RS58097B1

RS58097B1 - Terapeutske primene empagliflozina

Info

Publication number: RS58097B1
Application number: RS20181558A
Authority: RS
Inventors: Uli Broedl; Eynatten Maximilian Von; Sreeraj Macha; Hans-Juergen Woerle
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2013-04-05
Filing date: 2014-04-03
Publication date: 2019-02-28
Also published as: EA201500997A1; EP2981271A1; EA033397B1; MX2015013939A; PL2981271T3; KR20210130844A; CA3121761A1; CN105377267A; CA2908635A1; CA2908635C; JP2016515600A; US20260034155A1; SI2981271T1; US12433906B2; CN109893534A; CA2812519A1; KR102318213B1; JP6177992B2; LT2981271T; WO2014161919A1

Description

Oblast pronalaska

Predmetni pronalazak se odnosi na SGLT-2 inhibitor empagliflozin za primenu u postupku lečenja predijabetesa, dijabetesa melitusa tipa 1 ili tipa 2 kod pacijenata ili za poboljšanje glikemijske kontrole kod pacijenata sa predijabetesom, dijabetes melitusom tipa 1 ili tipa 2 koja obuhvata davanje empagliflozina pacijentu, pričemu pacijent ima umereno oštećenje bubrega ili fazu 3 hroničnog oboljenja bubrega (CKD) ili gde je pacijentova procenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) 30 ml/min/1.73 m<2>i <60 ml/min/1.73 m<2>.

Stanje tehnike

Dijabetes je veliki javni zdravstveni problem, sa rasprostranjenošću koja se očekuje da dostigne 552 milliona ljudi širom sveta do 2030. Dijabetes melitus tip 2 (T2DM) računa se za 90% svih slučajeva dijabetesa. Većina lekova za lečenje T2DM deluje kroz insulinsko zavisni mehanizam; progresivni gubitak funkcije beta-ćelije koja je karakteristika predstavljenog T2DM gde većina pacijenata sa T2DM na kraju zahteva višestruku terapiju za održavanje glikemijske kontrole.

Nefropatija je dobro ustanovljena komplikacija loše glikemijske kontrole kod pacijenata sa dijabetesom. Procenjeno je da 10-36% pacijenata sa T2DM koji imaju neki stepen oštećenja bubrega i hroničnu bolest bubrega (CKD) je prisutno kod približno 40% pacijenata sa dijabetesom. CKD je klasifikovan u 5 faza, pri čemu faza 1 je oštećenje bubrega sa normalnim GFR (mL/min/1.73 m<2>) t 90; faza 2 je oštećenje bubrega sa blagim smanjenjem u GFR (GFR 60–89); faza 3 je umereno smanjenje u GFR (GFR 30–59); faza 4 je teško smanjenje u GFR (GFR 15–29); i faza 5 je otkazivanje bubrega (GFR <15 ili dijaliza).

Upotreba više anti-dijabetesnih agenasa je ograničena kod pacijenata sa oštećenjem bubrega. Metformin je kontraindikovan kod pacijenata sa disfunkcijom bubrega zbog rizika od akumulacije i laktacidoze. Preporučuje se oprez pri upotrebi insulin sekretagoga kod bolesnika sa oštećenjem bubrega. DPP-4 inhibitori saksagliptin, sitagliptin i vildagliptin (ali ne linagliptin) se pretežno izlučuju bubrežno, pa je smanjenje doze neophodno kod pacijenata sa naprednim hroničnim oboljenjem bubrega.

Zbog toga postoji potreba za postupcima, lekovima i farmaceutskim kompozicijama za lečenje metaboličkih poremećaja, kao što je dijabetes tip 2, kod pacijenata sa oštećenjem bubrega ili hroničnim oboljenjem bubrega (CDK).

Kratak opis pronalaska

Predmetni pronalazak je definisan u priloženim zahtevima. Predmeti koji nisu obuhvaćeni zahtevima ne predstavljaju deo predmetnog pronalaska.

Predmetni pronalazak se odnosi na SGLT-2 inhibitor empagliflozin za primenu u postupcima za lečenje predijabetesa, dijabetes melitusa tipa 1 ili tipa 2 kod pacijenata ili za poboljšanje glikemijske kontrole kod pacijenata sa predijabetesom, dijabetes melitusom tipa 1 ili tipa 2 koji obihvata primenu empagliflozina na pacijenta, pri čemu pacijent ima umereno oštećenje bubrega ili fazu 3 hroničnog oboljenja bubrega (CKD) gde je pacijentova procenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) 30 ml/min/1.73 m<2>i <60 ml/min/1.73 m<2>.

Prema tome, u jednom izvođenju, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za korišćenje empagliflozina u jednom ili više sledećih postupaka:

- sprečavanje, usporavanje progresije, odlaganje ili lečenje metaboličkog poremećaja odabranog iz grupe koja se sastoji između dijabetes melitusa tipa 2, poremećene tolerancije na glukozu, poremećaj glukoze u krvi, hiperglikemija, hiperglikemija posle jela, hiperinsulinemija i metabolički sindrom; ili

- usporavanje progresije, odlaganje ili lečenja pre-dijabetesa; ili

- sprečavanje, usporavanje progresije, odlaganje ili lečenje početnog dijabetes melitusa tipa 2; ili

- poboljšanje glikemijske kontrole i/ili redukcije glukoze u plazmi, natešte glukoze u plazmi i/ili glikozidnog hemoglobina HbA1c; ili

- sprečavanje, usporavanje, odlaganje ili preusmeravanje progresije iz poremećene tolerancije na glukozu, poremećaja glukoze u krvi, insulinske rezistencije ili iz metaboličkog sindroma do dijabetesa melitusa tipa 2; ili

- sprečavanje, usporavanje progresije, odlaganje ili lečenje stanja ili poremećaja odabranog iz grupe koja se sastoji od komplikacija dijabetes melitusa kao što su katarakte i mikro- i makrovaskularna oboljenja, kao što je nefropatija, retinopatija, neuropatija, ishemija tkiva, dijabetsko stopalo, dislipidemija, arteroskleroza, infarkt miokarda, akutni koronarni sindrom, nestabilna angina pektoris, stabilna angina pektoris, moždani udar, periferno arterijsko okluzivno oboljenje, kardiomiopatija, zastoj srca, poremećaji ritma srca i vaskularna restenoza; ili

- smanjenje telesne težine i/ili telesne masti, ili sprečavanje povećanja telesne težine i/ili telesne masti, ili olakšavanje smanjenja telesne težine i/ili telesne masti; ili

- sprečavanje, usporavanje, odlaganje ili lečenje degeneracije beta ćelija pankreasa i/ili opadanje funkcionalnosti beta ćelija pankreasa i/ili za poboljšanje i/ili obnavljanje funkcionalnosti beza ćelija pankreasa i/ili obnavljanje funkcionalnosti insulinske sekrecije pankreasa; ili

- sprečavanje, usporavanje, odlaganje ili lečenje oboljenja ili stanja koja doprinose abnormalnoj akumulaciji ektopične masti, posebno masnoće jetre; ili

- za održavanje i/ili poboljšanje insulinske osetljivosti i/ili lečenje ili prevenciju hiperinsulinemije i/ili insulinske rezistencije;

kod pacijenta sa oštećenjem bubrega ili hroničnim oboljenjem bubrega (CDK), naročito pacijenta sa umerenim oštećenjem bubrega.

U jednom rešenju, postupak obuhvata lečenje predijabetesa, dijabetes melitusa tipa 1 ili tipa 2. U jednom rešenju, postupak obuhvata poboljšanje glikemijske kontrole kod pacijenta sa predijabetesom, dijabetes melitusom tipa 1 ili tipa 2.

Prema tome, u jednom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje empagliflozin za korišćenje u postupku lečenja predijabetesa, dijabetes melitusa tipa 1 ili tipa 2 kod pacijenta koji obuhvata davanje empagliflozina pacijentu, pri čemu pacijent ima umereno oštećenje bubrega. U jednom rešenju, pacijent ima umereno A oštećenje bubrega. U jednom rešenju, pacijent ima umereno B oštećenje bubrega.

U jednom rešenju, predmetni pronalazak dalje obezbeđuje empagliflozin za korišćenje u postupku za poboljšanje glikemijske kontrole kod pacijenta sa predijabetesom, dijabetes melitusom tipa 1 ili tipa 2 koji obuhvata davanje empagliflozina pacijentu, pri čemu pacijent ima umereno oštećenje bubrega. U jednom rešenju, pacijent ima umereno A oštećenje bubrega. U jednom rešenju, pacijent ima umereno B oštećenje bubrega.

U jednom rešenju, predmetni pronalazak dalje obezbeđuje empagliflozin za korišćenje u postupku lečenje predijabetesa, dijabetes melitusom tipa 1 ili tipa 2 kod pacijenta koji obuhvata davanje empagliflozina pacijentu, pri čemu pacijent ima fazu 3 hroničnog oboljenja bubrega (CKD). U jednom rešenju, pacijent ima fazu 3A hroničnog oboljenja bubrega (CKD). U jednom rešenju, pacijent ima fazu 3B hroničnog oboljenja bubrega (CKD).

U jednom rešenju, predmetni pronalazak dalje obezbeđuje empagliflozin za korišćenje u postupku za poboljšanje glikemijske kontrole kod pacijenta sa predijabetesom, dijabetes melitusom tipa 1 ili tipa 2 koji obuhvata davanje empagliflozina pacijentu, pri čemu pacijent ima fazu 3 hroničnog oboljenja bubrega (CKD). U jednom rešenju, pacijent ima fazu 3A hroničnog oboljenja bubrega (CKD). U jednom rešenju, pacijent ima fazu 3B hroničnog oboljenja bubrega (CKD).

U jednom rešenju, predmetni pronalazak dalje obezbeđuje postupak za lečenje predijabetesa, dijabetes melitusa tipa 1 ili tipa 2 ili poboljšanje glikemijske kontrole kod pacijenta sa predijabetesom, dijabetes melitusom tipa 1 ili tipa 2, navedeni postupak obuhvata:

a) procenu funkcije bubrega kod pacijenta;

b) lečenje pacijenta koji ima umereno oštećenje bubrega sa empagliflozinom, ali ne i lečenje pacijenta koji ima teško oštećenje bubrega ili zastoj bubrega sa empagliflozinom.

U jednom rešenju, postupak dalje obuhvata lečenje pacijenta koji ima umereno oštećenje bubrega ili normalnu funkciju bubrega sa empagliflozinom.

U jednom rešenju, predmetni pronalazak dalje obezbeđuje postupak koji sadrži:

a) identifikaciju pacijenta kome je potrebno lečenje za dijabetes melitus tipa 2; b) procenu funkcije bubrega kod navedenog pacijenta;

c) lečenje pacijenta koji ima umereno oštećenje bubrega sa empagliflozinom, ali ne i lečenje pacijenta koji ima teško oštećenje bubrega ili zastoj bubrega sa empagliflozinom.

U jednom rešenju, predmetni pronalazak dalje obuhvata postupak lečenja predijabetesa, dijabetes melitusa tipa 1 ili tipa 2 ili poboljšanja glikemijske kontrole kod pacijenta sa predijabetesom, dijabetes melitusom tipa 1 ili tipa 2, navedeni postupak obuhvata:

a) procenu funkcije bubrega kod navedenog pacijenta;

b) lečenje pacijenta koji ima umereno A oštećenje bubrega sa empagliflozinom, ali ne i lečenje pacijenta koji ima umereno B oštećenje bubrega, teško oštećenje bubrega ili zastoj bubrega sa empagliflozinom.

U jednom rešenju, predmetni pronalazak dalje obuhvata postupak koji sadrži:

c) lečenje pacijenta koji ima umereno A oštećenje bubrega sa empagliflozinom, ali ne i lečenje pacijenta koji ima umereno B oštećenje bubrega, teško oštećenje bubrega ili zastoj bubrega sa empagliflozinom.

U jednom rešenju, predmetni pronalazak dalje obuhvata postupak lečenja dijabetesa tipa 2 koji sadrži:

a) određivanje brzine glomerularne filtracije (eGFR) kod pacijenta kome je potrebno lečenje predijabetesa, dijabetes melitusa tipa 1 ili tipa 2;

b) davanje empagliflozina pacijentu, ako je eGFR pacijenta 30 ml/min/1.73 m<2>. U jednom rešenju, empagliflozin se daje ako je eGFR pacijenta između 30 ml/min/1.73 m<2>i <60 ml/min/1.73 m<2>. U jednom rešenju, postupak dalje obuhvata prekidanje empagliflozina ako eGFR pacijenta padne ispod 30 ml/min/1.73 m<2>. U jednom rešenju, empagliflozin se daje ako je eGFR pacijenta između 45 ml/min/1.73 m<2>i <60 ml/min/1.73 m<2>. U jednom rešenju, postupak dalje obuhvata prekidanje empagliflozina ako eGFR pacijenta padne ispod 45 ml/min/1.73 m<2>.

U jednom rešenju, predmetni pronalazak dalje obuhvata postupak koji sadrži:

a) procenu funkcije bubrega kod pacijenta;

b) davanje empagliflozina pacijentu;

c) prekidanje empagliflozina ako eGFR pacijenta padne ispod 30 ml/min/1.73 m<2>. U jednom rešenju, empagliflozin se daje ako je eGFR pacijenta između 30 ml/min/1.73 m<2>i <60 ml/min/1.73 m<2>.

U jednom rešenju, predmetni pronalazak dalje obuhvata postupak koji sadrži:

a) procenu funkcije bubrega kod pacijenta;

b) davanje empagliflozina pacijentu;

c) prekidanje empagliflozina ako eGFR pacijenta padne ispod 45 ml/min/1.73 m<2>. U jednom rešenju, empagliflozin se daje ako je eGFR pacijenta između 45 ml/min/1.73 m<2>i <60 ml/min/1.73 m<2>.

U jednom rešenju, predmetni pronalazak dalje obuhvata postupak lečenja predijabetesa, dijabetes melitusa tipa 1 ili tipa 2 koji sadrži:

a) određivanje da je eGFR pacijenta kome je potrebno lečenje dijabetes melitusa tipa 2 između 30 ml/min/1.73 m<2>i <60 ml/min/1.73 m<2>;

b) davanje empagliflozina pacijentu.

U jednom rešenju, postupak dalje obuhvata prekidanje empagliflozina ako eGFR pacijenta padne ispod 30 ml/min/1.73 m<2>.

a) određivanje da je eGFR pacijenta kome je potrebno lečenje dijabetes melitusa tipa 2 između 45 ml/min/1.73 m<2>i <60 ml/min/1.73 m<2>;

b) davanje empagliflozina pacijentu.

U jednom rešenju, postupak dalje obuhvata prekidanje empagliflozina ako eGFR pacijenta padne ispod 45 ml/min/1.73 m<2>.

U jednom rešenju, predmetni pronalazak dalje obuhvata postupak lečenja predijabetesa, dijabetes melitusa tipa 1 ili tipa 2 kod pacijenta koji ima procenjenu brzinu glomerularne filtracije (eGFR) između 30 ml/min/1.73 m<2>i <60 ml/min/1.73 m<2>koji sadrži:

a) merenje pacijentove procenjene brzine glomerularne filtracije (eGFR)

b) merenje efikasnosti empagliflozina za lečnje predijabetesa, dijabetes melitusa tipa 1 ili tipa 2 kod navedenog pacijenta; i

c) davanje empagliflozina pacijentu.

U jednom rešenju, pacijent ima brzinu glomerularne filtracije (eGFR) između 45 ml/min/1.73 m<2>i <60 ml/min/1.73 m<2>. Efikasnost empagliflozina je na primer izmerena određivanjem % HbA1c plazme bez glukoze (FPG) kod pacijenta.

U jednom rešenju, predmetni pronalazak dalje obuhvata postupak lečenja koji sadrži:

a) identifikaciju pacijenta kome je potrebno lečenje za predijabetes, dijabetes melitus tipa 1 ili tipa 2;

b) određivanje da je pacijentova procenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) 30 ml/min/1.73 m<2>;

c) odabiranje lečenja predijabetesa, dijabetes melitusa tipa 1 ili tipa 2 za pacijenta koje obuhvata davanje empagliflozina, na osnovu prepoznavanja da je empagliflozin efikasan za lečenje dijabetes melitusa tipa 2 kod pacijenata čiji eGFR je 30 ml/min/1.73 m<2>a ne i kod pacijenata čiji eGFR je <30 ml/min/1.73 m<2>; i

d) davanje empagliflozina pacijentu.

U jednom rešenju, korak b) obuhvata određivanje da je pacijentova procenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) 30 ml/min/1.73 m<2>i <90 ml/min/1.73 m<2>. U jednom rešenju, korak b) obuhvata određivanje da je pacijentova procenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) 30 ml/min/1.73 m<2>i <60 ml/min/1.73 m<2>.

a) identifikaciju pacijenta sa predijabetesom, dijabetes melitusom tipa 1 ili tipa 2 kome je potrebno poboljšanje glikemijske kontrole;

c) odabiranje lečenja predijabetesa, dijabetes melitusa tipa 1 ili tipa 2 za pacijenta koje obuhvata davanje empagliflozina, na osnovu prepoznavanja da je empagliflozin efikasan za lečenje predijabetesa, dijabetes melitus tipa 1 ili tipa 2 kod pacijenta čiji eGFR je 30 ml/min/1.73 m<2>a ne kod pacijenta čiji eGFR je <30 ml/min/1.73 m<2>; and

d) davanje empagliflozina pacijentu.

b) merenje pacijentove procenjene brzine glomerularne filtracije (eGFR);

c) određivanje da je pacijentov eGFR 30 ml/min/1.73 m<2>i <60 ml/min/1.73 m<2>; d) prepisivanje lečenja predijabetesa, dijabetes melitusa tipa 1 ili tipa 2 za pacijenta koje obuhvata korišćenje empagliflozina, na osnovu prepoznavanja da je empagliflozin efikasan za lečenje dijabetesa tipa 2 kod pacijenata čiji eGFR je 30 ml/min/1.73 m<2>i ne kod pacijenata čiji eGFR je <30 ml/min/1.73 m<2>; i e) davanje empagliflozina pacijentu.

U jednom rešenju, predmetni pronalazak dalje obezbeđuje postupak lečenja koji sadrži: a) identifikaciju pacijenta kome je potrebno lečenje za predijabetes, dijabetes melitus tipa 1 ili tipa 2;

b) određivanje da je pacijentov eGFR 30 ml/min/1.73 m<2>i <60 ml/min/1.73 m<2>;

c) odabiranje empagliflozina kao terapija za pacijenta na osnovu prepoznavanja da je empagliflozin efikasan za lečenje dijabetesa tipa 2 kod pacijenata koji imaju eGFR of 30 ml/min/1.73 m<2>ali može da nedostaje efikasnost kod pacijenata sa eGFR <30 ml/min/1.73 m<2>;

d) davanje farmaceutske kompozicije koja sadrži empagliflozin pacijentu;

e) određivanje tokom lečenja sa farmaceutskom kompozicijom da je pacijentov eGFR pao ispod 30 ml/min/1.73 m<2>; i

f) prekid lečenja pacijenta sa farmaceutskom kompozicijom, na osnovu prepoznavanja da empagliflozinu može nedostajati efikasnost kod pacijenata sa eGFR

<30 ml/min/1.73 m<2>.

U jednom rešenju, predmetni pronalazak dalje obezbeđuje postupak za lečenje koji sadrži:

b) merenje pacijentove procenjene brzine glomerularne filtracije (eGFR);

c) određivanje da je pacijentov eGFR 30 ml/min/1.73 m<2>i <60 ml/min/1.73 m<2>; d) prepisivanje lečenja dijabetesa tipa 2 za pacijenta koja obuhvata korišćenje empagliflozina, na osnovu prepoznavanja da je empagliflozin efikasan za lečenje dijabetesa tipa 2 kod pacijenata čiji eGFR je 30 ml/min/1.73 m<2>i ne kod pacijenata čiji eGFR je <30 ml/min/1.73 m<2>; i

e) savetovanje pacijenta da sam sebi daje empagliflozin.

b) lečenje pacijenta sa prvim režimom lečenja koji ne obuhvata korišćenje empagliflozina;

c) određivanje da prvi režim lečenja ne obezbeđuje adekvatnu glikemijsku kontrolu kod pacijenta;

d) merenje pacijentove procenjene brzine glomerularne filtracije (eGFR);

e) određivanje da je pacijentov eGFR 30 ml/min/1.73 m<2>i <60 ml/min/1.73 m<2>; f) prepisivanje izmenjenog režima lečenja za pacijenta koji obuhvata korišćenje empagliflozina, na osnovu prepoznavanja da je empagliflozin efikasan za lečenje predijabetesa, dijabetes melitusa tipa 1 ili tipa 2 kod pacijenata čiji eGFR je 30 ml/min/1.73 m<2>i ne kod pacijenata čiji eGFR je <30 ml/min/1.73 m<2>;

g) savetovanje pacijenta da daje empagliflozin dnevno kao deo izmenjenog režima lečenja; i

h) potvrđivanje da je poboljšana glikemijska kontrola kod pacijenta kod izmenjenog režima lečenja, u poređenju sa prvim režimom lečenja.

b) određivanje da je pacijentova procenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) 45 ml/min/1.73 m<2>i <60 ml/min/1.73 m<2>;

c) odabiranje lečenja dijabetese tipa 2 za pacijenta koje obuhvata empagliflozin, na osnovu prepoznavanja da je empagliflozin efikasan za lečenje predijabetesa, dijabetes melitusa tipa 1 ili tipa 2 kod pacijenata čiji eGFR je 45 ml/min/1.73 m<2>i ne kod pacijenata čiji eGFR je <45 ml/min/1.73 m<2>; i

d) davanje empagliflozina pacijentu.

U jednom rešenju, predmetni pronalazak dalje obezbeđuje postupak lečenja koji sadrži:

b) merenje pacijentove procenjene brzine glomerularne filtracije (eGFR);

c) određivanje da je pacijentov eGFR 45 ml/min/1.73 m<2>i <60 ml/min/1.73 m<2>; d) prepisivanje lečenja predijabetesa, dijabetes melutisa tipa 1 ili tipa 2 za pacijenta koji obuhvata korišćenje empagliflozina, na osnovu prepoznavanja da je empagliflozin efikasan za lečenje dijabetes melitusa tipa 2 kod paciejnata čiji eGFR je 45 ml/min/1.73 m<2>i ne kod pacijenata čiji eGFR je <45 ml/min/1.73 m<2>; i e) davanje empagliflozina pacijentu.

b) određivanje da je pacijentov eGFR 45 ml/min/1.73 m<2>i <60 ml/min/1.73 m<2>; c) odabiranje empagliflozina kao lečenje za pacijenta na osnovu prpeoznavanja da je empagliflozin efikasan za lečenje predijabetesa, dijabetes melutisa tipa 1 ili tipa 2 kod pacijenata koji imaju eGFR 45 ml/min/1.73 m<2>ali mogu imati manju efikasnost kod pacijenata sa eGFR <45 ml/min/1.73 m<2>;

d) davanje farmaceutske kompozicije koja sadrži empagliflozin pacijentu;

e) određivanje tokom lečenja sa farmaceutskom kompozicijom da je pacijentov eGFR pao ispod 45 ml/min/1.73 m<2>; i

f) prekidanje lečenja pacijenta sa farmaceutskom kompozicijom, na osnovu prepoznavanja da empagliflozinu može nedostajati efikasnost kod paciejnata sa eGFR <45 ml/min/1.73 m<2>.

b) merenje pacijentove procenjene brzine glomerularne filtracije (eGFR);

c) određivanje da je pacijentov eGFR 45 ml/min/1.73 m<2>i <60 ml/min/1.73 m<2>; d) prepisivanje lečenja dijabetes tipa 2 za pacijenta koje obuhvata korišćenje empagliflozina, na osnovu prepoznavanja da je empagliflozin efikasan za lečenje predijabetesa, dijabetes melutisa tipa 1 ili tipa 2 kod pacijenata čiji eGFR je 45 ml/min/1.73 m<2>i ne kod pacijenata čiji eGFR je <45 ml/min/1.73 m<2>; i e) savetovanje pacijenta da sam sebi daje.

d) merenje pacijentove procenjene brzine glomerularne filtracije (eGFR);

e) određivanje da je pacijentov eGFR 45 ml/min/1.73 m<2>i <60 ml/min/1.73 m<2>; f) prepisivanje izmenjenog režima lečenja za pacijenta koje obuhvata korišćenje empagliflozina, na osnovu prepoznavanja da je empagliflozin efikasan za lečenje predijabetesa, dijabetes melitusa tipa 1 ili tipa 2 kod pacijenata čiji eGFR je 45 ml/min/1.73 m<2>i ne kod pacijenata čiji eGFR je <45 ml/min/1.73 m<2>;

U jednom rešenju, u bilo kom prethodno navedenom postupku empagliflozin se daje kao faramaceuska kompozicija, na primer tableta. U jednom rešenju, farmaceutska kompozicija sadrži 10 mg ili 25 mg empagliflozina. U jednom rešenju, empagliflozin se primenjuje jednom dnevno.

U jednom rešenju, predmetni pronalazak dalje obezbeđuje empagliflozin za korišćenje u postupku poboljšanja glikemijske kontrole kod pacijenta sa predijabetesom, dijabetes melitus tipa 1 ili tipa 2, pri čemu pacijentova procenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) je 30 ml/min/1.73 m<2>i <60 ml/min/1.73 m<2>, obuhvatajući davanje farameceutske kompozicije koja sadrži empagliflozin pacijentu. U jednom rešenju, pacijentova procenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) je 45 ml/min/1.73 m<2>. U jednom rešenju, predmetni pronalazak dalje obezbeđuje empagliflozin za korišćenje u postupku poboljšanja glikemijske kontrole kod pacijenta sa dijabetes melitusom tipa 2 sa umerenim oštećenjem bubrega koji obuhvata davanje farmaceutske kompozicije koja sadrži empagliflozin pacijentu. U jednom rešenju, pacijent je sa umerenim A oštećenjem bubrega (CKD faza 3A). U jednom rešenju, pacijent je sa umerenim B oštećenjem bubrega (CKD faza 3B). U jednom rešenju, faramaceutska kompozicija sadrži 10 mg ili 25 mg empagliflozina. U jednom rešenju, empagliflozin se primenjuje jednom dnevno.

U jednom rešenju, predmetni pronalazak dalje obezbeđuje empagliflozin za korišćenje u lečenju predijabetesa, dijabetes melitusa tipa 1 ili tipa 2 kod pacijenta pri čemu pacijentova procenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) je 30 ml/min/1.73 m<2>i <60 ml/min/1.73 m<2>.

U jednom rešenju, predmetni pronalazak dalje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži empagliflozin za primenu u lečenju predijabetesa, dijabetes melitusa tipa 1 ili tipa 2 kod pacijenta pri čemu pacijentova procenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) je 30 ml/min/1.73 m<2>i <60 ml/min/1.73 m<2>.

U jednom rešenju, predmetni pronalazak dalje obezbeđuje empagliflozin za primenu u poboljšanju glikemijske kontrole kod pacijenta sa predijabetesom, dijabetes melitusom tipa 1 ili tipa 2 kod pacijenta pri čemu pacijentova procenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) je 30 ml/min/1.73 m<2>i <60 ml/min/1.73 m<2>.

U jednom rešenju, predmetni pronalazak dalje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži empagliflozin za primenu u poboljšanju glikemijske kontrole kod pacijenta sa predijabetesom, dijabetes melitusom tipa 1 ili tipa 2 kod pacijenta pri čemu pacijentova procenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) je 30 ml/min/1.73 m<2>i <60 ml/min/1.73 m<2>.

U jednom rešenju, pacijentova procenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) je

30 ml/min/1.73 m<2>i <60 ml/min/1.73 m<2>. U jednom rešenju, pacijentova procenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) je 45 ml/min/1.73 m<2>i <60 ml/min/1.73 m<2>.

U jednom rešenju, predmetni pronalazak dalje obezbeđuje empagliflozin za primenu u lečenju predijabetesa, dijabetes melitusa tipa 1 ili tipa 2 kod pacijenta sa umerenim oštećenjem bubrega. U jednom rešenju, predmetni pronalazak dalje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži empagliflozin za primenu u lečenju predijabetesa, dijabetes melitusa tipa 1 ili tipa 2 kod pacijenta sa umerenim oštećenjem bubrega. U jednom rešenju, predmetni pronalazak dalje obezbeđuje empagliflozin za primenu u poboljšanju glikemijske kontrole kod pacijenta sa predijabetesom, dijabetes melitusom tipa 1 ili tipa 2 sa umerenim oštećenjem bubrega. U jednom rešenju, predmetni pronalazak dalje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži empagliflozin za primenu u poboljšanju glikemijske kontrole kod pacijenta sa predijabetesom, dijabetes melitusom tipa 1 ili tipa 2 sa umerenim oštećenjem bubrega.

U jednom rešenju, kod primene empagliflozina ili prethodno navedene farmaceutske kompozicije, pacijent je sa umerenim A oštećenjem bubrega ili sa umerenim B oštećenjem bubrega. U jednom rešenju, primena je kao dodatak ishrani i vežbanju. U jednom rešenju, pacijent je odrasli pacijent. U jednom rešenju, primena je jednom dnevno. U jednom rešenju, primena je 10 mg ili 25 mg jednom dnevno.

U drugom aspektu predmentog pronalaska, empagliflozin se primenjuje oralno, na primer u ukupnoj dnevnoj količini od 10 mg ili 25 mg. U jednom rešenju, empagliflozin se primenjuje kao farmaceutska kompozicija koja sadrži 10 mg ili 25 mg empagliflozina, na primer kao tableta.

U jednom aspektu predmetnog pronalaska, postupak ili primena koja je ovde otkrivena pacijent je pacijent sa dijabetes melitusom tipa 2 (ili dijabetes melitus tipa 2 pacijent), pacijent lečen od dijabetes melitusa tipa 2, pacijent kome je dijagnostikovan dijabetes melitus tipa 2 pacijent kome je potrebno lečenje dijabetes melitusa tipa 2. U jednom aspektu, pacijent je pacijent sa pre-dijabetesom.

U daljem aspektu predmentog pronalaska, u postupku ili primeni kao što je ovde otkriveno empagliflozin se primenjuje na pacijenta kao početna doza od 10 mg dnevno, na primer kod pacijenta kao što je ovde opisano. U jednom aspektu, doza empagliflozina je povećana do 25 mg dnevno, na primer ako pacijent zahteva dodatnu glikemijsku kontrolu. Prema tome, u daljem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak ili primenu kao što je opisano ovde koja obuhvata a) primenu na pacijenta 10 mg empagliflozina dnevno, b) utvrđivanje da pacijent zahteva dodatnu glikemijsku kontrolu i c) davanje pacijentu 25 mg empagliflozina dnevno.

U daljem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak poboljšanja glikemijske kontrole kod pacijenta sa dijebetes melitusom tipa 2, navedeni postupak obuhvata a) primenu na pacijenta 10 mg empagliflozina dnevno, b) utvrđivanje da pacijent zahteva dodatnu glikemijsku kontrolu i c) davanje pacijentu 25 mg empagliflozina dnevno.

U daljem aspektu predmetnog pronalaska, u postupku ili primeni opisanoj ovde empagliflozin se daje pacijentu pri početnoj dozi od 10 mg dnevno, na primer kod pacijenta koji ima eGFR 30 ml/min/1.73 m<2>ili kod pacijenta koji ima eGFR 45 ml/min/1.73 m<2>. U jednom aspektu, u navedenom postupku ili primeni, doza je povećana do 25 mg dnevno, na primer ako pacijent zahteva dodatnu glikemijsku kontrolu. U jednom aspektu, doza empagliflozina je povećana do 25 mg dnevno kod pacijenta koji ima eGFR 30 ml/min/1.73 m<2>, kod pacijenta koji ima eGFR 45 ml/min/1.73 m<2>ili pacijenta koji ima eGFR 60 ml/min/1.73 m<2>.

U daljem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak poboljšanja glikemijske kontrole kod pacijenta sa dijabetis melitusom tipa 2, navedeni postupak obuhvata a) davanje 10 mg empagliflozina dnevno pacijentu koji ima eGFR 30 ml/min/1.73 m<2>i b) povećanje doze empagliflozina koji se daje pacijentu do 25 mg dnevno kod pacijenta koji ima eGFR 30 ml/min/1.73 m<2>. U jednom aspektu, navedeni pacijent u koraku a) zahteva dodatnu glikemijsku kontrolu.

U daljem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak poboljšanja glikemijske kontrole kod pacijenta sa dijabetes melitusom tipa 2, navedeni postupak obuhvata a) davanje 10 mg empagliflozina dnevno pacijentu koji ima eGFR 30 ml/min/1.73 m<2>, b) utvrđivanje da pacijent ima eGFR 30 ml/min/1.73 m<2>i c) davanje 25 mg empagliflozina dnevno pacijentu. U jednom aspektu, korak b) dalje obuhvata određivanje da pacijent zahteva dodatnu glikemijsku kontrolu.

U daljem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak poboljšanja glikemijske kontrole kod pacijenta sa dijabetes melitusom tipa 2, navedeni postupak obuhvata a) davanje 10 mg empagliflozina dnevno pacijentu koji ima eGFR 30 ml/min/1.73 m<2>i b) povećanje doze empagliflozina koji se daje pacijentu do 25 mg dnevno kod pacijenta koji ima eGFR 45 ml/min/1.73 m<2>. U jednom aspektu, navedeni pacijent u koraku a) zahteva dodatnu glikemijsku kontrolu.

U daljem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak poboljšanja glikemijske kontrole kod pacijenta sa dijabetes melitusom tipa 2, navedeni postupak obuhvata a) davanje 10 mg empagliflozina dnevno pacijentu koji ima eGFR 30 ml/min/1.73 m<2>, b) utvrđivanje da pacijent ima eGFR 45 ml/min/1.73 m<2>i c) davanje 25 mg empagliflozina dnevno pacijentu. U jednom aspektu, korak b) dalje obuhvata određivanje da pacijent zahteva dodatnu glikemijsku kontrolu.

U daljem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak poboljšanja glikemijske kontrole kod pacijenta sa dijabetes melitusom tipa 2, navedeni postupak obuhvata a) davanje 10 mg empagliflozina dnevno pacijentu koji ima eGFR 30 ml/min/1.73 m<2>i b) povećanje doze empagliflozina koji se daje pacijentu do 25 mg dnevno kod pacijenta koji ima eGFR 60 ml/min/1.73 m<2>. U jednom aspektu, navedeni pacijent u koraku a) zahteva dodatnu glikemijsku kontrolu.

U daljem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak poboljšanja glikemijske kontrole kod pacijenta sa dijabetes melitusom tipa 2, navedeni postupak obuhvata a) davanje 10 mg empagliflozina dnevno pacijentu koji ima eGFR 30 ml/min/1.73 m<2>, b) utvrđivanje da pacijent ima eGFR 60 ml/min/1.73 m<2>i c) davanje 25 mg empagliflozina dnevno pacijentu. U jednom aspektu, korak b) dalje obuhvata određivanje da pacijent zahteva dodatnu glikemijsku kontrolu.

U daljem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak poboljšanja glikemijske kontrole kod pacijenta sa dijabetes melitusom tipa 2, navedeni postupak obuhvata a) davanje 10 mg empagliflozina dnevno pacijentu koji ima eGFR 45 ml/min/1.73 m<2>i b) povećanje doze empagliflozina koji se daje pacijentu do 25 mg dnevno kod pacijenta koji ima eGFR 45 ml/min/1.73 m<2>. U jednom aspektu, navedeni pacijent u koraku a) zahteva dodatnu glikemijsku kontrolu.

U daljem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak poboljšanja glikemijske kontrole kod pacijenta sa dijabetes melitusom tipa 2, navedeni postupak obuhvata a) davanje 10 mg empagliflozina dnevno pacijentu koji ima eGFR 45 ml/min/1.73 m<2>, b) utvrđivanje da pacijent ima eGFR 45 ml/min/1.73 m<2>i c) davanje 25 mg empagliflozina dnevno pacijentu. U jednom aspektu, korak b) dalje obuhvata određivanje da pacijent zahteva dodatnu glikemijsku kontrolu.

U daljem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak poboljšanja glikemijske kontrole kod pacijenta sa dijabetes melitusom tipa 2, navedeni postupak obuhvata a) davanje 10 mg empagliflozina dnevno pacijentu koji ima eGFR 45 ml/min/1.73 m<2>i b) povećanje doze empagliflozina koji se daje pacijentu do 25 mg dnevno kod pacijenta koji ima eGFR 60 ml/min/1.73 m<2>. U jednom aspektu, navedeni pacijent u koraku a) zahteva dodatnu glikemijsku kontrolu.

U daljem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak poboljšanja glikemijske kontrole kod pacijenta sa dijabetes melitusom tipa 2, navedeni postupak obuhvata a) davanje 10 mg empagliflozina dnevno pacijentu koji ima eGFR 45 ml/min/1.73 m<2>, b) utvrđivanje da pacijent ima eGFR 60 ml/min/1.73 m<2>i c) davanje 25 mg empagliflozina dnevno pacijentu. U jednom aspektu, korak b) dalje obuhvata određivanje da pacijent zahteva dodatnu glikemijsku kontrolu.

U daljem rešenju, u postupku ili primeni opisanoj ovde empagliflozin se daje pacijentu u dozi od 10 mg dnevno pacijentu koji ima eGFR 60 ml/min/1.73 m<2>i pacijentu se nastavlja davanje empagliflozin pri dozi od 10 mg dnevno ako pacijentov eGFR je smanjen do 30 do <60 ml/min/1.73 m<2>ili do 45 do <60 ml/min/1.73 m<2>. Prema tome, u jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak poboljšanja glikemijske kontrole kod pacijenta sa dijabetes melitusom tipa 2, navedeni postupak obuhvata a) davanje 10 mg empagliflozina dnevno pacijentu koji ima eGFR 60 ml/min/1.73 m<2>, b) određivanje da pacijenti ima eGFR 30 do <60 ml/min/1.73 m<2>i c) nastavljanje sa davanjem 10 mg empagliflozina dnevno pacijentu. U jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak poboljšanja glikemijske kontrole kod pacijenta sa dijabetes melitusom tipa 2, navedeni postupak obuhvata a) davanje 10 mg empagliflozina dnevno pacijentu koji ima eGFR 60 ml/min/1.73 m<2>, b) utvrđivanje da pacijent ima eGFR 45 do <60 ml/min/1.73 m<2>i c) nastavljanje sa davanjem 10 mg empagliflozina dnevno pacijentu.

U daljem rešenju, u postupku ili primeni opisanoj ovde empagliflozin se daje pacijentu u dozi od 10 mg dnevno pacijentu koji ima eGFR 60 ml/min/1.73 m<2>, doza empagliflozina se povećala na 25 mg dnevno, na primer ako pacijent zahteva dodatnu glikemijsku kontrolu, i doza empagliflozina koja se daje pacijentu ostaje pri dozi od 25 mg dnevno ako je pacijentov eGFR smanjen do 30 do <60 ml/min/1.73 m<2>ili do 45 do <60 ml/min/1.73 m<2>. Prema tome, u jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak poboljšanja glikemijske kontrole kod pacijenta sa dijabetes melitusom tipa 2, navedeni postupak obuhvata a) davanje 10 mg empagliflozina dnevno pacijentu koji ima eGFR 60 ml/min/1.73 m<2>, b) povećanje doze empagliflozina koji se daje pacijentu do 25 mg dnevno, na primer ako pacijent zahteva dodatnu glikemijsku kontrolu, c) određivanje da pacijent ima eGFR 30 do

<60 ml/min/1.73 m<2>i d) davanje 25 mg empagliflozina dnevno pacijentu. U daljem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak poboljšanja glikemijske kontrole kod pacijenta sa dijabetes melitusom tipa 2, navedeni postupak obuhvata a) davanje 10 mg empagliflozina dnevno pacijentu koji ima eGFR 60 ml/min/1.73 m<2>, b) povećanje doze empagliflozina koji se daje pacijentu do 25 mg dnevno, na primer ako pacijent zahteva dodatnu glikemijsku kontrolu, c) određivanje da pacijent ima eGFR 45 do <60 ml/min/1.73 m<2>i d) davanje 25 mg empagliflozina dnevno pacijentu.

U daljem rešenju, u postupku ili primeni opisanoj ovde empagliflozin se daje pacijentu u dozi od 10 mg dnevno pacijentu koji ima eGFR 60 ml/min/1.73 m<2>, doza empagliflozina je povećana na 25 mg dnevno, na primer ako pacijent zahteva dodatnu glikemijsku kontrolu, i doza empagliflozina koja se daje pacijentu ostaje pri dozi od 25 mg dnevno ako je pacijentov eGFR smanjen do 30 do <60 ml/min/1.73 m<2>ili do 45 do <60 ml/min/1.73 m<2>. Prema tome, u jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak poboljšanja glikemijske kontrole kod pacijenta sa dijabetes melitusom tipa 2, navedeni postupak obuhvata a) davanje 10 mg empagliflozina dnevno pacijentu koji ima eGFR 60 ml/min/1.73 m<2>, b) povećanje doze empagliflozina koji se daje pacijentu do 25 mg dnevno, na primer ako pacijent zahteva dodatnu glikemijsku kontrolu, c) određivanje da pacijent ima eGFR 30 do

<60 ml/min/1.73 m<2>i d) davanje 10 mg empagliflozina dnevno pacijentu. U daljem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak poboljšanja glikemijske kontrole kod pacijenta sa dijabetes melitusom tipa 2, navedeni postupak obuhvata a) davanje 10 mg empagliflozina dnevno pacijentu koji ima eGFR 60 ml/min/1.73 m<2>, b) povećanje doze empagliflozina koji se daje pacijentu do 25 mg dnevno, na primer ako pacijent zahteva dodatnu glikemijsku kontrolu, c) određivanje da pacijent ima eGFR 45 do <60 ml/min/1.73 m<2>i d) davanje 10 mg empagliflozina dnevno pacijentu.

U jednom aspektu, u bilo kom postupku primene koji je prethodno opisan, empagliflozin se daje jednom dnevno pacijentu, odn. na primer 10 mg ili 25 mg empagliflozina se daje jednom dnevno pacijentu.

U jednom aspektu predmetnog pronalaska, empagliflozin se primenjuje sa jednom ili više drugih antidijabetskih supstanci. U jednom rešenju, druge antidijabetske supstance su odabrane između metformina, sulfonilurea, nateglinida, repaglinida, tiazolidindiona, PPARalfa-glukozidaznih inhibitora, insulina i insulin analoga, GLP-1 i GLP-1 analoga i DPP-4 inhibitora. U jednom aspektu, predmetni pronalazak obuhvata davanje empagliflozina u kombinaciji sa metforminom i/ili DPP-4 inhibitorom, na primer linagliptin.

Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje empagliflozin ili farmaceutsku kompoziciju koja sadrži empagliflozin za primenu kao medikament u bilo kom postupku koji je ovde opisan.

Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje empagliflozin ili farmaceutsku kompoziciju koja sadrži empagliflozin za primenu u lečenju bilo kog oboljenja ili stanja koji su ovde opisani.

Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje empagliflozin ili farmaceutsku kompoziciju koja sadrži empagliflozin za primenu u proizvodnji medikamenta za primenu u bilo kom postupku opisanom ovde.

Definicije

Izraz "aktivni sastojak" farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku označava SGLT2 inhibitor prema predmetnom pronalasku. “Aktivni sastojak’’ se ponekad ovde odnosi kao “aktivna supstanca”.

Izraz "telesni maseni indeks" ili "BMI" ljudskog pacijenta je definisan kao težina u kilogramima podeljena sa kvadratom visine u metrima, tako da BMI ima jedinicu

kg/m².

Izraz "prekomerna težina" je definisan kao stanje pri čemu pojedinac ima BMI veću od ili 25 kg/m² i manje od 30 kg/m². Izrazi "prekomerna težina" i "pred-gojaznost" se koriste naizmenično.

Izrazi "gojaznost" ili “biti gojazan” i slično su definisani kao stanje pri čemu pojedinac ima BMI jednak ili veći od 30 kg/m². Prema definiciji SZO izraz gojaznost može biti kategorizovan kao što sledi: izraz "klasa I gojaznosti" je stanje gde je BMI jednak ili veći od 30 kg/m² ali niži od 35 kg/m²; izraz "klasa II gojaznosti" je stanje gde BMI je jednak ili veći od 35 kg/m² ali niži od 40 kg/m²; izraz "klasa III gojaznosti" je stanje gde BMI je jednak ili veći od 40 kg/m².

Indikacijska gojaznost obuhvata naročito egzogenu gojaznost, hiperinsulinamičnu gojaznost, hiperplazmatsku gojaznost, hiperfizičku gojaznost, hipoplazničnu gojaznost, hipotiroidnu gojaznost, hipotalamusnu gojaznost, simptomatsku gojaznost, infantilnu gojaznost, gojaznost gornjeg tela, prehrambenu gojaznost, hipogonadnu gojaznost, centralnu gojaznost, visceralnu gojaznost, abdominalnu gojaznost.

Izraz "viscelarna gojaznost" je definisan kao stanje gde je izmeren odnos struka prem kukovima tako da je veći od ili jednak 1.0 kod muškaraca i 0.8 kod žena. Definiše rizik za insulinsku rezistenciju i razvoj pred-dijabetesa.

Izraz "abdominalna gojaznost " je obično definisan kao stanje gde je obim struka > 40 inča ili 102 cm kod muškaraca, > 35 inča ili 94 cm kod žena. Što se tiče japanske nacionalnosti ili japanskih pacijenata, abdominalna gojaznost može biti definirana kao obim struka 85 cm kod mušakaraca i 90 cm kod žena (videti npr. istraživački odbor za dijagnozu metaboličkog sindroma u Japanu).

Izraz “euglikemija” je definisan kao stanje u kome subjekat ima koncentraciju natešte glukoze u krvi u okviru normalnog opsega, veću od 70 mg/dL (3.89 mmol/L) i manje od 100 mg/dL (5.6 mmoI/L). Reč “natešte” ima uobičajeno značenje kao medicinski izraz.

Izraz “hiperglikemija” je definisan kao stanje u kome subjekat ima koncentraciju natešte glukoze u krvi iznad normalnog opsega, veću od 100 mg/dL (5.6 mmoI/L). Reč “natešte” ima uobičajeno značenje kao medicinski izraz.

Izraz “hipoglikemija” je definisan kao stanje u kome subjekat ima koncentraciju natešte glukoze u krvi ispod normalnog opsega, prvenstveno ispod 70 mg/dL (3.89 mmol/L).

Izraz "postprandijalna hiperglikemija" je definisan kao stanje u kome subjekat ima 2 sata postprandijalnu glukozu u krvi ili koncentraciju seruma glukoze veću od 200 mg/dL (11.11 mmol/L).

Izraz “poremećena natešte glukoza u krvi” ili "IFG" je definisan kao stanje u kome subjekat ima koncentraciju natešte glukoze u krvi ili koncentraciju natešte glukoze u serumu u opsegu od 100 do 125 mg/dl (odn. od 5.6 do 6.9 mmol/l), prvenstveno veću od 110 mg/dL i manje od 126 mg/dI (7.00 mmol/L). Subjekat sa "normalnom natešte glukozom" ima koncentraciju natešte glukoze manju od 100 mg/dl, odn. manju od 5.6 mmol/l.

Izraz “poremećena tolerancija na glukozu” ili "IGT" je definisan kao stanje u kome subjekat ima koncentraciju natešte glukoze u krvi ili koncentraciju natešte glukoze u serumu veću od 140 mg/dI (7.78 mmol/L) i manju od 200 mg/dL (11.11 mmol/L). Abnormalna tolerancija na glukozu, odn.2 sata postprandijalne glukoze u krvi ili konventracije glukoze u serumu se može izmeriti kao nivo šećera u krvi u mg glukoze po dL plazme 2 sata posle uzimanja 75 g glukoze posle gladovanja. Subjekat sa "normalnom tolerancijom na glukozu" ima 2 sata postprandijalnu glukozu u krvi ili koncentraciju glukoze u serumu manju od 140 mg/dI (7.78 mmol/L).

Izraz “hiperinsulinemija” se definiše kao uslov u kojem subjekat sa insulinskom rezistencijom, sa ili bez euglikemije, ima povećanu koncentraciju insulina u serumu ili plazmi kod praznog stomaka ili postprandijalnu iznad onog od normalne, vitke osobe bez insulinske rezistencije, imaju odnos između struka i kukova < 1.0 (za muškarce) ili < 0.8 (za žene).

Izraz "senzibiliziranje insulina", "poboljšanje otpornosti na insulin" ili "smanjenje insulinske rezistencije" su sinonimi i koriste se uzajamno.

Izraz “insulinska rezistencija” se definiše kao stanje u kome su insulinski nivoi koji cirkulišu iznad normalnog odgovora na opterećenje glukozom potrebni kako bi se održalo euglikemijsko stanje (Ford ES, et al. JAMA. (2002) 287:356-9). Postupak određivanja insulinske rezistencije jeste euglikemijski-hiperinsulinski klamp test. Odnos insulina u odnosu na glukozu je određen u okviru obima kombinovane insulin-glukozne infuzione tehnike.

Utvrđeno je da je upitanju insulinska rezistencija ako je apsorpcija glukoze ispod 25 procenata ispitane populacije (definicija SZO). Manje slabiji od klamp testa su takozvani minimalni modeli u kojima se, tokom intravenskog testa tolerancije na glukozu, koncentracije insulina i glukoze u krvi su izmerene u fiksnim vremenskim intervalima, od kojih se računa insulinska rezistentnost. Ovom metodom, nije moguće razlikovati hepatičnu i perifernu insulinsku rezistenciju.

Osim toga, insulinska rezistencija, odgovor pacijenta sa insulinskom rezistencijom na terapiju, osetljivost na insulin i hiperinsulinemija mogu se kvantifikovati procenom “homeostazni model procene na insulinsku rezistenciju (HOMA-IR)” rezultata, pouzdan pokazatelj insulinske rezistencije (Katsuki A, et al. Diabetes Care 2001; 24: 362-5). Dalja referenca je urađena na osnovu postupaka za određivanje HOMA-indeksa za osetljivost na insulin (Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19), odnosa intaktnog proinsulina na insulin (Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459) i na euglikemijsku klamp studiju. Pored toga, nivoi plazemskog adiponektina mogu se pratiti kao potencijalni surogat osetljivosti na insulin. Procena insulinske rezistencije od strane homeostaznog modela procene (HOMA)-IR rezultat je izračunat sa formulom (Galvin P, et al. Diabet Med 1992;9:921-8):

HOMA-IR = [natešto serum insulin (µU/mL)] x [natešto plazma glukoza (mmol/L)/22.5]

Insulinska rezistencija se može potvrditi kod ovih pojedinaca računanjem HOMA-IR rezultata. Za svrhu ovog pronalaska, insulinska rezistencija je definisana kao kliničko stanje u kome pojedinac ima HOMA-IR rezultat > 4.0 ili HOMA-IR rezultat iznad gornje normalne granice kao što je definisano za laboratoriju izvođenjem analize na glukozu i insulin.

Kao pravilo, drugi parametri su korišćeni u svako dnevnoj kliničkoj praksi kako bi se procenila insulinska rezistencija. Poželjno, korišćena je pacijentova koncentracija triglicerida, na primer, pošto povišeni nivoi triglicerida su značajno u uzajamnoj vezi sa prisustvom insulinske rezistencije.

Pojedinci koji verovatno imaju insulinsku rezistenciju su oni koji imaju dva ili više od sledećih atributa: 1) prekomerna težina ili gojaznost, 2) visok krvni pritisak, 3) hiperlipidemija, 4) jedan ili više srodnika prvog stepena sa dijagnozom IGT ili IFG ili dijabetes tipa 2.

Pacijenti sa predispozicijom za razvoj IGT ili IFG ili dijabetesa tipa 2 su oni koji imaju euglikemiju sa hiperinsulinemijom i po definiciju su, rezistentni na insulin. Tipični pacijent sa insulinskom rezistencijom je obično sa prekomernom težinom ili gojazan. Ukoliko se insulinska rezistencija može detektovati, ovo je naročito jak indikator prisustva predijabetesa. Stoga, možda je za održavanje glukozne homoeostaze osobi potrebno 2-3 puta više insulina kao zdrava osoba, bez toga da to rezultuje u bilo kojim kliničkim simptomima.

“Pre-dijabetes” je opšti izraz koji se odnosi na posredničku fazu između normalne tolerancije na glukozu (NGT) i otvorenog dijabetes melitusa tipa 2 (T2DM), takođe se naziva intermedijernom hiperglikemijom. Kao takav, predstavlja 3 grupe pojedinaca, one sa oštećenom tolerancijom na glukozu (IGT) sami, oni sa oštećenom netešte glukozom (IFG) sam ili oni i sa IGT i sa IFG. IGT i IFG obično imaju različite patofiziološke etiologije, međutim, i kod pacijenata može postojati mešovito stanje sa osobinama oba. Stoga u kontekstu predmetnog pronalaska pacijent kome je dijagnostikovano da ima “pre-dijabetes” je pojedinac sa dijagnostikovanim IGT ili dijagnostikovanim IFG ili dijagnostikovanim sa oba i sa IGT i sa IFG. Prateći definiciju prema Američkoj Dijabetes Asocijaciji (ADA) i u kontekstu predmetnog pronalaska pacijent kome je dijagnostikovano da ima “pre-dijabetes” je pojedinac sa:

a) koncentracijom glukoze natašte u plazmi (FPG) < 100 mg/dL [1 mg/dL = 0.05555 mmol/L] i koncentracije glukoze u plazmi nakon 2 sata (PG), izmereno sa 75-g oralnim testom tolerancije na glukozu (OGTT), koja se kreće između 140 mg/dL i < 200 mg/dL (odn., IGT); ili

b) koncentracijom glukoze natašte u plazmi (FPG) između 100 mg/dL i < 126 mg/dL koncentracije glukoze u plazmi nakon 2 sata (PG), izmereno sa 75-g oralnim testom tolerancije na glukozu (OGTT) < 140 mg/dL (odn., IFG); ili

c) koncentracijom glukoze natašte u plazmi (FPG) između 100 mg/dL i < 126 mg/dL i koncentracije glukoze u plazmi nakon 2 sata (PG), izmereno sa 75-g oralnim testom tolerancije na glukozu (OGTT), u opsegu između 140 mg/dL i < 200 mg/dL (odn., oba i IGT i IFG).

Pacijenti sa “pre-dijabetesom” su pojedinci koji su pre-izloženi razvoju dijabetesa tipa 2. Predijabetes proširuje definiciju IGT kako bi se uključili pojedinci sa glukozom natašte u krvi u okviru visokog normalnog opsega 100 mg/dL (J. B. Meigs, et al. Diabetes 2003; 52:1475-1484). Naučna i medicinska osnova za identifikaciju pre-dijabetesa kao ozbiljne pretnje po zdravlje postavljena je u Izjavi o položaju pod nazivom "Prevencija ili odlaganje dijabetesa tipa 2", izdata zajednički od strane Američkog Udruženja za Dijabetes i Nacionalnog Instituta za Dijabetes i Digestivna i Bubrežna Oboljenja (Diabetes Care 2002; 25:742-749).

Postupci za analizu funkcije beta ćelija pankreasa su slični prethodno navedenim postupcima koji se odnose na insulinsku osetljivost, hiperinsulinemiju ili insulinsku rezistenciju: Poboljašnje funkcije beta ćelije se može izmeriti na primer određivanjem HOMA-indeksa za funkciju beta ćelije (Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19), odnos netaktnutog proinsulina i insulina (Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459), insulina/C-peptidne sekrecije posle oralnog testa tolerancije na glukozu ili testa obročne tolerancije, angažovanje hiperglikemijske klamp studije i/ili minimalno modeliranje nakon često uzorkovanih intravenskih testova tolerancije na glukozu (Stumvoll et al., Eur J Clin Invest 2001, 31: 380-81).

Izraz “dijabetes tipa 1” je definisan kao stanje u kome subjekat ima, u prisustvu autoimunosti prema beta ćeliji pankreasa ili insulina, koncentraciju natešte glukoze u krvi ili koncentraciju glukoze u serumu više od 125 mg/dL (6.94 mmol/L). Ukoliko se test tolerancije izvede, nivo šećera u krvi kod dijabetičara će biti više od 200 mg glukoze po dL (11.1 mmol/l) plazme 2 sata nakon što je uzeto 75 g glukoze na prazan stomak, u prisustvu autoimunosti prema beta ćeliji pankreasa ili insulina. U testu toleransije na glukozu 75 g glukoze se daje oralno pacijentu koji se testira posle 10-12 sati natašte i nivo šećera u krvi je zabeležen odmah posle uzimanja glukoze i 1 i 2 sata posle uzimanja. Prisustvo autoimunosti prema beta ćeliji pankreasa se može posmatrati detektovanjem cirkulacionih autoantitela otočnih ćelija [“dijabetes melitus tipa 1A”], odn., bar jedan: GAD65 [dekarboksilaza-65 glutaminske kiseline], ICA [citoplazma otočne ćelije], IA-2 [intracitoplazmatični domen tirozin fosfatazeslične proteinu IA-2], ZnT8 [cink-transporter-8] ili anti-insulin; ili drugi znaci autoimunosti bez prisustva običnih cirkulacionih autoantitela [dijabetes tipa 1B], odn. kao što je otkriveno putem biopsije pankreasa ili slikanja). Tipično je prisutna genetska predispozicija (npr. HLA, INS VNTR i PTPN22), ali ovo nije uvek slučaj.

Izraz “dijabetes melitus tipa 2” ili “T2DM” definiše se kao uslov u kojem osoba ima glukozu natašta u krvi ili koncentraciju glukoze u serumu veću od 125 mg/dL (6.94 mmol/L). Merenje vrednosti glukoze u krvi je standardna procedura u rutinskoj medicinskoj analizi. Ako se sprovede ispitivanje tolerancije na glukozu, nivo šećera u krvi dijabetesa će biti veći od 200 mg glukoze po dL (11.1 mmol/l) plazme 2 sata posle uzimanja 75 g glukoze na prazan stomak. U testu tolerancije na glukozu se 75 g glukoze daje oralno pacijentu koji se testira posle 10-12 sati natašta, a nivo šećera u krvi se beleži neposredno pre uzimanja glukoze i 1 i 2 sata nakon uzimanja. U zdravom subjektu, nivo šećera u krvi pre uzimanja glukoze biće između 60 i 110 mg na dL plazme, manje od 200 mg na dL 1 sat nakon uzimanja glukoze i manje od 140 mg na dL posle 2 sata. Ako je nakon 2 sata vrednost između 140 i 200 mg, ovo se smatra nenormalnom tolerancijom za glukozu.

Izraz "kasna faza dijabetes melitusa tipa 2" uključuje pacijente sa sekundarnim neuspehom leka, indikacijom za terapiju insulinom i progresijom na mikro- i makrovaskularne komplikacije, npr. dijabetična nefropatija ili koronarna bolest srca (CHD).

Izraz "HbA1c" se odnosi na proizvodnju ne-enzimske glikacije hemoglobin B lanca. Njegovo određivanje je dobro poznato stručnjaku. Kod praćenja lečenja dijabetes melitusa vrednost HbA1c je od izuzetnog značaja. Kako njegova proizvodnja u osnovi zavisi od nivoa šećera u krvi i života eritrocita, HbA1c u smislu "memorije šećera u krvi" odražava prosečne nivoe šećera u krvi prethodnih 4-6 nedelja. Pacijenti sa dijabetesom čija je vrednost HbA1c dosledno dobro prilagođena intenzivnim lečenjem dijabetesa (tj. <6,5% ukupnog hemoglobina u uzorku), su znatno bolje zaštićeni od dijabetske mikroangiopatije. Na primer, metformin samostalno postiže prosečno poboljšanje vrednosti HbA1c u dijabetici reda od 1.0 do 1.5%. Ovo smanjenje vrednosti HbA1C nije dovoljno kod svih dijabetičara da bi se postigao željeni ciljani opseg <6,5% i poželjno < 6 % HbA1c.

Izraz "nedovoljna glikemijska kontrola" ili "neadekvantna glikemijska kontrola" u obimu predmentog pronalaska označava stanje gde pacijenti pokazuju vrednosti HbA1c iznad 6.5 %, naročito iznad 7.0 %, čak poželjnije iznad 7.5 %, pogovoto iznad 8 %.

Izraz “metabolički sindrom”, takođe nazvan “sindrom X” (kada se koristi u kontekstu metaboličkog poremećaja), takođe nazvan “dismetabolički sindrom” je kompleks sindroma sa kardinalnom osobinom insulinska rezistencija (Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol 2002;156:1070-7). Prema ATP III/NCEP vodiću (Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) JAMA: Journal of the American Medical Association (2001) 285:2486-2497), dijagnoza metaboličkog sindroma se pravi kada su prisutna tri ili više od sledećih faktora rizika:

1. Abdominalna gojaznost, definisana kao obim struka > 40 inči ili 102 cm kod muškaraca, i > 35 inči ili 94 cm kod žena; ili u pogledu japanske nacionalnosti ili japanskih pacijenata definisanih kao obim struka 85 cm kod muškaraca i 90 cm kod žena;

2. Trigliceridi: 150 mg/dL

3. HDL-holesterol < 40 mg/dL in men

4. Krvni pritisak 130/85 mm Hg (SBP 130 ili DBP 85)

5. Natešte glukoza u krvi 100 mg/dL

NCEP definicije su potvrđene (Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol. (2002) 156:1070-7). Trigliceridi i HDL holesterol u krvi takođe može biti određen standardnim postupcima u medicinskoj analizi i opisani su na primer u Thomas L (Editor): "Labor und Diagnose“, TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000.

Prema najčešće korišćenoj definiciji, hipertenzija je dijagnostikovana ako sistolni krvni pritisak (SBP) premašuje vrednost od 140 mm Hg i dijastolni krvni pritisak (DBP) premašuje vrednost od 90 mm Hg. Ukoliko pacijent pati od manifestiranog dijabetesa, trenutno se preporučuje da sistolni krvni pritisak bude smanjen na nivo ispod 130 mm Hg, a dijastolni krvni pritisak se snizi ispod 80 mm Hg.

Izraz “brzina glomerularne filtracije (GFR)” je definisan kao zapremina tečnosti koja je filtrirana iz renalnih (bubrežnih) glomerularnih kapilara u Bowman's kapsule po jedinici vremena. To ukazuje na ukupnu funkciju bubrega. Brzina glomerularne filtracije (GFR) se može izračunati merenjem bilo koje hemikalije koja ima stabilan nivo u krvi, i slobodno se filtrira, ali se bubrezi ne reabsorbuju niti sekretuju. Izmerena brzina je količina supstance u urinu koja potiče od izračunate zapremine krvi. GFR se obično beleži u jedinicama zapremina po vremenu, npr., mililitri po minuti i formula u nastavku se može koristiti:

GFR = (Koncentracija Urina X Zapremina Urina) / Koncentracijom Plazme

GFR se može odrediti ubrizgavanjem insulina u plazmu. Pošto inulin nije reabsorbovan niti sekretiran od strane bubrega nakon glomerularne filtracije, njegova brzina izlučivanja je direktno proporcionalna brzini filtracije vode i rastvorima kroz glomerularni filter. Normalna vrednost je: GFR = 90-125 mL/min/1.73 m<2>, naročito GFR = 100-125 mL/min/1.73 m<2>.

Drugi principi za određivanje GFR-a uključuju merenje 51Cr-EDTA, [125I]iotalamat ili ioheksol.

“Procenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR)” je definisana kao što je izvedeno na skriningu iz vrednosti kreatinina u serumu na bazi npr., jednačine Hroničnog Oboljenja Bubrega Epidemiološke Saradnje (CKD-EPI), Cockcroft-Gault formule ili formule Modifikacije u Dijeti kod Oboljenja Bubrega (MDRD), koje su opšte poznate u tehnici.

Izraz "empagliflozin" se odnosi na SGLT2 inhibitor 1-hloro-4-(β-D-glukopiranos-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzen formule

kao što je opisano na primer u WO 2005/092877. Postupci sinteze su opisani u literaturi, na primer WO 06/120208 i WO 2011/039108. Prema ovom pronalasku, treba se shvatiti da definicija empagliflozina takođe obuhvata njegove hidrate, solvate i polimorfne oblike, i njehove prolekove. Povoljan kristalni oblik empagliflozina je opisan u WO 2006/117359 i WO 2011/039107. Ovaj kristalni oblik poseduje dobre osobine rastvorljivosti koje omogućavaju dobru biodostupnost SGLT2 inhibitora. Dalje, kristalni oblik je fizičko-hemijski stabilan i prema tome obezbeđuje dobru stabilnost u trajanju farmaceutske kompozicije. Poželjne farmaceutske kompozicije, kao što su čvrste formulacije za oralnu primenu, na primer tablete, su opisane u WO 2010/092126.

Izrazi "tretman" i "lečenje" obuhvataju terapeutsko lečenje pacijenata koji imaju već razvijeno navedeno stanje, posebno u manifestnom obliku. Terapijsko lečenje može biti simptomatsko lečenje u cilju da se otkriju simptomi specifične indikacije ili uzročnog lečenja u cilju da se obrnu ili delimično obrnu uslovi indikacije ili da se zaustavi ili uspori progresija bolesti. Tako se kompozicije i postupci predmetnog pronalaska mogu koristiti na primer kao terapijsko lečenje tokom određenog vremenskog perioda, kao i za hroničnu terapiju.

Izrazi "profilaktičko lečenje", "prevenciono lečenje" i "prevencija" se koriste naizmenično i obuhvata lečenje pacijenata koji imaju rizik da razviju stanje koje je ovde ranije navedeno, smanjujući navedeni rizik.

Izraz "tableta" obuhvata tablete bez oblaganja i tablete sa jednim ili više obloga. Dalje izraz ‘’tableta’’ obuhvata tablete koje imaju jedan, dva, tri ili čak više slojeva i tableta koje su obložene presovanjem, pri čemu svaka od prethodno navedenih vrsta tableta može biti bez ili sa jednom ili više obloga. Izraz ”tablet” takođe obuhvata mini tablete, rastopive tablete, zvakajuće tablete, šumeće i oralno raspadajuće tablete.

Izrazi "farmakopeja" i "farmakopeja" se odnose na standardnu farmakopeju kao što je “USP 31–NF 26 through Second Supplement” (Farmakopejska konvencija Sjedinjenih Država) ili “European Pharmacopoeia 6.3” (Evropska direkcija za kvalitet lekova i zdravstvene zaštite, 2000-2009).

Kratak opis Slika

Slika 1A-C: Promena od početka kod HbA1cnatešte glukoze u plazmi (FPG), težina i krvni pritisak (BP) u nedelji 24 kod pacijenata sa oštećenjem bubrega lečeni sa empagliflozin nasuprot placebo.

Slika 2: Farmakokinetički i farmakodinamički parametri za empagliflozin posle davanja pojedinačne oralne 50 mg doze pacijentima sa oštećenjem bubrega.

Slika 3: Relativna biodostupnost empagliflozina (50 mg qd) kod subjekata sa oštećenom funkcijom bubrega kada se poredi sa subjektima sa normalnom funkcijom bubrega (n=40). Slika 4: Izlaganje pojedinačnoj oralnoj 50 mg dozi empagliflozina kod subjekata sa normalnom i oštećenom funkcijom bubrega. (A) i (B) Srednja vrednost koncentracije plazme -vremenskih profila (insert: semi-log plot) (n=40). (C) AUC0–fi (D) Cmax; srednji deo kutija su medijani, a granice su 25. i 75. procenat; zalisci su standardni raspon za kvartal (1.5 x interkvartalni opseg).

Slika 5: (A) CLRod 0–96 h; (B) AUC0–f, i (C) kumulativna količina glukoze izlučene kroz urin u 24 h nasuprot procenjena brzina glomerularne filtracije posle davanja pojedinačne 50 mg doze kod subjekta sa normalnom i oštećenom funkcijom bubrega (n=40).

Slika 6: Srednja vrednost kumlativnih količina glukoze izlučene kroz urin posle davanja pojedinačne 50 mg doze kod subjekta sa normalnom i oštećenom funkcijom bubrega (n=31). Slika 7A-D: Promene od početka kod HbA1cglukoze netešte u plazmi (FPG), težine i krvnog pritiska (BP) u nedelji 52 kod pacijenata sa Dijabetes Melitusom Tipa 2 (T2DM) i Faza 3A, 3B i 4 Hroničnog Oboljenja Bubrega (CKD) lečeni sa empagliflozinom versus placebo.

Detaljan Opis Pronalaska

Predmetni pronalazak se odnosi na SGLT-2 inhibitor empagliflozin, za primenu u postupku za lečenje dijabetesa tip 1 ili tip 2 ili pre-dijabetesa, kod pacijenata sa umerenim oštećenjem bubrega ili faza 3 hroničnog oboljenja bubrega (CKD). U jednom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na SGLT-2 inhibitor empagliflozin, za primenu u postupku za poboljšanje glikemijske kontrole kod pacijenta sa dijabetesom tipa 1 iili tipa 2 ili pre-dijabetes i sa umerenim oštećenjem bubrega ili faza 3 hroničnog oboljenja bubrega (CKD).

Lečenje dijabetesa tipa 2 obično počinje sa dijetom i vežbanjem, praćeno sa oralnom antidijabetičnom monoterapijom, i ako uobičajena monoterapija može u početku da kontroliše glukozu u krvi kod nekih pacijenata, međutim ona je povezana sa visokom sekundarnom stopom nedostatka. Ograničenja terapije sa jednim agensom za održavanje glikemijske kontrole mogu se prevazići, bar kod nekih pacijenata, i za ograničen vremenski period kombinovanjem više lekova za postizanje smanjenja nivoa glukoze u krvi koja se ne može održati tokom dugotrajne terapije sa pojedinačnim agensima. Dostupni podaci potvrđuju zaključak da će kod većine pacijenata sa dijabetesom tipa 2 trenutna monoterapija propasti i da će biti potrebno lečenje sa više lekova.

Ali, zbog toga što je dijabetes tipa 2 progresivna bolest, čak i pacijenti sa dobrim početnim odgovorima na uobičajenu kombinaciju lečenja će na kraju zahtevati povećanje doze ili dalje lečenje sa insulinom zbog toga što je jako teško održati stabilan nivo glukoze u krvi na duži vremenski period. Iako postojeća kombinovana terapija ima potencijal da poboljša glikemijsku kontrolu, ona nije bez ograničenja (naročito u pogledu dugoročne efikasnosti). Dalje, tradicionalne terapije mogu pokazati povećani rizik za neželjene efekte, kao što je hipoglikemija ili dobijanje na težini, što može ugroziti njihovu efikasnost i prihvatljivost.

Stoga, za mnoge pacijente, ove postojeće terapije lekovima rezultuju u progresivnom pogoršanju u metaboličkoj kontroli uprkos lečenju i ne zadovoljavaju dovoljno kontrolišući metabolički status naročito tokom dužeg perioda, i stoga ne uspeju postići i održati kontrolu glikemije kod naprednog ili kasnog stadijuma dijabetesa tipa 2, uključujući i dijabetes sa neadekvatnom glikemijskom kontrolom uprkos uobičajenim oralnim ili ne-oralnim antidijabetičkim lekovima.

Stoga, iako intenzivno lečenje hiperglikemije može smanjiti pojavu hroničnih oštećenja, mnogi pacijenti sa dijabetesom tipa 2 ostaju neadekvatno lečeni, delimično zbog ograničenja u dugotrajnoj efikasnosti, podnošljivost i doziranju neprijatnih konvencionalnih antihiperglikemijskih terapija.

Ova visoka incidencija terapijskih neuspeha je glavni doprinos visokoj stopi dugotrajnih komplikacija vezanih za hiperglikemiju ili hronična oštećenja (uključujući mikro- i makrovaskularne komlikacije kao što je npr. dijabetska nefropatija, retinopatija ili neuropatija, ili kardiovaskulane komplikacije kao što je npr. infarkt miokarda, moždani udar ili vaskularni mortalitet ili morbiditet) kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2.

Oralni antidijabetski lekovi uobiþajeno korišćeni u terapiji (kao što je npr. prvog- ili drugog reda, i/ili mono- ili (poþetna ili dodatna) kombinovana terapija) ukljuþuju, bez ograniþenja, metformin, sulfoniluree, tiazolidinedione, glinide i Į-glukozidazne inhibitore.

Ne-oralni (tipiþno ubrizgani) antidabetski lekovi uobiþajeno korišćeni u terapiji (kao što je npr. prvog- ili drugog reda, i/ili mono- ili (poþetna ili dodatna) kombinovana terapija) ukljuþuju, bez ograniþenja, GLP-1 ili GLP-1 analoge, i insulin ili insulin analoge.

Međutim, primena ovih uobiþajenih antidijabetskih ili antihiperglikemijskih agenasa može biti povezana sa raznim neželjenim efektima. Na primer, metformin se može povezati sa laktacidozom ili gastrointestinalnim neželjenim efektom; sulfoniluree, glinidi i insulin ili analozi insulina mogu se povezati sa hipoglikemijom i dobijanjem na težini; tiazolidinedioni se mogu povezati sa edemom, prelomom kostiju, dobijanjem na težini i zastojem srca/srþanim efektima; i alfa-glukozidazni blokeri i GLP-1 ili GLP-1 analozi se mogu povezati sa gastrointestinalnim neželjenim efektima (npr. dispepsija, nadimanje ili dijareja, ili muþnina ili povraćanje) i, najteže (ali retko), pankreatitis.

Dijabetes melitus tip 1 (dijabetes tip 1), takođe nazvan insulinsko zavisni dijabetes melitus ili juvenilni dijabetes, je oblik dijabetesa melitusa što rezultuje autoimunom destrukcijom beta ćelija pankreasa koje proizvode insulin. Kasniji nedostatak insulina dovodi do povećane koncentracije glukoze u krvi i povećanog izluþivanja glukoze u urinu. Klasiþni simptomi su poliurija, polidipsija, polifagija i gubitak težine. Dijabetes tip 1 može biti fatalan ukoliko se ne leþi sa insulinom. Komplikacije od dijabetesa tip 1 su iste ili sliþne komplikacijama za dijabetes tip 2. Standardno leþenje dijabetesa tip 1 jeste insulinska terapija. Terapije za dijabetes tip 1 su na primer opisane u WO 2012/062698.

SGLT2 inhibitori (natrijum-glukozni ko-transporter 2) predstavljaju novu klasu agenasa koji su razvijeni za leþenje ili poboljšanje u glikemijskoj kontroli kod pacijenata sa dijabetesom tip 2. Glukopiranozil-supstituisani benzen derivati su opisani kao SGLT2 inhibitor, na primer u WO 01/27128, WO 03/099836, WO 2005/092877, WO 2006/034489, WO 2006/064033, WO 2006/117359, WO 2006/117360, WO 2007/025943, WO 2007/028814, WO 2007/031548, WO 2007/093610, WO 2007/128749, WO 2008/049923, WO 2008/055870, WO 2008/055940. Glukopiranozil-supstituisani benzen derivati su predloženi kao indikatori izluþivanja šećera u urinu i kao medikamenti u leþenju dijabetesa.

Renalna filtracija i ponovno uzimanje glukoze doprinosi, među ostalim mehanizmima, koncentraciji glukoze u plazmi u stanju dinamiþnog stanja i stoga može poslužiti kao antidijabetska meta. Ponovno uzimanje filtrirane glukoze preko epitelnih ćelija bubrega prolazi kroz natrijum-zavisne glukozne kotransportere (SGLTs) koji se nalaze u mikro resicama (prstoliki izraštaji membrane) u tubuli duž natrijumskog gradijenta. Postoje bar 3 SGLT izooblika koji se razlikuju u njihovom ekspresionom obrascu kao i u njihovim fiziþkohemijskim osobinama. SGLT2 se ekskluzivno izražava u bubregu, dok se SGLT1 dodatno eksprimira u drugim tkivima poput creva, debelog creva, skeletnih i srþanih mišića. Za SGLT3 je pronađeno da je glukozni senzor u intersticijalnim ćelijama creva bez bilo koje transportne funkcije. Potencijalno, drugi srodni, ali još ne okarakterisani geni, mogu dalje doprineti ponovnom upotrebom glukoze u bubregu. Pod normoglikemijom, glukoza je potpuno reabsorbovana od strane SGLT u bubregu, dok je kapacitet ponovnog uzimanja od strane bubrega zasićen koncentracijama glukoze veće od 10 mM, što dovodi do glukozurije ("dijabetes melitus"). Ova poþetna koncentracija može se smanjiti inhibicijom SGLT2. U eksperimentima sa SGLT inhibitorom florizina pokazano je da inhibicija SGLT delimiþno inhibira ponovnu uzimanje glukoze iz glomerularnog filtrata u krv, što dovodi do smanjenja koncentracije glukoze u krvi i glukozurije.

Empagliflozin je novi SGLT2 inhibitor koji je opisan za leþenje ili poboljšanje glikemijske kontrole kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2, na primer u WO 05/092877, WO 06/117359, WO 06/120208, WO 2010/092126, WO 2010/092123, WO 2011/039107, WO 2011/039108.

Shodno tome, u određenom izvođenju, SGLT-2 inhibitor u okviru znaþenja ovog pronalaska jeste empagliflozin.

Predmetni pronalazak se odnosi na terapeutski (leþenje ili prevencija) postupak kao što je opisano ovde, navedeni postupak obuhvata davanje efikasne koliþine SGLT-2 inhibitora kao što je opisano ovde i, opciono, jedan ili više terapeutskih agenasa kao što je opisano ovde pacijentu sa oštećenjem bubrega.

Pacijenti sa oboljenjem bubrega, disfunkcijom bubrega ili oštećenjem bubrega mogu obuhvatati pacijente sa hroniþnim insuficiencijom ili oštećenjem bubrega, koji se mogu klasifikovati (ukoliko nije drugaþije naglašeno) prema brzini glomerularne filtracije (GFR, ml/min/1.73m<2>) u 5 faza oboljenja: faza 1 okarakterisana sa normalnim GFR 90 plus ili uporna albuminurija (npr. UACR 30 mg/g) ili poznato strukturno ili nasledno oboljenje bubrega; faza 2 okarakterisana sa blagim smanjenjem GFR (GFR 60-89) koji opisuje blago oštećenje bubrega; faza 3 okarakterisana sa umerenim smanjenjem GFR (GFR 30-59) opisujući umereno oštećenje bubrega; faza 4 okarakterisana sa teškim smanjenjem GFR (GFR 15-29) opisujući teško oštećenje bubrega; i krajnja faza 5 okarakterisana sa potrebnom dijalizom ili GFR < 15 opisujući ustanovljeno otkazivanje bubrega (krajna faza oboljenja bubrega, ESRD).

Shodno tome, hroniþno oboljenje bubrega i njegove faze (CKD 1-5) se obiþno mogu okarakterisati ili klasifikovati prema tome, na osnovu prisustva oštećenja bubrega (albuminurije) ili poremećaja procenjene brzine glomerularne filtracije (GFR <60 [ml/min/1.73m<2>], sa ili bez oštećenja bubrega).

Za svrhu predmetnog pronalaska, stepen oštećenja bubrega kod pacijenta je definisan na osnovu sledeće procene brzine glomerularne filtracije (eGFR):

Normalna funkcija bubrega: eGFR 90 ml/min/1.73 m<2>

Blago oštećenje bubrega: eGFR 60 do <90 ml/min/1.73 m<2>

Umereno oštećenje bubrega: eGFR 30 do <60 ml/min/1.73 m<2>

Teško oštećenje bubrega: eGFR 15 do <30 ml/min/1.73 m<2>

Otkazivanje bubrega: eGFR <15 ml/min/1.73 m<2>

Shodno tome, u kontekstu predmetnog pronalaska, pacijent sa normalnom funkcijom bubrega ima eGFR 90 ml/min/1.73 m<2>, pacijent sa blagim oštećenjem bubrega ima eGFR 60 do <90 ml/min/1.73 m<2>, pacijent sa umerenim oštećenjem bubrega ima eGFR 30 do <60 ml/min/1.73 m<2>, pacijent sa teškim oštećenjem bubrega ima eGFR 15 do <30 ml/min/1.73 m<2>, pacijent sa otkazivanjem bubrega ima eGFR <15 ml/min/1.73 m<2>.

Prema predmetnom pronalasku umereno oštećenje bubrega može dalje da bude podeljeno u dve podfaze:

Umereno A oštećenje bubrega (CKD 3A): eGFR 45 do <60 ml/min/1.73 m<2>

Umereno B oštećenje bubrega (CKD 3B): eGFR 30 do <45 ml/min/1.73 m<2>

Shodno tome, u kontekstu predmetnog pronalaska, pacijent sa umerenim A oštećenjem bubrega ima eGFR 45 do < 60 ml/min/1.73 m<2>i pacijent sa umerenim B oštećenjem bubrega ima eGFR 30 do < 45 ml/min/1.73 m<2>.

Za svrhu predmetnog pronalaska, procenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) izvodi se iz vrednosti kreatinina u serumu (SCr) na osnovu MDRD formule u nastavku:

eGFR (mL/min/1.73m2) = 175 x [SCr (ȝmol/L)/88.4]-1.154 x [starost]-0.203 x [0.742 ako je pacijent žena] x [1.212 ako je pacijen afriþkog porekla]

Za dodatne analize, funkcija bubrega takođe se može klasifikovati sa procenjenom vrednosti brzine klirens kreatinina (eCCr), na osnovu Cockcroft-Gault formule u nastavku:

eCCr (mL/min) = (140 – starost) x (težina u kg) x [0.85 ako je pacijent žena]/

(72 x SCr (mg/dL))

Klasifikacija funkcije bubrega na osnovu eCCr je sliþna klasifikaciji eGFR: normalna funkcija bubrega ( 90 mL/min), blago oštećenje (60 do < 90 mL/min), umereno oštećenje (30 do < 60 mL/min), i teško oštećenje ( 15 do < 30 mL/min).

Uopšteno, blago oštećenje bubrega prema predmetnom pronalasku odgovara fazi 2 hroniþnog oboljenja bubrega, umereno oštećenje bubrega prema predmetnom pronalasku odgovara fazi 3 hroniþnog oboljenja bubrega, i teško oštećenje bubrega prema predmetnom pronalasku uopšteno odgovara fazi 4 hroniþnog oboljenja bubrega. Isto tako, umereno A oštećenje bubrega prema predmetnom pronalasku uopšteno odgovara fazi 3A hroniþnog oboljenja bubrega i umereno B oštećenje bubrega prema predmetnom pronalasku uopšteno odgovara fazi 3B hroniþnog oboljenja bubrega. Prema tome, postupci i korišćenja SGLT-2 inbitora empagliflozin u kontekstu predmetnog pronalaska i primena na pacijente koji imaju oštećenje bubrega kao što je ovde definisano takođe se primenjuju na pacijente koji imaju odgovarajuću fazu hroniþnog oboljenja bubrega.

U nekim aspektima, oboljenje bubrega, disfunkcija bubrega, ili insuficijencija ili oštećenje funkcije bubrega (ukljuþujući blago, umereno i/ili teško oštećenje bubrega) takođe mogu biti predloženi (ukoliko nije drugaþije naznaþeno) povišenim nivoima kreatinina u serumu (npr. nivoi kreatinina u serumu iznad gornje granice normalnog za njihove godine, npr. 130 - 150 µmol/l, ili 1.5 mg/dl ( 136 µmol/l) kod muškarca i 1.4 mg/dl ( 124 µmol/l) kod žene) ili abnormalni klirens kreatinina (npr. brzina glomerularne filtracije (GFR) 30 - 60 ml/min).

U nekim drugim aspektima, blago oštećenje bubrega takođe može biti predloženo (ukoliko nije drugaþije naglašeno) sa klirens kreatinina od 50-80 ml/min (približno odgovara nivou kreatina u serumu od 1.7 mg/dL kod muškarca i 1.5 mg/dL kod žene); umereno oštećenje bubrega može npr. biti predloženo (ukoliko nije drugaþije naglašeno) sa klirens kreatinina od 30-50 ml/min (približno odgovara nivou kreatina u serumu od > 1.7 do 3.0 mg/dL kod muškarca i > 1.5 do 2.5 mg/dL kod žene); i teško oštećenje bubrega može npr. biti predloženo (ukoliko nije drugaþije naglašeno) sa klirens kreatinina od < 30 ml/min (približno odgovara nivou kreatina u serumu od > 3.0 mg/dL kod muškarca i > 2.5 mg/dL kod žene). Pacijenti sa krajnjom fazom oboljenja bubrega zahtevaju dijalizu (npr. hemodializa ili peritonealna dializa).

Faze albuminurije mogu na primer da budu klasifikovane kao što je ovde opisano i/ili sa odnosom urin albumin kreatinin (kao što je obiþno UACR 30 mg/g, u nekim sluþajevima 20 µg/min brzina izliþivanja albumina), kao to npr. mikroalbuminurija može da bude na primer klasifikovana sa UACR 30-300 mg/g (u nekim sluþajevima 20-200 µg/min) ili, u drugom izvođenju, sa UACR 30-200 mg/g, i/ili makroalbuminurija može da bude na primer klasifikovana sa UACR > 300 mg/g (u nekim sluþajevima > 200 µg/min), ili, u drugom izvođenju, sa UACR > 200 mg/g. Jako visok UACR 2000 mg/g može biti klasifikovan kao nefrotiþna.

Shodno tome, u jednom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje empagliflozin za korišćenje u postupku leþenja dijabetesa tip 2 kod pacijenta koji obuhvata davanje empagliflozina pacijentu, pri þemu pacijent ima umereno oštećenje bubrega (ili CKD fazu 3). U jednom izvođenju, pacijent ima umereno A oštećenje bubrega (ili CKD fazu 3A). U jednom izvođenju, pacijent ima umereno B oštećenje bubrega (ili CKD fazu 3B).

U drugom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje empagliflozin za korišćenje u postupku za poboljšanje glikemijske kontrole kod pacijenta sa dijabetes tip 2 koji obuhvata davanje empagliflozina pacijentu, pri þemu pacijent ima umereno oštećenje bubrega (ili CKD fazu 3). U jednom izvođenju, pacijent ima umereno A oštećenje bubrega (ili CKD fazu 3A). U jednom izvođenju, pacijent ima umereno B oštećenje bubrega (ili CKD fazu 3B).

U jednom aspektu, u postupku predmetnog pronalaska, funkcija bubrega pacijenta je praćena tokom leþenja sa empagliflozinom, na primer merenjem eGFR kod pacijenta. Na primer, funkcija bubrega pacijenta je praćena tokom leþenja sa empagliflozinom ako eGFR pacijenta je ispod 60 ml/min/1.73 m<2>ili ispod 45 ml/min/1.73 m<2>. U jednom aspektu, u takvom postupku, leþenje sa empagliflozinom je prekinuto ako eGFR pacijenta padne ispod određene vrednosti, na primer ispod 30 ml/min/1.73 m<2>ili ispod 45 ml/min/1.73 m<2>.

U jednom rešenju, pacijenti sa dijabetesom u okviru znaþenja ovog pronalaska mogu da obuhvate pacijente koji nisu prethodno leþeni sa antidijabetskim lekom (pacijenti koji nisu na leku). Stoga, u rešenju, terapije koje su ovde opisane mogu da se koriste kod pacijenata koji nisu na leku. U drugom rešenju, pacijenti sa dijabetisom u okviru znaþenja ovog pronalaska mogu da obuhvate pacijente sa naprednom ili kasnom fazom dijabetes melitusa tip 2 (ukljuþujući pacijente sa propustom konvencionalne antidijabetiþke terapije), kao što su npr. pacijenti sa neadekvatnom glikemijskom kontrolom na jednom, dva ili više konvencionalnih oralnih i/ili ne-oralnih antidijabetiþkih lekova kao što je ovde definisano, kao što su npr. pacijenti sa nedovoljnom glikemijskom kontrolom uprkos (mono-) terapiji sa metforminom, tiazolidindionom (naroþito pioglitazon), sulfonilureom, glinidom, GLP-1 ili analogom GLP-1, insulinom ili nalogom insulina, ili Į-glukozidaznim inhibitorom, ili uprkos dvostrukoj kombinovanoj terapiji sa metformin/sulfonilurea, metformin/tiazolidindion (naroþito pioglitazon), sulfonilurea/ Į-glukozidazni inhibitor, pioglitazon/sulfonilurea, metformin/insulin, pioglitazon/insulin ili sulfonilurea/insulin. Stoga, u rešenju, terapije opisane ovde mogu se koristiti kod pacijenata koji su iskusili terapiju, npr. sa konvencionalnom oralnom i/ili neoralnom antidijabetskom mono- ili dual ili tripl kombinacijom medikamenata kao što je ovde navedeno.

Dalje izvođenje pacijenata sa dijabetesom koji mogu biti podložni terapijama ovog pronalaska mogu ukljuþiti, bez ograniþavanja, pacijente sa dijabetesom (naroþito dijabetes tipa 2) sa naprednim uzrastom i/ili naprednom dijabetiþkom bolešću, kao npr. pacijenti na leþenju sa insulinom, pacijenti sa trostrukom antidijabetiþnom oralnom terapijom, pacijenti sa već postojećim kardiovaskularnim događajima i/ili pacijentima sa trajanjem naprednih bolesti (npr. >/= 5 do 10 godina).

Predmetni pronalazak se dalje odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži određen SGLT-2 inhibitor empagliflozin, za primenu u terapijama koje su ovde opisane.

Kada se ovaj pronalazak odnosi na pacijente kojima je potrebno leþenje ili prevencija, uglavnom se odnosi na leþenje i prevenciju kod ljudi. U obimu ovog pronalaska odrasli pacijenti su poželjno ljudi starosti od 18 godina ili stariji. Takođe u obimu ovog pronalaska, pacijenti su adolescentni ljudi, odn. ljudi starosti od 10 do 17 godina, poželjno starosti od 13 do 17 godina. Predpostavlja se da u adolescentnoj populaciji primena farmaceutske kompozicije prema pronalasku se može videti veoma dobro snižavanje HbA1c i veoma dobro snižavanje natešte glukoze u plazmi. Pored toga, predpostavlja se da u adolescentnoj populaciji, naroþito kod pacijenata sa prekomernom težinom i/ili gojaznih pacijenata, se može posmatrati izražen gubitak težine.

Kao što je opisano ranije ovde primenom farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku i nariþito u pogledu visoke SGLT2 inhibitorne aktivnosti SGLT2 inhibitora u njima, prekomerna glukoza u krvi se izluþuje preko urina pacijenta, tako da ne može doći do povećanja težine ili þak smanjenja telesne težine. Stoga, leþenje ili profilaksa prema ovom pronalasku je jako pogodna kod onih pacijenata kojima je potrebno takvo leþenje ili profilaksa kojima je dijagnostikovano jedno ili više stanja odabranih iz grupe koja se sastoji od prekomerne težine i gojaznosti, prvenstveno klasa I gojaznosti, klasa II gojaznosti, klasa III gojaznosti, viscelarna gojaznost i abdominalna gojaznost. Pored toga, leþenje ili profilaksa prema ovom pronalasku je jako pogodno kod onih pacijente kod kojih je povećanje težine kontraindikovano. Farmaceutska kompozicija kao i postupci prema predmetnom pronalasku dozvoljavaju smanjenje HbA1c vrednosti do željenog ciljanog opsega, na primer < 7 % i poželjno < 6.5 %, za veći broj pacijenata i za duže terapijsko leþenje u poređenju sa odgovarajućom monoterapijom ili terapijom, koristeći samo dva kombinovana partnera.

Farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku, a naroþito SGLT2 inhibitor u njemu, pokazuje vrlo dobru efikasnost u pogledu glikemijske kontrole, naroþito u pogledu smanjenja natešte glukoze u plazmi, postprandijalne glukoze u plazmi i/ili glikozilovanog hemoglobina (HbA1c). Davanjem farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku može se postići smanjenje HbA1c jednako ili veće od poželjnog 0.5%, þak i poželjnije jednako ili veće od 1.0%, a smanjenje je naroþito u opsegu od 1.0 % do 2.0 %.

Dalje, postupak i/ili primena prema ovom postupku je pogodno primenjiva kod onih pacijenata koji pokazuju jedan, dva ili više sledećih stanja:

(a) koncentracija natešte glukoza u krvi ili glukoze u serumu veća od 100 mg/dL, naroþito veća od 125 mg/dL;

(b) postprandialna glukoza u plazmi jednaka ili veća od 140 mg/dL;

(c) HbA1c vrednost jednaka ili veća od 6.5 %, prvenstveno jednaka ili veća od 7.0 %, naroþito jednaka ili veća od 7.5 %, još više jednaka do ili veća od 8.0 %.

Predmeni pronalazak takođe opisuje primenu farmaceutske kompozicije za poboljšanje glikemijske kontrole kod pacijenata koji imaju dijabetes tipa 1 ili tipa 2 ili pokazuju prve znake pre-dijabetesa. Stoga, pronalazak takođe obuhvata spreþavanje dijabetesa. Ako se prema tome farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku koristi za poboljšanje glikemijske kontrole þim je prisutan jedan od gore pomenutih znakova pred-dijabetesa, pojava manifestnog dijabetesa melitusa tipa 2 može biti odložena ili spreþena.

Osim toga, farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku je posebno pogodna za leþenje pacijenata sa insulinskom zavisnošću, odn. kod pacijenata koji se leþe ili na drugi naþin, biće leþena ili im je potrebno leþenje sa insulinom ili derivatom insulina ili supstitutom insulina ili formulacijom koja sadrži insulin ili njegov derivat ili supstituens. Ovi pacijenti obuhvataju pacijente sa dijabetesom tipa 2 i pacijente sa dijabetesom tipa 1.

Prema tome, prema poželjnom rešenju predmetnog pronalaska, obezbeđen je postupak za poboljšanje glikemijske kontrole i/ili za smanjenje natešte glukoze u plazmi, postprandialne glukoze u plazmi i/ili glikozilatnog hemoglobina HbA1c kod pacijenta kome je potrebno i koji je dijagnostikovan sa poremećajem tolerancije na glukozu (IGT), poremećenom natešte glukozom u krvi (IFG) sa insulinskom rezistencijom, sa metaboliþkim sindromom i/ili sa dijabetes melitusom tip 2 ili tip 1 okarakterisan tako da se SGLT2 inhibitor kao što je definisano ovde ranije i kasnije primenjuje na pacijenta.

Prema drugom poželjnom rešenju predmetnog pronalaska, obezbeđen je postupak za poboljšanje glikemijske kontrole kod pacijenata, naroþito kod odraslih pacijenata, sa dijabetes melitusom tipa 2 kao dodatak ishrani i vežbanju.

Može se zakljuþiti da korišćenjem farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku može se postići poboljšanje glikemijske kontrole þak i kod onih pacijenata koji nemaju dovoljnu kontrolu glikemije naroþito uprkos leþenju sa antidijabetskim lekom, na primer uprkos maksimalnoj preporuþenoj ili tolerisanoj dozi oralne monoterapije sa metforminom.

Maksimalna preporuþena doza u odnosu na metformin je na prime 2000 mg dnevno ili 850 mg tri puta dnevno ili bilo koji njihov ekvivalent.

Stoga, postupak i/ili primena prema ovom pronaalsku je pogodno primenjiva kod onih pacijenata koji pokazuju jedno, dva ili više sledećih stanja:

(a) nedovoljnu glikemijsku kontrolu samo sa dijetom i vežbanjem;

(b) nedovoljnu glikemijsku kontrolu uprkos oralnoj monoterapiji sa metforminom, naroþito uprkos oralnoj monoterapiji pri maksimalnoj tolerisanoj dozi metformina;

(c) nedovoljna glikemijska kontrola uprkos oralnoj monoterapiji sa drugim antidijabetskim agensom, naroþito uprkos oralnoj monoterapiji pri maksimalno tolerisanoj dozi drugog antidijabetskog agensa.

Spuštanje nivoa glukoze u krvi primenom SGLT2 inhibitora prema ovom pronalasku je insulinska nezavisnost. Prema tome, farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku je posebno pogodna u leþenju pacijenata kojima je dijagnostikovano da imaju jedno ili više sledećih stanja

- insulinsku rezistenciju,

- hiperinsulinemiju,

- pre-dijabetes,

- dijabetes melitus tip 2, naroþito koji imaju kasnu fazu dijabetes melitusa tip 2,

- dijabetes melitus tip 1.

Dalje, farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku je naroþito pogodna u leþenju pacijenata kojima je dijagnostikovano da imaju jedno ili više sledećih stanja

(a) gojaznost (ukljuþujući klase I, II i/ili III gojaznosti), viscelarnu gojaznost i/ili abdominalnu gojaznost,

(b) nivo triglicerida u krvi 150 mg/dL,

(c) nivo HDL-holesterola u krvi < 40 mg/dL kod ženskih pacijenata i < 50 mg/dL kod muških pacijenata,

(d) sistolni krvni pritisak 130 mm Hg i dijastolni krvni pritisak 85 mm Hg,

(e) nivo natešte glukoze u krvi 100 mg/dL.

Pretpostavlja se da pacijenti kojima je dijagnostikovan poremećaj tolerancije na glukozu (IGT), poremećaj natešte glukoze u krvi (IFG), sa insulinskom rezistencijom i/ili sa metaboliþkim sindromom pate od povećanog rizika razvijanja kardiovaskularnih oboljenja, kao što je na primer infarkt miokarda, koronarno srþano oboljenje, srþana insuficijencija, tromboemboliþki događaji.

Dalje, farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku je naroþito pogodna u leþenju pacijenata posle transplatacije organa, naroþito onih pacijenata kojima je dojagnostikovano da imaju jedno ili više sledećih stanja

(a) viša godina starosti, naroþito iznad 50 godina,

(b) muški pol;

(c) prekomerna težina, gojaznost (ukljuþujući klasu I, II i/ili III gojaznosti), viscelarnu gojaznost i/ili abdominalnu gojaznost,

(d) pre-transplantni dijabetes,

(e) imunosupresiona terapija.

Dalje, farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku je naroþito pogodna u leþenju pacijenata kojima je dijagnostikovano da imaju jedno ili više sledećih stanja:

(a) hiponatremija, naroþito hroniþna hiponatremija;

(b) intoksikacija vode;

(c) zadržavanje vode;

(d) koncentracija natrijuma u plazmi ispod 135 mmol/L.

Pacijent može biti dijabetiþar ili ne-dijabetiþki sisar, naroþito þovek.

(a) visok nivo mokraćne kiseline u serumu, naroþito veći od 6.0 mg/dL (357 µmol/L);

(b) istorija gihta, naroþito rekurentni giht;

(c) kamenje u bubregu, naroþito rekurentno kamenje u bubregu;

(d) velika sklonost ka formiranju bubrežnog kamena.

U određenim izvođenjima, pacijenti koji mogu biti podložni terapijama ovog pronalaska mogu imati ili su u riziku od jednog ili više sledećih oboljenja, poremećaja ili stanja: dijabetes tip 1, dijabetes tip 2, poremećaj tolerancije na glukozu (IGT), poremećaj natešte glukoze u krvi (IFG), hiperglikemija, postprandialna hiperglikemija, postabsorptivna hiperglikemija, latentni autoimuni dijabetes kod odraslih (LADA), prekomerna težina, gojaznost, dislipidemija, hiperlipidemija, hiperholesterolemija, hipertrigliceridemija, hiperNEFA-emija, postprandijalna lipemija, hipertenzija, ateroskleroza, endotelijalna disfunkcija, osteoporoza, hroniþno sistemsko zapaljenje, bolest nealkoholne masne jetre (NAFLD), sindrom policistiþnih jajnika, metaboliþki sindrom, nefropatija, mikro- ili makroalbuminurija, proteinurija, retinopatija, katarakte, neuropatija, nesposobnost u uþenju ili pamćenju, neurodegenerativni ili kongitivni poremećaji, kardiovaskularna oboljenja, ishemija tikiva, dijabetiþko stopalo ili ulcus, ateroskleroza, hipertenzija, endotelijalna disfunkcija, infarkt miokarda, akutni koronalni sindrom, nestabilna angina pektoris, stabilna angina pektoris, periferno arterijalno okluzivno oboljenje, kardiomiopatija (ukljuþujući npr. remiþna kardiomiopatija), otkazivanje srca, srþana hipertrofija, poremećaji srþanog ritma, vaskularna restenoza, moždani udar, povrede (renalna, srþana, cerebralna ili hepatiþna) ishemija/reperfuzija, (renalna, srþana, cerebralna ili hepatiþna) fibroza, (renalna, srþana, cerebralna ili hepatiþna) vaskularno prepravljanje; dojabetska oboljenja, naroþito dijabetes tip 2, melitus može biti poželjniji (npr. kao osnovna bolest).

U daljem rešenju, pacijenti koji mogu biti podložni terapijama ovog pronalaska imaju dijabetsku bolest, naroþito dijabetes melitus tipa 2, i mogu imati ili su u riziku od jedne ili više drugih bolesti, poremećaja ili stanja, kao što je npr. izabranih od onih navedenih odmah gore.

U okviru predmetnog pronalaska pronađeno je da izvesni SGLT-2 inhibitori kao što je ovde definisano, opciono u kombinaciji sa jednom ili više terapeutskih supstanci (npr. odabranih između onih koji su prethodno navedeni), kao i farmaceutske kombinacije, kompozicije ili kombinovane upotrebe prema ovom pronalasku takvih SGLT-2 inhibitora kao što je ovde definisano, imaju svojstva, što ih þini pogodnim za potrebe ovog pronalaska i / ili za ispunjavanje jedne ili više gore navedenih potreba.

Predmetni pronalazak prema tome se odnosi na SGLT-2 inhibitor empagliflozin za primenu u terapijama opisanim ovde.

Dalje, može biti pronađeno da primena farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku rezultuje u bez rizika ili malim rizokom od hipoglikemije. Pore toga, leþenje ili profilaksa prema ovom pronalsku je takođe pogodno moguća kod onih pacijenata koji pokazuju ili imaju povećani rizik od hipoglikemije.

Farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku je naroþito pogodna u dugoroþnom leþenju ili profilaksi oboljenja i/ili stanja kao što je prethodno opisano i u nastavku, naroþito u pogledu dugoroþne glikemijske kontrole kod pacijenta sa dijabetes melitusom tip 2.

Izraz "dugoroþno" kao što je ovde korišćeno ranije i u nastavku ukazuje na leþenje ili primenu na pacijenta u vremenskom periodu koji je duži od 12 nedelja, poželjno duži od 25 nedelja, þak poželjno duži od 1 godine.

Stoga, naroþito poželjno rešenje predmetnog pronalaska obezbeđuje postupak leþenja, poželjno oralna terapija, za poboljšanje, naroþito dugoroþno poboljšanje, glikemijske kontrole kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2, pogotov kod pacijenata sa kasnom fazom dijabetes melitusa tipa 2, naroþito kod pacijenata kojima je dodatno dijagnostikovana prekomerna težina, gojaznost (ukljuþujući klasu I, klasu II i/ili klasu III gojaznosti), viscelarna gojaznost i/ili abdominalna gojaznost.

Biće prihvaćeno da će koliþina farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku koja se daje pacijentu i zahteva primenu u leþenju ili profilaksi prema predmetnom pronalasku varirati od naþina primene, prirode i težine stanja za koje je leþenje ili profilaksa potrebna, starosti, težine il stanja pacijenta, istovremenih lekova i na kraju će biti u diskreciji lekara. Uopšteno, međutim, SGLT2 inhibitor prema ovom pronalasku je ukljuþen u farmaceutsku kompoziciju ili dozni oblik u koliþini koja je dovoljna da njegovom primenom je poboljšana glikemijska kontrola kod pacijenta koji se leþi.

Za leþenje hiperurikemije ili pridruženih stanja hiperurikemije, SGLT2 inhibitor prema ovom pronalasku je ukljuþen u farmaceutsku kompoziciju ili dozni oblik u dovoljnoj koliþini koja je dovoljna za leþenje hiperurikemije bez ometanja homeostaze glukoze u plazmi, naroþito bez indukovanja hipoglikemije.

Za leþenje ili prevenciju kamenja u bubregu SGLT2 inhibitor prema ovom pronalasku je ukljuþen u farmaceutsku kompoziciju ili dozni oblik u koliþini koja je dovoljna da leþi ili spreþi kamenje u bubregu bez narušavanja pacijentove homeostaze glukoze u palzmi, naroþito bez ukljuþuvanja hipoglikemije.

Za leþenje hiponatremije i povezanih stanja SGLT2 inhibitor prema ovom pronalasku je ukljuþen u farmaceutsku kompoziciju ili dozni oblik u koliþini koja je dovoljna da leþi ili spreþi kamenje u bubregu bez narušavanja pacijentove homeostaze glukoze u plazmi, naroþito bez ukljuþuvanja hipoglikemije.

U sledećim poželjnim opsezima opisane su koliþine SGLT2 inhibitora koje treba da se ukljuþe u farmaceutsku kompoziciju i postupke i primene prema ovom pronalasku. Ovi opsezi se odnose na koliþine koje se daju na dan u pogledu na odraslog pacijenta, naroþito na ljudsko biće, na primer približno 70 kg telesne težine, i može se prilagoditi shodno tome u pogledu na primenu 2, 3, 4 ili više puta na dan i u pogledu na druge naþine primene i u pogledu na starost pacijenta.

U okviru predmetnog pronalaska, farmaceutska kompozicija se poželjno daje oralno. Ostali oblici davanja su mogući i opisani u daljem tekstu. Poželjno, jedan ili više doznih oblika koji sadrže SGLT2 inhibitor je oralni ili obiþno dobro poznat.

Uopšteno, koliþina SGLT2 inhibitora u farmaceutskoj kompoziciji i postupcima prema ovom pronalasku je poželjno koliþina koja se obiþno preporuþuje za monoterapiju koristeći navedeni SGLT2 inhibitor.

Poželjni dozni opseg SGLT2 inhibitora je u opsegu od 0.5 mg do 200 mg, þak poželjnije od 1 do 100 mg, naroþito od 1 do 50 mg na dan. U jednom aspektu, poželjna doza SGLT2 inhibitora empagliflozina je 10 mg ili 25 mg na dan. Oralna primena je poželjna. Prema tome, farmaceutska kompozicija može sadržati ranije ovde navedene koliþine, naroþito od 1 do 50 mg ili 1 do 25 mg. Posebne jaþine doziranja (npr. po tableti ili kapsuli) su na primer 1, 2.5, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 20, 25 ili 50 mg SGLT2 inhibitora empagliflozina. U jednom aspektu, farmaceutska kompozicija sadrži 10 mg ili 25 mg empagliflozina. Primena aktivnog sastojka može se pojaviti do tri puta dnevno, poželjno jedan ili dva puta dnevno, a najpoželjnije jednom dnevno.

Farmaceutska kompozicija koja je prisutna kao posebni ili višestruki dozni oblik, poželjno kao komplet delova, korisna je u kombinovanoj terapiji da fleksibilno odgovara individualnim terapeutskim potrebama pacijenta.

Prema prvom rešenju poželjni komplet delova sadrži posudu koja sadrži dozni oblik koji se sastoji od SGLT2 inhibitora i bar jednog farmaceutski prihvatljivog nosaþa.

Dalji aspekt predmetnog pronalaska jeste proizvod koji sadrži farmaceutsku kompoziciju koja je prisutna kao posebni dozni oblici prema predmentom pronalasku i etiketu ili papirić koja sadrži instrukcije da se posebni dozni oblici daju u kombinaciji ili alternaciji.

Prema prvom rešenju proizvod sadrži (a) farmaceutsku kompoziciju koja sadrži SGLT2 inhibitor prema predmetnom pronalasku i (b) etiletu ili papirić koji sadrži instrukcije da se medikament treba primenjivati.

Željena doza farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku može se pogodno prikazati jednom dnevno ili kao podeljena doza davanja u odgovarajućim intervalima, na primer kao dve, tri ili više doza dnevno.

Farmaceutska kompozicija se može formulisati za oralnu, rektalnu, nazalnu, topikalnu (ukljuþujući bukalnu i sublingvalnu) transdermalnu, vaginalnu ili parenteralnu (ukljuþujući intramuskularnu, subkutanu i intravenoznu) primenu u teþnoj ili þvrstoj formi ili u obliku pogodnom za primenu udisanjem ili insuflacijom. Poželjna je oralna primena. Formulacije mogu, gde je to prikladno, biti pogodno predstavljene u diskretnim doznim jedinicama i mogu se pripremiti bilo kojim od postupaka poznatih u farmaciji. Svi postupci ukljuþuju korak ukljuþivanja aktivnog sastojka sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosaþa, kao što su teþnost nosaþa ili fino podeljeni þvrsti nosaþi ili oba, a zatim, ako je potrebno, oblikovanje proizvoda u željenu formulaciju.

Farmaceutska kompozicija se može formulisati u obliku tableta, granula, finih granula, praškova, kapsula, kapleta, mekih kapsula, pilula, oralnih rastvora, sirupa, suvih sirupa, žvakaćih tableta, pastile, šumećih tableta, kapi, suspenzije, brzo rastvorljivih tableta, oralnih tableta za brzu disperziju, itd..

Farmaceutska kompozicija i oblici doziranja poželjno sadrže jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosaþa koji moraju biti "prihvatljivi" u smislu da budu kompatibilni sa ostalim sastojcima formulacije i da nisu štetni za primaoca. Primeri farmaceutski prihvatljivih nosaþa su poznati struþnjaku.

Farmaceutske kompozicije pogodne za oralnu primenu mogu se pogodno prikazati kao diskretne jedinice kao što su kapsule, ukljuþujući meke želatinizovane kaspule, kesice ili tablete gde svaka sadrži prethodno određenu koliþinu aktivnog sastojka; kao prah ili granule kao rastvor, suspenzije ili kao emulzije, na primer kao sirupi, eliksiri ili sistemi za emulgujuće emulzije (SEDDS). Aktivni sastojci mogu biti predstavljeni i kao bolus, membrana ili pasta.

Tablete i kapsule za oralnu primenu mogu sadržati uobiþajene ekscipijente kao što su sredstva za vezivanje, punila, maziva, dezintegranti ili sredstva za vlaženje. Tablete se mogu obložiti prema postupcima koji su dobro poznati u ovoj oblasti. Oralni teþni preparati mogu biti u obliku, na primer, vodenih ili uljanih suspenzija, rastvora, emulzija, sirupa ili eliksira, ili mogu biti predstavljeni kao suvi proizvod za sastavljanje sa vodom ili drugim odgovarajućim nosaþima pre upotrebe. Takvi teþni preparati mogu sadržati uobiþajene aditive kao što su sredstva za suspendovanje, sredstva za emulziju, ne-vodeni nosaþi (koji mogu ukljuþivati i jestivo ulje) ili konzervanse.

Farmaceutska kompozicija prema pronalasku takođe može biti formulisana za parenteralnu primenu (npr. injekcijom, na primer bolus injekcijom ili kontinuiranom infuzijom) i može se prikazati u obliku jediniþne doze u ampulama, napunjenim špricama, infuziji male koliþine ili u multi-dozne posude sa dodatim konzervansom. Kompozicije mogu imati oblike kao što su suspenzije, rastvori ili emulzije u uljnim ili vodenim nosaþima i mogu sadržati formulaciona sredstva kao što su sredstva za suspendovanje, stabilizaciju i/ili disperziju. Alternativno, aktivni sastojci mogu biti u obliku praha, dobijeni aseptiþnom izolacijom sterilne þvrste supstance ili liofilizacijom iz rastvora, za sastavljanje sa odgovarajućim nosaþem, npr. sterilna, bez pirogena voda, pre upotrebe.

Farmaceutske kompozicije pogodne za rektalnu primenu gde je nosaþþvrsta supstanca su najpoželjnije predstavljene kao supozitoriji jediniþne doze. Pogodni nosaþi ukljuþuju kakao maslac i druge materijale koji se obiþno koriste u struci, a supozitoriji se mogu pogodno formirati primesom aktivnog(ih) jedinjenja(a) sa omekšanim ili otopljenim nosaþem(ima), a zatim hlađanjem i oblikovanjem u kalupima.

Farmaceutske kompozicije i postupci prema ovom pronalasku pokazuju povoljne efekte u leþenju i spreþavanju bolesti i stanja kao što je prethodno opisano. Pogodni efekti mogu se videti na primer u pogledu efikasnosti, jaþine doze, frekvencije doziranja, farmakodinamiþkih osobina, farmakokinetiþkih svojstava, manje štetnih efekata, pogodnosti, usaglašenosti itd..

Postupci za proizvodnju SGLT2 inhibitora prema ovom pronalasku i njegovih prolekova su poznati struþnjaku u datoj oblasti. Prema tome, jedinjenje prema ovom pronalasku može se pripremiti korišćenjem sintetiþkih postupaka kao što je opisano u literaturi, ukljuþujući patentne prijave kao što je prethodno navedeno. Poželjni postupci proizvodnje opisani su u WO 2006/120208 i WO 2007/031548. U pogledu na empagliflozin opisan je pogodni kristalni oblik u međunarodnoj patentnoj prijavi WO 2006/117359.

Aktivni sastojci mogu biti prisutni u obliku farmaceutski prihvatljive soli. Farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju, bez da su ograniþene, kao takve soli neorganske kiseline kao što su hlorovodoniþna kisleina, sumporna kiselina i fosforna kiselina; soli organske karboksilne kiseline kao što su okslna kiselina, sirćetna kiselina, limunksa kiselina, jabuþna kiselina, benzoeva kiselina, maleinska kiselina, mravlja kiselina, vinska kiselina, sukcinska kiselina i glutaminska kiselina i soli organske sumporne kiseline kao što je metansulfonska kiselina i ptoluensulfonska kiselina. Ove soli mogu biti obrazovane kombinacijom jedinjenja i kiseline u odgovarajućoj koliþini i odnosu u rastvaraþu i dekompozitoru. Takođe mogu da se dobiju razmenom katjona ili anjona iz drugih oblika soli.

Aktivni sastojci ili njihova farmaceutski prihvatljiva so mogu biti prisutni u obliku rastvaraþa kao što je proizvod hidrata ili alkohola.

Farmaceutske kompozicije ili kombinacije za primenu u ovim terapijama koje sadrže SGLT-2 inhibitor kao što je definisano ovde opciono zajedno sa jednim ili više drugih aktivnih supstanci su takođe razmatrane.

Dalje, predmetni pronalazak se odnosi na SGLT-2 inhibitore, opciono u kombinaciji sa jednom, dve ili više drugih aktivnih agenasa, kao što je ovde definisano, za primenu u terapijama kao što je ovde opisano.

Dalje, predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu SGLT-2 inhibitora, opciono u kombinaciji sa jednim, dva ili više daljih aktivnih agenasa, kao što je ovde definisano, za pripremu farmaceutskih kompozicija pogodnih za svrhe leþenje i/ili prevencije ovog pronalaska.

Predmetni pronalazak se dalje odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži SGLT-2 inhibitor empagliflozin i metformin i/ili DPP-4 inhibitor, na primer linagliptin, z aprimenu u terapijama koje su ovde opisane.

Predmetni pronalazak se dalje odnosi na kombinaciju koja sadrži SGLT-2 inhibitor empagliflozin i jedan ili više drugih antidijabetika odabranih između grupe koja se sastoji od metformina, sulfonilurea, nateglinida, repaglinida, tiazolidindiona, inhibitora alfa-glukozidaze, insulina ili analoga insulina, GLP-1 ili GLP-1 analoga i DPP-4 inhibitora, naroþito za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu u ovde opisanim terapijama.

Predmetni pronalazak dalje se odnosi na postupak za leþenje i/ili prevenciju metaboliþkih bolesti, naroþito dijabetes melitusa tipa 2 i/ili uslova koji se odnose na njega (npr. dijabetiþke komplikacije) koji obuhvata kombinovano (npr. istovremeno, odvojeno ili sekvencijalno) davanje efikasne koliþine jednog ili više drugih antidijabetiþkih lekova izabranih iz grupe koju þine metformin, sulfonilurea, nateglinid, repaglinid, tiazolidindion, PPAR-gama-agonist, inhibitor alfa-glukozidaze, insulin ili analogni insulin, GLP-1 ili GLP-1 analog i DPP-4 inhibitor, pacijentu (naroþito ljudskom pacijentu) kojem je to potrebno, kao npr. pacijent koji je ovde opisan.

Predmetni pronalazak se dalje odnosi na empagliflozin za primenu u postupku za leþenje i/ili prevenciju metaboliþkih bolesti, naroþito dijabetes melitusa tipa 2 i/ili uslova koji se odnose na njega (npr. dijabetiþke komplikacije), koji obuhvata primenu terapeutski efikasne koliþine empagliflozina i, opciono, jednog ili više drugih terapeutskih agenasa, kao što su npr. antidijabetici odabrani iz grupe koju þine metformin, sulfonilurea, nateglinid, repaglinid, tiazolidindion, PPAR-gama-agonist, inhibitor alfa-glukozidaza, insulin ili analogni insulin, GLP-1 ili GLP-1 analog i DPP -4 inhibitor, pacijentu (naroþito ljudskom pacijentu) kao što je ovde opisano.

U okviru ovog pronalaska se podrazumeva da kombinacije, kompozicije ili kombinovane upotrebe prema ovom pronalasku mogu predvideti istovremenu, sekvencijalnu ili zasebnu primenu aktivnih komponenti ili sastojaka.

U tom kontekstu "kombinacija" ili "kombinovana" u smislu ovog pronalaska može ukljuþivati, bez ograniþenja, fiksne i nefiksne (npr. slobodne) oblike (ukljuþujući komplete) i upotrebu, kao što je npr. istovremena, sekvencijalna ili zasebna upotreba komponenti ili sastojaka.

Kombinovana primena ovog pronalaska može se odvijati davanjem aktivnih komponenti ili sastojaka zajedno, kao npr. istovremenim davanjem istih u jednu ili u dve odvojene formulacije ili dozne oblike. Alternativno, davanje se može izvršiti davanjem aktivnih komponenti ili sastojaka sekvencijalno, kao što je npr. sukcesivno u dve odvojene formulacije ili dozne oblike.

Za kombinovanu terapiju prema ovom pronalasku aktivne komponente ili sastojci mogu se davati odvojeno (što podrazumeva da su formulisane odvojeno) ili formulisati zajedno (što podrazumeva da su formulisane u istom preparatu ili u istom doznom obliku). Prema tome, primena jednog elementa kombinacije predmetnog pronalaska može biti pre, istovremeno ili posle primene drugog elementa kombinacije.

Ako nije drugaþije naznaþeno, kombinovana terapija može se odnositi na prvu liniju, drugu liniju ili treću liniju terapije, ili poþetnu ili dodatnu kombinovanu terapiju ili terapiju zamene.

Predmetni pronalazak se dalje odnosi na SGLT-2 inhibitor empagliflozin u kombinaciji sa metforminom, za upotrebu u terapijama koje su ovde opisane.

Metformin se obiþno daje u dozama koje variraju od oko 500 mg do 2000 mg do 2500 mg dnevno koristeći razliþite režime doziranja od oko 100 mg do 500 mg ili 200 mg do 850 mg (1-3 puta dnevno) ili oko 300 mg do 1000 mg jednom ili dva puta dnevno ili metformin odloženog oslobađanja u dozama od oko 100 mg do 1000 mg ili poželjno od 500 mg do 1000 mg jednom ili dva puta dnevno ili oko 500 mg do 2000 mg jednom dnevno. Posebne jaþine doziranja mogu biti 250, 500, 625, 750, 850 i 1000 mg metformin hidrohlorida.

Kod dece od 10 do 16 godina, preporuþena poþetna doza metformina je 500 mg data jednom dnevno. Ako ova doza ne proizvede adekvatne rezultate, doza se može povećati na 500 mg dvaput dnevno. Dalji porast se može napraviti u porastu od 500 mg nedeljno do maksimalne dnevne doze od 2000 mg, date u podeljenim dozama (npr.2 ili 3 podeljene doze). Metformin se može davati sa hranom kako bi se smanjila muþnina.

Primer DPP-4 inhibitora je linagliptin, koji se obiþno daje u dozi od 5 mg dnevno. Prema tome, farmaceutska kompozicija može sadržati 5 mg linagliptina pored već SGLT2 inhibitora empagliflozina u koliþini od 10 mg ili 25 mg.

Doziranje pioglitazona je obiþno od oko 1-10 mg, 15 mg, 30 mg, ili 45 mg jednom dnevno.

Rosiglitazon se obiþno daje u dozama od 4 do 8 mg jednom (ili podeljeno dva puta) dnevno (tipiþne jaþine doziranja su 2, 4 i 8 mg).

Glibenklamid (gliburid) se obiþno daje u dozama od 2.5-5 do 20 mg jednom (ili podeljeno dva puta) dnevno (tipiþne jaþine doziranja su 1.25, 2.5 i 5 mg) ili mikronizovani glibenklamid u dozama od 0.75-3 do 12 mg jednom (ili podeljeno dva puta) dnevno (tipiþne doze jaþine su 1.5, 3, 4.5 i 6 mg).

Glipizid se obiþno daje u dozama od 2.5 do 10-20 mg jednom (ili do 40 mg podeljeno dva puta) dnevno (tipiþne doze su 5 i 10 mg) ili glibenclamid sa produženim oslobađanjem u dozama od 5 do 10 mg do 20 mg) jednom dnevno (tipiþne jaþine doziranja su 2.5, 5 i 10 mg).

Glimepirid se obiþno daje u dozama od 1-2 do 4 mg (do 8 mg) jednom dnevno (tipiþne jaþine doziranja su 1, 2 i 4 mg).

Ne-sulfonilure insulin sekretagogue nateglinide se obiþno daje u dozama od 60 do 120 mg sa obrocima (do 360 mg dnevno, tipiþne doze su 60 i 120 mg); repaglinid se obiþno daje u dozama od 0.5 do 4 mg sa obrocima (do 16 mg / dan, tipiþne doze jaþine su 0.5, 1 i 2 mg). Dvostruka kombinacija repaglinida/metformina je dostupna u jaþinama doze od 1/500 i 2/850 mg.

Dalja izvođenja, karakteristike i prednosti predmetnog pronalaska mogu postati oþigledna iz sledećih primera. Sledeći primeri služe da ilustruju, na primer, principe pronalaska bez ograniþavanja.

Primeri

Primer 1: Empagliflozin kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 (T2DM) i oštećenjem bubrega (RI).

Istraživanje faze III istraživalo je efikasnost i sigurnost empagliflozina (EMPA) kao dodatak postojećoj terapiji 52 nedelje kod pacijenata sa T2DM i RI. Pacijenti sa blagim RI (eGFR [MDRD jednaþina] 60 do <90 mL/min/1.73 m<2>; n=290; srednja vrednost starosti 62.6 godina; srednja vrednost BMI 31.5 kg/m<2>) su primili EMPA 10 ili 25 mg qd ili placebo (PBO). Pacijenti sa umerenim RI (eGFR 30 do <60 mL/min/1.73 m<2>; n=374; srednja vrednost starosti 64.9 godina; srednja vrednost BMI 30.2 kg/m<2>) su primili EMPA 25 mg qd ili PBO. Primarna krajnja taþka je bila promenjena od poþetne vrednosti HbA1cu nedelji 24.

Eksploratorne krajnje taþke ukljuþuju promene od poþetne linije natešte glukoze u plazmi (FPG), težine i krvnog pritiska (BP) u nedelji 24 (Slika 1).

EMPA znaþajno smanjena HbA1cvs PBO u nedelji 24. Dalje analize pokazuju znaþajno smanjenje u FPG, težini i BP. U nedelji 24, neželjeni efekti (AEs) su prijavljeni kod 79.6%, 75.4% i 72.7% svih pacijenata (ukljuþujući eksploratornu grupu sa teškim RI [n=74] na EMPA 25 mg ili PBO) na EMPA 10 mg, 25 mg i PBO, respektivno. Hipoglikemija (glukoza u plazmi 70 mg/dL i/ili tražeći pomoć) je prijavljena kod 23.5% pacijenata na EMPA 10 mg, 22.1% na EMPA 25 mg i 22.9% na PBO. AEs postojanosti sa infekcijom urinarnog trakta su prijavljene kod 10.2% pacijenata na EMPA 10 mg, 9.0% na EMPA 25 mg i 8.2% na PBO. AEs postojanosti sa genitalnom infekcijom su prijavljene kod 6.1% pacijenata na EMPA 10 mg, 2.5% na EMPA 25 mg i 1.3% na PBO.

Kao zakljuþak, kod pacijenata sa T2DM i blagim ili umerenim RI, EMPA smanjuje HbA1c, težinu, i BP vs PBO, i dobro se tolerisalo.

Primarna krajnja taþka je takođe analizirana kod pacijenata sa umerenim A i umerenim B oštećenjem bubrega. Za pacijente sa umerenim A i umerenim B oštećenjem bubrega, razlika na placebo za prilagođenu srednju promenu u HbA1cod osnovne linije u nedelji 24 je bila -0.46% (95% CI: -0.66, -0.27). Za pacijente sa umerenim B oštećenjem bubrega, razlika na placebo za prilagođenu srednju promenu u HbA1cod osnovne vrednosti u nedelji 24 je bila -0.39% (95% CI: -0.58, -0.19).

Primer 2: Modeliranje izmešanih efekata za kvantifikovanje efekta ekspozicije empagliflozina na graniþni nivo glukoze kod pacijenata sa dijabetesom melitusa tipa 2.

(Referentni Primer)

Empagliflozin, selektivni i snažni SGLT2 inhibitor, redukuje ponovnu apsorciju glukoze u bubrezima snižavanjem nivoa kod bubrega za glukozu (RTG) dovodeći do povećane ekstrakcije glukoze putem urina (UGE) i smanjenja glukoze u plazmi (PG) kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 (T2DM). Ova analiza ima za cilj da poveća uticaj empagliflozina na RTGkarakterizovanjem odnosa između izlaganja empagliflozina i UGE kod pacijenata sa T2DM koristeći nelinearno modeliranje izmešanih efekata.

Farmakokinetiþki (PK)-farmakodinamiþki (PD) model je razvijen koristeći UGE, PG, PK i podatke procenjene brzine glomerularne filtracije (eGFR) iz tri Faze I/II probe (N=223; placebo, empagliflozin 1 do 100 mg jednomdnevno [QD]). Model pretpostavlja da kada PG>RTG,UGE je povećan sa povećanjem PG i eGFR; i kada PG RTGdošlo je do blagog curenja glukoze u urin (procenjena kao reabsorbirana frakcija [FRAC]). Ponovna adsorpcija je procenjena nelinearnom funkcijom parametriranom u smislu maksimalne reapsorbovane koncentracije glukoze (Gmax) i PG koncentracije kako bi se dostigla polovina maksimalnog transporta (Km). Maksimalni efekat inhibicije (Imax) i polovina maksimalne koncentracije inhibicije (IC50) opisana je inhibicija renalne apsorpcije glukoze. RTGje izraþunat kao razlika između maksimalne reapsorpcije (ukljuþujući efekat leka) i KM. Model je procenjen putem korišćenja postojećih izvora i spoljašnje predviđene provere analize oštećenja bubrega. Parametar procenjuje (95% CI) gde Gmax: 374 (347, 391) mg/dL; Km: 144 (113, 163) mg/dL; Imax: 0.559 (0.545, 0.607); IC50: 5.28 (3.53, 8.91) nmol/L; FRAC: 0.999 (0.998, 0.999).

Izraþunati RTGza placebo je 230 mg/dL. RTGsmanjen sa povećanjem koncentracije empagliflozina; doze od 1, 5, 10, i 25 mg daju RTGvrednosti od 100.5, 43.8, 33.1, i 26.0 mg/dL, respektivno. Eksterna predviđena provera pokazuje objektivno predviđanje UGE duž opsega eGFR vrednosti (krajnja faza oboljenja bubrega do normalne funkcije bubrega). Simulacija ukazuje da za 10 i 25 mg QD, >50% i 90% subjekta, respektivno, održavale su koncentracije empagliflozina u stabilnom stanju >IC80za RTGspuštanje u intervalu doziranja.

Primer 3: Farmakokinetike i farmakodinamici empagliflozina kod subjekata sa oštećenjem bubrega. (Referentni Primer)

Subjekti. Muški i ženski subjekti starosti od 18 do 75 godina, težine najmanje 45 kg (samo ženke) i indeks telesne mase (BMI) od18 do 34 kg/m² bili su kvalifikovani za ukljuþivanje u ovu studiju. Uþesnici sa normalnom funkcijom bubrega (eGFR >90 mL/min/1.73m<2>; kontrolni) morali su imati T2DM. Pacijenti sa blagim oštećenjem bubrega (eGFR 60–89 mL/min/1.73m<2>), umerenim oštećenjem bubrega (eGFR 30–59 mL/min/1.73m<2>), teškim oštećenjem bubrega (eGFR <30 mL/min/1.73m<2>) ili otkazivanjem bubrega/ESRD (potrebna dijaliza) nisu morali da imaju T2DM. eGFR je izraþunata korišćenjem formule za Modifikaciju ishrane kod bubrežnih bolesti (MDRD): 186 x serum kreatinin<–1.154>x starost<–0.203>x [0.742 ako je ženka].

Subjekti su iskljuþeni iz studije ako su nedavno uþestvovali u studiji (višestruka doza: u roku od 2 meseca, jednokratna doza: u roku od mesec dana), zloupotrebljavaju alkohol (muškarci > 60 g/dan, žene > 40 g/dan) ili drogu, donirali su > 100 ml krvi u prethodne 4 nedelje, uzimali istovremeno lekove za koje je poznato da inhibiraju ili indukuju p-glikoprotein ili citokrom P4503A, ili su imali medicinske ili laboratorijske rezultate koji odstupaju od normalnog i kliniþkog znaþaja.

Subjekti sa oštećenjem bubrega bili su iskljuþeni ukoliko su imali znaþajne bolesti osim oštećenja bubrega ili T2DM, ukljuþujući umereno i teško istovremeno oštećenje jetre, hemoglobin <8 g/dL što ukazuje na tešku anemiju bubrega (eritropoetin može se koristiti za održavanje nivoa hemoglobina) i unos lekova sa dugim poluvremenom (> 24 h) tokom prethodnog meseca (ili u roku od 10 poluvremena tog leka, ako je duže), osim onih koji se uzimaju za leþenje bolesti bubrega.

Istražitelji su, u saradnji sa nefrološkim centrima, imali za cilj regrutovanje 8 subjekata za svaku grupu. Subjekti sa normalnom funkcijom bubrega bili su usklađeni sa onima u grupama sa oštećenjem bubrega prema starosti (± 5 godina) i težini (± 15%), gde je to moguće.

Dizajn studije. Ova 2-centarska, otvorena, studija paralelne grupe je preduzeta da bi se ocenio efekat funkcije bubrega na farmakokinetiku, farmakodinamiku i sigurnost pojedinaþne doze empagliflozina. Predmeti su pregledani za podobnost do 21 dan pre istraživanja leka. Prateći gladovanje tokom noći, subjekti su primljeni u istraživaþku jedinicu i primili su 50 mg doze empagliflozina sa 240 ml vode (dan 1). Voda je dopuštena ad libitum osim 1 h pre i 1 h nakon primene studijskog leka. Posle medicinskog nadzora u toku 24 sata, subjekat je bio otpušten (dan 2) i nadgledan je kao otpusni pacijent dok nisu pohađali završni test (u roku od 14 dana od poslednjeg postupka studije).

Farmakokinetiþke krajnje taþke. Jedan od ciljeva studije je bio da se utvrdi efekat oštećenja bubrega na relativnu bioraspoloživost empagliflozina, zasnovanog na primarnim krajnjim taþkama AUC0- i Cmax. Ukljuþene su sekundarne farmakokinetiþke krajnje taþke: tmax,t1/2, fe0–96, CLR,0–96, vezivanje proteina iz plazme sa empagliflozinom.

Farmakodinamiþka krajnja taþka. Farmakodinamiþka krajnja taþka studije bila je kumulativna koliþina UGE tokom perioda od 24 h nakon primene leka (UGE0–24), u odnosu na baznu liniju, sa osnovnim merenjem dobijenim tokom 24 sata pre primene studijskog leka.

Prikpljanje uzoraka i analiza. Približno 124 ml krvi uzeto je iz svakog subjekta tokom studije za kliniþke laboratorijske testove (44 mL), farmakokinetiþke procene (50 mL) i određivanje vezivanja proteina (30 mL). Uzorci krvi za kliniþko laboratorijsko ispitivanje sakupljeni su nakon što su ispitanici postili najmanje 10 sati.

Za kvantifikaciju koncentracija empagliflozina u plazmi 2.7 ml krvi uzeto je iz podlaktne vene u K3-EDTA (trinatrijum etilendiamintetrasirćetna kiselina) - antikoagulantnu cev za izvlaþenje krvi u pred-dozama i 0.33, 0.67, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 10, 12,14, 24, 36, 48, 72, i 96 h post-doze. U roku od 30 min od sakupljanja, uzorci su centrifugirani 10 min na 2000–4000 g i 4 - 8°C. Dobijen EDTA plazma je þuvana na -18°C dok nije stavljena na suvi led radi analize. Urin je sakupljen toko 24 sata pre primene leka i u sledećim intervalima nakon primene leka: 0–4, 4–8, 8–12, 12–24, 24–36, 36–48, 48–72, i 72–96 h. Posude za urine su izmereni praznim i na kraju svakog perioda uzorkovanja, a razlika je zabeležena kao zapremina urina (težina je postavljena jednako zapremini, tj.1 kg = 1 L). Posude za urin su bile hlađene do 25 h nakon primene leka i alikvoti su odloženi na –18°C dok nisu postavljeni na suvi led radi analize.

Koncentracije empagliflozina u plazmi i urinu utvrđene su pomoću validirane teþne hromatografije visokih performansi, tandemske masene spektrometrije (HPLC-MS / MS). Empagliflozin i interni standard [<13>C6]-empagliflozin su ekstrahovane iz urina ili plazme pomoću ekstrakcije teþnosti. Nakon isparavanja pod azotom, ostatak je rekonstituisan i analiziran teþnom hromatografijom sa MS/MS detekcijom. Donja granica kvantifikacije za empagliflozin u humanoj plazmi iznosila je 1.11 nmol/L, sa linearnošću na 1110 nmol/L, korišćenjem zapremine uzorka od 0.15 mL, a u urinu þoveka je iznosio 4.44 nmol/L, sa linearnošću na 4440 nmol/L, koristeći zapreminu uzorka od 0.05 mL. Za plazmu i urin, rezultati su izraþunati pomoću odnosa podruþja pika i kreirane su kalibracione krive koristeći težinsku (1/x<2>) kvadratnu regresiju.

Za određivanje proteina vezanog za empagliflozin, 10 mL krvi je sakupljeno u pre-dozama, 1.5 i 3 sata posle doziranja. Krv je centrifugirana 10 min na 4000 g i 4 °C, a plazma je þuvana na -20°C dok nije postavljena na suvi led radi analize. Vezivanje empagliflozina i internog standarda [<13>C6]-empagliflozin za protein iz humane plazme je određeno uravnoteženom dijalizom na 37°C. Kao mera kontrole kvaliteta, analize vezivanja proteina su obavljene primenom uzoraka plazme pre doze.

Farmakokinetiþki parametri su izraþunati korišćenjem WinNonlin<TM>softvera (v5.01, Pharsight Corporation, Mountain View, CA, USA). Cmaxi tmaxvrednosti su direktno određene iz profila vremena za koncentraciju plazme svakog subjekta. Oþigledna konstanta krajnje brzine (Ȝz) procenjena je iz regresije ln(C) u odnosu na vreme preko izrazalnog log-linearnog rasporeda leka u profilima vremena koncentracije. t1/2izraþunato je kao koliþnik ln(2) i Ȝz. Podruþje ispod krive koncentracija plazme-vreme do poslednje vremenske taþke (AUC0–tz) je izraþunato korišćenjem linearne trapezoidne metode za rastuće koncentracije i log trapezoidne metode za opadajuće koncentracije. AUC0- vrednost je procenjena kao zbir AUC do poslednje izmerene koncentracije, sa ekstrapoliranom površinom koja je data od koliþnika poslednje izmerene koncentracije i Ȝz. Koliþina leka (Ae) izluþena nepromenjena u urinu u svakom kolektivnom intervalu određena je proizvodom koncentracije urina i zapreminom urina.

Frakcija doze (fe) koja je izluþena nepromenjena u urin je određena koliþnikom sume lekova koji se izluþuju u svim intervalima doziranja i davane doze. Bubrežni klirens (CLR) je određen kao koliþnik Aepreko AUC. Kumulativni UGE izraþunato je korišćenjem koncentracije glukoze izmerene u svakom uzorku urina prikupljenoj od -24-0 h i 0-96 h nakon doziranja. UGE (mg) je izraþunata na sledeći naþin: koncentracija glukoze [mg/dL] x zapremina urina [dL]). Rezultati su prikazani na Slikama 2 do 6.

Statistiþka analiza. Svi subjekti koji su obezbedili najmanje jedno posmatranje za najmanje jednu primarnu krajnju taþku bez bilo kakvih kršenja protokola relevantnih za farmakokinetiþku procenu ukljuþeni su u analizu relativne bioraspoloživosti (set farmakokinetiþkih analiza). Svi subjekti sa osnovnom vrednošću UGE (0-24 h pre-doza) i vrednošću UGE od 0-24 h post-doze bez bilo kakvih kršenja protokola relevantnih za UGE analizu ukljuþeni su u setu analize UGE. Sve sigurnosne analize su obavljene kod svih subjekata koji su dobili studijski lek (set za leþenje).

Jedan od ciljeva studije bio je ispitati relativnu bioraspoloživost empagliflozina kod osoba sa normalnom funkcijom bubrega (R) u poređenju sa subjektima sa razliþitim stepenima bubrežnog oštećenja (T1-4), prezentujući procenjivaþku ocenu (odnosi prilagođene geometrijske sredine vrednosti [gMean] T/R) AUC0– i Cmaxi njihove dvostrane 90% CIs. AUC0- i Cmaxanalizirani su korišćenjem modela analize varijanti (ANOVA) na logaritamskoj skali ukljuþujući fiksni efekat koji odgovara bubrežnoj funkciji (normalno, blago oštećenje, umereno oštećenje, teško oštećenje ili otkazivanje bubrega/ESRD). Promena kod UGE 0–24 h od poþetne vrednosti posle davanja leka analizirana je analizom modela kovarijanti (ANCOVA) ukljuþujući osnovne vrednosti UGE kao kontinuirane kovarijatne i fiksnog efekta koji odgovara bubrežnoj funkciji. Deskriptivne statistike su izraþunate za sve farmakokinetiþke i farmakodinamiþke parametre. Sigurnosne analize bile su opisne u prirodi.

Primer 4: Empagliflozin kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 (T2DM) i Faze 3A, 3B i 4 Hroniþnog Oboljenja Bubrega (CKD).

Faza III istraživanja istražuje efikasnost i sigurnost empagliflozin (EMPA) kao dodatak u već postojećoj terapiji za 52 nedelja kod pacijenata sa T2DM i CKD faza 3A, 3B i 4.

Patients with CKD stage 3A (eGFR [MDRD equation] 45 to <60 ml/min/1.73 m<2>; n=180; mean [SD] age 64.5 [8.0] years; mean [SD] BMI 30.5 [5.2] kg/m<2>), CKD stage 3B (eGFR 30 do <45 ml/min/1.73 m<2>; n=194; srednja vrednost [SD] starosti 65.2 [9.0] godina; srednja vrednost [SD] BMI 30.0 [5.4] kg/m<2>) ili CKD faza 4 (eGFR 15 do <30 ml/min/1.73 m<2>; n=74; srednja vrednost [SD] starosti 64.1 [11.1] godina; srednja vrednost [SD] BMI 30.4 [5.6] kg/m<2>) primilo EMPA 25 mg qd ili PBO za 52 nedelja. U istraživaþkim analizama, ocenili smo dugoroþnu efikasnost i sigurnost EMPA, ukljuþujući promene sa poþetka kod HbA1c, natešte glukoze u plazmi (FPG), težine i sistolnog i dijastolnog pritiska (SBP i DBP) u nedelji 52 (Slika 7).

EMPA 25 mg znaþajno smanjuje HbA1cvs PBO u nedelji 52 kod pacijenata sa CKD faza 3A i 3B (Table). EMPA 25 mg nije smanjilo HbA1ckod pacijenata sa CKD faza 4 (Tabela). EMPA znaþajno smanjuje FPG, težinu, SBP i DBP kod pacijenata sa CKD faza 3A, and znaþajno smanjuje FPG i težinu kod pacijenata sa CKD faza 3B (Table). Smanjenja kod FPG, težine i BP su opažena kod pacijenata sa CKD faza 4 (Table). Tokom 52 nedelja leþenja, neželjeni efekti (AEs) su prijavljeni kod 86.8% i 79.8% pacijenata sa CKD faza 3A na EMPA 25 mg i PBO, respektivno, kod 80.2% i 86.7% pacijenata sa CKD pacijenata sa CKD faza 3B na EMPA 25 mg i PBO, respektivno, i kod 91.9% i 83.8% pacijenata sa CKD faza 4 na EMPA 25 mg i PBO, respektivno. AEs konzistent sa smanjenjem zapremine prijavljeni su za 4.4% i 2.2% pacijenata sa CKD faza 3A na EMPA 25 mg i PBO, respektivno, za 3.1% pacijenata sa CKD faza 3B na EMPA 25 mg ili PBO i za 5.4% pacijenata sa fazom CKD 4 na EMPA 25 mg ili PBO. AEs u skladu sa infekcijom urinarnog trakta su prijavljene kod 16.5% i 18.0% pacijenata sa CKD faza 3A na EMPA 25 mg i PBO, respektivno, kod 16.7% i 13.3% pacijenata sa CKD faza 3B na EMPA 25 mg i PBO, respektivno, i kod 18.9% i 8.1% pacijenata sa CKD faza 4 na EMPA 25 mg i PBO, respektivno.

EMPA 25 mg za 52 nedelje je povezan sa znaþajnim i kliniþkim znaþajnim smanjenjima kod HbA1cu poređenju sa placebo kod pacijenata sa T2DM i CKD faza 3A ili 3B. EMPA vodi do korisnog smanjenja u telesnoj težini i BP kod pacijenta sa T2DM i CKD faza 3A, 3B ili 4.

Primer 5: Leþenje dijabetes melitusa tipa 2 diabetes mellitus (Referentni Primer) Leþenje pacijenata sa dijabetesom mellitusom tipa 2 sa empagliflozinom, pored stvaranja akutnog poboljšanja stanja metabolizma glukoze, spreþava se pogoršanje metaboliþke situacije na duži period. Ovo se može primetiti da su pacijenti leþeni na duži vremenski period, npr.3 meseca do 1 godine ili þak 1 do 6 godina, sa kombinacijom prema pronalasku i upoređeni su sa pacijentima koji su bili leþeni sa drugim antidijabetskim i/ili antigojaznim lekovima. Postoje dokazi o terapijskom uspehu u poređenju sa drugim leþenjima ako se ne primećuje ili se primećuje samo blagi porast vrednosti glukoze i/ili HbA1c na poþetku. Dalji dokazi terapeutskog uspeha dobijaju se ako znaþajno manji procenat pacijenata tretiranih kombinacijom prema pronalasku, u poređenju sa pacijentima koji su primili drugi tretman, prolaze kroz pogoršanje metaboliþke pozicije glukoze (npr. povećanje vrednosti HbA1c na > 6,5% ili > 7%) do taþke gde je indikovan tretman sa (dodatnim) oralno antidijabetiþkim medikamentom ili sa insulinom ili sa insulinskim analogom.

Primer 6: Leþenje insulinske rezistencije (Referentni Primer)

U kliniþkim studijama koje se rade u razliþitim vremenskim intervalima (npr.2 nedelje do 12 meseci), uspeh leþenja se proverava korišćenjem hiperinsulinemijske euglikemijske glukozne klamp studije. Znaþajan porast stope infuzije glukoze na kraju studije u poređenju sa poþetnom vrednošću ili u poređenju sa placebo grupom ili grupom kojoj je data druga terapija dokazuje efikasnost leþenja prema pronalasku u leþenju insulinske rezistencije.

Primer 7: Leþenje hiperglikaemije (Referentni Primer)

U kliniþkim studijama koje se rade u razliþitim vremenskim intervalima (npr.1 dan do 24 meseca), uspeh leþenja kod pacijenata sa hiperglikemijom se proverava određivanjem glukoze ili natešte glukoze (npr. posle obroka ili testa opterećenja sa oGTT ili definisanim obrokom). Znaþajan pad ovih vrednosti glukoze tokom ili na kraju studije u poređenju sa poþetnom vrednošću ili u poređenju sa placebo grupom ili grupom kojoj je data druga terapija dokazuje efikasnost kombinovanog leþenja prema pronalasku u leþenju hiperglikemije.

Primer Framaceutske Kompozicije i Doznog Oblika

Sledeći primer þvrstih farmaceutskih kompozicija i doznih oblika za orlanu primenu služi da ilustruje predmetni pronalazak u više detalja bez ograniþenja na sadržaj primera. Dalj primeri kompozicija i doznih oblika za orlanu primenu, su opisani u WO 2010/092126. Izraz "aktivna supstanca" oznaþava empagliflozin prema ovom pronalasku, naroþito njegov kristalni oblik kao što je opisano u WO 2006/117359 i WO 2011/039107.

Tablete koje sadrže 2.5mg, 5mg, 10mg, 25mg, 50mg aktivne supstance

Detalji koji se odnose na proizvodnju tableta, aktivnog farmaceutskog sastojka, ekscipijensa u sistemu za oblaganje su opisani u WO 2010/092126, naroþito u Primerima 5 i 6.

Claims

Patentni zahtevi

1. Empagliflozin za primenu u postupku leþenja predijabetesa, dijabetesa melitusa tipa 1 ili tipa 2 kod pacijenta ili za poboljšanje glikemijske kontrole kod pacijenta sa predijabetesom, dijabetes melitusom tipa 1 ili tipa 2 koji obuhvata primenu empagliflozina kod pacijenta, pri þemu pacijent ima umereno oštećenje bubrega ili fazu 3 hroniþnog oboljenja bubrega (CKD) ili gde je pacijentova procenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) 30 ml/min/1.73 m<2>i < 60 ml/min/1.73 m<2>.

2. Empagliflozin za primenu prema zahtevu 1 pri þemu pacijent ima umereno A oštećenje bubrega ili fazu 3A hroniþnog oboljenja bubrega (CKD) ili gde je pacijentova procenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) 45 ml/min/1.73 m<2>i < 60 ml/min/1.73 m<2>.

3. Empagliflozin za primenu prema zahtevu 1 pri þemu pacijent ima umereno B oštećenje bubrega ili fazu 3B hroniþnog oboljenja bubrega (CKD) ili gde je pacijentova procenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) 30 ml/min/1.73 m<2>i < 45 ml/min/1.73 m<2>.

4. Empagliflozin za primenu prema bilo kom od zahteva pri þemu empagliflozin se primenjuje kao farmaceutska kompozicija koja sadrži 1 do 25 mg empagliflozina.

5. Empagliflozin za primenu prema bilo kom od zahteva pri þemu empagliflozin se primenjuje kao farmaceutska kompozicija koja sadrži 10 mg empagliflozina.

6. Empagliflozin za primenu prema bilo kom od zahteva pri þemu empagliflozin se primenjuje kao farmaceutska kompozicija koja sadrži 25 mg empagliflozina.

7. Empagliflozin za primenu prema bilo kom od zahteva pri þemu empagliflozin se primenjuje jednom dnevno.

8. Empagliflozin za primenu prema bilo kom od zahteva pri þemu navedena upotreba je dodatak ishrani i vežbanju.

9. Empagliflozin za primenu prema bilo kom od zahteva pri þemu postupak je za leþenje dijabetesa melitusa tipa 2 kod odraslih pacijenata ili za poboljšanje glikemijske kontrole kod odraslih pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 pri þemu empagliflozin se pacijentu daje oralno u ukupnoj dnevnoj koliþini od 10 mg.

10. Empagliflozin za primenu prema zahtevu 9, pri þemu pacijent ima umereno A oštećenje bubrega ili fazu 3A hroniþnog oboljenja bubrega (CKD) ili gde je pacijentova procenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) 45 ml/min/1.73 m<2>i < 60 ml/min/1.73 m<2>.

11. Empagliflozin za primenu prema zahtevu 9, pri þemu pacijent ima umereno B oštećenje bubrega ili fazu 3B hroniþnog oboljenja bubrega (CKD) ili gde je pacijentova procenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) 30 ml/min/1.73 m<2>i < 45 ml/min/1.73 m<2>.

12. Empagliflozin za primenu prema bilo kom od zahteva 1 do 8, pri þemu postupak je za leþenje dijabetesa melitusa tipa 2 kod odraslih pacijenata ili za poboljšanje glikemijske kontrole kod odraslih pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 pri þemu empagliflozin se pacijentu daje oralno u ukupnoj dnevnoj koliþini od 25 mg i pri þemu pacijent ima umereno A oštećenje bubrega ili fazu 3A hroniþnog oboljenja bubrega (CKD) ili gde je pacijentova procenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) 45 ml/min/1.73 m<2>i < 60 ml/min/1.73 m<2>.

13. Empagliflozin za primenu prema bilo kom od zahteva 1 do 8, pri þemu pacijent je odrasli pacijent.

14. Empagliflozin za primenu prema bilo kom od zahteva 1 do 13, pri þemu empagliflozin se daje sa jednom ili više antidijabetskih supstanci.

15. Empagliflozin za primenu prema bilo kom od zahteva 1 do 13, pri þemu empagliflozin se daje u kombinaciji sa metforminom i/ili linagliptinom.