CZ20023023A3 - Glukopyranosyloxybenzylbenzenové deriváty, léčivé směsi obsahující tyto látky a meziprodukty pro přípravu derivátů - Google Patents
Glukopyranosyloxybenzylbenzenové deriváty, léčivé směsi obsahující tyto látky a meziprodukty pro přípravu derivátů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20023023A3 CZ20023023A3 CZ20023023A CZ20023023A CZ20023023A3 CZ 20023023 A3 CZ20023023 A3 CZ 20023023A3 CZ 20023023 A CZ20023023 A CZ 20023023A CZ 20023023 A CZ20023023 A CZ 20023023A CZ 20023023 A3 CZ20023023 A3 CZ 20023023A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- hydroxy
- lower alkyl
- lower alkoxy
- alkoxy
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 47
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 61
- 125000005640 glucopyranosyl group Chemical group 0.000 title 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 38
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 29
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 101000716682 Homo sapiens Sodium/glucose cotransporter 2 Proteins 0.000 claims abstract description 18
- 102000052543 human SLC5A2 Human genes 0.000 claims abstract description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 9
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 5
- -1 protected Chemical group 0.000 claims description 117
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 8
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- CDMGNVWZXRKJNS-UHFFFAOYSA-N 2-benzylphenol Chemical class OC1=CC=CC=C1CC1=CC=CC=C1 CDMGNVWZXRKJNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 26
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 22
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 21
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 14
- NEZJDVYDSZTRFS-RMPHRYRLSA-N Phenyl beta-D-glucopyranoside Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC=CC=C1 NEZJDVYDSZTRFS-RMPHRYRLSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NEZJDVYDSZTRFS-UHFFFAOYSA-N O-phenyl beta-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1=CC=CC=C1 NEZJDVYDSZTRFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 11
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 10
- ALZWVPLMSWPDQR-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methoxyphenyl)methyl]phenol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=CC=CC=C1O ALZWVPLMSWPDQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 8
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 7
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 7
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 5
- FAQXAVCMMYBNJL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(4-ethylphenyl)methyl]-3-hydroxybenzoate Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1CC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1O FAQXAVCMMYBNJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- CDIZBPSQZJEDEC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(3-phenylmethoxypropyl)benzene Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1CCCOCC1=CC=CC=C1 CDIZBPSQZJEDEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LWHYKTAISUZRAD-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);carbonate Chemical compound [Pd+2].[O-]C([O-])=O LWHYKTAISUZRAD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 4
- BMPXABNSIVCIID-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenol Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC=CC=C1O BMPXABNSIVCIID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCGMETLZAJTKEN-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-ethylsulfanylphenyl)methyl]phenol Chemical compound C1=CC(SCC)=CC=C1CC1=CC=CC=C1O ZCGMETLZAJTKEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FFGFPGXGHUTXFA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-hydroxyphenyl)methyl]phenyl]ethyl benzoate Chemical compound OC1=CC=CC=C1CC(C=C1)=CC=C1CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 FFGFPGXGHUTXFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XOIYJTQUSZANDW-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(2-methylpropyl)phenyl]methyl]phenol Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1CC1=CC=CC=C1O XOIYJTQUSZANDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 3
- 239000001763 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Substances 0.000 description 3
- FDDHFCWYCKQKGY-UHFFFAOYSA-N 4-formyl-3-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C=O)C(O)=C1 FDDHFCWYCKQKGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000019743 Choline chloride Nutrition 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 3
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 3
- ZUYBLLCVJOOTCY-RKFAPSRVSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-3,4,5-triacetyloxy-6-[2-[(4-methoxyphenyl)methyl]phenoxy]oxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=CC=CC=C1O[C@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O1 ZUYBLLCVJOOTCY-RKFAPSRVSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M choline chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCO SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960003178 choline chloride Drugs 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HOVAGTYPODGVJG-ZFYZTMLRSA-N methyl alpha-D-glucopyranoside Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HOVAGTYPODGVJG-ZFYZTMLRSA-N 0.000 description 3
- HOVAGTYPODGVJG-UHFFFAOYSA-N methyl beta-galactoside Natural products COC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HOVAGTYPODGVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 3
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 3
- URFPRAHGGBYNPW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=C(Br)C=C1 URFPRAHGGBYNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNGQZZUZGAWLRX-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethoxy)benzaldehyde Chemical compound COCOC1=CC=CC=C1C=O JNGQZZUZGAWLRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKIIQMFGVQQBEY-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-propan-2-yloxyphenyl)methyl]phenol Chemical compound C1=CC(OC(C)C)=CC=C1CC1=CC=CC=C1O UKIIQMFGVQQBEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYOSVOPOLRYXNI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[4-(acetyloxymethyl)-2-hydroxyphenyl]methyl]phenyl]ethyl acetate Chemical compound C1=CC(CCOC(=O)C)=CC=C1CC1=CC=C(COC(C)=O)C=C1O CYOSVOPOLRYXNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXOFVEMVPMZVLB-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(2-hydroxyphenyl)methyl]phenyl]propyl benzoate Chemical compound OC1=CC=CC=C1CC(C=C1)=CC=C1CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 QXOFVEMVPMZVLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXPWGAZYJHUWPM-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylpropyl)benzaldehyde Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C=O)C=C1 LXPWGAZYJHUWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006142 Luria-Bertani Agar Substances 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010002747 Pfu DNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYGUWNREPDQLBQ-UHFFFAOYSA-N [3-hydroxy-4-[(4-propoxyphenyl)methyl]phenyl]methyl acetate Chemical compound C1=CC(OCCC)=CC=C1CC1=CC=C(COC(C)=O)C=C1O QYGUWNREPDQLBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVXPDKWTPXJAMA-UHFFFAOYSA-N [4-[(4-ethylphenyl)methyl]-3-hydroxyphenyl]methyl acetate Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1CC1=CC=C(COC(C)=O)C=C1O TVXPDKWTPXJAMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 2
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 2
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 229950009195 phenylpropanol Drugs 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- HFLCZNNDZKKXCS-OUUBHVDSSA-N sergliflozin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=CC=CC=C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HFLCZNNDZKKXCS-OUUBHVDSSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- NBHAHMHUMMWFPJ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-phenylmethoxybenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 NBHAHMHUMMWFPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUVMFQYEWCGNPH-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(2-phenylmethoxyethyl)benzene Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1CCOCC1=CC=CC=C1 DUVMFQYEWCGNPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVUYYXUATWMVIT-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-ethoxybenzene Chemical compound CCOC1=CC=C(Br)C=C1 WVUYYXUATWMVIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTFHVAKXUMMGOC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-ethylsulfanylbenzene Chemical compound CCSC1=CC=C(Br)C=C1 CTFHVAKXUMMGOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXCVTYLZFUQVIE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-prop-2-enoxybenzene Chemical compound BrC1=CC=C(OCC=C)C=C1 ZXCVTYLZFUQVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxybenzenecarbothioamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(N)=S WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADLOWZRDUHSVRU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromophenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1Br ADLOWZRDUHSVRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PELPQGBUZNQVLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-ethylphenyl)methyl]phenol Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1CC1=CC=CC=C1O PELPQGBUZNQVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVGZELAGISCEBS-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methylphenyl)methyl]phenol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1=CC=CC=C1O TVGZELAGISCEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUWJCRKWDAIGKS-BGSSSCFASA-N 2-[4-[[4-(acetyloxymethyl)-2-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-(acetyloxymethyl)oxan-2-yl]oxyphenyl]methyl]phenyl]ethyl acetate Chemical compound C1=CC(CCOC(=O)C)=CC=C1CC1=CC=C(COC(C)=O)C=C1O[C@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O1 HUWJCRKWDAIGKS-BGSSSCFASA-N 0.000 description 1
- PBEJTRAJWCNHRS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 PBEJTRAJWCNHRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WODKXGCVVOOEIJ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromophenyl)propan-1-ol Chemical compound OCCCC1=CC=C(Br)C=C1 WODKXGCVVOOEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- WDANSDASCKBVKH-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-yloxybenzaldehyde Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(C=O)C=C1 WDANSDASCKBVKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000725101 Clea Species 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000012570 Opti-MEM I medium Substances 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Natural products N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000004107 Penicillin G sodium Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003673 Symporters Human genes 0.000 description 1
- 108090000088 Symporters Proteins 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNGZXRZPLYZIBG-HXBJCGEWSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-3,4,5-triacetyloxy-6-[5-(acetyloxymethyl)-2-[(4-ethylphenyl)methyl]phenoxy]oxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1CC1=CC=C(COC(C)=O)C=C1O[C@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O1 FNGZXRZPLYZIBG-HXBJCGEWSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000037429 base substitution Effects 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCPVYOBCFFNJFS-LQDWTQKMSA-M benzylpenicillin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 FCPVYOBCFFNJFS-LQDWTQKMSA-M 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000013599 cloning vector Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- MWFOVBOCPFXQMF-UHFFFAOYSA-L dibutyl-chloro-[dibutyl(chloro)stannyl]oxystannane Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(CCCC)O[Sn](Cl)(CCCC)CCCC MWFOVBOCPFXQMF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- PUILDPLJORAWEX-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1 PUILDPLJORAWEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000009207 exercise therapy Methods 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 238000005858 glycosidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000348 glycosyl donor Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005921 isopentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 208000006443 lactic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanol Chemical compound CNCO IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005484 neopentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000019369 penicillin G sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000512 proximal kidney tubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229960002385 streptomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká glukopyranosyloxybenzylbenzenových derivátů a jejich farmaceuticky přijatelných solí, které jsou užitečné jako léky, farmaceutické směsi obsahující tyto látky a jejich meziprodukty.
Dosavadní stav techniky
Cukrovka je jednou z nemocí spojenou s životním stylem, jejíž původ je ve změně jídelních návyků a v nedostatku pohybu. Z tohoto důvodu se u pacientů s cukrovkou provádí terapie dietou a pohybem. Kromě toho, je-li obtížné zajistit dostatečnou kontrolu a plynulé provádění, provádí se současně léčba léky. V současné době se jako antidiabetika používají biguanidy, sulfonylmočoviny a látky pro snížení insulinové rezistence. Biguanidy a sulfonylmočoviny však někdy mohou vykazovat vedlejší příznaky, biguanidy mohou způsobovat laktáfovou acidosu a sulfonylmočoviny hypoglykémíi. V případě použití látek pro snížení insulinové rezistence jsou někdy pozorovány vedlejší příznaky, jako otoky, a mají také podíl na vývoji obezity. Proto, aby se vyřešily tyto problémy, bylo nutno vyvinout antidiabetika s novým mechanismem.
V posledních letech se vyvíjel nový typ antidiabetik, které podporují vylučování glukosy močí a snižují hladinu glukosy v krvi tím, že zabraňují nadměrné resorpci glukosy v ledvinách (J. Clin. Invest., Sv. 79. str. 1510-1515 (1987)). Kromě toho je publikováno, že SGLT2 (Na+/glukosový kotransportér 2) je přítomen v SI části ledvinových proximálních tubulů a podílí se převážně na resorpci glukosy při glomerulární filtraci (J. Clin. Invest., Sv. 93, str. 397404 (1994)). Proto tedy, inhibice aktivity lidského SGLT2 zabraňuje resorpci přebytku glukosy v ledvinách, následně podporuje vylučováni přebytku glukosy moči a normalizuje hladinu glukosy v krvi.
Proto je tedy žádoucí rychlý vývoj antidiabetik, které vykazují silnou inhibiční aktivitu k lidskému SGLT2 a mají nový mechanismus. Jelikož takovéto látky podporují vylučování přebytku glukosy močí a následné snižování akumulace glukosy v těle, dá se od nich také očekávat, že budou zabraňovat či zmírňovat obezitu.
Popis vynálezu
Vynálezci svědomitě hledali a studovali sloučeniny, které mají inhibiční aktivitu proti lidskému SGLT2. Výsledkem je nalezení glukopyranosyloxybenzylbenzenových derivátů, znázorněných následujícím obecným vzorcem (I), a které vykazují vynikající inhibiční aktivitu proti lidskému SGLT2, jak je uvedeno níže, čímž tvoří základ předkládaného vynálezu.
poskytuje deriváty a které vykazují následuj ící jej ich inhibiční
Předkládaný vynález glukopyranosyloxybenzylbenzenové farmaceuticky přijatelné soli, aktivitu proti lidskému SGLT2 in vivo a exkrecí přebytečné glukosy v moči navozují hypoglykemický účinek v důsledku zabránění reabsorbce takovéto glukosy v ledvinách, a obsahující stejné látky a jejich že předkládaný vynález souvisí derivátem, znázorněným farmaceutické směsi meziprodukty.
To znamená, s glukopyranosyloxybenzylbenzenovým obecným vzorcem:
(I) • · kde R1 představuje atom vodíku nebo hydroxy-(nižší alkylovou) skupinu; R2 představuje nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkylthio skupinu, hydroxy-(nižší alkylovou) skupinu, hydroxy-(nižší alkoxylovou) skupinu, hydroxy-(nižší alkylthio) skupinu, nižší alkoxy-substituovanou (nižší alkylovou)skupinu, nižší alkoxy-substituovanou (nižší alkoxylovou)skupinu nebo nižší alkoxy-substituovanou (nižší alkylthio)skupinu nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.
Předkládaný vynález také souvisí s farmaceutickými směsmi, obsahujícími jako aktivní složku glukopyranosyloxybenzylbenzenový derivát, znázorněný shora uvedeným obecným vzorcem (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí.
Předkládaný vynález souvisí se způsobem pro zabránění nebo léčbu nemoci spojenou s hyperglykémií, která zahrnuje podávání glukopyranosyloxybenzylbenzenového derivátu, znázorněného shora uvedeným obecným vzorcem (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí.
Předkládaný vynález souvisí s použitím glukopyranosyloxybenzylbenzenového derivátu, znázorněného shora uvedeným obecným vzorcem (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí pro výrobu farmaceutických směsí pro zabránění nebo léčbu nemoci spojenou s hyperglykémií.
Předkládaný vynález také souvisí s benzylfenolovým derivátem znázorněným obecným vzorcem:
OH kde Ru představuje atom vodíku nebo chráněnou hydroxy-(nižší alkylovou) skupinu; R12 představuje nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkylthio skupinu, chráněnou hydroxy-(nižší alkylovou) skupinu, chráněnou hydroxy-(nižší • · alkoxylovou) skupinu, chráněnou hydroxy-(nižší alkylthio) skupinu, nižší alkoxy-substituovanou (nižší alkylovou)skupinu, nižší alkoxy-substituovanou (nižší alkoxylovou)skupinu nebo nižší alkoxy-substituovanou (nižší alkylthio)skupinu; s podmínkou, že R12 není methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina, terč. butylová skupina nebo methoxy skupina, kde R11 je atom vodíku.
V předkládaném vynálezu, termínem „nižší alkylová skupina se rozumí nerozvětvená nebo rozvětvená alkylová skupina, která má 1 až 6 atomů uhlíku jako methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, sek. butylová skupina, terč. butylová skupina, pentylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina, terč. pentylová skupina, hexylová skupina nebo podobné; termínem „nižší alkoxylová skupina se rozumí nerozvětvená nebo rozvětvená alkoxylová skupina, která má 1 až 6 atomů uhlíku jako methoxylová skupina, ethoxylová skupina, propoxylová skupina, isopropoxylová skupina, butoxylová skupina, isobutoxylová skupina, sek. butoxylová skupina, terč. butoxylová skupina, pentoxylová skupina, isopentoxylová skupina, neopentoxylová skupina, terč. pentoxylová skupina, hexyloxylová skupina nebo podobné; a termínem „nižší alkylthio skupina se míní nerozvětvená nebo rozvětvená alkylthio skupina, která má 1 až 6 atomů uhlíku jako methylthio skupina, ethylthio skupina, isopropylthio skupina, isobutylthio skupina, sek. butylthio skupina, terč, skupina, pentylthio skupina, isopentylthio skupina, propylthio butylthio skupina, butylthio skupina, neopentylthio skupina, terč. pentylthio skupina, hexylthio skupina nebo podobné. Termínem „hydroxy-(nižší alkylová) skupina se rozumí nerozvětvená nebo rozvětvená hydroxyalkylová skupina, hydroxymethylová 1-hydroxyethylová která má 1 až 6 atomů uhlíku jako skupina, 2-hydroxyethylová skupina, skupina, 3-hydroxypropylová skupina, • ·
| 2-hydroxypropylová | skupina, | 1-hydroxypropylová | skupina, |
| 2-hydroxy-l-methylethylová skupina, 4-hydroxybutylová | skupina, | ||
| 3-hydroxybutylová | skupina, | 2-hydroxybutylová | skupina, |
| 1-hydroxybutylová | skupina, | 5-hydroxypentylová | skupina, |
| 4-hydroxypentylová | skupina, | 3-hydroxypentylová | skupina, |
| 2-hydroxypentylová | skupina, | 1-hydroxypentylová | skupina, |
| 6-hydroxyhexylová | skupina, | 5-hydroxyhexylová | skupina, |
| 4-hydroxyhexylová | skupina, | 3-hydroxyhexylová | skupina, |
2- hydroxyhexylová skupina, 1-hydroxyhexylová skupina nebo podobné; terminem „hydroxy(nižší alkoxylové) skupina se rozumí nerozvětvená nebo rozvětvená hydroxy-alkoxylová Skupina, která má 1 až 6 atomů uhlíku jako 2-hydroxyethoxylová skupina,
3- hydroxypropoxylová skupina, 2-hydroxypropoxylová skupina, 2-hydroxy-l-methylephoxylová skupina, 4-hydroxybutoxylová skupina, 3-hydroxybutoxylová skupina, 2-hydroxybutoxylová skupina, 5-hydroxypentyloxylová skupina, 4-hydroxypentyloxylová skupina, 3-hydroxypentyloxylová skupina,
2-hydroxypentyloxylová
5-hydroxyhexyloxylová, skupina, 6-hydroxyhexyloxylová,
4-hydroxyhexyloxylová, 3-hydroxyhexyloxylová, 2-hydroxyhexyloxylová nebo podobné; a termínem „hydroxy(nižší alkylthio) skupina se rqzumí nerozvětvená nebo rozvětvená hydroxyalkylthio skupina, která má 1 až 6 atomů uhlíku jako hydroxymethylthio skupina, 2-hydroxyethylthio skupina, 1-hydroxyethylthio skupina, 3-hydroxypropylthio skupina, 2-hydroxypropylthio skupina, 1-hydroxypropylthio
| skupina, 2· | -hydroxy-1- | •methylethylthio | skupina, |
| 4-hydroxybutylthio | skupina, | 3-hydroxybutylthio | skupina, |
| 2-hydroxybutylthio | skupina, | 1-hydroxybutylthio | skupina, |
| 5-hydroxypentylthio | skupina, | 4-hydroxypentylthio | skupina, |
| 3-hydroxypentylthio | skupina, | 2-hydroxypentylthio | skupina, |
| 1-hydroxypentylthio | skupina, | , 6-hydroxyhexylthio | skupina, |
| 5-hydroxyhexylthio | skupina, | 4-hydroxyhexylthio. | skupina, |
| 3-hydroxyhexylthio | skupina, | 2-hydroxyhexylthio | skupina, |
| 1-hydroxyhexylthio | skupina a | podobné. Termínem „nižší | alkoxy- |
• · • · · · 4 4 • · * · ·· ·· « « * * ♦ · « · • *· · ···· * * · · · « · ··· ··· ··· ··· «« ··« substituovaná (nižší alkylová) skupina se rozumí shora uvedená hydroxy(nižší alkylová) skupina O-alkylovaná shora uvedenou nižší alkylovou skupinou; termínem „nižší alkoxy-substituovaná (nižší alkoxylová) skupina se rozumí shora uvedená hydroxy(nižší alkoxylová) skupina O-alkylovaná shora uvedenou nižší alkylovou skupinou; a termínem „nižší alkoxysubstituovaná (nižší alkylthio) skupina se rozumí shora uvedená hydroxy(nižší alkylthio) skupina O-alkylovaná shora uvedenou nižší alkylovou skupinou.
Termínem „hydroxy-chránící skupina se rozumí hydroxychránící skupina obecně používaná v organických reakcích, jako je benzylová skupina, methoxymethylová skupina, acetylová skupina nebo podobné.
V substituentu R1 je upřednostňován atom vodíku nebo hydroxyalkylová skupina, která má 1 až 3 atomy uhlíku.
V substituentu R2, jsou upřednostňovány nižší alkylová skupina, nižší alkoxylová skupina a hydroxy-(nižší alkylová) skupina, a více upřednostňovány jsou alkylová skupina,' která má 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina, která má 1 až 3 atomy uhlíku a hydroxyalkylová skupina, která má 1 až 3 atomy uhlíku.
Například, sloučeniny předkládaného vynálezu, znázorněné shora uvedeným obecným vzorcem (I), mohou být připraveny použitím benzylfenolového derivátu předkládaného vynálezu, znázorněného obecným vzorcem (II) podle následujícího postupu:
f.roces:· i
OH kde R11 představuje atom vodíku nebo chráněnou hydroxy(nižší alkylovou) skupinu; R12 představuje nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkylthio skupinu, chráněnou hydroxy-(nižší alkylovou) skupinu, chráněnou hydroxy-(nižší alkoxylovou) skupinu, chráněnou hydroxy-(nižší alkylthig) skupinu, nižší alkoxy-substituovanou (nižší alkylovou)skupinu, nižší alkoxy-substituovanou (nižší alkoxylovou)skupinu nebo nižší alkoxy-substituovanou (nižší alkylthio)skupinu; X představuje odstupující skupinu jako trichloracetoimidoyloxylová skupina, acetoxylová skupina, atom bromu nebo fluoru; R1 a R2 mají stejný význam, jak je uvedeno shora.
Postup 1
Glykosid znázorněný shora uvedeným obecným vzorcem (IV) může být připravena vystavením benzylfenolového derivátu, znázorněného shora uvedeným obecným vzorcem (II) nebo jeho soli glykosidaci použitím glykosylového donoru znázorněného shora uvedeným obecným vzorcem (III), jako je 2, 3, 4, 6tetra-O-acetyl-l-O-trichloracetoimidoyl-a-D-glukopyranosa,
1,2,3,4,6-penta-0-acety-3-D-glukopyranosa, 2,3,4,6-tetra-Oacetyl-a-D-glukopyranosylbromid a 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-p-Dglukopyranosylfluorid za přítomnosti aktivačního činidla jako je bortrifluorid diethyletherový komplex, trifluormethansulonát stříbrný, chlorid cíničitý nebo trimethylsilyl trifluormethansulfonát v inertním rozpouštědla. Jako použité rozpouštědlo mohou být uvedeny dichlormethan, toluen, acetonitril, nitromethan, ethylacetát, diethylether, chloroform, z nich smíchané rozpouštědlo a jim podobné. Teplota reakce je obvykle od -30°C po teplotu refluxu, reakční čas je obvykle od lo minut po 1 den, měnící se v závislosti na použitém výchozím materiálu, rozpouštědle a teplotě reakce.
♦ · · ·
Postup 2
Sloučenina (I) předkládaného vynálezu může být připravena vystavením glykosidu, znázorněného shora uvedeným obecným vzorcem (IV) alkalické hydrolýze pro odstranění hydroxylových chránících skupin. Jako použité rozpouštědlo mohou být uvedeny voda, methanol, ethanol, tetrahydrofuran a z nich smíchané rozpouštědlo a jim podobné, a jako alkalické látky mohou být použity hydroxid sodný, methoxid sodný, ethoxid sodný nebo jim podobné. Teplota úpravy je obvykle od 0°C po teplotu refluxu, čas úpravy je obvykle od 30 minut po 6 hodin, měnící se v závislosti na použitém výchozím materiálu, rozpouštědle a teplotě úpravy. Tato úprava může být provedena vhodně změnou nebo přidáním jiného postupu obvyklým způsobem podle použité hydroxy-chránící skupiny.
Například, sloučeniny předkládaného vynálezu a jejich soli, znázorněné shora uvedeným obecným vzorcem (II), které jsou použity jako výchozí materiály ve výše zmíněných postupech výroby mohou být připraveny podle následujícího postupu:
fi
Katalytická Hydrogenace (Příležitostné odstranění nebo vnesení chránící skupiny), (následná redukce a vnesení chránící skupiny kde R4 je nižší
Proces D
Proces C
Odstranění chránící skupiny
Redukce (následně redukce a vnesení chránící skupiny, kde R4 je nižší alkoxykarbonylová skupina) alkoxykarbonylová skupina)
nebo sůl kde M představuje atom vodíku nebo hydroxy-chránící skupinu; R4 představuje atom vodíku, chráněnou hydroxy(nižší alkylovou) skupinu nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinu; jeden z Y a Z je MgBr, MgCl, Mgl nebo atom lithia, zatímco ten druhý je formylová skupina; a R11 a R12 mají stejný význam jak bylo definováno shora. I
Postup A
Sloučenina znázorněná shora uvedeným obecným vzorcem (VII) může být připravena kondenzací benzaldehydového derivátu, znázorněného shora uvedeným obecným vzorcem (V), s Grignardovým činidlem nebo lithiovým činidlem, znázorněným * · • · · · · · · • ·· « ·«··· • · · · · · · ······ ···«·· ·*···· shora uvedeným obecným vzorcem (VI), nebo kondenzací Grignardova činidla nebo lithiového činidla, znázorněného shora uvedeným obecným vzorcem (V) s benzaldehydovým derivátem znázorněným shora uvedeným obecným vzorcem (VI) v inertním rozpouštědle. Jako použité rozpouštědlo mohou být uvedeny tetrahydrofuran, diethylether z nich smíchané rozpouštědlo a jim podobné. Teplota reakce je obvykle od -78°C po teplotu refluxu, reakční čas je obvykle od lo minut po 1 den, měnící se v závislosti na použitém výchozím materiálu, rozpouštědle a teplotě reakce.
Postup B
Sloučenina znázorněná shora uvedeným obecným vzorcem (Vlil) může být připravena vystavením sloučeniny, znázorněné shora uvedeným obecným vzorcem (VII), oxidaci použitím DessMartinova činidla v inertním rozpouštědle. Jako použité rozpouštědlo mohou být uvedeny dichlormethan, chloroform, acetonitril, z nich smíchané rozpouštědlo a jim podobné. Teplota reakce je obvykle od 0°C po teplotu refluxu, reakční čas je obvykle od 1 hodiny po 1 den, měnící se v závislosti na použitém výchozím materiálu, rozpouštědle a teplotě reakce.
Postup C
Sloučenina, znázorněná shora uvedeným obecným vzorcem (II), může být připravena odstraněním chránící skupiny M sloučeniny, znázorněné shora uvedeným obecným vzorcem (VIII), (1) kondenzací výsledné sloučeniny s methylchloroformátem v přítomnosti báze jako je triethylamfn, diisopropylethylamin nebo N, N-dimethyl aminopyridin v inertním rozpouštědle a (2) vystavením výsledného uhličitanového derivátu redukci použitím redukčního činidla jako natriumborohydrid. Jako použité rozpouštědlo v reakci (1) mohou být uvedeny tetrahydrofuran, dichlormethan, acetonitril, ethylacetát, diethylether, z nich smíchané rozpouštědlo a jim podobné. Teplota reakce je obvykle od 0°C po teplotu refluxu, reakční čas je obvykle od 30 minut po 1 den, měnící se v závislosti na použitém výchozím »
materiálu, rozpouštědle a teplotě reakce. Jako rozpouštědlo použité v reakci (2) může být uveden tetrahydrofuran a voda, a jim podobné. Teplota reakce je obvykle od 0°C po teplotu ref luxu, reakční čas je obvykle od 1 hodiny po 1 den, měnící se v závislosti na použitém výchozím materiálu, rozpouštědle a teplotě reakce. V případě, že R4 je nižší alkoxykarbonylová skupina, sloučeniny předkládaného vynálezu, znázorněné shora uvedeným obecným vzorcem (II), mohou být získány vystavením skupiny redukci na hydroxymethylovou skupinu použitím redukčního činidla jako hydridu hlinitolithného v inertním rozpouštědle a chráněním hydroxylové skupiny běžným způsobem. Jako rozpouštědlo použité při redukci může být uveden diethylether, tetrahydrofuran, z nich smíchané rozpouštědlo a jim podobné. Teplota reakce je obvykle od 0°C po teplotu ref luxu, reakční čas je obvykle od 10 minut po 1 den, měnící se v závislosti na použitém výchozím materiálu, rozpouštědle a teplotě reakce. Sloučenina předkládaného vynálezu, znázorněná shora uvedeným obecným vzorcem (II) může být převedena běžným způsobem na sůl jako na sodnou sůl nebo na draselnou sůl.
Postup D
Sloučenina předkládaného vynálezu, znázorněná shora uvedeným obecným vzorcem (II), může být připravena vystavením sloučeniny znázorněné shora uvedeným obecným vzorcem (VII) katalytické hydrogenací použitím palladiového katalyzátoru jako je palladiový uhelný prášek v přítomnosti nebo za nepřítomnosti kyseliny jako je kyselina chlorovodíková v inertním rozpouštědle, a v případě potřeby odstraněním nebo vnesením chránící skupiny běžným způsobem. Jako rozpouštědlo použité při katalytické hydrogenaci může být uveden methanol, ethanol, tetrahydrofuran, ethylacetát, kyselina octová, isopropanol, z nich smíchané rozpouštědlo a jim podobné. Teplota reakce je obvykle od laboratorní teploty po teplotu refluxu, a reakční čas je obvykle od 30 minut po 1 den, měnící se v závislosti na použitém výchozím materiálu, rozpouštědle a • « teplotě reakce. V případě, že R4 je nižší alkoxykarbonylové skupina, sloučeniny předkládaného vynálezu, znázorněné shora uvedeným obecným vzorcem (II), mohou být získány vystavením skupiny redukci na hydroxymethylovou skupinu použitím redukčního činidla jako hydridohlinitanu sodného v inertním rozpouštědle a chráněním hydroxylové skupiny běžným způsobem. Jako rozpouštědlo použité při redukci může být uveden diethylether, tetrahydrofuran, z nich smíchané rozpouštědlo a jim podobné. Teplota reakce je obvykle od 0°C po teplotu ref luxu, reakční čas je obvykle od 10 minut po 1 den, měnící se v závislosti na použitém výchozím materiálu, rozpouštědle a teplotě reakce. Sloučenina předkládaného vynálezu, znázorněná shora uvedeným obecným vzorcem (II) může být převedena běžným způsobem na sůl jako na sodnou sůl nebo na draselnou sůl.
Sloučeniny předkládaného vynálezu získané shora uvedeným výrobním postupem mohou být izolovány a purifikovány běžnými separačními způsoby, jako je frakční rekrystalizace, purifikace použitím chromatografie, extrakce rozpouštědlem a extrakce na pevné fázi.
Glukopyranosyloxybenzylbenzenové deriváty předkládaného vynálezu, znázorněné shora uvedeným obecným vzorcem (I), mohou být obvyklým způsobem přeměněny na své farmaceuticky přijatelné soli. Příklady takovýchto solí, zahrnují anorganické soli, jako jsou sodná sůl nebo draselná sůl.
Sloučeniny předkládaného vynálezu, znázorněné shora uvedeným obecným vzorcem (I) zahrnují jejich hydráty a jejich solváty s farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly jako ethanol.
Sloučeniny předkládaného vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli, znázorněné shora uvedeným obecným vzorcem (I), mají vynikající inhibiční aktivitu proti lidskému SGLT2 a jsou neobyčejně užitečné jako prostředky pro prevenci nebo léčbu cukrovky, diabetických komplikací, obesity a podobné. Například v následující zkoušce inhibičního účinku na aktivitu • · · · · · * · · lidského SGLT2 prokazovaly sloučeniny předkládaného vynálezu silnou inhibiční aktivitu proti lidském SGLT2.
Když se farmaceutické směsi předkládaného vynálezu používají při praktické léčbě, užívají se v různých typech dávek, v závislosti na jejich aplikaci. Jako příklady typů dávek mohou být uvedeny prášky, granule, jemné granule, suché sirupy, tablety, kapsule, injekce, rožtoky, masti, čípky, obklady a podobné, které jsou užívány orálně nebo parenterálně.
Tyto farmaceutické směsi mohou být připraveny smícháním s nebo naředěním a rozpuštěním v příslušných farmaceutických přísadách jako excipientní látky, dezintegrátory, vazebné látky, lubrikační látky, diluční látky, pufry, izotonicita, antiseptika, zvlhčovadla, emulgátory, dispergační činidla, stabilizátory, rozpouštěcí činidla, a podobné, a sestavením směsi v souladu s obvyklým způsobem.
Když se farmaceutické směsi předkládaného vynálezu používají při praktické léčbě, je dávka sloučeniny jakožto aktivní složky, znázorněné shora uvedeným obecným vzorcem (I) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, přibližně odhadnuta v závislosti na věku, pohlaví, tělesné váze a stupni příznaků a léčbě každého pacienta, a je přibližně v rozmezí od 0,1 do 1000 mg za den pro dospělou osobu v případě oráfního podávání, a přibližně v rozmezí od 0,01 do 300 mg za den pro dospělou osobu v případě parenterální aplikace, a denní dávka může být rozdělena do jedné či několika dávek za den a dávkována přiměřeně.
Příklady provedení vynálezu
Předkládaný vynález je dále detailněji objasněn následujícími Referenčními Příklady, Příklady a Příklady
Zkoušek. Předkládaný vynález však není tímto omezen.
• ·
Referenční Příklad 1
4- (3-Benzyloxypropyl) bronťbenzen
Suspenze hydridu sodného (60 %, 0,97 g), 3-(4-bromfenyl)1-propanolu (1,0 g) a benzylbromidu (0,69 ml) v benzenu (24 ml) byla míchána 7 hodin za refluxu. Po ochlazení na okolní teplotu byl k reakční směsi přidán nasycený vodný roztok chloridu amonného (50 ml), a směs byla extrahována ethylacetátem (100 ml). Organická vrstva byla promyta vodou (40 ml) a solankou (40 ml) a vysušena bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl purifikován kolonovou chromatografií na silikagelu (eluent: hexan/ethylacetát = 20/1) za vzniku 4—(3— benzyloxypropyl)brombenženu (1,4 g).
1H-NMR (CDC13) δ ppm:
1, 85-2, 00 (2H, m) , 2, 60-2,75 (2H, m), 3,47 (2H, t, J=6,2 Hz), 4,50 (2H, s), 7,00-7,10 (2H, m) , 7,20-7,45 (7H, m)
Referenční Příklad 2
Methyl 4-(4-ethylbenzyl)-3-hydroxybenzoát
K roztoku l-bromo-4-ethylbenzenu (0,41 ml) v tetrahydrofuranu (15 ml) byl přidán 1,45 mol/1 roztok terč. butyllithia v npentanu (2,3 ml) v argonové atmosféře při -78°C. Poté byla směs míchána 10 minut při -78°C a k reakční směsi byl přidán roztok 4-formyl-3-hydroxybenzoátu (0,18 g) v tetrahydrofuranu (5 ml) . Po 45 minutovém míchání směsi za chlazení ledem byl k reakční směsi přidán nasycený vodný roztok chloridu amonného a voda, a směs byla extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt vodou a vysušen bezvodým síranem hořečnatým, a rozpouštědlo bylo odstraněno zá sníženého tlaku. Zbytek byl purifikován kolonovou chromatografií na silikagelu (eluent: hexan/ethylacetát = 3/1) za vzniku difenylmethanolové sloučeniny (0,27 g). Získaná difenylmethanolové sloučenina (0,27 g) byla rozpuštěna v methanolu (5 ml) a k roztoku byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,08 ml) a 10% palladiový uhelnatý prášek (54 mg) . Poté byla směs míchána 18 hodin ve vodíkové atmosféře při laboratorní teplotě, katalyzátor byl odstraněn filtrací, a filtrát byl zakoncentrován za sníženého tlaku. Zbytek byl purifikován kolonovou chromatografií na silikagelu (eluent:
hexan/ethylacetát = 3/1) za vzniku methyl 4-(4-ethylbenzyl)-3hydroxybenzoátu (0,20 g) .
1H-NMR (CDC13) δ ppm:
1,22 (3H, t, J=7,6 Hz), 2,62 (2H, q, 0=7,6 Hz), 3,89 (3H, s) , 4,00 (2H, s), 5,01 (1H, s) , 7, 05-7,25 (5H, m) , 7,47 (1H, d, J=l, 6 Hz), 7,56 (1H, dd, J=l,6, 7,8 Hz)
Referenční příklad 3
Methyl 3-hydroxy-4-(4-propoxybenzyl)benzoát
K roztoku l-allyloxy-4-brombenzenu (3,1 g) v tetrahydrofuranu (70 ml) byl přidán l,45mol/l roztok terč. butyllithia v npentanu (11 ml) v argonové atmosféře při -78°C. Poté byla směs míchána 5 minut při -78°C a k reakční směsi byl přidán roztok 4-formyl-3-hydroxybenzoátu (0, 89 g) v tetrahydrofuranu (15 ml) . Po 30 minutovém míchání směsi za chlazení ledem byl k reakční směsi přidán nasycený vodný roztok chloridu amonného a voda, a směs byla extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt vodou a vysušen bezvodým síranem hořečnatým, a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl purifikován kolonovou chromatografií na silikagelu (eluent: hexan/ethylacetát - 3/1) za vzniku difenylmethanolové sloučeniny (0,99 g). Získaná difenylmethanolová sloučenina (0,99 g) byla rozpuštěna v methanolu (10 ml) a k roztoku byl přidán 10% palladiový uhelnatý prášek (0,30 g). Poté byla směs míchána 24 hodin ve vodíkové atmosféře při laboratorní teplotě, katalyzátor byl odstraněn filtrací, a zakoncentrován za sníženého tlaku, kolonovou chromatografií na filtrát byl Zbytek byl purifikován silikagelu (eluent:
hexan/ethylacetát = 3/1) za vzniku methyl 3-hydroxy-4-(4propoxybenzyl)benzoátu (0,50 g).
^-NMR (CDC13) δ ppm:
1,02 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,70-1, 85 (2H, m) , 3, 80-3, 95 (5H, m) 3,97 (2H, s), 4,99 (1H, s) , 6,75-6, 90 (2H, m) , 7,05-7,20 (3H, m) , 7,47 (1H, d, J=l,5 Hz), 7,56 (1H, dd, JKL,5, 7,8 Hz)
Referenční příklad 4
Methyl 3-hydroxy-4-(4-(2-hydroxyethyl)benzyl)benzoát
K roztoku 2-(bromfenyl)ethylalkoholu (1/7 g) v tetrahydrofuranu (100 ml) byl přidán l,45mol/l roztok terč. butyllithia v n-pentanu (12,6 ml) v argonové atmosféře při 78°C. Poté byla směs míchána 10 minut při -78°C a k reakční směsi byl přidán roztok 4-formyl-3-hydroxybenzoátu (0, 50 g) v tetrahydrofuranu (10 ml) . Po 30 minutovém míchání směsi za chlazení ledem byl k reakční směsi přidán nasycený vodný roztok chloridu amonného a voda, a směs byla extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt vodou a vysušen bezvodým síranem hořečnatým, a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl purifikován kolonovou chromatografií na silikagelu (eluent: hexan/ethylacetát = 1/3) za vzniku difenylmethanolové sloučeniny (0,28 g). Získaná difenylmethanolová sloučenina (0,28 g) byla rozpuštěna v methanolu (5 ml) a k roztoku byl přidán 10% palladiumuhličitariový prášek (0,14 g) . Poté byla směs míchána 14 hodin ve vodíkové atmosféře při laboratorní teplotě, katalyzátor byl odstraněn filtrací, a filtrát byl zakoncentrován za sníženého tlaku. Zbytek byl purifikován kolonovou chromatografií na silikagelu (eluent: hexan/ethylacetát = 1/1) za vzniku methyl 3-hydroxy-4-[4-(2-hydroxyethyl)benzyl] benzoátu (0,26 g).
XH-NMR (CDCI3) δ ppm:
| 1,37 (1H, t, J=5, 9 | Hz) , | 2,84 | (2H, t, J=6,5 Hz), 3,75-3,95 | (5H, | |||
| m) | , 4,01 | (2H, s), | 5,10 | (1H, | s), 7,05-7,25 | (5H, m) , 7,47 | (1H, |
| d, | J=l, 6 | Hz), 7,56 | (1H, | dd, J= | =1, 6, 7, 8 Hz) |
Referenční příklad 5
2-(4-Isobutylbenzyl)fenol
Grignardovo činidlo bylo připraveno z 2-benzyloxybrombenzenu (0,20 g), hořčíku (0, 026 g), katalytického množství jódu a tetrahydrofuranu (1 ml). Získané Grignardovo činidlo bylo přidáno k roztoku 4-isobutylbenz-aldehydu (0,16g) v tetrahydrofuranu (2 ml) a směs byla míchána 30 minut při laboratorní teplotě. Reakční směs byla purifikována kolonovou chromatografií na aminopropylovém silikagelu (eluent: tetrahydrofuran) za zisku difenylmethanolové sloučeniny (0,23). Získaná difenylmethanol-ová sloučenina byla rozpuštěna v ethanolu (3 ml) a koncentrované kyselině chlorovodíkové (0,1 ml) . K tomuto roztoku bylo přidáno katalytické množství 10% palladium-uhličitanového prášku a směs byla míchána přes noc ve vodíkové atmosféře při laboratorní teplotě. Katalyzátor byl odstraněn filtrací, a filtrát byl zakoncentrován za sníženého tlaku. Zbytek byl purifikován kolonovou chromatografií na silikagelu (eluent: dichlormethan/hexan = 1/1) za vzniku 2-(4isobutylbenzyl)fenolu (0,10 g).
^-NMR (CDC13) δ ppm:
0,89 (6H, d, J=6, 6 Hz), 1,75-1,90 (1H, m) , 2,43 (2H, d, J=7,2 Hz), 3,97 (2H, s), 4,66 (1H, s) , 6,75-6, 85 (1H, m) , 6,85-6,95 (1H, m), 7,00-7,20 (6H, m)
Referenční příklad 6
2-(4-Isopropoxybenzyl)fenol
Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Referenčním Příkladu 5 použitím 4-isopropoxybenzaldehydu místo 4-isobutylbenzaldehydu.
1H-NMR (CDCI3) δ ppm:
| 1,31 | (6H, | d, J=6,l Hz), 3,93 | (2H, | s) , | 4,50 (IH, | heptet, J=6,1 |
| Hz) , | 4, 72 | (IH, s) , 6,75-6,85 | (3H, | m) , | 6, 85-6, 95 | (IH, m) , 7,05- |
| 7,20 | (4H, | m) |
Referenční Příklad 7
2- (4-Ethoxybenzyl)fenol
Grignardovo činidlo bylo připraveno obvyklým způsobem z 4ethoxybrombenzenu (1,5 g) , hořčíku (0,19 g), katalytického množství jódu a tetrahydrofuranu (2 ml). K získanému Grighardovu činidlu byl po kapkách přidán roztok 2benzyloxybenzaldehydu (1,1 g) v tetrahydrofuranu (15 ml) a směs byla míchána 30 minut při laboratorní teplotě. K reakční směsi byl přidán nasycený vodný roztok chloridu amonného (10 ml) a voda (20 ml), a směs byla extrahována ethylacetátem (100 ml) . Extrakt byl promyt vodou (20 ml) a solankou (20 ml) a vysušena bezvodým síranem sodným. Poté bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl purifikován kolonovou chromatografií na silikagelu (eluent:
hexan/ethylacetát = 5/1) za vzniku difenylmethanolové sloučeniny (1,7 g) . Získaná difenylmethanolové sloučenina (1,7 g) byla rozpuštěna v ethanolu (25 ml) . K roztoku byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,42 ml) a katalytické množství 10% palladiový uhelný prášek, a směs míchána 18 hodin ve vodíkové atmosféře při laboratorní teplotě. Katalyzátor byl odstraněn filtrací, a filtrát byl zakoncentrován za sníženého tlaku. Ke zbytku byl přidán ethylacetát (100 ml) a směs byla promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (30 ml) a solanky (30 ml) , Organická vrstva byla vysušena bezvódým síranem sodným, a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl purifikován kolonovou chromatografií na silikagelu (eluent: hexan/ethylacetát = 8/1) za vzniku 2-(4-ethoxybenzyl)fenolu (0,85 g).
Uí-N^R (CDC13) δ ppm:
1,39 (3H, t, J=7,l Hz), 3,93 (2H, s) , 4,00 (2H, q, J=7,l Hz), 4,72 (1H, s), 6, 75-6, 85 (3H, m) , 6,85-6, 95 (1H, m) , 7,05-7,20 (4H, m)
Referenční příklad 8
2-[4-(3-Benzoyloxypropyl)bénzyl]fenol
Grignardovo činidlo bylo připraveno obvyklým způsobem z 4(3-benzyloxypropyl)brombenzenu {3,2 g) , hořčíku (0,25 g) , katalytického množství jódu a tetrahydrofuranu (10,5 ml). K získanému roztoku Grignardova činidla byl přidán roztok 2(methoxymethoxy)benzaldehyd (1,1 g) v tetrahydrofuranu (24 ml) a směs byla míchána 25 minut při 65°C. Po ochlazení na okolní teplotu byl k reakční směsi přidán nasycený vodný roztok chloridu amonného (10 ml) a voda (20 ml), a směs byla extrahována ethylacetátem (100 ml) . Extrakt byl promyt vodou (20 ml) a solankou (20 ml) . Poté byl extrakt vysušen bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, a zbytek byl purifikován kolonovou chromatografií na hexan/ethylacetát = 5/1) sloučeniny (2,5 g).
sloučenina (2,5 g) byla v ethanolu (42 ml) a k roztoku bylo přidáno množství 10% palladiový uhelný prášek, a směs byla míchána 7,5 hodiny ve vodíkové atmosféře při laboratorní teplotě. Katalyzátor byl odstraněn filtrací, a filtrát byl zakoncentrován za sníženého tlaku. Zbytek byl purifikován silikagelu (eluent: di f enylmethanolové difenylmethanolová za vzniku Získaná rozpuštěna katalytické kolonovou chromatografií na silikagelu (eluent:
hexan/ethylacetát = 5/2) za vzniku fenylpropanolové sloučeniny (1,6 g) . Poté byla fenylpropanolová sloučenina (1,6 g) rozpuštěna v dichlormethanu (29 ml), byl přidán 4(dimethylamino)pyridin (0,069 g), triethylamin (1,0 ml) a benzoyl chlorid (0,79 ml) a směs byla míchána 3 hodiny při laboratorní teplotě. K reakční směsi byl přidán ethylacetát (100 ml) a voda (30 ml) a organická vrstva byla oddělena.
• · «to
Extrakt byl promyt solankou a vysušen bezvodým síranem sodným, a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl purifikován kolonovou chromatografií na silikagelu (eluent: hexan/ethylacetát = 20/1) za vzniku esterové sloučeniny (2,2 g) . Směs získané esterové sloučeniny (2,2 g), monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové (0,21 g) a methanolu (28 ml) byla míchána 24 hodin při laboratorní teplotě. Reakční směs byla zakoncentrována za sníženého tlaku a zbytek byl purifikován na za silikagelu (eluent:
vzniku 2-[4-(3-benzoylkolonovou chromatografií hexan/ethylacetát = 5/1) oxypropyl)benzyl]fenolu (1,8 g).
1H-NMR (CDC13) δ ppm:
2,00-2,15 (2H, m), 2,70-2,80 (2H, m) , 3,96 (2H, s) , 4,33 (2H, t, J=6,5 Hz), 4,74 (1H, brs), 6,75-6,85 (1H, m) , 6,85-6,95 (1H, m), 7, 05-7,20 (6H, m) , 7,35-7,50 (2H, m) , 7,50-7, 65 (1H,
m) , 8,00-8,10 (2H, m)
Referenční příklad 9
2-[4-(2-Benzoyloxyethyl)benzyl]fenol
Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná V Referenčním Příkladu 8 použitím 4-(2-benzyloxyethyl)brombenzenu místo 4(3- benzyloxypropyl)brombenzenu.
1H-NMR (CDCI3) δ ppm:
| 3, 04 | (2H, | t, J=7,l | Hz) , | 3,98 (2H, s), | 4,51 | (2H, t, J=7, 1 Hz), |
| 4, 66 | (1H, | s), 6,75- | -6, 85 | (1H, m), 6,85- | -6, 95 | (1H, m) , 7,05-7,25 |
| (6H, | m) , | 7,35-7,50 | (2H, | m), 7,50-7,60 | (1H, | m) , 7, 95-8,05 (2H, |
m)
Referenční příklad 10
5-Acetoxymethyl-2-(4-ethylbenzyl)fenol
K suspenzi hydridu hlinito-lithného (95 mg)v diethyletheru (10 ml) byl přidán roztok methyl 4-(4-ethylbenzyl)-3hydroxybenzoátu (0,27 g) v diethyletheru (5 ml) za chlazení ledem. Poté byla směs 45 minut zahřívána pod refluxem a za chlazení ledem byla k reakční směsi postupně přidána voda (0,1 ml), 15% vodný roztok hydroxidu sodného (0,1 ml) a voda (0,3 ml) . Poté byla směs míchána 5 minut při laboratorní teplotě, reakční směs byla nalita do 0,5 mli/1 kyseliny chlorovodíkové a výsledná směs byla extrahována ethylacetátem. Extrakt byl vysušen bezvodým síranem hořečnatým, a rozpouštědlo bylo tlaku. Zbytek na silikagelu ethylacetát = 1/1) za vzniku redukované sloučeniny (0,22 g) . Poté byla získaná redukovaná sloučenina (0,22 g) rozpuštěna v tetrahydrofuranu (2 ml) a k roztoku byl přidán vinyl acetát (2 ml) a bis(dibutylchlorotin)oxid (24 mg) a směs byla míchána 19 hodin při 30°C Reakční směs byla purifikována přímo kolonovou chromatografií na silikagelu (eluent: hexan/ ethylacetát = 3/1) za vzniku sloučeniny 5-Acetoxymethyl-2-(4byl purifikován (eluent: hexan/ odstraněno za sníženého kolonovou chromatografií ethylbenzyl)fenolu (0,21 g). ^-NMR (CDC13) δ ppm:
| 1,21 | (3H, | t, J=7,6 | Hz), 2,09 (3H, | s), | 2,61 (2H, q, J=7,6 Hz), |
| 3,95 | (2H, | s), 4,74 | (1H, s), 5,03 | (2H, | s), 6,80 (1H, d, J=l,3 |
| Hz) , | 6, 80- | 6,90 (1H, | m), 7,05-7,20 | (5H, | m) |
Referenční příklad 11
5-Acetoxymethyl-2-(4-propoxybenzyl)fenolu
Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným způsobem, jako sloučenina popsaná v Referenčním Příkladu 10 použitím methyl 3-hydroxy-4-(4propoxybenzyl)benzoátu místo methyl 4-(4-ethylbenzyl)-3hydroxybenzoátu.
1H-NMR (CDCI3) δ ppm:
1,02 (3H, t, J=7,4 Hz) , 1,70-1,85 (2H, m) , 2,09 (3H, s) , 3,88 (2H, t, J=6, 6 Hz), 3,91 (2H, s) , 5,02 (2H, s) , 5,28 (1H, s) , 6,70-6, 90 (4H, m) , 7,00-7,20 (3H, m)
Referenční příklad 12
2— [4— (2-Acetoxyethyl)benzyl]-5-acetoxymethylfenol
Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla připravena podobným. způsobem, jako sloučenina popsaná v Referenčním Příkladu 10 použitím methyl 3-hydroxy-4-[4-(2hydroxyethyl)benzyl]benzoátu místo methyl 4-(4-ethylbenzyl)-3hydroxybenzoátu.
1H-NMR (CDC13) δ ppm:
2,03 (3H, s), 2,09 (3H, s) , 2,90 (2H, t, J=7,l Hz), 3,96 (2H, s), 4,25 (2H, t, J=7,l Hz), 4,82 (IH, s) , 5,03 (2H, s) , 6,80 (IH, d, J=l,5 Hz), 6,87 (IH, dd, J=l,5 Hz 7,7 Hz), 7,05-7,20 (5H, m)
Referenční příklad 13
2-(4-Ethylthiobenzyl)fenol
Grignardovo činidlo bylo připraveno z l-brom-4(ethylthio)benzenu (1,1 g), hořčíku (0,12 g) , katalytického množství jódu a tetrahydrofuranu (5 ml) . K roztoku Grignardova činidla byl přidán roztok 2-(methoxymethoxy)benzaldehyd (0,56 g) v tetrahydrofuranu (12 ml) a směs byla míchána 10 minut při 65°C. Po ochlazení na okolní teplotu byl k reakční směsi přidán nasycený vodný roztok chloridu amonného (5 ml) a voda (20 ml), a směs byla extrahována ethylacetátem (80 ml). Extrakt byl promyt vodou (20 ml) a solankou (20 ml) , vysušen bezvodým síranem sodným a poté bylo odstraněno rozpouštědlo za sníženého tlaku. Zbytek byl purifíkován kolonovou chromatografií na silikagelu (eluent: hexan/ethylacetát = 4/1) za vzniku difenylmethanolové sloučeniny (0,90 g). Získaná difenylmethanolová sloučenina (0,90 g) byla rozpuštěna v dichlormethanu (15 ml) . K roztoku bylo přidáno DessMartinovo činidlo (1,1,1-tri(acetyloxy)-1,1-dihydro-l,2benziodoxol-3 (IH) -on) (1,5 g), a směs byla míchána 26 hodin při teplotě 25°C. K reakční směsi byl přidán diethylether (75 ml) a 1 mol/1 vodného roztoku hydroxidu sodného (30 ml) . Směs • · • · »
• · * · byla prudce míchána a organická fáze byla oddělena. Organická vrstva byla promyta lmol/1 vodným roztokem hydroxidu sodného (30 ml), vodou (30 ml, 3x) a solankou (30 ml), vysušena bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl purifikován kolonovou chromatografií na silikagelu (eluentr hexan/ethylaeetát = 15/1-9/1) za vzniku ketonové sloučeniny (0,82 g) . Směs získané ketonové sloučeniny (0,82 g), monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny (0,10 g) a methanolu (14 ml) byla míchána 4 hodiny při teplotě 60°C. Po ochlazení na okolní teplotu byla reakční směs koncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl purifikován kolonovou chromatografií na silikagelu (eluent:
hexan/ethylacetát = 15/1) za vzniku odchráněné sloučeniny (0,69 g). Získaná odchráněná sloučenina (0,68 g) byla rozpuštěna v tetrahydrofuranu (11 ml) , a k roztoku byl přidán triethylamín (0,41 ml) a methylchloroformát (0,22 ml) a směs byla míchána 1 hodinu při 25°C. K reakční směsi byl dále přidán triethylamín (0,11 ml) a methylchloroformát (0,061 ml) a směs byla 30 minut míchána. Reakční směs byla filtrována a filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (14 ml) a k roztoku byla přidána voda (7 ml) a borhydrid sodný (0,40 g) a směs byla míchána 7 hodin při 25°C. K reakční směsi byla po kapkách přidána 1 mol/1 kyselina chlorovodíková (15 ml) a směs byla extrahována ethylacetátem (75 ml). Extrakt byl promyt vodou (20 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a solankou (20 ml), vysušen bezvodým síranem sodným, a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl purifikován kolonovou chromatografií na silikagelu (eluent: hexan/ethylacetát = 8/1) za vzniku 2-(4-ethylthiobenzyl)fenolu (0,62 g) .
1H-NMR (CDCla) δ ppm:
• 4 * 4
44*4 • · » 4 • «
1,29 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,90 (2H, q, J=7,3 Hz), 3,96 (2H, s) , 4,62 (1H, s), 6,75-6, 80 (1H, m) , 6,85-6,95 (1H, m) , 7,05-7,20 (4H, m), 7,20-7,30 (2H, m)
Referenční příklad 14
2-(4-Methoxybenzyl)fenyl 2,3,4,6-tetra-Q-acetyl-p-D-glukopyranosid
K roztoku 2-(4-methoxybenzyl)fenolu (46 mg) a 2,3,4,6tetra-O-acetyl-l-O-trichloracetimidoyl-a-D-glukopyranosy (0,13 g) v dichlormethanu (2 ml) byl přidán komplex borontrifluoriddiethylether (0,033 ml) a směs byla míchána 1 hodinu při laboratorní teplotě. Reakční směs byla purifikována kolonovou chromatografií na aminopropylsilikagelu (eluent: dichlormethan) za vzniku 2-(4-methoxybenzyl)fenyl 2,3,4,6tetra-O-acetyl-p-D-glukopyranosidu (0,11 g).
1H-NMR (CDC13) δ ppm:
| 1.91 | (3H, | s) , 2,03 | (3H, s), | 2,05 (3H, | s), 2,08 | (3H, s), | 3,77 |
| (3H, | s) , | 3,80-3,95 | (3H, m), | 4,17 (1H, | dd, J=2,5 | 12,2 Hz), | 4,29 |
| (1H, | dd, | J=5,5, 12 | .2 Hz), | 5,11 (1H, | d, J=7,5 | Hz), 5,10- | -5,25 |
| (1H, | m), | 5,25-5,40 | (2H, m), | 6,75-6, 85 | (2H, m), | 6,95-7,10 | (5H, |
m), 7,10-7,25 (1H, m)
Referenční příklad 15
2-(4-Methylbenzyl)fenyl 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-p-D-glukopyranosid
Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena podobně jak je popsáno v referenčním příkladu 14 použitím 2—(4— methylbenzyl)fenolu místo 2-(4-methoxybenzyl)fenolu.
1H-NMR (CDCI3) δ ppm:
1,89 (3H, s), 2,03 (3H, s) , 2,05 (3H, s) , 2,07 (3H, s) , 2,30 (3H, s), 3, 80-3, 95 (3H, m) , 4,17 (1H, dd, J=2,5 12,3 Hz), 4,28 (1H, dd, J=5,5 12,3 Hz), 5,11 (1H, d, J=7,5 Hz), (1H, m) , 5,25-5,40 (2H, m) , 6, 90-7,20 (8H, m)
5,10-5,25
4· *» « · » • * · < * · « · ·” • 4 »··· ··· ·ι· ··· ···
Referenční příklad 16
2-(4-Ethylbenzyl)fenyl 2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranosid
Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena podobně jak je popsáno v referenčním příkladu 14 použitím 2—(4— ethylbenzyl)fenolu místo 2-(4-methoxybenzyl)fenolu.
^-NMR (CDCls) δ ppm:
1,20 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,87 (3H, s) , 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,08 (3H, s), 2,60 (2H, q, J=7,6 Hz), 3,80-4, 00 (3H, m) ,
4,18 (1H, dd, J=2,3 12,3 Hz), 4,28 (1H, dd, J=5,4 12,2 Hz),
5,11 (1H, d, J=7,5 Hz), 5,10-5,25 (1H, m) , 5,25-5,40 (2H, m) ,
6,90-7,25 (8H, m)
Referenční příklad 17
2-(4-Isobutylbenzyl)fenyl 2,3,4,6-tetra-Q-acetyl-p-D-glukopyranosid
Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena podobně jak je popsáno v Referenčním příkladu 14 použitím 2—(4— isobutylbenzyl)fenolu místo 2-(4-methoxybenzyl)fenolu.
1H-NMR (CDC13) δ ppm:
0,88 (6H, d, J=6, 6 Hz), 1,75-1,90 (1H, m), 1,87 (3H, s) , 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s) , 2,08 (3H, s) , 2,42 (2H, d, J=7,2 Hz), 3,80-3,95 (3H, m) , 4,18 (1H, dd, J=2,4 12,3 Hz), 4,29 (1H, dd, J=5, 5 12,3 Hz), 5,11 (1H, d, J=7,6 Hz), 5,10-5,25 (1H, m) ,
5,25-5,40 (2H, m) , 6,90-7,25 (8H, m)
Referenční příklad 18
2- (4-Ethoxybenzyl) fenyl 2,3,4, 6-tetra-6>-acetyl-p~D-glukopyranosid
Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena podobně jak je popsáno v Referenčním příkladu 14 použitím 2— (4— ethoxybenzyl)fenolu místo 2-(4-methoxybenzyl)fenolu.
^-NMR (CDCls) δ ppm:
1,39 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,91 (3H, s) , 2,03 (3H, s) , 2,05 (3H, s), 2,07 (3H, s), 3, 80-3, 95 (3H, m) , 3,99 (2H, q, J=7,0 Hz),
4,18 (1H, dd, J=2,5 12,3 Hz), 4,28 (1H, dd, J=5, 6 12,3 Hz),
5,10 (1H, d, J=7,7 Hz), 5,15-5,25 (1H, m) , 5,25-5,40 (2H, m) ,
6,75-6, 85 (2H, m) , 6,95-7,10 (5H, m), 7,10-7,20 (1H, m)
Referenční příklad 19
2-(4-Isopropoxybenzyl)fenyl 2,3,4,6-tetra-Q-acetyl-p-D-glukopyranosid
Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena podobně jak je popsáno v Referenčním příkladu 14 použitím 2-(4isopropoxybenzyl)fenolu místo 2-(4-methoxybenzyl)fenolu.
^•H-NMR (CDCls) δ ppm:
1,30 (6H, d, J=6,0 Hz), 1,90 (3H, s) , 2,Ó3 (3H, s) , 2,05 (3H, s), 2,08 (3H, s), 3,80-3,90 (3H, m) , 4,18 (1H, dd, J=2,3, 12,3 Hz), 4,28 (1H, dd, J=5,5 12,3 Hz), 4,48 (1H, heptet, J=6,0
Hz), 5,10 (1H, d, J=7,7 Hz), 5,10-5,25 (1H, m) , 5,25-5,40 (2H, m) , 6,70-6, 85 (2H, m) , 6,90-7,10 (5H, m) , 7,10-7,20 (1H, m)
Referenční příklad 20
5-Acetoxymethyl-2- (4r-ethylbenzyl) fenyl 2,3,4,6-tetra-Q-acetylβ-D-glukopyranosid
Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena podobně jak je popsáno v Referenčním příkladu 14 použitím 5-acetoxymethyl2-(4-ethylbenzyl)fenolu místo 2-(4-methoxybenzyl)fenolu.
1H-NMR (CDCls) δ ppm:
1,20 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,88 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,05 (3H,
s), 2,07 (3H, s) , 2,09 (3H, s) , 2,60 (2H, q, J=7, 6 Hz), 3,803,95 (3H, m), 4,20 (1H, dd, J=2,4 12,3 Hz), 4,27 (1H, dd,
J=5,3 12,3 Hz), 5,00-5,10 (2H, m) , 5,13 (1H, d, J=7,4 Hz), 5,15-5,40 (3H, m) , 6,95-7,15 (7H, m)
Referenční příklad 21
Acetoxymethyl-2-(4-propoxybenzyl)fenyl 2,3,4,6-tetra-Q-acetylβ-D-glukopyranosid
Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena podobně jak je popsáno v Referenčním příkladu 14 použitím 5-acetoxymethyl2- (4-propoxybenzyl)fenolu místo 2-(4-methoxybenzyl)fenolu. 1H-NMR (CDC13) δ ppm:
| 1, 01 | (3H, t, J=7, 4 | Hz), | 1,70-1,85 | (2H, m) | 1, 92 | (3H, | s) , 2,03 |
| (3H, | s), 2,05 (3H, | s) , | 2,07 (3H, | s) , 2,09 (3H, | s) , | 3,80-3,95 | |
| (5H, | m) , 4,20 (IH, | dd, | J=2,4 12, | 3 Hz) , | 4,27 | (IH, | dd, J=5,3 |
| 12,3 | Hz), 5,00-5,10 | (2H, | , m) , 5,12 | (IH, d, | J=7, 4 | Hz) , | 5,15-5,40 |
| (3H, | m) , 6,75-6,85 | (2H, | m), 6,95-7, | 10 (5H, | m) |
Referenční příklad 22
2-[4-(2-Acetoxyethyl)benzyl]-5-acetoxymethylfenyl 2,3,4,6tetra-O-acetyl-p-D-glukopyranosid
Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena podobně jak je popsáno v Referenčním příkladu 14 použitím 2-[4-(2acetoxyethyl)benzyl]-5-acetoxymethylfenolu místo 2-(4-methoxybenzyl)fenolu.
| XH-NMR (CDCI3) | δ ppm | ||||||||
| 1, 89 | (3H, s), | 2, 03 | (3H, | s), 2,03 | (3H, | s) , | 2, 05 | (3H, | s), 2,07 |
| (3H, | s), 2,09 | (3H, | s) , | 2,88 (2H, | t, J= | =7,1 | Hz) , | 3, 85- | 3,95 (3H, |
| m) , | 4,15-4,35 | (4H, | m) , | 5,00-5,10 | (2H, | m) , | 5,13 | (1H, | d, J=7,5 |
| Hz) , | 5,15-5,40 | (3H, | m), | 6,95-7,15 | (7H, | m) |
Příklad 1
2-(4-Methoxybenzyl)fenyl β-D-glukopyranosid
Methoxid sodný (28% roztok v methanolu; 0,12 ml) byl přidán k roztoku 2-(4-methoxybenzyl)fenyl 2,3,4,6-tetra-Oacetyl^-D-glukopyranosidu (0,11 g) v methanolu (4 ml) a směs byla míchána 30 minut při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl purifikován kolonovou chromatografii na silikagelu (eluent: dichlormethan/methanol = 10/1) za vzniku 2-(4methoxybenzyl)fenyl β-D-glukopyranosidu (65 mg).
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
| 3,35-3,55 | (4H, | m) , | 3, 69 | (1H, | dd, J=5,l | 12, | 1Hz) , | 3,73 | (3H, s), |
| 3,80-4,00 | (2H, | m), | 4, 03 | (1H, | d, J=15,1 | Hz) , | 4, 91 | (1H, | d, J=7,4 |
| Hz) , 6,75- | 6, 85 | (2H, | m) , | 6,85- | -6,95 (1H, | m), | 6, 95- | 7,10 | (1H, m), |
| 7,10-7,20 | (4H, | m) |
Příklad 2
2-(4-Methylbenzyl)fenyl β-D-glukopyranosid
Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena podobným způsobem jako je popsáno v příkladu 1 použitím 2— (4— methylbenzyl)fenyl 2,3,4,6-tetra-0-acetyl-^-D-glukopyranosidu místo 2-(4-methoxybenzyl)fenyl 2,3,4,6-tetra-O-acetyl^-Dglukopyranosidu.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
| 2,27 (3H, s), 3,35-3,55 (4H, m), 3,69 (1H, dd, | J=5,2 12,0Hz), |
| 3,80-3,90 (1H, m) , 3,94 (1H, d, J=15,0 Hz), | 4,05 (1H, d |
| J=15,0 Hz), 4,85-4,95 (1H, m) , 6,85-6,95 (1H, | m), 6, 95-7,2< |
(7H, m)
Příklad 3
2-(4-Ethylbenzyl)fenyl β-D-glukopyranosid
Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena podobným způsobem jak je uvedeno v příkladu 1 použitím 2— (4— ethylbenzyl) fenyl 2,3,4,6-tetra-<?-acetyl^-D-glukopyranosidu místo 2-(4-methoxybenzyl)fenyl 2,3,4,6-tetra-O-acetyl^-Dglukopyranosidu.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,15-1,25 (3H, m) , 2,50-2, 65 (2H, m) , 3,35-3,55 (4H, m) , 3,653,75 (1H, m) , 3, 80-4,00 (2H, m) , 4,06 (1H, d, J=14,9 Hz),
4, 85-5, 00 (1H, m), 6,85-7,10 (1H, m) , 7,00-7,20 (7H, m)
Příklad 4
2- (4-Isobutylbenzyl)fenyl β-D-glukopyranosid
Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena podobným způsobem jak je uvedeno v příkladu 1 použitím 2— (4— isobutylbenzyl)fenyl 2,3,4,6-tetra-0-acetyl-P-D-glukopyranosidu místo 2-(4-methoxybenzyl)fenyl 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-p-Dglukopyranosidu.
^-NMR (CD3OD) δ ppm:
0,80-0,95 (6H, m), 1,70-1,90 (1H, m) , 2,41 (2H, d, J=7,l Hz), 3,30-3,55 (4H, m), 3,60-3,75 (1H, m), 3,80-3,95 (1H, m), 3,95 (1H, d, J=15,0 Hz), ), 4,06 (1H, d, J=15,0 Hz), 4, 85-4, 95 (1H, m) , 6, 80-7,20 (8H, m)
Příklad 5
2-(4-Etoxybenzyl)fenyl β-D-glukopyranosid
Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena podobným způsobem jak je uvedeno v příkladu 1 použitím 2— (4— etoxybenzyl)fenyl 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-p-D-glukopyranosidu místo 2-(4-methoxybenzyl)fenyl 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-p-Dglukopyranosidu.
XH-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,35 (3H, t, J=6,8 Hz), 3,35-3,55 (4H, m), 3,60-3,75 (1H, m), 3,80-4,10 (5H, m) , 4,90 (1H, d, J=7,l Hz), 6,70-6, 85 (2H, m) , 6,85-6,95 (1H, m) , 7,00-7,20 (5H, m) ,
Příklad 6
2-(4-Isopropoxybenzyl)fenyl β-D-glukopyranosid
Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena podobným způsobem jak je uvedeno v příkladu 1 použitím 2-(4isopropoxybenzyl)fenyl 2,3, 4,6-tetra-O-acetyl-p-Dglukopyranosidu místo 2-(4-methoxybenzyl)fenyl 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-p-Dglukopyranosidu.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,27 (6H, d, J=6,0 Hz), 3,35-3,55 (4H, m) , 3,69 (IH, dd,
| J=5,4, | 12,1 Hz), | 3,88 (IH, dd, J=2,0 | 12,1 | Hz), 3,91 (IH, d, |
| J=15,0 | Hz), 4,02 | (IH, d, J=15,0 Hz), | 4,51 | (IH, heptet, J=6,0 |
| Hz), 4, | 91 (IH, d, | J=7,7 Hz), 6,70-6,85 | (2H, | m), 6,85-6,95 (IH, |
m), 7,00-7,10 (IH, m), 7,10-7,20 (4H, m)
Příklad 7
5-Hydroxymethyl-2-(4-propoxybenzyl)fenyl β-D-glukopyranosid
Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena podobným způsobem jak je uvedeno v příkladu 1 použitím 5-acetoxymethyl2“(4-propoxybenzyl)fenyl 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-p-Dglukopyranosidu místo 2-(4-methoxybenzyl)fenyl 2,3,4,6-tetra0-acetyΙ-β-D-glukopyranosidu.
^I-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,02 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,70-1.85 (2H, m), 3,30-3,55 (4H, m), 3,65-3,75 (IH, m) , 3,80-3,95 (4H, m) , 4,00 (IH, d, J=15,0 Hz), 4,54 (2H, s), 4,93 (IH, d, J=7,4 Hz), 6,70-6,85 (2H, m), 6,856,95 (IH, m), 7,02 (IH, d, J=7,7 Hz), 7,05-7,20 (3H, m)
Příklad 8
2-(4-Ethylbenzyl)- 5-hydroxymethylfenyl β-D-glukopyranosid
Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena podobným způsobem jak je uvedeno v příkladu 1 použitím 5-acetoxymethyl2- (4-ethylbenzyl)fenyl 2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranosidu místo 2-(4-methoxybenzyl)fenyl 2,3,4,6-tetra-O-acetylβ-D-glukopyranosidu.
^-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,19 (3H, t, J=7,6 Hz), 2,57 (2H, q, J=7,6 Hz), 3,30-3,55 (4H, m), 3, 65-3,75 (IH, m) , 3, 85-4,00 (2H, m) , 4,04 (IH, d, J=15,0 Hz), 4,54 (2H, s), 4,93 (IH, d, J=7,4 Hz), 6, 85-6, 95 (IH, m) , • «
7,02 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,06 (2H, d, J=8,l Hz), 7,10-7,20 (3H, m)
Příklad 9
2-[4-(2-Hydroxyethyl)benzyl]-5-hydroxymethylfenyl β-D-glukopyranosid
Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena podobným způsobem jak je uvedeno v příkladu 1 použitím 2-[4-(2acetoxyethyl)benzyl]-5-acetoxymethylfenyl 2,3,4,6-tetra-Oacetyl-p-D-glukopyranosidu místo 2-(4-methoxybenzyl)fenyl
2.3.4.6- tetra-0-acetyl-p~D-glukopyranosidu.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
2,76 (2H, t, J=7,l Hz), 3,30-3,55 (4H, m) , 3, 60-3,75 (3H, m) , 3,85-4,00 (2H, m) , 4,05 (1H, d, J=14,6 Hz), 4,54 (2H, s) , 4,92 (1H, d, J=7,2 Hz), 6, 85-6,95 (1H, m) , 7,03 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,09 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,10-7,20 (3H, m)
Příklad 10
2-[4-(2-Hydroxyethyl)benzyl]fenyl β-D-glukopyranosid
K roztoku 2-[4-(2-benzoyloxyethyl)benžyl]fenolu (0,49 g) a
1.2.3.4.6- penta-0-acetyl-P~D-glukopyranosy (1,7 g) v toluenu (5,2 ml) a dichlormethanu (2,2 ml) byl přidán komplex bortrifluorid etherátu (0,56 ml), a směs byla míchána 8 hodin při 25°C. K reakční směsi byl přidán ethylacetát (70 ml) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (25 ml) a organická vrstva byla oddělena. Organická vrstva byla promyta solankou (25 ml) a vysušena bezvodým síranem sodným, a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v methanolu (5 ml) a byl přidán tetrahydrofuran (2,5 ml), methoxid sodný (28% roztok v methanolu, 0,14 ml) a výsledná směs byla míchána 12,5 hodiny při 25°C. K reakční směsi byl přidán ethylacetát (75 ml) a voda (20 ml) a organická vrstva byla oddělena. Organická vrstva byla promyta solankou (20 ml) a vysušena bezvodým síranem sodným, a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v methanolu (7,5 ml) a byl přidán methoxid sodný (28% roztok v methanolu, 0,085 ml) a výsledná směs byla míchána 5 hodin při 25°C. Reakční směs byla purifikována kolonovou chromatografii na silikagelu (eluent:
dichlormethan/methanol = 4/1) . Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, ke zbytku byl přidán diethylether a výsledné precipitáty byly získány filtrací. Výsledná pevná látka byla promyta diethyletherem a vysušena za sníženého tlaku za vzniku 2-[4-(2-hydroxyethyl)benzyl]fenyl β-D-glukopyranosidu (0,47
g) · 1H-NMR (CD3OD) 5 ppm:
2,76 (2H, t, J=7,l Hz), 3,35-3,55 (4H, m) , 3, 65-3,75 (3H, m) , 3,88 (IH, dd, J=l,8 11,8 Hz), 3,95 (IH, d, J=15,2 Hz), 4,07 (IH, d, J=15,2 Hz), 4,90 (IH, d, J=7,4 Hz), 6, 85-6, 95 (IH, m) , 7,00-7,20 (7H, m)
Příklad 11
2-[4-(3-Hydroxypropyl)benzyl]fenyl β-D-glukopyranosid
Sloučenina uvedená v nadpisu byla podobně připravena jak je popsáno v příkladu 10 použitím 2-[4-(3-benzoyloxypropyl) benzyl]fenolu místo 2-[4-(2-benzoyloxyethyl)benzyl]fenolu. 1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,70-1,85 (2H, m), 2,55-2, 65 (2H, m) , 3,30-3, 60 (6H, m) , 3,69 (IH, dd, J=5,2 11,9 Hz), 3,88 (IH, dd, J=2, 0, 11,9 Hz), 3,95 (IH, d, J=15,l Hz), 4,06 (IH, d, J=15,1 Hz), 4,90 (IH, d, J=7,3 Hz), 6, 85-6, 95 (IH, m) , 7,00-7,20 (7H, m)
Příklad 12
2-(4-Ethylthiobenzyl]fenyl β-D-glukopyranosid
K roztoku 2-(4-ethylthiobenzyl)fenolu (0,51 g) a
1,2, 3, 4, 6-penta-O-acetyl^-D-glukopyranošy (2,4 g) v toluenu odstraněno kolonovou (6,3 ml) a dichlormethanu (2,7 ml) byl přidán komplex borontrifluoriddiethylether (0,78 ml), a směs byla míchána 9 hodin při laboratorní teplotě. K reakční směsi byl přidán ethylacetát (70 ml) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (25 ml), a organická vrstva byla oddělena. Organická vrstva byla promyta solankou (25 ml) a vysušena bezvodým síranem sodným, a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v methanolu (10,5 ml) a k roztoku byl přidán methoxid sodný (28% roztok v methanolu, 0,08 ml) a směs byla míchána 18 hodin při 25°C, K reakční směsi byl přidán ethylacetát (75 ml) a voda (20 ml) a organická vrstva byla oddělena. Organická vrstva byla promyta solankou (20 ml) a vysušena bezvodým síranem sodným, a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku. Zbytek byl purifikován chromatografií na silikagelu (eluent:
dichlormethan/methanol = 10/1). Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, ke zbytku byl přidán diethylether a výsledný precipitát byl získán filtrací. Výsledná bezbarvá pevná látka byla promyta diethyletherem a vysušena za sníženého tlaku za vzniku 2-(4-ethylthiobenzyl)fenyl β-Dglukopyranosidu (0,51 g).
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
| 1,24 | (3H, | t, J=7,3 | Hz), 2,88 (2H, q, | J=7,3 Hz), | 3,35-3,55 | (4H, |
| m) , | 3,69 | (1H, dd, | J=5,0, 12,2 Hz), | 3,88 (1H, | dd, J=2,0 | 12,2 |
| Hz) , | 3, 95 | (1H, d, | J=15,1 Hz), 4,08 | (1H, d, J= | =15,1 Hz), | 4, 91 |
| (1H, | d, J= | =7, 3 Hz) , | 6,85-7,00 (1H, m) | , 7,00-7,10 | (1H, m), | 7,10- |
| 7, 30 | <6H, | m) |
Příklad zkoušky 1
Stanovení inhibičního účinku na aktivitu lidského SGLT2
1) Konstrukce plasmidového vektoru exprimujícího lidský SGLT2
Příprava cDNA knihovny pro PCR amplifikaci byla provedena reversní transkripcí celkové RNA připravené z lidských ledvin (Ori gen) použitím dT oligonukleotidu jako primeru a preamplifikačního systému Supqr Script (Gibco-BRL: LIFE
| TECHNOLOGIES). | Fragment | DNA | kódující | lidský | SGLT2 byl | |
| amplifikován | PCR reakcí | za | použití | Pfu | DNA | polymerasy |
| (Stratagene), | ve které | byla | výše popsaná | cDNA knihovna |
lidských ledvin použita jako templát a následující oligonukleotidy 0702F, předkládaný jako sekvence číslo 1 a 0712R, předkládaný jako sekvence číslo 2, byly použity jako primery. Amplifikovaný DNA fragment byl ligován do pCR-Blunt (Invotrogen), vektoru pro klonování, podle standardního postupu pro kit. Kompetentní buňky kmene HB101 Escherichia coli (TOYOBO) byly transformovány podle obvyklého postupu a selekce transformantů byla poté provedena na LB agarovém médiu obsahujícím kanamycin o koncentraci 50 gg/ml. Plasmidová DNA byla následně extrahována a purifikována z jednoho z transformantů, amplifikace fragmentu DNA, kódujícího lidský SGLT2 byla provedena PCR reakcí za použití Pfu DNA Polymerasy (Stratagene), ve které následující oligonukleotidy 0714F, předkládaný jako sekvence 3 a 0715R, předkládaný jako sekvence 4, byly použity jako primery. Amplifikovaný fragment DNA byl štěpen restrikčními enzymy, Xho I a Hind III a poté purifikován pomocí Wizard purifikačního Systému (Promega). Tento purifikovaný fragment DNA byl vložen do odpovídajících restrikčních míst v pcDNA3.1 (-) Myc/His-B (Invitrogen), vektoru pro expresi fusního proteinu. Kompetentní buňky kmene HB101 Escherichia coli (TOYOBO) byly transformovány podle obvyklého postupu a selekce transformantů byla poté provedena na LB agarovém médiu obsahujícím ampicilin o koncentraci 100 gg/ml. Plasmidová DNA z tohoto transformantů byla poté extrahována a purifikována, a byla analyzována nukleotidová sekvence fragmentu DNA vloženého do polyklonovacích míst vektoru pcDNA3.1 (-) Myc/His-A. Ve srovnání s lidským SGLT2, popsaným Wells et al., (Am. J- Physiol., Sv. 263, str. 459-465 (1992)), měl tento klon substituci jedné báze (ATC, jež kóduje isoleucin-433, byl nahrazen GTC) . Následně byl také získán klon, ve kterém je valin nahrazen isoleucinem-433. Tento plasmidový vektor exprimující SGLT2, ve kterém je peptid předkládaný jako sekvence číslo 5, fušován ke karboxylovému konci alaninového zbytku, byl označen KL29.
Sekvence
Sekvence
Sekvence
Sekvence
Sekvence číslo 1 číslo 2 číslo 3 číslo 4 číslo 5
ATGGAGGAGCACACAGAGGC
GGCATAGAAGCCCCAGAGGA
AACCTCGAGATGGAGGAGCACACAGAGGC AACAAGCTTGGCATAGAAGCCCCAGAGGA KLGPEQKLISEEDLNSAVDHHHHHH
2) Příprava buněk transientně exprimujících lidský SGLT2
COS-7 buňky (RIKEN CELL BANK RCB0539) byly pomocí elektroporace transfekovány plasmidem KL29, kódujícím lidský SGLT2. Elektroporace byla provedena pomocí GENE PULSER II (Bio-Rad Laboratories) za těchto podmínek: 0,290 kV, 975 μΕ, 2 χ 106 COS-7 buněk a 20 gg KL29 v 500 μΐ OPTI-MEM I media (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES) v 0,4 cm kyvetách. Po přenosu genu, byly buňky sklizeny centrifugaci a byly resuspendovány v OPTI-MEM I médiu (1 ml / kyveta) . Do každé jamky v 96 jamkové mikrotitrační destičce bylo přidáno 125 μΐ této buněčné suspenze. Po inkubaci přes noc při 37°C v 5% CO2, bylo do každé jamky přidáno 125 μΐ DMEM média , ktaré obsahovalo 10 % fetální hovězí sérum (Sanko Jyunyaku), 100 jednotek/ml sodné soli penicilinu G (Gibco - BRL: LIFE TECHNOLOGIES), 100 gg/ml síranu streptomycinu (Gibco - BRL: LIFE TECHNOLOGIES). Tyto buňky byly kultivovány do dalšího dne a poté byly použity pro měření inhibiční aktivity příjmu methyl-a-D-glukopyranosidu.
3) Měření inhibiční aktivity příjmu methyl-a-D glukopyranosidu.
Poté co bylo z COS-7 buněk, transientně exprimujících lidský SGLT2, odebráno médium, bylo do každé jamky přidáno 200 μΐ přípravného pufru (pufr o pH 7,4 obsahující 140 mM cholin chlorid, 2 mM chlorid draselný, 1 mM chlorid vápenatý, 1 mM chlorid hořečnatý, 10 piperazinyl]ethansulfonové piperazinyl]ethansulfonové (hydroxymethyl)aminomethan), mM 2-[4-(2-hydroxyethyl)-1kyseliny, a 5 mM tris (hydroxymethyl)aminomethan), a buňky byly inkubovány 10 minut při 37°C. Po této předběžné přípravě byl pufr odstraněn a bylo opět přidáno 200 μϊ stejného pufru a buňky byly inkubovány 10 minut při 37 °C. Pufr pro měření byl připraven přidáním 7 μϊ methyl-α-D-(U-14C)glukopyranosidu (Amersham Pharmacia Biotech) k 525 μΐ připraveného testovacího vzorku v pufru pro příjem (pufr o pH 7,4 obsahující 140 mM chlorid sodný, 2 mM chlorid draselný, 1 mM chlorid vápenatý, 1 mM chlorid hořečnatý, 5 mM methyl-a-D-glukopyranosid, 10 mM 2-[4-(2-hydroxyethyl)-1piperazinyl]ethansulfonové kyseliny, a 5 mM tris (hydroxymethyl) aminome than), tato směs byla promíchána a poté byl připraven pufr pro měření příjmu. Jako kontrola byl připraven pufr pro měření příjmu bez testovací sloučeniny. Pro odhad základního příjmu za nepřítomnosti testovací sloučeniny a sodíku, byl podobně připraven pufr pro měření základního příjmu, který obsahuje 140 mM cholin chlorid místo chloridu sodného. Poté, co byl odstraněn přípravný pufr, bylo do každé jamky přidáno 75 μΐ pufru pro měření příjmu a buňky byly inkubovány 2 hodiny při 37°C. Poté byl odstraněn pufr pro měření a do každé jamky bylo přidáno 200 μΐ promývacího pufru (pufr o pH 7,4 obsahující 140 mM cholin chlorid, 2 mM chlorid draselný, 1 mM chlorid vápenatý, 1 mM chlorid hořečnatý, 10 mM methyl-a-D-glukopyranosid, 10 mM 2-[4-(2-hydroxyethyl)-1kyseliny, a 5 mM tris který byl ihned odstraněn. Po dalších dvou promytích, byly buňky solubilizovány přidáním 75 μΐ 0,2 N hydroxidu sodného do každé jamky. Buněčné Iyzáty byly poté přeneseny do PicoPlate (Packard) a do každé jamky bylo přidáno 150 μΐ MicroScint-40 (Packard), a radioaktivita byla měřena mikrotitračním scintilačnlm počítačem TopCount (Packard). Rozdíl v příjmu byl získán jako 100 % hodnota odečtením radioaktivity základního příjmu od kontroly a poté byly metodou nejmenších čtverců z koncentračně-inhibiční křivky spočítány koncentrace, za kterých bylo inhibováno 50 % příjmu (IC50). Výsledky jsou ukázány v následující Tabulce 1.
[Tabulka 1]
| Testovací sloučenina | Hodnota IC50 (nM) |
| Příklad 1 | 350 |
| Příklad 2 | 450 |
| Příklad 3 | 140 |
| Příklad 4 | 500 |
| Příklad 5 | 330 |
| Příklad 6 | 370 |
| Příklad 7 | 140 |
| Příklad 8 | 8,1 |
| Příklad 9 | 27 |
| Příklad 10 | 210 |
| Příklad 11 | 75 |
| Příklad 12 | 110 |
Příklad zkoušky 2
Stanovení Usnadňujícího účinku na exkreci glukosy močí
Jako pokusná zvířata byly použity přes noc vyhladovělé SD krysy (SLC, samečci, 7 týdnu staří, 180-240 g) . Deset mg testovací sloučeniny bylo rozmícháno nebo rozpuštěno v 300 μΐ ethanolu a poté rozpuštěno přídavkem 1,2 ml polyethylenglykolu 400 a 1,5 ml fyziologického roztoku a poté byl připraven roztok o koncentraci 3,3 mg/ml. Tři sta μΐ tohoto roztoku byla rozpuštěna v 2,7 ml roztoku pro naředění (fyziologický roztok:polyethylenglykolu 400:ethanolu = 5:4:1) a potom byl připraven roztok 0,33 mg/ml. Jakmile byly zjištěny váhy krys, roztok testovací sloučeniny byl intravenosně aplikován do ocasní žíly v dávce 3 ml/kg (1 mg/kg) . Jako kontrola bylo intravenosně do ocasní žíly aplikováno pouze rozpouštědlo (fyziologický roztok:polyethylenglykol 4G0:ethanol = 5:4:1) o dávce 3 ml/kg. Ihned po této intravenosní aplikaci do ocasní žíly, byl krysám orálně aplikován roztok glukosy 200 g/1 v dávce 10 ml/kg (2 g/kg). Intravenosní aplikace do ocasní žíly byla provedena jehlou 26G a 1 ml injekční stříkačkou. Orální aplikace byla provedena žaludeční trubicí pro krysy a 2,5 ml injekční stříkačkou. Počet jedinců v jedné skupině byl 2 nebo 3. Sběr moči byl proveden v metabolické kleci po ukončení orálních aplikací. Vzorkový čas pro sběr moči byl 24 hodiny po orální aplikaci glukosy. Poté, co byl dokončen sběr moči, byl zapsán objem moči a byla změřena koncentrace glukosy v moči. Koncentrace glukosy byla měřena pomocí kitu pro laboratorní testování: Glucose B-Test WAKO (WAKO Pure Chemical Industries, Ltd.). Množství exkretované glukosy v moči za 24 hodin na 200 g tělesné váhy bylo vypočteno z objemu moče, koncentrace glukosy v moči a tělesné váhy.
Výsledky jsou ukázány v následující Tabulce 2. [Tabulka 2]
| Testovací sloučenina | Množství extretované glukosy v moči (mg) |
| Příklad 1 | 27,4 |
| Příklad 7 | 109,1 |
| Příklad 8 | 238,9 |
| Příklad 10 | 69,5 |
Příklad zkoušky 3 • · · «
Test akutní toxicity
Pět týdnů staří samci ICR myší (CLEA JAPAN, INC.29-34 g, 5 zvířat v jedné skupině) byly hladověni po 4 hodiny a poté jim byla podkožně podána suspenze 666 mg/ml, která byla připravena přídavkem fyziologického roztoku:polyethylenglykolu 400: ethanolu (5:4:1) k 2-[4-(2-hydroxyethyl)benzyl]fenyl β-Dglukopyranosidu (sloučenina popsaná v příkladu 10) v dávce 3 ml/kg (2000 mg/kg). Během 24 hodin po podání nebylo pozorováno žádné úmrtí.
Průmyslová použitelnost
Glukopyranosyloxybenzylbenzenové deriváty předkládaného vynálezu, které jsou znázorněny výše uvedeným obecným vzorcem (I) mají vynikající inhibiční aktivitu proti lidskému SGLT2. Předkládaný vynález poskytuje látky pro zabránění nebo léčbu cukrovky, diabetických komplikací, obezity a podobně. Kromě toho, sloučeniny znázorněné výše uvedeným obecným vzorcem (II) jsou důležité meziprodukty při výrobě sloučenin, znázorněných výše uvedeným obecným vzorcem (I), sloučeniny předkládaného vynálezu, znázorněné výše uvedeným obecným vzorcem (I), mohou být snadno připraveny prostřednictvím těchto sloučenin.
!c2 Z
Claims (13)
1. Glukopyranosyloxybenzylbenzenový derivát, znázorněný obecným vzorcem:
Patentové nároky kde R1 představuje atom vodíku nebo hydroxy-(nižší alkylovou) skupinu; R2 představuje nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkylthio skupinu, hydroxy-(nižší alkylovou) skupinu, hydroxy-(nižší alkoxylovou) skupinu, hydroxy-(nižší alkylthio) skupinu, nižší alkoxy-substituovanou (nižší alkylovou)skupinu, nižší alkoxy-substituovanou (nižší alkoxylovou)skupinu nebo nižší alkoxy-substituovanou (nižší alkylthio)skupinu nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.
2. Glukopyranosyloxybenzylbenzenový derivát, jak je nárokováno podle patentového nároku 1, znázorněný obecným vzorcem:
kde R1 představuje atom vodíku nebo hydroxy-(nižší alkylovou) skupinu; R3 představuje nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxylovou skupinu, nebo hydroxy-(nižší alkylovou) skupinu nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.
3. Farmaceutická směs, obsahující jako aktivní složku glukopyranosyloxybenzylbenzenový derivát, jak je. nárokováno podle patentových nároků 1, nebo 2, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
4. Farmaceutická směs, jak je nárokováno podle patentového nároku 3, kde složkou je inhibitor lidského SGLT2.
5. Farmaceutická směs, jak je nárokováno podle patentového nároku 4, kde složkou je prostředek pro zabránění nebo léčbu cukrovky nebo s ní spojených komplikací.
6. Farmaceutická směs, jak je nárokováno podle patentového nároku 4, kde složkou je prostředek pro zabránění nebo léčbu obezity.
7. Způsob zabránění nebo s hyperglykémií, který glukopyranosyloxybenzylbenzenového v patentových nárocích 1 nebo 2, přijatelné soli.
léčby nemoci spojené zahrnuje podávání derivátu jak je nárokováno nebo jeho farmaceuticky
8. Způsob zabránění nebo léčby, jak je nárokováno v patentovém nároku 7, kde nemoc spojená s hyperglykémií je cukrovka nebo diabetické komplikace.
9. Způsob zabránění nebo léčby, jak je nárokováno v patentovém nároku 7, kde nemoc spojené s hyperglykémií je obezita.
10. Použití glukopyranosyloxybenzylbenzenového derivátu, jak je nárokováno podle patentového nároku 1 nebo 2, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, pro výrobu farmaceutických směsí pro zabránění nebo léčbu nemoci spojenou s hyperglykémií.
11. Použití glukopyranosyloxybenzylbenzenového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak je nárokováno podle patentového nároku 10, kde nemoc spojená s hyperglykémií je cukrovka nebo diabetické komplikace.
12. Použití glukopyranosyloxybenzylbenzenového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak je nárokováno podle patentového nároku 10, kde nemoc spojená s hyperglykémií je obezita.
13. Benzylfenolový derivát znázorněný obecným vzorcem:
kde R11 představuje atom vodíku nebo chráněnou hydroxy(nižší alkylovou) skupinu; R12 představuje nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxylovou skupinu, nižší chráněnou hydroxy-(nižší alkylovou) hydroxy-(nižší alkoxylovou) skupinu, (nižší alkylthio) skupinu, alkylthio skupinu, chráněnou skupinu, chráněnou hydroxy(nižší alkylovou) skupinu, mzsi nižší alkoxy-substituovanou alkoxy-substituovanou (nižší alkoxylovou) skupinu nebo nižší alkoxy-substituovanou (nižší alkylthio)skupinu; s podmínkou, že R12 není methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina, terč. butylová skupina nebo methoxylová skupina, když R11 je atom vodíku.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000077304 | 2000-03-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20023023A3 true CZ20023023A3 (cs) | 2003-04-16 |
Family
ID=18594892
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20023023A CZ20023023A3 (cs) | 2000-03-17 | 2001-03-15 | Glukopyranosyloxybenzylbenzenové deriváty, léčivé směsi obsahující tyto látky a meziprodukty pro přípravu derivátů |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7465712B2 (cs) |
| EP (1) | EP1270584B1 (cs) |
| JP (1) | JP3773450B2 (cs) |
| KR (1) | KR100660738B1 (cs) |
| CN (1) | CN1177857C (cs) |
| AT (1) | ATE312114T1 (cs) |
| AU (2) | AU4114601A (cs) |
| BG (1) | BG65867B1 (cs) |
| BR (1) | BR0109323A (cs) |
| CA (1) | CA2402609C (cs) |
| CZ (1) | CZ20023023A3 (cs) |
| DE (1) | DE60115623T2 (cs) |
| DK (1) | DK1270584T3 (cs) |
| ES (1) | ES2254376T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0300057A3 (cs) |
| IL (2) | IL151757A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02009034A (cs) |
| NO (1) | NO324249B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ521369A (cs) |
| PL (1) | PL205605B1 (cs) |
| RU (1) | RU2254340C2 (cs) |
| SK (1) | SK287183B6 (cs) |
| TR (1) | TR200202200T2 (cs) |
| TW (1) | TWI293305B (cs) |
| UA (1) | UA72586C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001068660A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200207418B (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ303544B6 (cs) * | 2000-09-29 | 2012-11-28 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Glukopyranosyloxybenzylbenzenový derivát a farmaceutická kompozice s jeho obsahem |
Families Citing this family (84)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1020944C (zh) | 1990-01-30 | 1993-05-26 | 阿图尔-费希尔股份公司费希尔厂 | 紧固件 |
| US6683056B2 (en) * | 2000-03-30 | 2004-01-27 | Bristol-Myers Squibb Company | O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
| US7053060B2 (en) | 2000-11-30 | 2006-05-30 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof |
| TWI255817B (en) | 2001-02-14 | 2006-06-01 | Kissei Pharmaceutical | Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal use thereof |
| JPWO2003011880A1 (ja) * | 2001-07-31 | 2004-11-18 | キッセイ薬品工業株式会社 | グルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体 |
| BR0308653A (pt) * | 2002-03-22 | 2005-02-15 | Kissei Pharmaceutical | Cristais de derivado de benzeno de glicopiranosiloxibenzila |
| US7956041B2 (en) | 2002-04-26 | 2011-06-07 | Ajinomoto Co., Inc. | Prophylactic and therapeutic agent of diabetes mellitus |
| BR0310006A (pt) * | 2002-08-09 | 2005-02-15 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Derivados de 5-tio-beta-d-glicopiranosìdeo de arila e agentes terapêuticos para diabetes contendo os mesmos |
| JP4651934B2 (ja) * | 2002-12-04 | 2011-03-16 | キッセイ薬品工業株式会社 | ベンジルフェノール誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途 |
| DE10258008B4 (de) * | 2002-12-12 | 2006-02-02 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
| DE10258007B4 (de) | 2002-12-12 | 2006-02-09 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
| AU2004261664A1 (en) | 2003-08-01 | 2005-02-10 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted indole-O-glucosides |
| PL1651658T5 (pl) | 2003-08-01 | 2020-11-30 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Nowe związki o działaniu inhibitującym transporter zależny od sodu |
| EP1680414A4 (en) | 2003-08-01 | 2009-05-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | SUBSTITUTED INDAZOLE-O-GLUCOSIDE |
| AR048377A1 (es) | 2003-08-01 | 2006-04-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzoimidazol-, benzotriazol- y benzoimidazolona - o- glucosidos sustituidos |
| US8785403B2 (en) | 2003-08-01 | 2014-07-22 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Glucopyranoside compound |
| UA86042C2 (en) | 2003-08-01 | 2009-03-25 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Substituted indazole-o-glucosides |
| WO2005012318A2 (en) | 2003-08-01 | 2005-02-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted fused heterocyclic c-glycosides |
| US7375090B2 (en) | 2003-08-26 | 2008-05-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof |
| US7371732B2 (en) * | 2003-12-22 | 2008-05-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyloxy-substituted aromatic compounds, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
| EP2295422A3 (de) * | 2004-03-16 | 2012-01-04 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Glucopyranosylsubstituierte Benzolderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| EP1731524A4 (en) * | 2004-03-31 | 2009-05-20 | Kissei Pharmaceutical | PHENOLE DERIVATIVE, MEDICINAL COMPOSITION CONTAINING THE DERIVATIVE, AND ITS MEDICINAL USE |
| ES2581331T3 (es) | 2004-07-21 | 2016-09-05 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Inhibidor de la progresión de una enfermedad atribuida a una acumulación anormal de grasa hepática |
| TW200606129A (en) | 2004-07-26 | 2006-02-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same |
| CA2588963C (en) | 2004-11-18 | 2013-06-25 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | 1-substituted-3-.beta.-d-glucopyranosylated nitrogenous hetero-cyclic compounds and medicines containing the same |
| TW200637869A (en) | 2005-01-28 | 2006-11-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same |
| CN101111508B (zh) * | 2005-01-28 | 2011-03-30 | 中外制药株式会社 | 螺缩酮衍生物及其作为糖尿病治疗药物的用途 |
| MY147375A (en) | 2005-01-31 | 2012-11-30 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Indole derivatives |
| JP5073948B2 (ja) * | 2005-01-31 | 2012-11-14 | 田辺三菱製薬株式会社 | 医薬組成物 |
| AR053329A1 (es) * | 2005-01-31 | 2007-05-02 | Tanabe Seiyaku Co | Derivados de indol utiles como inhibidores de los transportadores de glucosa dependientes del sodio (sglt) |
| US7772191B2 (en) * | 2005-05-10 | 2010-08-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein |
| PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
| US7973012B2 (en) | 2006-05-19 | 2011-07-05 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd | C-phenyl glycitol compound |
| DE102006028862A1 (de) | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Merck Patent Gmbh | 3-Amino-imidazo[1,2-a]pyridinderivate |
| CA2655937A1 (en) | 2006-06-29 | 2008-01-03 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | C-phenyl 1-thioglucitol compound |
| TWI418556B (zh) * | 2006-07-27 | 2013-12-11 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | 吲哚衍生物 |
| TWI432446B (zh) | 2006-07-27 | 2014-04-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | 稠環螺酮縮醇衍生物、及其做為糖尿病治療藥之使用 |
| TWI403516B (zh) | 2006-07-27 | 2013-08-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | To replace spirocyclic alcohol derivatives, and its use as a therapeutic agent for diabetes |
| TW200817424A (en) * | 2006-08-04 | 2008-04-16 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Benzylphenyl glucopyranoside derivatives |
| TWI499414B (zh) | 2006-09-29 | 2015-09-11 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | 鈉與葡萄糖第２型共同運輸體（ｃｏ-ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）的抑制物與其應用方法 |
| US20100093744A1 (en) * | 2006-10-13 | 2010-04-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Thioglucose spiroketal derivative and use thereof as therapeutic agent for diabetes |
| UY30730A1 (es) | 2006-12-04 | 2008-07-03 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno |
| US7666845B2 (en) | 2006-12-04 | 2010-02-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Compounds having inhibitory activity against sodium-dependent glucose transporter |
| BRPI0719941A2 (pt) | 2006-12-06 | 2014-04-22 | Smithkline Beecham Corp | Composto, uso de um composto, método para o tratamento de distúrbios ou condições metabólicos, composição farmacêutica, e, processo para a preparação de uma composição farmacêutica |
| WO2008072726A1 (ja) | 2006-12-14 | 2008-06-19 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | １－フェニル １－チオ－ｄ－グルシト－ル誘導体 |
| DE102007008420A1 (de) | 2007-02-21 | 2008-08-28 | Merck Patent Gmbh | Benzimidazolderivate |
| WO2008109591A1 (en) * | 2007-03-08 | 2008-09-12 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Phlorizin analogs as inhibitors of sodium glucose co-transporter 2 |
| TW200904454A (en) * | 2007-03-22 | 2009-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | Methods for treating obesity employing an SGLT2 inhibitor and compositions thereof |
| WO2009014970A1 (en) * | 2007-07-26 | 2009-01-29 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compounds useful for the preparation of sodium glucose co-transporter 2 inhibitors |
| ME03072B (me) | 2007-09-10 | 2019-01-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Postupak za dobijanje jedinjenja која su korisna као inhibiтori sgl т |
| DE102007048716A1 (de) | 2007-10-11 | 2009-04-23 | Merck Patent Gmbh | Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate |
| CL2008003653A1 (es) | 2008-01-17 | 2010-03-05 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica. |
| WO2009096503A1 (ja) * | 2008-01-31 | 2009-08-06 | Daiichi Sankyo Company, Limited | ベンジルフェニルグルコピラノシド誘導体 |
| DE102008017590A1 (de) | 2008-04-07 | 2009-10-08 | Merck Patent Gmbh | Glucopyranosidderivate |
| WO2010009243A1 (en) | 2008-07-15 | 2010-01-21 | Theracos, Inc. | Deuterated benzylbenzene derivatives and methods of use |
| PT2334687E (pt) * | 2008-08-28 | 2012-04-13 | Pfizer | Derivados de dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol |
| US9056850B2 (en) * | 2008-10-17 | 2015-06-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT |
| CN101445528B (zh) * | 2008-12-25 | 2011-06-15 | 天津药物研究院 | 硫代葡萄糖衍生物、其制备方法和用途 |
| US20110009347A1 (en) | 2009-07-08 | 2011-01-13 | Yin Liang | Combination therapy for the treatment of diabetes |
| HRP20130561T1 (en) | 2009-07-10 | 2013-07-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | CRYSTALLISATION PROCESS FOR 1-(ß-D-GLUCOPYRANOSYL)-4-METHYL-3-[5-(4-FLUOROPHENYL)-2-THIENYLMETHYL]BENZENE |
| CN102574829B (zh) | 2009-09-30 | 2015-07-01 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 吡喃葡萄糖基取代的苄基-苯衍生物的制备方法 |
| RS55909B1 (sr) * | 2009-10-14 | 2017-09-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Proces za pripremu jedinjenja koja su korisna kao inhibitori sglt2 |
| BR112012008924A2 (pt) | 2009-10-20 | 2019-09-24 | Novartis Ag | derivado de glicosídeo e usos do mesmo |
| US8163704B2 (en) | 2009-10-20 | 2012-04-24 | Novartis Ag | Glycoside derivatives and uses thereof |
| AP3099A (en) | 2009-11-02 | 2015-01-31 | Pfizer | Dioxa-bicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol de derivatives |
| WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| JO3577B1 (ar) | 2010-05-11 | 2020-07-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | صيغ صيدلانية تشمل مشتقات 1-(بيتا-d- غلوكوبيرانوسيل) -2-ثينيل ميثيل بنزين كمثبطات sglt |
| EP2688402B1 (en) | 2011-03-23 | 2018-10-24 | University of Utah Research Foundation | Means for treating or preventing urological inflammation |
| HRP20161062T1 (hr) | 2011-04-13 | 2016-12-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Proces za pripremu spojeva koji su korisni kao inhibitori sglt2 |
| US8614195B2 (en) | 2011-04-14 | 2013-12-24 | Novartis Ag | Glycoside derivatives and uses thereof |
| CA2832951A1 (en) | 2011-04-14 | 2012-10-18 | Novartis Ag | Glycoside derivatives and uses thereof |
| US9035044B2 (en) | 2011-05-09 | 2015-05-19 | Janssen Pharmaceutica Nv | L-proline and citric acid co-crystals of (2S, 3R, 4R, 5S,6R)-2-(3-((5-(4-fluorophenyl)thiopen-2-yl)methyl)4-methylphenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol |
| US9192617B2 (en) | 2012-03-20 | 2015-11-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| EP2774619B1 (de) | 2013-03-04 | 2016-05-18 | BioActive Food GmbH | Zusammensetzung zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen |
| PT2981271T (pt) | 2013-04-05 | 2019-02-19 | Boehringer Ingelheim Int | Utilizações terapêuticas de empagliflozina |
| US20140303097A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| US11813275B2 (en) | 2013-04-05 | 2023-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| MX2021004308A (es) | 2013-04-18 | 2022-10-26 | Boehringer Ingelheim Int | Empagliflozina para usarse en el tratamiento de micro y macroalbuminuria. |
| EP2944311A1 (de) | 2014-05-16 | 2015-11-18 | BioActive Food GmbH | Kombination von biologisch aktiven Substanzen zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen |
| CN105939157B (zh) * | 2015-03-03 | 2019-08-06 | 卡西欧计算机株式会社 | 电平变换电路以及投影装置 |
| US20170071970A1 (en) | 2015-09-15 | 2017-03-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders |
| KR20190084096A (ko) | 2016-11-10 | 2019-07-15 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 약제학적 조성물, 치료 방법 및 이의 용도 |
| CN113980071B (zh) * | 2021-11-26 | 2023-08-22 | 重庆大学 | 红景天苷衍生物及其应用 |
| CN114933619B (zh) * | 2022-05-18 | 2024-03-01 | 上海科利生物医药有限公司 | 一类硫代糖苷列净类似物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2549476B1 (fr) | 1983-07-20 | 1986-04-25 | Rech Ind | Benzyl-phenyl-osides, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
| DE3718638A1 (de) * | 1987-06-04 | 1988-12-22 | Thomae Gmbh Dr K | Neue phenylethanolamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| CZ303372B6 (cs) * | 1999-08-31 | 2012-08-22 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Glukopyranosyloxypyrazolový derivát a farmaceutická kompozice s jeho obsahem a benzylpyrazolový meziprodukt |
| US6683056B2 (en) * | 2000-03-30 | 2004-01-27 | Bristol-Myers Squibb Company | O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
-
2001
- 2001-03-15 CZ CZ20023023A patent/CZ20023023A3/cs unknown
- 2001-03-15 RU RU2002124873/04A patent/RU2254340C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-03-15 ES ES01912380T patent/ES2254376T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-15 HU HU0300057A patent/HUP0300057A3/hu unknown
- 2001-03-15 AU AU4114601A patent/AU4114601A/xx active Pending
- 2001-03-15 US US10/221,843 patent/US7465712B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-15 KR KR1020027012263A patent/KR100660738B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-15 PL PL358002A patent/PL205605B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-03-15 MX MXPA02009034A patent/MXPA02009034A/es active IP Right Grant
- 2001-03-15 NZ NZ521369A patent/NZ521369A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-15 CN CNB018066917A patent/CN1177857C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-15 DK DK01912380T patent/DK1270584T3/da active
- 2001-03-15 CA CA2402609A patent/CA2402609C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-15 UA UA2002097482A patent/UA72586C2/uk unknown
- 2001-03-15 SK SK1297-2002A patent/SK287183B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-03-15 IL IL15175701A patent/IL151757A0/xx active IP Right Grant
- 2001-03-15 BR BR0109323-1A patent/BR0109323A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-03-15 EP EP01912380A patent/EP1270584B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-15 JP JP2001567750A patent/JP3773450B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-15 TR TR2002/02200T patent/TR200202200T2/xx unknown
- 2001-03-15 AT AT01912380T patent/ATE312114T1/de active
- 2001-03-15 AU AU2001241146A patent/AU2001241146B8/en not_active Ceased
- 2001-03-15 WO PCT/JP2001/002041 patent/WO2001068660A1/ja active IP Right Grant
- 2001-03-15 DE DE60115623T patent/DE60115623T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-16 TW TW090106398A patent/TWI293305B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-09-12 IL IL151757A patent/IL151757A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-09-13 BG BG107102A patent/BG65867B1/bg unknown
- 2002-09-16 ZA ZA200207418A patent/ZA200207418B/en unknown
- 2002-09-16 NO NO20024424A patent/NO324249B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-10-07 US US10/959,509 patent/US20050075294A1/en not_active Abandoned
- 2004-10-07 US US10/959,505 patent/US7045665B2/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ303544B6 (cs) * | 2000-09-29 | 2012-11-28 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Glukopyranosyloxybenzylbenzenový derivát a farmaceutická kompozice s jeho obsahem |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20023023A3 (cs) | Glukopyranosyloxybenzylbenzenové deriváty, léčivé směsi obsahující tyto látky a meziprodukty pro přípravu derivátů | |
| JP3798375B2 (ja) | グルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体およびそれを含有する医薬組成物 | |
| JP4212891B2 (ja) | グルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体、それを含有する医薬組成物およびその製造中間体 | |
| JP4794285B2 (ja) | ベンジルフェノール誘導体またはその塩 |