BG107102A - Глюкопиранозилокси бензилбензенови производни, лекарствени състави, които ги съдържат и междинни съединения за получаване на тези прозводни - Google Patents
Глюкопиранозилокси бензилбензенови производни, лекарствени състави, които ги съдържат и междинни съединения за получаване на тези прозводни Download PDFInfo
- Publication number
- BG107102A BG107102A BG107102A BG10710202A BG107102A BG 107102 A BG107102 A BG 107102A BG 107102 A BG107102 A BG 107102A BG 10710202 A BG10710202 A BG 10710202A BG 107102 A BG107102 A BG 107102A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- group
- lower alkyl
- hydroxy
- alkoxy
- niche
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до глюкопиранозилоксибензилбензенови производни с обща формула, в която R1 е водород, или хидроксилиран нисш алкил; R2 е нисшалкил, нисш алкокси, нисш алкилтио, хидроксилираннисш алкил, хидроксилиран нисш алкокси, хидроксилиран нисш алкилтио или подобни. Изобретението се отнася и до техни соли и междинни съединения за получаването на производните. Съединенията проявяват отлична инхибираща активност на човешки SGLT2 и се използват като превантивни или терапевтични лекарства за лечение на диабет, затлъстяване и други заболявания.
Description
ГЛЮКОПИРАНОЗИЛОКСИ БЕНЗИЛБЕНЗЕНОВИ
С ПРОИЗВОДНИ, ЛЕКАРСТВЕНИ състави, които ги
СЪДЪРЖАТ И МЕЖДИННИ СЪЕДИНЕНИЯ ЗА ПОЛУЧАВАНЕ НА ТЕЗИ ПРОИЗВОДНИ
ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Настоящето изобретение се отнася до глюкопиранозилоксибензилбензенови производни и техни фармацевтично приемливи соли, които се използуват като лекарства, до фармацевтични състави, съдържащи тези производни, и до техни междинни съединения.
ПРЕДШЕСТВУВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Диабетът е едно от заболяванията, свързани със стила на живот, с предшествуваща промяна на хранителните навици, и липса на физическо упражнение. Следователно, терапии с диета и упражнения се прилагат при пациенти с диабет. Освен това, когато необходимият контрол и непрекъснатото изпълнение са трудни, едновременно се прилага лекарствено лечение.
Понастоящем, бигуаниди, сулфонилурея и средства за намаляване инсулинова резистентност се използуват като противодиабетъчни средства. Обаче, бигуанидите, сулфонилуреята показват понякога неблагоприятни ефекти, такива като лакто ацидоза и хипоглиземия, съответно. В случаите, когато се използуват средства за намаляване инсулинова резистентност, понякога се наблюдават неблагоприятни ефекти, такива като едем, и това също се приема като благоприятност за затлъстяване. Поради това, с цел да се разпешат тези проблеми, желателно беше да се развиват противодиабетъчни средства с нов механизъм на действие.
В последните години, развитието на нов вид противодиабетъчни средства напредна, което подпомага изхвърляне на глюкозата с урината, и по-ниско ниво на глюкозата в кръвта, като се предотвратява излишно повторно абсорбиране на глюкоза в бъбреците (J. Clin. Invest., Vol. 79, рр. 1510 - 1515 (1987)). Също така, докладвано е, че SGLT2 (№+/глюкоза котранспортьор 2) присъствува в сегмент S1 на проксималните тубули на бъбреците, и участвува главно в повторно абсорбиране на глюкоза, филтрувана през гломерули (J. Clin. Invest., Vol. 93, рр. 397 - 404 (1994)). Съгласно това, инхибирането активността на човешки SGLT2 предотвратява повторното абсорбиране на излишна глюкоза в бъбреците, следователно подпомага изхвърлянето на излишната глюкоза посредством урината, и нормализира нивото на глюкозата в кръвта. Ето защо, желателно беше бързото развиване на противодиабетъчни средства, които имат силна инхибиторна активност спрямо човешки SGLT2, и имат нов механизъм на действие. Освен това, тъй като такива средства подпомагат изхвърлянето на излишната глюкоза посредством урината, и, следователно, акумулирането на глюкоза в тялото намалява, очаква се също така те да имат превантивен ефект върху затлъстяването.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Настоящето изобретение направи сериозно изследване за намиране на съединения, имащи инхибиращ ефект върху човешки SGLT2. В резултат на това, беше установено, че глюкопиранозилоксибензилбензенови производни, представени със следващата формула (I) показват отлична инхибираща активност върху човешки SGLT2, както се посочва по-долу, като чрез това оформят основата на настоящето изобретение.
Настоящето изобретение осигурява групата глюкопиранозилоксибензилбензенови производни и техни фармацевтично приемливи соли, които показват инхибираща активност върху човешки SGLT2 in vivo, и упражняват хипогликемичен ефект, като изхвърлят излишната глюкоза в урината, като предотвратяват повторното абсорбиране на такава глюкоза в бъбреците, фармацевтични състави, съдържащи такива производни, и техни междинни съединения.
Така че, настоящето изобретение се отнася до глюкопиранозилоксибензилбензенови производни, представени с общата формула:
където R1 представлява водороден атом, или хидрокси (ниш алкил) група; R2 представлява група от ниш алкил, ниша алкокси група, ниш алкилтио, хидрокси (ниш алкил) група, хидрокси (ниш алкокси) група, хидрокси (ниш алкилтио) група, ниша алкокси-заместена (ниш алкил) група, ниша алкокси-заместена (ниш алкокси) група, или ниша алкокси-заместена (ниш алкилтио) група, техни фармацевтично приемливи соли.
Настоящето изобретение се отнася до фармацевтичен състав, съдържащ като активна съставна част глюкопиранозилоксибензилбензеново производно, представено с горната обща формула (I), или негова фармацевтично приемлива сол.
Настоящето изобретение се отнася до метод за предотвратяване, или за лечение на заболяване, асоциирано с Ч48вд»г> w хипергликемия, които се състои в приложение на глюкопиранозилоксибензилбензеново производно, представено с горната общата формула (I), или негова фармацевтично приемлива сол.
Настоящето изобретение се отнася до използуване на глюкопиранозилоксибензилбензеново производно, представено с горната общата формула (I), или на негова фармацевтично приемлива сол за получаването на фармацевтичен състав за предотвратяване, или за лечение на заболяване, асоциирано с хипергликемия.
Настоящето изобретение също така се отнася до бензилфенолно производно, представено с общата формула:
където R11 представлява водороден атом, или защитена хидрокси (ниш алкил) група; R12 представлява група от ниш алкил, ниша алкокси група, ниша алкилтио група, защитена хидрокси (ниш алкил) група, защитена хидрокси (ниш алкокси) група, защитена хидрокси (ниш алкилтио) група, ниша алкоксизаместена (ниш алкил) група, ниша алкокси-заместена (ниш алкокси) група, или ниша алкокси-заместена (ниш алкилтио) група; при условие, че R12 не е метилова група, етилова група, изопропилова група, трет-бутилова група, или метокси група, когато R11 е водороден атом, или тяхна сол.
В настоящето изобретение, терминът “ниша алкилова група” означава алкилова група с права, или разклонена верига, имаща от 1 до 6 въглеродни атоми, такава като метилова група, етилова група, пропилова група, изопропилова група, бутилова група, изобутилова група, сек-бутилова група, трет-бутилова група, пентилова група, изопентилова група, неопентилова група, трет-пентилова група, хексилова група, или други подобни; терминът “ниша алкокси група” означава алкокси група с права, или разклонена верига, имаща от 1 до 6 въглеродни атоми, такава като метокси група, етокси група, пропокси група, изопропокси група, бутокси група, изобутокси група, сек-бутокси група, трет-бутокси група, пентилокси група, изопентилокси група, неопентилокси група, трет-пентилокси група, хексилокси група, или други подобни; терминът “ниша алкилтио група” означава алкилтио група с права, или разклонена верига, имаща от 1 до 6 въглеродни атоми, такава като метилтио група, етилтио група, пропилтио група, изопропилтио група, бутилтио група, изобутилтио група, сек-бутилтио група, трет-бутилтио група, пентилтио група, изопентилтио група, неопентилтио група, третпентилтио група, хексилтиогрупа, или други подобни. Терминът “хидрокси (ниш алкил) група” означава хидроксиалкилова група с права, или разклонена верига, имаща от 1 до 6 въглеродни атоми, такава като хидроксиметилова група, 2-хидроксиетилова
група, 1-хидроксиетилова група, 3-хидроксипропилова група, | |||
2-хидроксипропилова | група, | 1 -хидроксипропилова | група, |
2-хидрокси-1-метилетилова група, 4-хидроксибутилова | група, | ||
3-хидроксибутилова | група, | 2-хидроксибутилова | група, |
1 -хидроксибутилова | група, | 5-хидроксипентилова | група, |
4-хидроксипентилова | група, | 3-хидроксипентилова | група, |
2-хидроксипентилова | група, | 1 -хидроксипентилова | група, |
6-хидроксихексилова | група, | 5-хидроксихексилова | група, |
4-хидроксихексилова | група, | 3-хидроксихексилова | група, |
2-хидроксихексилова | група, | 1-хидроксихексилова група, или |
други подобни; терминът “хидрокси (ниш алкокси) група” означава хидроксиалкокси група с права, или разклонена верига, имаща от 1 до 6 въглеродни атоми, такава като 2-хидроксиетокси група, 3-хидроксипропокси група, 2-хидроксипропокси група, 2-хидрокси-1-метилетокси група, 4-хидроксибутокси група, 3-хидроксибутокси група, 2-хидроксибутокси група, 5-хидроксипентилокси група, 4-хидроксипентилокси група, 3-хидроксипентилокси група, 2-хидроксипентилокси група,
6-хидроксихексилокси група, 5-хидроксихексилокси група,
4-хидроксихексилокси група, 3-хидроксихексилокси група, 2-хидроксихексилокси група, или други подобни; терминът “хидрокси (ниш алкилтио) група” означава хидроксиалкилтио група с права, или разклонена верига, имаща от 1 до 6 въглеродни атоми, такава като хидроксиметилтио група, 2-хидроксиетилтио група, 1-хидроксиетилтио група, 3-хидроксипропилтио група, 2-хидроксипропилтио група, 1-хидроксипропилтио група, 2-хидрокси-1-метилетилтио група, 4-хидроксибутилтио група,
3-хидроксибутилтио | група, | 2-хидроксибутилтио | група, |
1 -хидроксибутилтио | група, | 5-хидроксипентилтио | група, |
4-хидроксипентилтио | група, | 3-хидроксипентилтио | група, |
2-хидроксипентилтио | група, | 1 -хидроксипентилтио | група, |
6-хидроксихексилтио | група, | 5-хидроксихексилтио | група, |
4-хидроксихексилтио | група, | 3-хидроксихексилтио | група, |
2-хидроксихексилтио | група, | 1-хидроксихексилтио група, или |
други подобни; терминът “ниша алкокси-заместена (ниш алкил) група” означава горната хидрокси (ниш алкил) група О-алкилирана чрез горната ниша алкилова група; терминът “ниша алкокси-заместена (ниш алкокси) група” означава горната хидрокси (ниш алкилокси) група О-алкилирана чрез горната ниша алкилова група; терминът “ниша алкокси-заместена (ниш алкилтио) група” означава горната хидрокси (ниш алкилтио) група О-алкилирана чрез горната ниша алкилова група;
Терминът “хидрокси-защитна група” означава хидрокси защитна група, използувана в общи органични реакции, такава като бензилова група, метоксиметилова група, ацетилова група, или други подобни.
В заместителя R1, водороден атом, и хидроксиалкилова група, имаща от 1 до 3 въглеродни атоми, са предпочитани. В заместителя R2, ниша алкилова група, ниша алкокси група, хидрокси (ниш алкил) група, са предпочитани, и алкилова група, имаща от 1 до 4, алкокси група, имаща от 1 до 3 въглеродни атоми, и хидроксиалкилова група, имаща от 1 до 3 въглеродни атоми, са по- предпочитани.
Например, съединенията, представени посредством горната обща формула (I) съгласно настоящето изобретение, могат да се получат, използувайки бензилфенолно производно, представено посредством общата формула (II) съгласно настоящето изобретение, следвайки следната технология:
с
Метод 1
Метод 2
където R11 представлява водороден атом, или защитена хидрокси (ниш алкил) група; R12 представлява ниша алкилова група, ниша алкокси група, ниша алкилтио група, защитена хидрокси (ниш алкил) група, защитена хидрокси (ниш алкокси) група, защитена хидрокси (ниш алкилтио) група, ниша алкоксизаместена (ниш алкил) група, ниша алкокси-заместена (ниш алкокси) група, или ниша алкокси-заместена (ниш алкилтио) група; X представлява напускаща група, такава като трихлорацетоимидоилокси група, ацетокси група, бромен атом, или флуорен атом; a R1 и R2 имат същите значения, както е дефинирано по-горе.
Метод 1
Глюкозид, представен посредством горната обща формула (IV) може да се получи, като се подложи бензилфенолно производно, представено посредством горната обща формула (II) , или негова сол, на глюкозидиране, използувайки гликозилен-донор, представен посредством горната обща формула (III) , такъв като 2, 3, 4, 6-тетра-О-ацетил-1-О-трихлорацетоимидоил-а-О-глюкопираноза, 1, 2, 3, 4, 6-пента-О-ацетил-р-О глюкопираноза, 2, 3, 4, 6-тетра-О-ацетил-а-О-глюкопиранозил бромид, и 2, 3, 4, 6-тетра-0-ацетил-р-0-глюкопиранозил флуорид, в присъствие на активиращ реактив, такъв като комплекс борен три-флуорид диетилов етер, сребърен трифлуорометансулфонат, калаен (IV) хлорид, или триметил силил трифлуорметансулфонат, в инертен разтворител. Като използувани разтворители могат да се илюстрират дихлорметан, толуен, ацетонитрил, нитрометан, етил ацетат, диетилов етер, хлороформ, смес от тези разтворители, и други подобни. Реакционната температура обикновенно е от - 30°С до температурата на кипене под обратен хладник, и реакционното време обикновенно е от 10 минути до 1 ден, вариращо, в зависимост от изходния продукт, от резтворителя, и от реакционната температура.
Метод 2
Съединение (I) съгласно настоящето изобретение могат да се получи, като глюкозид, представен посредством горната обща формула (IV) се подложи на алкална хидролиза, за да се отстрани хидрокси-защитната група. Като използувани разтворители, могат да се илюстрират вода, метанол, етанол, тетрахидрофуран, смес от тези разтворители, и други подобни, а като алкални продукти могат да се използуват натриева основа, натриев метоксид, натриев етоксид, или други подобни. Температурата на обработването обикновенно е 0°С, до температурата на кипене под обратен хладник, и реакционното време обикновенно е от 30 минути до 6 часа, вариращо, в зависимост от изходния продукт, от резтворителя, и от температурата на реакцията. Такова обработване може да се осъществи чрез последователно сменяне, или добавяне на друга технология към обичайния начин, в зависимост от използуваната хидроксизащитна група.
Например, съединенията (I), представени посредством горната обща формула (II) съгласно настоящето изобретение, и техни соли, които се използуват като изходни продукти в посочения по-горе метод за получаване, могат да се получат съгласно следващата технология:
Метод A
КоНдензupaHe
(VII) (VIII)
Каталитично хидрогениране (понякога отстраняване или вграждане на защитна група) (следваща редукция и вмъкване на защитна група, когато R4 е ниша алкоксикарбонилна група)
(Н)
Отстраняване на защитна група Редукция (следваща редукция и вмъкване на защитна група, когато R4 е ниша алкоксикарбонилна група) където М представлява водороден атом, или хидроксизащитна група; R4 представлява водороден атом, защитена хидрокси (ниш алкил) група, или ниша алкоксикарбонилна група; един от Υ и Ζ е MgBr, MgCI, Mgl, или литиев атом, докато другият е формилна група; a R11 и R12 имат същото значение, както дефинираното по-горе.
Метод А
Съединение, представено посредством горната обща формула (VII) може да се получи, като се кондензира бензалдехидно производно, представено посредством горната обща формула (V) с Гринярдов реактив, или литиев реактив, представен посредством горната обща формула (VI), или посредством горната обща формула (V) с бензалдехидно производно, представено посредством горната обща формула (VI) в инертен разтворител. Като използувани разтворители, могат да се илюстрират тетрахидрофуран, диетилов етер, смес от тези разтворители, и други подобни. Реакционната температура обикновенно е от - 78°С до температурата на кипене под обратен хладник, и реакционното време обикновенно е от 10 минути до 1 ден, вариращо, в зависимост от изходния продукт, от разтворителя, и от температурата на реакцията.
Метод В
Съединение, представено посредством горната обща формула (VIII) може да се получи, като съединение, представено посредством горната обща формула (VII) се подложи на оксидиране, използувайки реактив на Dess-Martin в инертен разтворител. Като използувани разтворители могат да се илюстрират дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил, смес от тези разтворители, и други подобни. Реакционната температура обикновенно е от 0°С до температурата на кипене под обратен хладник, и реакционното време обикновенно е от 1 час до 1 ден, вариращо, в зависимост от изходния продукт, от разтворителя, и от температурата на реакцията.
Метод С
Съединение, представено посредством горната обща формула (II) може да се получи, като се отстрани защитната група М на съединението, представено посредством горната обща формула (VIII), (1) кондензирайки полученото съединение с метил хлороформиат в присъствие на основа, такава като триетиламин, диизопропилетиламин, или Ν,Ν-диметиламинопиридин, в инертен разтворител, и (2) подлагайки полученото карбонатно производно на редуциране, използувайки редуциращо средство, такова като натриев борохидрид. Като разтворители, използувани за реакцията (1), могат да се илюстрират тетрахидрофуран, дихлорметан, ацетонитрил, етил ацетат, диетилов етер, смес от тези разтворители, и други подобни. Реакционната температура обикновенно е от 0°С до температурата на кипене под обратен хладник, и реакционното време обикновенно е от 30 минути до 1 ден, вариращо, в зависимост от изходния продукт, от резтворителя, и от температурата на реакцията. Като разтворители, използувани за реакцията (2), могат да се илюстрират смесен разтворител с тетрахидрофуран и вода, и други подобни. Реакционната температура обикновенно е от 0°С до температурата на кипене под обратен хладник, и времето на реакцията обикновенно е от 1 час до 1 ден, вариращо, в зависимост от изходния продукт, от разтворителя, и от температурата на реакцията. В случаят, когато
R4 е ниша алкоксикарбонилна група, съединенията, представени посредством горната обща формула (II) съгласно настоящето изобретение, могат да се произведат, като групата се подложи на редуциране в хидроксиметилна група, използувайки редуциращо средство, такова като литиево алуминиев хидрид в инертен разтворител, и като се защити хидрокси групата по обичайния начин. Като използувани разтворители могат да се илюстрират диетилов етер, тетрахидрофуран, смес от тези разтворители, и други подобни. Реакционната температура обикновенно е от 0°С до температурата на кипене под обратен хладник, и реакционното време обикновенно е от 10 минути до 1 ден, вариращо, в зависимост от изходния продукт, от разтворителя, и от температурата на реакцията. Съединението, представено посредством горната обща формула (II) съгласно настоящето изобретение може да се конвертира в негова сол, такава като натриева сол, или калиева сол, по обичайния начин.
Метод D
Съединение, представено посредством горната обща формула (II) съгласно настоящето изобретение може да се получи, като съединение, представено посредством горната обща формула (VII) се подложи на каталитично хидрогениране, използувайки паладиев катализатор, такъв като паладиевовъглеродна пудра, в присъствие, или в отсъствие на киселина, такава като солна киселина, в инертен разтворител, и отстраняване, или въвеждане на защитна група по обичайния начин, в зависимост от изискването на случая. Като разтворители, използувани при каталитичното хидрогениране, могат да се илюстрират метанол, етанол, тетрахидрофуран, етил ацетат, оцетна киселина, изопропанол, смес от тези разтворители, и други подобни. Реакционната температура обикновенно е от стайна температура до температурата на кипене под обратен хладник, и времето на реакцията обикновенно е от 30 минути до 1 ден, вариращо, в зависимост от изходния продукт, от разтворителя, и от температурата на реакцията. В случаят, когато R4 е ниша алкоксикарбонилна група, съединенията, представени посредством горната обща формула (II) съгласно настоящето изобретение, могат да се произведат, като групата се подложи на редуциране в хидроксиметилна група, използувайки редуциращо средство, такова като литиево алуминиев хидрид в инертен разтворител, и като се защити хидрокси групата по обичайния начин. Като използувани разтворители могат да се илюстрират диетилов етер, тетрахидрофуран, смес от тези разтворители, и други подобни. Реакционната температура обикновенно е от 0°С до температурата на кипене под обратен хладник, и реакционното време обикновенно е от 10 минути до 1 ден, вариращо, в зависимост от изходния продукт, от разтворителя, и от температурата на реакцията. Съединението, представено посредством горната обща формула (II) съгласно настоящето изобретение може да се конвертира в негова сол, такава като натриева сол, или калиева сол, по обичайния начин.
Съединенията съгласно настоящето изобретение, получени съгласно посочения по-горе метод могат да се изолират, и да се пречистят посредством конвенционалните начини за разделяне, такива като фракционно прекристализиране, пречистване, използувайки хроматография, екстрахиране от разтворители, и екстрахиране в твърда фаза.
Глюкопиранозилоксибензилбензеновите производни, представени посредством горната обща формула (I) съгласно настоящето изобретение могат да се конвертират в техните фармацевтично приемливи соли посредством обичайния начин. Примерите за такива соли включват соли на минерални основи, такива като натриева сол, или калиева сол.
Съединенията, представени посредством горната обща формула (I) съгласно настоящето изобретение включват техни хидрати и техни солвати с фармацевтично приемливи разтворители, такива като етанол.
Съединенията, представени посредством горната обща формула (I) съгласно настоящето изобретение и техни фармацевтично приемливи соли имат отлична инхибиторна активност за човешки SGLT2, и са изключително полезни като средства за профилактика, или за лечение на диабет, диабетъчни усложнения, затлъстяване, или други подобни. Например, в следващото изследване за инхибиторна активност върху човешки SGLT2, съединенията съгласно настоящето изобретение проявяват мощна инхибиторна активност върху човешки SGLT2.
Когато фармацевтични състави съгласно настоящето изобретение се използуват в практиката за лечение, използуват се различни единични форми за еднократно дозиране, в зависимост от използуването им. Като примери за единични форми за еднократно дозиране се илюстрират пудри, гранули, финни гранули, сухи сиропи, таблетки, капсули, инжекции, разтвори, мазила, супозитории, poultices и други подобни, които се прилагат орално, или парентерално.
Тези фармацевтични състави могат да се получат, като се смеси със, или като се разреди, или се разтвори подходяща
фармацевтична добавка, такава като инертни разтворители, дезинтегриращи средства, слепващи средства, омазняващи средства, разредители, буфери, средства за изотоничност, антисептични средства, овлажняващи средства, емулгиращи средства, диспергиращи средства, стабилизиращи средства, средства подпомагащи разтварянето, и други подобни, и като от сместа се изготвят лекарствени форми, съгласно конвенционалния метод.
Когато фармацевтичните състави съгласно настоящето изобретение се използуват в практиката за лечение, дозата на съединение, представено посредством горната обща формула (I), или негова фармацевтично приемлива сол съгласно настоящето изобретение като активната съставна част, се решава подходящо, в зависимост от възрастта, от пола, от телесното тегло и от степента на симптомите и от лечението на всеки пациент, което е приблизително в границите от 0,1 до 1,000 mg на ден за възрастен пациент, когато се касае за орално приложение, и приблизително в границите от 0,01 до 300 mg на ден за възрастен пациент, когато се касае за парентерално приложение, и дневната доза може да се раздели на един до няколко приема на ден, и да се прилагат последователно.
Най-добрият начин за осъществяване на изобретението
Настоящето изобретение се илюстрира, също така, в поголями подробности, посредством следващите референтни примери, примери и примери за изследвания. Обаче, настоящето изобретение не се ограничава от тях.
Референтен пример 1
4-(3-бензилоксипропил) бромбензен
Суспензия от натриев хидрид (60 %, 0,97 д), 3-(4-бромфенил)-1-пропанол (1,0 д) и бензил бромид (0,69 ml_) в бензен (24 ml_) се разбърква в продължение на 7 часа при температура на кипене под обратен хладник. След охлаждане до обикновенна температура, към реакционната смес се прибавя наситен воден разтвор на амониев хлорид (50 mL), и сместа се екстраг хира с етил ацетат (100 mL). Органичният слой се промива с вода (40 mL) и солна луга (40 mL), и се суши над безводен натриев сулфат. Разтворителят се отстранява при понижено налягане, и остатъка се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: хексан/етил ацетат = 20/1), при което се получава 4-(3-бензилоксипропил) бромбензен (1,4 д).
1H-NMR (CDCI3) δ ppm:
1,85 - 2,00 (2Н, m), 2,60 - 2,75 (2Н, m), 3,47 (2Н, t, J = 6. 2Hz), 4,50 (2H, s), 7,00 - 7,10 (2H, m), 7,20 - 7,45 (7H, m)
Референтен пример 2
Метил 4-(4-етилбензил)-3-хидроксибензоат
Към разтвор на 1-бромо-4-етилбензен (0,41 mL) в тетрахидрофуран (15 mL) се прибавя 1,45 mol/L разтвор на третбутиллитий п-пентан (2,3 mL) в атмосфера на аргон при -78°С. След като сместа се разбърква при -78°С в продължение на 10 минути, към реакционната смес се прибавя разтвор на метил
4-формил-З-хидроксибензоат (0,18 д) в тетрахидрофуран (5 mL). След като сместа се разбърква при охлаждане в лед в продължение на 45 минути, към реакционната смес се прибавя наситен воден разтвор на амониев хлорид и вода, и сместа се екстрахира с етил ацетат. Екстракта се промива с вода и се суши над безводен магнезиев сулфат, и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъка се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: хексан/етил ацетат = 3/1), при което се получава съединение дифенилметанол (0,27 д). Полученото съединение дифенилметанол (0,27 д) се разтваря в метанол (5 ml_), и към разтвора се прибавят концентрирана солна киселина (0,08 mL) и 10 % паладий - въглеродна пудра (54 mg). След като сместа се разбърква във водородна атмосфера при стайна температура в продължение на 18 часа, катализаторът се отстранява посредством филтруване, и филтрата се концентрира при понижено налягане. Остатъка се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: хексан/етил ацетат = 3/1), при което се получава метил 4-(4-етилбензил)-3-хидроксибензоат (0,20 д).
1H-NMR (CDCI3) δ ppm:
1,22 (ЗН, t, J = 7,6 Hz), 2,62 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,89 (3H, s), 4,00 (2H, s), 5,01 (1H, s), 7,05 - 7,25 (5H, m), 7,47 (1H, d, J = 1,6Hz), 7,56 (1H, dd, J = 1,6, 7,8 Hz).
Референтен пример 3
Метил 3-хидрокси-4-(4-пропоксибензил) бензоат
Към разтвор на 1-алилокси-4-бромбензен (3,1 д) в тетрахидрофуран (70 mL) се прибавя 1,45 mol/L разтвор на третбутиллитий п-пентан (11 mL) в атмосфера на аргон при -78°С. След като сместа се разбърква при -78°С в продължение на 5 минути, към реакционната смес се прибавя разтвор на метил 4формил-3-хидроксибензоат (0,89 д) в тетрахидрофуран (15 mL). След като сместа се разбърква в продължение на 30 минути при охлаждане в лед, към реакционната смес се прибавя наситен воден разтвор на амониев хлорид и вода, и сместа се екстрахира с етил ацетат. Екстракта се промива с вода и се суши над безводен магнезиев сулфат, и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъка се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: хексан/етил ацетат = 3/1), при което се получава съединение дифенилметанол (0,99 д). Полученото съединение дифенилметанол (0,99 д) се разтваря в метанол (10 mL), и към разтвора се прибавя 10 % паладий - въглеродна пудра (0,30 д). След като сместа се разбърква във водородна атмосфера при стайна температура в продължение на 24 часа, катализаторът се отстранява посредством филтруване, и филтрата се концентрира при понижено налягане. Остатъка се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: хексан/етил ацетат = 3/1), при което се получава метил 3-хидрокси-4-(4пропоксибензил) бензоат (0,50 д).
1H-NMR (CDCb) δ ppm:
1,02 (ЗН, t, J = 7,4 Hz), 1,70 - 1,85 (2H, m), 3,80 - 3,95 (5H, m), 3,97 (2H, 8),4,99 (1H, s), 6,75 - 6,90 (2H, m), 7,05 - 7,20 (3H, m), 7,47 (1H, d, J = 1,5Hz), 7,56 (1H, dd, J = 1,5, 7,8 Hz).
Референтен пример 4
Метил 3-хидрокси-4-[4-(2-хидроксиетил) бензил]бензоат
Към разтвор на 2-(бромфенил)етилалкохол (1,7 д) в тетрахидрофуран (100 mL) се прибавя 1,45 mol/L разтвор на третбутиллитий п-пентан (12,6 mL) в атмосфера на аргон при -78°С. След като сместа се разбърква при -78°С в продължение на 10 минути, към реакционната смес се прибавя разтвор на метил 4формил-3-хидроксибензоат (0,50 д) в тетрахидрофуран (10 mL).
След като сместа се разбърква в продължение на 30 минути при охлаждане в лед, към реакционната смес се прибавят наситен воден разтвор на амониев хлорид и вода, и сместа се екстрахира с етил ацетат. Екстракта се промива с вода и се суши над безводен магнезиев сулфат, и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъка се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: хексан/етил ацетат = 1/3), при което се получава съединение дифенилметанол (0,28 д). Полученото съединение дифенилметанол (0,28 д) се разтваря в метанол (5 mL), и към разтвора се прибавя 10 % паладий - въглеродна пудра (0,14 д). След като сместа се разбърква във водородна атмосфера при стайна температура в продължение на 14 часа, катализаторът се отстранява посредством филтруване, и филтрата се концентрира при понижено налягане. Остатъка се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: хек-сан/етил ацетат = 1/1), при което се получава метил 3хидрокси-4-[4-(2-хидроксиетил) бензил]бензоат (0,26 д). 1H-NMR (CDCI3)5ppm:
1,37 (ЗН, t, J = 5,9 Hz), 2,84 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,75 - 3,95 (5H, m), 4,01 (2H, s), 5,10 (1H, s), 7,05 - 7,25 (5H, m), 7,47 (1H, d, J =
1,6 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 1,6, 7,8 Hz).
Референтен пример 5
2-(4-изобутилбензил) фенол
Приготвя се Гринярдов реактив от 2-бензилокси-бромбензен (0,20 д), магнезий (0,026 д), каталитично количество йод и тетрахидрофуран (1 mL). Полученият Гринярдов реактив се прибавя към разтвор на 4-изобутилбензалдехид (0,16 д) в тетрахидрофуран (2 mL), и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 30 минути. Реакционната смес се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: тетрахидрофуран), при което се получава съединение дифенилметанол (0,23 д). Полученото съединение дифенилметанол се разтваря в етанол (3 mL), и се прибавя концентрирана солна киселина (0,1 mL). Към разтвора се прибавя каталитично количество 10 % паладий - въглеродна пудра, и сместа се разбърква във водородна атмосфера при стайна температура в продължение на една нощ. Катализаторът се отстранява посредством филтруване, и филтрата се концентрира при понижено налягане. Остатъка се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: дихлорметан/хексан = 1/1), при което се получава 2-(4-изобутилбензил) фенол (0,10 д).
1H-NMR (CDCI3) δ ppm:
0,89 (6Н, d, J = 6,6 Hz), 1,75 - 1,90 (1H, m), 2,43 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,97 (2H, s), 4,66 (1H, s), 6,75 - 6,85 (1H, m),
6,85 - 6,95 (1H, m), 7,00 - 7,20 (6H, m).
Референтен пример 6
2-(4-изопропоксибензил) фенол
Съединението съгласно заглавието се получава по начин, подобен на този, описан в референтен пример 5, използувайки
4-изопропокси-бензалдехид, вместо 4-изобутилбензалдехид. 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:
1,31 (6Н, d, J = 6,1 Hz), 3,93 (2H, s), 4,50 (1H, хептет, J = 6,1 Hz), 4,72 (1H, s), 6,75 - 6,85 (3H, m), 6,85 - 6,95 (1H, m), 7,05 - 7,20 (4H, m).
Референтен пример 7 2-(4-етоксибензил) фенол
Приготвя се Гринярдов реактив от 4-етоксибромбензен (1,5 д), магнезий (0,19 д), каталитично количество йод и тетрахидрофуран (2 ml_) по обичайния начин. Към получения Гринярдов реактив се прибавя на капки разтвор на 2-бензилоксибензалдехид (1,1 д) в тетрахидрофуран (15 mL), и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 30 минути. Към реакционната смес се прибавят наситен воден разтвор на амониев хлорид (10 mL) и вода (20 mL), и сместа се екстрахира с етил ацетат (100 mL). Екстракта се промива с вода (20 mL) и солна луга (20 mL), и се суши над безводен натриев сулфат. След това разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъка се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: хексан/етил ацетат = 5/1), при което се получава съединение дифенилметанол (1,7 д). Полученото съединение дифенилметанол (1,7 д) се разтваря в етанол (25 mL). Към разтвора се прибавят концентрирана солна киселина (0,42 mL) и каталитично количество 10 % паладий - въглеродна пудра, и сместа се разбърква във водородна атмосфера при стайна температура в продължение на 18 часа. Катализаторът се отстранява посредством филтруване, и филтрата се концентрира при понижено налягане. Към остатъка се прибавя етил ацетат (100 mL), и сместа се промива с наситен воден разтвор на кисел натриев карбонат (30 mL) и солна луга (30 mL). Органичния слой се суши над безводен натриев сулфат, и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъка се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: хексан/етил ацетат = 8/1), при което се получава 2-(4-етоксибензил) фенол (0,85 д).
1H-NMR (CDCI3) δ ppm:
1,39 (ЗН, t, J = 7,1 Hz), 3,93 (2H, s), 4,00 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,72 (1H, s), 6,75 - 6,85 (3H, m), 6,85 - 6,95 (1H, m), 7,05 - 7,20 (4H, m).
Референтен пример 8
2-[4-(3-бензоилоксипропил) бензил] фенол
Приготвя се Гринярдов реактив от 4-(3-бензилоксипропил) бромбензен (3,2 д), магнезий (0,25 д), каталитично количество йод и тетрахидрофуран (10,5 mL). Към получения Гринярдов реактив се прибавя разтвор на 2-(метоксиметокси) бензалдехид (1,1 д) в тетрахидрофуран (24 mL), и сместа се разбърква при 65°С в продължение на 25 минути. След охлаждане до обикновенна температура, към реакционната смес се прибавят наситен воден разтвор на амониев хлорид (10 mL) и вода (20 mL), и сместа се екстрахира с етил ацетат (100 mL). Екстракта се промива с вода (20 mL) и солна луга (20 mL). След като екстракта се изсуши над безводен натриев сулфат, разтворителят се отстранява при понижено налягане, и остатъка се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: хексан/етил ацетат = 5/1), при което се получава съединение дифенилметанол (2,5 д). Полученото съединение дифенилметанол (2,5 д) се разтваря в етанол (42 mL), към разтвора се прибавя каталитично количество 10 % паладий - въглеродна пудра, и сместа се разбърква във водородна атмосфера при стайна температура в продължение на 7,5 часа. Катализаторът се отстранява посредством филтруване, и филтрата се концентрира при понижено налягане. Остатъка се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: хексан/етил ацетат = 5/2), при което се получава съединение фенилпропанол (1,6 g). След като полученото съединение фенилпропанол (1,6 д) се разтвори в дихлорметан (29 mL), към разтвора се прибавят 4-(диметиламино) пиридин (0,069 д), триетиламин (1,0 mL), и бензоил хлорид (0,79 mL), и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 3 часа. Към реакционната смес се прибавят етил ацетат (100 mL) и вода (30 mL), и органичния слой се отделя. Екстракта се промива със солна луга (30 mL), и се суши над безводен натриев сулфат, и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъка се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: хексан/етил ацетат = 20/1), при което се получава естерно съединение (2,2 д). Смес от полученото естерно съединение (2,2 д), р-толуенсулфонова киселина монохидрат (0,21 д), и метанол (28 mL), се разбърква при стайна температура в продължение на 24 часа. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане, и остатъка се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: хексан/етил ацетат = 5/1), при което се получава 2-(4-(3бензоилоксипропил) бензил] фенол (1,8 д).
1H-NMR (CDCI3) δ ppm:
2,00 - 2,15 (2Н, m), 2,70 - 2,80 (2Н, m), 3,96 (2Н, s), 4,33 (2Н, t, J = 6,5 Hz), 4,74 (1H, brs), 6,75 - 6,85 (1H, m), 6,85 - 6,95 (1H, m), 7,05 - 7,20 (6H, m), 7,35 - 7,50 (2H, m), 7,50 - 7,65 (1H, m), 8,00-8,10 (2H, m).
Референтен пример 9
2-[4-(2-бензоилоксиетил) бензил] фенол
Съединението съгласно заглавието се получава по начин, подобен на този, описан В референтен пример 8, използувайки
4- (2-бензилоксиетил) бромбензен, вместо 4-(3-бензилоксипропил)бромбензен..
1H-NMR (CDCI3) δ ppm:
3,04 (2Н, t, J = 7,1 Hz), 3,98 (2H, s), 4,51 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,66 (1H, s), 6,75 - 6,85 (1H, m), 6,85 - 6,95 (1H, m), 7,05 - 7,20 (6H, m), 7,35 - 7,50 (2H, m), 7,50 - 7,60 (1H, m), 7,95 - 8,05 (2H, m).
Референтен пример 10
5- ацетоксиметил-2-(4-етилбензил) фенол
Към суспензия от литиево алуминиев хидрид (95 mg) в диетилов етер (10 mL), се прибавя разтвор на метил 4-(4етилбензил)-3-хидроксибензоат (0,27 д) в диетилов етер (5 mL) при охлаждане в лед. След като сместа се нагрява в продължение на 45 минути при температура на кипене под обратен хладник, към реакционната смес се прибавят 15 % воден разтвор на натриева основа (0,1 mL) и вода (0,3 mL), като се охлажда в лед. След като сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 5 минути, реакционната смес се излива в 0,5 mol/L солна киселина, и получената смес се екстрахира с етил ацетат. Екстракта се суши над безводен магнезиев сулфат, и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъка се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: хексан/етил ацетат = 1/1), при което се получава редуцирано съединение (0,22 д). След като полученото редуцирано съединение (0,22 д) се разтвори в тетрахидрофуран (2 mL), към разтвора се прибавят винил ацетат (2 mL) и бис (дибутилхлоротин) оксид (24 mg), и сместа се разбърква при 30QC в продължение на 19 часа. Реакционната смес се пречиства директно посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: хексан/етил ацетат = 3/1), при което се получава 5-ацетоксиметил-2-(4-етилбензил) фенол (0,21 д). 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:
1,21 (ЗН, t, J = 7,6 Hz), 2,09 (ЗН, s), 2,61 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,95 (2H, s), 4,74 (1H, s), 5,03 (2H, s), 6,80 (1H, d, J = 1,3 Hz),
6,80 - 6,90 (1H, m), 7,05 - 7,20 (5H, m).
Референтен пример 11
5-ацетоксиметил-2-(4-пропоксибензил) фенол
Съединението съгласно заглавието се получава по начин, подобен на този, описан в референтен пример 10, използувайки метил 3-хидрокси-4-(4-пропоксибензил) бензоат, вместо метил 4-(4-етилбензил)-3-хидроксибензоат.
1H-NMR (CDCI3) δ ppm:
1,02 (ЗН, t, J = 7,4 Hz), 1,70 - 1,85 (2H, m), 2,09 (ЗН, s), 3,88 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,91 (2H, s), 5,02 (2H, S), 5,28 (1H, S),
6,70 - 6,90 (4H, m), 7,00 - 7,20 (3H, m).
Референтен пример 12 2-[4-(2-ацетоксиетил) бензил]-5-ацетоксиметилфенол
Съединението съгласно заглавието се получава по начин, подобен на този, описан в референтен пример 10, използувайки метил 3-хидрокси-4-[4-(2-хидроксиетил) бензил] бензоат, вместо метил 4-(4-етилбензил)-3-хидроксибензоат.
1H-NMR (CDCI3) δ ppm:
2,03 (ЗН, s), 2,09 (ЗН, s), 2,90 (2Н, t, J = 7,1 Hz), 3,96 (2H, s), 4,25 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,82 (1H, S), 5,03 (2H, s), 6,80 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,87 (1H, dd, J = 1,5, 7,7 Hz), 7,05-7,20 (5H, m).
Референтен пример 13 2-(4-етилтиобензил) фенол
Приготвя се Гринярдов реактив от 1 -бромо-4-(етилтио) бензен (1,1 д), магнезий (0,12 д), каталитично количество йод и тетрахидрофуран (5 mL). Към разтвора на Гринярдовия реактив се прибавя разтвор на 2-(метоксиметокси) бензалдехид (0,56 д) в тетрахидрофуран (12 mL), и сместа се разбърква при 65°С в продължение на 10 минути. След охлаждане до обикновенна температура, към реакционната смес се прибавят наситен воден разтвор на амониев хлорид (5 mL) и вода (20 mL), и сместа се екстрахира с етил ацетат (80 mL). Екстракта се промива с вода (20 mL) и солна луга (20 mL). След като екстракта се изсуши над безводен натриев сулфат, след това разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъка се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: хексан/етил ацетат = 4/1), при което се получава съединение дифенилметанол (0,91 д). Полученото съединение дифенилметанол (0,90 д) се разтваря в дихлорметан (15 mL). Към разтвора се прибавя реактив Dess-Martin (1,1,1-три(ацетилокси)1,1-дихидро-1,2-бензйодоксол-3-(1Н)-он) (1,5 д), и сместа се разбърква при 25°С в продължение на 26 часа. Към реакционната смес се прибавят диетилов етер (75 mL) и 1 mol/L воден разтвор на натриева основа (30 mL), сместа се разбърква енергично, и органичния слой се отделя. Органичния слой се промива с 1 mol/L воден разтвор на натриева основа (30 mL), вода (30 mL, 3 пъти), и със солна луга (30 mL), суши се над безводен натриев сулфат, и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъка се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: хексан/етил ацетат = 15/1 - 9/1), при което се получава кетонно съединение (0,82 g). Смес от полученото кетонно съединение (0,82 д), р-толуенсулфонова киселина монохидрат (0,10 д), и метанол (14 т1_), се разбърква при 60°С в продължение на 4 часа. След охлаждане до обикновенна температура, реакционната смес се концентрира при понижено налягане. Остатъка се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: хексан/етил ацетат = 15/1), при което се получава незащитено съединение (0,69 д). Полученото незащитено съединение (0,69 д) се разтваря в тетрахидрофуран (11 ml_), и към разтвора се прибавят триетиламин (0,41 mL), и метил хлороформиат (0,22 mL), и сместа се разбърква при 25°С в продължение на 1 час. След това към реакционната смес се прибавят триетиламин (0,11 mL), и метил хлороформиат (0,061 mL), и сместа се разбърква в продължение на 30 минути. Реакционната смес се филтрува, и филтрата се концентрира при понижено налягане. Остатъка се разтваря в тетрахидрофуран (14 mL) и вода (7 mL), към разтвора се прибавя натриев борохидрид (0,40 д), и сместа се разбърква при 25°С в продължение на 7 часа. Към реакционната смес се прибавя на капки 1 mol/L солна киселина (15 mL), и сместа се екстрахира с етил ацетат (75 mL). Екстракта се промива с вода (20 mL), с наситен воден разтвор на кисел натриев карбонат (20 mL), и със солна луга (20 mL), суши се над безводен натриев сулфат, и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъка се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: хексан/етил ацетат = 8/1), при което се получава 2-(4-етилтиобензил) фенол (0,62 д). Смес от полученото кетонно съединение (0,82 д), 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:
1,29 (ЗН, t, J = 7,3 Hz), 2,90 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,96 (2H, s), 4,62 (1H, s), 6,75 - 6,80 (1H, m), 6,85 - 6,95 (1H, m), 7,05 - 7,20 (4H, m), 7,20-7,30 (2H, m).
Референтен пример 14
2-(4-метоксибензил) фенил 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-р-Оглюкопиранозид
Към разтвор на 2-(4-метоксибензил) фенол (46 mg) и 2,3,4,6-тетра-0-ацетил-1-0-трихлорацетоимидоил-а-0-глюкопираноза (0,13 д) в дихлорметан (2 mL), се прибавя комплекс борен трифлуорид диетилов етер (,033 mL), и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. Реакционната смес се пречиства посредством колонна хроматография с аминопропилов силика гел (елуент: дихлорметан), при което се получава 2-(4-метоксибензил) фенил 2,3,4,6-тетра-Оацетил-р-О-глюкопиранозид (0,11 д).
1H-NMR (CDCI3) δ ppm:
1,91 (ЗН, s), 2,03 (ЗН, s), 2,05 (ЗН, S), 2,08 (ЗН, s), 3,77 (ЗН, S),
3,80 - 3,95 (ЗН, m), 4,17 (1H, dd, J = 2,5, 12,2 Hz), 4,29 (1H, dd, J = 5,5, 12,2 Hz), 5,11 (1H, d, J = 7,5, Hz), 5,10 - 5,25 (1H, m),
5,25 - 5,40 (2H, m), 6,75 - 6,85 (2H, m), 6,95 - 7,10 (5H, m),
7,10-7,25(1H, m).
Референтен пример 15
2-(4-метилбензил) фенил 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-р-Оглюкопиранозид
Съединението съгласно заглавието се получава по начин, подобен на този, описан в референтен пример 14, използувай ки 2-(4-метил-бензил) фенол, вместо 2-(4-метоксибензил) фенол.
1H-NMR (CDCI3) δ ppm:
1,89 (ЗН, s), 2,03 (ЗН, s), 2,05 (ЗН, s), 2,07 (ЗН, s), 2,30 (ЗН, s),
3,80 - 3,95 (ЗН, m), 4,17 (1Н, dd, J = 2,5, 12,3 Hz), 4,28 (1H, dd, J = 5,5, 12,3 Hz), 5,11 (1H, d, J = 7,5, Hz), 5,10 - 5,25 (1H, m),
5,25 - 5,40 (2H, m), 6,90 - 7,20 (8H, m).
Референтен пример 16
2-(4-етилбензил) фенил 2,3,4,6-тетра-0-ацетил-р-0глюкопиранозид
Съединението съгласно заглавието се получава по начин, подобен на този, описан в референтен пример 14, използувайки 2-(4-етилбензил) фенол, вместо 2-(4-метоксибензил) фенол. 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:
1,20 (ЗН, t, J = 7,6 Hz), 1,87 (ЗН, s), 2,03 (ЗН, s), 2,05 (ЗН, s), 2,08 (ЗН, s), 2,60 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,80 - 4,00 (3H, m), 4,18 (1H, dd, J = 2,3, 12,2 Hz), 4,28 (1H, dd, J = 5,4, 12,2 Hz), 5,11 (1H, d, J = 7,5, Hz), 5,10 - 5,25 (1H, m), 5,25 - 5,40 (2H, m), 6,90 - 7,25 (8H, m).
Референтен пример 17
2-(4-изобутилбензил) фенил 2,3,4,6-тетра-0-ацетил-р-0глюкопиранозид
Съединението съгласно заглавието се получава по начин, подобен на този, описан в референтен пример 14, използувайки 2-(4-изобутилбензил) фенол, вместо 2-(4-метоксибензил) фенол.
1H-NMR (CDCI3) δ ppm:
0,88 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,75 - 1,90 (1H, m), 1,87 (3H, s), 2,03 (3H, S), 2,05 (3H, S), 2,08 (3H, s), 2,42 (2H, d, J = 7,2 Hz),
3,80 - 3,95 (3H, m), 4,18 (1H, dd, J = 2,4, 12,3 Hz), 4,29 (1H, dd, J = 5,5, 12,3 Hz), 5,11 (1H, d, J = 7,6, Hz), 5,10 - 5,25 (1H, m),
5,25 - 5,40 (2H, m), 6,90 - 7,25 (8H, m).
Референтен пример 18
2-(4-етоксибензил) фенил 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-р-Оглюкопиранозид
Съединението съгласно заглавието се получава по начин, подобен на този, описан в референтен пример 14, използувайки 2-(4-етоксибензил) фенол, вместо 2-(4-метоксибензил) фенол.
1H-NMR (CDCI3) δ ppm:
1,39 (ЗН, t, J = 7,0 Hz), 1,91 (ЗН, s), 2,03 (ЗН, s), 2,05 (ЗН, S), 2,07 (ЗН, s), 3,80 - 3,95 (ЗН, m), 3,99 (ЗН, q, J = 7,0 Hz), 4,18 (1H, dd, J = 2,5, 12,3 Hz), 4,28 (1H, dd, J = 5,6, 12,3 Hz), 5,10 (1H, d, J = 7,7, Hz), 5,15 - 5,25 (1H, m), 5,25 - 5,40 (2H, m), 6,75 - 6,85 (2H, m), 6,95 - 7,10 (5H, m), 7,10 - 7,20 (1H, m).
Референтен пример 19
2-(4-изопропоксибензил) фенил 2,3,4,6-тетра-0-ацетил-р-0глюкопиранозид
Съединението съгласно заглавието се получава по начин, подобен на този, описан в референтен пример 14, използувайки 2-(4-изопропоксибензил) фенол, вместо 2-(4-метоксибензил) фенол.
1H-NMR (CDCI3) δ ppm:
1,30 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,90 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,08 (3H, s), 3,80 - 3,90 (3H, m), 4,18 (1H, dd, J = 2,3, 12,3 Hz), 4,28 (1H, dd, J = 5,5, 12,3 Hz), 4,48 (1H, хептет, J = 6,0 Hz), 5,10 (1H, d, J = 7,7, Hz), 5,10 - 5,25 (1H, m), 5,25 - 5,40 (2H, m), 6,70 -6,85 (2H, m), 6,90-7,10 (5H, m), 7,10-7,20 (1H, m).
Референтен пример 20
5-ацетоксиметил-2-(4-етилбензил) фенил 2,3,4,6-тетра-Оацетил-З-О-глюкопиранозид
Съединението съгласно заглавието се получава по начин, подобен на този, описан в референтен пример 14, използувайки 5-ацетоксиметил-2-(4-етилбензил) фенол, вместо 2-(4метоксибензил) фенол.
1H-NMR (CDCI3) δ ppm:
1.20 (ЗН, t, J = 7,6 Hz), 1,88 (ЗН, s), 2,02 (ЗН, s), 2,05 (ЗН, s), 2,07 (ЗН, s), 2,09 (ЗН, s), 2,60 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,80 - 3,95 (3H, m),
4.20 (1H, dd, J = 2,4, 12,3 Hz), 4,27 (1H, dd, J = 5,3, 12,3 Hz), 5,00 - 5,10 (2H, m), 5,13 (1H, d, J = 7,4 Hz), 5,15 - 5,40 (3H, m), 6,95-7,15 (7H, m).
Референтен пример 21
Ацетоксиметил-2-(4-пропоксибензил) фенил 2,3,4,6-тетра-Оацетил-р-О-глюкопиранозид
Съединението съгласно заглавието се получава по начин, подобен на този, описан в референтен пример 14, използувайки 5-ацетоксиметил-2-(4-пропоксибензил) фенол, вместо 2-(4метоксибензил) фенол.
1H-NMR (CDCI3) δ ppm:
1,01 (ЗН, t, J = 7,4 Hz), 1,70 - 1,85 (2H, m), 1,92 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,09 (3H, s), 3,80 - 3,95 (5H, m),
4,20 (1H, dd, J = 2,4, 12,3 Hz), 4,27 (1H, dd, J = 5,3, 12,3 Hz), 5,00 - 5,10 (2H, m), 5,12 (1H, d, J = 7,4 Hz), 5,15 - 5,40 (3H, m),
6,75 - 6,85 (2H, m), 6,95 - 7,10 (5H, m).
Референтен пример 22 2-[4-(2-Ацетоксиетил) бензил]-5-ацетоксиметилфенил 2,3,4,6тетра-О-ацетил-р-О-глюкопиранозид
Съединението съгласно заглавието се получава по начин, подобен на този, описан в референтен пример 14, използувайки 2-[4-(2-Ацетоксиетил) бензил]-5-ацетоксиметилфенол вместо 2-(4-метоксибензил) фенол.
1H-NMR (CDCI3) δ ppm:
0,89 (ЗН, s), 2,03 (ЗН, s), 2,03 (ЗН, s), 2,05 (ЗН, s), 2,07 (ЗН, s), 2,09 (ЗН, s), 3,88 (2Н, t, J = 7,1 Hz), 3,85 - 3,95 (ЗН, m), 4,15 - 4,35 (4H, m), 5,00 - 5,10 (2H, m), 5,13 (1H, d, J = 7,5 Hz), 5,15 - 5,40 (3H, m), 6,95-7,15 (7H, m).
Пример 1
2-(4-метоксибензил) фенил β-О-глюкопиранозид
Натриев метоксид (28 % метанолов разтвор; 0,12 mL) се прибавя към разтвор на 2-(4-метоксибензил) фенил 2,3,4,6тетра-О-ацетил-р-О-глюкопиранозид (0,11 д) в метанол (4 mL), и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 30 минути. Разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъка се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: дихлорметан/мета нол = 15/1 - 10/1), при което се получава 2-(4-метоксибензил) фенил β-О-глюкопиранозид (65 mg).
1H-NMR (CDCI3) δ ppm:
3,35 - 3,55 (4H, m), 3,69 (1H, dd, J = 5,1, 12,1 Hz), 3,73 (3H, s),
3,80 - 4,00 (2H, m), 4,03 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,91 (1H, d, J = 7,4, Hz), 6,75 - 6,85 (2H, m), 6,85 - 6,95 (1H, m), 6,95 - 7,10 (1H, m), 7,10-7,20 (4H, m).
Пример 2
2-(4-метилбензил) фенил β-О-глюкопиранозид
Съединението съгласно заглавието се получава по начин, подобен на този, описан в пример 1, използувайки 2-(4-метилбензил) фенил 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-р-О-глюкопиранозид, вместо 2-(4-метоксибензил) фенил 2,3,4,6-тетра-0-ацетил-р-0глюкопиранозид.
1H-NMR (CDCI3) δ ppm:
2,27 (ЗН, s), 3,35 - 3,55 (4Н, m), 3,69 (1Н, dd, J = 5,2, 12,0 Hz),
3,80 - 3,90 (1H, m), 3,94 (1H, d, J = 15,0 Hz), 4,05 (1H, d, J = 15,0 Hz), 4,85 - 4,95 (1H, m), 6,85 - 6,95 (1H, m), 6,95 - 7,20 (7H, m).
Пример 3
2-(4-етилбензил) фенил β-О-глюкопиранозид
Съединението съгласно заглавието се получава по начин, подобен на този, описан в пример 1, използувайки 2-(4етилбензил) фенил 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-р-О-глюкопиранозид, вместо 2-(4-метоксибензил) фенил 2,3,4,6-тетра-О-ацетилβ-0-глюкопиранозид.
1H-NMR (CDCI3) δ ppm:
1,15 - 1,25 (ЗН, m), 2,50 - 2,65 (2H, m), 3,35 - 3,55 (4H, m), 3,65
- 3,75 (1H, m), 3,80 - 4,00 (2H, m), 4,06 (1H, d, J = 14,9 Hz), 4,85
- 5,00 (1H, m), 6,85 - 7,00 (1H, m), 7,00 - 7,20 (7H, m).
Пример 4
2-(4-изобутилбензил) фенил β-О-глюкопиранозид
Съединението съгласно заглавието се получава по начин, подобен на този, описан в пример 1, използувайки 2-(4-изоСг бутилбензил) фенил 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-р-О-глюкопиранозид, вместо 2-(4-метоксибензил) фенил 2,3,4,6-тетра-О-ацетилр-О-глюкопиранозид.
1H-NMR (CDCI3) δ ppm:
0,80 - 0,95 (6Н, m), 1,70 - 1,90 (1Н, m), 2,41 (2Н, d, J = 7,1, Hz),
3,30 - 3,55 (4H, m), 3,60 - 3,75 (1H, m), 3,80 - 3,95 (1H, m), 3,95 (1H, d, J = 15,0 Hz), 4,06 (1H, d, J = 15,0 Hz), 4,85 -4,95 (1H, m), 6,80-7,20 (8H, m).
Пример 5
2-(4-етоксибензил) фенил β-О-глюкопиранозид
Съединението съгласно заглавието се получава по начин, подобен на този, описан в пример 1, използувайки 2-(4-етоксибензил) фенил 2,3,4,6-тетра-0-ацетил-3-0-глюкопиранозид, вместо 2-(4-метоксибензил) фенил 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-3-Оглюкопиранозид.
1H-NMR (CDCI3) δ ppm:
1,35 (ЗН, t, J = 6,8 Hz), 3,35 - 3,55 (4H, m), 3,60 - 3,75 (1H, m),
3,80 -4,10 (5H, m), 4,90 (1H, d, J = 7,1 Hz), 6,70 - 6,85 (2H, m),
6,85 - 6,95 (1H, m), 7,00 - 7,20 (5H, m).
Пример 6
2-(4-изопропоксибензил) фенил β-0-глюкопиранозид
Съединението съгласно заглавието се получава по начин, подобен на този, описан в пример 1, използувайки 2-(4-изопропоксибензил) фенил 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-р-О-глюкопиранозид, вместо 2-(4-метоксибензил) фенил 2,3,4,6-тетра-Оацетил-р-О-глюкопиранозид.
1H-NMR (CDCI3) δ ppm:
с 1,27 (6Н, d, J = 6,0 Hz), 3,35 - 3,55 (4H, m), 3,69 (1H, dd,
J = 5,4, 12,1 Hz), 3,88 (1H, dd, J = 2,0, 12,1 Hz), 3,91 (1H, d, J = 15,0 Hz), 4,02 (1H, d, J = 15,0 Hz), 4,51 (1H, хептет, J = 6,0 Hz), 4,91 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,70 - 6,85 (2H, m), 6,85-6,95 (1H, m), 7,00-7,10 (1H, m), 7,10-7,20 (4H, m).
Пример 7
5-хидроксиметил-2-(4-пропоксибензил) фенил β-D- глюкопиранозид
Съединението съгласно заглавието се получава по начин, подобен на този, описан в пример 1, използувайки 5-ацетоксиметил-2-(4-пропоксибензил) фенил 2,3,4,6-тетра-0-ацетил-р-0глюкопиранозид, вместо 2-(4-метоксибензил) фенил 2,3,4,6тетра-О-ацетил-р-О-глюкопиранозид.
1H-NMR (CDCI3) δ ppm:
1,02 (ЗН, t, J = 7,4 Hz), 1,70 - 1,85 (2H, m), 3,30 - 3,55 (4H, m),
3,65 - 3,75 (1H, m), 3,80 - 3,95 (4H, m), 4,00 (1H, d, J = 15,0 Hz), 4,54 (2H, s), 4,93 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,70 - 6,85 (2H, m),
6,85 - 6,95 (1H, m), 7,02 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,05 - 7,20 (3H, m).
Пример 8
2-(4-етилбензил)-5-хидроксиметилфенил β-0-глюкопиранозид
Съединението съгласно заглавието се получава по начин, подобен на този, описан в пример 1, използувайки 5-ацетоксиметил-2-(4-етилбензил) фенил 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-р-Оглюкопиранозид, вместо 2-(4-метоксибензил) фенил 2,3,4,6тетра-О-ацетил-З-О-глюкопиранозид.
1H-NMR (CDCI3) δ ppm:
1,19 (ЗН, t, J = 7,6 Hz), 2,57 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,30 - 3,55 (4H, m), 3,65 - 3,75 (1H, m), 3,85 - 4,00 (2H, m), 4,04 (1H, d, J = 15,0 Hz), 4,54 (2H, s), 4,93 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,85 - 6,95 (1H, m), 7,02 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,1 Hz),
7,10-7,20 (3H, m).
Пример 9
2-[4-(2-хидроксиетил)бензил]-5-хидроксиметилфенил β-Dглюкопиранозид
Съединението съгласно заглавието се получава по начин, подобен на този, описан в пример 1, използувайки 2-(4-(2ацетоксиетилбензил]-5-ацетоксиметилфенил 2,3,4,6-тетра-Оацетил^-О-глюкопиранозид, вместо 2-(4-метоксибензил) фенил 2,3,4,6-тетра-0-ацетил-р-0-глюкопиранозид.
1H-NMR (CDCI3) δ ppm:
2,76 (2Н, t, J = 7,1 Hz), 3,30 - 3,55 (4H, m), 3,60 - 3,75 (3H, m),
3,85 - 4,00 (2H, m), 4,05 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,54 (2H, s), 4,92 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,85 - 6,95 (1H, m), 7,03 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,09 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,10 - 7,20 (3H, m).
Пример 10
2-[4-(2-хидроксиетил)бензил] фенил β-0-глюкопиранозид
Към разтвор на 2-[4-(2-бензоилоксиетил) бензил] фенол (0,49 д) и 1,2,3,4,6-пента-О-ацетил-р-О-глюкопираноза (1,7 д) в толуен (5,2 mL) и дихлорметан (2,2 mL) се прибавя борен трифлуорид диетилов етерен комплекс (0,56 mL), и сместа се разбърква при 25°С в продължение на 8 часа. Към реакционната смес се прибавят етил ацетат (70 mL) и наситен воден разтвор на кисел натриев карбонат (25 mL), и органичния слой се отделя. Органичния слой се промива със солна луга (25 mL), и се суши над безводен натриев сулфат, и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъка се разтваря в метанол (5 mL) и тетрахидрофуран (2,5 mL), към разтвора се прибавя натриев метоксид (28 % метанолов разтвор, 0,14 mL), и получената смес се разбърква при 25°С в продължение на
12,5 часа. Към реакционната смес се прибавят етил ацетат (75 mL) и вода (20 mL), и органичния слой се отделя. Органичният слой се промива със солна луга (20 mL), и се суши над безводен натриев сулфат, и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъка се разтваря в метанол (7,5 mL), към разтвора се прибавя натриев метоксид (28 % метанолов разтвор, 0,085 mL), и получената смес се разбърква при 25°С в продължение на 5 часа. Реакционната смес се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: дихлорметан/метанол = 4/1). Разтворителят се отстранява при понижено налягане, към остатъка се прибавя диетилов етер, и получената утайка се събира посредством филтруване. Полученият твърд продукт се промива с диетилов етер, и се суши при понижено налягане, при което се получава 2-(4-(2хидроксиетил)бензил] фенил β-0-глюкопиранозид (0,47 д).
1H-NMR (CDCI3) δ ppm:
2,76 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,35 - 3,55 (4H, m), 3,65 - 3,75 (3H, m), 3,88 (2H, dd, J = 1,8, 11,8 Hz), 3,95 (1H, d, J = 15,2 Hz), 4,07 (1H, d, J = 15,2 Hz), 4,90 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,85 - 6,95 (1H, m), 7,00-7,20 (7H, m).
Поимео 11 f *
2-[4-(2-хидроксипропил) бензил] фенил β-О-глюкопиранозид Съединението съгласно заглавието се получава по начин, С подобен на този, описан в пример 10, използувайки 2-(4-(3бензоилоксипропил) бензил] фенол вместо 2-(4-(2-бензоилоксиетил) бензил] фенол 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:
1,70 - 1,85 (2Н, m), 2,55 - 2,65 (2Н, m), 3,30 - 3,60 (6Н, m), 3,69 - (1Н, dd, J = 5,2, 11,9 Hz), 3,88 (1H, dd, J = 2,0, 11,9 Hz), 3,95 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,06 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,90 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,85 - 6,95 (1H, m), 7,00 - 7,20 (7H, m).
Пример 12
L 2-(4-етилтиобензил) фенил β-О-глюкопиранозид
Към разтвор на 2-(4-етилтиобензил) фенол (0,51 д) и 1,2,3,4,6пента-О-ацетил-р-О-глюкопираноза (2,4 д) в толуен (6,3 mL) и дихлорметан (2,7 mL) се прибавя борен трифлуорид диетилов етерен комплекс (0,78 mL), и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 9 часа. Към реакционната смес се прибавят етил ацетат (70 mL) и наситен воден разтвор на кисел натриев карбонат (25 mL), и органичния слой се отделя. Органичния слой се промива със солна луга (25 mL), и се суши над безводен натриев сулфат, и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъка се разтваря в метанол
(10,5 mL), към разтвора се прибавя натриев метоксид (28 % метанолов разтвор, 0,08 mL), и сместа се разбърква при 25°С в продължение на 18 часа. Към реакционната смес се прибавят етил ацетат (75 mL) и вода (20 mL), и органичния слой се отделя. Органичния слой се промива със солна луга (20 mL), и се суши над безводен натриев сулфат, и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъка се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: дихлорметан/метанол = 10/1). Разтворителят се отстранява при понижено налягане, към остатъка се прибавя диетилов етер, и получените утайки се събират посредством филтруване. Полученият безцветен твърд продукт се промива с диетилов етер, и се суши при понижено налягане, при което се получава 2-(4етилтиобензил) фенил β-О-глюкопиранозид (0,51 д).
1H-NMR (CDCI3) δ ppm:
1,24 (ЗН, t, J = 7,3 Hz), 2,88 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,35 - 3,55 (4H, m), 3,69 (1H, dd, J = 5,0, 12,2 Hz), 3,88 (1H, dd,
J = 2,0, 12,2 Hz), 3,95 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,08 (1H, d,
J = 15,1 Hz), 4,91 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,85 - 7,00 (1H, m),
7,00 - 7,10 (1H, m), 7,10 - 7,30 (6H, m).
Изследване пример 1
Изследване за инхибиторен ефект върху човешки SGLT2 активност
1) Конструиране на плазмидния вектор експресиращ човешки SGLT2
Получаване на сДНК библиотека за PCR амплифициране се осъществява посредством обръщане на транскриптирането на общата РНК извлечена от човешки бъбрек (Ori gene) с олиго dT като прай-мер, използувайки SUPERSCRIPT Preamplification
System (Gibco - BRL: LIFE TECHNOLOGIES). ДНК фрагмент кодиращ за човешки SGLT2 се амплифицира посредством Pfu ДНК полимераза (Stratagene) - използувана PCR реакция, при която описаната по-горе библиотека на сДНК от човешки бъбрек, използувана като матрица, и следните олиго нуклеотиди 0702F и 0712R, представени като последователности номера 1 и 2, съответно, се използуват като праймери. Усиленият ДНК фрагмент се лигира в pCR - Blunt (Invitrogen), вектор за клониране, съгласно стандартен метод на набора. Компетентна клетка, Escherichia coli НВ101 (Toyobo), се трансформира съгласно обичаен метод, и след това се осъществява селекциониране на трансформанти на LB агарова среда, съдържаща 50 pg/mL канамицин. След като плазмидна ДНК се екстрахира и се пречисти от единия от трансформантите, амплифицирането на ДНК фрагмента кодиращ за човешки SGLT2 се осъществява посредством Pfu ДНК полимераза (Stratagene) - използувана PCR реакция, при която следните олиго нуклеотиди 0714F и 0715R, представени като последователности номера 3 и 4, съответно, се използуват като праймери. Амплифицираният ДНК фрагмент се усвоява с рестрикционни ензими, Xho I и Hind III, и след това се пречиства с Wizard Purification System (Promega). Този пречистен ДНК фрагмент се инсерира в съответните сайтове на рестрикционния ензим на рсДНК3.1 (-) Myc/His - A (Invitrogen), вектор за експресиране на кондензиран протеин. Компетентната клетка, Escherichia coli НВ101 (Toyobo), се трансформира съгласно обичаен метод, и след това се осъществява селекциониране на трансформанта на LB агарова среда, съдържаща 100 pg/mL ампицилин. След като плазмидна ДНК се екстрахира и се пречисти от този трансформант, последователността на ДНК фрагмента, инсериран на мулти-клони44 ращите сайтове на вектора, рсДНК3.1 (-) Myc/His-A, се анализира. Този клон имаше заместване на единична основа (АТС, който кодира за изолевцин-433, се замества с GTC) в сравнение с човешки SGLT2 докладвано от Wells et al (Am. J. Physiol., Vol. 263, pp. 459 - 465 (1992)). Последователно, се получава клон, в който валин е заместен за изолевцин - 433. Този плазмиден вектор експресиращ SGLT2, в който пептида, представен като последователност номер 5, се кондензира към карбоксилния терминал аланин остатък се означава като KL29. Последователност номер 1 ATGGAGGAGCACACAGAGGC
Последователност номер 2 GGCATAGAAGCCCCAGAGGA
Последователност номер 3
AACCTCGAGATGGAGGAGCACACAGAGGC
Последователност номер 4
AACAAGCTTGGCATAGAAGCCCCAGAGGA
Последователност номер 5
KLGPEQKLISEEDLNSAVDHHHHHH
2) Получаване на клетката експресираща преходно човешки SGLT2
KL29, плазмид кодиращ човешки SGLT2, се трансфектира в COS- 7 клетки (RIKEN CELL BANK RCB0539) посредством електропорация. Електропорацията се осъществява с GENE PULSER II (Bio-Rad Laboratories) при условията: 0,290 kV, 975 pF, 2 x 106 клетки от COS-7 клетка и 20 pg от KL29 в 500 pL среда OPTI-MEM I (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES) в 0,4 cm вид кювета. След генния трансфер, клетките се събират чрез центрофугиране и повторно суспендиране Със среда OPTI-MEM I (1 mL/кювета). Към всяка ямка на 96-ямково микроблюдо, се прибавят по 125 pL от тази клетъчна суспензия. След култивиране в продължение на една нощ при 37°С в 5 % СО2, 125 gL от среда DMEM (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES), която съдържа 10 % серум от говежди зародиш (Sanko Jyunyaku), 100 единици/пжнатриев пеницилин G (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES), 100 gg/mL стрептомицин сулфат (GibcoBRL: LIFE TECHNOLOGIES), се прибавя към всяка ямка. След култивиране до следващия ден, тези клетки се използуват за измерване на инхибиторната активност спрямо метил-а-Dглюкопиранозид.
с
3) Измерване на инхибиторната активност спрямо метил-а-Dглюкопиранозид
След като се атстрани средата от клетките COS-7 експресиращи краткотраен човешки SGLT2, към всяка ямка се прибавят 200 gL буфер за предварително третиране (pH 7,4 буфер, съдържащ 140 тМ холин хлорид, 2 тМ калиев хлорид, 1 тМ калциев хлорид, 1 тМ магнезиев хлорид, 10 тМ 2-(4-(2хидроксиетил)-1-пиперазинил] етан сулфонова киселина и 5 тМ трие (хидроксиметил)аминометан), и клетките се инкуби’W' рат при 37°С в продължение на 10 минути. Буферът за предварително третиране се отстранява, и отново се прибавят 200 gL от същия буфер, и след това клетките се инкубират при 37°С в продължение на 10 минути. Прибавят се седем gL метил-а-О-(11-14С) глюкопиранозид (Amersham Pharmacia Biotech) към 525 gL от буфера, за извличане на съдържащата се проба за изследване (буфер с pH 7,4, съдържащ 140 тМ натриев хлорид, 2 тМ калиев хлорид, 1 тМ калциев хлорид, 1 тМ магнезиев хлорид, 5 тМ метил-а-О-глюкопиранозид, 10 тМ 2-[4-(2-хидроксиетил)-1-пиперазинил] етан сулфонова киселина и 5 тМ трие (хидроксиметил)аминометан), и тази смес се размесва, и след това се получава буфера за измерване на извлека. За контролата се получава буфера за измерване на извлека без изследваното съединение. За оценяване на базовия извлек в отсъствие на изследвано съединение и натрий, буфера за измерване на базовия извлек, който съдържа 140 тМ холин хлорид, вместо натриев хлорид, се получава по подобен начин. След като буфера за предварително третиране се отстрани, към всяка ямка се прибавят 75 μΙ_ от буфера за измерване на извлека, клетките се инкубират при 37°С в продължение на 2 часа. След като буфера за измерване на извлека се отстрани, към всяка ямка се прибавят 200 μΙ_ буфер за промиване (pH 7,4 буфер, съдържащ 140 тМ холин хлорид, 2 тМ калиев хлорид, 1 тМ калциев хлорид, 1 тМ магнезиев хлорид, 10 тМ метил-ос-D- глюкопиранозид, 10 тМ 2[4-(2-хидроксиетил)-1-пиперазинил] етан сулфонова киселина и 5 тМ трие (хидроксиметил)аминометан), и веднага се отстраняват. След две допълнителни промивания, клетките се разтварят, като се прибавят 75 μΙ_ 0,2 N натриева основа към всяка ямка. След като клетъчните лизати се прехвърлят в PicoPlate (Packard), и във всяка ямка се прибавят 150 μι. MicroScint-40 (Packard), се измерва радиоактивността с брояч TopCount (Packard) за сцинтилиране на микроблюдо. Разликата между извлеците се получава като 100 % стойност, като се извади радиоактивността в базовия извлек от тази в контролата, и след това концентрациите, при които 50 % от извлека е инхибиран (стойност 1С5о) се изчислява от кривата концентрацияинхибиране, посредством квадратния метод. Резултатите са показани в следващата таблица 1.
[Таблица 1]
Изследвано съединение | Стойност 1С50 (пМ) |
Пример 1 | 350 |
Пример 2 | 450 |
Пример 3 | 140 |
Пример 4 | 500 |
Пример 5 | 330 |
Пример 6 | 370 |
Пример 7 | 140 |
Пример 8 | 8,1 |
Пример 9 | 27 |
Пример 10 | 210 |
Пример 11 | 75 |
Пример 13 | 110 |
Изследване пример 2
С Изследване за ефекта на улесняване на изхвърляне на глюкозата в урината
Като експериментални животни се използуват SD плъхове (SLC., женски, на възраст 7 седмици, 180 - 240 д), които не са получавали храна в продължение на една нощ. Десет mg изследвано съединение се суспендира, или се разтваря в 300 μΙ_ етанол, и след това се разтварят, като се прибавя
1,2 mL полиетилен гликол 400 и 1,5 mL физиологичен разтвор, и след това се получава разтвор 3,3 mg/mL. Триста μί от този разтвор се разтварят в 2,7 mL от разтвора за разреждане (физиологичен разтвор: полиетилен гликол 400 етанол = 5:4: 1), и след това се получава разтвор 0,33 mg/mL.
След като се измери теглото на плъховете, се инжектира интравенозно в опашната вена от разтвора на изследваното съединение, при доза 3 mL/kg (1 mg/kg). За контрола, само разтвора (физиологичен разтвор: полиетилен гликол 400 : етанол = 5:4: 1) се инжектира интравенозно в опашната вена, при доза 3 mL/kg. Веднага след интравенозното инжектиране в опашната вена, 200 g/L разтвор на глюкоза се прилага орално върху плъховете при доза 10 mL/kg (2 g/kg). Интравенозното инжектиране в опашната вена се осъществява с 26 G инжекционна игла и спринцовка от 1 mL. Оралното приложение се осъществява с гасттрична тръба за плъхове, и спринцовка от
2,5 ml. В една група се правят 2, или 3 отчитания. Събирането на урината се осъществява в метаболитен кафез, след като приключи оралното приложение на глюкоза. Времето на пробата за събиране на урина е 24 часа след оралното приложение на глюкоза. След като събирането на урина приключи, обемът на урината се записва, и се измерва концентрацията на глюкозата в урината. Концентрацията на грюкозата се измерва с набор (кит) за лабораторно тестуване: Glucose В-Test WAKO (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Количеството на изхвърлената c урината глюкоза за 24 часа на 200 g телесно тегло се изчисляма от обема на урината, от концентрацията на глюкозата в урината, и от телесното тегло. Резултатите са показани в следващата таблица 2.
[Таблица 2]
Изследвано съединение | Количество на изхвърлената с урината глюкоза (mg) |
Пример 1 | 27,4 |
Пример 7 | 109,1 |
Пример 8 | 238,9 |
Пример 10 | 69,5 |
Изследване пример 3
Изследване за остра токсичност
Женски мишки ICR на възраст пет седмици (CLEA JAPAN, INC. 29 - 34 g, по 5 животни във всяка група), се оставят без храна в продължение на 4 часа, и 666 mg/mL суспензия, която се получава, като се прибавя физиологичен разтвор: полиетилен гликол 400 : етанол (5:4:1) към 2-[4-(2-хидроксиетил)бензил]фенил β-О-глюкопиранозид (съединението, описано в пример 10) се прилага подкожно при доза 3 mL/kg (200 mg/kg). Не се наблюдава смъртен случай до 24 часа след приложението.
Приложимост в промишлеността
Глюкопиранозилоксибензилбензеновите производни, представени чрез горната обща формула (I) съгласно настоящето изобретение, имат отлична инхибиторна активност спрямо човешки SGLT2. Настоящето изобретение може да осигури предотвратяването, или лечението на диабет, усложнения от диабет, затлъстяване, или други подобни. Освен това, тъй като съединенията, представени чрез горната обща формула (II) са важни като междинни съединения при получаването на съединенията представени чрез горната обща формула (I), съединенията представени чрез горната обща формула (I) съгласно настоящето изобретение, могат лесно да се получат посредством такива съединения.
Claims (13)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1. Глюкопиранозилоксибензилбензеново производно, представени чрез общата формула:където R1 представлява водороден атом, или хидрокси (ниш алкил) група; и R2 представлява група от ниш алкил, ниша алкокси група, ниша алкилтио група, хидрокси (ниш алкил) група, хидрокси (ниш алкокси) група, хидрокси (ниш алкилтио) група, ниша алкокси-заместена (ниш алкил) група, ниша алкоксизаместена (ниш алкокси) група, или ниша алкокси-заместена (ниш алкилтио) група, или негова фармацевтично приемлива сол.
- 2. Глюкопиранозилоксибензилбензеново производно, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че се представя чрез общата формула:където R1 представлява водороден атом, или хидрокси (ниш алкил) група; и R3 представлява група от ниш алкил, ниша алкокси група, или хидрокси (ниш алкил) група, или негова фармацевтично приемлива сол.
- 3. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа като активна съставна част глюкопиранозилоксибензилбензеново производно, съгласно претенция 1, или 2, или негова фармацевтично приемлива сол.
- 4. Фармацевтичен състав съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че съставът е инхибитор на човешки SGLT2.
- 5. Фармацевтичен състав съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че съставът е средство за предотвратяване, или за лечение на диабет, или на усложнения от диабет.
- 6. Фармацевтичен състав съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че съставът е средство за предотвратяване, или за лечение на затлъстяване.
- 7. Метод за предотвратяване, или за лечение на заболявания, асоциирани с хипергликемия, характеризиращ се с това, че се състои в приложение на глюкопиранозилоксибензилбензеново производно, съгласно претенция 1, или 2, или на негова фармацевтично приемлива сол.
- 8. Метод за предотвратяване, или за лечение съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че заболяването, асо-С. циирано с хипергликемия е диабет, или усложнения от диабет.
- 9. Метод за предотвратяване, или за лечение съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че заболяването, асоциирано с хипергликемия е затлъстяване.
- 10. Използуване на глюкопиранозилоксибензилбензеново производно, съгласно претенция 1, или 2, или на негова фармацевтично приемлива сол за получаването на фармацевтичен състав за предотвратяването, или за лечението на заболяване, асоциирано с хипергликемия.
- 11. Използуване на глюкопиранозилоксибензилбензеново производно, или на негова фармацевтично приемлива сол съгласно претенция 10, където заболяването, асоциирано с хипергликемия е диабет, или усложнения от диабет.
- 12. Използуване на глюкопиранозилоксибензилбензеново производно, или на негова фармацевтично приемлива сол съгласно претенция 10, където заболяването, асоциирано с хипергликемия е затлъстяване.
- 13. Глюкопиранозилоксибензилбензеново производно, представени чрез общата формула:където R11 представлява водороден атом, или защитена хидрокси (ниш алкил) група; и R12 представлява ниша алкилова група, ниша алкокси група, ниша алкилтио група, защитена хидрокси (ниш алкил) група, защитена хидрокси (ниш алкокси) група, защитена хидрокси (ниш алкилтио) група, ниша алкоксизаместена (ниш алкил) група, ниша алкокси-заместена (ниш алкокси) група, ниша алкокси-заместена (ниш алкилтио) група; при условие, че R12 не е метилова група, етилова група, изопропилова група, трет-бутилова група, или метокси група, когато R11 е водороден атом, или негова сол.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2000077304 | 2000-03-17 | ||
PCT/JP2001/002041 WO2001068660A1 (fr) | 2000-03-17 | 2001-03-15 | Derives glucopyranosyloxybenzylbenzene, preparations medicinales les contenant et intermediaires pour la preparation desdits derives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG107102A true BG107102A (bg) | 2003-04-30 |
BG65867B1 BG65867B1 (bg) | 2010-03-31 |
Family
ID=18594892
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG107102A BG65867B1 (bg) | 2000-03-17 | 2002-09-13 | Глюкопиранозилокси бензилбензенови производни, лекарствени състави, които ги съдържат и междинни съединения за получаване на тези прозводни |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7465712B2 (bg) |
EP (1) | EP1270584B1 (bg) |
JP (1) | JP3773450B2 (bg) |
KR (1) | KR100660738B1 (bg) |
CN (1) | CN1177857C (bg) |
AT (1) | ATE312114T1 (bg) |
AU (2) | AU2001241146B8 (bg) |
BG (1) | BG65867B1 (bg) |
BR (1) | BR0109323A (bg) |
CA (1) | CA2402609C (bg) |
CZ (1) | CZ20023023A3 (bg) |
DE (1) | DE60115623T2 (bg) |
DK (1) | DK1270584T3 (bg) |
ES (1) | ES2254376T3 (bg) |
HK (1) | HK1055973A1 (bg) |
HU (1) | HUP0300057A3 (bg) |
IL (2) | IL151757A0 (bg) |
MX (1) | MXPA02009034A (bg) |
NO (1) | NO324249B1 (bg) |
NZ (1) | NZ521369A (bg) |
PL (1) | PL205605B1 (bg) |
RU (1) | RU2254340C2 (bg) |
SK (1) | SK287183B6 (bg) |
TR (1) | TR200202200T2 (bg) |
TW (1) | TWI293305B (bg) |
UA (1) | UA72586C2 (bg) |
WO (1) | WO2001068660A1 (bg) |
ZA (1) | ZA200207418B (bg) |
Families Citing this family (84)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1020944C (zh) | 1990-01-30 | 1993-05-26 | 阿图尔-费希尔股份公司费希尔厂 | 紧固件 |
US6683056B2 (en) * | 2000-03-30 | 2004-01-27 | Bristol-Myers Squibb Company | O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
CZ303544B6 (cs) * | 2000-09-29 | 2012-11-28 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Glukopyranosyloxybenzylbenzenový derivát a farmaceutická kompozice s jeho obsahem |
CA2429833A1 (en) | 2000-11-30 | 2002-06-06 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof |
TWI255817B (en) | 2001-02-14 | 2006-06-01 | Kissei Pharmaceutical | Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal use thereof |
WO2003011880A1 (fr) * | 2001-07-31 | 2003-02-13 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive de glucopyranosyloxybenzylbenzene, composition medicinale contenant ce derive, usage medicinal de cette composition et produit intermediaire pour produire cette composition |
PL210710B1 (pl) * | 2002-03-22 | 2012-02-29 | Kissei Pharmaceutical | Krystaliczne postaci 2-(4-metoksybenzylo) fenylo-6-O-etoksykarbonylo-ß-D-glukopiranozydu, ich zastosowanie oraz zawierająca je kompozycja farmaceutyczna |
US7956041B2 (en) | 2002-04-26 | 2011-06-07 | Ajinomoto Co., Inc. | Prophylactic and therapeutic agent of diabetes mellitus |
AU2003254904A1 (en) | 2002-08-09 | 2004-02-25 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Aryl 5-thio-beta-d-glucopyranoside derivatives and therapeutic agents for diabetes containing the same |
JP4651934B2 (ja) * | 2002-12-04 | 2011-03-16 | キッセイ薬品工業株式会社 | ベンジルフェノール誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途 |
DE10258008B4 (de) * | 2002-12-12 | 2006-02-02 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
DE10258007B4 (de) * | 2002-12-12 | 2006-02-09 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
EA009768B1 (ru) | 2003-08-01 | 2008-04-28 | Янссен Фармацевтика Нв | Замещенные конденсированные гетероциклические с-гликозиды |
AR048377A1 (es) | 2003-08-01 | 2006-04-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzoimidazol-, benzotriazol- y benzoimidazolona - o- glucosidos sustituidos |
SG130189A1 (en) | 2003-08-01 | 2007-03-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted indole-o-glucosides |
RS20060320A (en) | 2003-08-01 | 2008-08-07 | Janssen Pharmaceutica N.V., | Substituted indazole-o-glucosides |
US8785403B2 (en) | 2003-08-01 | 2014-07-22 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Glucopyranoside compound |
EA015104B1 (ru) * | 2003-08-01 | 2011-06-30 | Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн | Новые соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении натрийзависимого транспортера |
UA86042C2 (en) * | 2003-08-01 | 2009-03-25 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Substituted indazole-o-glucosides |
US7375090B2 (en) | 2003-08-26 | 2008-05-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof |
US7371732B2 (en) * | 2003-12-22 | 2008-05-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyloxy-substituted aromatic compounds, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
RS52365B (en) * | 2004-03-16 | 2012-12-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | BENZOL DERIVATIVES SUBSTITUTED BY GLUCOPYRANOSIL, MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS, THEIR USE AND THE PROCEDURE FOR THEIR PRODUCTION |
JPWO2005095429A1 (ja) * | 2004-03-31 | 2008-02-21 | キッセイ薬品工業株式会社 | フェノール誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途 |
CA2572793C (en) | 2004-07-21 | 2015-11-03 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Progression inhibitor for disease attributed to abnormal accumulation of liver fat |
TW200606129A (en) * | 2004-07-26 | 2006-02-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same |
JP5086643B2 (ja) | 2004-11-18 | 2012-11-28 | キッセイ薬品工業株式会社 | 1−置換−3−(β−D−グリコピラノシル)含窒素ヘテロ環化合物、及びそれを含有する医薬 |
ZA200706022B (en) * | 2005-01-28 | 2008-11-26 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Spiroketal derivatives and use thereof as diabetic medicine |
TW200637869A (en) | 2005-01-28 | 2006-11-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same |
JP5073948B2 (ja) * | 2005-01-31 | 2012-11-14 | 田辺三菱製薬株式会社 | 医薬組成物 |
AR053329A1 (es) * | 2005-01-31 | 2007-05-02 | Tanabe Seiyaku Co | Derivados de indol utiles como inhibidores de los transportadores de glucosa dependientes del sodio (sglt) |
TWI365186B (en) | 2005-01-31 | 2012-06-01 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Indole derivatives |
US7772191B2 (en) * | 2005-05-10 | 2010-08-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein |
PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
RU2437876C2 (ru) | 2006-05-19 | 2011-12-27 | Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. | Соединение с-фенилглицитола для лечения диабета |
DE102006028862A1 (de) | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Merck Patent Gmbh | 3-Amino-imidazo[1,2-a]pyridinderivate |
NZ573843A (en) | 2006-06-29 | 2011-02-25 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | C-phenyl 1-thioglucitol compound |
TWI418556B (zh) * | 2006-07-27 | 2013-12-11 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | 吲哚衍生物 |
TWI432446B (zh) * | 2006-07-27 | 2014-04-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | 稠環螺酮縮醇衍生物、及其做為糖尿病治療藥之使用 |
TWI403516B (zh) | 2006-07-27 | 2013-08-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | To replace spirocyclic alcohol derivatives, and its use as a therapeutic agent for diabetes |
TW200817424A (en) | 2006-08-04 | 2008-04-16 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Benzylphenyl glucopyranoside derivatives |
TWI499414B (zh) | 2006-09-29 | 2015-09-11 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | 鈉與葡萄糖第2型共同運輸體(co-transporter 2)的抑制物與其應用方法 |
EP2072522A4 (en) * | 2006-10-13 | 2010-01-06 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | THIOGLUCOSE SPIROCETAL DERIVATIVE AND USE THEREOF AS A THERAPEUTIC AGENT FOR DIABETES |
EP2099791B1 (en) | 2006-12-04 | 2012-11-21 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Thienyl-containing glycopyranosyl derivatives as antidiabetics |
UY30730A1 (es) * | 2006-12-04 | 2008-07-03 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno |
CN101657471B (zh) | 2006-12-06 | 2013-07-03 | 史密丝克莱恩比彻姆公司 | 二环化合物及其作为抗糖尿病药的用途 |
JPWO2008072726A1 (ja) | 2006-12-14 | 2010-04-02 | 大正製薬株式会社 | 1−フェニル 1−チオ−d−グルシト−ル誘導体 |
DE102007008420A1 (de) | 2007-02-21 | 2008-08-28 | Merck Patent Gmbh | Benzimidazolderivate |
US7846945B2 (en) * | 2007-03-08 | 2010-12-07 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Piperdine-based inhibitors of sodium glucose co-transporter 2 and methods of their use |
TW200904454A (en) | 2007-03-22 | 2009-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | Methods for treating obesity employing an SGLT2 inhibitor and compositions thereof |
NZ582536A (en) | 2007-07-26 | 2012-01-12 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Methods and compounds useful for the preparation of sodium glucose co-transporter 2 inhibitors |
DK2200606T3 (en) | 2007-09-10 | 2017-12-04 | Janssen Pharmaceutica Nv | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF RELATIONSHIP USED AS INHIBITORS OF SGLT |
DE102007048716A1 (de) | 2007-10-11 | 2009-04-23 | Merck Patent Gmbh | Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate |
CL2008003653A1 (es) | 2008-01-17 | 2010-03-05 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica. |
WO2009096503A1 (ja) * | 2008-01-31 | 2009-08-06 | Daiichi Sankyo Company, Limited | ベンジルフェニルグルコピラノシド誘導体 |
DE102008017590A1 (de) | 2008-04-07 | 2009-10-08 | Merck Patent Gmbh | Glucopyranosidderivate |
BRPI0916769A2 (pt) | 2008-07-15 | 2017-09-26 | Theracos Inc | derivados de benzilbenzeno deuterados e métodos de uso |
AP2728A (en) * | 2008-08-28 | 2013-08-31 | Pfizer | Dioxa-bicyclo[3.2.1.] octane-2,3,4-triol derivatives |
US9056850B2 (en) | 2008-10-17 | 2015-06-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT |
CN101445528B (zh) * | 2008-12-25 | 2011-06-15 | 天津药物研究院 | 硫代葡萄糖衍生物、其制备方法和用途 |
US20110009347A1 (en) * | 2009-07-08 | 2011-01-13 | Yin Liang | Combination therapy for the treatment of diabetes |
CN102482250B (zh) | 2009-07-10 | 2014-11-19 | 詹森药业有限公司 | 1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的结晶方法 |
JP5758900B2 (ja) * | 2009-09-30 | 2015-08-05 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | グルコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体の調製方法 |
EP2488515B1 (en) * | 2009-10-14 | 2017-01-04 | Janssen Pharmaceutica NV | Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2 |
US8163704B2 (en) | 2009-10-20 | 2012-04-24 | Novartis Ag | Glycoside derivatives and uses thereof |
EP2491050A2 (en) | 2009-10-20 | 2012-08-29 | Novartis AG | Glycoside derivative and uses thereof |
JP5696156B2 (ja) | 2009-11-02 | 2015-04-08 | ファイザー・インク | ジオキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリオール誘導体 |
WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
US20120115799A1 (en) | 2010-05-11 | 2012-05-10 | Wenhua Wang | Pharmaceutical formulations |
EP2688402B1 (en) | 2011-03-23 | 2018-10-24 | University of Utah Research Foundation | Means for treating or preventing urological inflammation |
EA028946B1 (ru) | 2011-04-13 | 2018-01-31 | Янссен Фармацевтика Нв | Способ получения соединений для применения в качестве ингибиторов sglt2 |
US8614195B2 (en) | 2011-04-14 | 2013-12-24 | Novartis Ag | Glycoside derivatives and uses thereof |
EP2697240B1 (en) | 2011-04-14 | 2015-09-16 | Novartis AG | Glycoside derivatives and uses thereof |
US9035044B2 (en) | 2011-05-09 | 2015-05-19 | Janssen Pharmaceutica Nv | L-proline and citric acid co-crystals of (2S, 3R, 4R, 5S,6R)-2-(3-((5-(4-fluorophenyl)thiopen-2-yl)methyl)4-methylphenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol |
US9192617B2 (en) | 2012-03-20 | 2015-11-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
EP2774619B1 (de) | 2013-03-04 | 2016-05-18 | BioActive Food GmbH | Zusammensetzung zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen |
HUE041709T2 (hu) | 2013-04-05 | 2019-05-28 | Boehringer Ingelheim Int | Az empagliflozin terápiás alkalmazásai |
US20140303097A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
US11813275B2 (en) | 2013-04-05 | 2023-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
CN113181161A (zh) | 2013-04-18 | 2021-07-30 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 药物组合物、治疗方法及其用途 |
EP2944311A1 (de) | 2014-05-16 | 2015-11-18 | BioActive Food GmbH | Kombination von biologisch aktiven Substanzen zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen |
CN105939157B (zh) * | 2015-03-03 | 2019-08-06 | 卡西欧计算机株式会社 | 电平变换电路以及投影装置 |
US20170071970A1 (en) | 2015-09-15 | 2017-03-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders |
CN113980071B (zh) * | 2021-11-26 | 2023-08-22 | 重庆大学 | 红景天苷衍生物及其应用 |
CN114933619B (zh) * | 2022-05-18 | 2024-03-01 | 上海科利生物医药有限公司 | 一类硫代糖苷列净类似物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2549476B1 (fr) | 1983-07-20 | 1986-04-25 | Rech Ind | Benzyl-phenyl-osides, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
DE3718638A1 (de) * | 1987-06-04 | 1988-12-22 | Thomae Gmbh Dr K | Neue phenylethanolamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
ATE264337T1 (de) | 1999-08-31 | 2004-04-15 | Kissei Pharmaceutical | Glucopyranosyloxypyrazol-derivate, diese enthaltende arzneimittel und zwischenprodukte zu deren herstellung |
US6683056B2 (en) * | 2000-03-30 | 2004-01-27 | Bristol-Myers Squibb Company | O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
-
2001
- 2001-03-15 NZ NZ521369A patent/NZ521369A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-15 US US10/221,843 patent/US7465712B2/en active Active
- 2001-03-15 KR KR1020027012263A patent/KR100660738B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-03-15 TR TR2002/02200T patent/TR200202200T2/xx unknown
- 2001-03-15 CZ CZ20023023A patent/CZ20023023A3/cs unknown
- 2001-03-15 DE DE60115623T patent/DE60115623T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-15 HU HU0300057A patent/HUP0300057A3/hu unknown
- 2001-03-15 WO PCT/JP2001/002041 patent/WO2001068660A1/ja active IP Right Grant
- 2001-03-15 CN CNB018066917A patent/CN1177857C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-15 SK SK1297-2002A patent/SK287183B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-03-15 DK DK01912380T patent/DK1270584T3/da active
- 2001-03-15 IL IL15175701A patent/IL151757A0/xx active IP Right Grant
- 2001-03-15 ES ES01912380T patent/ES2254376T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-15 BR BR0109323-1A patent/BR0109323A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-03-15 UA UA2002097482A patent/UA72586C2/uk unknown
- 2001-03-15 CA CA2402609A patent/CA2402609C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-15 AT AT01912380T patent/ATE312114T1/de active
- 2001-03-15 JP JP2001567750A patent/JP3773450B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-15 AU AU2001241146A patent/AU2001241146B8/en not_active Ceased
- 2001-03-15 RU RU2002124873/04A patent/RU2254340C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-03-15 AU AU4114601A patent/AU4114601A/xx active Pending
- 2001-03-15 MX MXPA02009034A patent/MXPA02009034A/es active IP Right Grant
- 2001-03-15 EP EP01912380A patent/EP1270584B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-15 PL PL358002A patent/PL205605B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-03-16 TW TW090106398A patent/TWI293305B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-09-12 IL IL151757A patent/IL151757A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-09-13 BG BG107102A patent/BG65867B1/bg unknown
- 2002-09-16 NO NO20024424A patent/NO324249B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-09-16 ZA ZA200207418A patent/ZA200207418B/en unknown
-
2003
- 2003-11-14 HK HK03108297A patent/HK1055973A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-10-07 US US10/959,505 patent/US7045665B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-10-07 US US10/959,509 patent/US20050075294A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BG107102A (bg) | Глюкопиранозилокси бензилбензенови производни, лекарствени състави, които ги съдържат и междинни съединения за получаване на тези прозводни | |
JP4212891B2 (ja) | グルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体、それを含有する医薬組成物およびその製造中間体 | |
JP3798375B2 (ja) | グルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体およびそれを含有する医薬組成物 | |
KR20020033781A (ko) | 글루코피라노실옥시피라졸 유도체, 그것을 함유하는 의약조성물 및 그 제조 중간체 | |
JP4794285B2 (ja) | ベンジルフェノール誘導体またはその塩 |