KR20020033781A - 글루코피라노실옥시피라졸 유도체, 그것을 함유하는 의약조성물 및 그 제조 중간체 - Google Patents
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- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
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- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
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- C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms
Abstract
본 발명은, 사람 SGLT2 활성저해작용을 가지고, 당뇨병, 당뇨병성 합병증 또는 비만증의 예방 또는 치료제로서 유용한, 화학식
(식중의 R1은 수소원자 또는 저급 알킬기이고, Q1및 T1은 어느 한 쪽이 식
으로 표시되는 기이고, 다른 쪽이 저급 알킬기 또는 할로 저급 알킬기이고, R2는 수소원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 할로 저급 알킬기 또는 할로겐원자이다)로 표시되는 글루코피라노실옥시피라졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 그것을 함유하는 의약조성물 및 그 제조 중간체에 관한 것이다.
Description
당뇨병은 식생활의 변화나 운동 부족을 배경으로 한 생활 습관병의 하나이다. 그러므로, 당뇨병 환자에게는 식사요법이나 운동요법이 실시되고 있지만, 충분한 컨트롤이나 계속적 실시가 곤란한 경우, 약물요법이 병용되고 있다. 현재, 당뇨병 치료제로서는, 비구아나이드약, 술포닐우레아약이나 인슐린저항성 개선약 등이 사용되고 있다. 그러나, 비구아나이드약에는 락트산 아시도시스, 술포닐우레아약에는 저혈당, 인슐린저항성 개선약에는 부종 등의 부작용이 확인되는 경우가 있는데다, 비만화를 촉진시키는 것이 우려되고 있다. 그 때문에, 이와 같은 문제를 해소하기위해 새로운 작용메카니즘에 의한 당뇨병 치료제의 개발이 촉망되고 있다.
근래, 신장에 있어서 과잉한 당의 재흡수를 저해함으로써 요당의 배설을 촉진시켜서 혈당치를 저하시키는, 새로운 타입의 당뇨병 치료약의 연구 개발이 추진되고 있다(J. Clin. Invest., Vol. 79, pp.1510-1515(1987)). 또, 신장의 근위 요세관의 S1 영역에 SGLT2(나트륨의존성 글루코스 수송체2)가 존재하고, 이 SGLT2가 사구체 여과된 당의 재흡수에 주로 관여하고 있는 것이 보고되고 있다(J. Clin. Invest.,Vol. 93, pp.397-404(1994)). 그러므로, 사람 SGLT2를 저해함으로써 신장에서의 과잉 당의 재흡수를 억제하고, 요(尿)로부터 과잉 당을 배설시켜서 혈당치를 정상화할 수가 있다. 따라서, 강력한 사람 SGLT2 활성저해작용을 가지고, 새로운 작용메카니즘에 의한 당뇨병 치료약의 조기 개발이 요망된다. 게다가, 이와 같은 요당 배설 촉진제는 과잉 혈당을 요로부터 배설하기 때문에, 체내에서의 당의 축적이 감소하므로, 비만화의 방지효과도 기대할 수 있다.
피라졸골격을 가지는 화합물로서, WAY-123783이 정상 마우스에 있어서 요당 배설량을 증가시킨 것이 기재되어 있는데, 사람에 있어서의 작용효과에 관해서는 전혀 기재되어 있지않다(J. Med. Chem. Vol. 39, pp.3920-3928(1996)).
본 발명은, 의약품으로서 유용한 글루코피라노실옥시피라졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 그것을 함유하는 의약 조성물 및 그 제조 중간체에 관한 것이다.
본 발명은, 화학식
(식중의 R1은 수소원자 또는 저급 알킬기이고, Q1및 T1은 어느한 쪽이 식
으로 표시되는 기이고, 다른쪽이 저급 알킬기 또는 할로 저급 알킬기이고, R2는 수소원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 할로 저급 알킬기 또는 할로겐원자이다)로 표시되는 글루코피라노실옥시피라졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또, 본 발명은, 화학식
(화학식 I)
(식중의 R1은 수소원자 또는 저급 알킬기이고, Q1및 T1은 어느 한쪽이 식
로 표시되는 기이고, 다른쪽이 저급 알킬기 또는 할로 저급 알킬기이고, R2는 수소원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 할로 저급 알킬기 또는 할로겐원자이다)로 표시되는 글루코피라노실옥시피라졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 화학식
(식중의 R1은 수소원자 또는 저급 알킬기이고, Q2및 T2는 어느한 쪽이 2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시기이고, 다른쪽이 저급 알킬기 또는 할로 저급 알킬기이고, R2는 수소원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 할로 저급 알킬기 또는 할로겐원자이다)로 표시되는 글루코피라노실옥시피라졸 유도체 또는 그 염, 및 화학식
(식중의 R2'은 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 할로 저급 알킬기 또는 할로겐원자이고, R3'은 저급 알킬기이다)
로 표시되는 벤질피라졸 유도체 또는 그 염에 관한 것이다.
[발명을 실시하기 위한 최량의 형태]
본 발명자들은, 사람 SGLT2 활성저해작용을 가지는 화합물을 발견하기 위해 예의 검토한 결과, 상기 화학식 I로 표시되는 글루코피라노실옥시피라졸 유도체가,하기와 같이 우수한 사람 SGLT2 저해 활성을 나타낸다는 지견을 얻어, 본 발명을 이루게 되었다.
즉, 본 발명은, 화학식
(화학식 I)
(식중의 R1은 수소원자 또는 저급 알킬기이고, Q1및 T1은 어느 한 쪽이 식
으로 표시되는 기이고, 다른쪽이 저급 알킬기 또는 할로 저급 알킬기이고, R2는 수소원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 할로 저급 알킬기 또는 할로겐원자이다)로 표시되는 글루코피라노실옥시피라졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 그것을 함유하는 의약 조성물 및 그 제조 중간체에 관한 것이다.
상기 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, 저급 알킬기란, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 헥실기 등의 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분기상의 알킬기를 말한다. 저급 알콕시기란, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, 펜틸옥시기, 이소펜틸옥시기, 네오펜틸옥시기, tert-펜틸옥시기, 헥실옥시기 등의 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분기상의 알콕시기를 말한다. 저급 알킬티오기란, 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, 이소프로필티오기, 부틸티오기, 이소부틸티오기, sec-부틸티오기, tert-부틸티오기, 펜틸티오기, 이소펜틸티오기, 네오펜틸티오기, tert-펜틸티오기, 헥실티오기 등의 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분기상의 알킬티오기를 말한다. 할로겐원자란 플루오르원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자를 말한다. 할로 저급 알킬기란, 이종 또는 동종의 1∼3개의 상기 할로겐원자로 치환된 상기 저급 알킬기를 말한다.
치환기 R1에 있어서는, 바람직하게는 수소원자 또는 탄소수 1∼3의 직쇄상 또는 분기상의 알킬기이고, 더욱 바람직하게는 수소원자, 에틸기, 프로필기 또는 이소프로필기이다. 치환기 R2에 있어서는, 바람직하게는 탄소수 1∼4의 직쇄상 또는 분기상의 알킬기, 탄소수 1∼3의 직쇄상 또는 분기상의 알콕시기 또는 탄소수 1∼3의 직쇄상 또는 분기상의 알킬티오기이고, 더욱 바람직하게는 에틸기, 에톡시기, 이소프로폭시기 또는 메틸티오기이다. 치환기 Q1및 T1에 있어서는, 바람직하게는 어느 한쪽이 탄소수 1∼3의 직쇄상 또는 분기상의 알킬기이고, 더욱 바람직하게는 어느 한쪽이 메틸기이다.
상기 화학식 I로 표시되는 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 이하의 방법에따라 제조할 수가 있다.
(식중의 X 및 Ｙ는 할로겐원자, 메실옥시기, 토실옥시기 등의 이탈기이고, R3은 저급 알킬기 또는 할로 저급 알킬기이고, R4는 메틸기 또는 에틸기이고, R5는 저급 알킬기이고, Q2및 T2는 어느 한쪽이 2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시기이고, 다른쪽이 저급 알킬기 또는 할로 저급 알킬기이고, R1, R2, Q1및 T1은 상기와 동일한 의미를 갖는다)
공정1
상기 화학식 II로 표시되는 벤질화합물을 상기 화학식 III으로 표시되는 케토 아세트산 에스테르와, 불활성 용매 중, 수소화나트륨, tert-부톡시칼륨 등의 염기의 존재하에 축합시킴으로써 상기 화학식 IV로 표시되는 화합물을 제조할 수가 있다. 반응에 사용되는 불활성 용매로서는, 예를 들면, 1, 2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 그들의 혼합 용매 등을 들 수가 있다. 반응온도는 통상 실온∼환류온도이고, 반응시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼1일간이다.
공정2
상기 화학식 IV로 표시되는 화합물을 히드라진 또는 그 1 수화물과 불활성 용매중에서 축합시킴으로써 상기 화학식 V로 표시되는 피라졸론유도체를 제조할 수가 있다. 반응에 사용되는 불활성 용매로서는, 예를 들면, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 클로로포름, 그들의 혼합용매 등을 들 수가 있다. 반응온도는 통상 실온∼환류온도이고, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼1일간이다. 또한, 얻어진 상기 화학식 V로 표시되는 피라조론 유도체는 통상법에 따라서 그 염으로 변환한 후, 공정3에서 사용할 수도 있다.
공정3
(1)상기 화학식 V로 표시되는 피라조론 유도체에 있어서 R3이 저급알킬기인 경우, 상당하는 상기 화학식 V로 표시되는 피라조론 유도체를 아세토브로모-α-D-글루코스를 사용하여, 불활성 용매 중, 탄산은 등의 염기의 존재하에 배당화(配糖化)시키고, 필요에 따라서 상기 화학식 VI로 표시되는 알킬화제를 이용하여, 불활성 용매 중, 탄산칼륨 등의 염기의 존재하에 Ｎ-알킬화시킴으로써 상당하는 상기 화학식 VII로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 배당화 반응에 사용되는 용매로서는, 예를 들면, 테트라히드로푸란 등을 들 수가 있고, 반응온도는 통상 실온∼환류온도이고, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼1일간이다. Ｎ-알킬화 반응에 사용되는 용매로서는, 예를 들면, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 그들의 혼합용매 등을 들 수가 있고, 반응온도는 통상 실온∼환류온도이고, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼1일간이다.
(2)상기 화학식 V로 표시되는 피라조론 유도체에 있어서 R3이 할로 저급알킬기인 경우, 상당하는 상기 화학식 V로 표시되는 피라조론 유도체를 아세토브로모-α-D-글루코스를 이용하여, 불활성 용매 중, 탄산 칼륨 등의 염기의 존재하에 배당화시키고, 필요에 따라서 상기 화학식 VI으로 표시되는 알킬화제를 이용하여, 불활성 용매 중, 탄산칼륨 등의 염기의 존재하에 Ｎ-알킬화시킴으로써 상당하는 상기 화학식 VII로 표시되는 화합물을 제조할 수가 있다. 배당화반응에 사용되는 용매로서는, 예를 들면, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 등을 들 수가 있고, 반응온도는 통상 실온∼환류온도이고, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼1일간이다. Ｎ-알킬화반응에 사용되는 용매로서는, 예를 들면, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 그들의 혼합용매 등을 들 수가 있고, 반응온도는 통상 실온∼환류 온도이고, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼1일간이다.
또한, 얻어진 상기 화학식 VII로 표시되는 화합물은 통상법에 따라서 그 염으로 변환한 후, 공정4에서 사용할 수도 있다.
공정4
상기 화학식 VII로 표시되는 화합물을 알칼리 가수분해시킴으로써 본 발명의 화합물(Ｉ)을 제조할 수가 있다. 반응에 사용되는 용매로서는, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 물, 그들의 혼합용매 등을 들 수가 있고, 염기로서는, 예를 들면, 수산화나트륨, 나트륨에톡시드 등을 들 수가 있다. 반응온도는 통상 0℃∼실온이고, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분간∼6시간이다.
상기 화학식 I로 표시되는 본 발명의 화합물 중, 치환기 R1이 저급 알킬기인 화합물은, 이하의 방법에 따라서 제조할 수도 있다.
(식중의 Q1, R2, R5, T1및 X는 상기와 동일한 의미를 갖는다)
공정5
상기 화학식 Ia로 표시되는 본 발명의 화합물을 상기 화학식 VI으로 표시되는 Ｎ-알킬화제를 이용하여, 불활성 용매 중, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 염기의 존재하, 필요에 따라서 촉매량의 요오드화 나트륨의 존재하에 Ｎ-알킬화시킴으로써 본 발명의 상기 화학식 Ib로 표시되는 화합물을 제조할 수가 있다. 반응에 사용되는 불활성 용매로서는, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, 디메톡시에탄, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 에탄올, 그들의 혼합용매 등을 들 수가 있다. 반응온도는 통상 실온∼환류온도이고, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 10분 ∼1일간이다.
상기 제조방법에 있어서 사용되는 상기 화학식 VII로 표시되는 화합물 및 그 염은, 본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 제조 중간체로서 유용한 화합물이다. 상기 화학식 VII로 표시되는 화합물에 있어서는, 본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 화합물과 마찬가지로 치환기 Q2및 T2의 어느 한쪽이 탄소수 1∼3의 직쇄상 또는 분기상의 알킬기인 화합물이 바람직하고, 어느 한쪽이 메틸기인 화합물이 더욱 바람직하다.
또, 상기 화학식 V로 표시되는 화합물에는, 이하에 나타내는 3종류의 호변이성체가 존재하고, 반응조건의 차이에 따라서 상태가 변화한다.
(식중의 R2및 R3은 상기와 동일한 의미를 갖는다)
상기 화학식 V로 표시되는 화합물 및 그 염은, 본 발명의 상기 화학식 I의 화합물의 제조 중간체로서 유용한 화합물이다. 상기 화학식 V로 표시되는 화합물에있어서는, 본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 화합물과 마찬가지로 치환기 R3이 탄소수 1∼3의 직쇄상 또는 분기상의 알킬기인 화합물이 바람직하고, 메틸기인 화합물이 더욱 바람직하다.
상기 제조방법에 있어서 얻어지는 본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은, 관용의 분리수단인 분별 재결정법, 크로마토그래피를 이용한 정제법, 용매 추출법 등에 의해 단리 정제할 수가 있다.
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 글루코피라노실옥시피라졸 유도체는, 통상법에 의해, 그 약리학적으로 허용되는 염으로 할 수가 있다.
이와 같은 염으로서는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 광산과의 산부가염, 포름산, 아세트산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, ｐ-톨루엔술폰산, 프로피온산, 시트르산, 숙신산, 타르타르산, 푸마르산, 부티르산, 옥살산, 말론산, 말레산, 락트산, 말산, 탄산, 글루타민산, 아스파라긴산 등의 유기산과의 산부가염, 나트륨염, 칼륨염 등의 무기염기와의 염을 들 수가 있다.
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 화합물에는, 물이나 에탄올 등의 의약품으로서 허용되는 용매와의 용매화물도 포함된다.
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은, 우수한 사람 SGLT2 활성저해작용을 가지고 있고, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 비만증 등의 예방 또는 치료제로서 매우 유용하다. 예를 들면, 하기의 사람 SGLT2 활성저해작용 측정시험에 있어서, 본 발명의 화합물은 강력한 사람 SGLT2 활성저해작용을 발휘하였다. 한편, WAY-123783은 사람 SGLT2 활성저해작용이 매우 약하여, 사람 SGLT2 활성 저해제로서 만족한 효과는 기대할 수 있는 것이 아니다.
본 발명의 의약품 조성물을 실제의 치료에 이용하는 경우, 용법에 따라서 각종 제형의 것이 사용된다. 이와 같은 제형으로서는 예를 들면, 산제, 과립제, 세립제, 드라이시럽제, 정제, 캡슐제, 주사제, 액제, 연고제, 좌제, 첩부제 등을 들 수가 있고, 경구 또는 비경구적으로 투여된다.
이들의 의약품 조성물은, 그 제형에 따라서 조제학상 사용되는 수법에 의해 적당한 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 희석제, 완충제, 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 용해 보조제 등의 의약품 첨가물과 적절히 혼합 또는 희석·용해하고, 통상법에 따라 조제함으로써 제조할 수가 있다.
본 발명의 의약품 조성물을 실제의 치료에 이용하는 경우, 그 유효 성분인 상기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 투여량은 환자의 연령, 성별, 체중, 질환 및 치료의 정도 등에 따라 적절히 결정되는데, 경구투여의 경우 성인 1일당 대략 0.1∼1000mg의 범위에서, 비경구투여의 경우는, 성인 1일당 대략 0.01∼300mg의 범위에서, 1회 또는 수회로 나누어 적절히 투여할 수가 있다.
본 발명의 내용을 이하의 참고예, 실시예 및 시험예에서 더욱 상세히 설명하는데, 본 발명은 그 내용에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
1, 2-디히드로-4-[(4-이소프로폭시페닐)메틸]-5-메틸-3H-피라졸-3-온
4-이소프로폭시벤질알코올(0.34ｇ)의 테트라히드로푸란(6ml)용액에 트리에틸아민(0.28ml) 및 메탄술포닐클로리드(0.16ml)를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하여, 불용물을 여과제거하였다. 얻어진 메탄술폰산 4-이소프로폭시벤질의 테트라히드로푸란 용액을 수소화나트륨(60%, 81ml) 및 아세토아세트산 메틸(0.20ml)의 1, 2- 디메톡시에탄(10ml)현탁액에 첨가하고, 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압유거하여, 잔사를 톨루엔(5ml)에 용해하고, 무수 히드라진(0.19ml)을 첨가하고, 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압 유거하여, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출용매：염화메틸렌/메탄올=10/1)로 정제함으로써 1, 2-디히드로-4-[(4-이소프로폭시페닐)메틸]-5-메틸-3H-피라졸-3-온(95mg)을 얻었다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-ｄ6)δppｍ：
1.22(6H, ｄ, J=6.0Hz), 1.99(3H, s), 3.45(2H, s), 4.40-4.60(1H, m), 6.65-6.80(2H, m), 6.95-7.10(2H, m)
실시예 2
1, 2-디히드로-5-메틸-4-[(4-프로필페닐)메틸]-3H-피라졸-3-온
4-이소프로폭시 벤질알코올 대신에 4-프로필벤질알코올을 이용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-ｄ6)δppm：
0.75-0.95(3H, m), 1.45-1.65(2H, m), 1.99(3H, s), 2.40-2.55(2H, m), 3.32(2H, s), 6.95-7.10(4H, m)
실시예 3
1,2-디히드로-4-[(4-이소부틸페닐)메틸]-5-메틸-3H-피라졸-3-온
4-이소프로폭시 벤질알코올 대신에 4-이소부틸벤질알코올을 이용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-ｄ6)δppm：
0.83(6H, ｄ, J=6.6Hz), 1.70-1.85(1H, m), 1.99(3H, s), 2.30-2.45(2H, m), 3.50(2H, s), 6.90-7.10(4H, m)
실시예 4
1, 2-디히드로-5-메틸-4-[(4-프로폭시페닐)메틸]-3H-피라졸-3-온
4-이소프로폭시 벤질알코올대신에 4-프로폭시벤질 알코올을 이용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-ｄ6)δppｍ：
0.95(3H, ｔ, J=7.4Hz), 1.60-1.75(2H, m), 1.98(3H, s), 3.46(2H, s), 3.75-3.90(2H, m), 6.70-6.85(2H, m), 6.95-7.10(2H, m)
실시예 5
4-[(4-에톡시페닐)메틸]-1, 2-디히드로-5-메틸-3H-피라졸-3-온
4-이소프로폭시 벤질알코올 대신에 4-에톡시벤질알코올을 이용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-ｄ6)δｐpm：
1.20-1.35(3H, m), 1.98(3H, s), 3.46(2H, s), 3.85-4.05(2H, m), 6.70-6.85(2H, m),6.95-7.10(2H, m)
실시예 6
1, 2-디히드로-5-메틸-4-[(4-트리플루오로메틸페닐)메틸]-3H-피라졸-3-온
4-이소프로폭시 벤질알코올 대신에 4-트리플루오로 메틸벤질알코올을 이용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-ｄ6)δppm：
2.02(3H, s), 3.64(2H, s), 7.30-7.45(2H, m), 7.55-7.70(2H, m)
실시예 7
4-[(4-tert-부틸페닐)메틸]-1, 2-디히드로-5-메틸-3H-피라졸-3-온
4-이소프로폭시 벤질알코올 대신에 4-tert-부틸벤질알코올을 이용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-ｄ6)δppm：
1.24(9H, s), 2.01(3H, s), 3.49(2H, s), 7.00-7.15(2H, m), 7.15-7.30(2H,m)
실시예 8
4-[(4-부톡시페닐)메틸]-1, 2-디히드로-5-메틸-3H-피라졸-3-온
4-이소프로폭시 벤질알코올 대신에 4-부톡시벤질알코올을 이용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-ｄ6)δppm：
0.91(3H, ｔ, J=7.4Hz), 1.30-1.50(2H, m), 1.55-1.75(2H, m), 1.98(3H, s), 3.46(2H, s), 3.80-3.95(2H, m), 6.70-6.85(2H, m), 6.95-7.10(2H, m)
실시예 9
1, 2-디히드로-5-메틸-4-[(4-메틸티오페닐)메틸]-3H-피라졸-3-온
4-이소프로폭시 벤질알코올 대신에 4-(메틸티오)벤질알코올을 이용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-ｄ6)δppm：
1.99(3H, s), 2.42(3H, s), 3.50(2H, s), 7.05-7.20(4H, m)
실시예 10
5-에틸-1, 2-디히드로-4-[(4-메틸티오페닐)메틸]-3H-피라졸-3-온
4-이소프로폭시 벤질알코올 대신에 4-메틸티오벤질알코올, 아세토 아세트산 메틸 대신에 3-케토 발레르산 메틸을 이용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표기화합물을 합성하였다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-ｄ6)δppm：
1.02(3H, ｔ, J=7.6Hz), 2.39(2H, ｑ, J=7.6H), 2.42(3H, s), 3.51(2H, s), 7.05-7.20(4H, m)
실시예 11
1, 2-디히드로4-[(4-이소프로필페닐)메틸]-5-메틸-3H-피라졸-3-온
수소화나트륨(60%, 40mg)의 1, 2-디메톡시에탄(1ml)현탁액에 아세토아세트산 메틸(0.11ｍｌ), 4-이소프로필벤질클로리드(0.17ｇ)및 촉매량의 요오드화 나트륨을 첨가하고, 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압유거하여, 잔사를 톨루엔(1ml)에 용해하고, 무수히드라진(0.094ml)을 첨가하여, 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압유거하여, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매：염화메틸렌/메탄올-10/1)로 정제함으로써 1, 2-디히드로-4-[(4-이소프로필페닐)메틸]-5-메틸-3H-피라졸-3-온(0.12ｇ)을 얻었다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-ｄ6)δppm：
1.16(6H, ｄ, J=6.9Hz), 2.01(3H, s), 2.70-2.90(1H, m), 3.49(2H, s), 6.95-7.20(4H, m)
실시예 12
4-[(4-에틸페닐)메틸]-1, 2-디히드로-5-메틸-3H-피라졸-3-온
4-이소프로필 벤질클로리드 대신에 4-에틸벤질클로리드를 이용하여, 실시예 11과 동일한 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-ｄ6)δppm：
1.13(3H, ｔ, J=7.6Hz), 2.00(3H, s), 2.45-2.60(2H, m), 3.49(2H, s), 7.00-7.15(4H, m)
실시예 13
1, 2-디히드로-5-메틸-4-[(4-메틸페닐)메틸]-3H-피라졸-3-온
4-이소프로필 벤질클로리드 대신에 4-메틸벤질브로미드를 이용하여, 실시예 11과 동일한 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-ｄ6)δppm：
1.98(3H, s), 2.23(3H, s), 3.48(2H, s), 6.95-7.10(4H, m)
참고예 1
4-벤질-1, 2-디히드로-5-트리플루오로메틸-3H-피라졸-3-온
아세토아세트산 메틸 대신에 트리플루오로 아세토아세트산에틸, 4-이소프로필 벤질클로리드 대신에 벤질브로미드를 이용하여, 실시예 11과 동일한 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-ｄ6)δppm：
3.73(2H, s), 7.05-7.35(5H, m), 12.50-13.10(1H, ｂｒs)
실시예 14
1, 2-디히드로-4-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-메틸-3H-피라졸-3-온
4-이소프로필 벤질클로리드 대신에 4-메톡시벤질브로미드를 이용하여, 실시예 11과 동일한 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-ｄ6)δppm：
1.99(3H, s), 3.47(2H, s), 3.69(3H, s), 6.75-6.85(2H, m), 7.00-7.10(2H, m), 8.70-11.70(2H, ｂｒ)
참고예 2
4-벤질-1, 2-디히드로-5-메틸-3H-피라졸-3-온
4-이소프로필 벤질클로리드 대신에 벤질브로미드를 이용하여, 실시예 11과 동일한 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-ｄ6)δppm：
2.00(3H, s), 3.54(2H, s), 7.05-7.30(5H, s)
실시예 15
4-[(4-이소프로폭시페닐)메틸]-5-메틸-3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸
1,2-디히드로-4-[(4-이소프로폭시페닐)메틸]-5-메틸-3H-피라졸-3-온(46mg), 아세트브로모-α-D-글루코스(99mg) 및 4A 모레큘러시브스의 테트라히드로푸란(3ml)현탁액에 탄산은(66mg)을 첨가하고, 반응용기를 차광하여 65℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 아미노프로필 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출용매：테트라히드로푸란)로 정제하였다. 또한 분배용 박층 크로마토그래피(전개용매：아세트산에틸/헥산=2/1)로 정제함으로써 4-[(4-이소프로폭시페닐)메틸]-5-메틸-3-(2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노 실옥시)-1H-피라졸(42mg)을 얻었다.
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δppm：
1.25-1.35(6H, m), 1.88(3H, s), 2.01(3H, s), 2.03(3H, s), 2.05(3H, s), 2.10(3H, s), 3.45-3.65(2H, m), 3.80-3.90(1H, m), 4.13(1H, ｄｄ, J=2.3, 12.4Hz), 4.31(1H, ｄｄ , J=4.0, 12.4Hz), 4.40-4.55(1H, m), 5.15-5.35(3H, m), 5.50-5.60(1H, m), 6.70-6.80(2H, m), 6.95-7.05(2H, m)
실시예 16
5-메틸-4-[(4-프로필페닐)메틸]-3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸
1, 2-디히드로-4-[(4-이소프로폭시페닐)메틸]-5-메틸- 3H-피라졸-3-온 대신에 1, 2-디히드로-5-메틸-4-[(4-프로필페닐)메틸]-3H-피라졸-3-온을 이용하여, 실시예 15와 동일한 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δppm：
0.91(3H, ｔ, J=7.3Hz), 1.50-1.65(2H, m), 1.86(3H, s), 2.01(3H, s), 2.03(3H, s), 2.05(3H, s), 2.10(3H, s), 2.45-2.55(2H, m), 3.55(1H, ｄ, J=15.8Hz), 3.63(1H, ｄ, J=15.8H), 3.80-3.90(1H, m), 4.13(1H, ｄｄ, J=2.3, 12.4Hz), 4.30(1H, ｄｄ, J=3.9, 12.4Hz), 5.15-5.35(3H, m), 5.50-5.60(1H, m), 7.00-7.20(4H, m)
실시예 17
4-[(4-이소부틸페닐)메틸]-5-메틸-3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸
1, 2-디히드로-4-[(4-이소프로폭시페닐)메틸]-5-메틸-3H-피라졸-3-온 대신에 1, 2-디히드로-4-[(4-이소부틸페닐)메틸]-5-메틸-3H-피라졸-3-온을 이용하여, 실시예 15와 동일한 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δppm：
0.87(6H, ｄ, J=6.6Hz), 1.70-1.85(1H, m), 1.87(3H, s), 2.01(3H, s), 2.03(3H, s), 2.06(3H, s), 2.10(3H, s), 2.40(2H, ｄ, J=7.2Hz), 3.56(1H, ｄ, J=15.8Hz), 3.63(1H, ｄ, J=15.8Hz), 3.80-3.90(1H, m), 4.14(1H, ｄｄ, J=2.3, 12.4Hz), 4.31(1H, ｄｄ, J=4.0, 12.4Hz ), 5.15-5.35(3H, m), 5.50-5.60(1H, m), 6.95-7.10(4H, m)
실시예 18
5-메틸-4-[(4-프로폭시페닐)메틸]-3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸
1, 2-디히드로-4-[(4-이소프로폭시페닐)메틸]-5-메틸-3H-피라졸-3-온 대신에 1, 2-디히드로-5-메틸-4-[(4-프로폭시페닐)메틸]-3H-피라졸-3-온을 이용하여, 실시예 15와 동일한 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δppm：
1.01(3H, ｔ, J=7.4Hz), 1.70-1.85(2H, m), 1.89(3H, s), 2.01(3H, s), 2.03(3H, s), 2.06(3H, s), 2.10(3H, s), 3.53(1H, ｄ, J=15.7Hz), 3.59(1H, ｄ, J=15.7Hz), 3.80-3.95(3H, m), 4.14(1H, ｄｄ, J=2.3, 12.4Hz), 4.31(1H, ｄｄ, J=4.0, 12.4Hz), 5.15-5.35(3H, m), 5.50-5.60(1H, m), 6.70-6.80(2H, m), 6.95-7.10(2H, m)
실시예 19
4-[(4-에톡시페닐)메틸]-5-메틸-3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노 실옥시)-1H-피라졸
1, 2-디히드로-4-[(4- 이소프로폭시페닐)메틸]-5-메틸-3H-피라졸-3-온 대신에 4-[(4-에톡시페닐)메틸]-1, 2-디히드로-5-메틸-3H-피라졸-3-온을 이용하여, 실시예 15와 동일한 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δppm：
1.38(3H, ｔ, J=7.0Hz), 1.89(3H, s), 2.01(3H, s), 2.03(3H, s), 2.06(3H, s), 2.10(3H, s), 3.53(1H, ｄ, J=15.8Hz), 3.59(1H, ｄ, J=15.8Hz), 3.80-3.90(1H, m), 3.98(2H, ｑ, J=7.0Hz), 4.13(1H, ｄｄ, J=2.3, 12.4Hz), 4.31(1H, ｄｄ, J=4.0, 12.4), 5.15-5.30(3H, m), 5.50-5.60(1H, m), 6.70-6.80(2H, m), 6.95-7.10(2H, m)
실시예 20
5-메틸-3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-트리플루오로메틸페닐)메틸]-1H-피라졸
1, 2-디히드로-4-[(4-이소프로폭시페닐)메틸]-5-메틸-3H-피라졸-3-온 대신에 1, 2-디히드로-5-메틸-4-[(4-트리플루오로메틸페닐)메틸]-3H-피라졸-3-온을 이용하여, 실시예 15와 동일한 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δppm：
1.85(3H, s), 2.01(3H, s), 2.03(3H, s), 2.06(3H, s), 2.14(3H, s), 3.65(1H, ｄ, J=15.9Hz), 3.71(1H. ｄ, J=15.9Hz), 3.80-3.90(1H, m), 4.14(1H, ｄｄ, J=2.4, 12.4Hz), 4.31(1H, ｄｄ, J=4.0, 12.4Hz), 5.15-5.40(3H, m), 5.55-5.65(1H, m), 7.20-7.30(2H, m), 7.45-7.55(2H, m)
실시예 21
4-[(4-tert-부틸페닐)메틸]-5-메틸-3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸
1, 2-디히드로-4-[(4-이소프로폭시페닐)메틸]-5-메틸-3H-피라졸-3-온 대신에 4-[(4-tert-부틸페닐)메틸]-1, 2-디히드로-5-메틸-3H-피라졸-3-온을 이용하여, 실시예 15와 동일한 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δppm：
1.27(9H, s), 1.84(3H, s), 2.01(3H, s), 2.03(3H, s), 2.06(3H, s), 2.14(3H, s), 3.56(1H, ｄ, J=15.8Hz), 3.64(1H, ｄ, J=15.8Hz ), 3.80-3.90(1H, m), 4.13(1H, ｄｄ, J=2.3, 12.4Hz), 4.31(1H, ｄｄ, J=4.0, 12.4Hz), 5.15-5.30(3H, m), 5.50-5.60(1H, m), 7.00-7.10(2H, m), 7.20-7.30(2H, m)
실시예 22
4-[(4-부톡시페닐)메틸]-5-메틸-3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸
1, 2-디히드로-4-[(4-이소프로폭시페닐)메틸]-5-메틸-3H-피라졸-3-온 대신에 4-[(4-부톡시페닐)메틸]-1, 2-디히드로-5-메틸-3H-피라졸-3-온을 이용하여, 실시예 15와 동일한 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δppm：
0.96(3H, ｔ, J=7.4Hz), 1.40-1.55(2H, m), 1.65-1.80(2H, m), 1.88(3H, s),2.01(3H, s), 2.03(3H, s), 2.06(3H, s), 2.10(3H, s), 3.52(1H, ｄ, J=15.8Hz), 3.59(1H, ｄ, J=15.8Hz), 3.80-3.90(1H, m), 3.91(2H, ｔ, J=6.5Hz), 4, 13(1H, ｄｄ, J=2.3, 12.4Hz), 4.31(1H, ｄｄ, J=4.0, 12.4Hz), 5.15-5.30(3H, m), 5.50-5.60(1H, m), 6.70-6.80(2H, m), 6.95-7.10(2H, m)
실시예 23
5-메틸-4-[(4-메틸티오페닐)메틸]-3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸
1, 2-디히드로-4-[(4-이소프로폭시페닐)메틸]-5-메틸- 3H-피라졸-3-온 대신에 1, 2-디히드로-5-메틸-4-[(4-메틸티오페닐)메틸]-3H-피라졸-3-온을 이용하여, 실시예 15와 동일한 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δppm：
1.88(3H, s), 2.01(3H, s), 2.03(3H, s), 2.07(3H, s), 2.12(3H, s), 2.44(3H, s), 3.50-3.65(2H, m), 3.80-3.90(1H, m), 4.13(1H, ｄｄ, J=2.4, 12.4Hz), 4.31(1H, ｄｄ, J=4.1, 12.4Hz), 5.15-5.30(3H, m), 5.55-5.65(1H, m), 7.00-7.10(2H, m), 7.10-7.20(2H, m), 8.65-8.85(1H, ｂｒs)
실시예 24
5-에틸-4-[(4-메틸티오페닐)메틸]-3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸
1, 2-디히드로-4-[(4-이소프로폭시페닐)메틸]-5-메틸-3H-피라졸-3-온 대신에5-에틸-1, 2-디히드로-4-[(4-메틸티오페닐)메틸]-3H-피라졸-3-온을 이용하여, 실시예 15와 동일한 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δppm：
1.13(3H, ｔ, J=7.6Hz), 1.88(3H, s), 2.01(3H, s), 2.03(3H, s), 2.06(3H, s), 2.44(3H, s), 2.45-2.55(2H, m), 3.50-3.70(2H, m), 3.80-3.90(1H, m), 4.05-4.20(1H, m), 4.31(1H, ｄｄ, J=4.0, 12.4Hz), 5.15-5.35(3H, m), 5.55-5.65(1H, m), 7.00-7.10(2H, m), 7.10-7.20(2H, m), 8.80-9.20(1H, ｂｒs)
실시예 25
4-[(4-이소프로필페닐)메틸]-5-메틸-3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸
1, 2-디히드로-4-[(4-이소프로폭시페닐)메틸]-5-메틸-3H-피라졸-3-온 대신에 1, 2-디히드로-4-[(4-이소프로필페닐)메틸]-5-메틸-3H-피라졸-3-온을 이용하여, 실시예 15와 동일한 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δppm：
1.20(6H, ｄ, J=6.9Hz), 1.85(3H, s), 2.01(3H, s), 2.03(3H, s), 2.06(3H, s), 2.13(3H, s), 2.75-2.90(1H, m), 3.56(1H, ｄ, J=15.8Hz), 3.63(1H, ｄ, J=15.8Hz), 3.80-3.90(1H, m), 4.05-4.20(1H, m), 4.31(1H, ｄｄ, J=4.0, 12.4Hz), 5.15-5.35(3H, m), 5.50-5.60(1H, m), 7.00-7.15(4H, m), 8.70-9.30(1H, ｂｒs)
실시예 26
4-[(4-메틸티오페닐)메틸]-3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸
1, 2-디히드로-4-[(4-메틸티오페닐)메틸]-5-트리플루오로 메틸-3H-피라졸-3-온(2.0ｇ)의 아세토니트릴(100ml)용액에 아세토브로모-α-D-글루코스(3.1ｇ) 및 탄산칼륨(1.1ｇ)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압유거하여, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출용매：헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제함으로써 4-[(4-메틸티오페닐)메틸]-3-(2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-5-트리플루오로 메틸-1H-피라졸(2.0ｇ)를 얻었다.
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δppm：
1.91(3H, s), 2.03(3H, s), 2.04(3H, s), 2.09(3H, s), 2.45(3H, s), 3.73(2H, s), 3.75-3.90(1H, m), 4.15-4.35(2H, m), 5.15-5.65(4H, m), 7.00-7.20(4H, m)
실시예 27
4-벤질-3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-5- 트리플루오로메틸-1H-피라졸
1, 2-디히드로-4-[(4-메틸티오페닐)메틸]-5-트리플루오로메틸-3H-피라졸-3-온 대신에 4-벤질-1, 2-디히드로-5-트리 플루오로메틸-3H-피라졸-3-온을 이용하여, 실시예 26과 동일한 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δppm：
1.89(3H, s), 2.02(3H, s), 2.04(3H, s), 2.08(3H, s), 3.70-3.90(3H, m), 4.15-4.30(2H, m), 5.10-5.50(4H, m), 7.10-7.30(5H, m)
실시예 28
4-[(4-메톡시페닐)메틸]-3-(2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸
1, 2-디히드로-4-[(4-메틸티오페닐)메틸]-5-트리플루오로 메틸-3H-피라졸-3-온 대신에 1, 2-디히드로-4-1[(4-메톡시페닐)메틸]-5-트리플루오로메틸-3H-피라졸-3-온을 이용하여, 실시예 26과 동일한 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δppm：
1.93(3H, s), 2.03(3H, s), 2.05(3H, s), 2.09(3H, s), 3.65-3.75(2H, m), 3.77(3H, s), 3.75-3.90(1H, m), 4.15-4.35(2H, m), 5.10-5.45(4H, m), 6.75-6.85(2H, m), 7.00-7.15(2H, m)
실시예 29
4-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-메틸-3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노 실옥시)-1H-피라졸
1, 2-디히드로-4-[(4-이소프로폭시페닐)메틸]-5-메틸-3H-피라졸-3-온 대신에 1, 2-디히드로-4-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-메틸-3H-피라졸-3-온을 이용하여, 실시예 15와 동일한 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δppm：
1.89(3H, s), 2.02(3H, s), 2.03(3H, s), 2.05(3H, s), 2.10(3H, s), 3.45-3.65(2H, m), 3.76(3H, s), 3.80-3.90(1H, m), 4.11(1H, ｄｄ, J=2.2, 12.4Hz), 4.30(1H, ｄｄ, J=4.0, 12.4Hz), 5.15-5.35(3H, m), 5.50-5.60(1H, m), 6.70-6.85(2H, m), 7.00-7.10(2H, m)
실시예 30
4-벤질-5-메틸-3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸
1, 2-디히드로-4-[(4-이소프로폭시페닐)메틸]-5-메틸-3H-피라졸-3-온 대신에 4-벤질-1, 2-디히드로-5-메틸-3H-피라졸-3-온을 이용하여, 실시예 15와 동일한 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δppm：
1.86(3H, s), 2.01(3H, s), 2.03(3H, s), 2.06(3H, s), 2.11(3H, s), 3.59(1H, ｄ, J=15.8Hz), 3.66(1H, ｄ, J=15.8Hz), 3.80-3.90(1H, m), 4.11(1H, ｄｄ, J=2.3, 12.4Hz), 4.30(1H, ｄｄ, J=4.0, 12.4Hz), 5.15-5.30(3H, m), 5.50-5.65(1H, m), 7.05-7.30(5H, m), 8.75-9.55(1H, ｂｒs)
실시예 31
4-[(4-메톡시페닐)메틸]-1,5-디메틸-3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)피라졸
4-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-메틸-3-(2, 3, 4, 6- 테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸(18ｍｇ), 탄산칼륨(14ｍｇ) 및 요오드화 메틸(4.7ｍｇ)의 아세토니트릴(2 m1)현탁액을 75℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응혼합물을 셀라이트 여과 하여, 여과액의 용매를 감압유거하였다. 잔사를 분배용 박층 크로마토그래피(전개용매：벤젠/아세톤=2/1)로 정제함으로써 4-[(4-메톡시페닐)메틸]-1, 5-디메틸-3-(2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)피라졸(4ｍｇ)를 얻었다.
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δppm：
1.90(3H, s), 2.01(3H, s), 2.03(3H, s), 2.06(3H, s), 2.07(3H, s), 3.45-3.60(2H, m), 3.60(3H, s), 3.76(3H, s), 3.80-3.90(1H, m), 4.13(1H, ｄｄ, J=2.4, 12.4Hz), 4.29(1H, ｄｄ, J=4.1, 12.4Hz), 5.15-5.30(3H, m), 5.50-5.60(1H, m), 6.70-6.80(2H, m), 7.00-7.10(2H, m)
실시예 32
1-메틸-4-[(4-메틸티오페닐)메틸]-3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-5-트리플루오로메틸피라졸
4-[(4-메틸티오페닐)메틸]-3-(2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸(30 mg), 탄산칼륨(8.0 mg)및 요오드화메틸(8.2 mg)의 테트라 히드로프란(1 ml)현탁액을 75℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하여, 여과액의 용매를 감압유거하였다. 잔사를 분배용 박층 크로마토그래피(전개 용매：염화메틸렌/아세트산에틸=5/1)로 정제함으로써 1-메틸-4-[(4-메틸티오페닐)메틸]-3-(2, 3, 4, 6- 테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-5-트리플루오로메틸피라졸(13mg)을 얻었다.
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δppm：
1.89(3H, s), 2.02(3H, s), 2.04(3H, s), 2.07(3H, s), 2.44(3H, s), 3.65-3.95(6H, m), 4.14(1H, ｄｄ, J=2.3, 12.4Hz), 4.29(1H, ｄｄ, J=4.3, 12.4Hz), 5.15-5.35(3H, m), 5.50-5.65(1H, m), 7.00-7.20(4H, m)
실시예 33
1-에틸-4-[(4-메틸티오페닐)메틸]-3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-5-트리플루오로메틸피라졸
요오드화메틸 대신에 요오드화에틸을 이용하여, 실시예 32와 동일한 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δppm：
1.40(3H, ｔ, J=7.2Hz), 1.90(3H, s), 2.02(3H, s), 2.04(3H, s), 2.06(3H,s), 2.44(3H, s), 3.72(2H, s), 3.80-3.90(1H, m), 4.05-4.20(3H, m), 4.27(1H, ｄｄ, J=4.5, 12.4Hz), 5.10-5.35(3H, m), 5.55-5.65(1H, m), 7.00-7.10(2H, m), 7.10-7.20(2H, m)
실시예 34
4-[(4-메틸티오페닐)메틸]-1-프로필-3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-5-트리플루오로메틸피라졸
요오드화메틸 대신에 요오드화프로필을 이용하여, 실시예 32와 동일한 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δppm：
0.92(3H, ｔ, J=7.4Hz), 1.75-1.90(2H, m), 1.89(3H, s), 2.02(3H, s), 2.04(3H, s), 2.06(3H, s), 2.44(3H, s), 3.72(2H, s), 3.80-3.90(1H, m), 3.90-4.05(2H, m), 4.12(1H, ｄｄ, J=2.3, 12.4Hz), 4.27(1H, ｄｄ, J=4.5, 12.4Hz), 5.10-5.35(3H, m), 5.55-5.65(1H, m), 7.00-7.10(2H, m), 7.10-7.20(2H, m)
실시예 35
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-이소프로폭시페닐)메틸]-5-메틸-1H-피라졸
4-[(4-이소프로폭시페닐)메틸]-5-메틸-3-(2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸(61ｍｇ)의 에탄올(3ｍl)용액에 1Ｎ 수산화나트륨수용액(0.53mｌ)을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 감압유거하고, 잔사를 ODS고상 추출법(세정용매：증류수, 용출용매：메탄올)에 의해 정제하여 3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-이소프로폭시페닐)메틸]-5-메틸-1H-피라졸(39 mg)를 얻었다.
1H-NMR(500MHz, CD3OD)δppm：
1.26(6H, ｄ, J=5.9Hz), 2.05(3H, s), 3.25-3.45(4H, m), 3.55-3.75(3H, m), 3.75-3.90(1H, m), 4.45-4.60(1H, m), 5.00-5.10(1H, m), 6.70-6.80(2H, m), 7.00-7.15(2H, m)
실시예 36
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-메틸-4-[(4-프로필페닐)메틸]-1H-피라졸
4-[(4-이소프로폭시페닐)메틸]-5-메틸-3-(2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸 대신에 5-메틸-4-[(4-프로필페닐)메틸]-3-(2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸을 이용하여, 실시예 35와 동일한 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(500MHz, CD3OD)δppm：
0.91(3H, ｔ, J=7.5Hz), 1.50-1.65(2H, m), 2.05(3H, s), 2.45-2.60(2H, m), 3.25-3.45(4H, m), 3.55-3.75(3H, m), 3.83(1H, ｄ, J=11.9Hz), 5.00-5.10(1H, m), 7.00-7.15(4H, m)
실시예 37
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-이소부틸페닐)메틸]-5-메틸-1H-피라졸
4-[(4-이소프로폭시페닐)메틸]-5-메틸-3-(2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸 대신에 4-[(4-이소부틸페닐)메틸]-5-메틸-3-(2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸을 이용하여, 실시예 35와 동일한 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(500MHz, CD3OD)δppm：
0.87(6H, ｄ, J=6.6Hz), 1.70-1.90(1H, m), 2.04(3H, s), 2.41(2H, ｄ, J=7.1Hz), 3.25-3.45(4H, m), 3.55-3.90(4H, m), 5.00-5.10(1H, m), 6.95-7.15(4H, m)
실시예 38
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-메틸-4-[(4-프로폭시페닐)메틸]-1H-피라졸
4-[(4-이소프로폭시페닐)메틸]-5-메틸-3-(2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸 대신에 5- 메틸-4-[(4-프로폭시페닐)메틸]-3-(2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸을 이용하여, 실시예 35와 동일한 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(500MHz, CD3OD)δppm：
1.02(3H, ｔ, J=7.4Hz), 1.65-1.80(2H, m), 2.05(3H, s), 3.25-3.45(4H, m), 3.60-3.75(3H, m), 3.80-3.90(3H, m), 5.00-5.10(1H, m), 6.70-6.85(2H, m), 7.05-7.15(2H, m)
실시예 39
4-[(4-에톡시페닐)메틸]-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-메틸-1H-피라졸
4-[(4-이소프로폭시페닐)메틸]-5-메틸-3-(2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸 대신에 4-[(4-에톡시페닐)메틸]-5-메틸-3-(2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸을 이용하여, 실시예 35와 동일한 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(500MHz, CD3OD)δppm：
1.34(3H, ｔ, J=7.0Hz), 2.05(3H, s), 3.25-3.45(4H, m), 3.60-3.75(3H, m), 3.80-3.90(1H, m), 3.97(2H, ｑ, J=7.0Hz), 5.00-5.10(1H, m), 6.70-6.85(2H, m), 7.05-7.15(2H, m)
실시예 40
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-메틸-4-[(4-트리풀루오로메틸페닐)메틸]-1H-피라졸
4-[(4-이소프로폭시페닐)메틸]-5-메틸-3-(2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸 대신에 5-메틸-3-(2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-트리플루오로메틸페닐)메틸]-1H-피라졸을 이용하여, 실시예 35와 동일한 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(500MHz, CD3OD)δppm：
2.08(3H, s), 3.20-3.40(4H, m), 3.67(1H, ｄｄ, J=5.0, 11.9Hz), 3.75-3.90(3H, m), 5.00-5.10(1H, m), 7.30-7.45(2H, m), 7.45-7.60(2H, m)
실시예 41
4-[(4-tert-부틸페닐)메틸]-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-메틸-1H-피라졸
4-[(4-이소프로폭시페닐)메틸]-5-메틸-3-(2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸대신에 4-[(4-tert-부틸페닐)메틸]-5-메틸-3-(2, 3, 4, 6- 테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸을 이용하여, 실시예 35와 동일한 방법으로 표기화합물을 합성하였다.
1H-NMR(500MHz, CD3OD)δppm：
1.28(9H, s), 2.06(3H, s), 3.25-3.45(4H, m), 3.60-3.90(4H, m), 5.00-5.10(1H, m), 7.05-7.15(2H, m), 7.20-7.30(2H, m)
실시예 42
4-[(4-부톡시페닐)메틸]-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-메틸-1H-피라졸
4-[(4-이소프로폭시페닐)메틸]-5-메틸-3-(2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸 대신에 4-[(4-부톡시페닐)메틸]-5-메틸-3-(2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸을 이용하여, 실시예 35와 동일한 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(500MHz, CD3OD)δppm：
0.97(3H, ｔ, J=7.4Hz), 1.40-1.55(2H, m), 1.65-1.80(2H, m), 2.05(3H, s), 3.30-3.45(4H, m), 3.60-3.75(3H, m), 3.83(1H, ｄ, J=12.0Hz), 3, 91(2H, ｔ, J=6.4Hz), 5.00-5.10(1H, m), 6.70-6.85(2H, m), 7.05-7.15(2H, m)
실시예 43
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-메틸-4-[(4-메틸티오페닐)메틸]-1H-피라졸
4-[(4-이소프로폭시페닐)메틸]-5-메틸-3-(2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸 대신에 5-메틸-4-[(4-메틸티오페닐)메틸]-3-(2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸을 이용하여, 실시예 35와 동일한 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(500MHz, CD3OD)δppm：
2.06(3H, s), 2.42(3H, s), 3.20-3.45(4H, m), 3.55-3.75(3H, m), 3.80-3.90(1H, m), 5.00-5.10(1H, m), 7.05-7.20(4H, m)
실시예 44
5-에틸-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-메틸티오페틸)메틸]-1H-피라졸
4-[(4-이소프로폭시페닐)메틸]-5-메틸-3-(2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸 대신에 5-에틸-4-[(4-메틸티오페닐)메틸]-3-(2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸을 이용하여, 실시예 35와 동일한 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(500MHz, CD3OD)δppm：
1.06(3H, ｔ, J=7.6Hz), 2.42(3H, s), 2.47(2H, ｑ, J=7.6Hz), 3.25-3.45(4H, m), 3.60-3.80(3H, m), 3.80-3.90(1H, m), 5.00-5.10(1H, m), 7.10-7.20(4H, m)
실시예 45
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-이소프로필페닐)메틸]-5-메틸-1H-피라졸
4-[(4-이소프로폭시페닐)메틸]-5-메틸-3-(2, 3, 4, 6- 테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸 대신에 4-[(4-이소프로필페닐)메틸]-5-메틸-3-(2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸을 이용하여, 실시예 35와 동일한 방법으로 표기화합물을 합성하였다.
1H-NMR(500MHz, CD3OD)δppm：
1.20(6H, ｄ, J=6.9Hz), 2.05(3H, s), 2.75-2.90(1H, m), 3.25-3.45(4H, m), 3.55-3.90(4H, m), 5.00-5.10(1H, m), 7.00-7.15(4H, m)
실시예 46
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-메틸티오페닐)메틸]-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸
4-[(4-이소프로폭시페닐)메틸]-5-메틸-3-(2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸 대신에 4-[(4-메틸티오페닐)메틸]-3-(2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸을 이용하여, 실시예 35와 동일한 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(500MHz, CD3OD)δppm：
2.42(3H, s), 3.25-3.50(4H, m), 3.69(1H, ｄｄ, J=4.9, 12.0Hz), 3.75-3.90(3H, m), 4.90-5.10(1H, m), 7.10-7.20(4H, m)
실시예 47
4-벤질-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸
4-[(4-이소프로폭시페닐)메틸]-5-메틸-3-(2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸 대신에 4- 벤질-3-(2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸- β-D-글루코피라노실옥시)-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸을 이용하여, 실시예 35와 동일한 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(500MHz, CD3OD)δppm：
3.25-3.45(4H, m), 3.67(1H, ｄｄ, J=5.3, 12.0Hz), 3.80-3.95(3H, m), 4.97(1H, ｄ, J=7.4Hz), 7.05-7.25(5H, m)
실시예 48
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸
4-[(4-이소프로폭시페닐)메틸]-5-메틸-3-(2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸대신에 4-[(4-메톡시페닐)메틸]-3-(2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸을 이용하여, 실시예 35와 동일한 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(500MHz, CD3OD)δppm：
3.25-3.45(4H, m), 3.67(1H, ｄ, J=5.4, 12.1Hz), 3.73(3H, s), 3.75-3.90(3H, m), 4.90-5.00(1H, m), 6.70-6.85(2H, m), 7.05-7.15(2H, m)
실시예 49
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-메틸-1H-피라졸
4-[(4-이소프로폭시페닐)메틸]-5-메틸-3-(2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸 대신에 4-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-메틸-3-(2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸을 이용하여, 실시예 35와 동일한 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(500MHz, CD3OD)δppm：
2.04(3H, s), 3.25-3.45(4H, m), 3.55-3.75(3H, m), 3.73(3H, s), 3.80-3.90(1H, m), 5.00-5.10(1H, m), 6.75-6.85(2H, m), 7.05-7.15(2H, m)
실시예 50
4-벤질-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-메틸-1H-피라졸
4-[(4-이소프로폭시페닐)메틸]-5-메틸-3-(2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸대신에 4-벤질-5-메틸-3-(2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸을 이용하여, 실시예 35와 동일한 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(500MHz, CD3OD)δppm：
2.05(3H, s), 3.25-3.45(4H, m), 3.60-3.90(4H, m), 5.00-5.10(1H, m), 7.05-7.25(5H, m)
실시예 51
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-메톡시페닐)메틸]-1, 5-디메틸피라졸
4-[(4-이소프로폭시페닐)메틸]-5-메틸-3-(2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸 대신에 4-[(4-메톡시페닐)메틸]-1, 5-디메틸-3-(2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)피라졸을 이용하여, 실시예 35와 동일한 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(500MHz, CD3OD)δppm：
2.06(3H, s), 3.25-3.45(4H, m), 3.55-3.70(6H, m), 3.73(3H, s), 3.75-3.90(1H, m), 5.00-5.10(1H, m), 6.70-6.80(2H, m), 7.05-7.15(2H, m)
실시예 52
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-1-메틸-4-[(4-메틸티오페닐)메틸]-5-트리플루오로메틸피라졸
4-[(4-이소프로폭시페닐)메틸]-5-메틸-3-(2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸 대신에 1- 메틸-4-[(4-메틸티오페닐)메틸]-3-(2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-5-트리플루오로메틸 피라졸을 이용하여, 실시예 35와 동일한 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(500MHz, CD3OD)δppm：
2.42(3H, s), 3.30-3.50(4H, m), 3.69(1H, ｄｄ, J=4.7, 12.0Hz), 3.75-3.90(6H, m), 5.25-5.35(1H, m), 7.05-7.20(4H, m)
실시예 53
1-에틸-3-(β-D-글루피라노실옥시)-4-[(4-메틸티오페닐)메틸]-5-트리플루오로메틸피라졸
4-[(4-이소프로폭시페닐)메틸]-5-메틸-3-(2, 3, 4, 6- 테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸 대신에 1-에틸-4-[(4-메틸티오페닐)메틸]-3-(2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-5-트리플루오로메틸피라졸을 이용하여, 실시예 35와 동일한 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(500MHz, CD3OD)δppm：
1.38(3H, ｔ, J=7.1Hz), 2.42(3H, s), 3.30-3.50(4H, m), 3.60-3.75(1H, m), 3.75-3.90(3H, m), 4.14(2H, ｑ, J=7.1Hz), 5.25-5.35(1H, m), 7.05-7.20(4H, m)
실시예 54
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-메틸티오페닐)메틸]-1-프로필-5-트리플루오로메틸피라졸
4-[(4-이소프로폭시페닐)메틸]-5-메틸-3-(2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸 대신에 4-[(4-메틸티오페닐)메틸]-1-프로필-3-(2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-5-트리플루오로메틸피라졸을 이용하여, 실시예 35와 동일한 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(500MHz, CD3OD)δppm：
0.90(3H, ｔ, J=7.4Hz), 1.75-1.90(2H, m), 2.42(3H, s), 3.30-3.50(4H, m), 3.69(1H, ｄｄ, J=4.9, 12.0Hz), 3.75-3.90(3H, m), 4.00-4.10(2H, m), 5.25-5.35(1H, m), 7.05-7.20(4H, m)
실시예 55
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-메틸-4-[(4-메틸페닐)메틸]-1H-피라졸
1, 2-디히드로-4-[(4-이소프로폭시페닐)메틸]-5-메틸-3H-피라졸-3-온 대신에 1, 2-디히드로-5-메틸-4-[(4-메틸페닐)메틸]-3H-피라졸-3-온을 이용하여 실시예 15와 동일한 방법으로 5- 메틸-4-[(4-메틸페닐)메틸]-3-(2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸을 합성하였다. 이어서 4-[(4-이소프로폭시페닐)메틸]-5-메틸-3-(2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸 대신에 5-메틸-4-[(4-메틸페닐)메틸]-3-(2, 3, 4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸을 이용하여, 실시예 35와 동일한 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(500MHz, CD3OD)δppm：
2.04(3H, s), 2.26(3H, s), 3.25-3.45(4H, m), 3.55-3.90(4H, m), 5.00-5.10(1H, ｍ) , 6.95-7.15(4H, m)
실시예 56
4-[(4-에틸페닐)메틸]-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-메틸-1H-피라졸
1, 2-디히드로-4-[(4-이소프로폭시페닐)메틸]-5-메틸-3H-피라졸-3-온 대신에 4-[(4-에틸페닐)메틸]-1, 2-디히드로-5- 메틸-3H-피라졸-3-온을 이용하여 실시예 15와 동일한 방법으로 4-[(4-에틸페닐)메틸]-5-메틸-3-(2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸을 합성하였다. 이어서 4-[(4-이소프로폭시페닐)메틸]-5-메틸-3-(2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸 대신에 4-[(4-에틸페닐)메틸]-5-메틸-3-(2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸을 이용하여, 실시예 35와 동일한 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(500MHz, CD3OD)δppm：
1.18(3H, ｔ, J=7.6Hz), 2.04(3H, s), 2.57(2H, ｑ, J=7.6Hz), 3.25-3.45(4H, m), 3.55-3.90(4H, m), 5.00-5.10(1H, m), 6.95-7.20(4H, m)
실시예 57
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-메틸페닐)메틸]-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸
1, 2-디히드로-4-[(4-메틸티오페닐)메틸]-5-트리플루오로메틸-3H-피라졸-3-온 대신에 1, 2-디히드로-4-[(4-메틸페닐)메틸]-5-트리플루오로메틸-3H-피라졸-3-온을 이용하여 실시예 26과 동일한 방법으로 4-[(4-메틸페닐)메틸]-3-(2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸을 합성하였다. 이어서 4-[(4-이소프로폭시페닐)메틸]-5-메틸-3-(2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸 대신에 4-[(4-메틸페닐)메틸]-3-(2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸을 이용하여, 실시예 35와 동일한 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(500MHz, CD3OD)δppm：
2.25(3H, s), 3.20-3.45(4H, m), 3.55-3.70(1H, m), 3.70-3.90(3H, m), 4.80-4.95(1H, m), 6.90-7.15(4H, m)
실시예 58
4-[(4-에틸페닐)메틸]-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸
1, 2-디히드로-4-[(4-메틸티오페닐)메틸]-5-트리플루오로메틸-3H-피라졸-3-온 대신에 4-[(4-에틸페닐)메틸]-1, 2-디히드로-5-트리플루오로메틸-3H-피라졸-3-온을 이용하여 실시예 26과 동일한 방법으로 4-[(4-에틸페닐)메틸]-3-(2, 3, 4, 6- 테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸을 합성하였다. 이어서 4-[(4-이소프로폭시페닐)메틸]-5-메틸-3-(2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸 대신에 4-[(4-에틸페닐)메틸]-3-(2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸을 이용하여, 실시예 35와 동일한 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(500MHz, CD3OD)δppm：
1.18(3H, ｔ, J=7.6Hz), 2.50-2.60(2H, m), 3.15-3.40(4H, m), 3.55-3.65(1H, m), 3.70-3.90(3H, m), 4.80-4.95(1H, m), 6.95-7.15(4H, m)
실시예 59
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-이소프로필페닐)메틸]-5-트리플루오로메틸 -1H-피라졸
1, 2-디히드로-4-[(4-메틸티오페닐)메틸]-5-트리플루오로메틸-3H-피라졸-3-온 대신에 1, 2-디히드로-4-[(4-이소프로필 페닐)메틸]-5-트리플루오로메틸-3H-피라졸-3-온을 이용하여 실시예 26과 동일한 방법으로 4-[(4-이소프로필페닐)메틸]-3-(2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸을 합성하였다. 이어서 4-[(4-이소프로폭시페닐)메틸]-5-메틸-3-(2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸 대신에 4-[(4-이소프로필페닐)메틸]-3-(2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸을 이용하여, 실시예 35와 동일한 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(500MHz, CD3OD)δppm：
1.20(6H, ｄ, J=6.9Hz), 2.75-2.85(1H, m), 3.15-3.40(4H, m), 3.55-3.65(1H, m), 3.70-3.90(3H, m), 4.80-4.95(1H, m), 7.00-7.15(4H, m)
실시예 60
4-[(4-클로로페닐)메틸]-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸
1, 2-디히드로-4-[(4-메틸티오페닐)메틸]-5-트리플루오로메틸-3H-피라졸-3-온 대신에 4-[(4-클로로페닐)메틸]-1, 2-디히드로-5-트리플루오로메틸-3H-피라졸-3-온을 이용하여 실시예 26과 동일한 방법으로 4-[(4-클로로페닐)메틸]-3-(2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸을 합성하였다. 이어서 4-[(4-이소프로폭시페닐)메틸]-5-메틸-3-(2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸 대신에 4-[(4-클로로페닐)메틸]-3-(2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸을 이용하여, 실시예 35와 동일한 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(500MHz, CD3OD)δppm：
3.20-3.40(4H,m), 3.55-3.70(1H, m), 3.75-3.90(3H, m), 4.80-4.95(1H, m),7.10-7.25(4H, m)
실시예 61
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-이소프로폭시페닐)메틸]-5-메틸-1-프로필피라졸
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-이소프로폭시페닐)메틸]-5-메틸-1H-피라졸(50mg)및 탄산세슘(0.20ｇ)의 N,N-디메틸포름아미드(1ml)현탁액에, 50℃에서 요오드프로판(0.036ml)을 첨가하여 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, ODS고상 추출법(세정용매：증류수, 용출용매：메탄올)에 의해 정제하였다. 얻어진 조정제물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출용매：염화메틸렌/메탄올=8/1)에 의해 정제하여 3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-이소프로폭시페닐)메틸]-5-메틸-1-프로필피라졸(28mg)를 얻었다.
1H-NMR(500MHz, CD3OD)δppm：
0.87(3H, ｔ, J=7.4Hz), 1.26(6H, ｄ, J=6.0Hz), 1.65-1.80(2H, m), 2.07(3H, s), 3.25-3.45(4H, m), 3.55-3.75(3H, m), 3.75-3.95(3H, m), 4.40-4.60(1H, m), 5.00-5.10(1H, m), 6.70-6.80(2H, m), 7.00-7.10(2H, m)
실시예 62
1-에틸-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(이소프로폭시페닐)메틸]-5-메틸피라졸
요오드프로판 대신에 요오드에탄을 이용하여, 실시예 61과 동일한 방법으로표기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(500MHz, CD3OD)δppm：
1.26(6H, ｄ, J=6.0Hz), 1.29(3H, ｔ, J=7.2Hz), 2.08(3H, s), 3.25-3.45(4H, m), 3.55-3.75(3H, m), 3.75-3.90(1H, m), 3.96(2H, ｑ, J=7.2Hz), 4.40-4.60(1H, m), 5.00-5.10(1H, m), 6.70-6.80(2H, m), 7.00-7.10(2H, m)
실시예 63
1-에틸-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-메틸피라졸
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-이소프로폭시페닐)메틸]-5-메틸-1H-피라졸 대신에 3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-메틸-1H-피라졸, 요오드프로판 대신에 요오드에탄을 이용하여, 실시예 61과 동일한 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(500MHz, CD3OD)δppm：
1.29(3H, ｔ, J=7.1Hz), 2.07(3H, s), 3.20-3.45(4H, m), 3.55-3.75(6H, m), 3.82(1H, ｄｄ, J=2.0, 12.0Hz), 3.90-4.05(2H, m), 5.00-5.10(1H, m), 6.70-6.85(2H, m), 7.05-7.15(2H, m)
실시예 64
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-메틸-1-프로필피라졸
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-이소프로폭시페닐)메틸]-5-메틸-1H-피라졸 대신에 3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-메틸-1H-피라졸을 이용하여, 실시예 61과 동일한 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(500MHz, CD3OD)δppm：
0.87(3H, ｔ, J=7.5Hz), 1.65-1.80(2H, m), 2.07(3H, s), 3.35-3.45(4H, m), 3.60-3.75(3H, m), 3.73(3H, s), 3.75-3.85(1H, m), 3.85-3.95(2H, m), 5.00-5.10(1H, m), 6.70-6.85(2H, m), 7.00-7.15(2H, m)
실시예 65
1-에틸-4-[(4-에톡시페닐)메틸]-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-메틸피라졸
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-이소프로폭시페닐)메틸]-5-메틸-1H-피라졸 대신에 4-[(4-에톡시페닐)메틸]-5-메틸-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸, 요오드프로판 대신에 요오드에탄을 이용하여, 실시예 61과 동일한 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(500MHz, CD3OD)δppm：
1.28(3H, ｔ, J=7.4Hz), 1.34(3H, ｔ, J=7.2Hz), 2.07(3H, s), 3.25-3.45(4H, m), 3.55-3.75(3H, m), 3.75-3.85(1H, m), 3.90-4.00(4H, m), 5.00-5.10(1H, m), 6.70-6.85(2H, m), 7.00-7.15(2H, m)
실시예 66
4-[(4-에톡시페닐)메틸]-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-메틸-1-프로필피라졸
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-이소프로폭시페닐)메틸]-5-메틸-1H-피라졸 대신에 4-[(4-에톡시페닐)메틸]-5- 메틸-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸을 이용하여, 실시예 61과 동일한 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(500MHz, CD3OD)δppm：
0.87(3H, ｔ, J=7.6Hz), 1.34(3H, ｔ, J=7.1Hz), 1.65-1.80(2H, m), 2.07(3H, s), 3.25-3.45(4H, m), 3.55-3.75(3H, m), 3.81(1H, ｄｄ, J=2.1, 12.1Hz), 3.85-4.05(4H, m), 5.00-5.10(1H, m), 6.70-6.85(2H, m), 7.00-7.15(2H, m)
실시예 67
1-에틸-4-[(4-에틸페닐)메틸]-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-메틸피라졸
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-이소프로폭시페닐)메틸]-5-메틸-1H-피라졸 대신에 4-[(4-에틸페닐)메틸]-5-메틸- 3-(β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸, 요오드프로판 대신에 요오드에탄을 이용하여, 실시예 61과 동일한 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(500MHz, CD3OD)δppm：
1.17(3H, ｔ, J=7.6Hz), 1.28(3H, ｔ, J=7.2Hz), 2.06(3H, s), 2.56(2H, ｑ,J=7.6Hz), 3.25-3.45(4H, m), 3.55-3.75(3H, m), 3.75-3.85(1H, m), 3.90-4.00(2H, m), 5.00-5.10(1H, m), 7.00-7.15(4H, m)
실시예 68
4-[(4-에틸페닐)메틸]-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5- 메틸-프로필피라졸
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-이소프로폭시페닐)메틸]-5-메틸-1H-피라졸 대신에 4-[(4-에틸페닐)메틸]-5-메틸-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-1H-피라졸을 이용하여, 실시예 61과 동일한 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(500MHz, CD3OD)δppm：
0.87(3H, ｔ, J=7.4Hz), 1.17(3H, ｔ,J=7.6Hz), 1.65-1.80(2H, m), 2.06(3H, s), 2.56(2H, ｑ, J=7.6Hz), 3.25-3.45(4H, m), 3.60-3.95(6H, m), 5.00-5.10(1H, m), 7.00-7.15(4H, m)
실시예 69
1-부틸-3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-이소프로폭시페닐)메틸]-5-메틸피라졸
요오드프로판 대신에 브로모부탄을 이용하여, 실시예 61과 동일한 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(500MHz, CD3OD)δppm：
0.92(3H, ｔ, J=7.4Hz), 1.20-1.40(8H, m), 1.60-1.75(2H, m), 2.07(3H, s),3.25-3.45(4H, m), 3.55-3.75(3H, m), 3.81(1H, ｄｄ, J=2.1, 12.0Hz), 3.91(2H, ｔ, J=7.2Hz), 4.45-4.55(1H, m), 5.00-5.10(1H, m), 6.70-6.80(2H, m), 7.00-7.10(2H, m)
실시예 70
3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-[(4-이소프로폭시페닐)메틸]-1-이소프로필-5-메틸피라졸
요오드프로판 대신에 2-브로모프로판을 이용하여, 실시예 61과 동일한 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(500MHz, CD3OD)δppm：
1.26(6H, ｄ, J=6.0Hz), 1.30-1.40(6H, m), 2.08(3H, s), 3.15-3.45(4H, m), 3.55-3.75(3H, m), 3.78(1H, ｄｄ, J=2.3, 12.0Hz), 4.35-4.45(1H, m), 4.45-4.55(1H, m), 5.00-5.10(1H, m), 6.70-6.80(2H, m), 7.00-7.10(2H, m)
시험예 1
사람 SGLT2 활성저해작용 확인시험
1)사람 SGLT2 발현 플라스미드벡터의 제작
Super Script preamplification system(Gibco-BRL：LIFE TECHNOLOGIES)를 이용하여, 사람 신장 유래의 total RNA(Ori gene)를 올리고ｄT를 플라이머로서 역전사하고, PCR 증폭용 cDNA 라이브러리를 제작하였다. 상기 사람 신장 cDNA 라이브러리를 주형으로서, 배열번호 1 및 2로 표시되는 하기의 올리고누클레오티드 0702F및 0712R을 프라이머에 이용하여, PCR반응에 의해 사람 SGLT2를 코드하는 DNA 단편을 증폭하였다. 증폭된 DNA 단편을 클로닝용 벡터 pCR(Invitrogen)에 이 키트의 표준법에 따라서 라이게이션하였다. 통상법에 의해 대장균 HB101주에 도입한 후, 형질 전환주를 카나마이신 50㎍/ml을 포함하는 LB 한천 배지에서 선택하였다. 이 형질 전환주의 1개로부터 플라스미드 DNA를 추출 정제하고, 배열번호 3 및 4로 표시되는 하기의 올리고누클레오티드, 0714Ｆ 및 0715R을 프라이머로서 이용하여 PCR 반응에 의해 사람 SGLT2를 코드하는 DNA 단편을 증폭하였다. 증폭된 DNA단편을 제한효소 XhoI 및 Hind III로 소화한 후, Wizard purification System(Promega)에 의해 정제하였다. 이 정제된 DNA단편을 융합화 단백질 발현용 벡터 ｐcDNA3.1(-)Myc/His-B (Invitrogen)의 대응하는 제한효소부위에 삽입하였다. 통상법에 의해 대장균 HB101주에 도입한 후, 형질 전환주를 안피시린50㎍/ml을 포함하는 LB한천 배지에서 선택하였다. 이 형질 전환주로부터 플라스미드 DNA를 추출 정제하고, 벡터 ｐcDNA3.1(-)Myc/His-B의 멀티클로닝 부위에 삽입된 DNA 단편의 염기배열을 조사하였다. Wells등에 의해 보고된 사람 SGLT2(Am. J. Physiol. , Vol. 263, pp.459-465(1992))에 대하여, 이 클론은 1염기의 치환(433번째의 이소로이신을 코드하는 ATC가 GTC로 치환)을 가지고 있었다. 이 결과 433번째의 잔기의 이소로이신이 발린으로 치환한 클론을 얻었다. 이 카르복시 말단측 최종 잔기의 알라닌의 다음으로부터 배열번호5로 표시되는 펩티드를 융합화한 사람 SGLT2를 발현하는 플라스미드 벡터를 KL29로 하였다.
배열번호 1 ATGGAGGAGCACACAGAGGC
배열번호 2 GGCATAGAAGCCCCAGAGGA
배열번호 3 AACCTCGAGATGGAGGAGCACACAGAGGC
배열번호 4 AACAAGCTTGGCATAGAAGCCCCAGAGGA
배열번호 5 KLGPEQKLlSEEDLNSAVDHHHHHH
2)사람 SGLT2 일과성 발현세포의 조제
사람 SGLT2 발현 플라스미드 KL29를 전기 천공법에 의해 COS-7 세포(RIKEN CELL BANK RCB0539)에 도입하였다. 전기 천공법은 진펄서 ＩＩ(Bio-Rad Laboratories)를 이용하여, OPTI-MEM Ｉ배지(Gibco-BRL：LIFE TECHNOLOGIES)500㎕에 대하여 COS-7세포2×106개와 KL29 20㎍를 포함하는 0.4ｃm 큐베트내에서 0.290kV, 975㎌의 조건하에서 행하였다. 유전자 도입 후, 세포를 원심분리에 의해 회수하여 세포 1큐베트분에 대하여 1ｍl의 OPTI-MEM Ｉ배지를 가하여 현탁하였다. 이 세포 현탁액을 96웰프레이트의 1웰당 125㎕씩 주입하였다. 37℃, 5%CO2의 조건하 하룻밤 배양한 후, 10% 소 태자혈청(산코 순야쿠), 100 units/ml 페니실린 G나트륨(Gibco-BRL：LIFE TECHNOLOGIES), 100㎍/ml 황산 스트렙토마이신(Gibco-BRL：LIFE TECHNOLOGIES)을 포함하는 DMEM 배지(Gibco-BRL：LIFE TECHNOLOGIES)를 1웰당 125㎕씩 첨가하였다. 다음날까지 배양하여 메틸-α-D-글루코피라노시드 수용저해활성의 측정에 이용하였다.
3)메틸-α-D-글루코피라노시드 수용저해활성의 측정
시험 화합물을 디메틸술폭시드에 용해하고, 수용용 완충액(140mM 염화나트륨, 2mM 염화칼륨, 1mM 염화칼슘, 1mM 염화마그네슘, 5mM 메틸-α-D-글루코피라노시드, 10mM 2-[4-(2-히드록시 에틸)-1-피페라지닐]에탄술폰산, 5mM트리스(히드록시메틸)아미노 메탄을 포함하는 완충액pH7.4)로 희석하고, 저해활성측정용의 검사체로 하였다. 사람 SGLT2 일과성 발현 COS-7세포의 배지를 제거하고, 1웰당 전처치용 완충액(140mM 염화콜린, 2mM염화칼륨, 1mM염화칼슘, 1mM 염화마그네슘, 10mM2-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]에탄술폰산, 5mM트리스(히드록시메틸)아미노메탄을 포함하는 완충액 pH7.4)를 200㎕ 첨가하고, 37℃에서 10분간 정치(靜置)하였다. 전처치용 완충액을 제거하여, 재차 동일 완충액을 200㎕ 첨가하고, 37℃에서 10분간 정치하였다. 제작한 검사체 525㎕에 7㎕의 메틸-α-D-(Ｕ-14C)글루코피라노시드(Amersham Pharmacia Biotech)를 첨가하여 혼합하고, 측정용 완충액으로 하였다. 대조군용으로 시험 화합물을 포함하지 않는 측정용 완충액을 조제하였다. 또 시험 화합물 비존재하 및 나트륨 비존재하의 기초수용 측정용에 염화나트륨으로 바꾸어 140mM의 염화콜린을 포함하는 기초수용 측정용 완충액을 마찬가지로 조제하였다. 전처치용 완충액을 제거하여, 측정용 완충액을 1웰당 75㎕씩 첨가하여 37℃에서 2시간 정치하였다. 측정용 완충액을 제거하고, 세정용 완충액(140mM 염화콜린, 2mM 염화칼륨, 1mM 염화칼슘, 1mM 염화마그네슘, 10mM 메틸-α-D-글루코피라노시드, 10mM2-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]에탄술폰산, 5ｍ Ｍ트리스(히드록시메틸)아미노메탄을 포함하는 완충액 pH7.4)를 1웰당 200㎕씩 첨가하고 곧바로 제거하였다. 이 세정조작을 다시 2회 행하고, 0.2Ｎ 수산화나트륨을 1웰당 75㎕씩 첨가하여 세포를 가용화하였다. 가용화액을 피코플레이트(Packard)에 옮기고, 150㎕의 마이크로신치40(Packard)을 첨가하여 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터 톱카운트(Packard)로 방사활성을 계측하였다. 대조군의 수용량에서 기초수용량을 뺀 값을 100%로 하고, 수용량의 50% 저해하는 농도(IC50값)를 농도-저해곡선으로부터 최소 제곱법에 의해 산출하였다. 그 결과는 이하의 표 1과 같다.
시험예 2
요당배설촉진작용 확인시험
방법 A)
실험동물로서 하룻밤 절식한 SD계 래트(SLC, 웅성 5주령, 120∼150ｇ)를 이용하였다. 시험 화합물 25.40mg를 에탄올 762㎕에 현탁시키고, 폴리에틸렌글리콜 400 3.048ｍl 및 생리식염 수 3.81ml을 첨가하여 용해하고, 3.3㎎/ml 용액으로 하였다. 이 용해액의 일부를 생리 식염수：폴리에틸렌글리콜 400：에탄올=5：4：1로 희석하고, 3.3, 1, 0.33(mg/ｍl)의 각 농도의 용해액을 조제하였다. 이들을 3ml/kg의 용량(10, 3, 1mg/kg)으로 래트에 대하여 피하투여하였다. 대조군용으로 생리 식염수：폴리에틸렌글리콜 400：에탄올=5：4：1만을 3ml/kg의 용량으로 피하 투여하였다. 피하 투여 직후에 200g/l 글루코스 수용액을 10ml/kg의 용량(2ｇ/kg)으로 경구투여하였다. 피하 투여는 26G 주사바늘 및 1ml 시린지를 이용하여 행하였다. 경구투여는 래트용 존데 및 2.5ml 시린지를 이용하여 행하였다. 1군당의 마리수는 3마리로 하였다. 투여 종료후부터 대사 케이지로 채뇨를 행하였다. 채뇨시간은 글루코스 투여후부터 4시간으로 하였다. 채뇨 종료후, 소변량을 기록하고, 요(尿)중에 포함되는 글루코스의 농도를 측정하였다. 글루코스 농도의 정량은 임상 검사 키트：글루코스 Ｂ테스트와코(와코 순야쿠)를 이용하여 행하였다. 소변량과 요 중 글루코스 농도로부터 4시간에서의 1개체당의 요당 배설량을 구하였다.
방법 Ｂ)
실험동물로서 하룻밤 절식한 SD계 래트(SLC, 웅성 7주령, 180∼220ｇ)를 이용하였다. 시험 화합물 10mg를 에탄올 300㎕에 현탁 또는 용해시키고, 폴리에틸렌글리콜 400 1.2ml 및 생리 식염수1.5ml을 첨가하여 용해하고, 3.3mg/ml 용액으로 하였다. 이 용해액의 일부를 생리식염수：폴리에틸렌글리콜 400：에탄올=5：4：1로희석하고, 3.3, 0.33, 0.033(mg/ml)의 각 농도의 용해액을 조제하였다. 래트의 체중을 측정하여, 시험 화합물 용액을 3ml/kg의 용량(10, 1, 0.1ｍｇ/kg)으로 꼬리 정맥내 투여하였다. 대조군용으로 생리 식염수：폴리에틸렌글리콜 400：에탄올=5：4：1만을 3ml/kg의 용량으로 꼬리 정맥내 투여하였다. 꼬리 정맥내 투여직후에 200g/l 글루코스수용액을 10ml/kg의 용량(2ｇ/kg)으로 경구 투여하였다. 꼬리 정맥내 투여는 26G 주사바늘 및 1ml시린지를 이용하여 행하였다. 경구 투여는 래트용 존데 및 2.5ml시린지를 이용하여 행하였다. 1군당의 마리수는 3마리로 하였다. 글루코스 투여종료 후로부터 대사 케이지로 채뇨를 행하였다. 채뇨시간은 글루코스 투여 24시간으로 하였다. 채뇨 종료 후, 소변량을 기록하고, 요 중에 포함되는 글루코스 농도를 측정하였다. 글루코스 농도의 정량은 임상 검사용 키트：글루코스 Ｂ테스트와코(와코순약)를 이용하여 행하였다. 소변량, 요 중 글루코스 농도 및 체중에서 24시간에서의 체중 200ｇ당의 요당 배설량을 구하였다.
그 결과는 이하의 표2와 같다.
시험예 3
급성독성시험
방법 A)
시험 화합물에 0.5% 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨수용액을 첨가하여, 100mg/ml의 현탁액으로 하였다. 실험 동물로서는, 4시간 절식한 웅성 6∼7주령 ICR계 마우스(일본쿠레아, 28∼33ｇ, 1군5 예)를 이용하였다.
상기 현탁액을 10ｍ1/kg(1000mg/kg)의 용량으로 상기 실험동물에 경구 투여하고, 24시간 관찰하였다.
방법 Ｂ)
시험 화합물에 생리 식염수：폴리에틸렌글리콜 400：에탄올=5：4：1을 첨가하고, 200mg/ml의 현탁액으로 하였다. 실험동물로서는, 4시간 절식한 웅성 5주령 ICR계 마우스(일본쿠레아, 26∼33ｇ, 1군5예)를 이용하였다. 상기 현탁액을3ｍl/kg(600mg/kg)의 용량으로 상기 실험동물에 피하 투여하고, 24시간 관찰하였다.
그 결과는 이하의 표3과 같다.
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 글루코피라노실옥시피라졸유도체 및 그 약리학적으로 허용되는 염은, 사람 SGLT2 활성저해작용을 가지고, 신장에서의 당의 재흡수를 억제하여 과잉한 당을 요 중에 배설시킴으로써, 우수한 혈당저하작용을 발휘한다. 그러므로, 본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 글루코피라노 실옥시 피라졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유시킴으로써 우수한 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 비만증 등의 예방 또는 치료제를 제공할 수가 있다.
또, 상기 화학식 V및(Ⅶ)로 표시되는 화합물 및 그 염은, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 제조할 때의 중간체로서 중요하고, 이 화합물을 경유함으로써, 상기 화학식 I로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 용이하게 제조할 수가 있다.
Claims (9)
- 화학식(식중의 R1은 수소원자 또는 저급 알킬기이고, Q1및 T1은 어느 한 쪽이 식으로 표시되는 기이고, 다른 쪽이 저급 알킬기 또는 할로 저급 알킬기이고, R2는 수소원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 할로 저급 알킬기 또는 할로겐원자이다)로 표시되는 것을 특징으로 하는 글루코피라노실옥시피라졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
- 제 1 항에 있어서, 화학식(식중의 R11은 수소원자 또는 탄소수 1∼3의 직쇄상 또는 분기상의 알킬기이고, Q11및 T11은 어느 한쪽이 식로 표시되는 기이고, 다른쪽이 탄소수 1∼3의 직쇄상 또는 분기상의 알킬기이고, R21은 탄소수 1∼4의 직쇄상 또는 분기상의 알킬기, 탄소수 1∼3의 직쇄상 또는 분기상의 알콕시기 또는 탄소수1∼3의 직쇄상 또는 분기상의 알킬티오기이다)로 표시되는 것을 특징으로 하는 글루코피라노실옥시피라졸유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
- 제 2 항에 있어서, 화학식(식중의 R12는 수소원자, 에틸기, 프로필기 또는 이소프로필기이고, Q12및 T12는 어느 한쪽이 식로 표시되는 기이고, 다른쪽이 메틸기이고, R22는 에틸기, 에톡시기, 이소프로폭시기 또는 메틸티오기이다)로 표시되는 것을 특징으로 하는 글루코피라노실옥시피라졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
- 제 1 항 제 2 항 또는 제 3 항에 기재된 글루코피라노실옥시피라졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
- 제 4 항에 있어서, 사람 SGLT2 활성 저해제인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
- 제 4 항에 있어서, 당뇨병의 예방 또는 치료제인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
- 제 4 항에 있어서, 비만증의 예방 또는 치료제인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
- 화학식(식중의 R1은 수소원자 또는 저급 알킬기이고, Q2및 T2는 어느 한쪽이 2, 3,4, 6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시기이고, 다른쪽이 저급 알킬기 또는 할로 저급 알킬기이고, R2는 수소원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 할로 저급 알킬기 또는 할로겐원자이다)로 표시되는 것을 특징으로 하는 글루코피라노실옥시피라졸 유도체 또는 그 염.
- 화학식(식중의 R2'는 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 할로 저급 알킬기 또는 할로겐원자이고, R3'은 저급 알킬기이다)로 표시되는 것을 특징으로 하는 벤질피라졸 유도체 또는 그 염.
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