DE60009929T2

DE60009929T2 - Glucopyranosyloxypyrazol-derivate, diese enthaltende arzneimittel und zwischenprodukte zu deren herstellung

Info

Publication number: DE60009929T2
Application number: DE60009929T
Authority: DE
Inventors: Hideki Matsumoto-shi FUJIKURA; Toshihiro Minamiazumi-gun NISHIMURA; Kenji Kamiina-gun KATSUNO; Masahiro Hiratochi; Akira Minamiazumi-gun IYOBE; Minoru Okaya-shi FUJIOKA; Masayuki Shiojiri-shi ISAJI
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1999-08-31
Filing date: 2000-08-24
Publication date: 2005-03-31
Anticipated expiration: 2020-08-25
Also published as: CA2382480C; WO2001016147A1; US20050261205A1; BG106451A; BR0013667A; TW579378B; US7056892B2; EP1213296A1; NO20020968L; BG65388B1; PL203124B1; SK286600B6; HU229581B1; CN1377363A; DK1213296T3; US20050261206A1; KR100591585B1; CN1145635C; DE60009929D1; IL148384A0

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft Glucopyranosyloxypyrazol-Derivate oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon, die als Medikamente vorteilhaft sind, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese aufweisen, und Zwischenprodukte davon.
Allgemeiner Stand der Technik
Diabetes ist eine mit der Lebensweise in Zusammenhang stehende Erkrankung mit dem Hintergrund eines geänderten Eßverhaltens und fehlender Bewegung. Deshalb erhalten Patienten mit Diabetes eine Diät und Bewegungstherapien. Wenn eine ausreichende Kontrolle und eine kontinuierliche Leistung problematisch sind, wird zudem gleichzeitig eine Medikamentenbehandlung vorgenommen. Als Mittel gegen Diabetes wurden Biguanide, Sulfonylharnstoffe und die Insulinempfindlichkeit verbesserende Mittel verwendet.
Biguanide und Sulfonylharnstoffe zeigen jedoch gelegentlich Nebenwirkungen, wie Milchsäureazidose bzw. Hypoglysemie (hypoglysemia). Bei der Verwendung von die Insulinempfindlichkeit verbessernden Mitteln, werden gelegentlich Nebenwirkungen, wie Ödeme, beobachtet, und es bestehen auch Bedenken in Bezug auf eine fortschreitende Fettsucht. Zur Lösung dieser Probleme wird folglich die Entwicklung von Mitteln gegen Diabetes gefordert, die einen neuen Mechanismus aufweisen.
In den letzten Jahren ist die Entwicklung von Mitteln eines neuen Typs gegen Diabetes fort-geschritten, die die Glucoseausscheidung im Urin fördern und den Glucosewert im Blut verringern, indem sie eine übermäßige Reabsorption von Glucose in den Nieren verhindern (J. Clin. Invest., Bd. 79, S. 1510–1515 (1987)). Außerdem wird berichtet, daß SGLT2 (Na⁺/Glucose-Cotransporter 2) im S1-Segment des proximalen Tubulus der Nieren vorhanden ist und hauptsächlich an der Reabsorption von durch den Glomerulus filtrierter Glucose beteiligt ist (J. Clin. Invest., Bd. 93, S. 397 bis 404 (1994)).
Folglich verhindert die Hemmung der Human-SGLT2-Aktivität die Reabsorption von überschüssiger Glucose in den Nieren, fördert anschließend das Ausscheiden der überschüssigen Glucose über den Urin und normalisiert den Glucosewert im Blut.
Deshalb ist eine schnelle Entwicklung von Mitteln gegen Diabetes gefordert, die eine starke Hemmwirkung auf Human-SGLT2 ausüben und einen neuen Mechanismus zeigen. Da diese Mittel das Ausscheiden von überschüssiger Glucose über den Urin fördern und somit die Ansammlung von Glucose im Körper geringer wird, wird auch erwartet, daß sie eine verhindernde oder abschwächende Wirkung auf die Fettsucht ausüben.
Als Verbindungen mit einer Pyrazol-Einheit wird bei WAY-123783 beschrieben, daß es die ausgeschiedene Glucosemenge bei normalen Mäusen erhöht. Dessen Wirkungen beim Menschen sind jedoch überhaupt noch nicht beschrieben worden (J. Med. Chem., Bd. 39, S. 3920–3928 (1996)).
Offenbarung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Glucopyranosyloxypyrazol-Derivat der allgemeinen Formel:
wobei R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe steht; einer der Reste Q¹ und T¹ für eine Gruppe der Formel
steht, während der andere für eine Niederalkylgruppe oder eine Halogen(niederalkyl)gruppe steht; und R² für ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine Niederalkylthiogruppe, eine Halogen(niederalkyl)gruppe oder ein Halogenatom steht; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff ein Glucopyranosyloxypyrazol-Derivat der allgemeinen Formel aufweist:
wobei R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe steht; einer der Reste Q¹ und T¹ für eine Gruppe der Formel
steht, während der andere für eine Niederalkylgruppe oder eine Halogen(niederalkyl)gruppe steht; und R² für ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine Niederalkylthiogruppe, eine Halogen(niederalkyl)gruppe, oder ein Halogenatom steht; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon aufweist. Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung ein Glucopyranosyloxypyrazol-Derivat der allgemeinen Formel:
wobei R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe steht; einer der Reste Q² und T² für eine 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxygruppe steht, während der andere für eine Niederalkylgruppe oder eine Halogen(niederalkyl)gruppe steht; und R² für ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine Niederalkylthiogruppe, eine Halogen(niederalkyl)gruppe oder ein Halogenatom steht, oder ein Salz davon, und ein Benzylpyrazol-Derivat der allgemeinen Formel:
wobei R² für eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine Niederalkylthiogruppe, eine Halogen(niederalkyl)gruppe oder ein Halogenatom steht; und R³ für eine Niederalkylgruppe steht, oder ein Salz davon.
Beste Art und Weise der Durchführung der Erfindung
Die hier genannten Erfinder haben intensive Untersuchungen vorgenommen, um Verbindungen mit einer Hemmwirkung auf Human-SGLT2 zu finden. Als Ergebnis wurde festgestellt, daß Glucopyranosyloxypyrazol-Derivate der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (I) eine hervorragende Hemmwirkung auf Human-SGLT2 ausüben, wie es vorstehend erwähnt ist, und dies bildet die Basis der vorliegenden Erfindung.
Das heißt, die vorliegende Erfindung betrifft ein Glucopyranosyloxypyrazol-Derivat der allgemeinen Formel:
wobei R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe steht; einer der Reste Q¹ und T¹ für eine Gruppe der Formel
steht, während der andere für eine Niederalkylgruppe oder eine Halogen(niederalkyl)gruppe steht; und R2 für ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine Niederalkylthiogruppe, eine Halogen(niederalkyl)gruppe oder ein Halogenatom steht; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, eine pharmazeutische Zusammensetzung, die dies aufweist, und ein Zwischenprodukt davon.
In den mit der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (I) angegebenen Verbindungen steht der Begriff "Niederalkylgruppe" für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Butylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine sek.-Butylgruppe, eine tert.-Butylgruppe, eine Pentylgruppe, eine Isopentylgruppe, eine Neopentylgruppe, eine tert.-Pentylgruppe, eine Hexylgruppe oder dgl.; der Begriff "Niederalkoxygruppe" steht für eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine Propoxygruppe, eine Isopropoxygruppe, eine Butoxygruppe, eine Isobutoxygruppe, eine sek.-Butoxygruppe, eine tert.-Butoxygruppe, eine Pentyloxygruppe, eine Isopentyloxygruppe, eine Neopentyloxygruppe, eine tert.-Pentyl-oxygruppe, eine Hexyloxygruppe oder dgl.; und der Begriff "Niederalkylthiogruppe" steht für eine geradkettige oder verzweigte Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Methylthiogruppe, eine Ethylthiogruppe, eine Propylthiogruppe, eine Isopropylthiogruppe, eine Butylthiogruppe, eine Isobutylthiogruppe, eine sek.-Butylthiogruppe, eine tert.-Butylthiogruppe, eine Pentylthiogruppe, eine Isopentylthiogruppe, eine Neopentylthiogruppe, eine tert.-Pentylthiogruppe, eine Hexylthiogruppe oder dgl. Der Begriff "Halogenatom" steht für ein Floratom, ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Iodatom; und der Betriff "Halogen(niederalkyl)gruppe" bedeutet die vorstehend aufgeführte Niederalkylgruppe, die mit 1 bis 3 verschiedenen oder gleichen Halogenatomen substituiert ist, wie sie vorstehend angegeben sind.
Für den Substituenten R¹ ist ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bevorzugt; und ein Wasserstoffatom, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe oder eine Isopropylgruppe ist stärker bevorzugt. Für den Substituenten R² ist eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff-atomen, eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bevorzugt, und eine Ethylgruppe, eine Ethoxygruppe, eine Isopropoxygruppe oder eine Methylthio-gruppe ist stärker bevorzugt. Für die Substituenten Q¹ und T¹ ist es bevorzugt, daß einer von ihnen eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, und es ist stärker bevorzugt, daß einer von ihnen eine Methylgruppe ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (I) können z.B. mit folgenden Verfahren hergestellt werden:
wobei X und Y für eine Abgangsgruppe, wie ein Halogenatom, eine Mesyloxygruppe oder eine Tosyloxygruppe, stehen; R³ für eine Niederalkylgruppe oder eine Halogen(niederalkyl)gruppe steht; R⁴ für eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe steht; R⁵ für eine Niederalkylgruppe steht; einer der Reste Q² und T² für eine 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxygruppe steht, während der andere für eine Niederalkylgruppe oder eine Halogen(niederalkyl)gruppe steht; und R¹, R², Q¹ und T1 die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben haben.
Verfahren 1
Eine Verbindung mit der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (IV) kann hergestellt werden, wenn ein Benzylderivat mit der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (II) in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid oder Kalium-tert.-butoxid, in einem inerten Lösungsmittel mit einem Ketoacetat mit der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (III) kondensiert. Als bei dieser Umsetzung verwendete inerte Lösungsmittel können z.B. 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, ein gemischtes Lösungsmittel davon und dgl. genannt werden.
Die Reaktionstemperatur reicht gewöhnlich von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur, und die Reaktionszeit liegt gewöhnlich zwischen 1 Stunde und 1 Tag, wobei sich dies je nach verwendetem Ausgangsmaterial, Lösungsmittel und angewendeter Reaktionstemperatur ändert.
Verfahren 2
Ein Pyrazolon-Derivat mit der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (V) kann hergestellt werden, indem eine Verbindung mit der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (IV) in einem inerten Lösungsmittel mit Hydrazin oder Hydrazinmonohydrat kondensiert. Als inertes Lösungsmittel, das bei dieser Umsetzung verwendet wird, können z.B. Toluol, Tetrahydrofuran, Chloroform, ein gemischtes Lösungsmittel davon und dgl. genannt werden.
Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur, und die Reaktionszeit reicht gewöhnlich von 1 Stunde bis 1 Tag, wobei sich dies je nach verwendetem Ausgangsmaterial, Lösungsmittel und angewendeter Reaktionstemperatur ändert. Das erhaltene Pyrazolon-Derivat mit der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (V) kann auch im Verfahren 3 verwendet werden, nachdem es auf übliche Weise in ein Salz davon überführt worden ist.
Verfahren 3
(1) Im Falle von Pyrazolon-Derivaten mit der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (V), in der R3 eine Niederalkylgruppe ist, kann eine entsprechende Verbindung mit der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (VII) hergestellt werden, wenn ein entsprechendes Pyrazolon-Derivat mit der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (V) in Gegenwart einer Base, wie Silbercarbonat, in einem inerten Lösungsmittel der Glykosidierung unter Verwendung von Acetobrom-α-D-glucose unterzogen wird, und die entstandene Verbindung in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, falls erforderlich in einem inerten Lösungsmittel der N-Alkylierung unter Verwendung eines Alkylierungsmittels mit der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (VI) unterzogen wird.
Als Beispiele des bei der Glykosidierungsreaktion verwendeten Lösungsmittels können Tetrahydrofuran und dgl. genannt werden. Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur, und die Reaktionszeit reicht gewöhnlich von 1 Stunde bis 1 Tag, wobei dies vom verwendeten Ausgangsmaterial, Lösungsmittel und der angewendeten Reaktionstemperatur abhängt.
Als Beispiele des bei der N-Alkylierungsreaktion verwendeten Lösungsmittels können Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, ein gemischtes Lösungsmittel davon und dgl. genannt werden. Die Reaktionstemperatur reicht gewöhnlich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur, und die Reaktionszeit liegt gewöhnlich zwischen 1 Stunde und 1 Tag, wobei dies vom verwendeten Ausgangsmaterial, Lösungsmittel und der angewendeten Reaktionstemperatur abhängt.
(2) Im Falle von Pyrazolon-Derivaten mit der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (V), in der R3 eine Halogen(niederalkyl)gruppe ist, kann eine entsprechende Verbindung mit der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (VII) hergestellt werden, wenn ein entsprechendes Pyrazolon-Derivat mit der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (V) in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, in einem inerten Lösungsmittel der Glykosidierung unter Verwendung von Acetobrom-α-D-glucose unterzogen wird, und die entstandene Verbindung in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, falls erforderlich in einem inerten Lösungsmittel der N-Alkylierung unter Verwendung eines Alkylierungsmittels mit der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (VI) unterzogen wird.
Als Beispiele des bei der Glykosidierungsreaktion verwendeten Lösungsmittels können Acetonitril, Tetrahydrofuran und dgl. genannt werden. Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur, und die Reaktionszeit reicht gewöhnlich von 1 Stunde bis 1 Tag, wobei dies vom verwendeten Ausgangsmaterial, Lösungsmittel und der angewendeten Reaktionstemperatur abhängt.
Als Beispiele des bei der N-Alkylierungsreaktion verwendeten Lösungsmittels können Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, ein gemischtes Lösungsmittel davon und dgl. genannt werden. Die Reaktionstemperatur reicht gewöhnlich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur, und die Reaktionszeit liegt gewöhnlich zwischen 1 Stunde und 1 Tag, wobei dies vom verwendeten Ausgangsmaterial, Lösungsmittel und der angewendeten Reaktionstemperatur abhängt.
Die erhaltenen Verbindungen mit der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (VII) können auch im Verfahren 4 verwendet werden, nachdem sie auf übliche Weise in ein Salz davon überführt worden sind.
Verfahren 4
Die erfindungsgemäße Verbindung (I) kann hergestellt werden, wenn eine Verbindung mit der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (VII) der alkalischen Hydrolyse unterzogen wird. Als Beispiele des bei dieser Umsetzung verwendeten Lösungsmittels können Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Wasser, ein gemischtes Lösungsmittel davon und dgl. genannt werden, und als Beispiele der verwendeten Base können Natriumhydroxid, Natriumethoxid und dgl. genannt werden. Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich zwischen 0 °C und Raumtemperatur, und die Reaktionszeit reicht gewöhnlich von 30 Minuten bis 6 Stunden, wobei dies vom verwendeten Ausgangsmaterial, dem Lösungsmittel und der angewendeten Reaktionstemperatur abhängt.
Von den Verbindung mit der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (I) können Verbindungen, bei denen der Substituent R¹ eine Niederalkylgruppe ist, nach folgendem Verfahren hergestellt werden: Verfahren 5
wobei Q¹, R², R⁵, T¹ und X die gleichen Bedeutungen wie vorstehend aufgeführt haben.
Verfahren 5
Die erfindungsgemäße Verbindung mit der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (Ib) kann hergestellt werden, wenn eine erfindungsgemäße Verbindung mit der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (Ia) in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, und wenn nötig einer katalytischen Menge von Natriumiodid in einem inerten Lösungsmittel der N-Alkylierung unter Verwendung eines N-Alkylierungsmittels mit der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (VI) unterzogen wird.
Als Beispiele des inerten Lösungsmittels, die bei dieser Umsetzung verwendet werden, können N,N-Dimethylformamid, Dimethoxyethan, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Ethanol, ein, gemischtes Lösungsmittel davon und dgl. genannt werden. Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur, und die Reaktionszeit reicht gewöhnlich von 10 Minuten bis 1 Tag, wobei dies vom verwendeten Ausgangsmaterial, Lösungsmittel und der angewendeten Reaktionstemperatur abhängt.
Die Verbindungen mit der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (VII) und Salze davon, die im vorstehend genannten Herstellungsverfahren verwendet werden, sind Verbindungen, die als Zwischenprodukte der erfindungsgemäßen Verbindungen mit der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (I) vorteilhaft sind. Bei den Verbindungen mit der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (VII), sowie auch bei: den erfindungsgemäßen Verbindungen mit der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (I) ist es bevorzugt, daß einer der Substituenten Q2 und T2 eine geradkettige oder verweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, und es ist stärker bevorzugt, daß einer von ihnen eine Methylgruppe ist.
Bei der Verbindung mit der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (V) als Ausgangsmaterialien gibt es in Abhängigkeit von der Änderung der Reaktionsbedingungen die folgenden 3 Tautomere:
wobei R² und R³ die gleichen Bedeutungen wie vorstehend angegeben haben. Die Verbindungen mit der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (V) und Salze davon, die im vorstehend genannten Herstellungsverfahren verwendet werden, sind Verbindungen, die als Zwischenprodukte der erfindungsgemäßen Verbindungen mit der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (I) vorteilhaft sind. Bei den Verbindungen mit der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (V), sowie auch bei den erfindungsgemäßen Verbindungen mit der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (I) ist es bevorzugt, daß der Substituent R³ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, und es ist stärker bevorzugt, daß der Substituent R³ eine Methylgruppe ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (I), die mit den vorstehend genannten Herstellungsverfahren erhalten werden, können mit herkömmlichen Trennverfahren, wie fraktioniertes Umkristallisieren, Reinigen unter Anwendung der Chromatographie und Lösungsmittelextraktion, abgetrennt und gereinigt werden.
Die erfindungsgemäßen Glykopryranosyloxypyrazol-Derivate mit der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (I) können auf übliche Weise in ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze überführt werden. Zu Beispielen solcher Salze gehören Säureadditionssalze mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dgl., Säureadditionssalze mit organischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Propionsäure, Citronensäure, Succinsäure, Tartarsäure, Fumarsäure, Buttersäure, Oxalsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Carbonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure und dgl., und Salze mit anorganischen Basen, wie das Natriumsalz, das Kaliumsalz und dgl.
Zu den erfindungsgemäßen Verbindungen mit der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (I) gehören deren Solvate mit pharmazeutisch akzeptablen Lösungsmitteln, wie Ethanol und Wasser.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (I) üben eine hervorragende Hemmwirkung auf Human-SGLT2 aus und sind als Mittel für die Verhinderung oder Behandlung von Diabetes, Diabetes-Komplikationen, Fettsucht und dgl. äußerst vorteilhaft. Im folgenden Assay zur Hemmwirkung auf die Aktivität von Human-SGLT2 übten die erfindungsgemäßen Verbindungen z.B. eine starke Hemmwirkung auf Human-SGLT2 aus. Da WAY-123783 andererseits eine äußerst schwache Hemmwirkung auf Human-SGLT2 ausübt, war nicht zu erwarten, daß sie eine ausreichende Wirkung als Inhibitor für Human-SGLT2 ausüben.
Wenn die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen bei der praktischen Behandlung eingesetzt werden, werden in Abhängigkeit von ihrer Verwendung verschiedene Dosierungsformen benutzt. Als Beispiel der Dosierungsformen werden Pulver, Granulate, feine Granulate, Trockensirups, Tabletten, Kapseln, Injektionen, Lösungen, Salben, Suppositorien, Packungen und dgl. genannt, die oral oder parenteral verabreicht werden.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können hergestellt werden, indem ein geeigneter pharmazeutischer Zusatz, wie Träger, Sprengmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Verdünnungsmittel, Puffer, isotonische Mittel, antiseptische Mittel, Feuchthaltemittel, Emulgatoren, Dispersionsmittel, Stabilisatoren, Lösungshilfsmittel und dgl., damit gemischt oder verdünnt und gelöst werden und das Gemisch auf herkömmliche Weise formuliert wird.
Wenn die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen bei der praktischen Behandlung verwendet werden, wird die Dosis einer mit der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (I) angegebenen Verbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon als Wirkstoff in Abhängigkeit vom Alter, Geschlecht, Körpergewicht und Grad der Symptome und der Behandlung jedes Patienten geeignet ausgewählt, die im Falle der oralen Verabreichung ungefähr im Bereich von 0,1 bis 1000 mg pro Tag pro Erwachsenem und im Falle der parenteralen Verabreichung ungefähr im Bereich von 0,01 bis 300 mg pro Tag pro Erwachsenem liegt, und diese tägliche Dosis kann in einige Dosen pro Tag aufgeteilt und geeignet verabreicht werden.
Beispiele
Die vorliegende Erfindung wird anhand der folgenden Bezugsbeispiele, Beispiele und Testbeispiele weiter erläutert. Die vorliegende Erfindung ist jedoch nicht darauf begrenzt.
Beispiel 1
1,2-Dihydro-4-[(4-isopropoxyphenyl)methyl]-5-methyl-3H-pyrazol-3-on
Zu einer Lösung von 4-Isopropoxybenzylalkohol (0,34 g) in Tetrahydrofuran (6 ml) wurden Triethylamin (0,28 ml) und Methansulfonylchlorid (0,16 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das entstandene unlösliche Material wurde durch Filtration entfernt. Die erhaltene Lösung von 4-Isopropoxybenzylmethansulfonat in Tetrahydrofuran wurde zu einer Suspension von Natriumhydrid (60 %, 81 mg) und Methylacetoacetat (0,20 ml) in 1,2-Dimethoxyethan (10 ml) gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei 80 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen, und das entstandene Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert.
Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in Toluol (5 ml) gelöst. Der Lösung wurde wasserfreies Hydrazin (0,19 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde über Nacht bei 80 °C gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan/ Methanol = 10/1), so daß 1,2-Dihydro-4-[(4-isopropoxyphenyl)methyl]-5-methyl-3Hpyrazol-3-on (95 mg) erhalten wurde.
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 1,22 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,99 (3H, s), 3,45 (2H, s), 4,40-4,60 (1H, m), 6,65-6,80 (2H, m), 6,95-7,10 (2H, m)
Beispiel 2
1,2-Dihydro-5-methyl-4-[(4-propzlphenyl)methyl]-3H-pyrazol-3-on
Die Titelverbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von 4-Isopropoxybenzylalkohol 4-Propylbenzylalkohol verwendet wurde.
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:
0,75-0,95 (3H, m), 1,45-1,65 (2H, m), 1,99 (3H, s), 2,40-2,55 (2H, m), 3,32 (2H, s), 6,95-7,10 (4H, m)
Beispiel 3
1,2-Dihydro-4-[(4-isobutylphenyl)methyl]-5-methyl-pyrazol-3-on
Die Titelverbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von 4-Isopropoxybenzylalkohol 4-Isobutylbenzylalkohol verwendet wurde.
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:
0,83 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,70-1,85 (1H, m), 1,99 (3H, s), 2,30-2,45 (2H, m), 3,50 (2H, s), 6,90-7,10 (4H, m)
Beispiel 4
1,2-Dihydro-5-methyl-4-[(4-propoxyphenyl)methyl]-3H-pyrazol-3-on
Die Titelverbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von 4-Isopropoxybenzylalkohol 4-Propoxybenzylalkohol verwendet wurde.
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:
0,95 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,60-1,75 (2H, m), 1,98 (3H, s), 3,46 (2H, s), 3,75-3,90 (2H, m), 6,70-6,85 (2H, m), 6,95-7,10 (2H, m)
Beispiel 5
4-[(4-Ethoxyphenyl)methyl]-1,2-dihydro-5-methyl-3H-pyrazol-3-on
Die Titelverbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von 4-Isopropoxybenzylalkohol 4-Ethoxybenzylalkohol verwendet wurde.
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:
1,20-1,35 (3H, m), 1,98 (3H, s), 3,46 (2H, s), 3,85-4,05 (2H, m), 6,70-6,85 (2H, m), 6,95-7,10 (2H, m)
Beispiel 6
1,2-Dihydro-5-methyl-4-[(4-trifluormethylphenyl)methyl]-3H-pyrazol-3-on
Die Titelverbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von 4-Isopropoxybenzylalkohol 4-Trifluormethylbenzylalkohol verwendet wurde.
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:
2,02 (3H, s), 3,64 (2H, s), 7,30-7,45 (2H, m), 7,55-7,70 (2H, m)
Beispiel 7
4-[(4-tert.-Butylphenyl)methyl]-1,2-dihydro-5-methyl-3H-pyrazol-3-on
Die Titelverbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von 4-Isopropoxybenzylalkohol 4-tert.-Butylbenzylalkohol verwendet wurde.
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:
1,24 (9H, s), 2,01 (3H, s), 3,49 (2H, s), 7,00-7,15 (2H, m), 7,15-7,30 (2H, m)
Beispiel 8
4-[(4-Butoxyphenyl]methyl]-1,2-dihydro-5-methyl-3H-pyrazol-3-on
Die Titelverbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von 4-Isopropoxybenzylalkohol 4-Butoxybenzylalkohol verwendet wurde.
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:
0,91 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,30-1,50 (2H, m), 1,55-1,75 (2H, m), 1,98 (3H, s), 3,46 (2H, s), 3,80-3,95 (2H, m), 6,70-6,85 (2H, m), 6,95-7,10 (2H, m)
Beispiel 9
1,2-Dihydro-5-methyl-4-[(4-methylthiophenyl)methyl]-3H-pyrazol-3-on
Die Titelverbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von 4-Isopropoxybenzylalkohol 4-(Methylthio)benzylalkohol verwendet wurde.
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:
1,99 (3H, s), 2,42 (3H, s), 3,50 (2H, s), 7,05-7,20 (4H, m)
Beispiel 10
5-Ethyl-1,2-dihydro-4-[(4-methylthiophenyl)methyl]-3H-pyrazol-3-on
Die Titelverbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von 4-Isopropoxybenzylalkohol 4-(Methylthio)benzyl alkohol verwendet wurde und anstelle von Methylacetoacetat Methyl-3-oxopentanoat verwendet wurde.
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:
1,02 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,39 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,42 (3H, s), 3,51 (2H, s), 7,05-7,20 (4H, m)
Beispiel 11
1,2-Dihydro-4-[(4-isopropylphenyl)methyl]-5-methyl-3H-pyrazol-3-on
Zu einer Suspension von Natriumhydrid (60 %, 40 mg) in 1,2-Dimethoxyethan (1 ml) wurden Methylacetoacetat (0,11 ml), 4-Isopropylbenzylchlorid (0,17 g) und eine katalytische Menge Natriumiodid gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei 80 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen, und das Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in Toluol (1 ml) gelöst. Der Lösung wurde wasserfreies Hydrazin (0,094 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde über Nacht bei 80 °C gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol = 10/1), so daß 1,2-Dihydro-4-[(4-isopropylphenyl)methyl)-5-methyl-3H-pyrazol-3-on (0,12 g) erhalten wurde.
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:
1,16 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,01 (3H, s), 2,70-2,90 (1H, m), 3,49 (2H, s), 6,95-7,20 (4H, m)
Beispiel 12
4-[(4-Ethiophenyl)methyl]-1,2-dihydro-5-methyl-3H-pyrazol-3-on
sDie Titelverbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 11 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von 4-Isopropylbenzylchlorid 4-Ethylbenzylchlorid verwendet wurde.
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:
1,13 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,00 (3H, s), 2,45-2,60 (2H, m), 3,49 (2H, s), 7,00-7,15 (4H, m)
Beispiel 13
1,2-Dihydro-5-methyl-4-[(4-methylphenyl)methyl]-3H-pyrazol-3-on
Die Titelverbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 11 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von 4-Isopropylbenzylchlorid 4-Methylbenzylbromid verwendet wurde.
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:
1,98 (3H, s), 2,23 (3H, s), 3,48 (2H, s), 6,95-7,10 (4H, m)
Bezugsbeispiel 1
4-Benzyl-1,2-dihydro-5-trifluormethyl-3H-pyrazol-3-on
Die Titelverbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 11 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von Methylacetoacetat Ethyltrifluoracetoacetat und anstelle von 4-Isopropylbenzylchlorid Benzylbromid verwendet wurden.
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:
3,73 (2H, s), 7,05-7,35 (5H, m), 12,50-13,10 (1H, brs)
Beispiel 14
1,2-Dihydro-4-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-methyl-3H-pyrazol-3-on
Die Titelverbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 11 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von 4-Isopropylbenzylchlorid 4-Methoxybenzylbromid verwendet wurde.
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:
1,99 (3H, s), 3,47 (2H, s), 3,69 (3H, s), 6,75-6,85 (2H, m), 7,00-7,10 (2H, m), 8,70-11,70 (2H, br)
Bezugsbeispiel 2
4-Benzyl-1,2-dihydro-5-methyl-3H-pyrazol-3-on
Die Titelverbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 1 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von 4-Isopropylbenzylchlorid Benzylbromid verwendet wurde.
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:
2,00 (3H, s), 3,54 (2H, s), 7,05-7,30 (5H, s)
Beispiel 15
4-[(4-Isopropoxyphenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-1H-pryazol
Zu einer Suspension von 1,2-Dihydro-4-[(4-isopropoxyphenyl)methyl]-5-methyl-3Hpyrazol-3-on (46 mg), Acetobrom-α-D-glucose (99 mg) und den Molekularsieben 4A in Tetrahydro-furan (3 ml) wurde Silbercarbonat (66 mg) gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei 65 °C unter Lichtschutz gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Säulenchromatographie über Aminopropylkieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Tetrahydrofuran). Eine weitere Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie über Kieselgel (Entwicklungslösungsmittel: Ethylacetat/Hexan = 2/1) ergab 4-[(4-Isopropoxyphenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-1H-pyrazol (42 mg).
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm:
1,25-1,35 (6H, m), 1,88 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,10 (3H, s), 3,45-3,65 (2H, m), 3,80-3,90 (1H, m), 4,13 (1H, dd, J = 2,3, 12,4 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 4,0, 12,4 Hz), 4,40-4,55 (1H, m), 5,15-5,35 (3H, m), 5,50-5,60 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m), 6,95-7,05 (2H, m)
Beispiel 16
5-Methyl-4-[(4-propylphenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-1H-pryazol
Die Titelverbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 15 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von 1,2-Dihydro-4-[(4-isopropoxyphenyl)methyl]-5-methyl-3H-pyrazol-3-on 1,2-Dihydro-5-methyl-4-[(4-propylphenyl)methyl]-3H-pyrazol-3-on verwendet wurde.
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm:
0,91 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,50-1,65 (2H, m), 1,86 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,45-2,55 (2H, m), 3,55 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,63 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,80-3,90 (1H, m), 4,13 (1H, dd, J = 2,3, 12,4 Hz), 4,30 (1H, dd, J = 3,9, 12,4 Hz), 5,15-5,35 (3H, m), 5,50-5,60 (1H, m), 7,00-7,20 (4H, m)
Beispiel 17
4-8[(4-Isobutylphenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-1H-pyrazol
Die Titelverbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 15 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von 1,2-Dihydro-4-[(4-isopropoxyphenyl)methyl]-5-methyl-3H-pyrazol-3-on 1,2-Dihydro-4-[(4-isobutylphenyl)methyl]-5-methyl-3H-pyrazol-3-on verwendet wurde.
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm:
0,87 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,70-1,85 (1H, m), 1,87 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,40 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,56 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,63 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,80-3,90 (1H, m), 4,14 (1H, dd, J = 2,3, 12,4 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 4,0, 12,4 Hz), 5,15-5,35 (3H, m), 5,50-5,60 (1H, m), 6,95-7,10 (4H, m)
Beispiel 18
5-Methyl-4-[(4-propoxyphenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-1H-pyrazol
Die Titelverbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 15 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von 1,2-Dihydro-4-[(4-isopropoxyphenyl)methyl]-5-methyl-3H-pyrazol-3-on 1,2-Dihydro-5-methyl-4-[(4-propoxyphenyl)methyl]-3H-pyrazol-3-on verwendet wurde.
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm:
1,01 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,70-1,85 (2H, m), 1,89 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,10 (3H, s), 3,53 (1H, d, J = 15,7 Hz), 3,59 (1H, d, J = 15,7 Hz), 3,80-3,95 (3H, m), 4,14 (1H, dd, J = 2,3, 12,4 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 4,0, 12,4 Hz), 5,15-5,35 (3H, m), 5,50-5,60 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m), 6,95-7,10 (2H, m)
Beispiel 19
4-[(4-Ethoxyphenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)pyrazol
Die Titelverbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 15 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von 1,2-Dihydro-4-[(4-isopropoxyphenyl)methyl]-5-methyl-3H-pyrazol-3-on 4-[(4-Ethoxyphenyl)methyl)-1,2-dihydro-5-methyl-3H-pyrazol-3-on verwendet wurde.
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm:
1,38 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,89 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,10 (3H, s), 3,53 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,59 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,80-3,90 (1H, m), 3,98 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,13 (1H, dd, J = 2,3, 12,4 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 4,0, 12,4 Hz), 5,15-5,30 (3H, m), 5,50-5,60 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m), 6,95-7,10 (2H, m)
Beispiel 20
5-Methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-4-[(4-trifluormethyl-phenyl)methyl]-1H-pyrazol
Die Titelverbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 15 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von 1,2-Dihydro-4-[(4-isopropoxyphenyl)methyl]-5-methyl-3H-pyrazol-3-on 1,2-Dihydro-5-methyl-4-[(4-trifluormethylphenyl)methyl]-3Hpyrazol-3-on verwendet wurde.
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm:
1,85 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,14 (3H, s), 3,65 (1H, d, J = 15,9 Hz), 3,71 (1H, d, J = 15,9 Hz), 3,80-3,90 (1H, m), 4,14 (1H, dd, J = 2,4, 12,4 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 4,0, 12,4 Hz), 5,15-5,40 (3H, m), 5,55-5,65 (1H, m), 7,20-7,30 (2H, m), 7,45-7,55 (2H, m)
Beispiel 21
4-[(4-tert.-Butylphenyl)methyl]-5-methyl-3-(2 3 4 6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-1H-pyrazol
Die Titelverbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 15 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von 1,2-Dihydro-4-[(4-isopropoxyphenyl)methyl]-5-methyl-3H-pyrazol-3-on 4-[(4-tert.-Butylphenyl)methyl]-1,2-dihydro-5-methyl-3H-pyrazol-3-on verwendet wurde.
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm:
1,27 (9H, s), 1,84 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,14 (3H, s), 3,56 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,64 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,80-3,90 (1H, m), 4,13 (1H, dd, J = 2,3, 12,4 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 4,0, 12,4 Hz), 5,15-530 (3H, m), 5,50-5,60 (1H, m), 7,00-7,10 (2H, m), 7,20-7,30 (2H, m)
Beispiel 22
4-[(4-Butoxyphenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-1H-pyrazol
Die Titelverbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 15 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von 1,2-Dihydro-4-[(4-isopropoxyphenyl)methyl]-5-methyl-3H-pyrazol-3-on 4-[(4-Butoxyphenyl)methyl]-1,2-dihydro-5-methyl-3H-pyrazol-3-on verwendet wurde.
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm:
0,96 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,40-1,55 (2H, m), 1,65-1,80 (2H, m), 1,88 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,10 (3H, s), 3,52 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,59 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,80-3,90 (1H, m), 3,91 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,13 (1H, dd, J = 2,3, 12,4 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 4,0, 12,4 Hz), 5,15-5,30 (3H, m), 5,50-5,60 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m), 6,95-7,10 (2H, m) ,
Beispiel 23
5-Methyl-4-[(4-methylthiophenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-1H-pyrazol
Die Titelverbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 15 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von 1,2-Dihydro-4-[(4-isopropoxyphenyl)methyl]-5-methyl-3H-pyrazol-3-on 1,2-Dihydro-5-methyl-4-[(4-methylthiophenyl)methyl]-3H-pyrazol-3-on verwendet wurde.
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm:
1,88 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,50-3,65 (2H, m), 3,80-3,90 (1H, m), 4,13 (1H, dd, J = 2,4, 12,4 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 4,1, 12,4 Hz), 5,15-5,30 (3H, m), 5,55-5,65 (1H, m), 7,00-7,10 (2H, m), 7,10-7,20 (2H, m), 8,65-8,85 (1H, brs)
Beispiel 24
5-Ethyl-4-[(4-methylthiophenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-lucopyranosyloxy)-1H-pyrazol
Die Titelverbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 15 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von 1,2-Dihydro-4-[(4-isopropoxyphenyl)methyl]-5-methyl-3H-pyrazol-3-on 5-Ethyl-1,2-dihydro-4-[(4-methylthiophenyl)methyl]-3H-pyrazol-3-on verwendet wurde.
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm:
1,13 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,88 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,45-2,55 (2H, m), 3,50-3,70 (2H, m), 3,80-3,90 (1H, m), 4,05-4,20 (1H, m), 4,31 (1H, dd, J = 4,0, 12,4 Hz), 5,15-535 (3H, m), 5,55-5,65 (1H, m), 7,00-7,10 (2H, m), 7,10-7,20 (2H, m), 8,80-9,20 (1H, brs)
Beispiel 25
4-[(4-Isopropylphenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-1H-pyrazol
Die Titelverbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 15 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von 1,2-Dihydro-4-[(4-isopropoxyphenyl)methyl)-5-methyl-3H-pyrazol-3-on 1,2-Dihydro-4-[(4-isopropylphenyl)methyl]-5-methyl-3H-pyrazol-3-on verwendet wurde.
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm:
1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz); 1,85 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,75-2,90 (1H, m), 3,56 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,63 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,80-3,90 (1H, m), 4,05-4,20 (1H, m), 4,31 (1H, dd, J = 4,0, 12,4 Hz), 5,15-5,35 (3H, m), 5,50-5,60 (1H, m), 7,00-7,15 (4H, m), 8,70-9,30 (1H, brs)
Beispiel 26
4-[(4-Methylthiophenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-5-trifluormethyl-1H-pyrazol
Zu einer Lösung von 1,2-Dihydro-4-[(4-methylthiophenyl)methyl]-5-trifluormethyl-3H-pyrazol-3-on (2,0 g) in Acetonitril (100 ml) wurden Acetobrom-α-D-glucose (3,1 g) und Kaliumcarbonat (1,1 g) gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat = 1/1), so daß 4-[(4-Methylthiophenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyloxy)-5-trifluormethyl-1H-pyrazol (2,0 g) erhalten wurde.
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm:
1,91 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,09 (3H, s), 2,45 (3H, s), 3,73 (2H, s), 3,75-3,90 (1H, m), 4,15-4,35 (2H, m), 5,15-5,65 (4H, m), 7,00-7,20 (4H, m)
Beispiel 27
4-Benzyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-5-trifluormethyl-1H-pyrazol
Die Titelverbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 26 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von 1,2-Dihydro-4-[(4-methylthiophenyl)methyl]-5-trifluormethyl-3H-pyrazol-3-on 4-Benzyl-1,2-dihydro-5-trifluormethyl-3H-pyrazol-3-on verwendet wurde.
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm:
1,89 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,08 (3H, s), 3,70-3,90 (3H, m), 4,15-4,30 (2H, m), 5,10-5,50 (4H, m), 7,10-7,30 (5H, m)
Beispiel 28
4-[(4-Methoxvphenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopranosyloxy)-5-trifluormethyl-1H-pyrazol
Die Titelverbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 26 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von 1,2-Dihydro-4-[(4-methylthiophenyl)methyl]-5-trifluormethyl-3H-pyrazol-3-on 1,2-Dihydro-4-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-trifluormethyl-3H-pyrazol-3-on verwendet wurde.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
1,93 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,09 (3H, s), 3,65-3,75 (2H, m), 3,77 (3H, s), 3,75-3,90 (1H, m), 4,15-4,35 (2H, m), 5,10-5,45 (4H, m), 6,75-6,85 (2H, m), 7,00-7,15 (2H, m)
Beispiel 29
4-[(4-Methoxyphenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucpopyranosyloxy)-1H-pyrazol
Die Titelverbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 15 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von 1,2-Dihydro-4-[(4-isopropoxyphenyl)methyl]-5-methyl-3H-pyrazol-3-on 1,2-Dihydro-4-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-methyl-3H-pyrazol-3-on verwendet wurde.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
1,89 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,10 (3H, s), 3,45-3,65 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,80-3,90 (1H, m), 4,11 (1H, dd, J = 2,2, 12,4 Hz), 4,30 (1H, dd, J = 4,0, 12,4 Hz), 5,15-5,35 (3H, m), 5,50-5,60 (1H, m), 6,70-6,85 (2H, m), 7,00-7,10 (2H, m)
Beispiel 30
4-Benzyl-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-1H-pyrazol
Die Titelverbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 15 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von 1,2-Dihydro-4-[(4-isopropoxyphenyl)methyl]-5-methyl-3H-pyrazol-3-on 4-Benzyl-1,2-dihydro-5-methyl-3H-pyrazol-3-on verwendet wurde.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
1,86 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,11 (3H, s), 3,59 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,66 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,80-3,90 (1H, m), 4,11 (1H, dd, J = 2,3, 12,4 Hz), 4,30 (1H, dd, J = 4,0, 12,4 Hz), 5,15-5,30 (3H, m), 5,50-5,65 (1H, m), 7,05-7,30 (5H, m), 8,75-9,55 (1H, brs)
Beispiel 31
4-[(4-Methoxyphenyl)methyl]-1,5-dimethyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)pyrazol
Eine Suspension von 4-[(4-Methoxyphenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-1H-pyrazol (18 mg), Kaliumcarbonat (14 mg) und Iodmethan (4,7 mg) in Acetonitril (2 ml) wurde über Nacht bei 75 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite^® filtriert, und das Lösungsmittel des Filtrats wurde bei reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (Entwicklungslösungsmittel: Benzol/ Aceton = 2/1), so daß 4-[(4-Methoxyphenyl)methyl]-1,5-dimethyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)pyrazol erhalten wurde (4 mg).
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm:
1,90 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,07 (3H, s), 3,45-3,60 (2H, m), 3,60 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,80-3,90 (1H, m), 4,13 (1H, dd, J = 2,4, 12,4 Hz), 4,29 (1H, dd, J = 4,1, 12,4 Hz), 5,15-5,30 (3H, m), 5,50-5,60 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m), 7,00-7,10 (2H, m)
Beispiel 32
1-Methyl-4-[(4-methylthiophenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-5-trifluormethylpyrazol
Eine Suspension von 4-[(4-Methylthiophenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyloxy)-5-trifluormethyl-1H-pyrazol (30 mg), Kaliumcarbonat (8,0 mg) und Iodmethan (8,2 mg) in Tetrahydrofuran (1 ml) wurde über Nacht bei 75 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite^® filtriert, und das Lösungsmittel des Filtrats wurde bei reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (Entwicklungslösungsmittel: Dichlormethan/Ethylacetat = 5/1), so daß 1-Methyl-4-[(4-methylthiophenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-5-trifluormethylpyrazol erhalten wurde (13 mg).
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm:
1,89 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,65-3,95 (6H, m), 4,14 (1H, dd, J = 2,3, 12,4 Hz), 4,29 (1H, dd, J = 4,3, 12,4 Hz), 5,15-5,35 (3H, m), 5,50-5,65 (1H, m), 7,00-7,20 (4H, m)
Beispiel 33
1-Ethyl-4-[(4-methylthiophenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-5-trifluormethylpyrazol
Die Titelverbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von Iodmethan Iodethan verwendet wurde.
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm:
1,40 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,90 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,72 (2H, s), 3,80-3,90 (1H, m), 4,05-4,20 (3H, m), 4,27 (1H, dd, J 4,5, 12,4 Hz), 5,10-5,35 (3H, m), 5,55-5,65 (1H, m), 7;00-7,10 (2H, m), 7,10-7,20 (2H, m)
Beispiel 34
4-[(4-Methylthionhenyl)methyl]-1-propyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-5-trifluormethylpyrazol
Die Titelverbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von Iodmethan Iodpropan verwendet wurde.
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm:
0,92 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,75-1,90 (2H, m), 1,89 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,72 (2H, s), 3,80-3,90 (1H, m), 3,90-4,05 (2H, m), 4,12 (1H, dd, J = 2,3, 12,4 Hz), 4,27 (1H, dd, J = 4,5, 12,4 Hz), 5,10-5,35 (3 H, m), 5,55-5,65 (1H, m), 7,00-7,10 (2H, m), 7,10-7,20 (2H, m)
Beispiel 35
3-(β-D-Glucopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyphenyl]methyl]-5-methyl-1H-pyrazol
sZu einer Lösung von 4-[(4-Isopropoxyphenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-1H-pyrazol (61 mg) in Ethanol (3 ml) wurde eine 1 n wäßrige Natriumhydroxidlösung (0,53 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde durch Festphasenextraktion über ODS gereinigt (Lösungsmittel zum Waschen: destilliertes Wasser, Elutionsmittel: Methanol), so daß 3-(β-D-Glucopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyphenyl)methyl]-5-methyl-1H-pyrazol erhalten wurde (39 mg).
¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:
1,26 (6H, d, J = 5,9 Hz), 2,05 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (3H, m), 3,75-3,90 (1H, m), 4,45-4,60 (1H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m), 7,00-7,15 (2H, m)
Beispiel 36
3-(β-D-Glucopyranosyloxy)-5-methyl-4-[(4-propylphenyl)methyl]-1H-pyrazol
Die Titelverbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 35 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von 4-[(4-Isopropoxyphenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-1H-pyrazol 5-Methyl-4-[(4-propylphenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-1H-pyrazol verwendet wurde.
¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:
0,91 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,50-1,65 (2H, m), 2,05 (3H, s), 2,45-2,60 (2H, m), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (3H, m), 3,83 (1H, d, J = 11,9 Hz), 5,00-5,10 (1H, m), 7,00-7,15 (4H, m)
Beispiel 37
3-(β-D-Glucopyranosyloxy)-4-[(4-isobutylphenyl)methyl]-5-methyl-1H-pyrazol
Die Titelverbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 35 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von 4-[(4-Isopropoxyphenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-1H-pyrazol 4-[(4-Isobutylphenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-1H-pyrazol verwendet wurde.
¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:
0,87 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,70-1,90 (1H, m), 2,04 (3H, s), 2,41 (2H, d, J = 7,1Hz), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,90 (4H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,95-7,15 (4H, m)
Beispiel 38
3-(β-D-Glucopyranosyloxy)-5-methyl-4-[(4-pyropoxyphenyl)methyl]-1H-pyrazol
Die Titelverbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 35 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von 4-[(4-Isopropoxyphenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-1H-pyrazol 5-Methyl-4-[(4-propoxyphenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-1H-pyrazol verwendet wurde.
¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:
1,02 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,65-180 (2H, m), 2,05 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,60-3,75 (3H, m), 3,80-3,90 (3H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,85 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m)
Beispiel 39
4-[(4-Ethoxyphenyl)methyl]-3-(β-(-D-glucopyranosyloxy)-5-methyl-1H-pyrazol
Die Titelverbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 35 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von 4-[(4-Isopropoxyphenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-1H-pyrazol 4-[(4-Ethoxyphenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-1H-pyrazol verwendet wurde.
¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:
1,34 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,05 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,60-3,75 (3H, m), 3,80-3,90 (1H, m), 3,97 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,85 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m)
Beispiel 40
3-(β-D-Glucopyranosyloxy)-5-methyl-4-[(4-trifluormethylphenyl)methyl]-1H-pyrazol
Die Titelverbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 35 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von 4-[(4-Isopropoxyphenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-1H-pyrazol 5-Methyl-3-(2,3,4,6-tetra-Oacetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-4-[(4-trifluormethylphenyl)methyl]-1H-pyrazol verwendet wurde.
¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:
2,08 (3H, s), 3,20-3,40 (4H, m), 3,67 (1H, dd, J = 5,0, 11,9 Hz), 3,75-3,90 (3H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 7,30-7,45 (2H, m), 7,45-7,60 (2H, m)
Beispiel 41
4-[(4-tert.-Buthylphenyl)methyl]-3-(β-D-glucopyranosyloxy)-5-methyl-1H-pyrazol
Die Titelverbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 35 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von 4-[(4-Isopropoxyphenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-1H-pyrazol 4-[(4-tert.-Butylphenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-1H-pyrazol verwendet wurde.
¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:
1,28 (9H, s), 2,06 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,60-3,90 (4H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 7,05-7,15 (2H, m), 7,20-7,30 (2H, m)
Beispiel 42
4-[(4-Butoxyphenyl)methyl]-3-(β-D-glucopyranosyloxy)-5-methyl-1H-pyrazol
Die Titelverbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 35 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von 4-[(4-Isopropoxyphenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-1H-pyrazol 4-[(4-Butoxyphenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-1H-pyrazol verwendet wurde.
¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:
0,97 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,40-1,55 (2H, m), 1,65-1,80 (2H, m), 2,05 (3H, s), 3,30-3,45 (4H, m), 3,60-3,75 (3H, m), 3,83 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,91 (2H, t, J = 6,4 Hz), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,85 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m)
Beispiel 43
3-(β-D-Glucopyranosyloxy)-5-methyl-4-[(4-methylthiophenyl)methyl]-1H-pyrazol
Die Titelverbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 35 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von 4-[(4-Isopropoxyphenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-1H-pyrazol 5-Methyl-4-[(4-methylthiophenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-1Hpyrazol verwendet wurde.
¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:
2,06 (3H, s), 2,42 (3H, s), 3,20-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (3H, m), 3,80-3,90 (1H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 7,05-7,20 (4H, m)
Beispiel 44
5-Ethyl-3-(β-D-glucopyranosyloxy)-4-[(4-methylthiophenyl)methyl]-1H-pyrazol
sDie Titelverbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 35 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von 4-[(4-Isopropoxyphenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-1H-pyrazol 5-Ethyl-4-[(4-methylthiophenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-1Hpyrazol verwendet wurde.
¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:
1,06 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,42 (3H, s), 2,47 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,25-3,45 (4H, m), 3,60-3,80 (3H, m), 3,80-3,90 (1H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 7,10-7,20 (4H, m)
Beispiel 45
3-(β-D-Glucopyranosyloxy)-4-[(4-isopropylphenyl)methyl]-5-methyl-1H-pyrazol
Die Titelverbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 35 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von 4-[(4-Isopropoxyphenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-1H-pyrazol 4-[(4-Isopropylphenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-1H-pyrazol verwendet wurde.
¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:
1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,05 (3H, s), 2,75-2,90 (1H, m), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,90 (4H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 7,00-7,15 (4H, m)
Beispiel 46
3-(β-D-Glucopyranosyloxy)-4-[(4-methylthiophenyl)methyl]-5-trifluormethyl-1Hpyrazol
Die Titelverbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 35 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von 4-[(4-Isopropoxyphenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-1H-pyrazol 4-[(4-Methylthiophenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-5-trifluormethyl-1H-pyrazol verwendet wurde.
¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:
2,42 (3H, s), 3,25-3,50 (4H, m), 3,69 (1H, dd, J = 4,9, 12,0 Hz), 3,75-3,90 (3H, m), 4,90-5,10 (1H, m), 7,10-7,20 (4H, m)
Beispiel 47
4-Benzyl-3-(β-D-glucopyranosyloxy)-5-trifluormethyl-1H-pryazol
Die Titelverbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 35 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von 4-[(4-Isopropoxyphenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-1H-pyrazol 4-Benzyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-5-trifluormethyl-1H-pyrazol verwendet wurde.
¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:
3,25-3,45 (4H, m), 3,67 (1H, dd, J = 5,3, 12,0 Hz), 3,80-3,95 (3H, m), 4,97 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,05-7,25 (5H, m)
Beispiel 48
3-(β-D-Glucopyranosyloxy)-4-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-trifluormethyl-1H-pyrazol
Die Titelverbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 35 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von 4-[(4-Isopropoxyphenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-1H-pyrazol 4-[(4-Methoxyphenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-5-trifluormethyl-1H-pyrazol verwendet wurde.
¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:
3,25-3,45 (4H, m), 3,67 (1H, d, J = 5,4, 12,1Hz), 3,73 (3H, s), 3,75-3,90 (3H, m), 4,90-5,00 (1H, m), 6,70-6,85 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m)
Beispiel 49
3-(β-D-Glucopyranosyloxy)-4-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-methyl-1H-pyrazol
Die Titelverbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 35 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von 4-[(4-Isopropoxyphenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-1H-pyrazol 4-[(4-Methoxyphenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-1H-pyrazol verwendet wurde.
¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:
2,04 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (3H, m), 3,73 (3H, s), 3,80-3,90 (1H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,75-6,85 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m)
Beispiel 50
4-Benzyl-3-(β-D-glucopyranosyloxy)-5-methyl-1H-pyrazol
Die Titelverbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 35 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von 4-[(4-Isopropoxyphenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-1H-pyrazol 4-Benzyl-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-1H-pyrazol verwendet wurde.
¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:
2,05 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,60-3,90 (4H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 7,05-7,25 (5H, m)
Beispiel 51
3-(β-D-Gluconyranosyloxy)-4-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1,5-dimethylpyrazol
Die Titelverbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 35 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von 4-[(4-Isopropoxyphenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-1H-pyrazol 4-[(4-Methoxyphenyl)methyl]-1,5-dimethyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)pyrazol verwendet wurde.
¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:
2,06 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,70 (6H, m), 3,73 (3H, s), 3,75-3,90 (1H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m)
Beispiel 52
3-(β-D-Glucopyranosyloxy)-1-methyl-4-[(4-methylthiophenyl)methyl]-5-trifluormethylpyrazol
Die Titelverbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 35 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von 4-[(4-Isopropoxyphenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-1H-pyrazol 1-Methyl-4-[(4-methylthiophenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-5-trifluormethylpyrazol verwendet wurde.
¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:
2,42 (3H, s), 3,30-3,50 (4H, m), 3,69 (1H, dd, J = 4,7, 12,0 Hz), 3,75-3,90 (6H, m), 5,25-5,35 (1H, m), 7,05-7,20 (4H, m)
Beispiel 53
1-Ethyl-3-(β-D-glucopyranosyloxy)-4-[(4-methylthiophenyl)methyl]-5-trifluormethylpyrazol
Die Titelverbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 35 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von 4-[(4-Isopropoxyphenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-1H-pyrazol 1-Ethyl-4-[(4-methylthiophenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-5-trifluormethylpyrazol verwendet wurde.
¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:
1,38 (3H, t, J = 7,1Hz), 2,42 (3H, s), 3,30-3,50 (4H, m), 3,60-3,75 (1H, m), 3,75-3,90 (1H, m), 4,14 (2H, q, J = 7,1Hz), 5,25-5,35 (1H, m), 7,05-7,20 (4H, m)
Beispiel 54
3-(β-D-Glucopyranosyloxy)-4-[(4-methylthiophenyl)methyl]-1-propyl-5-trifluormethylpyrazol
Die Titelverbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 35 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von 4-[(4-Isopropoxyphenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-1H-pyrazol 4-[(4-Methylthiophenyl)methyl]-1-propyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-5-trifluormethylpyrazol verwendet wurde.
¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:
0,90 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,75-1,90 (2H, m), 2,42 (3H, s), 3,30-3,50 (4H, m), 3,69 (1H, dd, J = 4,9, 12,0 Hz), 3,75-3,90 (3H, m), 4,00-4,10 (2H, m), 5,25-5,35 (1H, m), 7,05-7,20 (4H, m)
Beispiel 55
3-(β-D-Glucopyranosyloxy)-5-methyl-4-[(4-methylphenyl)methyl]-1H-pyrazol
5-Methyl-4-[(4-methylphenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyloxy)-1H-pyrazol wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 15 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von 1,2-Dihydro-4-[(4-isopropoxyphenyl)methyl]-5-methyl-3H-pyrazol-3-on 1,2-Dihydro-5-methyl-4-[(4-methylphenyl)methyl]-3H-pyrazol-3-on verwendet wurde. Dann wurde die Titelverbindung in ähnlicher Weise wie in Beispiel 35 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von 4-[(4-Isopropoxyphenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyloxy)-1H-pyrazol 5-Methyl-4-[(4-methylphenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-1H-pyrazol verwendet wurde.
¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:
2,04 (3H, s), 2,26 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,90 (4H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,95-7,15 (4H, m)
Beispiel 56
4-[(4-Ethylphenyl)methyl]-3-(β-D-glucopyranosyloxy)-5-methyl-1H-pyrazol
4-[(4-Ethylphenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyloxy)-1H-pyrazol wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 15 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von 1,2-Dihydro-4-[(4-isopropoxyphenyl)methyl]-5-methyl-3H-pyrazol-3-on 4-[(4-Ethylphenyl)methyl]-1,2-dihydro-5-methyl-3H-pyrazol-3-on verwendet wurde. Dann wurde die Titelverbindung in ähnlicher Weise wie in Beispiel 35 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von 4-[(4-Isopropoxyphenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyloxy)-1H-pyrazol 4-[(4-Ethylphenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-1H-pyrazol verwendet wurde.
¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:
1,18 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,04 (3H, s), 2,57 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,90 (4H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,95-7,20 (4H, m)
Beispiel 57
3-(β-D-Glucopyranosyloxy)-4-[(4-methylphenyl)methyl]-5-trifluormethyl-1H-pyrazol
4-[(4-Methylphenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-5-trifluormethyl-1H-pyrazol wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 26 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von 1,2-Dihydro-4-[(4-methythiolphenyl)methyl]-5-trifluormethyl-3H-pyrazol-3-on 1,2-Dihydro-4-[(4-methylphenyl)methyl]-5-trifluormethyl-3H-pyrazol-3-on verwendet wurde. Dann wurde die Titelverbindung in ähnlicher Weise wie in Beispiel 35 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von 4-[(4-Isopropoxyphenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyloxy)-1H-pyrazol 4-[(4-Methylphenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-5-trifluormethyl-1H-pyrazol verwendet wurde.
¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:
2,25 (3H, s), 3,20-3,45 (4H, m), 3,55-3,70 (1H, m), 3,70-3,90 (3H, m), 4,80-4,95 (1H, m), 6,90-7,15 (4H, m)
Beispiel 58
4-[(4-Ethylphenyl)methyl]-3-(β-D-glucopyranosyloxy)-5-trifluormethyl-1H-pyrazol
4-[(4-Ethylphenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-5-trifluormethyl-1H-pyrazol wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 26 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von 1,2-Dihydro-4-[(4-methylthiophenyl)methyl]-5-trifluormethyl-3H-pyrazol-3-on 4-[(4-Ethylphenyl)methyl]-1,2-dihydro-5-trifluormethyl-3H-pyrazol-3-on verwendet wurde. Dann wurde die Titelverbindung in ähnlicher Weise wie in Beispiel 35 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von 4-[(4-Isopropoxyphenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyloxy)-1H-pyrazol 4-[(4-Ethylphenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylβ-D-glucopyranosyloxy)-5-trifluormethyl-1H-pyrazol verwendet wurde.
¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:
1,18 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,50-2,60 (2H, m), 3,15-3,40 (4H, m), 3,55-3,65 (1H, m), 3,70-3,90 (3H, m), 4,80-4,95 (1H, m), 6,95-7,15 (4H, m)
Beispiel 59
3-(β-D-Glucopyranosyloxy)-4-[(4-isopropylphenyl)methyl]-5-trifluormethyl-1Hpyrazol
4-[(4-Isopropylphenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-5-trifluormethyl-1H-pyrazol wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 26 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von 1,2-Dihydro-4-[(4-methylthiophenyl)methyl]-5-trifluormethyl-3H-pyrazol-3-on 1,2-Dihydro-4-[(4-isopropylphenyl)methyl]-5-trifluormethyl-3H-pyrazol-3-on verwendet wurde. Dann wurde die Titelverbindung in ähnlicher Weise wie in Beispiel 35 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von 4-[(4-Isopropoxyphenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyloxy)-1H-pyrazol 4-[(4-Isopropylphenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-5-trifluormethyl-1H-pyrazol verwendet wurde.
¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:
1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,75-2,85 (1H, m), 3,15-3,40 (4H, m), 3,55-3,65 (1H, m), 3,70-3,90 (3H, m), 4,80-4,95-(1H, m), 7,00-7,15 (4H, m)
Beispiel 60
4-[(4-Chlorphenyl)methyl]-3-(β-D- lucopyranosyloxy)-5-trifluormethyl-1H-pyrazol 4-[(4-Chlorphenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-5-trifluormethyl-1H-pyrazol wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 26 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von 1,2-Dihydro-4-[(4-methylthiophenyl)methyl]-5-trifluormethyl-3H-pyrazol-3-on 4-[(4-Chlorphenyl)methyl]-1,2-dihydro-5-trifluormethyl-3H-pyrazol-3-on verwendet wurde. Dann wurde die Titelverbindung in ähnlicher Weise wie in Beispiel 35 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von 4-[(4-Isopropoxyphenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyloxy)-1H-pyrazol 4-[(4-Chlorphenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylβ-D-glucopyranosyloxy)-5-trifluormethyl-1H-pyrazol verwendet wurde.
¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:
3,20-3,40 (4H, m), 3,55-3,70 (1H, m), 3,75-3,90 (3H, m), 4,80-4,95 (1H, m), 7,10-7,25 (4H, m)
Beispiel 61
3-(β-D-Glucopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyphenyl)mthyl]-5-methyl-1-propylpyrazol
Zu einer Suspension von 3-(β-D-Glucopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyphenyl)methyl] -5-methyl-1H-pyrazol (50 mg) und Cäsiumcarbonat (0,20 g) in N,N-Dimethylformamid (1 ml) wurde bei 50 °C Iodpropan (0,036 ml) gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde durch Festphasenextraktion über ODS gereinigt (Lösungsmittel für das Waschen: destilliertes Wasser, Elutionsmittel: Methanol). Das entstandene halbgereinigte Material wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol = 8/1), so daß 3-(β-D-Glucopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyphenyl)methyl]-5-methyl-1-propylpyrazol erhalten wurde (28 mg).
¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:
0,87 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,26 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,65-1,80 (2H, m), 2,07 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (3H, m), 3,75-3,95 (3H, m), 4,40-4,60 (1H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m), 7,00-7,10 (2H, m)
Beispiel 62
1-Ethyl-3-(-D-Glucopyranosyloxy)-4-[(4-isopropylphenyl)methyl]-5-methylpyrazol
Die Titelverbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 61 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von Iodpropan Iodethan verwendet wurde.
¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:
1,26 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,08 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (3H, m), 3,75-3,90 (1H, m), 3,96 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,40-4,60 (1H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m), 7,00-7,10 (2H, m)
Beispiel 63
1-Ethyl-3-(β-D-glucopyranosyloxy)-4-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-methylpyrazol
Die Titelverbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 61 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von 3-(β-D-Glucopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyphenyl)methyl]-5-methyl-1H-pyrazol 3-(β-D-Glucopyranosyloxy)-4-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-methyl-1H-pyrazol und anstelle von Iodpropan Iodethan verwendet wurden.
¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:
1,29 (3H, t, J = 7,1Hz), 2,07 (3H, s), 3,20-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (6H, m), 3,82 (1H, dd, J = 2,0, 12,0 Hz), 3,90-4,05 (2H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,85 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m)
Beispiel 64
3-(β-D-Gluconyranosyloxy)-4-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-methyl-1-propylpyrazol
Die Titelverbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 61 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von 3-(β-D-Glucopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyphenyl)methyl] -5-methyl-1H-pyrazol 3-(β-D-Glucopyranosyloxy)-4-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-methyl-1H-pyrazol verwendet wurde.
¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:
0,87 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,65-1,80 (2H, m), 2,07 (3H, s), 3,35-3,45 (4H, m), 3,60-3,75 (3H, m), 3,73 (3H, s), 3,75-3,85 (1H, m), 3,85-3,95 (2H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,85 (2H, m), 7,00-7,15 (2H, m)
Beispiel 65
1-Ethyl-4-[(4-ethoxyphenyl)methyl]-3-(β-D-glucopyranosyloxy)-5-methylpyrayol
Die Titelverbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 61 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von 3-(β-D-Glucopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyphenyl)methyl] -5-methyl-1H-pyrazol 4-[(4-Ethoxyphenyl)methyl]-5-methyl-3-(β-Dglucopyranosyloxy)-1H-pyrazol und anstelle von Iodpropan Iodethan verwendet wurden.
¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:
1,28 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,07 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (3H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 3,90-4,00 (4H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,85 (2H, m), 7,00-7,15 (2H, m)
Beispiel 66
4-[(4-Ethoxynhenyl)methyl]-3-(β-D-glucopyranosyloxy)-5-methyl-1-propylpyrazol
Die Titelverbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 61 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von 3-(ß-D-Glucopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyphenyl)methyl) -5-methyl-1H-pyrazol 4-[(4-Ethoxyphenyl)methyl]-5-methyl-3-(β-Dglucopyranosyloxy)-1H-pyrazol verwendet wurde.
¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:
0,87 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,1Hz), 1,65-1,80 (2H, m), 2,07 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (3H, m), 3,81 (1H, dd, J = 2,1, 12,1Hz), 3,85-4,05 (4H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,85 (2H, m), 7,00-7,15 (2H, m)
Beispiel 67
1-Ethyl-4-[(4-ethylphenyl)methyl]-1-3-(β-D-glucopyranosyloxy)-5-methylpyrazol
Die Titelverbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 61 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von 3-(β-D-Glucopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyphenyl)methyl] -5-methyl-1H-pyrazol 4-[(4-Ethylphenyl)methyl]-5-methyl-3-(β-Dglucopyranosyloxy)-1H-pyrazol und anstelle von Iodpropan Iodethan verwendet wurden.
¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:
1,17 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,28 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,06 (3H, s), 2,56 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (3H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 3,90-4,00 (2H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 7,00-7,15 (4H, m)
Beispiel 68
4-[(4-Ethylphenyl)methyl]-1-3-(β-D-glucopyranosyloxy)-5-methyl-1-propylpyrazol
Die Titelverbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 61 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von 3-(ß-D-Glucopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyphenyl)methyl] -5-methyl-1H-pyrazol 4-[(4-Ethylphenyl)methyl]-5-methyl-3-(ß-Dglucopyranosyloxy)-1H-pyrazol verwendet wurde.
¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:
0,87 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,17 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,65-1,80 (2H, m), 2,06 (3H, s), 2,56 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,25-3,45 (4H, m), 3,60-3,95 (6H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 7,00-7,15 (4H, m)
Beispiel 69
1-Butyl-3-(β-D-glucopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyphenyl)methyl]-5-methylpyrazol
Die Titelverbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 61 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von Iodpropan Brombutan verwendet wurde.
¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:
0,92 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,20-1,40 (8H, m), 1,60-1,75 (2H, m), 2,07 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (3H, m), 3,81 (1H, dd, J = 2,1, 12,0 Hz), 3,91 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,45-4,55 (1H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m), 7,00-7,10 (2H, m)
Beispiel 70
3-(β-D-Glucopyranosyloxy)-4-[(4-isonropoxyphenyl)methyl]-1-isopropyl-5-methylpyrazol
Die Titelverbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 61 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von Iodpropan 2-Brombutan verwendet wurde.
¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:
1,26 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,30-1,40 (6H, m), 2,08 (3H, s), 3,15-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (3H, m), 3,78 (1H, dd, J = 2,3, 12,0 Hz), 4,35-4,45 (1H, m), 4,45-4,55 (1H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m), 7,00-7,10 (2H, m)
Testbeispiel 1
Assay der Hemmwirkung auf die Aktivität von Human-SGLT2
1) Konstruktion des Plasmidvektors, der Human-SGLT2 ausprägt
Die Herstellung einer cDNA-Bank für die Amplifikation durch PCR erfolgte durch Umkehrtranskription einer gesamten RNA, die aus der Niere eines Menschen stammt (ORI Gen) mit Oligo(dT) als Primer, wobei das Präamplifikationssystem Super Script (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES) verwendet wurde. Das DNA-Fragment, das Human-SGLT2 codiert, wurde durch eine PCR amplifiziert, wobei die vorstehend beschriebene cDNA-Bank von der Niere eines Menschen als Templat verwendet wurde, und folgende Oligonucliotide 0702F und 0712R, die als Sequenznummer 1 bzw. 2 angegeben sind, als Primer verwendet wurden. Dieses amplifizierte DNA-Fragment wurde nach einem Standardverfahren des Kits in pCR (Invitrogen), einen Vektor für das Klonen, ligiert.
Escherichia coli HB101 wurde nach einem üblichen Verfahren transformiert, und danach wurde die Auswahl der Transformanten auf dem LB-Agar-Medium durchgeführt, das 50 μg/ml Kanamycin enthielt. Nachdem die Plasmid-DNA aus einer der Transformanten herausgelöst und gereinigt worden war, wurde das Amplifizieren des DNA-Fragmentes, das Human-SGLT2 codiert, durch PCR vorgenommen, wobei die folgenden Oligonucleotide 0714F und 0715R, die als Sequenznummer 3 bzw. 4 angegeben sind, als Primer verwendet wurden.
Dieses amplifizierte DNA-Fragment wurde mit den Restriktionsenzymen XhoI und HindIII aufgeschlossen und dann mit dem Wizard-Reinigungssystem (Promega) gereinigt. Dieses gereinigte DNA-Fragment wurde in die entsprechenden Restriktionsorte von pcDNA3.1 (-) Myc/His-B (Invitrogen), einen Vektor für die Expression eines Fusionsproteins, eingefügt. Escherichia coli HB 101 wurde nach einem üblichen Verfahren transformiert, und danach wurde die Auswahl der Transformante auf dem LB-Agar-Medium durchgeführt, das 50 μg/ml Ampicillin enthielt. Nachdem die Plasmid-DNA aus dieser Transformante herausgelöst und gereinigt worden war, wurde die Basensequenz dieses DNA-Fragmentes analysiert, das an den Mehrfach-Klonierungsstellen des Vektors pcDNA3.1 (-) Myc/His-B eingefügt worden war.
Dieser Klon wies eine einzige Basensubstitution auf (ATC, das Isoleucin-433 codiert, war durch GTC ersetzt worden) – verglichen mit dem Human-SGLT2, von dem Wells et al. berichten (Am. J. Physiol., Bd. 263, S. 459-465 (1992)). Folgerichtig wurde ein Klon erhalten, bei dem Isoleucin-433 durch Valin ersetzt ist. Dieser Plasmidvektor, der Human-SGLT2 ausprägt, in dem das Peptid, das als Sequenznummer 5 angegeben ist, mit dem Carboxyl-terminalen Alaninrest vereinigt ist, wurde als KL29 bezeichnet.
2) Herstellen von Zellen, die Human-SGLT2 vorübergehend ausprägen
KL29, das Plasmid, das Human-SGLT2 ausprägt, wurde durch Elektroporation in COS-7-Zellen (RIKEN CELL BANK RCB0539) transfektiert. Die Elektroporation wurde mit dem GENE PULSER II (Bio-Rad Laboratories) unter folgenden Bedingungen: 0,290 kV, 975 μF, 2 × 106 Zellen der COS-7-Zelle und 20 μg KL29, in 500 μl Medium OPTI-MEM I (Gibco-BRL: LIEFE TECHNOLOGIES) in einer Küvette vom 0,4 cm Typ durchgeführt. Nach dem Gentransfer wurden die Zellen durch Zentrifugieren gewonnen und erneut mit dem Medium OPTI-MEM I (1 ml/Küvette) suspendiert. In jede Vertiefung in einer Platte mit 96 Vertiefungen wurden 125 μl dieser Zellsuspension gegeben.
Nach einer Züchtung bei 37 °C unter 5 % CO₂ über Nacht wurden jeder Vertiefung 125 μl des Mediums DMEM zugesetzt, das 10 % fötales Rinderserum (Sanko Jyunyaku), 100 Einheiten/ml Natriumpenicillin G (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES), 100 μg/ml Streptomycinsulfat (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES) enthielt. Diese Zellen wurden bis zum nächsten Tag gezüchtet, und dann wurden sie für die Messung der Hemmwirkung auf die Aufnahme von Methyl-α-D-glucopyranosid verwendet.
3) Messung der Hemmwirkung auf die Aufnahme von Methyl-α-D-glucopyranosid
Nachdem die Testverbindungen in Dimethylsulfoxid gelöst und mit dem Aufnahmepuffer verdünnt worden waren (ein Puffer mit pH = 7,4, der 140 mmol Natriumchlorid, 2 mMol Kaliumchlorid, 1 mMol Calciumchlorid, 1 mMol Magnesiumchlorid, 5 mMol Methyl-α-D-glucopyranosid, 10 mMol 2-[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinyl]ethansulfonsäure und 5 mMol Tris(hydroxymethyl)aminomethan enthielt), wurde jede Verdünnung als Testprobe für die Messung der Hemmwirkung verwendet.
Nachdem das Medium der COS-7-Zellen entfernt worden war, die Human-SGLT2 vorübergehend ausprägen, wurden jeder Vertiefung 200 μl des Vorbehandlungspuffers zugesetzt (ein Puffer mit pH = 7,4, der 140 mMol Cholinchlorid, 2 mMol Kaliumchlorid, 1 mMol Calciumchlorid, 1 mMol Magnesiumchlorid, 10 mMol 2-[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinyl]ethansulfonsäure und 5 mMol Tris(hydroxymethyl)aminomethan enthielt), und die Zellen wurden 10 Minuten bei 37 °C inkubiert. Nachdem der Vorbhandlungspuffer entfernt worden war, wurden erneut 200 μl des gleichen Puffers zugesetzt, und die Zellen wurden 10 Minuten bei 37 °C inkubiert.
Der Puffer für die Messung wurde hergestellt, indem 7 μl Methyl-α-D(U-14C)glucopyranosid (Amersham Pharmacia Biotech) zu 525 μl der vorbereiteten Testprobe gegeben wurden. Für die Kontrolle wurde der Puffer für die Messung ohne Testverbindung hergestellt. Um die grundsätzliche Aufnahme ohne Testverbindung und Natrium einzuschätzen, wurde in ähnlicher Weise ein Puffer für die Messung der grundsätzlichen Aufnahme hergestellt, der 140 mMol Cholinchlorid anstelle von Natriumchlorid enthielt. Nachdem der Vorbehandlungspuffer entfernt worden war, wurden jeder Vertiefung 75 μl jedes Puffers für die Messung zugesetzt, die Zellen wurden 2 Stunden bei 37 °C inkubiert.
Nachdem der Puffer für die Messung entfernt worden war, wurden jeder Vertiefung 200 μl des Waschpuffers zugesetzt (ein Puffer mit pH = 7,4, der 140 mMol Cholinchlorid, 2 mMol Kaliumchlorid, 1 mMol Calciumchlorid, 1 mMol Magnesiumchlorid, 10 mMol Methyl-α-D-glucopyranosid, 10 mMol 2-[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinyl]ethansulfonsäure und 5 mMol Tris(hydroxymethyl)aminomethan enthielt) und sofort entfernt. Nach zwei weiteren Waschungen wurden die Zellen löslich gemacht, indem jeder Vertiefung 75 μl 0,2 n Natriumhydroxid zugesetzt wurden.
Nachdem die Zellysate auf die PicoPlate (Handelsbezeichnung, Packard) übertragen worden waren und jeder Vertiefung 150 μl MicroScint-40 (Handelsbezeichnung, Packard) zugesetzt worden waren, wurde die Radioaktivität mit dem Mikroplatten-Szintillationszählgerät TopCount (Handelsbezeichnung, Packard) gemessen. Der Unterschied bei der Aufnahme wurde als 100 %-Wert erhalten, indem die Radioaktivität bei der grundsätzlichen Aufnahme von der bei der Kontrolle subtrahiert wurde, und danach wurden die Konzentrationen, bei denen 50 % der Aufnahme gehemmt worden waren (IC₅₀) nach dem Verfahren der kleinsten Quadrate aus der Konzentrations-Hemmungs-Kurve berechnet. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 aufgeführt.
Tabelle 1
Testbeispiel 2
Assay zur bahnbrechenden Wirkung bei der Glucoseausscheidung im Urin
Methode A)
Als Versuchstier wurden SD-Ratten (SLC, männlich, 5 Wochen alt, 120 bis 150 g) verwendet, die über Nacht gefastet hatten. Die Testverbindung (25,40 mg) wurde in 762 μl Ethanol suspendiert und gelöst, indem 3,048 ml Polyethylenglycol 400 und 3,81 ml Salzlösung zugesetzt wurden, und danach wurde eine Lösung mit 3,3 mg/ml hergestellt. Ein Teil dieser Lösung wurde mit dem Lösungsmittel (Salzlösung Polyethylenglycol 400 : Ethanol = 5:4:1) verdünnt, und danach wurde jede Lösung mit einer Konzentration von 3,3, l oder 0,33 (mg/ml) hergestellt. Jede dieser Lösungen wurde den Ratten in einer Dosis von 3 ml/kg (10, 3 und 1 mg/kg) subkutan verabreicht. Für die Kontrolle wurde nur das Lösungsmittel (Salzlösung : Polyethylenglycol 400 : Ethanol = 5:4:1) in einer Dosis von 3 ml/kg subkutan verabreicht.
Unmittelbar nach dieser subkutanen Verabreichung wurden 200 g/l Glucoselösung in einer Dosis von 10 ml/kg (2 g/kg) oral verabreicht. Die subkutane Verabreichung erfolgte mit einer 26G Nadel und einer 1 ml Spritze. Die orale Verabreichung wurde mit einem Magenschlauch für Ratten und einer 2,5 ml Spritze vorgenommen. Die Höchstzahl in einer Gruppe betrug 3. Das Auffangen des Urins erfolgte in einem Stoffwechselkäfig, nachdem diese Verabreichungen beendet waren. Die Zeit zum Probeziehen für das Auffangen des Urins betrug 4 Stunden nach der Verabreichung der Glucose. Nachdem das Auffangen des Urins beendet war, wurde das Urinvolumen erfaßt, und es wurde die Glucosekonzentration im Urin gemessen. Die Glucosekonzentration wurde mit einem Kit für den Labortest gemessen: Glucose B-Test WAKO (Handelsbezeichnung, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Die in 4 Stunden im Urin ausgeschiedene Glucosemenge pro 1 Körper wurde aus dem Urinvolumen und der Glucosekonzentration im Urin berechnet.
Methode B)
Als Versuchstier wurden SD-Ratten (SLC, männlich, 7 Wochen alt, 180 bis 220 g) verwendet, die über Nacht gefastet hatten. Die Testverbindung (10 mg) wurde in 300 μl Ethanol suspendiert oder gelöst, und gelöst, indem 1,2 ml Polyethylenglycol 400 und 1,5 ml Salzlösung zugesetzt wurden, und danach wurde eine Lösung mit 3,3 mg/ml hergestellt. Ein Teil dieser Lösung wurde mit dem Lösungsmittel (Salzlösung : Polyethylenglucol 400 : Ethanol = 5:4:1) verdünnt, und danach wurde jede Lösung mit einer Konzentration von 3,3, 0,33 oder 0,033 (mg/ml) hergestellt.
Nachdem das Körpergewicht der Ratten gemessen worden war, wurde die Lösung der Testverbindung durch intravenöse Injektion in die Schwanzvene in einer Dosis von 3 ml/kg (10, 1 und 0,1 mg/kg) verabreicht. Für die Kontrolle wurde nur das Lösungsmittel (Salzlösung : Polyethylenglycol 400 : Ethanol = 5:4:1) durch intravenöse Injektion in die Schwanzvene in einer Dosis von 3 ml/kg verabreicht. Unmittelbar nach dieser intravenösen Verabreichung wurden 200 g/l Glucoselösung in einer Dosis von 10 ml/kg (2 g/kg) oral verabreicht. Die intravenöse Verabreichung erfolgte mit einer 26G Nadel und einer 1 ml Spritze. Die orale Verabreichung wurde mit einem Magenschlauch für Ratten und einer 2,5 ml Spritze vorgenommen.
Die Höchstzahl in einer Gruppe betrug 3. Das Auffangen des Urins erfolgte in einem Stoffwechselkäfig, nachdem die Verabreichungen der Glucose beendet waren. Die Zeit zum Probeziehen für das Auffangen des Urins betrug 24 Stunden nach der Verab reichung der Glucose. Nachdem das Auffangen des Urins beendet war, wurde das Urinvolumen erfaßt, und es wurde die Glucosekonzentration im Urin gemessen. Die Glucosekonzentration wurde mit einem Kit für den Labortest gemessen: Glucose B-Test WAKO (Handelsbezeichnung, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Die in 24 Stunden im Urin ausgeschiedene Glucosemenge pro 200 g Körpergewicht wurde aus dem Urinvolumen, der Glucosekonzentration im Urin und dem Körpergewicht berechnet.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 aufgeführt.
Tabelle 2
Testbeispiel 3
Akuter Toxizitätstest
Methode A)
Eine Suspension mit 100 mg/ml wurde hergestellt, indem der Testverbindung eine 0,5 %ige Natriumcarboxymethylcelluloselösung zugesetzt wurde. Als Versuchstier wurden männliche, 6 bis 7 Wochen alte ICR-Mäuse verwendet, die 4 Stunden gefastet hatten (Clea Japan, 28 bis 33 g, 5 Tiere in jeder Gruppe). Die vorstehend beschriebene Testsuspension wurde den vorstehend genannten Versuchstieren in einer Dosis von 10 ml/kg (1000 mg/kg) oral verabreicht, und danach erfolgte eine Beobachtung bis zu 24 Stunden nach der Verabreichung.
Methode B)
Eine Suspension mit 200 mg/ml wurde hergestellt, indem der Testverbindung das Lösungsmittel (Salzlösung : Polyethylenglycol 400 : Ethanol = 5:4:1) zugesetzt wurde. Als Versuchstier wurden männliche, 5 Wochen alte ICR-Mäuse verwendet, die 4 Stunden gefastet hatten (Clea Japan, 26 bis 33 g, 5 Tiere in jeder Gruppe). Die vorstehend beschriebene Testsuspension wurde den vorstehend genannten Versuchstieren in einer Dosis von 3 ml/kg (600 mg/kg) subkutan verabreicht, und danach erfolgte eine Beobachtung bis zu 24 Stunden nach der Verabreichung.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 3 aufgeführt.
Tabelle 3
Industrielle Anwendbarkeit
Die erfindungsgemäßen Glucopyranosyloxybenzylbenzol-Derivate mit der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (I) und pharmazeutisch akzeptable Salze davon üben eine Hemmwirkung auf Human-SGLT2 aus und haben durch die Ausscheidung der überschüssigen Glucose im Urin eine hervorragende hypoglycämische Wirkung, indem die Reabsorption der Glucose in den Nieren verhindert wird. Somit können Mittel zur Verhinderung oder Behandlung von Diabetes, Diabetes-Komplikationen, Fettsucht oder dgl. bereitgestellt werden, die das erfindungsgemäße Glucopyranosyloxybenzylbenzol-Derivat mit der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon aufweisen.
Außerdem sind die Verbindungen mit den vorstehend aufgeführten allgemeinen Formeln (V) und (VII) und Salze davon als Zwischenprodukte bei der Herstellung der Verbindungen mit der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (I) und pharmazeutisch akzeptabler Salze davon wichtig. Folglich können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (I) und pharmazeutisch akzeptable Salze davon über diese Verbindungen leicht hergestellt werden.

Claims

Glucopyranosyloxypyrazol-Derivat der allgemeinen Formel:
wobei R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe steht, wobei die Niederalkylgruppe eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; einer der Reste Q¹ und T¹ für eine Gruppe der Formel
steht, während der andere für eine Niederalkylgruppe, wie sie hier vorstehend aufgeführt ist, oder eine Halogen(niederalkyl)gruppe steht, wobei die Halogen(niederalkyl)gruppe eine Niederalkylgruppe ist, wie sie hier vorstehend definiert ist, die mit 1 bis 3 verschiedenen oder gleichen Halogenatomen substituiert ist, wie es hier definiert ist; R² für ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, wie sie hier vorstehend definiert ist, eine Niederalkoxygruppe, wobei die Niederalkoxygruppe eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, eine Niederalkylthiogruppe, wobei die Niederalkylthiogruppe eine geradkettige oder verzweigte Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, eine Halogen(niederalkylgruppe), wie sie hier vorstehend definiert ist, oder ein Halogenatom steht, wobei das Halogenatom ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Jodatom ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
Glucopyranosyloxypyrazol-Derivat nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel:
wobei R¹¹ für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht; einer der Reste Q¹¹ und T¹¹ für eine Gruppe der Formel
steht, während der andere für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht; und R²¹ für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
Glucopyranosyloxypyrazol-Derivat nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel:
wobei R¹² für ein Wasserstoffatom, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe oder eine Isopropylgruppe steht; einer der Reste Q¹² und T¹² für eine Gruppe der Formel
steht, während der andere für eine Methylgruppe steht; und R²² für eine Ethylgruppe, eine Ethoxygruppe, eine Isopropoxygruppe oder Methylthiogruppe steht, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff Glucopyranosyloxypyrazol-Derivat nach Anspruch 1, 2 oder 3 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon aufweist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei die Zusammensetzung ein Human-SGLT2-Inhibitor ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei die Zusammensetzung ein Mittel zur Verhinderung oder Behandlung von Diabetes ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei die Zusammensetzung ein Mittel zur Verhinderung oder Behandlung von Fettsucht ist.
Glucopyranosyloxypyrazol-Derivat der allgemeinen Formel:
wobei R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe steht, wie sie in Anspruch 1 definiert ist; einer der Reste Q2 und T2 für eine 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxygruppe steht, während der andere für eine Niederalkylgruppe, wie sie hier vorstehend definiert ist, oder für eine Halogen(niederalkyl)gruppe steht, wie sie in Anspruch 1 definiert ist; und R² für ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, wie sie hier vorstehend definiert ist, eine Niederalkoxygruppe, wie sie in Anspruch 1 definiert ist, eine Niederalkylthiogruppe, wie sie in Anspruch 1 definiert ist, eine Halogen(niederalkyl)gruppe, wie sie hier vorstehend definiert ist, oder ein Halogenatom, wie es in Anspruch 1 definiert ist, steht, oder ein Salz davon.
Benzylpyrazol-Derivat der allgemeinen Formel:
wobei R^2' für eine Niederalkylgruppe, wie sie in Anspruch 1 definiert ist, eine Niederalkoxygruppe, wie sie in Anspruch 1 definiert ist, eine Niederalkylthiogruppe, wie sie in Anspruch 1 definiert ist, eine Halogen(niederalkyl)gruppe, wie sie in Anspruch 1 definiert ist, oder ein Halogenatom, wie es in Anspruch 1 definiert ist, steht; und R^3' für eine Niederalkylgruppe, wie sie hier vorstehend definiert ist, steht, oder ein Salz davon.
Verwendung eines Glucopyranosyloxypyrazol-Derivats oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 3 bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Verwendung als Human-SLGT2-Inhibitor.
Verwendung eines Glucopyranosyloxypyrazol-Derivats oder eines pharinazeutisch akzeptablen Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 3 bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Verhinderung oder Behandlung von Diabetes.
Verwendung eines Glucopyranosyloxypyrazol-Derivats oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 3 bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Verhinderung oder Behandlung von Fettsucht.