DE60020246T2

DE60020246T2 - Substituierte benzylthiazolidin-2,4-dion derivate

Info

Publication number: DE60020246T2
Application number: DE60020246T
Authority: DE
Inventors: Shizuyoshi Shimotsuga-gun FUJIMORI; Koji Murakami; Masaki Kasukabe-shi TSUNODA
Original assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1999-08-23
Filing date: 2000-08-18
Publication date: 2006-01-19
Anticipated expiration: 2020-08-19
Also published as: EP1207156A4; ATE295841T1; AU6594600A; US6545026B1; EP1207156A1; HUP0202893A2; DE60020246D1; WO2001014350A1; CA2382581A1; TWI225051B; KR20020022811A; EP1207156B1; CN1152025C; CN1382131A; CA2382581C; HUP0202893A3; AU778723B2

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Benzylthiazolidin-2,4-dion-Derivate, welche zur Verhinderung und/oder Therapie von Stoffwechselerkrankungen wie Diabetes und Hyperlipidämie wirksam sind, als Agonisten des im Zellkern vorkommenden Peroxisomen-Proliferator-aktivierten Rezeptors (abgekürzt als PPAR) und insbesondere als Agonisten eines menschlichen PPAR, deren Additionssalze, ein Verfahren zur deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittelzusammensetzungen.
Technischer Hintergrund
Der Peroxisomen-Proliferator-aktivierte Rezeptor (PPAR) ist ein Ligandenabhängiger Transkriptionsfaktor und gehört ähnlich wie der Steroid-Rezeptor, Retinoid-Rezeptor oder Thyroid-Rezeptor zur Zellkern-Rezeptor-Überfamilie. Bis jetzt sind beim Menschen und bei verschiedenen Tierarten drei Isoformen (α-Typ, β- oder δ-Typ und γ-Typ) identifiziert worden, welche eine unterschiedliche histologische Verteilung zeigen (Proc. Natl. Acad. Sci. 89 (1992), 4653). PPARα ist u.a. in der Leber und der Niere verbreitet und besitzt eine hohe katabolische Kapazität für Fettsäuren, wobei eine besonders hohe Expression in der Leber beobachtet wird (Endocrinology 137 (1995), 354), wodurch die Expression von Genen, welche mit dem Metabolismus und dem intrazellulären Transport von Fettsäuren in Beziehung stehen (z.B. Acyl-CoA-Synthetase, Fettsäure-Bindungsprotein und Lipoprotein-Lipase), sowie von Apolipoprotein-Genen (AI, AII, CIII), welche mit dem Metabolismus von Cholesterin und Neutralfett in Beziehung stehen, positiv oder negativ reguliert wird. PPARβ wird in allen Geweben oder Organen einschließlich Nervenzellen exprimiert. Gegenwärtig ist die physiologische Bedeutung von PPARβ noch unklar. PPARγ wird in Fettzellen in einer hohen Rate exprimiert und ist an der Differenzierung von Fettzellen beteiligt (7. Lipid Res. 37 (1996), 907). Somit weist jede Isoform von PPAR in den einzelnen Organen und Geweben eine spezifische Funktion auf.
Es wird außerdem berichtet, daß eine Knock-out-Maus hinsichtlich PPARα während des Alterungsprozesses eine Hypertriglyceridämie zeigt und eine Fettsucht entwickelt, welche hauptsächlich auf eine Zunahme der weißen Fettzellen zurückzuführen ist (J. Biol. Chem. 273 (1998), 29577), was eindeutig auf eine Beziehung zwischen der Aktivierung von PPARα und eine den Lipidspiegel (Cholesterin und Triglycerid) im Blut senkende Wirkung hinweist.
Andererseits werden bisher Fibrate und Statine im allgemeinen als Therapeutika für Hyperlipidämie verwendet. Jedoch zeigen die Fibrate nur eine schwache senkende Wirkung auf den Cholesterinspiegel, während die Statine eine schwache senkende Wirkung auf freie Fettsäuren und Triglyceride haben. Außerdem wird im Hinblick auf die Fibrate über verschiedene ungünstige Effekte wie Magen-Darm-Verletzungen, Blutungen, Kopfschmerzen, Leberstörungen, Nierenerkrankungen und Gallensteine berichtet. Man nimmt an, daß dies auf die ausgedehnte pharmakologische Funktion der Fibrate zurückzuführen ist.
Andererseits ist gezeigt worden, daß PPARγ das wichtigste intrazelluläre Zielprotein von Troglitazon, Pioglitazon und Rosiglitazon ist, welche eine Reihe von Thiazolidin-2,4-dion-Derivaten darstellen, welche als therapeutische Arzneimittel für Typ II-Diabetes (insulinunabhängiger Diabetes) verwendet werden und eine den Blutzuckerspiegel senkende Wirkung sowie eine Hyperinsulinämie lindernde Wirkung zeigen. Diese Arzneimittel verstärken die Transaktivierung von PPARγ (Endocrinology 137 (1996), 4189; Cell 83 (1995), 803; Cell 83 (1995), 813). Daher ist ein PPARγ-Aktivator (Agonist), welcher die Transaktivierung von PPARγ verstärken kann, ein wichtiges Antidiabetikum.
In Anbetracht der beschriebenen Wirkungen des als PPAR bezeichneten Transkriptionsfaktors auf die Funktion von Fettzellen und die Kontrollmechanismen des Glucosestoffwechsels und des Lipidstoffwechsels, wäre es vernünftig anzunehmen, daß, falls eine Verbindung hergestellt werden könnte, welche als ein Ligand eines PPAR, insbesondere eines menschlichen PPAR, direkt an einen PPAR bindet und einen menschlichen PPAR aktivieren kann, diese Verbindung in der Medizin Verwendung findet als eine Verbindung, welche eine den Blutzuckerspiegel senkende Wirkung und/oder eine den Lipidspiegel (sowohl Cholesterin als auch Neutralfett) senkende Wirkung im Blut aufgrund eines sehr spezifischen Mechanismus zeigt.
HEPE-Verbindungen (Hydroxyeicosapentaensäureverbindungen) mit einer Affinität für PPARα, welche durch die Oxidation von HETE-Gruppen (Hydroxyeicosatetraensäuregruppen) in Eicosanoiden mit Cytochrom P-450 hergestellt werden, insbesondere 8-HETE und 8-HEPE, sind zusätzlich zu LTB₄, welches ein Metabolit von Arachidonsäure ist, als Liganden von PPARα beschrieben worden (Proc. Natl. Acad. Sci. 94 (1997), 312).
Jedoch sind diese endogen ungesättigten Fettsäurederivate metabolisch und chemisch instabil und können daher nicht als Arzneimittel dargeboten werden.
Außerdem wird in Verbindung mit Troglitazon vereinzelt über schwere Nebenwirkungen auf die Leber berichtet, daher ist die Entwicklung eines therapeutischen Arzneimittels für Typ II-Diabetes, welches wirksam und sehr sicher ist, erforderlich.
Als Verbindungen mit einer ähnlichen Struktur wie die erfindungsgemäßen substituierten Benzylthiazolidin-2,4-dion-Derivate sind gegenwärtig die Thiazolidin-2,4-dion-Derivate in der ungeprüften Japanischen Patentveröffentlichung Nr. Sho 55-22636, Sho 60-51189, Sho 61-85372, Sho 61-286376, Hei 1-131169, Hei 2-83384, Hei 5-213913, Hei 8-333355, Hei 9-48771 und Hei 9-169746, der Europäischen Patentoffenlegungsschrift Nr. 0441605 sowie in WO-92/07839 bekannt. Jedoch sind alle diese Verbindungen Thiazolidin-2,4-dion-Derivate, welche sich bezüglich ihrer Struktur von den erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden.
Die Patente WO-97/25042 und WO-97/36579 beschreiben Verbindungen mit einer agonistischen Wirkung auf PPARα, aber diese Verbindungen unterscheiden sich hinsichtlich ihrer Struktur von den erfindungsgemäßen Verbindungen. Auch ist die Funktion hinsichtlich der Transaktivierung von PPARα zu keiner Zeit ausreichend.
Nomura M. et al., "(3-Substituted Benzyl)thiazolidin-2,4-diones as Structurally New Antihyperglycemic Agents", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Bd. 9, Nr. 4, 22. Februar 1999 (22-02-1999), Seiten 533–538, offenbaren bestimmte N-[(Benzyl)-5-(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)methyl]-2-methoxybenzamide, welche über eine PPAR-Bindung als antihyperglykämische Mittel nützlich sind.
WO 97/32863 offenbart Thiazolidin-2,4-dion-Derivate der Formel
worin R₁ ein Cycloalkyl, ein substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, ein Naphthyl oder eine heterogene mono- oder bicyclische Gruppe, enthaltend ein oder mehrere Atome, gewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, bedeutet; R₂ und R₃ jeweils unabhängig Wasserstoff, Niederalkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Amino, Phenyl oder -(CH₂)_n (worin n 2 bis 6 ist) bedeuten; und A eine Amidbindung ist; sowie diese Derivate enthaltende Diabetes-Arzneimittel.
Sohda T. et al., "Studies on Antidiabetic Agents, II: Synthesis of 5-[4-(1-Methylcyclohexylmethoxy)-benzyl]thiazolidin-2,4-dione (ADD-3878) and Its Derivatives", Chemical and Pharmaceutical Bulletin, Bd. 30, Nr. 10, 1. Oktober 1982 (01-10-1982), Seiten 3580–3600, offenbaren bestimmte Thiazolidin-2,4-dion-Derivate der Formel
worin A eine Cyclohexylmethyl- oder Pyridylmethylgruppe bedeuten kann.
Sowohl Hyperlipidämie als auch Diabetes sind Risikofaktoren für eine Arteriosklerose. Unter dem Gesichtspunkt der Verhinderung einer Arteriosklerose, insbesondere einer Koronarsklerose, ist die Entwicklung eines wirksamen und sehr sicheren therapeutischen Arzneimittels gegen Stoffwechselerkrankungen klinisch wünschenswert.
Offenbarung der Erfindung
Als Ergebnis umfassender Studien im Hinblick auf die besondere Funktion des menschlichen PPAR im Lipidstoffwechsel und bei der Differenzierung von Fettzellen, welche das Ziel hatten, ein wirksames und sehr sicheres Arzneimittel mit einer neuen Struktur als ein Therapeutikum für Stoffwechselerkrankungen zu entwickeln, stellten die Erfinder fest, daß neue substituierte Benzylthiazolidin-2,4-dion-Derivate der folgenden allgemeinen Formel (1) eine ausgezeichnete Wirksamkeit hinsichtlich der Transaktivierung eines menschlichen PPAR besitzen und eine den Blutzuckerspiegel sowie den Lipidspiegel senkende Wirkung zeigen, was zur Beendigung der Erfindung führte.
Die Erfindung betrifft substituierte Benzylthiazolidin-2,4-dion-Derivate, wiedergegeben durch die allgemeine Formel (1)
[worin A eine Pyridylgruppe oder Cyclohexylgruppe bedeutet], deren medizinisch annehmbaren Salze und deren Hydrate.
Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) sind allgemein gebräuchliche Salze. Als Beispiele können Metallsalze wie Alkalimetallsalze (z.B. das Natriumsalz oder Kaliumsalz), Erdalkalimetallsalze (z.B. das Calciumsalz oder Magnesiumsalz), Aluminiumsalze und andere pharmazeutisch annehmbaren Salze erwähnt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) schließen basierend auf dem Thiazolidin-2,4-dion-Ringanteil weiterhin optische Isomere ein. Solche Isomere und deren Mischungen sind alle im Schutzumfang der Erfindung eingeschlossen.
Für die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) wird ferner die Existenz verschiedener Tautomere angenommen. Diese weisen zum Beispiel die in den folgenden Formeln gezeigte Struktur auf.
[worin A eine Pyridylgruppe oder Cyclohexylgruppe bedeutet]. Alle diese Isomere der oben erwähnten allgemeinen Formel (1) und deren Mischungen sind im Schutzumfang dieser Erfindung eingeschlossen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) können im Einklang mit der Erfindung zum Beispiel durch das folgende Verfahren (Schema 1) hergestellt werden.
Schema 1
Und zwar können die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) durch die Umsetzung (erster Prozess) einer allgemein bekannten Verbindung (ungeprüfte Japanische Patentveröffentlichung Nr. Hei 8-333355) und einer Verbindung der allgemeinen Formel (3)
[worin A eine Pyridylgruppe oder Cyclohexylgruppe bedeutet] hergestellt werden.
Der erste Prozess kann durchgeführt werden, indem die Carboxylgruppe als solche verbleibt oder in das reaktive Derivat davon umgewandelt wird.
Als "reaktives Derivat der Carboxylgruppe" kann ein Säurechlorid, Säurebromid, Säureanhydrid oder Carbonylimidazol erwähnt werden. Für den Fall; daß die Umsetzung unter Verwendung des reaktiven Derivats erfolgt, kann die Umsetzung in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan oder N,N-Dimethylformamid zum Bei spiel in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Alkalimetallhydrids wie Natriumhydrid, eines Alkalimetallhydroxids wie Natriumhydroxid, eines Alkalimetallcarbonats wie Kaliumcarbonat oder einer organischen Base wie Pyridin oder Triethylamin als Base durchgeführt werden.
Für den Fall, daß die Umsetzung ausgeführt wird, indem die Carbonsäure als solche verbleibt, kann die Umsetzung in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan oder N,N-Dimethylformamid in Gegenwart eines Kondensationsmittels in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base und/oder in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Additivs durchgeführt werden.
Als Kondensationsmittel kann zum Beispiel Dicyclohexylcarbodiimid, 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid, Diethylcyanophosphat, Diphenylphosphorsäureazid oder Carbonyldiimidazol erwähnt werden. Als Base kann zum Beispiel ein Alkalimetallhydroxid wie Natriumhydroxid, ein Alkalimetallcarbonat wie Kaliumcarbonat oder eine organische Base wie Pyridin oder Triethylamin erwähnt werden. Als Additiv kann N-Hydroxybenzotriazol, N-Hydroxysuccinimid oder 3,4-Dihydro-3-hydroxy-4-oxo-1,2,3-benzotriazin erwähnt werden. Die Umsetzung kann bei einer Reaktionstemperatur von –20°C bis 100°C, vorzugsweise bei 0°C bis 50°C, durchgeführt werden.
Als Verabreichungsform für die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen kann zum Beispiel die orale Verabreichung mittels einer Tablette, einer Kapsel, einem Granulum, einem Pulver, einem Inhalationsmittel oder einem Sirup oder die parenterale Verabreichung mittels einer Injektion oder einem Zäpfchen erwähnt werden.
Beste Ausführungsform zur Umsetzung der Erfindung
Nachstehend wird die Erfindung basierend auf bestimmten Beispielen veranschaulicht, aber die Erfindung ist nicht auf diese Beispiele begrenzt.
(Beispiel 1)
N-[(2-Pyridyl)methyl]-5-[(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)methyl]-2-methoxybenzamid
5-[(2,4-Dioxothiazolidin-5-yl)methyl]-2-methoxybenzoesäure (282 mg, 1,00 mmol), 2-Picolylamin (114 mg, 1,05 mmol), 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (230 mg, 1,20 mmol) und N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurden vermischt und für 5,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man ließ die Mischung anschließend über Nacht stehen. Nach der Zugabe von Wasser wurde das Reaktionsgemisch angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extraktionslösung wurde getrocknet und anschließend konzentriert. Der Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 73,7 mg (20%) der Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten wurden.

Schmelzpunkt: 196,0–197,0°C;
Massenanalyse: m/z 371 (M⁺);
Elementaranalyse (%) für C₁₈H₁₇N₃O₄S:

Berechnet (%):	C: 58,21; H: 4,61; N: 11,31
Festgestellt (%):	C: 57,98; H: 4,56; N: 11,40

(Beispiele 2 bis 4)
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 erhalten.
(Beispiel 2)
N-[(3-Pyridyl)methyl]-5-[(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)methyl]-2-methoxybenzamid

Schmelzpunkt: 225,0–226,0°C;
Massenanalyse: m/z 371 (M⁺);
Elementaranalyse (%) für C₁H₁₇N₃O₄S:

Berechnet (%): C: 58,21; H: 4,61; N: 11,31

Festgestellt (%): C: 58,29; H: 4,57; N: 11,44

(Beispiel 3)
N-[(4-Pyridyl)methyl]-5-[(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)methyl]-2-methoxybenzamid

Schmelzpunkt: 214,0–215,0°C;
Massenanalyse: m/z 371 (M⁺);
Elementaranalyse (%) für C₁₈H₁₇N₃O₄S:

Berechnet (%): C: 58,21; H: 4,61; N: 11,31

Festgestellt (%): C: 58,08; H: 4,59; N: 11,38

(Beispiel 4)
N-(Cyclohexylmethyl)-5-[(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)methyl]-2-methoxybenzamid

Schmelzpunkt: 181,0–182,0°C;
Massenanalyse: m/z 376 (M⁺);
Elementaranalyse (%) für C₁₈H₂₄N₂O₄S:

Berechnet (%): C: 60,62; H: 6,43; N: 7,44

Festgestellt (%): C: 60,61; H: 6,41; N: 7,49

(Biologische Aktivität)
(Testbeispiel 1)
Test auf eine Transaktivierung der Peroxisomen-Proliferator-aktivierten Rezeptoren α und γ
CHO-Zellen, gezüchtet in Ham's F-12-Medium, enthaltend 10% fötales Kälberserum, welches frei an Fettsäuren ist, sowie enthaltend ein Rezeptor-Plasmid, welches das Fusionsprotein der DNA-Bindungsdomäne des Transkriptionsfaktors von Hefe zusammen mit der Liganden-Bindungsdomäne des menschlichen PPAR Typ-α und -γ exprimiert (Biochemistry 32 (1993), 5598), ein Reporter-Plasmid (Stratagene Corp.) hierfür und das β-Galactosidase-Plasmid (Promega Corp.) als einen internen Standard, wurden im serumfreien Zustand mit Lipofectamin cotransfiziert. Anschließend wurden die Testverbindung und die Kontrollverbindung (Troglitazon oder Pioglitazon als Kontrollwirkstoff für PPARγ und (8S)-HETE als Kontrollwirkstoff für PPARα) in DMSO gelöst und mit Ham's F-12-Medium, enthaltend 10% fötales Kälberserum, welches frei an Fettsäuren ist, derart eingestellt, daß die Endkonzentration von DMSO in der Kultur 0,01% betrug. Nach 24 Stunden wurden die CAT- und β-Galactosidase-Aktivitäten gemessen.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. Anhand diesen Ergebnissen wurde gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine wirksame Funktion bezüglich der Transaktivierung der menschlichen Peroxisomen-Proliferator-aktivierten Rezeptoren α und γ aufwiesen.
(Tabelle 1)
Anwendbarkeit in der Industrie
Aus den oben beschriebenen Ergebnissen ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen substituierten Benzylthiazolidin-2,4-dion-Derivate neue Verbindungen mit einer ausgezeichneten Wirksamkeit bezüglich der Transaktivierung des menschlichen PPAR sind.
In Anbetracht der Tatsache, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine agonistische Aktivität gegenüber dem menschlichen PPAR zeigen, kann angenommen werden, daß diese Verbindungen als den Blutzuckerspiegel senkende Arzneimittel und als therapeutische Arzneimittel gegen Hyperlipidämie wirksam sind.

Claims

Substituierte Benzylthiazolidin-2,4-dion-Derivate, wiedergegeben durch eine allgemeine Formel (1)
[worin A eine Pyridylgruppe oder Cyclohexylgruppe bedeutet], deren medizinisch annehmbaren Salze und deren Hydrate.
Substituierte Benzylthiazolidin-2,4-dion-Derivate, deren medizinisch annehmbaren Salze und deren Hydrate nach Anspruch 1, wobei A eine 2-Pyridylgruppe ist.
Substituierte Benzylthiazolidin-2,4-dion-Derivate, deren medizinisch annehmbaren Salze und deren Hydrate nach Anspruch 1, wobei A eine Cyclohexylgruppe ist.
Blutglucosesenkendes Arzneimittel, enthaltend mindestens eine oder mehrere Arten substituierter Benzylthiazolidin-2,4-dion-Derivate der allgemeinen Formel (1) wie in Anspruch 1 definiert, deren medizinisch annehmbaren Salze und deren Hydrate als Wirkstoffbestandteile.
Antihyperlipämisches Arzneimittel, enthaltend mindestens eine oder mehrere Arten substituierter Benzylthiazolidin-2,4-dion-Derivate der allgemeinen Formel (1) wie in Anspruch 1 definiert, deren medizinisch annehmbaren Salze und deren Hydrate als Wirkstoffbestandteile.
Agonist des menschlichen Peroxisome-Proliferator-aktivierten Rezeptors, enthaltend mindestens eine oder mehrere Arten substituierter Benzylthiazolidin-2,4-dion-Derivate der allgemeinen Formel (1) wie in Anspruch 1 definiert, deren medizinisch annehmbaren Salze und deren Hydrate als Wirkstoffbestandteile.