WO2001014350A1 - Derives de benzylthiazolidine-2,4-dione substitues - Google Patents

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WO2001014350A1
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ppar
dione
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Shizuyoshi Fujimori
Koji Murakami
Masaki Tsunoda
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Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Definitions

  • the present invention provides a nuclear receptor, a peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) agonist, particularly a human PPAR agonist, for preventing and / or preventing metabolic diseases such as diabetes and hyperlipidemia.
  • PPAR peroxisome proliferator-activated receptor
  • the present invention relates to a therapeutically effective substituted benzylthiazolidine-2,4-dione derivative, an addition salt thereof, a method for producing them, and a pharmaceutical composition containing these compounds.
  • Peroxisome proliferator-activated receptor is a ligand-dependent transcription factor belonging to the nuclear family superfamily, like steroid receptors, retinoid receptors and thyroid receptors. To date, three isoforms with different tissue distributions (type, /? (Or) type, type a) have been identified in various animal species including humans (Vo Natl. Acad. Sci. , 1992, 89> 4653). Among them, PPARs are distributed in the liver and kidney, etc., which have high catabolism of fatty acids.
  • PPAR ⁇ is ubiquitously expressed in various tissues in the body, mainly in nerve cells. At this time, the physiological significance of PPAR is unknown.
  • PPARa is highly expressed in adipocytes and is involved in adipocyte differentiation, J. Lipid. Res. &, 37, 907). In this way, each of the PPAR Foams perform specific functions in specific organs and tissues.
  • PPAR knockout mice exhibit hypertriglyceridemia with aging and become obese mainly due to an increase in white fat cells (c /. J'o7.C? ec., 1998, ⁇ , 29577), strongly suggesting a relationship between PPAR «activation and blood lipid (cholesterol and neutral lipid) lowering effects.
  • fiber-based drugs and zinc-based drugs are commonly used.
  • fibrates have a weak cholesterol-lowering effect
  • susutin-based drugs have a weak effect of lowering free fatty acids and triglycerides.
  • various side effects such as gastrointestinal disorders, rash, headache, liver dysfunction, renal dysfunction and gallstone have been reported for fibrates, and fibrates exhibit a wide range of pharmacological effects. That is considered the cause.
  • PPARa PPARa activators (agonist), which increase the transcriptional activation of PPARa, are important as hypoglycemic agents.
  • Tokuromu P- 450 HETE hydroxycarboxylic Eiko satay Toraen acid
  • HEPE hydroxycarboxylic eicosapentaenoic acid
  • thiazolidin-2,4-dione derivatives such as 9-48771, JP-A-9-169746, Kouguchi Tsuba Patent Publication No. 0441605, and W0-92 / 07839.
  • each of these compounds is a thiazolidine-2,4-dione derivative having a different structure from the compound of the present invention.
  • the present invention relates to the general formula (1)
  • A represents a pyridyl group and a cyclohexyl group
  • a substituted benzylthiazolidine-2,4-dione derivative a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a hydrate thereof.
  • the salts of the compound represented by the general formula (1) in the present invention are conventional ones, and include metal salts such as alkali metal salts (eg, sodium salt, potassium salt, etc.), and alkaline earths.
  • Pharmaceutically acceptable salts such as metal salts (eg, calcium salt, magnesium salt, etc.) and aluminum salts.
  • the compound represented by the general formula (1) in the present invention may include an optical isomer based on a thiazolidin-2,4-dione ring moiety. Such an isomer and a mixture thereof Are all included within the scope of the present invention.
  • the compound represented by the general formula U may have various tautomers. For example, as shown in the following equation.
  • A represents a pyridyl group and a cyclohexyl group
  • the compound represented by the general formula (1) can be produced, for example, by the following method (Scheme 1).
  • the compound represented by the general formula (1) is a compound (2) known in the art (JP-A-8-333355).
  • ⁇ represents a pyridyl group and a cyclohexyl group
  • the reaction of the first step can be carried out by leaving the carboxyl group as it is or by converting it into a reactive derivative.
  • Examples of the “reactivity inducing group of carboxyl group” include acid chlorides, acid bromides, acid anhydrides, carbonimidazoles, and the like.
  • a reaction using a reactive derivative in a solvent such as methylene chloride, chloroform, dioxane, or dimethylformamide, an alkali metal such as sodium hydride is used as a base.
  • alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, alkali metal carbonates such as carbonated spheres, or organic bases such as pyridine and triethylamine Or it can be done in the absence.
  • Examples of the condensing agent include dicyclohexyl carpoimide, I- [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide hydrochloride, getyl cyanophosphate, azide diphenylphosphate, carbonyldiimidazole and the like.
  • Examples of the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, alkali metal carbonates such as potassium carbonate, and organic bases such as pyridine and triethylamine.
  • Examples of the additive include -hydroxybenzotriazole, ⁇ hydroxysuccinimide ⁇ 3,4-dihydroxy-3-hydroxy-4-oxo-1,2,3-benzotriazine and the like. No. The reaction can be carried out at a reaction temperature of -20 ° C to 100 ° C, preferably at 0 ° C to 50 ° C.
  • Examples of the dosage form of the novel compound of the present invention include oral administration by tablets, capsules, granules, powders, inhalants or syrups, and parenteral administration by injections or suppositories.
  • CHO cells cultured in Ham's F-12 medium containing 10% fetal bovine serum from which free fatty acids had been removed were added to the DNA binding region of the yeast transcription factor and the ligand-binding region ( ⁇ c / ie ir), 1993, Z, 5598), a receptor plasmid that expresses a fusion protein and its repo-plasmid (STRATAGENE) and a galactosidase zebrasmid (internal standard). Promega) was transfused with Lipofectamine in serum-free condition.
  • test compound and the control compound were dissolved in DMSO, and the final concentration of DMSO was 0.01%.
  • the medium was prepared and cultured in a Ham's F-12 medium containing 10% fetal bovine serum from which free fatty acids had been removed so that the CAT activity and / or -galactosidase activity was measured 24 hours later.
  • Table 1 shows the results. From these results, it was shown that the compound of the present invention has a strong transcriptional activation activity on the receptor for activating the hyperperoxisome proliferator.
  • the substituted benzylthiazolidine-2,4-dione derivatives of the present invention are a novel group of compounds having excellent human PPAR transcription activating activity.
  • these compounds of the present invention have an agonistic activity against human PPAR, these compounds are effective as hypoglycemic agents and therapeutic agents for hyperlipidemia described above.

Description

曰月 糸田 β 置換べンジルチアゾリジン- 2，4-ジオン誘導体 技術分野
本発明は核内受容体であるペルォキシゾーム増殖薬活性化受容体 (PPAR と略す） ァゴニス ト、 特にヒ ト PPAR ァゴニス ト と して糖尿 病や高脂血症等の代謝性疾患の予防及び/又は治療に有効な置換ベン ジルチアゾリジン- 2,4-ジオン誘導体とその付加塩及びこれらの製造 方法並びにこれらの化合物を含有する医薬組成物に関する。 背景技術
ペルォキシゾーム増殖薬活性化受容体（PPAR)はステロイ ド受容体、 レチノィ ド受容体やサイ ロイ ド受容体等と同様核内受容体スーパー ファ ミ リ一に属する リガン ド依存性の転写因子であり、 これまでに 組織分布を異にする三つのアイ ソフォーム（ ひ型、 /? (又は )型、ァ 型）がヒ トをはじめ種々の動物種で同定されている（ Vo Natl. Acad. Sci.， 1992, 89> 4653)。 この内 PPARひは脂肪酸の異化能の高い肝 臓や腎臓等に分布してお り、 特に肝臓において高発現が認められ {Endocrinology, 1995， 137, 354)、 脂肪酸の代謝や細胞内輸送に関 連する遺伝子 （例えばァシル Co A合成酵素、 脂肪酸結合夕ンパク質 ゃリポタンパク リパーゼ） 及びコレステロールや中性脂質の代謝に 関連するアポリポ夕ンパク（AI、AII、CIII)遺伝子の発現を正や負に制 御している。 PPAR^は神経細胞を中心と して生体内各組織に普遍的 に発現している。現時点では PPAR の生理的意義については不明で ある。 PPARァは脂肪細胞に高発現していて脂肪細胞の分化に関与し ている、 J. Lipid. Res. &, 37， 907)。 この様に PPAR の各ァイ ソ フォームは特定の臓器や組織において特異的な機能を果たしている。 又、 PPARひのノ ックァゥ トマウスは加齢に伴い高中性脂肪血症を 呈し、 白色脂肪細胞の増加を主とした肥満になる事が報告されてお り（c/. j'o7.C?ec., 1998，^, 29577)、PPAR«の活性化と血中脂質（コ レステロール及び中性脂質）低下作用との関連が強く示唆されている, 一方、 従来よ り高脂血症治療薬としてはフイ ブラー ト系薬剤ゃス 夕チン系薬剤が汎用されている。 しかしフイ ブラー ト系薬剤ではコ レステロール低下作用が弱く、 一方ス夕チン系薬剤では遊離脂肪酸 ゃ ト リグリセライ ドの低下作用は弱い。 またフイ ブラー ト系薬剤に 関しては胃腸障害、発疹、頭痛、肝機能障害、腎機能障害や胆石等の 種々の副作用が報告されていて、 フィ ブラ一 ト系薬剤が広範な薬理 作用を示す事がその原因と して考えられている。
一方、 II型糖尿病 （非ィ ンス リ ン依存性糖尿病） に対する治療薬 であ り、 血糖低下作用、 高イ ンス リ ン血症改善作用等を示す一連の チアゾリ ジン- 2,4-ジオン誘導体である トログリ夕ゾン、ピオグリ夕 ゾン、 口ジグリ夕ゾンの主要な細胞内標的夕ンパク質が PPARァであ り、 これらの薬物は PPARァの転写活性化を増大させる事が判明して い る ^ ., 1996,l!， 4189, Ce77. , 1995, 83» 803, Ceii., 1995, 83^813) 。 従って、 PPARァ の転写活性化を増大させる PPARァ活性化剤 （ァゴ二ス ト） は血糖低下薬と して重要である。
この様に PPARという転写因子の脂肪細胞に対する機能及び糖代謝 ならびに脂質代謝調節機構に関する役割を考えると、 PPAR特にヒ ト の PPAR リガン ドと して直接結合しヒ ト PPARを活性化しうる化合物 を創製する事ができれば極めて特異的なメ力ニズムによる血糖低下 作用及び/又は血中脂質（コレステロール及び中性脂質の双方）低下作 用を示す化合物と しての医薬用途が期待されるわけである。
PPARひのリガン ドと して PPARひに対する親和性を有する化合物に はァラキドン酸の代謝物である LTB4の他にシ トクローム P- 450によ る酸化を介して生じる HETE(ヒ ドロキシエイコサテ トラェン酸）や HEPE(ヒ ドロキシエイコサペンタエン酸）群のエイコサノイ ド、 特に
8- HETE、8- HEPE等が報告されている（尸/ ^ ^ . ac.Sc ， 1997，^, 312)。 しかしこれらの内因性の不飽和脂肪酸誘導体は代謝的にも化 学的にも不安定であ り、 医薬と して供する事はできない。
また トログリ夕ゾンにおいては希に肝臓に対する重篤な副作用の 発生が報告されていて有効でかつ安全性の高い II型糖尿病治療薬の 開発がもとめられている。
ところで、本発明の置換べンジルチアゾリジン- 2, 4-ジオン誘導体 の類似構造化合物と しては特開昭 55-22636号、特開昭 60- 51189号、 特開昭 61- 85372号、 特開昭 6卜 286376号、 特開平 1-131169号、 特 開平 2- 83384号、 特開平 5- 213913号、 特開平 8- 333355号、 特開平
9- 48771号、 特開平 9-169746号、 ョ一口 ツバ特許公開第 0441605号、 W0- 92/07839号等のチアゾリ ジン- 2, 4-ジオン誘導体等が知られてい る。 しかし、 これらの化合物は何れも本発明化合物とは構造を異に するチアゾリジン- 2，4-ジオン誘導体である。
PPARひ作動作用を報告している特許等に関しては、 W0-97/25042 号、 W0- 97/36579 号等が報告されているが、 これらは何れも本発明 化合物とは構造が異な り、 又 PPARひの転写活性化作用も決して満足 のいく強さではない。
高脂血症も糖尿病も動脈硬化の危険因子であり、動脈硬化性疾患、 特に冠動脈硬化症の予防という観点から有効で安全性の高い代謝性 疾患治療薬の開発が臨床上望まれている。 発明の開示
本発明者らは、 代謝性疾患治療薬と して有効性及び安全性の高い 構造上新規な薬物の創製を目的としてかかる七 ト PPARの脂質代謝や 脂肪細胞の分化等に関する特異的な役割に着目 し、 鋭意研究を重ね た結果下記一般式（1 )で表される新規置換べンジルチアゾ リ ジン - 2，4-ジオン誘導体が優れたヒ ト PPAR転写活性化作用を有し、血糖降 下作用、 脂質低下作用を示す事を見出し本発明を完成した。
即ち本発明は一般式（1 )
Figure imgf000006_0001
[式中、 Aはピリジル基及びシクロへキシル基を表す] で表される 置換べンジルチアゾリジン- 2 , 4-ジオン誘導体及びその薬剤上許容さ れる塩並びにその水和物である。
本発明における一般式（1 )で表される化合物の塩類は慣用のもので あって、 金属塩例えばアル力 リ金属塩 （例えばナ ト リ ウム塩、 カ リ ゥム塩など） 、 アルカ リ土類金属塩 （例えばカルシウム塩、 マグネ シゥム塩など） 、 アルミニウム塩等薬理学的に許容しうる塩があげ られる。
また、 本発明における一般式（1 )で表される化合物には、 チアゾリ ジン- 2， 4-ジオン環部分に基づく光学異性体が含まれることがあるが. そのような異性体及びそれらの混合物はすべてこの発明の範囲内に 含まれるものとする。
更に一般式 U )で表される化合物には、種々の互変異性体の存在が 考えられる。 例えば次式に示すようである。
Figure imgf000007_0001
[式中、 Aはピリジル基及びシク口へキシル基を表す]
前記一般式（1)においては、これらの異性体及びそれらの混合物はす ベてこの発明の範囲内に含まれるものとする。
本発明によれば上記一般式（1)である化合物は例えば以下の方法に よ り製造することができる（スキーム 1)。
Figure imgf000007_0002
即ち、 一般式（1)で表される化合物は公知（特開平 8-333355号）の 化合物（2)
に一般式（3)
A '，ι'2 (3)
[式中、 Α はピリジル基及びシク口へキシル基を表す]で表される 化合物を反応させる（第一工程）こ とによ り製造することができる。 第一工程の反応はカルボキシル基をそのままで、 または反応性の 誘導体に変換して実施する事ができる。
「カルボキシル基の反応性誘導基」 としては酸塩化物、 酸臭化物、 酸無水物、 カルボ二ルイ ミダゾール等が挙げられる。 反応性誘導体 を用いた反応の場合には、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジォキサ ン、 ジメチルホルムアミ ド等の溶媒中、 塩基と して例えば水素 化ナ ト リ ゥムのようなアル力 リ金属水素化物、 水酸化ナ ト リ ゥムの ようなアル力 リ金属水酸化物、 炭酸力 リ ゥム等のアル力 リ金属炭酸 塩、 又はピリ ジン、 ト リェチルァミ ンのような有機塩基の存在下ま たは非存在下に実施する事ができる。
カルボン酸のままで反応を行う場合には塩化メチレン、 クロロホ ルム、 ジォキサン、 ^ -ジメチルホルムアミ ド等の溶媒中縮合剤の 存在下塩基の存在下又は非存在下で更には添加剤の存在下又は非存 在下実施する事ができる。
縮合剤としては例えばジシク口へキシルカルポジイ ミ ド、: I - [ 3- (ジ メチルァミノ）プロピル] -3-ェチルカルボジィ ミ ド塩酸塩、シァノ リ ン酸ジェチル、 ジフエニルリ ン酸アジ ド、 カルボニルジイ ミダゾー ル等が挙げられる。 塩基としては例えば水酸化ナ ト リ ウムのような アルカ リ金属水酸化物、 炭酸カ リ ウム等のアルカ リ金属炭酸塩、 又 はピリ ジン、 ト リエチルアミ ンのような有機塩基が挙げられる。 添 加剤と しては -ヒ ドロキシベンゾ ト リァゾ一ル、 ^ヒ ドロキシス クシンイ ミ ドゃ 3， 4-ジヒ ドロ- 3-ヒ ドロキシ- 4-ォキソ - 1 , 2， 3-ベン ゾ ト リアジン等が挙げられる。反応温度と しては- 20°Cから 100°Cに て、 好適には 0°Cから 50°Cにて実施する事ができる。
本発明の新規化合物の投与形態と しては、 例えば錠剤、 カブセル 剤、 顆粒剤、 散剤、 吸入剤又はシロップ剤等による経口投与或いは 注射剤若しくは座剤等による非経口投与を挙げる事ができる。 発明を実施するための最良の形態
次に本発明を具体例によって説明するがこれらの例によって本発 明が限定されるものではない。
(実施例 1 )
N-f (2-ビリ ジル）メチル卜 5-「（2,4-ジォキソチアゾリ ジン- 5-ィル）メチ ルレ 2-メ トキシベンズアミ ド
5-[(2，4-ジォキソチアゾリ ジン -5-ィル）メチル] -2-メ トキシ安息香酸 r282mg,1.00mmol) 、 2-ピコ リルアミ ン（114mg，1.05mmol)ヽ 1-[3- (ジメ チ ル ァ ミ ノ ） ブ ロ ピ ノレ ]-3-ェ チ ル カ ル ボ ジ ィ ミ ド 塩酸塩 (230mg，1.20mmol)及び N,N-ジメチルホルムアミ ド （5ml ) を混合し、 室温で 5.5 時間攪拌後一晚放置した。 反応液に水を加えた後酸性と し、 酢酸ェチル抽出した。 抽出液を乾燥後濃縮した。 残留物をァセ トニ ト リルにて再結晶し、 73.7mg(20%)の表題化合物を無色結晶と して得た。
融点 196.0〜197.0°C ;
質量分析値 m/z 371(M+);
元素分析値（％) C18H17N3O4S:
計算値 ;） C, 58.21; H, 4.61 ; N, 11.31.
実測値（％) C, 57.98; H, 4.56; N， 11.40.
(実施例 2〜4 )
実施例 1 と同様にして以下の化合物を得た。
(実施例 )
N-f£3-ピリ ジル）メチル L-5-i£2,4-ジォキソチアゾリ ジン -5-ィル )_メチ ル 2-メ トキシベンズアミ ド
融点 225.0〜226.0°C;
質量分析値 m/z 371(M+);
元素分析値（％) C18H17N3O4S:
計算値（％) C, 58.21; H, 4.61; N, 11.31.
実測値（％) C, 58.29; H, 4.57; N, 11.44.
(実施例 3)
N- 4-ピリ ジル）メチルト 5-『（2，4-ジォキソチァゾ リ ジン—5-ィル）メチ ル卜 2-メ トキシベンズアミ ド
融点 214.0〜215.0°C;
質量分析値 m/z 371(M+);
元素分析値（％) C18H17N3O4S:
計算値（％) C, 58.21; H, 4.61; N, 11.31.
実測値（％) C, 58.08; H, 4.59; N, 11.38.
(実施例 4)
Nイシクロへキシルメチル） -5-『（2，4-ジォキソチアゾリ ジン -5-ィル—メ チル卜 2-メ トキシベンズアミ ド
融点 181.0〜182.0°C;
質量分析値 m/z 376(M+);
元素分析値（％) C19H24N2O4S:
計算値（％) C, 60.62; H, 6.43; N, 7.44.
実測値（％) C, 60.61; H, 6.41; N, 7.49.
<生物活性 >
(試験例 1) ペルォキシゾーム増殖薬活性化受容体ひ及びァに対する転写活性化 試験
遊離脂肪酸を除去した牛胎児血清を 10%含む Ham' s F-12培地にて 培養した CHO 細胞に、 酵母の転写因子の DNA 結合領域とヒ ト型 PPARひ及びァのリガン ド結合領域（β c/ie i r)，1993， Z，5598)との融 合蛋白質を発現する受容体ブラス ミ ド及びそのレポ-夕-プラス ミ ド (STRATAGENE 社）及び内部標準用の ガラク トシダ一ゼブラス ミ ド（Promega 社）を リポフエク トァミ ンにて無血清状態にてコ トラン スフヱクシヨ ンした。 その後被検化合物及び対照化合物 （ PPARァ の対照薬物と して トログリ夕ゾン及びピオグリ夕ゾン、 PPARひの 対照薬物と して（8S)-HETE ) を DMSOに溶かし、 DMSOの最終濃度 が 0.01 %となるように遊離脂肪酸を除去した牛胎児血清を 10%含む Ham's F- 12培地で調製して培養し、 24時間後に CAT活性及び/? -ガ ラク トシダ一ゼ活性を測定した。
結果を表 1 に示す。 これらの結果より、 本発明化合物はヒ トペル ォキシゾーム増殖薬活性化受容体ひ及びァに対して強力な転写活性 化作用を有することが示された。
(表 1 )
実施例 転写活性化作用
PPARa PPAR
Figure imgf000012_0001
1 1 1 · Ι
0.42 0· 96
3 0.235 0.14
4 0.30 0.23 卜ログリタゾン 1.15
ピオグリタゾン 0.72
(8S) -HETE 1.30
産業上利用可能性
上述の結果から、 本発明の置換べンジルチアゾリジン- 2，4-ジオン 誘導体は優れたヒ ト PPAR転写活性化作用を有する新規な化合物群 ίある。
これら本発明の化合物は、 ヒ ト PPARに対する作動活性を有する 事から前述した血糖低下薬、 高脂血症治療薬と して有効な化合物と
S

Claims

口青求の範囲
Figure imgf000013_0001
[式中、 A はピリジル基及びシクロへキシル基を表す] で表される 置換べンジルチアゾリジン- 2， 4-ジオン誘導体及びその薬剤上許容さ れる塩並びにその水和物。
2 . Aが 2-ビリジル基である請求項 1記載の置換べンジルチアゾ リジン- 2，4-ジオン誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水 和物。
3 . A がシク口へキシル基である請求項 1 記載の置換ベンジルチ ァゾリジン- 2 , 4-ジオン誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにそ の水和物。
Figure imgf000013_0002
[式中、 Aはピリジル基及びシクロへキシル基を表す] で表される 置換べンジルチアゾリジン- 2 , 4-ジオン誘導体及びその薬剤上許容さ れる塩並びにその水和物の少なく とも 1種類以上を有効成分とする 血糖低下薬
Figure imgf000014_0001
[式中、 Aはピリジル基及びシクロへキシル基を表す] で表される 置換べンジルチアゾリジン- 2 , 4-ジオン誘導体及びその薬剤上許容さ れる塩並びにその水和物の少なく とも 1種類以上を有効成分とする 血中脂質低下薬。
6 . 般式（1 )
Figure imgf000014_0002
[式中、 Aはピリ ジル基及びシクロへキシル基を表す] で表される 置換べンジルチアゾリジン- 2 , 4-ジオン誘導体及びその薬剤上許容さ れる塩並びにその水和物の少なく とも 1種類以上を有効成分とする ヒ トペルォキシゾーム増殖薬活性化受容体作動薬。
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