JP2003502369A - アリールチアゾリジンジオン誘導体およびアリールオキサゾリジンジオン誘導体 - Google Patents

アリールチアゾリジンジオン誘導体およびアリールオキサゾリジンジオン誘導体

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Abstract

(57)【要約】 複素環の５位にも第２の置換基を有する置換５−アリール−２，４−チアゾリジンジオン類または５−アリール−２，４−オキサゾリジンジオン類は強力なＰＰＡＲ作働薬であることから、糖尿病、高血糖、高脂血症（高コレステロール血症および高トリグリセリド血症を含む）、アテローム性動脈硬化、肥満、血管再狭窄ならびに他のＰＰＡＲα、δおよび／またはγが介在する疾患、障害および状態の治療、抑制または予防において有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、治療化合物として有用なアリールチアゾリジンジオン類、アリール
オキサゾリジンジオン類およびそれらの医薬的に許容される塩に関する。
【０００２】 （背景技術） 糖尿病とは、複数の原因因子に由来し、血漿グルコースレベル上昇すなわち高
血糖を特徴とする疾患過程を指す。高血糖を治療せずにいると、腎臓障害、神経
症、網膜症、高血圧、卒中および心疾患などの微小血管性疾患および巨大血管性
疾患の危険性が上昇するために、死亡率上昇および早期死亡を生じる。従って、
糖尿病治療においては、グルコース恒常性の管理が非常に重要である。
【０００３】 糖尿病の一般に認められている形には２種類がある。Ｉ型糖尿病すなわちイン
シュリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ）において患者は、グルコース利用を調節する
ホルモンであるインシュリンをほとんど産生しない。ＩＩ型糖尿病、すなわち非
インスリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）では患者は多くの場合、非糖尿病者と比
較して同等またはそれより高い血漿インシュリンレベルを有する。しかしながら
その患者は、主要なインシュリン感受性組織、すなわち筋肉、肝臓および脂肪組
織におけるグルコースおよび脂質の代謝へのインシュリンの刺激効果に対して耐
性を形成しており、顕著なインシュリン耐性を克服するには血漿インシュリンレ
ベルが不十分である。
【０００４】 インシュリン耐性は、インシュリン受容体数の減少が主因であるのではなく、
未だ未解明のインシュリン後受容体結合欠陥によるものである。このインシュリ
ン応答性に対する耐性によって、筋肉でのグルコースの取り込み、酸化および貯
蔵の活性化不足；脂肪組織での脂肪分解のインシュリン抑制不足；肝臓でのグル
コース産生および分泌のインシュリン抑制不足が生じる。
【０００５】 一般的なＮＩＤＤＭ治療は長年変わっておらず、いずれにも制限がある。身体
運動と食事でのカロリー摂取低減によって糖尿病状態は大幅に改善されるが、す
っかり習慣化した座ったままの生活様式および過剰な食品摂取、特に高脂肪含有
食品の過剰摂取のため、その治療での遵守程度は非常に低い。膵臓β−細胞を刺
激してインシュリン分泌を増加させるスルホニル尿素類（例：トルブタミド、グ
リピジド）の投与、あるいはスルホニル尿素類への応答が不首尾であった後のイ
ンシュリン注射によって、インシュリンの血漿レベルを上昇させると、非常にイ
ンシュリン耐性の組織を刺激するだけの高いインシュリン濃度となる。しかしな
がら、前記の最後の２種類の治療では、血漿グルコースレベルが危険なレベルま
で低下する可能性があり、かなり高い血漿インシュリンレベルのために、インシ
ュリン耐性が高くなることが考えられる。ビグアニド類はインシュリン感受性を
高めることで、高血糖をわずかに改善する。しかしながら、フェンホルミンおよ
びメトホルミンという２種類のビグアニドは、乳酸アシドーシスおよび吐き気／
下痢をそれぞれ誘発する場合がある。
【０００６】 グリタゾン類（glitazone；すなわち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−
ジオン類）は、ＮＩＤＤＭの多くの症状を改善する新規な作用機序において効果
を有し得る化合物類であると最近報告されている。この薬剤は、いくつかのＮＩ
ＤＤＭ動物モデルにおいて、筋肉、肝臓および脂肪組織におけるインシュリン感
受性をかなり高めることで、低血糖を起こさずに、グルコースの血漿レベル上昇
を部分的または完全に改善する。
【０００７】 高脂血症は、コレステロール、トリグリセリド類およびリン脂質類などの血清
脂質の異常上昇を特徴とする状態である。それらの脂質は、血漿中で溶液状で自
由に循環せず、蛋白に結合し、脂質蛋白と称される巨大分子錯体として輸送され
る（Merck Manual, 16th Ed.1992(例えばpp.1039-1040参照）および″Structure
and Metabolism of Plasma Lipoproteins″ in Metabolic Basis of Inherited
Disease, 6th Ed.1989, pp.1129-1138参照）。
【０００８】 高脂血症の一つの形態は高コレステロール血症であり、それはＬＤＬコレステ
ロールレベル上昇の存在を特徴とする。高コレステロール血症の初期治療は、適
切な運動療法と組み合わせでの食事の低脂肪・低コレステロール食への変更であ
り、その後に食事および運動のみによってはＬＤＬ低下目標が満足されない場合
には薬物療法を行う。ＬＤＬは通常、「悪玉」コレステロールとして知られ、Ｈ
ＤＬは「善玉」コレステロールである。高レベルのＬＤＬコレステロールを低下
させることが望ましいが、ＨＤＬコレステロールのレベルを上昇させることも望
ましい。ＨＤＬレベル上昇は冠状動脈性心疾患（ＣＨＤ）リスクの低下に関連し
ていることが認められている（例えば、Gordon et al., Am.J.Med., 62, 707-71
4 (1977); Stampfer et al., N.England J.Med., 325, 373-381 (1991);およびK
annel et al., Ann.Internal Med., 90, 85-91 (1979)参照）。ＨＤＬ上昇剤の
例としてはニコチン酸があるが、ＨＤＬ上昇を行うのに必要な量では、潮紅など
の望ましくない効果を伴う。
【０００９】 異常脂血症（dyslipidemia）は、ＩＩ型糖尿病を伴う状態の組合せを指すのに
用いられる。異常脂血症は、高ＬＤＬ、高トリグリセリドおよび低ＨＤＬを指す
。
【００１０】 ペルオキシゾーム増殖因子は、齧歯類に投与した場合に、肝臓および腎臓のペ
ルオキシゾームの大きさおよび数の大幅な上昇を誘発し、同時にβ−酸化サイク
ルの酵素発現増加を介した脂肪酸を代謝するペルオキシゾームの能力を上昇させ
る構造的に多様な化合物群である。この群の化合物には、フィブレート類の高リ
ポ蛋白血症薬、除草剤およびフタレート系可塑剤などがあるが、これらに限定さ
れるものではない。ペルオキシゾーム増殖は、高脂肪食および低温順応などの食
事上または生理上の要素によっても誘発される。
【００１１】 ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）の３種類のサブタイプが
発見および報告されている。これらはペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体ア
ルファ（ＰＰＡＲα）、ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡ
Ｒγ）およびペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体デルタ（ＰＰＡＲδ）であ
る。ペルオキシゾーム増殖因子によって活性化される核ホルモン受容体スーパー
ファミリーの一種であるＰＰＡＲαが確認されたことで、ペルオキシゾーム増殖
因子がその多面発現効果を行う機序の分析が容易になった。ＰＰＡＲαは、多く
の中鎖および長鎖脂肪酸によって活性化され、それは脂肪酸のβ酸化刺激に関与
する。ＰＰＡＲαはさらに、齧歯類およびヒトにおけるフィブレート類および脂
肪酸の活性にも関与している。クロフィブレート、フェノフィブレート、ベザフ
ィブレート、シプロフィブレート（ciprofibrate）、ベクロフィブレート（becl
ofibrate）およびエトフィブレートなどのフィブリン酸（fibric acid）誘導体
ならびにゲムフィブロジルは、ＬＤＬコレステロールの中等度の低下とともに血
漿トリグリセリド類のかなりの低下を生じさせることから、特に高トリグリセリ
ド血症の治療に使用される。
【００１２】 ＰＰＡＲγ受容体サブタイプは、脂肪細胞分化のプログラム活性化に関与し、
肝臓でのペルオキシゾーム増殖の刺激には関与しない。ＰＰＡＲγにはＰＰＡＲ
γ１とＰＰＡＲγ２という２種類のイソ型があり、それらはＰＰＡＲγ２受容体
がアミノ末端にさらに２８個のアミノ酸を有するという点のみで異なっている。
これらイソ型のＤＮＡ配列は、エルブレヒトらの報告に記載されている（Elbrec
ht et al., BBRC 224; 431-437 (1996)）。マウスにおいてＰＰＡＲγ２は、脂
肪細胞で特異的に発現される。トントノツらは（Tontonoz et al., Cell 79: 11
47-1156 (1994)）、ＰＰＡＲγ２の一つの生理的役割が脂肪細胞分化の誘発であ
ることを示す証拠を提供している。核ホルモン受容体スーパーファミリーの他の
ものと同様にＰＰＡＲγ２は、他の蛋白との相互作用および例えば応答遺伝子の
５’隣接領域におけるホルモン応答要素への結合によって、遺伝子発現を調節す
る。ＰＰＡＲγ２応答遺伝子の例としては、組織特異的脂肪細胞Ｐ２遺伝子であ
る。フィブレート類および脂肪酸などのペルオキシゾーム増殖因子はＰＰＡＲ類
の転写活性を活性化するが、ＰＰＡＲγサブタイプの天然リガンドとしてはプロ
スタグランジンＪ２誘導体のみが確認されており、それも高親和性でチアゾリジ
ンジオン系抗糖尿病薬に結合する。
【００１３】 ヒト核受容体遺伝子ＰＰＡＲδ（ｈＰＰＡＲδ）は、ヒト骨肉腫細胞ｃＤＮＡ
ライブラリからクローニングされており、シュミットらの報告に詳細に記載され
ている（A.Schmidt et al., Molecular Endocrinology, 6: 1634-1641 (1992)）
。留意すべき点として、この文献中でＰＰＡＲδは、ＰＰＡＲβおよびＮＵＣ１
とも称されており、これらの各名称は同一受容体を指すものである。シュミット
らの報告では、この受容体はＮＵＣ１と称されている。
【００１４】 ＷＯ９６／０１４３０には、ヒトＰＰＡＲサブタイプであるｈＮＵＣ１Ｂが開
示されている。ｈＮＵＣ１Ｂのアミノ酸配列は、１個のアミノ酸のみ、すなわち
２９２位のアラニンのみヒトＰＰＡＲδ（その出願ではｈＮＵＣ１と称されてい
る）と異なっている。その出願に記載のin vivo実験に基づくと出願人らは、ｈ
ＮＵＣ１Ｂ蛋白がｈＰＰＡＲａおよび甲状腺ホルモン受容体活性を抑制すること
を示唆している。
【００１５】 ＷＯ９７／２８１４９には、ＰＰＡＲδの作働薬がＨＤＬ血漿レベル上昇にお
いて有用であることが開示されている。ＷＯ９７／２７８５７、９７／２８１１
５、９７／２８１３７および９７／２７８４７には、抗糖尿病薬、抗肥満薬、抗
アテローム性動脈硬化薬および抗高脂血症薬として有用であって、ＰＰＡＲ類の
活性化によって効果を発揮できる化合物が開示されている。
【００１６】 グリタゾン類が、ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ファミ
リーの受容体に結合して、上記の生物体に関係するある種の転写因子を制御する
ことで、その効果を発揮することが示唆されている（Hulin et al., Current Ph
arm.Design (1996) 2, 85-102参照）。その文献に記載されているグリタゾン類
のほとんどが、ほぼ専らＰＰＡＲγサブタイプに結合すると考えられている。
【００１７】 ヒトでの臨床試験に進んだ全てのグリタゾン類および文献で報告されているほ
ぼ全てのグリタゾン類が、炭素１個のスペースを介してチアゾリジンジオンの５
位に結合したアリール基の分子単位を有する。チアゾリジンジオンの５位に直接
結合した４−（オキシ）フェニル基を有するいくつかの化合物を製造し、抗糖尿
病薬としての可能性を調べているが、それらは血糖降下活性を持たないと記載さ
れている。
【００１８】 そのように、化合物５−［４−［２−（２−ベンゾオキサゾリルメチルアミノ
）エトキシ］フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン（１）はｏｂ／ｏｂマウ
スで抗高血糖活性を示しておらず、その後の試験で、ＰＰＡＲγ活性化にはその
化合物が比較的多量に必要であることが明らかになった（Cantello et al., J. Med. Chem. , 1994, 37: 3977-3985およびWillson et al., J. Med. Chem., 1996
, 39: 665-668）。
【００１９】
【化３】
【００２０】 化合物５−［４−（フェニルエトキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジ
オン（２）は、レダクターゼ阻害活性を有し得るにも拘わらず、糖尿病マウスモ
デルにおいて抗高血糖効果を示さなかった（Sohda et al., Chem. Pharm. Bull. , 1982, 30: 3580-3600およびSohda et al., Chem. Pharm. Bull., 1982, 30: 3
601-3616）。他のフェニルチアゾリジンジオン系アルドースレダクターゼ阻害薬
の例としては、５−［４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］−２，４−チア
ゾリジンジオン、５−［４−（４−クロロベンジルオキシ）フェニル］−２，４
−チアゾリジンジオン、５−［４−（２−ピリジルエトキシ）フェニル］−２，
４−チアゾリジンジオン、５−［４−（６−メチル−２−ピリジルエトキシ）フ
ェニル］−２，４−チアゾリジンジオンおよび５−［４−（２−チエニルエトキ
シ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオンなどがある（Sohda et al., Chem . Pharm. Bull. , 1982, 30: 3601-3616）。
【００２１】
【化４】
【００２２】 ＰＣＴ公開特許出願ＷＯ９７／２２６００には、下記式の抗高血糖薬５−［３
−（カルボキシアミド）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン類が開示され
ている。
【００２３】
【化５】
【００２４】 アリール基に直接結合したオキサゾリジンジオン環を有する一部のオキサゾリ
ジンジオン化合物を合成して、ある程度の血糖降下薬活性を有することが認めら
れている（例えば、（１）R. Dow et al., J. Med. Chem., 34, 1538-1544 (199
1)；（２）R. Schnur, et al., J. Med. Chem., 29, 770-778 (1986)；（３）米
国特許４３６７２３４号；（４）米国特許４３４２７７１号；および（５）米国
特許４３３２９５２号を参照）。
【００２５】 上記の化合物に類似し、上記のチアゾリジンジオン環およびオキサゾリジンジ
オン環の５位上の水素に代えて置換基を有する化合物の有用性に関しては、公開
されている例はほとんどない。メチル置換基の唯一の例が上記のシュヌールらの
文献にある（Schnur et al., J. Med. Chem. (1986)、上記で引用）。それは血
糖降下薬としては非常に低い活性を有する。
【００２６】 本発明者らは、チアゾリジノリンまたはオキサゾリジンジオン環の５位に置換
基を有するある種の置換５−アリール−２，４−チアゾリジンジオン類および５
−アリール−２，４−オキサゾリジンジオン類が、ＰＰＡＲ、詳細にはαおよび
／またはγサブタイプの、特にはγサブタイプまたはα／γサブタイプの両方の
強力な作働薬であることを見いだした。従ってこれらの化合物は、糖尿病、高血
糖、異常脂血症、高脂血症（高コレステロール血症および高トリグリセリド血症
を含む）、アテローム性動脈硬化、肥満、血管再狭窄ならびに他のＰＰＡＲαお
よび／またはγ介在の疾患、障害および状態の治療、抑制または予防において有
用である。
【００２７】 （発明の開示） 本発明は、下記式Ｉの構造を有する化合物またはその化合物の医薬的に許容さ
れる塩を提供する。
【００２８】
【化６】 式中、 Ａｒ１は （１）アリーレンまたは （２）ヘテロアリーレンであり、 前記アリーレンおよびヘテロアリーレンはＲａから選択される１〜４個の基で
置換されていても良く； Ａｒ２は （１）アリールまたは （２）ヘテロアリールであり、 前記アリールおよびヘテロアリールはＲａから独立に選択される１〜５個の基
で置換されており； ＸおよびＹは独立に、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＲｂまたはＣＨ２であり； ＺはＯまたはＳであり； ｎは０〜３であり； Ｒは （１）１〜７個のフッ素原子および／または１〜３個の塩素原子で置換されて
いても良いＣ１−３アルキル、 （２）Ｆまたは （３）Ｃｌ であり； Ｒａは、 （１）Ｃ１−１５アルカノイル、 （２）Ｃ１−１５アルキル、 （３）Ｃ２−１５アルケニル、 （４）Ｃ２−１５アルキニル、 （５）ハロゲン、 （６）ＯＲｂ、 （７）アリール、 （８）ヘテロアリール、 （９）炭素原子数３〜８個のシクロアルキル、または （１０）Ｎ、Ｓ、ＯおよびＳＯ２から選択される１以上のヘテロ原子を有する
３〜１０員の複素環であり； 上記のアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルカノイルはＲｃから選択
される１〜５個の基で置換されていても良く；前記アリール、ヘテロアリール、
シクロアルキルおよび複素環は、Ｒｄから選択される１〜５個の基で置換されて
いても良く； Ｒｂは （１）水素、 （２）Ｃ１−１０アルキル、 （３）Ｃ２−１０アルケニル、 （４）Ｃ２−１０アルキニル、 （５）アリール、 （６）ヘテロアリール、 （７）アリールＣ１−１５アルキル、 （８）ヘテロアリールＣ１−１５アルキル、 （９）Ｃ１−１５アルカノイル、 （１０）Ｃ３−８シクロアルキルであり； 上記のアルキル、アルケニルおよびアルキニルはＲｃから独立に選択される１
〜４個の置換基で置換されていても良く；前記シクロアルキル、アリールおよび
ヘテロアリールは、Ｒｄから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されてい
ても良く； Ｒｃは、 （１）ハロゲン、 （２）アリール、 （３）ヘテロアリール、 （４）ＣＮ、 （５）ＮＯ２、 （６）ＯＲｆ、 （７）Ｓ（Ｏ）ｍＲｆ（ｍ＝０、１または２；ただし、ｎが１または２の場合
、ＲｆはＨではない）、 （８）ＮＲｆＲｆ、 （９）ＮＲｆＣＯＲｆ、 （１０）ＮＲｆＣＯ２Ｒｆ、 （１１）ＮＲｆＣＯＮ（Ｒｆ）２、 （１２）ＮＲｆＳＯ２Ｒｆ（ただし、ＲｆはＨではない）、 （１３）ＣＯＲｆ、 （１４）ＣＯ２Ｒｆ、 （１５）ＣＯＮ（Ｒｆ）２、 （１６）ＳＯ２Ｎ（Ｒｆ）２、 （１７）ＯＣＯＮ（Ｒｆ）２または （１８）Ｃ３−８シクロアルキルであり； 上記のシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲンまたはＣ １−６ アルキルである１〜３個の基で置換されていても良く； Ｒｄは、 （１）Ｒｃから選択される基、 （２）Ｃ１−１０アルキル、 （３）Ｃ２−１０アルケニル、 （４）Ｃ２−１０アルキニル、 （５）アリールＣ１−１０アルキルまたは （６）ヘテロアリールＣ１−１０アルキルであり； 上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールＣ１−１０アルキルおよ
びヘテロアリールＣ１−１０アルキルはＲｅから独立に選択される基で置換され
ていても良く； Ｒｅは （１）ハロゲン、 （２）アミノ、 （３）カルボキシ、 （４）Ｃ１−４アルキル、 （５）Ｃ１−４アルコキシ、 （６）水酸基、 （７）アリール、 （８）アリールＣ１−４アルキルまたは （９）アリールオキシであり； Ｒｆは、 （１）水素、 （２）Ｃ１−１０アルキル、 （３）Ｃ２−１０アルケニル、 （４）Ｃ２−１０アルキニル、 （５）アリール、 （６）ヘテロアリール、 （７）アリールＣ１−１５アルキル、 （８）ヘテロアリールＣ１−１５アルキル、 （９）Ｃ１−１５アルカノイル、 （１０）Ｃ３−８シクロアルキルであり； 上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アル
カノイルおよびシクロアルキルは、Ｒｅから独立に選択される１〜４個の基で置
換されていても良い。
【００２９】 （発明を実施するための最良の形態） 式Ｉの化合物は多くの好ましい実施態様を有し、それには （１）Ｚが硫黄である式Ｉの化合物、 （２）Ａｒ１がＲａから独立に選択される１〜４個の基によって置換されてい
ても良いアリーレンである式Ｉの化合物、 （３）Ａｒ１がハロゲンおよびＣ１−４アルキルから独立に選択される１〜２
個の基によって置換されていても良いフェニレンである化合物、 （４）Ｒがメチルまたはフッ素である化合物、ならびに （５）ｎが１または２である化合物などがある。
【００３０】 別の実施態様には、ＸおよびＹが独立にＣＨ２、ＯまたはＳである式Ｉの化合
物などがある。それの別形態は、ＸおよびＹがそれぞれ独立にＯまたはＳである
式Ｉの化合物である。
【００３１】 別の実施態様には、Ａｒ２がアリールであり、そのアリールがオルト位で１個
のＲａ基によって置換されており、Ｒａから独立に選択される１〜３個の別の基
で置換されていても良い式Ｉの化合物が含まれる。Ｒａがオルト位にある化合物
では、オルトのＲａは好ましくは、（１）ハロゲンおよびＣ３−６シクロアルキ
ルから独立に選択される１〜４個の基で置換されていても良いＣ３−１０アルキ
ル；（２）Ｃ３−１０アルケニル；または（３）Ｃ３−８シクロアルキルからな
る群から選択することができる。これらの化合物におけるＡｒ２は好ましくはフ
ェニル環である。この実施態様の好ましいものには、適宜の置換基Ｒａのうちの
２個がＡｒ２フェニル環において隣接する炭素原子上にあり、一体となってＡｒ ２ に縮合した５員または６員の芳香族複素環を形成しており、その環がＮ、Ｏお
よびＳ（Ｏ）ｍから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有し、ｍが０〜２
であり、Ａｒ２に縮合した前記芳香族複素環がＲａから独立に選択される１〜２
個の基で置換されていても良い化合物が含まれる。Ａｒ２に縮合した芳香族複素
環の具体例としては、イソオキサゾール、チオフェン、チオフェンＳ−オキサイ
ド、チオフェンＳ−ジオキサイドおよびフランなどがある。
【００３２】 以下の式Ｉａの構造を有する化合物が、式Ｉによって示される化合物の好まし
い小群である。
【００３３】
【化７】 式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、ＲおよびＲａは前記で定義した通りである。
【００３４】 式Ｉａの構造を有する化合物の実施態様には、 （１）ＺがＳである化合物、 （２）ＺがＯである化合物、 （３）ＹがＳまたはＯであり、ＸがＯである化合物、 （４）ｎが１または２である化合物 などがある。
【００３５】 式Ｉａの別の実施態様には、１個のＲａ基がＸに対してオルト位であって、 （１）ハロゲンおよびＣ１−３シクロアルキルから独立に選択される１〜４個
の基で置換されていても良いＣ３−１０アルキル、 （２）Ｃ３−１０アルケニルおよび （３）Ｃ３−８シクロアルキル からなる群から選択される化合物などがある。
【００３６】 この群の好ましい化合物においては、ＸはＯであり；ＹはＯまたはＳであり；
Ｘに対してオルト位であるＲａ基はＣ１−４アルキルであり；Ｘに結合している
ベンゼン環上の１個の適宜置換基ＲａはＯ−アリール（Ｏ−アリールはＲｄから
独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良い）または未置換シクロア
ルキルである。この最後の化合物群の特に好ましい実施態様では、ＺはＳであり
；ＹはＯであり；ＲはＣ１−４アルキルまたはフッ素である。
【００３７】 本発明の化合物の具体例は実施例１〜９および表１にある。
【００３８】 本発明はまた、式Ｉの化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物
を含む。
【００３９】 本発明はさらに、哺乳動物における糖尿病の治療または抑制方法であって、治
療上有効量の式Ｉの化合物をその哺乳動物に投与する段階を有する方法を含む。
【００４０】 本発明はさらに、哺乳動物における高血糖の治療または抑制方法であって、治
療上有効量の式Ｉの化合物をその哺乳動物に投与する段階を有する方法を含む。
【００４１】 本発明はさらに、哺乳動物における高脂血症の治療、抑制または予防方法であ
って、治療上有効量の式Ｉの化合物をその哺乳動物に投与する段階を有する方法
を含む。
【００４２】 本発明はさらに、哺乳動物における肥満の治療、抑制または予防方法であって
、治療上有効量の式Ｉの化合物をその哺乳動物に投与する段階を有する方法を含
む。
【００４３】 本発明はさらに、哺乳動物における高コレステロール血症の治療、抑制または
予防方法であって、治療上有効量の式Ｉの化合物をその哺乳動物に投与する段階
を有する方法を含む。
【００４４】 本発明はさらに、哺乳動物における高トリグリセリド血症の治療、抑制または
予防方法であって、治療上有効量の式Ｉの化合物をその哺乳動物に投与する段階
を有する方法を含む。
【００４５】 本発明はさらに、哺乳動物における異常脂血症の治療、抑制または予防方法で
あって、治療上有効量の式Ｉの化合物をその哺乳動物に投与する段階を有する方
法を含む。
【００４６】 定義 「アルキル」という用語ならびにアルコキシ、アルカノイルなどの接頭語「ア
ルク」を有する他の基は、直鎖または分岐あるいはそれらの組合せであることが
できる炭素鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブｔル、ペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどがある。
【００４７】 「アルケニル」とは、１以上の炭素−炭素二重結合を有し、直鎖または分岐あ
るいはそれらの組合せであることができる炭素鎖を意味する。アルケニルの例と
しては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニ
ル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどがある。
【００４８】 「アルキニル」とは、１以上の炭素−炭素三重結合を有し、直鎖または分岐あ
るいはそれらの組合せであることができる炭素鎖を意味する。アルキニルの例と
しては、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−へプチニ
ルなどがある。
【００４９】 「シクロアルキル」とは、それぞれ炭素原子数３〜１０個の単環式または二環
式飽和炭素環を意味する。その用語には、結合箇所が非芳香族部分であるアリー
ル基に縮合した単環式環も含まれる。シクロアルキルの例としては、シクロプロ
ピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどがある。
【００５０】 「アリール」（および「アリーレン」）とは、炭素環原子のみを有する単環式
または二環式芳香環を指す。その用語には、結合箇所が芳香族部分にある単環式
シクロアルキルまたは単環式複素環基に縮合したアリール基も含まれる。「複素
環」および「複素環式」とは、各環が３〜１０個の原子を有するＮ、ＳおよびＯ
から選択される１以上のヘテロ原子を有する完全または部分的に飽和した環を意
味する。アリールの例としては、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル
、テトラヒドロナフチル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾピラニル、
１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリルな
どがある。複素環の例としては、テトラヒドロフラン、ピペラジンおよびモルホ
リンなどがある。
【００５１】 「ヘテロアリール」（およびヘテロアリーレン）とは、各環が５〜６個の原子
を有するＮ、ＯおよびＳ（ＳＯおよびＳＯ２を含む）から選択される１以上の環
ヘテロ原子を有する単環式、二環式または三環式芳香環を意味する。ヘテロアリ
ールの例としては、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル
、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、
イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニ
ル、ピリニジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾ
オキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベン
ゾチオフェニル（Ｓ−オキサイドおよびジオキサイドを含む）、フロ（２，３−
ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフランなどがあ
る。
【００５２】 「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素などがある。
【００５３】 「オルト置換」という用語は、その置換基が分子の骨格への結合位置に隣接し
ていることを意味している。「メタ置換」および「パラ置換」も、分子の骨格へ
の環の結合箇所に基づいて同様に定義される。
【００５４】 医薬組成物における「組成物」という用語は、有効成分、担体を構成する不活
性成分、ならびに２種類以上の前記成分の組合せ、錯体形成もしくは凝集から、
あるいは１以上の前記成分の解離から、あるいは１以上の前記成分の他の種類の
反応または相互作用から直接または間接に生じる生成物を含む製造品を含むもの
である。従って本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および医薬的に許容され
る担体を混合することで製造される組成物を含む。
【００５５】 光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変位体 式Ｉの化合物は１以上の不斉中心を有する場合があることから、ラセミ体およ
びラセミ混合物、単独のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々の
ジアステレオマーとして得られる場合がある。これら化合物のＲ−エナンチオマ
ーおよびＳ−エナンチオマーは、５−ＴＺＤ位置または５−ＯＺＤ位置で容易に
は相互変換しない。本発明は、式Ｉの化合物のそのような全ての型の異性体を含
むものである。
【００５６】 本明細書に記載の化合物の一部は、オレフィン性二重結合を有し、別段の断り
がない限り、ＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むものである。
【００５７】 本明細書に記載の化合物の一部は、互変異体と称される水素の結合位置が異な
った形で存在する場合がある。そのような例としては、ケト−エノール互変異体
として知られるケトンおよびそれのエノール型があり得る。個々の互変異体およ
びそれらの混合物は式Ｉの化合物に包含される。
【００５８】 式Ｉの化合物は、例えば、メタノールもしくは酢酸エチルまたはそれらの混合
液などの好適な溶媒からの分別結晶によってエナンチオマーのジアステレオマー
対に分離することができる。そうして得られたエナンチオマー対は、従来の手段
、例えば分割剤としての光学活性酸の使用によって個々の立体異性体に分離する
ことができる。
【００５９】 別法として、一般式ＩまたはＩａの化合物のエナンチオマーを、配置が既知の
光学的に純粋な原料または試薬を用いる立体特異的合成によって得ることができ
る。
【００６０】 塩 「医薬的に許容される塩」という用語は、無機もしくは有機塩基および無機も
しくは有機酸などの医薬的に許容される無毒性の塩基または酸から製造される塩
を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシ
ウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マン
ガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩などがある。特に好ましいものは、
アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム
塩である。固体の形での塩は、複数種類の結晶構造で存在する場合があり、水和
物の形である場合もある。医薬的に許容される有機無毒性塩基から誘導される塩
には、１級、２級および３級アミン類、天然置換アミン類などの置換アミン類、
環状アミン類および塩基性イオン交換樹脂などがあり、例を挙げるとアルギニン
、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジ
エチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール
、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチル
ピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロ
ピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン
、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、
トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどがある。
【００６１】 本発明の化合物が塩基性である場合、無機および有機酸などの医薬的に許容さ
れる無毒性酸から塩を製造することができる。そのような酸には、酢酸、ベンゼ
ンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸
、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳
酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パ
モ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン
酸などがある。特に好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸
、リン酸、硫酸および酒石酸である。
【００６２】 本明細書で使用する場合、式Ｉの化合物についての言及は、医薬的に許容され
る塩をも含むものであることは明らかであろう。
【００６３】 用途 本発明の化合物は、各種ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体サブタイプ、
特にはＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγの強力な作働薬である。本発明の化
合物は、ある１種類の受容体サブタイプの選択的作働薬であることができるか（
例：ＰＰＡＲγ作働薬）、あるいは複数の受容体サブタイプの作働薬であること
ができる（例：ＰＰＡＲα／γ二重作働薬）。本発明の化合物は、個々のＰＰＡ
Ｒサブタイプ（αまたはγ）の活性化またはＰＰＡＲサブタイプの組合せ（例：
α／γ）の活性化が処置に介在する疾患、障害または状態の治療、抑制または予
防において有用である。そこで本発明の１態様は、哺乳動物でのそのような疾患
、障害または状態の治療、抑制または予防方法であって、そのような哺乳動物に
対して、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法を提供する。
本発明の化合物が治療、抑制または予防において有用である疾患、障害または状
態には、（１）糖尿病、（２）高血糖、（３）肥満、（４）高脂血症、（５）高
トリグリセリド血症、（６）高コレステロール血症（ＨＤＬレベル上昇など）、
（７）アテローム性動脈硬化、（８）血管再狭窄、（９）過敏性腸症候群、（１
０）膵臓炎、（１１）腹部肥満、（１２）脂肪細胞腫瘍、（１３）脂肪肉腫など
の脂肪細胞癌、（１４）異常脂血症および（１５）症候群Ｘおよび卵巣アンドロ
ゲン過多症（多嚢胞性卵巣症候群）などのインシュリン耐性が一つの要素となっ
ている他の障害などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６４】 本発明の別の態様は、高コレステロール血症の治療、抑制または予防方法であ
って、そのような処置を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効量のＰＰＡＲ
αおよびＰＰＡＲγの両方の作働薬（ＰＰＡＲα／γ二重作働薬）を投与する段
階を有する方法を提供する。その二重作働薬は有利には、コレステロール生合成
阻害薬、特にロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン
、アトルバスタチンおよびリバスタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害
薬とともに投与することができる。
【００６５】 投与および用量範囲 哺乳動物、特にヒトに有効量の本発明の化合物を与えるのには、いかなる好適
な投与経路も使用可能である。例えば経口、直腸、局所、非経口、眼球、肺、経
鼻などを用いることができる。製剤には、錠剤、トローチ、分散体、懸濁液、液
剤、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどがある。好ましくは式Ｉの化合
物は、経口投与される。
【００６６】 使用される有効成分の有効用量は、使用される特定の化合物、投与経路、治療
対象の状態および治療対象の状態の重度によって変動し得る。そのような用量は
、当業者であれば容易に把握できるものである。
【００６７】 糖尿病および／または高血糖または高トリグリセリド血症または式Ｉの化合物
が適応である他の疾患の治療または予防を行う場合、本発明の化合物を動物の体
重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇの１日用量で、好ましくは単一１日
用量として、あるいは１日２〜６回の分割用量で、あるいは徐放製剤で投与した
場合に、満足な結果が得られる。ほとんどの大型哺乳動物において、総１日用量
は約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。７
０ｋｇの成人の場合、総１日用量は約７ｍｇ〜約３５０ｍｇとなる。この投与法
を調節して、至適な治療応答を得ることができる。
【００６８】 医薬組成物 本発明の別の態様は、式Ｉの化合物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組
成物を提供する。本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Iの化合物または
それの医薬的に許容される塩を含み、医薬的に許容される担体および適宜に他の
治療成分を含むこともできる。「医薬的に許容される塩」という用語は、無機塩
基もしくは酸および有機塩基もしくは酸などの医薬的に許容される無毒性の塩基
または酸から製造される塩を指す。
【００６９】 その組成物には、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉および静脈など）、
眼球（眼科）、肺（経鼻または口腔吸入）または経鼻投与に好適な組成物などが
ある。ただし、ある場合に最も適した経路は、治療対象の状態の性質および重度
ならびに有効成分の性質によって決まる。それらは簡便には単位製剤で提供され
、製薬業界で公知のいずれかの方法によって調製することがきる。
【００７０】 実際の使用においては式Ｉの化合物は、従来の医薬配合法に従って、医薬担体
との直接混合で有効成分として組み合わせることができる。担体は、例えば経口
または非経口（静脈投与など）などの投与に望ましい剤型に応じて、多様な形態
を取ることができる。経口製剤用の組成物を得る場合、通常の医薬媒体を用いる
ことができる。例えば、懸濁液、エリキシル剤および液剤などの経口液体製剤の
場合には、水、グリコール類、オイル類、アルコール類、香味剤、保存剤、着色
剤などを用いることができる。あるいは粉剤、硬および軟カプセルおよび錠剤な
どの経口固体製剤の場合には、デンプン類、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、
造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いることができ、液体製剤より
固体経口製剤の方が好ましい。
【００７１】 投与が容易であることから、錠剤およびカプセルが最も有利な経口単位製剤を
代表するものであり、その場合には、固体医薬担体を用いることは明らかである
。所望に応じて、錠剤を標準的な水系または非水系法によってコーティングする
ことができる。これら組成物における活性化合物のパーセントは当然のことなが
ら変動し得るものであり、簡便には単位重量の約２％〜約６０％とすることがで
きる。そのような治療上有用な組成物における活性化合物の量は、有効用量が得
られるようなものとする。活性化合物は、例えば液滴または噴霧剤として経鼻的
に投与することもできる。
【００７２】 錠剤、丸薬、カプセルなどには、トラガカントガム、アカシアガム、コーンス
ターチもしくはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コー
ンスターチ、ジャガイモデンプン、海藻酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシ
ウムなどの潤滑剤；ならびにショ糖、乳糖もしくはサッカリンなどの甘味剤を含
有させることもできる。単位製剤がカプセルである場合、それには上記種類の材
料以外に、脂肪油などの液体担体を含有させることもできる。
【００７３】 他の各種材料をコーティングとして存在させて、単位製剤の物理的形状を変え
ることができる。例えば、錠剤をシェラック、糖またはその両方でコーティング
することができる。シロップもしくはエリキシルには、有効成分に加えて、甘味
剤としてのショ糖、保存剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、染
料ならびにチェリー芳香もしくはオレンジ芳香などの芳香剤を含有させることが
できる。
【００７４】 式Ｉの化合物はさらに、非経口投与することもできる。ヒドロキシプロピルセ
ルロースなどの界面活性剤と適切に混和した水中で、これら活性化合物の液剤も
しくは懸濁液を調製することができる。グリセリン、液体ポリエチレングリコー
ル類およびそれらのオイル中の混合液中で、分散液を調製することもできる。通
常の保存および使用条件下では、これら製剤には保存剤を含有させて、微生物の
成長を防止することができる。
【００７５】 注射用に好適な医薬製剤には、無菌の水溶液もしくは分散液ならびに無菌注射
液もしくは分散液の即時調製用の無菌粉末などがある。いずれの場合も製剤は無
菌とし、容易に注射できる程度の流動性でなければならない。その製剤は、製造
および保管の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物によ
る汚染を起こさないように保存しなければならない。担体は、例えば水、エタノ
ール、多価アルコール（例：グリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリ
エチレングリコール）、それらの好適な混合液および植物油などを含む溶媒また
は分散媒とすることができる。
【００７６】 併用療法 式Ｉの化合物は、やはり式Ｉの化合物が有用な疾患または状態の治療、予防、
抑制または緩和において有用となり得る他薬剤と併用することができる。そのよ
うな他薬剤は、通常使用される経路および量で、式Ｉの化合物と同時または順次
に投与することができる。式Ｉの化合物を１以上の他薬剤と同時に用いる場合、
そのような他薬剤および式Ｉの化合物を含む単位製剤の形での医薬組成物が好ま
しい。１以上の他の有効成分と併用する場合、本発明の化合物および他の有効成
分を、それぞれを単独で使用する場合より低い用量で使用可能であることも想到
される。従って、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物以外に、１以上の他の
有効成分を含むものが含まれる。
【００７７】 別個にあるいは同じ医薬組成物で投与される、式Ｉの化合物と併用可能な他の
有効成分の例としては、 （ａ）（ｉ）グリタゾン類（例：トログリタゾン（troglitazone）、ピオグリ
タゾン（pioglitazone）、エングリタゾン（englitazone）、ＭＣＣ−５５５、
ＢＲＬ４９６５３（ロシグリタゾン（rosiglitazone））など）ならびにＷＯ９
７／２７８５７、９７／２８１１５、９７／２８１３７および９７／２７８４７
に開示の化合物などのＰＰＡＲγ作働薬；（ｉｉ）メトホルミンおよびフェンホ
ルミンなどのビグアニド類のようなインシュリン感作剤； （ｂ）インシュリンまたはインシュリン様薬； （ｃ）トルブタミドおよびグリピジドなどのスルホニル尿素類または関連物； （ｄ）α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボースなど）； （ｅ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（ロバスタチン、シンバスタ
チン（simvastatin）およびプラバスタチン（pravastatin）、フルバスタチン（
fluvastatin）、アトルバスタチン（atorvastatin）、リバスタチンその他）、
（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポールおよび架橋デキス
トランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール
、ニコチン酸またはそれらの塩、（ｉｖ）フェノフィブリン（fenofibric）酸誘
導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート（fenofibrat
e）およびベンザフィブレート（benzafibrate））などのＰＰＡＲα作働薬、（
ｖ）例えばβ−シトステロールなどのコレステロール吸収阻害薬および例えばメ
リナミドなどの（アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ）阻
害薬ならびに（ｖｉ）プロブコールなどのコレステロール低下剤； （ｆ）ＷＯ９７／２８１４９に開示のものなどのＰＰＡＲδ作働薬； （ｇ）フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン（dexfenfluramine）、フ
ェンチラミン（phentiramine）、スルビトラミン（sulbitramine）、オルリスタ
ット（orlistat）、神経ペプチドＹ５阻害薬およびβ３アドレナリン受容体作働
薬などの抗肥満化合物； （ｈ）回腸胆汁酸搬送体阻害薬 などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７８】 生物アッセイ Ａ．白色脂肪組織in vitroアッセイ このアッセイは、５時間の完全にin vitroの系での白色脂肪組織（ＷＡＴ）に
おいて、本発明の化合物が１４Ｃ−グルコースのグリコーゲンへの取り込みのイ
ンシュリン活性化を促進する能力を測定するものである。手順はいずれも、１％
ウシ血清アルブミン、５ｍＭ ＨＥＰＥＳおよび抗生物質（１００単位／ｍＬの
ペニシリン、１００μｇ／ｍＬの硫酸ストレプトマイシン、０．２５μｇ／ｍＬ
のアンフォテリシンＢ）を含む培地１９９（以下、培地と称する）で行う。副睾
丸脂肪褥を鋏によって、直径約１ｍｍの小片に切る。組織培養インキュベータ中
、刻んだＷＡＴ断片（１００ｍｇ）を、１ｍＵ／ｍＬのインシュリンおよび被験
化合物を含む総量０．９ｍＬの培地で、３７℃および５％ＣＯ２にて、３時間に
わたって軌道上で振盪することでインキュベーションする。１４Ｃ標識グルコー
スを加え、インキュベーションを２時間続ける。試験管を低速で遠心し、下層を
除去し、１Ｍ ＮａＯＨを加える。アルカリ処理ＷＡＴを６０℃で１０分間イン
キュベーションすることで、組織を可溶化する。得られた組織水解物をワットマ
ン（Whatman）濾紙片に塗布し、６６％エタノールおよび次に１００％アセトン
で洗浄して、結合１４Ｃ−グリコーゲンから未取り込み１４Ｃ−グルコースを除
去する。乾燥した濾紙を、アミログルコシダーゼの溶液でインキュベーションし
て、グリコーゲンを開裂させてグルコースとする。シンチレーション液を加え、
サンプルの１４Ｃ放射能をカウンティングする。１４Ｃ放射能が、インシュリン
単独でのインキュベーションより実質的に高かった被験化合物を、インシュリン
促進剤と考える。活性化合物についての力価測定を行って、インシュリン活性化
の最大促進の５０％が得られた化合物濃度を求め、それをＥＣ５０値と称した。
【００７９】 Ｂ．Ｇａｌ−４ｈＰＰＡＲトランスアクチベーションアッセイ （ａ）プラスミド キメラ受容体発現構築物ｐｃＤＮＡ３−ｈＰＰＡＲγ／ＧＡＬ４、ｐｃＤＮＡ
３−ｈＰＰＡＲδ／ＧＡＬ４、ｐｃＤＮＡ３−ｈＰＰＡＲα／ＧＡＬ４を、それ
ぞれｈＰＰＡＲγ、ｈＰＰＡＲδ、ｈＰＰＡＲαのリガンド結合領域（ＬＢＤ）
に隣接する酵母ＧＡＬ４転写因子ＤＢＤを挿入することで得た。ヘルペスウィル
ス最小チミジンキナーゼプロモーターおよびルシフェラーゼレポーター遺伝子の
上流にＧＡＬ４応答要素のコピー５個を挿入することで、レポーター構築物ｐＵ
ＡＳ（５Ｘ）−ｔｋ−ｌｕｃを形成した。ｐＣＭＶ−ｌａｃＺには、サイトメガ
ロウィルスプロモーターの調節下にガラクトシダーゼＺ遺伝子がある。
【００８０】 （ｂ）細胞培養およびトランスアクチべーションアッセイ １０％ＣＯ２の加湿雰囲気下に３７℃で、９６ウェル細胞培養プレートにて、
１０％活性炭除去ウシ胎仔血清（Gemini Bio-Products, Calabasas, CA）、非必
須アミノ酸類、１００単位／ｍＬペニシリンＧおよび１００ｍｇ／ｍＬ硫酸スト
レプトマイシンを含む高グルコースのダルベッコの調整イーグル培地（ＤＭＥＭ
）に細胞１２×１０３個／ウェルでＣＯＳ−１細胞を接種した。２４時間後、製
造業者の説明に従って、リポフェクタミン（Lipofectamine, GIBCO BRL, Gaithe
rsburg, MD）を用いてトランスフェクションを行った。すなわち、各ウェルのト
ランスフェクション混合物には、リポフェクタミン０．４８μＬ、ｐｃＤＮＡ３
−ＰＰＡＲ／ＧＡＬ４発現ベクター０．０００７５μｇ、ｐＵＡＳ（５Ｘ）−ｔ
ｋ−ｌｕｃレポーターベクター０．０４５μｇおよびトランスアクチベーション
効率についての内部対照としてもｐＣＭＶ−ｌａｃＺ ０．０００２μｇを含有
させた。１０％ＣＯ２雰囲気下に３７℃で、細胞をトランスフェクション混合物
中にて５時間インキュベートした。次に、５％活性炭除去ウシ胎仔血清、非必須
アミノ酸類、１００単位／ｍＬペニシリンＧおよび１００ｍｇ／ｍＬ硫酸ストレ
プトマイシン±濃度を上昇させていく被験化合物を含む新鮮な高グルコースＤＭ
ＥＭ中、細胞を約４８時間インキュベートした。化合物をＤＭＳＯ中で可溶化し
たことから、同等濃度のＤＭＳＯとともに対照細胞のインキュベートを行った。
最終ＤＭＳＯ濃度は≦０．１％であり、その濃度はトランスアクチベーション活
性には影響しないことが明らかになった。製造業者の説明に従って、レポーター
溶解緩衝液（Reporter Lysis Buffer, Promega, Madison, WI）を用いて細胞溶
解物を得た。細胞抽出物におけるルシフェラーゼ活性を、ＭＬ３０００光度計（
Dynatech Laboratories, Chantilly, VA）でルシフェラーゼアッセイ緩衝液（Lu
ciferase Assay Buffer, Promega, Madison, WI）を用いて測定した。β−ガラ
クトシダーゼ活性を、β−Ｄ−ガラクトピラノシド（Calbiochem, San Diego, C
A）を用いて測定した。
【００８１】 Ｃ．in vivo試験 オスｄｂ／ｄｂマウス（１０〜１１週齢Ｃ５７Ｂｌ／ＫＦＪ、Jackson Labs,
Bar Harbor, ME）をケージ当たり５匹ずつ飼育し、粉砕プリナ（Purina）齧歯類
固型飼料および飲料水を自由に摂取させた。動物およびそれの飼料の重量を２日
に１回測定し、指定の用量で媒体（０．５％カルボキシメチルセルロース）±被
験化合物を強制経口投与によって１日１回投与した。薬剤懸濁液は毎日調製した
。試験期間中３〜５日間隔で尾放血によって得た血液から、血漿のグルコースお
よびトリグリセリド濃度を測定した。グルコースおよびトリグリセリドの測定は
、通常の生理食塩水で１：６（容量基準）に希釈したヘパリンを加えた血漿を用
いて、自動分析装置（Boehringer Mannheim Hitachi 911自動分析装置；Boehrin
ger Mannheim, Indianapolis, IN）で実施した。非肥満動物は、同じ方法で維持
した、年齢を一致させた雑種マウスとした。
【００８２】 製造方法 チアゾリジンジオン環の５位に置換基を持たない式Ｉの化合物は、図式１〜４
に示した方法に従って製造することができる。別段の断りがない限り、図式にお
ける変数は、式Ｉについて前記で定義したものと同じ意味を有する。５位に置換
基を挿入する方法も以下にまとめてある。図式１〜４における中間体および原料
は、メチルエステルに関して書かれているが、他のエステル（例：Ｃ１〜Ｃ１５ エステル類）も使用可能であり、そしてトリアルキルシラン基がカルボキシルに
結合していても良い。同様に、この分野の当業者であれば容易に決定できるよう
に、図式１〜４における反応の多くにおいて、他の酸、塩基、ハロゲン化剤およ
び溶媒を使用することが可能である。
【００８３】
【化８】
【００８４】 塩基存在下にアリール酢酸エステル中間体Ａ１をハロゲン化剤（例：Ｎ−ブロ
モコハク酸イミド）でα−臭素化することでハロ中間体を得て、それは高温で２
−メトキシエタノールなどのアルコール系溶媒中、強酸水溶液または酢酸ナトリ
ウム存在下にチオ尿素（Ｚ＝Ｓ）で閉環して、標題のアリール−チアゾリジノン
類（Ｉ；Ｚ＝Ｓ）を得ることができる。
【００８５】
【化９】
【００８６】 図式２には、２以上のメチレン基を含む≧４原子鎖によって連結されたＡｒ１ 部分およびＡｒ２部分を有する中間体Ａ１の合成を示してある。中間体Ａ１は、
Ａｒ１またはＡｒ２のいずれかに２個の末端脱離基を有する鎖Ｔを結合させるこ
とによる集中的合成によって製造することができる。Ｔにおいて、ＬおよびＬ′
は互いに独立に、ハライド（好ましくは臭素）およびスルホニルオキシ（例：メ
シレートまたはトシレート）などの従来の脱離基を表す。ＤＭＦ溶液中で無機塩
基（例：Ｃｓ２ＣＯ３）存在下に、鎖分子Ｃ１またはＣ２をそれぞれ他のアリー
ル部分Ｂ２またはＢ１で処理することで、鎖状のアリール酢酸エステル中間体Ａ １ が得られる。原料のＴ、Ｂ１ およびＢ２ は市販されているか、あるいは公知の
有機合成手順を用いて製造することができる。式Ｂ１の化合物は、公開ＰＣＴ出
願９７／２７８５７、９７／２８１１５および９７／２８１３７に記載の方法に
従って製造することができる。
【００８７】
【化１０】
【００８８】 図式３では、炭酸セシウムなどの無機塩基存在下に、適切に置換されたマンデ
ル酸エステルＢ３を、脱離基Ｌを有するＡｒ２誘導体Ｃ１と反応させる。得られ
る生成物Ａ２をナトリウムメトキシドなどの塩基存在下に尿素と環化させて、所
望の生成物（Ｉ；Ｚ＝Ｏ）を形成する。別法として、塩化チオニルを用いてＡ２ の水酸基を相当する塩化物に変換することができ、得られた化合物を図式１で前
述の方法に従って閉環させて、Ｚ＝Ｓである式Ｉの化合物を得る。図式３に示し
た合成用の原料は市販されているか、あるいは公知の有機合成法を用いて製造す
ることができる。
【００８９】
【化１１】
【００９０】 図式４には、ＸまたはＹの一方が酸素である≧４原子鎖によって連結されたＡ
ｒ１部分およびＡｒ２部分を有する中間体Ａ１の合成を示してある。アルキンの
臭化アリール（Ｅ１）またはトリフレート（Ｅ２）へのパラジウム触媒付加によ
って、それぞれＤ１またはＤ２が得られる。環境圧力下でのアルキン（Ｄ１また
はＤ２）の水素化によって、完全に飽和したものを得た。それをジメチルホルム
アミド溶液中、無機塩基（例：Ｃｓ２ＣＯ３）存在下に、Ｂ１またはＢ２にカッ
プリングさせて、鎖状アリール酢酸エステル中間体Ａ１を得た。図式４に示した
合成用の原料は市販されているか、あるいは公知の有機合成法を用いて製造する
ことができる。
【００９１】 チアゾリジンジオン環またはオキサゾリジンジオン環の５位での置換 強塩基（例えば、アルカリ金属アルコキシド類、アルカリ金属アミド、アルキ
ルリチウム化合物など）と次にトリフルオロメタンスルホン酸トリアルキルシリ
ルでの処理を用いるチアゾリジンジオン環（Ｚ＝Ｓ）またはオキサゾリジンジオ
ン環（Ｚ＝Ｏ）のモノシリル化によってトリアルキルシラン中間体が得られ、そ
れは以下の式に示した構造を有すると考えられる。トリアルキルクロロシラン類
などの他の種類のシリル化試薬も使用可能である。トリアルキルシラン中間体は
、アルキル化剤、フッ素化剤またはマイケル反応でマイケル受容体として反応性
を高める電子吸引性置換基を有するビニル化合物存在下に、第２の強塩基で処理
することで５位で官能化して、例えばアルキル化剤であるブロモメタンを用いた
場合に標題の５−メチル−５−アリール−チアゾリジンジオン類（Ｚ＝Ｓ）また
はオキサゾリジンジオン類（Ｚ＝Ｏ）を得ることができる。その化学反応は、直
後に示した２個の式にある中間体を経由して進行すると考えられる。Ｅは加わる
官能基である。
【００９２】
【化１２】
【００９３】 実施例 以下の実施例は、本発明を説明することのみを目的として提供されるものであ
り、いかなる形でも本発明を制限するものと解釈すべきではない。
【００９４】 実施例１ ５−フルオロ−５−［３−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ
）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン。
【００９５】
【化１３】
【００９６】 段階Ａ：５−フルオロ−５−［３−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフ ェノキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオンの製造 ５−［３−（３−（２−プロピル−４−フェノキシ）フェノキシ）プロポキシ
フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン（製造実施例１８段階Ｂ；５０１ｍｇ
、１．０４９ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を、２０℃で固体のカリウ
ムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２１ｍｇ；１．０７５ｍｍｏｌ）によって処理した
。反応液を室温で１５分間撹拌して均一溶液を得た。無希釈のトリフルオロメタ
ンスルホン酸トリイソプロピルシリル（２８９μＬ；１．０７５ｍｍｏｌ）を２
０℃で滴下した。溶液を２０℃で３０分間撹拌した。やはり均一な溶液を冷却し
て−１０℃とし（氷／ＭｅＯＨ）、固体のＮ−フルオロベンゼンスルホンアミド
（４１４ｍｇ；１．３１１ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を、溶解が完了するま
で−１０℃で撹拌した。反応液を冷却して−７８℃まで冷却し、ナトリウムビス
トリメチルシリルアミドの溶液（１．０ＭのＴＨＦ溶液；２．５２ｍＬ；２．５
２ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を−７８℃で１時間撹拌し、昇温させて−１０
℃とし、さらに１時間撹拌した。酢酸のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル溶液（
体積基準３：１；４ｍＬ）を加え、反応液を分配した（０．１Ｎ ＨＣｌおよび
酢酸イソプロピル）。有機層を０．１Ｎ ＨＣｌで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱
水し、濾過して、溶媒留去によって油状物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマ
トグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【００９７】
【化１４】
【００９８】 実施例２ ５−メチル−５−［３−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）
プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン。
【００９９】
【化１５】
【０１００】 段階Ａ：５−メチル−５−［３−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェ ノキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオンの製造 求電子剤として臭化メチルのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル溶液（２．０Ｍ
）を用い、実施例１に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０１０１】
【化１６】
【０１０２】 実施例３ ５−メチル−５−［３−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）
プロポキシ）フェニル］−２，４−オキサゾリジンジオン。
【０１０３】
【化１７】
【０１０４】 段階Ａ：５−メチル−５−［３−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェ ノキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−オキサゾリジンジオンの製造 原料として５−［３−（３−（２−プロピル−４−フェノキシ）フェノキシ）
プロポキシ）フェニル］−２，４−オキサゾリジンジオン（製造実施例２０段階
Ｂ）を用い、求電子剤として臭化メチル溶液（２．０Ｍ；メチルｔｅｒｔ−ブチ
ルエーテル）を用い、実施例１に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０１０５】
【化１８】
【０１０６】 実施例４ ５−メチル−５−［４−（３−（２−プロピル−４−（４′−メチルスルホニ
ル）フェノキシ−フェノキシプロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジ
オン。
【０１０７】
【化１９】
【０１０８】 段階Ａ：５−メチル−５−［４−（３−（２−プロピル−４−（４′−メチル スルホニル）フェノキシ−フェノキシプロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾ リジンジオンの製造 原料として５−［４−（３−（２−プロピル−４−（４′−メチルスルホニル
）フェノキシ−フェノキシプロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオ
ン（製造実施例２２）を用い、求電子剤として臭化メチル溶液（２．０Ｍ；メチ
ルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）を用い、実施例１に記載の方法に従って標題化合
物を製造した。
【０１０９】
【化２０】
【０１１０】 実施例５ ５−メチル−５−［４−（３−（２−プロピル−４−フェノキシ−フェノキシ
プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン。
【０１１１】
【化２１】
【０１１２】 段階Ａ：５−メチル−５−［４−（３−（２−プロピル−４−フェノキシ−フ ェノキシプロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオンの製造 原料として５−［４−（３−（２−プロピル−４−フェノキシ）フェノキシ）
プロポキシフェニル］−２，４−チアゾリジンジオン（製造実施例１段階Ｃ）を
用い、求電子剤として臭化メチル溶液（２．０Ｍ；メチルｔｅｒｔ−ブチルエー
テル）を用い、実施例１に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０１１３】
【化２２】
【０１１４】 実施例６ ５−メチル−５−［３−（３−（２−プロピル−４−（４′−フルオロフェノ
キシ）フェノキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン。
【０１１５】
【化２３】
【０１１６】 段階Ａ：５−メチル−５−［３−（３−（２−プロピル−４−（４′−フルオ ロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジ オンの製造 原料として５−［３−（３−（２−プロピル−４−フルオロフェノキシ）フェ
ノキシ）プロポキシフェニル］−２，４−チアゾリジンジオン（製造実施例２７
）を用い、求電子剤として臭化メチル溶液（２．０Ｍ；メチルｔｅｒｔ−ブチル
エーテル）を用い、実施例１に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０１１７】
【化２４】
【０１１８】 実施例７ ５−メチル−５−［４−（３−（２−プロピル−４−（４′−フルオロフェノ
キシ）フェノキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン。
【０１１９】
【化２５】
【０１２０】 段階Ａ：５−メチル−５−［４−（３−（２−プロピル−４−（４′−フルオ ロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジ オンの製造 原料として５−［４−（３−（２−プロピル−４−（４−フルオロフェノキシ
）フェノキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン（製造実
施例２７）を用い、求電子剤として臭化メチル溶液（２．０Ｍ；メチルｔｅｒｔ
−ブチルエーテル）を用い、実施例１に記載の方法に従って標題化合物を製造し
た。
【０１２１】
【化２６】
【０１２２】 実施例８ ５−メチル−５−［３−（３−（２−プロピル−４−（４′−メトキシフェノ
キシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン。
【０１２３】
【化２７】
【０１２４】 段階Ａ：５−メチル−５−［３−（３−（２−プロピル−４−（４′−メトキ シフェノキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオンの製造 原料として５−［３−（３−（２−プロピル−４−（４−メトキシフェノキシ
）フェノキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン（製造実
施例２６）を用い、求電子剤として臭化メチル溶液（２．０Ｍ；メチルｔｅｒｔ
−ブチルエーテル）を用い、実施例１に記載の方法に従って標題化合物を製造し
た。
【０１２５】
【化２８】
【０１２６】 実施例９ ５−メチル−５−［４−（３−（２−プロピル−４−（４′−イソブチルフェ
ノキシ）フェノキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン。
【０１２７】
【化２９】
【０１２８】 段階Ａ：５−メチル−５−［４−（３−（２−プロピル−４−（４′−イソブ チルフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジン ジオンの製造 原料として５−［４−（３−（２−プロピル−４−（４−イソブチルフェノキ
シ）フェノキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−オキサゾリジンジオン（製
造実施例４０）を用い、求電子剤として臭化メチル溶液（２．０Ｍ；メチルｔｅ
ｒｔ−ブチルエーテル）を用い、実施例１に記載の方法に従って標題化合物を製
造した。
【０１２９】
【化３０】
【０１３０】 実施例１０ ５位で５−アリール−チアゾリジンジオンおよび５−アリール−オキサゾリジ
ンジオン類をメチル化またはフッ素化することで製造することができる、あるい
は製造した化合物を表１に示してある。
【０１３１】 表１ ５−メチル−５−［４−（３−（２−プロピル−４−フェノキシ−フェノキシ
プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン（実施例５）； ５−フルオロ−５−［４−（３−（２−プロピル−４−フェノキシ−フェノキ
シプロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−メチル−５−［４−（３−（７−プロピル−３−フェニル−６−ベンゾ［
４，５］イソオキサゾリルオキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリ
ジンジオン； ５−フルオロ−５−［４−（３−（７−プロピル−３−フェニル−６−ベンゾ
［４，５］イソオキサゾリルオキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾ
リジンジオン； ５−メチル−５−［４−（３−（７−プロピル−３−ネオペンチル−６−ベン
ゾ［４，５］イソオキサゾリルオキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チア
ゾリジンジオン； ５−フルオロ−５−［４−（３−（７−プロピル−３−ネオペンチル−５−ベ
ンゾ［４，５］イソオキサゾリルオキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チ
アゾリジンジオン； ５−メチル−５−［４−（３−（７−プロピル−３−トリフルオロメチル−６
−ベンゾ［４，５］−イソオキサゾリルオキシ）プロポキシ）フェニル］−２，
４−チアゾリジンジオン； ５−フルオロ−５−［４−（３−（７−プロピル−３−トリフルオロメチル−
６−ベンゾ［４，５］−イソオキサゾリルオキシ）プロポキシ）フェニル］−２
，４−チアゾリジンジオン； ５−メチル−５−［４−（３−（７−プロピル−３−フェネチル−６−ベンゾ
［４，５］イソオキサゾリルオキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾ
リジンジオン； ５−フルオロ−５−［４−（３−（７−プロピル−３−フェネチル−６−ベン
ゾ［４，５］イソオキサゾリルオキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チア
ゾリジンジオン； ５−メチル−５−［４−（３−（７−プロピル−３−フェニルブチル−６−ベ
ンゾ［４，５］イソオキサゾリルオキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チ
アゾリジンジオン； ５−フルオロ−５−［４−（３−（７−プロピル−３−フェニルブチル−６−
ベンゾ［４，５］イソオキサゾリルオキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−
チアゾリジンジオン； ５−メチル−５−［４−（３−（７−プロピル−３−フェニルベンゾフラン−
６−イル）オキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−フルオロ−５−［４−（３−（７−プロピル−３−フェニルベンゾフラン
−６−イル）オキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−メチル−５−［４−（３−（７−プロピル−３−フェニルベンゾチオフェ
ン−１，１−ジオキサイド−６−イル）オキシ）プロポキシ）フェニル］−２，
４−チアゾリジンジオン； ５−フルオロ−５−［４−（３−（７−プロピル−３−フェニルベンゾチオフ
ェン−１，１−ジオキサイド−６−イル）オキシ）プロポキシ）フェニル］−２
，４−チアゾリジンジオン； ５−メチル−５−［４−（３−（７−プロピル−３−シクロヘキシルメチル−
６−ベンゾ−［４，５］−イソオキサゾリルオキシ）プロポキシ）フェニル］−
２，４−チアゾリジンジオン； ５−フルオロ−５−［４−（３−（７−プロピル−３−シクロヘキシルメチル
−６−ベンゾ−［４，５］−イソオキサゾリルオキシ）プロポキシ）フェニル］
−２，４−チアゾリジンジオン； ５−メチル−５−［４−（３−（２−プロピル−４−（４′−フルオロビフェ
ニルオキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−フルオロ−５−［４−（３−（２−プロピル−４−（４′−フルオロビフ
ェニルオキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−メチル−５−［４−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）
プロポキシ）−３−クロロフェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−フルオロ−５−［４−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ
）プロポキシ）−３−クロロフェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−メチル−５−［４−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）
プロポキシ）−３−フルオロフェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−フルオロ−５−［４−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ
）プロポキシ）−３−フルオロフェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−メチル−５−［４−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）
プロポキシ）−３−プロピルフェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−フルオロ−５−［４−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ
）プロポキシ）−３−プロピルフェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−メチル−５−［４−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）
プロピルチオ）−３−クロロフェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−フルオロ−５−［４−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ
）プロピルチオ）−３−クロロフェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−メチル−５−［４−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）
プロポキシ）−３−クロロフェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−フルオロ−５−［４−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ
）プロポキシ）−３−クロロフェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−メチル−５−［４−（４−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）
ブトキシ）−３−クロロフェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−フルオロ−５−［４−（４−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ
）ブトキシ）−３−クロロフェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−メチル−５−［４−（４−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）
ブトキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−フルオロ−５−［４−（４−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ
）ブトキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−メチル−５−［３−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）
プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン（実施例２）； ５−フルオロ−５−［３−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ
）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン（実施例１）； ５−メチル−５−［３−（４−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）
ブトキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−フルオロ−５−［３−（４−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ
）ブトキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−メチル−５−［３−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）
プロポキシ）フェニル］−２，４−オキサゾリジンジオン（実施例３）； ５−フルオロ−５−［３−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ
）プロポキシ）フェニル］−２，４−オキサゾリジンジオン； ５−メチル−５−［４−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）
プロポキシ）フェニル］−２，４−オキサゾリジンジオン； ５−フルオロ−５−［４−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ
）プロポキシ）フェニル］−２，４−オキサゾリジンジオン； ５−メチル−５−［４−（３−（２−プロピル−４−（４′−メチルスルホニ
ル）フェノキシ−フェノキシプロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジ
オン（実施例４）； ５−フルオロ−５−［４−（３−（２−プロピル−４−（４′−メチルスルホ
ニル）フェノキシ−フェノキシプロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジン
ジオン； ５−メチル−５−［４−（３−（２−プロピル−４−（４′−メチルフェノキ
シ）フェノキシプロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−フルオロ−５−［４−（３−（２−プロピル−４−（４′−エチルフェノ
キシ）フェノキシプロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−メチル−５−［４−（３−（２−プロピル−４−（４′−クロロフェノキ
シ）フェノキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−フルオロ−５−［４−（３−（２−プロピル−４−（４′−クロロフェノ
キシ）フェノキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−メチル−５−［４−（３−（２−プロピル−４−（４′−フェニル）フェ
ノキシ）フェノキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−フルオロ−５−［４−（３−（２−プロピル−４−（４′−フェニル）フ
ェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン
； ５−メチル−５−［３−（３−（２−プロピル−４−（４′−メトキシフェノ
キシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン（実施例８）； ５−フルオロ−５−［３−（３−（２−プロピル−４−（４′−メトキシフェ
ノキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−メチル−５−［３−（３−（２−プロピル−４−（４′−フルオロフェノ
キシ）フェノキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン（実
施例６）； ５−フルオロ−５−［３−（３−（２−プロピル−４−（４′−フルオロフェ
ノキシ）フェノキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−メチル−５−［４−（４−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）
ブチル）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−フルオロ−５−［４−（４−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ
）ブチル）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−メチル−５−［４−（４−（２−プロピル−４−（４′−メトキシフェノ
キシ）フェノキシ）ブチル）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−フルオロ−５−［４−（４−（２−プロピル−４−（４′−メトキシフェ
ノキシ）フェノキシ）ブチル）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−メチル−５−［４−（４−（２−プロピル−４−（４′−クロロフェノキ
シ）フェノキシ）ブチル）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−フルオロ−５−［４−（４−（２−プロピル−４−（４′−クロロフェノ
キシ）フェノキシ）ブチル）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−メチル−５−［３−（４−（２−プロピル−４−（４′−クロロフェノキ
シ）フェノキシ）ブチル）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−フルオロ−５−［３−（４−（２−プロピル−４−（４′−クロロフェノ
キシ）フェノキシ）ブチル）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−メチル−５−［３−（５−（２−プロピル−４−フェノキシ−フェノキシ
）ペンチル）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−フルオロ−５−［３−（５−（２−プロピル−４−フェノキシ−フェノキ
シ）ペンチル）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−メチル−５−［３−（５−（２−プロピル−４−（４′−メトキシフェノ
キシ）フェノキシ）ペンチル）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−フルオロ−５−［３−（５−（２−プロピル−４−（４′−メトキシフェ
ノキシ）フェノキシ）ペンチル）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−メチル−５−［３−（５−（２−プロピル−４−（４′−フルオロフェノ
キシ）フェノキシ）ペンチル）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−フルオロ−５−［３−（５−（２−プロピル−４−（４′−フルオロフェ
ノキシ）フェノキシ）ペンチル）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−メチル−５−［３−（５−（２−プロピル−４−（４′−フェニルフェノ
キシ）フェニル）ペントキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−フルオロ−５−［３−（５−（２−プロピル−４−（４′−フェニルフェ
ノキシ）フェニル）ペントキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−メチル−５−［４−（４−（２−プロピル−４−（４′−メトキシフェノ
キシ）フェニル）ブトキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−フルオロ−５−［４−（４−（２−プロピル−４−（４′−メトキシフェ
ノキシ）フェニル）ブトキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−メチル−５−［３−（４−（２−プロピル−４−（４′−フルオロフェノ
キシ）フェニル）ブトキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−フルオロ−５−［３−（４−（２−プロピル−４−（４′−フルオロフェ
ノキシ）フェニル）ブトキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−メチル−５−［３−（５−（２−プロピル−４−（４′−クロロフェノキ
シ）フェニル）ペントキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−フルオロ−５−［３−（５−（２−プロピル−４−（４′−クロロフェノ
キシ）フェニル）ペントキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−メチル−５−［３−（３−（２−プロピル−４−（３′−メチル−４′−
クロロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジ
ンジオン； ５−フルオロ−５−［３−（３−（２−プロピル−４−（３′−メチル−４′
−クロロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）フェニル］２，４−チアゾリジ
ンジオン； ５−メチル−５−［４−（３−（２−プロピル−４−（４′−イソブチルフェ
ノキシ）フェノキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン（
実施例９）； ５−フルオロ−５−［４−（３−（２−プロピル−４−（４′−イソブチルフ
ェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン
； ５−メチル−５−［３−（３−（２−プロピル−４−（４′−シクロペンチル
フェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオ
ン； ５−フルオロ−５−［３−（３−（２−プロピル−４−（４′−シクロペンチ
ルフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジ
オン； ５−メチル−５−［３−（３−（２−プロピル−４−（４′−イソプロピルフ
ェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン
； ５−フルオロ−５−［３−（３−（２−プロピル−４−（４′−イソプロピル
フェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオ
ン； ５−メチル−５−［３−（３−（２−プロピル−４−（ナフチルオキシ）フェ
ノキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−フルオロ−５−［３−（３−（２−プロピル−４−（ナフチルオキシ）フ
ェノキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−メチル−５−［３−（３−（２−プロピル−４−（ジベンゾフラン−２−
イルオキシ）フェノキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオ
ン； ５−フルオロ−５−［３−（３−（２−プロピル−４−（ジベンゾフラン−２
−イルオキシ）フェノキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジ
オン； ５−メチル−５−［３−（３−（２，６−ビスプロピル−４−フェノキシプロ
ポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−フルオロ−５−［３−（３−（２，６−ビスプロピル−４−フェノキシプ
ロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−メチル−５−［４−（３−（７−プロピル−３−ネオフィル−６−ベンゾ
［４，５］イソオキサゾリルオキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾ
リジンジオン； ５−フルオロ−５−［４−（３−（７−プロピル−３−ネオフィル−６−ベン
ゾ［４，５］イソオキサゾリルオキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チア
ゾリジンジオン； ５−メチル−５−［３−（４−（７−プロピル−３−トリフルオロメチル−６
−ベンゾ［４，５］−イソオキサゾリルオキシ）ブトキシ）フェニル］−２，４
−チアゾリジンジオン； ５−フルオロ−５−［３−（４−（７−プロピル−３−トリフルオロメチル−
６−ベンゾ［４，５］−イソオキサゾリルオキシ）ブトキシ）フェニル］−２，
４−チアゾリジンジオン； ５−メチル−５−［４−（３−（２−プロピル−４−（４′−メトキシフェノ
キシ）フェノキシ）プロポキシ）−３−プロピルフェニル］−２，４−チアゾリ
ジンジオン； ５−フルオロ−５−［４−（３−（２−プロピル−４−（４′−メトキシフェ
ノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−３−プロピルフェニル］−２，４−チアゾ
リジンジオン； ５−メチル−５−［４−（４−（２−プロピル−４−（４′−メトキシフェノ
キシ）フェノキシ）ブトキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−フルオロ−５−［４−（４−（２−プロピル−４−（４′−メトキシフェ
ノキシ）フェノキシ）ブトキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−メチル−５−［４−（４−（２−プロピル−４−（４′−フルオロフェノ
キシ）フェノキシ）ブトキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−フルオロ−５−［４−（４−（２−プロピル−４−（４′−フルオロフェ
ノキシ）フェノキシ）ブトキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−メチル−５−［３−（４−（２−プロピル−４−（４′−メトキシフェノ
キシ）フェノキシ）ブトキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−フルオロ−５−［３−（４−（２−プロピル−４−（４′−メトキシフェ
ノキシ）フェノキシ）ブトキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−メチル−５−［３−（４−（２−プロピル−４−（４′−クロロフェノキ
シ）フェノキシ）ブトキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−フルオロ−５−［３−（４−（２−プロピル−４−（４′−クロロフェノ
キシ）フェノキシ）ブトキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−メチル−５−［３−（３−（２−プロピル−４−（４′−メチルスルホニ
ルフェノキシ）フェノキシプロポキシ）フェニル］２，４−チアゾリジンジオン
； ５−フルオロ−５−［３−（３−（２−プロピル−４−（４′−メチルスルホ
ニルフェノキシ）フェノキシプロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジ
オン； ５−メチル−５−［３−（４−（２−プロピル−４−（４′−メチルスルホニ
ルフェノキシ）フェノキシ）ブトキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオ
ン； ５−フルオロ−５−［３−（４−（２−プロピル−４−（４′−メチルスルホ
ニルフェノキシ）フェノキシ）ブトキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジ
オン； ５−メチル−５−［４−（３−（２−プロピル−５−フェノキシ）フェノキシ
プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−フルオロ−５−［４−（３−（２−プロピル−５−フェノキシ）フェノキ
シプロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−メチル−５−［４−（３−（２−プロピル−３−（フェノキシフェノキシ
）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−フルオロ−５−［４−（３−（２−プロピル−３−（フェノキシフェノキ
シ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−メチル−５−［３−（４−（２−プロピル−３−（フェノキシフェノキシ
）ブトキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−フルオロ−５−［３−（４−（２−プロピル−３−（フェノキシフェノキ
シ）ブトキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−メチル−５−［３−（３−（２−（２−プロペニル）−４−（フェノキシ
フェノキシ）プロポキシフェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−フルオロ−５−［３−（３−（２−（２−プロペニル）−４−（フェノキ
シフェノキシ）プロポキシフェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−メチル−５−［３−（３−（１′−フルオロプロピル）−４−フェノキシ
フェノキシ）プロポキシフェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−フルオロ−５−［３−（３−（１′−フルオロプロピル）−４−フェノキ
シフェノキシ）プロポキシフェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−メチル−５−［３−（３−（２−プロピル−４−（４′−エトキシカルボ
ニルフェノキシ）フェノキシプロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジ
オン； ５−フルオロ−５−［３−（３−（２−プロピル−４−（４′−エトキシカル
ボニルフェノキシ）フェノキシプロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジン
ジオン； ５−メチル−５−［４−（３−（４−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３
−イル）−２−プロピルフェノキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾ
リジンジオン； ５−フルオロ−５−［４−（３−（４−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−
３−イル）−２−プロピルフェノキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チア
ゾリジンジオン； ５−メチル−５−［３−（４−（（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イ
ル）−２−プロピルフェノキシ）ブトキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジン
ジオン； ５−フルオロ−５−［３−（４−（（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−
イル）−２−プロピルフェノキシ）ブトキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジ
ンジオン； ５−メチル−５−［４−（３−（３−（２−フェニルエチル）−７−プロピル
−ベンゾチオフェン−６−イル）オキシ）−プロポキシ］フェニル−２，４−チ
アゾリジンジオン； ５−フルオロ−５−［４−（３−（３−（２−フェニルエチル）−７−プロピ
ル−ベンゾチオフェン−６−イル）オキシ）−１−プロポキシ］フェニル−２，
４−チアゾリジンジオン； ５−メチル−５−［３−（４−（３−（２−フェニルエチル）−７−プロピル
−ベンゾチオフェン−１，１−ジオキサイド−６−イルオキシ）−１−ブトキシ
）］フェニル−２，４−チアゾリジンジオン； ５−フルオロ−５−［３−（４−（３−（２−フェニルエチル）−７−プロピ
ル−ベンゾチオフェン−１，１−ジオキサイド−６−イルオキシ）−１−ブトキ
シ）］フェニル−２，４−チアゾリジンジオン； ５−メチル−５−［４−（３−（７−プロピル−３−（２−フェニルエチル）
−ベンゾチオフェン−１，１−ジオキサイド−６−イルオキシ）−１−プロポキ
シ）］フェニル−２，４−チアゾリジンジオン； ５−フルオロ−５−［４−（３−（７−プロピル−３−（２−フェニルエチル
）−ベンゾチオフェン−１，１−ジオキサイド−６−イルオキシ）−１−プロポ
キシ）］フェニル−２，４−チアゾリジンジオン； ５−メチル−５−［３−（４−（３−（２−フェニルエチル）−７−プロピル
−ベンゾチオフェン−１−オキサイド−６−イルオキシ）−１−ブトキシ）］フ
ェニル−２，４−チアゾリジンジオン； ５−フルオロ−５−［３−（４−（３−（２−フェニルエチル）−７−プロピ
ル−ベンゾチオフェン−１−オキサイド−６−イルオキシ）−１−ブトキシ）］
フェニル−２，４−チアゾリジンジオン； ５−メチル−５−［４−（３−（３−（２，２−ジメチルプロピル）−７−プ
ロピル−ベンゾフラン−６−イルオキシ）−１−プロポキシ）］フェニル−２，
４−チアゾリジンジオン； ５−フルオロ−５−［４−（３−（３−（２，２−ジメチルプロピル）−７−
プロピル−ベンゾフラン−６−イルオキシ）−１−プロポキシ）］フェニル−２
，４−チアゾリジンジオン； ５−メチル−５−［３−（４−（３−（２，２−ジメチルプロピル）−７−プ
ロピル−ベンゾフラン−６−イルオキシ）−１−ブトキシ）］フェニル−２，４
−チアゾリジンジオン； ５−フルオロ−５−［３−（４−（３−（２，２−ジメチルプロピル）−７−
プロピル−ベンゾフラン−６−イルオキシ）−１−ブトキシ）］フェニル−２，
４−チアゾリジンジオン； ５−メチル−５−［３−（４−（３−（２−フェニルエチル）−７−プロピル
−ベンゾフラン−６−イルオキシ）−１−ブトキシ）］フェニル−２，４−チア
ゾリジンジオン； ５−フルオロ−５−［３−（４−（３−（２−フェニルエチル）−７−プロピ
ル−ベンゾフラン−６−イルオキシ）−１−ブトキシ）］フェニル−２，４−チ
アゾリジンジオン； ５−メチル−５−［３−（４−（３−（２−フェニルエチル）−７−プロピル
−ベンゾチオフェン−６−イルオキシ）−１−ブトキシ）］フェニル−２，４−
チアゾリジンジオン； ５−フルオロ−５−［３−（４−（３−（２−フェニルエチル）−７−プロピ
ル−ベンゾチオフェン−６−イルオキシ）−１−ブトキシ）］フェニル−２，４
−チアゾリジンジオン； ５−メチル−５−［４−（３−（３−（２−フェニルエチル）−７−プロピル
−ベンゾチオフェン−１−オキサイド−６−イルオキシ）−１−プロポキシ）］
フェニル−２，４−チアゾリジンジオン； ５−フルオロ−５−［４−（３−（３−（２−フェニルエチル）−７−プロピ
ル−ベンゾチオフェン−１−オキサイド−６−イルオキシ）−１−プロポキシ）
］フェニル−２，４−チアゾリジンジオン； ５−メチル−５−［４−（３−（２−プロピル−４−（４′−フルオロフェノ
キシ）フェノキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン（実
施例７）； ５−フルオロ−５−［４−（３−（２−プロピル−４−（４′−フルオロフェ
ノキシ）フェノキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−メチル−５−［４−（３−（２−プロピル−４−（４′−トリルスルホン
アミドフェノキシ）フェノキシ）−プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリ
ジンジオン； ５−フルオロ−５−［４−（３−（２−プロピル−４−（４′−トリルスルホ
ンアミドフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）フェニル］２，４−チアゾリジ
ンジオン； ５−メチル−５−［４−（３−（２−プロピル−４−ピラジニルオキシフェノ
キシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−フルオロ−５−［４−（３−（２−プロピル−４−ピラジニルオキシフェ
ノキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−メチル−５−［３−（３−（２−シクロプロピルメチル−４−フェノキシ
）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−フルオロ−５−［３−（３−（２−シクロプロピルメチル−４−フェノキ
シ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン； ５−メチル−５−［３−（３−（２−プロピル−４−シクロヘキシルフェノキ
シ）プロポキシ）フェニル］−２，４−オキサゾリジンジオン； ５−フルオロ−５−［３−（３−（２−プロピル−４−シクロヘキシルフェノ
キシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−オキサゾリジンジオン。
【０１３２】 製造実施例 以下の製造実施例は、チオアゾリジンジオン環の５位で官能化した原料を作る
ための製造手順を示している。上記実施例で修飾しなかった化合物は、実施例１
および２におけるＦおよびメチルに置き換える方法と同じ方法を用いて容易に官
能化される表１に示した実施例である。
【０１３３】 製造実施例１ ５−［４−（３−（２−プロピル−４−フェノキシ−フェノキシプロポキシ）
フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン。
【０１３４】
【化３１】
【０１３５】 段階Ａ：４−（３−ブロモプロポキシ）フェニル酢酸メチルの製造 ４−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（２０．０ｇ、０．１２ｍｏｌ）、１，３
−ジブロモプロパン（９７．２ｇ、０．４８ｍｏｌ）および炭酸セシウム（４３
．１ｇ、０．１３ｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌し
た。反応混合物を酢酸エチルと０．２Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。有機層を水
で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機層を濾過し、溶媒留去して油状
物を得た。それについて塩化メチレン／ヘキサン（２：１）を用いるシリカゲル
でのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。
【０１３６】
【化３２】
【０１３７】 段階Ｂ：４−（３−（２−プロピル−４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポ キシ）フェニル酢酸メチルの製造 段階Ａからの生成物（１１．０ｇ、３８．５８ｍｍｏｌ）、４−フェノキシ−
２−プロピルフェノール（ＰＣＴ出願ＷＯ９７／２８１１５；８．０ｇ、３５．
０７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１２．０ｇ、３６．８２ｍｍｏｌ）のＤＭ
Ｆ（８０ｍＬ）溶液を４０℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと０．２
Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。有機層を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水
した。有機層を濾過し、溶媒留去して油状物を得た。それについて１０％酢酸エ
チル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題化合
物を得た。
【０１３８】
【化３３】
【０１３９】 段階Ｃ：５−［４−（３−（２−プロピル−４−フェノキシ−フェノキシプロ ポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオンの製造 リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２７．３６ｍＬ、２７．３６ｍｍ
ｏｌ）の脱水ＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を、−７８℃にて塩化トリメチルシリル（
５．９４ｍＬ、４６．７６ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物に段階Ｂの生成物
（１０．８０ｇ、２４．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を滴下した。
反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。Ｎ−ブロモコハク酸イミド（４．６５
ｇ、２６．１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。
有機層を水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機層を濾過し、溶媒留
去して、α−ブロモ−４−（３−（２−プロピル−４−フェノキシ−フェノキシ
）プロポキシ）フェニル酢酸メチルを油状物として得た。
【０１４０】 残留油状物をメトキシエタノール（１００ｍＬ）に溶かし、チオ尿素（２．８
４ｇ、３７．３１ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１９．４３ｍＬ、６Ｎ）を
加えた。混合物を１１５℃で５時間加熱した。混合物を酢酸エチルと水との間で
分配した。有機層を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留
去して油状物を得た。それについて１％メタノール／塩化メチレンを用いるシリ
カゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。
【０１４１】
【化３４】
【０１４２】 製造実施例２ ５−［４−（３−（７−プロピル−３−フェニル−６−ベンゾ［４，５］イソ
オキサゾリルオキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン。
【０１４３】
【化３５】
【０１４４】 段階Ａ：４−（３−（７−プロピル−３−フェニル−６−ベンゾ［４，５］イ ソオキサゾリルオキシ）−プロポキシ）フェニル酢酸メチルの製造 原料として７−プロピル−３−フェニル−６−ヒドロキシ−ベンゾ−［４，５
］−イソオキサゾール（ＰＣＴ出願ＷＯ９７／２８１３７）を用い、実施例１段
階Ｂに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０１４５】
【化３６】
【０１４６】 段階Ｂ：５−［４−（３−（７−プロピル−３−フェニル−６−ベンゾ［４， ５］イソオキサゾリルオキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジン ジオンの製造 原料として４−（３−（７−プロピル−３−フェニル−６−ベンゾ［４，５］
イソオキサゾリルオキシ）プロポキシ）フェニル酢酸メチルを用い、実施例１段
階Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０１４７】
【化３７】
【０１４８】 製造実施例３ ５−［４−（３−（７−プロピル−３−ネオペンチル−６−ベンゾ［４，５］
イソオキサゾリルオキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオ
ン。
【０１４９】
【化３８】
【０１５０】 段階Ａ：４−（３−（７−プロピル−３−ネオペンチル−６−ベンゾ［４，５ ］イソオキサゾリルオキシ）プロポキシ）フェニル酢酸メチルの製造 原料として７−プロピル−３−ネオペンチル−６−ヒドロキシ−ベンゾ［４，
５］イソオキサゾール（ＰＣＴ出願ＷＯ９７／２８１３７）を用い、実施例１段
階Ｂに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０１５１】
【化３９】
【０１５２】 段階Ｂ：５−［４−（３−（７−プロピル−３−ネオペンチル−６−ベンゾ［ ４，５］イソオキサゾリルオキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリ ジンジオンの製造 原料として４−（３−（７−プロピル−３−ネオペンチル−６−ベンゾ［４，
５］イソオキサゾリルオキシ）プロポキシ）フェニル酢酸メチルを用い、実施例
１段階Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０１５３】
【化４０】
【０１５４】 製造実施例４ ５−［４−（３−（７−プロピル−３−トリフルオロメチル−６−ベンゾ［４
，５］−イソオキサゾリルオキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリ
ジンジオン。
【０１５５】
【化４１】
【０１５６】 段階Ａ：４−（３−（７−プロピル−３−トリフルオロメチル−６−ベンゾ［ ４，５］イソオキサゾリルオキシ）プロポキシ）フェニル酢酸メチルの製造 原料として７−プロピル−３−トリフルオロメチル−６−ヒドロキシ−ベンゾ
［４，５］イソオキサゾール（ＰＣＴ出願ＷＯ９７／２８１３７）を用い、実施
例１段階Ｂに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０１５７】
【化４２】
【０１５８】 段階Ｂ：５−［４−（３−（７−プロピル−３−トリフルオロメチル−６−ベ ンゾ［４，５］−イソオキサゾリルオキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４− チアゾリジンジオンの製造 原料として４−（３−（７−プロピル−３−トリフルオロメチル−６−ベンゾ
［４，５］イソオキサゾリルオキシ）プロポキシ）フェニル酢酸メチルを用い、
実施例１段階Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０１５９】
【化４３】
【０１６０】 製造実施例５ ５−［４−（３−（７−プロピル−３−フェネチル−６−ベンゾ［４，５］イ
ソオキサゾリルオキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン
。
【０１６１】
【化４４】
【０１６２】 段階Ａ：４−（３−（７−プロピル−３−フェネチル−６−ベンゾ［４，５］ イソオキサゾリルオキシ）プロポキシ）フェニル酢酸メチルの製造 原料として７−プロピル−３−フェネチル−６−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５
］イソオキサゾール（ＰＣＴ出願ＷＯ９７／２８１３７）を用い、実施例１段階
Ｂに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０１６３】
【化４５】
【０１６４】 段階Ｂ：５−［４−（３−（７−プロピル−３−フェネチル−６−ベンゾ［４ ，５］イソオキサゾリルオキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジ ンジオンの製造 原料として４−（３−（７−プロピル−３−フェネチル−６−ベンゾ［４，５
］イソオキサゾリルオキシ）プロポキシ）フェニル酢酸メチルを用い、実施例１
段階Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０１６５】
【化４６】
【０１６６】 製造実施例６ ５−［４−（３−（７−プロピル−３−フェニルブチル−６−ベンゾ［４，５
］イソオキサゾリルオキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジ
オン。
【０１６７】
【化４７】
【０１６８】 段階Ａ：４−（３−（７−プロピル−３−フェニルブチル−６−ベンゾ［４， ５］イソオキサゾリルオキシ）プロポキシ）フェニル酢酸メチルの製造 原料として７−プロピル−３−フェニルブチル−６−ヒドロキシ−ベンゾ［４
，５］イソオキサゾールを用い、実施例１段階Ｂに記載の方法に従って標題化合
物を製造した。
【０１６９】
【化４８】
【０１７０】 段階Ｂ：５−［４−（３−（７−プロピル−３−フェニルブチル−６−ベンゾ ［４，５］イソオキサゾリルオキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾ リジンジオンの製造 原料として４−（３−（７−プロピル−３−フェニルブチル−６−ベンゾ［４
，５］イソオキサゾリルオキシ）プロポキシ）フェニル酢酸メチルを用い、実施
例１段階Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０１７１】
【化４９】
【０１７２】 製造実施例７ ５−［４−（３−（７−プロピル−３−フェニルベンゾフラン−６−イル）オ
キシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン。
【０１７３】
【化５０】
【０１７４】 段階Ａ：４−（３−（７−プロピル−３−フェニル−ベンゾフラン−６−イル ）プロポキシ）フェニル酢酸メチルの製造 原料として６−ヒドロキシ−７−プロピル−３−フェニルベンゾフラン（ＰＣ
Ｔ出願ＷＯ９７／２７８５７）を用い、実施例１段階Ｂに記載の方法に従って標
題化合物を製造した。
【０１７５】
【化５１】
【０１７６】 段階Ｂ：５−［４−（３−（７−プロピル−３−フェニルベンゾフラン−６− イル）オキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオンの製造 原料として４−（３−（７−プロピル−３−フェニル−ベンゾフラン−６−イ
ル）プロポキシ）フェニル酢酸メチルを用い、実施例１段階Ｃに記載の方法に従
って標題化合物を製造した。
【０１７７】
【化５２】
【０１７８】 製造実施例８ ５−［４−（３−（７−プロピル−３−フェニルベンゾチオフェン−１，１−
ジオキサイド−６−イル）オキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリ
ジンジオン。
【０１７９】
【化５３】
【０１８０】 段階Ａ：４−（３−（７−プロピル−３−フェニル−ベンゾチオフェン−１， １−ジオキサイド−６−イル）プロポキシ）フェニル酢酸メチルの製造 原料として６−ヒドロキシ−７−プロピル−３−フェニルベンゾチオフェン−
１，１−ジオキサイドを用い、実施例１段階Ｂに記載の方法に従って標題化合物
を製造した。
【０１８１】
【化５４】
【０１８２】 段階Ｂ：５−［４−（３−（７−プロピル−３−フェニルベンゾチオフェン− １，１−ジオキサイド−６−イル）オキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４− チアゾリジンジオンの製造 原料として４−（３−（７−プロピル−３−フェニル−ベンゾチオフェン−１
，１−ジオキサイド−６−イル）プロポキシ）フェニル酢酸メチルを用い、実施
例１段階Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０１８３】
【化５５】
【０１８４】 製造実施例９ ５−［４−（３−（７−プロピル−３−シクロヘキシルメチル−６−ベンゾ−
［４，５］−イソオキサゾリルオキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チア
ゾリジンジオン。
【０１８５】
【化５６】
【０１８６】 段階Ａ：４−（３−（７−プロピル−３−シクロヘキシルメチル−６−ベンゾ ［４，５］イソオキサゾリルオキシ）プロポキシ）フェニル酢酸メチルの製造 原料として（３−シクロヘキシルメチル−６−ヒドロキシ−７−プロピル）ベ
ンゾ［４，５］イソオキサゾールを用い、実施例１段階Ｂに記載の方法に従って
標題化合物を製造した。
【０１８７】
【化５７】
【０１８８】 段階Ｂ：５−［４−（３−（７−プロピル−３−シクロヘキシルメチル−６− ベンゾ−［４，５］−イソオキサゾリルオキシ）プロポキシ）フェニル］−２， ４−チアゾリジンジオンの製造 原料として４−（３−（７−プロピル−３−シクロヘキシルメチル−６−ベン
ゾ［４，５］イソオキサゾリルオキシ）プロポキシ）フェニル酢酸メチルを用い
、実施例１段階Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０１８９】
【化５８】
【０１９０】 製造実施例１０ ５−［４−（３−（２−プロピル−４−（４′−フルオロビフェニルオキシ）
プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン。
【０１９１】
【化５９】
【０１９２】 段階Ａ：４−（３−（２−プロピル−（４′−フルオロビフェニルオキシ）プ ロポキシ）フェニル酢酸メチルの製造 原料として２−プロピル−４−（４−フルオロフェニル）−フェノールを用い
、実施例１段階Ｂに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０１９３】
【化６０】
【０１９４】 段階Ｂ：５−［４−（３−（２−プロピル−４−（４′−フルオロビフェニル オキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオンの製造 原料として４−（３−（２−プロピル−（４′−フルオロビフェニルオキシ）
プロポキシ）フェニル酢酸メチルを用い、実施例１段階Ｃに記載の方法に従って
標題化合物を製造した。
【０１９５】
【化６１】
【０１９６】 製造実施例１１ ５−［４−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ）
−３−クロロフェニル］−２，４−チアゾリジンジオン。
【０１９７】
【化６２】
【０１９８】 段階Ａ：４−（３−ブロモプロポキシ）−３−プロピルフェニルフェニルエー テルの製造 ４−フェノキシ−２−プロピルフェノール（１２．０ｇ、５２．６０ｍｍｏｌ
）、１，３−ジブロモプロパン（３１．８６ｇ、１５７．８１ｍｍｏｌ）および
炭酸セシウム（１８．０ｇ、５５．２３ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１１０ｍＬ）
溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと０．２Ｎ ＨＣｌとの間
で分配した。有機層を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機層を濾
過し、溶媒留去して油状物を得た。それについて塩化メチレン／ヘキサン（１：
１）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。
【０１９９】 段階Ｂ：４−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ ）−３−クロロフェニル酢酸メチルの製造 段階Ａからの生成物（２．５ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−ヒド
ロキシフェニル酢酸メチル（１．４２ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウ
ム（２．４３ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を４０℃で終夜
撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと０．２Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。有機
層を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機層を濾過し、溶媒留去し
て油状物を得た。それについて１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル
でのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。
【０２００】
【化６３】
【０２０１】 段階Ｃ：５−［４−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）プロ ポキシ）−３−クロロフェニル］−２，４−チアゾリジンジオン ４−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ）−３−
クロロフェニル酢酸メチルを原料として用い、実施例１段階Ｃに記載の方法に従
って標題化合物を製造した。
【０２０２】
【化６４】
【０２０３】 製造実施例１２ ５−［４−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ）
−３−フルオロフェニル］−２，４−チアゾリジンジオン。
【０２０４】
【化６５】
【０２０５】 段階Ａ：４−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ ）−３−フルオロフェニル酢酸メチルの製造 原料として３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル酢酸メチルを用い、実施例
１１段階Ｂに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０２０６】
【化６６】
【０２０７】 段階Ｂ：５−［４−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）プロ ポキシ）−３−フルオロフェニル］−２，４−チアゾリジンジオンの製造 原料として４−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）プロポキ
シ）−３−フルオロフェニル酢酸メチルを用い、実施例１１段階Ｃに記載の方法
に従って標題化合物を製造した。
【０２０８】
【化６７】
【０２０９】 製造実施例１３ ５−［４−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ）
−３−プロピルフェニル］−２，４−チアゾリジンジオン。
【０２１０】
【化６８】
【０２１１】 段階Ａ：４−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ ）−３−プロピルフェニル酢酸メチルの製造 原料として４−ヒドロキシ−３−プロピルフェニル酢酸メチルを用い、実施例
１１段階Ｂに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０２１２】
【化６９】
【０２１３】 段階Ｂ：５−［４−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）プロ ポキシ）−３−プロピルフェニル］−２，４−チアゾリジンジオンの製造 原料として４−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）プロポキ
シ）−３−プロピルフェニル酢酸メチルを用い、実施例１１段階Ｃに記載の方法
に従って標題化合物を製造した。
【０２１４】
【化７０】
【０２１５】 製造実施例１４ ５−［４−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）プロピルチオ
）−３−クロロフェニル］−２，４−チアゾリジンジオン。
【０２１６】
【化７１】
【０２１７】 段階Ａ：３−クロロ−４−（３−ブロモプロピルチオ）フェニル酢酸メチルの 製造 ３−クロロ−４−ジメチルカルバモイルチオフェニル酢酸メチル（８．５ｇ、
０．０２９５ｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、２５％ＮａＯＭｅのメ
タノール溶液（７．０ｍＬ、０．０３４ｍｏｌ）を加えた。反応液を２時間加熱
還流した。ＴＬＣ分析で、原料のカーバメートが残留していることが明らかにな
った。追加のＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）を加え、混合物をさらに３０
分間還流撹拌した。冷却して室温とした後、チオレート溶液を１，３−ジブロモ
プロパン（１２ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に滴下し
た。得られた溶液を３時間還流し、冷却して室温とした。終夜放置した後、氷水
に投入することで反応停止した。濃ＨＣｌでｐＨ１に調節した後、水溶液をＥｔ
ＯＡｃによって抽出した（０．２Ｌと次に０．１Ｌで２回）。合わせた有機層を
水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物に
ついて、１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィ
ーを行って、標題化合物を得た。
【０２１８】
【化７２】
【０２１９】 段階Ｂ：４−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）プロピルチ オ）−３−クロロフェニル酢酸メチルの製造 ４−（３−ブロモプロポキシ）−３−プロピルフェニルフェニルエーテル（２
．５ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル酢酸メチル
（１．４２ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．４３ｇ、７．４５
ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を４０℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢
酸エチルと０．２Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。有機層を水で２回洗浄し、硫酸
ナトリウムで脱水した。有機層を濾過し、溶媒留去して油状物を得た。それにつ
いて１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを
行って、標題化合物を得た。
【０２２０】
【化７３】
【０２２１】 段階Ｃ：５−［４−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）プロ ピルチオ）−３−クロロフェニル］−２，４−チアゾリジンジオンの製造 原料として４−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）プロピル
チオ）−３−クロロフェニル酢酸メチルを用い、実施例１段階Ｃに記載の方法に
従って標題化合物を製造した。
【０２２２】
【化７４】
【０２２３】 製造実施例１５ ５−［４−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ）
−３−クロロフェニル］−２，４−チアゾリジンジオン。
【０２２４】
【化７５】
【０２２５】 段階Ａ：４−（４−ブロモブトキシ）−３−プロピルフェニルフェニルエーテ ルの製造 ４−フェノキシ−２−プロピルフェノール（２５．０ｇ、０．１１ｍｏｌ）、
１，４−ジブロモブタン（７０．９９ｇ、０．３３ｍｏｌ）および炭酸セシウム
（３９．２８ｇ、０．１２ｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶液を室温で終
夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと０．２Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。有
機層を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機層を濾過し、溶媒留去
して油状物を得た。それについて塩化メチレン／ヘキサン（１：１）を用いるシ
リカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。
【０２２６】 段階Ｂ：４−（４−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）ブトキシ） −３−クロロフェニル酢酸メチルの製造 ４−（４−ブロモブトキシ）−３−プロピルフェニルフェニルエーテル（５．
７ｇ、１５．７５ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル酢酸メチル
（３．０ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５．３８ｇ、１６．５
０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を４０℃で終夜撹拌した。反応混合物を
酢酸エチルと０．２Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。有機層を水で２回洗浄し、硫
酸ナトリウムで脱水した。有機層を濾過し、溶媒留去して油状物を得た。それに
ついて１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィー
を行って、標題化合物を得た。
【０２２７】
【化７６】
【０２２８】 段階Ｃ：５−［４−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）プロ ポキシ）−３−クロロフェニル］−２，４−チアゾリジンジオンの製造 原料として４−（４−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）ブトキシ
）−３−クロロフェニル酢酸メチルを用い、実施例１段階Ｃに記載の方法に従っ
て標題化合物を製造した。
【０２２９】
【化７７】
【０２３０】 製造実施例１６ ５−［４−（４−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）ブトキシ）−
３−クロロフェニル］−２，４−チアゾリジンジオン。
【０２３１】
【化７８】
【０２３２】 段階Ａ：４−（４−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）ブトキシ） −３−プロピルフェニル酢酸メチルの製造 原料として３−プロピル−４−ヒドロキシフェニル酢酸メチルを用い、実施例
１５段階Ａに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０２３３】
【化７９】
【０２３４】 段階Ｂ：５−［４−（４−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）ブト キシ）−３−クロロフェニル］−２，４−チアゾリジンジオンの製造 原料として４−（４−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）ブトキシ
）−３−プロピルフェニル酢酸メチルを用い、実施例１段階Ｃに記載の方法に従
って標題化合物を製造した。
【０２３５】
【化８０】
【０２３６】 製造実施例１７ ５−［４−（４−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）ブトキシ）フ
ェニル］−２，４−チアゾリジンジオン。
【０２３７】
【化８１】
【０２３８】 段階Ａ：４−（４−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）ブトキシ） フェニル酢酸メチルの製造 原料として４−ヒドロキシフェニル酢酸メチルを用い、実施例１５段階Ａに記
載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０２３９】
【化８２】
【０２４０】 段階Ｂ：５−［４−（４−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）ブト キシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオンの製造 原料として４−（４−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）ブトキシ
）フェニル酢酸メチルを用い、実施例１段階Ｃに記載の方法に従って標題化合物
を製造した。
【０２４１】
【化８３】
【０２４２】 製造実施例１８ ５−［３−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ）
フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン。
【０２４３】
【化８４】
【０２４４】 段階Ａ：３−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ ）フェニル酢酸メチルの製造 原料として３−ヒドロキシフェニル酢酸メチルを用い、実施例１１段階Ｂに記
載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０２４５】
【化８５】
【０２４６】 段階Ｂ：５−［３−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）プロ ポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオンの製造 原料として３−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）プロポキ
シ）フェニル酢酸メチルを用い、実施例１段階Ｃに記載の方法に従って標題化合
物を製造した。
【０２４７】
【化８６】
【０２４８】 製造実施例１９ ５−［３−（４−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）ブトキシ）フ
ェニル］−２，４−チアゾリジンジオン。
【０２４９】
【化８７】
【０２５０】 段階Ａ：３−（４−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）ブトキシ） フェニル酢酸メチルの製造 原料として３−ヒドロキシフェニル酢酸メチルを用い、実施例１５段階Ａに記
載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０２５１】
【化８８】
【０２５２】 段階Ｂ：５−［３−（４−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）ブト キシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオンの製造 原料として３−（４−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）ブトキシ
）フェニル酢酸メチルを用い、実施例１段階Ｃに記載の方法に従って標題化合物
を製造した。
【０２５３】
【化８９】
【０２５４】 製造実施例２０ ５−［３−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ）
フェニル］−２，４−オキサゾリジンジオン。
【０２５５】
【化９０】
【０２５６】 段階Ａ：３−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ ）マンデル酸メチルの製造 ３−フェノキシマンデル酸メチル（２５３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、４−（
３−ブロモプロポキシ）−３−プロピルフェニルエーテル（５００ｍｇ、１．４
４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４７５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭ
Ｆ（５ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと０．２Ｎ
ＨＣｌとの間で分配した。有機層を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した
。有機層を濾過し、溶媒留去して油状物を得た。それについて塩化メチレン／ヘ
キサン（１：１）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題化
合物を得た。
【０２５７】
【化９１】
【０２５８】 段階Ｂ：５−［３−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）プロ ポキシ）フェニル］−２，４−オキサゾリジンジオンの製造 ３−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ）マンデ
ル酸メチル（１９４ｍｇ）、尿素（３９ｍｇ）およびナトリウムメトキシド（０
．９０ｍＬ、０．５Ｍ）を終夜還流させた。反応混合物を酢酸エチルと水との間
で分配した。有機層を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒
留去して油状物を得た。それについて３％メタノール／塩化メチレンを用いるシ
リカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。
【０２５９】
【化９２】
【０２６０】 製造実施例２１ ５−［４−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ）
フェニル］−２，４−オキサゾリジンジオン。
【０２６１】
【化９３】
【０２６２】 段階Ａ：４−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ ）マンデル酸メチルの製造 原料として４−ヒドロキシマンデル酸エチルを用い、実施例２０段階Ａに記載
の方法に従って標題化合物を製造した。
【０２６３】
【化９４】
【０２６４】 段階Ｂ：５−［４−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）プロ ポキシ）フェニル］−２，４−オキサゾリジンジオンの製造 原料として４−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）プロポキ
シ）マンデル酸メチルを用い、実施例２０段階Ｂに記載の方法に従って標題化合
物を製造した。
【０２６５】
【化９５】
【０２６６】 製造実施例２２ ５−［４−（３−（２−プロピル−４−（４′−メチルスルホニル）フェノキ
シ−フェノキシプロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン。
【０２６７】
【化９６】
【０２６８】 段階Ａ：２−プロピル−４−（４′−メチルスルホニル）フェノキシフェノー ルの製造 ヒドロキノン（３３．００ｇ、０．３０ｍｏｌ）および炭酸カリウム（４５．
６ｇ、０．３３ｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶液を４０℃で３０分間撹
拌した。臭化アリル（５．２０ｍＬ、０．０６ｍｏｌ）を加え、反応液を終夜撹
拌した。反応混合物を酢酸エチルと０．２Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。有機層
を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機層を濾過し、溶媒留去して
油状物を得た。それについてヘキサン／酢酸エチル（４：１）を用いるシリカゲ
ルでのクロマトグラフィーを行って、４−アリルオキシフェノールを得た。
【０２６９】
【化９７】
【０２７０】 ４−アリルオキシフェノール（４．３ｇ、２８．７０ｍｍｏｌ）、４−フルオ
ロフェニルメチルスルホン（５．００ｇ、２８．７０ｍｍｏｌ）および炭酸カリ
ウム（４．８ｇ、３４．４５ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（
５０ｍＬ）溶液を終夜加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルと０．２Ｎ ＨＣ
ｌとの間で分配した。有機層を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有
機層を濾過し、溶媒留去して油状物を得た。それについてヘキサン／酢酸エチル
（５：１）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、４−（４′−
メチルスルホニル）フェノキシフェニルアリルエーテルを得た。
【０２７１】
【化９８】
【０２７２】 ４−（（４′−メチルスルホニル）フェノキシ）フェニルアリルエーテル（５
．２０ｇ、０．１２ｍｏｌ）の脱水１，２−ジクロロベンゼン溶液を１８０℃で
終夜加熱した。溶媒を減圧下に除去した後、残留物についてヘキサン／酢酸エチ
ル（４：１）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、２−アリル
−４−（４′−メチルスルホニル）フェノキシフェノールを得た。
【０２７３】
【化９９】
【０２７４】 ２−アリル−４−（４′−メチルスルホニル）フェノキシフェノール（３．８
ｇ、１２．４０ｍｍｏｌ）および５％パラジウム／炭素（１．２ｇ）の酢酸エチ
ル（５０ｍＬ）の溶液を水素雰囲気下に３時間室温で撹拌した。反応液をセライ
ト濾過し、シリカゲルの短い層に通し、減圧下に濃縮して、２−プロピル−４−
（４′−メチルスルホニル）フェノキシフェノールを得た。それをそれ以上精製
せずに用いた。
【０２７５】
【化１００】
【０２７６】 段階Ｂ：４−（３−ブロモプロポキシ）マンデル酸エチルの製造 ４−ヒドロキシマンデル酸エチル（１９．６ｇ、０．１ｍｏｌ）、１，３−ジ
ブロモプロパン（６０．７５ｇ、０．３ｍｏｌ）および炭酸セシウム（３５．７
５ｇ、０．１１ｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した
。反応混合物を酢酸エチルと１．０Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。有機層を水で
２回、ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機層を濾過し、溶
媒を減圧下に除去した。残留油状物について１００％へキサンから塩化メチレン
／ヘキサン（２：１）の勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行っ
て、標題化合物を得た。
【０２７７】
【化１０１】
【０２７８】 段階Ｃ：４−（３−（２−プロピル−４−（４′−メチルスルホニル）フェノ キシ−フェノキシプロポキシ）マンデル酸エチルの製造 ２−プロピル−４−（４′−メチルスルホニル）フェノキシフェノール（１９
．０ｇ、６２．０ｍｍｏｌ）（段階Ａで製造）、炭酸カリウム（９．４ｇ、６８
．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１００ｍＬ）の溶液を４０℃で０．５時間撹拌し
た。４−（３−ブロモプロポキシ）マンデル酸エチル（１９．５ｇ、５８．９ｍ
ｍｏｌ）を加え、混合物を終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと１．０Ｎ
ＨＣｌとの間で分配した。有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、硫酸ナト
リウムで脱水した。有機層を濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留油状物につ
いて酢酸エチル／へキサン／塩化メチレン（１：４：５）を用いるシリカゲルで
のクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。
【０２７９】
【化１０２】
【０２８０】 段階Ｄ：α−クロロ−４−（３−（２−プロピル−４−（４′−メチルスルホ ニルフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）フェニル酢酸エチルの製造 段階Ｃからの４−（３−（２−プロピル−４−（４′−メチルスルホニル）フ
ェノキシ−フェノキシプロポキシ）マンデル酸エチル（１６．８ｇ、３０．１８
ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．９５ｍＬ、３６．５１ｍｍｏｌ）およびトルエン（
１６０ｍＬ）の溶液に、塩化チオニル（２．８８ｍＬ、３９．５４ｍｍｏｌ）を
加えた。反応混合物を終夜撹拌し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を
水で２回、ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を
減圧下に除去し、残留油状物を、アセトン／ヘキサン（１：４）を用いてシリカ
ゲル層で濾過して、標題化合物を得た。
【０２８１】
【化１０３】
【０２８２】 段階Ｅ：５−［４−（３−（２−プロピル−４−（４′−メチルスルホニル） フェノキシ−フェノキシプロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン の製造 原料としてα−クロロ−４−（３−（２−プロピル−４−（４′−メチルスル
ホニルフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）フェニル酢酸エチルを用い、実施
例１段階Ｃ（第２段落）に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０２８３】
【化１０４】
【０２８４】 製造実施例２３ ５−［４−（３−（２−プロピル−４−（４′−メチルフェノキシ）フェノキ
シプロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン。
【０２８５】
【化１０５】
【０２８６】 段階Ａ：２−プロピル−４−（４′−メチルフェノキシ）フェノールの製造
４−メチルフェノール（４．５２ｇ、４０．２９ｍｍｏｌ）、４−フルオロベ
ンズアルデヒド（５．００ｇ、４０．２９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．
７０ｇ、４８．３５ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（４０ｍＬ）溶液を１２
時間還流し、冷却して室温とした。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出し
た。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して油
状物を得た。それについてシリカゲルでのクロマトグラフィー（１５％酢酸エチ
ル／ヘキサン）を行って、４−（４′−メチルフェノキシ）ベンズアルデヒドを
得た。
【０２８７】 ４−（４′−メチルフェノキシ）ベンズアルデヒド（９．００ｇ、４１．６３
ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（７５ｍＬ）溶液をｍ−クロロ過安息香酸（４６〜８５
％、１５．８０ｇ、５２．００ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間撹拌した。反
応液を飽和ＮａＨＳＯ３水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水で洗浄した。
有機層を濃縮し、残留油状物を数滴の濃ＨＣｌを含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に取
り、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた油状物についてシ
リカゲルでのクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）を行って、４
−（４′−メチルフェノキシ）フェノールを得た。
【０２８８】 ４−（４′−メチルフェノキシ）フェノール（４．７５ｇ、２３．３０ｍｍｏ
ｌ）、炭酸カリウム（４．１７ｇ、３０．３０ｍｍｏｌ）および臭化アリル（２
．２２ｍＬ、２５．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を６０℃で５時間
撹拌した。冷却後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出した
。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して
油状物を得た。それについてシリカゲルでのクロマトグラフィー（１５％酢酸エ
チル／ヘキサン）を行って、４−（４′−メチルフェノキシ）フェニルアリルエ
ーテルを得た。
【０２８９】 ４−（４′−メチルフェノキシ）フェニルアリルエーテル（４．００ｇ、１６
．３７ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロベンゼン（５０ｍＬ）に取り、２０時間還
流させた。冷却後、溶媒を減圧下に除去し、得られた粗油状物についてシリカゲ
ルでのクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）を行って、４−（４
′−メチルフェノキシ）−２−アリルフェノールを得た。
【０２９０】 ４−（４′−メチルフェノキシ）−２−アリルフェノール（２．３０ｇ、９．
４２ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ（０．９０ｇ）の酢酸エチル（３０ｍＬ）溶
液をＨ２雰囲気下で室温にて３時間撹拌した。反応混合物を短いシリカゲル層で
濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。それをそのまま使用した。
【０２９１】
【化１０６】
【０２９２】 段階Ｂ：４−（３−（２−プロプル−４−（４′−メチルフェノキシ）フェノ キシ）プロポキシ）フェニル酢酸メチルの製造 原料として２−プロピル−４−（４′−メチルフェノキシ）フェノール（１９
．０ｇ、６２．０ｍｍｏｌ）および４−（３−ブロモプロポキシ）フェニル酢酸
メチル（１９．５ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）（実施例１段階Ａ）を用い、実施例１
段階Ｂに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０２９３】
【化１０７】
【０２９４】 段階Ｃ：５−［４−（３−（２−プロピル−４−（４′−メチルフェノキシ） フェノキシプロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン 原料として４−（３−（２−プロプル−４−（４′−メチルフェノキシ）フェ
ノキシ）プロポキシ）フェニル酢酸メチル（１９．５ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）を
用い、実施例１段階Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０２９５】
【化１０８】
【０２９６】 製造実施例２４ ５−［４−（３−（２−プロピル−４−（４′−クロロフェノキシ）フェノキ
シ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン。
【０２９７】
【化１０９】
【０２９８】 段階Ａで原料として４−メチルフェノールに代えて４−クロロフェノールを用
い、実施例２３に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０２９９】
【化１１０】
【０３００】 製造実施例２５ ５−［４−（３−（２−プロピル−４−（４′−フェニル）フェノキシ）フェ
ノキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン。
【０３０１】
【化１１１】
【０３０２】 段階Ａで原料として４−メチルフェノールに代えて４−フェニルフェノールを
用い、実施例２３に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０３０３】
【化１１２】
【０３０４】 製造実施例２６ ５−［３−（３−（２−プロピル−４−（４′−メトキシフェノキシ）プロポ
キシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン。
【０３０５】
【化１１３】
【０３０６】 段階Ａで原料として４−メチルフェノールに代えて４−メトキシフェノールを
用い、段階Ｂで４−（３−ブロモプロポキシ）フェニル酢酸メチルに代えて３−
（３−ブロモプロポキシ）フェニル酢酸メチルを用い、実施例２３に記載の方法
に従って標題化合物を製造した。
【０３０７】
【化１１４】
【０３０８】 製造実施例２７ ５−［３−（３−（２−プロピル−４−（４′−フルオロフェノキシ）フェノ
キシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン。
【０３０９】
【化１１５】
【０３１０】 ４−メトキシフェノールに代えて４−フルオロフェノールを用い、実施例２６
に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０３１１】
【化１１６】
【０３１２】 製造実施例２８ ５−［４−（４−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）ブチル）フェ
ニル］−２，４−チアゾリジンジオン。
【０３１３】
【化１１７】
【０３１４】 段階Ａ：４−ブロモフェニル酢酸メチルの製造 ４−ブロモフェニル酢酸（１０．０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）のメタノール（１
２５ｍＬ）および硫酸（５ｍＬ）溶液を終夜加熱還流した。反応混合物を濃縮し
、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を水およ
びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。有機層を濾過し、溶媒留去
して油状物として、標題化合物を得た。
【０３１５】
【化１１８】
【０３１６】 段階Ｂ：（４−（４−ヒドロキシ−１−ブチニル）フェニル酢酸メチルの製造 段階Ａからの生成物（１．４５ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−３
−ブチン（０．８９ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（０）（０．２９３ｇ、４ｍｏｌ％）、臭化銅（Ｉ）（０．１
０９ｇ、１２ｍｏｌ％）のトリエチルアミン（１２．５ｍＬ）溶液を窒素でパー
ジし、１時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、エチルエーテルと飽和塩化ア
ンモニウム水溶液との間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸
マグネシウムで脱水した。有機層を濾過し、溶媒留去して油状物を得た。それに
ついてクロロホルム／酢酸エチル（１０：１）を用いるシリカゲルでのクロマト
グラフィーを行って、標題化合物を得た。
【０３１７】
【化１１９】
【０３１８】 段階Ｃ：（４−（４−ヒドロキシブチル）フェニル酢酸メチルの製造 段階Ｂからの生成物（１．３８ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍ
Ｌ）溶液を脱気し、窒素でパージし、パラジウム／炭素（１０％）を加え、反応
混合物を脱気し、水素でパージした。混合物を水素下に室温で２時間撹拌し、セ
ライト濾過した。濾液を溶媒留去して、標題化合物を得た。
【０３１９】
【化１２０】
【０３２０】 段階Ｄ：（４−（４−（２−プロピル−４−フェノキシ−フェノキシ）ブチル ）フェニル酢酸メチルの製造 段階Ｃからの生成物（０．３９５ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、無水メタンスルホ
ン酸（０．４７０ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）−ピリジン
（０．００１ｇ、触媒量）およびピリジン（０．２６７ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ
）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し
、酢酸エチルで希釈し、水で２回およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナト
リウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して油状物を得た。
【０３２１】 残留油状物を、４−フェノキシ−２−プロピルプロパノール（０ｐ４８３ｇ、
２．１２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．７４９ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を
ＤＭＦ（２ｍＬ）中に含む反応混合物に加えた。得られた混合物を６０℃で終夜
撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと０．４５Ｍクエン酸との間で分配した。有
機層を水、ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機層を濾過し
、溶媒留去して油状物を得た。それについてトルエン／ヘキサン（１：１）を用
いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。
【０３２２】
【化１２１】
【０３２３】 段階Ｅ：５−［４−（４−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）ブチ ル）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン 原料として（４−（４−（２−プロピル−４−フェノキシ−フェノキシ）ブチ
ル）フェニル酢酸メチルを用い、実施例１段階Ｃに記載の方法に従って標題化合
物を製造した。
【０３２４】
【化１２２】
【０３２５】 製造実施例２９ ５−［４−（４−（２−プロピル−４−（４′−メトキシフェノキシ）フェノ
キシ）ブチル）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン。
【０３２６】
【化１２３】
【０３２７】 段階Ｄでの原料として、２−プロピル−４−フェノキシフェノールに代えて２
−プロピル−４−（４′−メトキシフェノキシ）フェノールを用い、実施例２８
に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０３２８】
【化１２４】
【０３２９】 製造実施例３０ ５−［４−（４−（２−プロピル−４−（４′−クロロフェノキシ）フェノキ
シ）ブチル）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン。
【０３３０】
【化１２５】
【０３３１】 段階Ｄでの原料として、２−プロピル−４−フェノキシフェノールに代えて２
−プロピル−４−（４′−クロロフェノキシ）フェノールを用い、実施例２８に
記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０３３２】
【化１２６】
【０３３３】 製造実施例３１ ５−［３−（４−（２−プロピル−４−（４′−クロロフェノキシ）フェノキ
シ）ブチル）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン。
【０３３４】
【化１２７】
【０３３５】 段階Ｂでの原料として（４−ブロモ）フェニル酢酸メチルに代えて（３−ブロ
モ）フェニル酢酸メチルを用い、段階Ｄでの原料として、２−プロピル−４−フ
ェノキシフェノールに代えて２−プロピル−４−（４′−クロロフェノキシ）フ
ェノールを用い、実施例２８に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０３３６】
【化１２８】
【０３３７】 製造実施例３２ ５−［３−（５−（２−プロピル−４−フェノキシ−フェノキシ）ペンチル）
フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン。
【０３３８】
【化１２９】
【０３３９】 段階Ｂでの原料として、４−ブロモフェニル酢酸メチルに代えて３−ブロモフ
ェニル酢酸メチルを用い、３−ブチン−１−オールに代えて４−ペンチン−１−
オールを用い、実施例２８に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０３４０】
【化１３０】
【０３４１】 製造実施例３３ ５−［３−（５−（２−プロピル−４−（４′−メトキシフェノキシ）フェノ
キシ）ペンチル）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン。
【０３４２】
【化１３１】
【０３４３】 段階Ｂでの原料として４−ブロモフェニル酢酸メチルに代えて３−ブロモフェ
ニル酢酸メチルおよび３−ブチン−１−オールに代えて４−ペンチン−１−オー
ルを用い、段階Ｄでの原料として、２−プロピル−４−フェノキシフェノールに
代えて２−プロピル−４−（４′−メトキシフェノキシ）フェノールを用い、実
施例２８に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０３４４】
【化１３２】
【０３４５】 製造実施例３４ ５−［３−（５−（２−プロピル−４−（４′−フルオロフェノキシ）フェノ
キシ）ペンチル）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン。
【０３４６】
【化１３３】
【０３４７】 段階Ｂでの原料として４−ブロモフェニル酢酸メチルに代えて３−ブロモフェ
ニル酢酸メチルおよび３−ブチン−１−オールに代えて４−ペンチン−１−オー
ルを用い、段階Ｄでの原料として２−プロピル−４−フェノキシフェノールに代
えて２−プロピル−４−（４′−フルオロフェノキシ）フェノールを用い、実施
例２８に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０３４８】
【化１３４】
【０３４９】 製造実施例３５ ５−［３−（５−（２−プロピル−４−（４′−フェニルフェノキシ）フェニ
ル）ペントキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン。
【０３５０】
【化１３５】
【０３５１】 段階Ａ：５−（２−プロピル−４−（４′−フェニルフェノキシ）フェニル） ペンチン−１−オールの製造 ４−（４′−フェニルフェノキシ）−２−プロピルフェノール（１．０ｇ、３
．３０ｍｍｏｌ）、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．８３２ｍＬ、４．
９５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．４００ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）の塩化メ
チレン（３ｍＬ）溶液を終夜撹拌した（０℃から室温）。反応混合物を濃縮し、
酢酸エチルで希釈し、水で２回、ブラインで１回洗浄した。有機層を硫酸ナトリ
ウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して油状物を得た。
【０３５２】 残留油状物（１．３０ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、４−ペンチン−１−オール（
０．５６７ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニル）ホスフィン）
パラジウム（０）（０．１７５ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）のピリジン（３．０ｍ
Ｌ）溶液を窒素でパージし、８０℃で終夜加熱した。反応混合物を濃縮し、酢酸
エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液との間で分配した。有機層を水およびブラ
インで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機層を濾過し、溶媒留去して油状
物を得た。それについてトルエン／酢酸エチル（１０：１）を用いるシリカゲル
でのクロマトグラフィーを行って標題化合物を得た。
【０３５３】
【化１３６】
【０３５４】 段階Ｂ：５−（２−プロピル−４−（４′−フェニルフェノキシ）フェニル） ペンタノールの製造 原料として５−（２−プロピル−４−（４′−フェニルフェノキシ）フェニル
）ペンチン−１−オールを用い、実施例２８段階Ｃに記載の方法に従って、標題
化合物を製造した。
【０３５５】
【化１３７】
【０３５６】 段階Ｃ：（３−（５−（２−プロピル−４−（４′−フェニルフェノキシ）フ ェニル）ペントキシ）フェニル酢酸メチルの製造 原料として５−（４−（４′−フェニルフェノキシ）−２−プロピルフェニル
）−１−ペンタノールおよび３−ヒドロキシフェニル酢酸メチルを用い、実施例
２８段階Ｄに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０３５７】
【化１３８】
【０３５８】 段階Ｃ：５−［３−（５−（２−プロピル−４−（４′−フェニルフェノキシ ）フェニル）ペントキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオンの製造 原料として（３−（５−（２−プロピル−４−（４′−フェニルフェノキシ）
フェニル）ペントキシ）フェニル酢酸メチルを用い、実施例１段階Ｃに記載の方
法に従って標題化合物を製造した。
【０３５９】
【化１３９】
【０３６０】 製造実施例３６ ５−［４−（４−（２−プロピル−４−（４′−メトキシフェノキシ）フェニ
ル）ブトキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン。
【０３６１】
【化１４０】
【０３６２】 段階Ａでの原料として４−（４′−フェニルフェノキシ）−２−プロピルフェ
ノールに代えて４−（４′−メトキシフェノキシ）−２−プロピルフェノールを
用い、段階Ａ（第２段落）での原料として４−ペンチン−１−オールに代えて３
−ブチン−１−オールを用いて、実施例３５に記載の方法に従って標題化合物を
製造した。
【０３６３】
【化１４１】
【０３６４】 製造実施例３７ ５−［３−（４−（２−プロピル−４−（４′−フルオロフェノキシ）フェニ
ル）ブトキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン。
【０３６５】
【化１４２】
【０３６６】 段階Ａでの原料として４−（４−フェニルフェノキシ）−２−プロピルフェノ
ールに代えて４−（４−フルオロフェノキシ）−２−プロピルフェノールを用い
、段階Ａ（第２段落）での原料として４−ペンチン−１−オールに代えて３−ブ
チン−１−オールを用いて、実施例３５に記載の方法に従って標題化合物を製造
した。
【０３６７】
【化１４３】
【０３６８】 製造実施例３８ ５−［３−（５−（２−プロピル−４−（４′−クロロフェノキシ）フェニル
）ペントキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン。
【０３６９】
【化１４４】
【０３７０】 段階Ａでの原料として４−（４−フェニルフェノキシ）−２−プロピルフェノ
ールに代えて４−（４−クロロフェノキシ）−２−プロピルフェノールを用い、
実施例３５に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０３７１】
【化１４５】
【０３７２】 製造実施例３９ ５−［３−（３−（２−プロピル−４−（３′−メチル−４′−クロロフェノ
キシ）フェノキシ）プロポキシ）フェニル］２，４−チアゾリジンジオン。
【０３７３】
【化１４６】
【０３７４】 原料として４−メチルフェノールに代えて４−クロロ−３−メチルフェノール
を用い、実施例２３に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０３７５】
【化１４７】
【０３７６】 製造実施例４０ ５−［４−（３−（２−プロピル−４−（４′−イソブチルフェノキシ）フェ
ノキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン。
【０３７７】
【化１４８】
【０３７８】 段階Ａでの原料として４−メチルフェノールに代えて４−イソブチルフェノー
ルを用い、実施例２３に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０３７９】
【化１４９】
【０３８０】 製造実施例４１ ５−［３−（３−（２−プロピル−４−（４′−シクロペンチルフェノキシ）
フェノキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン。
【０３８１】
【化１５０】
【０３８２】 段階Ａでの原料として４−メチルフェノールに代えて４−シクロペンチルフェ
ノールを用い、実施例２３に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０３８３】
【化１５１】
【０３８４】 製造実施例４２ ５−［３−（３−（２−プロピル−４−（４′−イソプロピルフェノキシ）フ
ェノキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン。
【０３８５】
【化１５２】
【０３８６】 段階Ａでの原料として４−メチルフェノールに代えて４−イソプロピルフェノ
ールを用い、実施例２３に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０３８７】
【化１５３】
【０３８８】 製造実施例４３ ５−［３−（３−（２−プロピル−４−（ナフチルオキシ）フェノキシ）プロ
ポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン。
【０３８９】
【化１５４】
【０３９０】 段階Ａでの原料として４−メチルフェノールに代えて２−ナフトールを用い、
実施例２３に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０３９１】
【化１５５】
【０３９２】 製造実施例４４ ５−［３−（３−（２−プロピル−４−（ジベンゾフラン−２−イルオキシ）
フェノキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン。
【０３９３】
【化１５６】
【０３９４】 段階Ａでの原料として４−メチルフェノールに代えて２−ヒドロキシジベンゾ
フランを用い、実施例２３に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０３９５】
【化１５７】
【０３９６】 製造実施例４５ ５−［３−（３−（２，６−ビスプロピル−４−フェノキシプロポキシ）フェ
ニル］−２，４−チアゾリジンジオン。
【０３９７】
【化１５８】
【０３９８】 段階Ａ：２，６−ビスプロピル−４−フェノキシフェノールの製造 ４−フェノキシ−２−プロピルフェノール（ＰＣＴ出願ＷＯ９７／２８１１５
）のＤＭＦ溶液に、炭酸カリウムおよび臭化アリルを加えた。反応液を５０℃で
５時間撹拌し、冷却後１Ｎ ＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出
液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して油状物を
得た。それについてシリカゲルでのクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル：ヘ
キサン）を行って、２−プロピル−４−フェノキシフェニルアリルエーテルを得
た。
【０３９９】 純粋な２−プロピル−４−フェノキシフェニルアリルエーテルを用いて、実施
例２３段階Ａ段落４および５に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。
【０４００】
【化１５９】
【０４０１】 段階Ｂ：５−［３−（３−（２，６−ビスプロピル−４−フェノキシプロポキ シ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオンの製造 実施例２２段階Ｂにおいて原料として、３−（３−ブロモプロポキシ）マンデ
ル酸メチルおよび２，６−ビスプロピル−４−フェノキシフェノール（段階Ａで
製造したもの）を用いて、実施例２２段階Ｂ〜Ｄに記載の方法に従って標題化合
物を製造した。
【０４０２】
【化１６０】
【０４０３】 製造実施例４６ ５−［４−（３−（７−プロピル−３−ネオフィル−６−ベンゾ［４，５］イ
ソオキサゾリルオキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン
。
【０４０４】
【化１６１】
【０４０５】 段階Ａ：４−（３−（７−プロピル−３−ネオフィル−６−ベンゾ［４，５］ イソオキサゾリルオキシ）プロポキシ）フェニル酢酸メチルの製造 原料として７−プロピル−３−ネオフィル−６−ヒドロキシ−ベンゾ［４，５
］イソオキサゾール（ＰＣＴ出願ＷＯ９７／２８１３７）を用い、実施例１段階
Ｂに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０４０６】
【化１６２】
【０４０７】 段階Ｂ：５−［４−（３−（７−プロピル−３−ネオフィル−６−ベンゾ［４ ，５］イソオキサゾリルオキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジ ンジオンの製造 原料として４−（３−（７−プロピル−３−ネオフィル−６−ベンゾ［４，５
］イソオキサゾリルオキシ）プロポキシ）フェニル酢酸メチルを用い、実施例１
段階Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０４０８】
【化１６３】
【０４０９】 製造実施例４７ ５−［３−（４−（７−プロピル−３−トリフルオロメチル−６−ベンゾ［４
，５］−イソオキサゾリルオキシ）ブトキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジ
ンジオン。
【０４１０】
【化１６４】
【０４１１】 段階Ａ：３−（４−（７−プロピル−３−トリフルオロメチル−６−ベンゾ［ ４，５］イソオキサゾリルオキシ）ブトキシ）マンデル酸エチルの製造 原料として７−プロピル−３−トリフルオロメチル−６−ヒドロキシ−ベンゾ
［４，５］イソオキサゾール（ＰＣＴ出願ＷＯ９７／２８１３７）および３−（
４−ブロモブトキシ）マンデル酸メチルを用い、実施例２２段階Ｃに記載の方法
に従って標題化合物を製造した。
【０４１２】
【化１６５】
【０４１３】 段階Ｂ：α−クロロ−３−（４−（７−プロピル−３−トリフルオロメチル− ６−ベンゾ［４，５］イソオキサゾリルオキシ）ブトキシ）フェニル酢酸エチル の製造 原料として３−（４−（７−プロピル−３−トリフルオロメチル−６−ベンゾ
［４，５］イソオキサゾリルオキシ）ブトキシ）マンデル酸エチルを用い、実施
例２２段階Ｄに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０４１４】
【化１６６】
【０４１５】 段階Ｃ：５−［３−（４−（７−プロピル−３−トリフルオロメチル−６−ベ ンゾ［４，５］−イソオキサゾリルオキシ）ブトキシ）フェニル］−２，４−チ アゾリジンジオンの製造 原料としてα−クロロ−３−（４−（７−プロピル−３−トリフルオロメチル
−６−ベンゾ［４，５］イソオキサゾリルオキシ）ブトキシ）フェニル酢酸エチ
ルを用い、実施例２２段階Ｅに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０４１６】
【化１６７】
【０４１７】 製造実施例４８ ５−［４−（３−（２−プロピル−４−（４′−メトキシフェノキシ）フェノ
キシ）プロポキシ）−３−プロピルフェニル］−２，４−チアゾリジンジオン。
【０４１８】
【化１６８】
【０４１９】 段階Ａ：４−（３−ブロモプロポキシ）−３−プロピルフェニルフェニルエー テルの製造 原料として２−プロピル−４−（４′−メトキシフェノキシ）フェノール（４
−メトキシフェノールを用いて実施例２３段階Ａで製造したもの）を用い、実施
例１１段階Ａに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０４２０】 段階Ｂ：４−（３−（２−プロピル−４−（４′−メトキシフェノキシ）−フ ェノキシ）プロポキシ）−３−プロピルフェニル酢酸メチルの製造 原料として４−ヒドロキシ−３−プロピルフェニル酢酸メチルおよび４−（３
−ブロモプロポキシ）−３−プロピルフェニルフェニルエーテル（段階Ａで製造
したもの）を用い、実施例１１段階Ｂに記載の方法に従って標題化合物を製造し
た。
【０４２１】
【化１６９】
【０４２２】 段階Ｃ：５−［４−（３−（２−プロピル−４−（４′−メトキシフェノキシ ）フェノキシ）プロポキシ）−３−プロピルフェニル］−２，４−チアゾリジン ジオンの製造 原料として４−（３−（２−プロピル−４−（４′−メトキシフェノキシ）−
フェノキシ）プロポキシ）−３−プロピルフェニル酢酸メチルを用い、実施例１
段階Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０４２３】
【化１７０】
【０４２４】 製造実施例４９ ５−［４−（４−（２−プロピル−４−（４′−メトキシフェノキシ）フェノ
キシ）ブトキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン。
【０４２５】
【化１７１】
【０４２６】 段階Ａ：４−（４−（２−プロピル−４−（４′−メトキシフェノキシ）−フ ェノキシ）ブトキシ）マンデル酸エチルの製造 原料として４−（４−ブロモブトキシ）マンデル酸エチルおよび２−プロピル
−４−（４′−メトキシフェノキシ）フェノール（４−メトキシフェノールを用
いて実施例２３段階Ａで製造したもの）を用い、実施例２２段階Ｃに記載の方法
に従って標題化合物を製造した。
【０４２７】
【化１７２】
【０４２８】 段階Ｂ：α−クロロ−４−（４−（２−プロピル−４−（４′−メトキシフェ ノキシ）−フェノキシ）ブトキシ）フェニル酢酸エチルの製造 原料として４−（４−（２−プロピル−４−（４′−メトキシフェノキシ）−
フェノキシ）ブトキシ）マンデル酸エチル（段階Ａで製造したもの）を用い、実
施例２２段階Ｄに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０４２９】
【化１７３】
【０４３０】 段階Ｃ：５−［４−（４−（２−プロピル−４−（４′−メトキシフェノキシ ）フェノキシ）ブトキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオンの製造 原料としてα−クロロ−４−（４−（２−プロピル−４−（４′−メトキシフ
ェノキシ）−フェノキシ）ブトキシ）フェニル酢酸エチル（段階Ｂで製造したも
の）を用い、実施例２２段階Ｅに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０４３１】
【化１７４】
【０４３２】 製造実施例５０ ５−［４−（４−（２−プロピル−４−（４′−フルオロフェノキシ）フェノ
キシ）ブトキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン。
【０４３３】
【化１７５】
【０４３４】 段階Ａ：４−（４−（２−プロピル−４−（４′−フルオロフェノキシ）フェ ノキシ）ブトキシ）マンデル酸エチルの製造 原料として２−プロピル−４−（４′−フルオロフェノキシ）フェノール（４
−フルオロフェノールを用いて実施例２６で製造したもの）および４−（４−ブ
ロモブトキシ）マンデル酸エチルを用い、実施例２２段階Ｃに記載の方法に従っ
て標題化合物を製造した。
【０４３５】
【化１７６】
【０４３６】 段階Ｂ：α−クロロ−４−（４−（２−プロピル−４−（４′−フルオロフェ ノキシ）−フェノキシ）ブトキシ）フェニル酢酸エチルの製造 原料として４−（４−（２−プロピル−４−（４′−フルオロフェノキシ）フ
ェノキシ）ブトキシ）マンデル酸エチル（段階Ａで製造したもの）を用い、実施
例２２段階Ｄに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０４３７】
【化１７７】
【０４３８】 段階Ｃ：５−［４−（４−（２−プロピル−４−（４′−フルオロフェノキシ ）フェノキシ）ブトキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオンの製造 原料としてα−クロロ−４−（４−（２−プロピル−４−（４′−フルオロフ
ェノキシ）−フェノキシ）ブトキシ）フェニル酢酸エチル（段階Ｂで製造したも
の）を用い、実施例２２段階Ｅに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０４３９】
【化１７８】 製造実施例５１ ５−［３−（４−（２−プロピル−４−（４′−メトキシフェノキシ）フェノ
キシ）ブトキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン。
【０４４０】
【化１７９】
【０４４１】 段階Ａ：４−（４−ブロモブトキシ）−３−プロピル（４′−メトキシフェニ ル）フェニルエーテルの製造 原料として、２−プロピル−４−（４′−メトキシフェノキシ）フェノール（
４−メトキシフェノールを用い、実施例２３段階Ａで製造したもの）を用い、実
施例１５段階Ａに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０４４２】 段階Ｂ：３−（４−（２−プロピル−４−（４′−メトキシフェノキシ）フェ ノキシ）ブトキシ）フェニル酢酸メチルの製造 原料として３−ヒドロキシフェニル酢酸メチルおよび４−（４−ブロモブトキ
シ）−３−プロピルフェニル４−メトキシフェニルエーテルを用い、実施例１５
段階Ｂに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０４４３】
【化１８０】
【０４４４】 段階Ｃ：５−［３−（４−（２−プロピル−４−（４′−メトキシフェノキシ ）フェノキシ）ブトキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオンの製造 原料として３−（４−（２−プロピル−４−（４′−メトキシフェノキシ）フ
ェノキシ）ブトキシ）フェニル酢酸メチルを用い、実施例１段階Ｃに記載の方法
に従って標題化合物を製造した。
【０４４５】
【化１８１】
【０４４６】 製造実施例５２ ５−［３−（４−（２−プロピル−４−（４′−クロロフェノキシ）フェノキ
シ）ブトキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン。
【０４４７】
【化１８２】
【０４４８】 段階Ａ：４−（４−ブロモブトキシ）−３−プロピルフェニル４−クロロフェ ニルエーテルの製造 原料として２−プロピル−４−（４′−クロロフェノキシ）フェノール（４−
クロロフェノールを用いて実施例２３段階Ａで製造）を用い、実施例１５段階Ａ
に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０４４９】 段階Ｂ：３−（４−（２−プロピル−４−（４′−クロロフェノキシ）フェノ キシ）ブトキシ）フェニル酢酸メチルの製造 原料として４−（４−ブロモブトキシ）−３−プロピルフェニル４−クロロフ
ェニルエーテルおよび３−ヒドロキシフェニル酢酸メチルを用い、実施例１５段
階Ｂに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０４５０】
【化１８３】
【０４５１】 段階Ｂ：５−［３−（４−（２−プロピル−４−（４′−クロロフェノキシ） フェノキシ）ブトキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオンの製造 原料として３−（４−（２−プロピル−４−（４′−クロロフェノキシ）フェ
ノキシ）ブトキシ）フェニル酢酸メチルを用い、実施例１段階Ｃに記載の方法に
従って標題化合物を製造した。
【０４５２】
【化１８４】
【０４５３】 製造実施例５３ ５−［３−（３−（２−プロピル−４−（４′−メチルスルホニルフェノキシ
）フェノキシプロポキシ）フェニル］２，４−チアゾリジンジオン。
【０４５４】
【化１８５】
【０４５５】 段階Ａ：３−（３−（２−プロピル−４−（４′−メチルスルホニルフェノキ シ）フェノキシプロポキシ）マンデル酸メチルの製造 原料として３−（３−ブロモプロポキシ）マンデル酸メチルを用い、実施例２
２段階Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０４５６】
【化１８６】
【０４５７】 段階Ｂ：α−クロロ−３−（３−（２−プロピル−４−（４′−メチルスルホ ニルフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）フェニル酢酸メチルの製造 原料として３−（３−（２−プロピル−４−（４′−メチルスルホニルフェノ
キシ）フェノキシプロポキシ）マンデル酸メチル（段階Ａで製造）を用い、実施
例２２段階Ｄに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０４５８】
【化１８７】
【０４５９】 段階Ｃ：５−［３−（３−（２−プロピル−４−（４′−メチルスルホニルフ ェノキシ）フェノキシプロポキシ）フェニル］２，４−チアゾリジンジオンの製 造 原料としてα−クロロ−３−（３−（２−プロピル−４−（４′−メチルスル
ホニルフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）フェニル酢酸メチルを用い、実施
例２２段階Ｅに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０４６０】
【化１８８】
【０４６１】 製造実施例５４ ５−［３−（４−（２−プロピル−４−（４′−メチルスルホニルフェノキシ
）フェノキシ）ブトキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン。
【０４６２】
【化１８９】
【０４６３】 段階Ａ：３−（４−（２−プロピル−４−（４′−メチルスルホニルフェノキ シ）フェノキシ）ブトキシ）マンデル酸メチルの製造 原料として３−（４−ブロモブトキシ）マンデル酸メチルを用い、実施例２２
段階Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０４６４】
【化１９０】
【０４６５】 段階Ｂ：α−クロロ−３−（３−（２−プロピル−４−（４′−メチルスルホ ニルフェノキシ）フェノキシ）ブトキシ）フェニル酢酸メチルの製造 原料として３−（４−（２−プロピル−４−（４′−メチルスルホニルフェノ
キシ）フェノキシ）ブトキシ）マンデル酸メチルを用い、実施例２２段階Ｄに記
載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０４６６】
【化１９１】
【０４６７】 段階Ｃ：５−［３−（４−（２−プロピル−４−（４′−メチルスルホニルフ ェノキシ）フェノキシ）ブトキシ）フェニル］２，４−チアゾリジンジオンの製 造 原料としてα−クロロ−３−（３−（２−プロピル−４−（４′−メチルスル
ホニルフェノキシ）フェノキシ）ブトキシ）フェニル酢酸メチルを用い、実施例
２２段階Ｅに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０４６８】
【化１９２】
【０４６９】 製造実施例５５ ５−［４−（３−（２−プロピル−５−フェノキシ）フェノキシプロポキシ）
フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン。
【０４７０】
【化１９３】
【０４７１】 段階Ａ：２−プロピル−５−フェノキシフェノールの製造 １−フェノキシ−（３−プロペニルオキシ）ベンゼン（２９．０ｇ）のオルト
ジクロロベンゼン（２００ｍＬ）溶液を２４時間還流した。混合物を冷却して室
温とし、クロマトグラフィーを行って、１（３．３３ｇ）および２（２．８１ｇ
）と称する２種類の中間体を得た。化合物１をメタノール中Ｐｄ／Ｃ触媒（０．
８ｇ）で水素化した。反応液をセライト濾過し、全ての揮発分を除去して標題化
合物を得た。
【０４７２】
【化１９４】
【０４７３】 段階Ｂ：３−（３−（２−プロピル−５−フェノキシフェノキシ）プロポキシ ）フェニル酢酸メチルの製造 原料として２−プロピル−５−フェノキシフェノールを用い、実施例１段階Ｂ
に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０４７４】
【化１９５】
【０４７５】 段階Ｃ：５−［４−（３−（２−プロピル−５−フェノキシ）フェノキシプロ ポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオンの製造 原料として３−（３−（２−プロピル−５−フェノキシフェノキシ）プロポキ
シ）フェニル酢酸メチル（段階Ｂで製造）を用い、実施例１段階Ｃに記載の方法
に従って標題化合物を製造した。
【０４７６】
【化１９６】
【０４７７】 製造実施例５６ ５−［４−（３−（２−プロピル−３−（フェノキシフェノキシ）プロポキシ
）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン。
【０４７８】
【化１９７】
【０４７９】 段階Ａ：２−プロピル−３−フェノキシフェノールの製造 実施例５５段階Ａに記載の方法に従って製造した中間体２（２．８１ｇ）をメ
タノール中Ｐｄ／Ｃ触媒（０．６１ｇ）で水素化した。反応液をセライト濾過し
、全ての揮発分を除去して標題化合物を得た。
【０４８０】
【化１９８】
【０４８１】 段階Ｂ：３−（３−（２−プロピル−３−（フェノキシフェノキシ）プロポキ シ）フェニル酢酸メチルの製造 原料として２−プロピル−３−フェノキシフェノールを用い、実施例１段階Ｂ
に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０４８２】
【化１９９】
【０４８３】 段階Ｃ：５−［４−（３−（２−プロピル−３−（フェノキシフェノキシ）プ ロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオンの製造 原料として３−（３−（２−プロピル−３−（フェノキシフェノキシ）プロポ
キシ）フェニル酢酸メチルを用い、実施例１段階Ｃに記載の方法に従って標題化
合物を製造した。
【０４８４】
【化２００】
【０４８５】 製造実施例５７ ５−［３−（４−（２−プロピル−３−（フェノキシフェノキシ）ブトキシ）
フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン。
【０４８６】
【化２０１】
【０４８７】 ３−（４−ブロモブトキシ）マンデル酸エチルおよび２−プロピル−３−フェ
ノキシフェノール（実施例５６段階Ａ）を用い、実施例２２（段階Ｂ〜Ｅ）に記
載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０４８８】
【化２０２】
【０４８９】 製造実施例５８ ５−［３−（３−（２−（２−プロペニル）−４−（フェノキシフェノキシ）
プロポキシフェニル］−２，４−チアゾリジンジオン。
【０４９０】
【化２０３】
【０４９１】 段階Ａ：２−（２−プロペニル）−４−フェノキシフェノールの製造 １−フェノキシ−（４−プロペニルオキシ）ベンゼン（１１．０ｇ）のオルト
ジクロロベンゼン（１５０ｍＬ）溶液を２４時間還流状態に維持した。混合物を
冷却して室温とし、シリカゲルでのクロマトグラフィーを行って標題化合物を得
た（１０．３ｇ）。
【０４９２】
【化２０４】
【０４９３】 段階Ｂ：５−［３−（３−（２−（２−プロペニル）−４−（フェノキシフェ ノキシ）プロポキシフェニル］−２，４−チアゾリジンジオンの製造 ３−（３−ブロモプロポキシ）マンデル酸エチルおよび２−（２−プロペニル
）−４−フェノキシフェノールを用い、実施例２２（段階Ｂ〜Ｅ）に記載の方法
に従って標題化合物を製造した。
【０４９４】
【化２０５】
【０４９５】 製造実施例５９ ５−［３−（３−（１′−フルオロプロピル）−４−フェノキシフェノキシ）
プロポキシフェニル］−２，４−チアゾリジンジオン。
【０４９６】
【化２０６】
【０４９７】 段階Ａ：２−（１′−フルオロプロピル）−４−フェノキシフェノールの製造 ２−（２−プロペニル）−４−フェノキシフェノール（５．０ｇ、実施例５８
段階Ａ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、４０ｍＬ）溶液に０℃で、ボラン−メ
チルスルフィドのＴＨＦ溶液（１．２５Ｍ当量）を加えた。溶液を３時間撹拌し
ながら、その間に昇温させて室温とした。純粋エタノール（１０ｍＬ）を加え、
次に水酸化ナトリウム（２．２７ｇ）の水溶液（水１０ｍＬ）を加えた。溶液を
冷却して０℃とし、３０％過酸化水素溶液４．５ｍＬを注意深く加えた。反応混
合物を水とエーテルとの間で分配した。エーテル抽出液を水、ブラインで洗浄し
、硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下に濃縮し、次にシリカゲルでのクロマトグ
ラフィーを行って、所望の中間体を得た。
【０４９８】
【化２０７】
【０４９９】 この中間体（２．２ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かし、三フッ
化ジメチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）（４．７６ｍＬ）で０℃にて処理した。溶液
を４時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることで反応停止し、水で洗浄し、
脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィーを行って
、２−（１′−フルオロプロピル）−４−フェノキシフェノールを得た。
【０５００】
【化２０８】
【０５０１】 段階Ｂ：５−［３−（３−（１′−フルオロプロピル）−４−フェノキシフェ ノキシ）プロポキシフェニル］−２，４−チアゾリジンジオンの製造 ３−（３−ブロモプロポキシ）マンデル酸エチルおよび２−（１′−フルオロ
プロピル）−４−フェノキシフェノールを用い、実施例２２（段階Ｂ〜Ｅ）に記
載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０５０２】
【化２０９】
【０５０３】 製造実施例６０ ５−［３−（３−（２−プロピル−４−（４′−エトキシカルボニルフェノキ
シ）フェノキシプロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン。
【０５０４】
【化２１０】
【０５０５】 段階Ａ：２−プロピル−４−（４′−エトキシカルボニル）フェノキシフェノ ールの製造 ４−アリルオキシフェノール（１０．０ｇ）、安息香酸４−フルオロエチル（
１２．３３ｇ）および水素化ナトリウム（２．９３ｇ、６０％鉱油中分散品）の
ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）溶液を１５０℃で２４時間撹拌した。溶液を
冷却し、過剰反応物を水を用いて注意深く分解した。反応混合物を酢酸エチルで
抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機層を濾過し、溶媒留去し
て油状物を得た。それについてシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、４
−（４′−エトキシカルボニルフェノキシ）フェニルアリルエーテルを得た。
【０５０６】 ４−（４′−エトキシカルボニルフェノキシ）フェニルアリルエーテル（３．
９ｇ）の１，２−ジクロロベンゼン（５０ｍＬ）溶液を３０時間加熱還流した。
冷却して室温とした後、混合物についてシリカゲルでのクロマトグラフィーを行
って中間体（３．４６ｇ）を得た。それについてエタノール（１３０ｍＬ）中Ｐ
ｄ／Ｃ（０．３ｇ）で水素化を行った。反応液をセライト濾過し、減圧下に濃縮
して２−プロピル−４−（４′−エトキシカルボニルフェノキシ）フェノールを
得た。
【０５０７】
【化２１１】
【０５０８】 段階Ｂ：５−［３−（３−（２−プロピル−４−（４′−エトキシカルボニル フェノキシ）フェノキシプロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン の製造 ３−（３−ブロモプロポキシ）マンデル酸エチルおよび２−プロピル−４−（
４′−エトキシカルボニル）フェノキシフェノールを用い、実施例２２（段階Ｂ
〜Ｅ）に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０５０９】
【化２１２】
【０５１０】 製造実施例６１ ５−［４−（３−（４−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−２
−プロピルフェノキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン
。
【０５１１】
【化２１３】
【０５１２】 ４−（３−ブロモプロポキシ）マンデル酸エチルおよび４−（１，２−ベンゾ
イソオキサゾール−３−イル）−２−プロピルフェノール（ＰＣＴ出願ＷＯ９７
／２８１１５）を用い、実施例２２（段階Ｂ〜Ｅ）に記載の方法に従って標題化
合物を製造した。
【０５１３】
【化２１４】
【０５１４】 製造実施例６２ ５−［３−（４−（（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−２−プ
ロピルフェノキシ）ブトキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン。
【０５１５】
【化２１５】
【０５１６】 ３−（４−ブロモブトキシ）マンデル酸エチルおよび４−（１，２−ベンゾイ
ソオキサゾール−３−イル）−２−プロピルフェノール（ＰＣＴ出願ＷＯ９７／
２８１１５）を用い、実施例２２に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０５１７】
【化２１６】
【０５１８】 製造実施例６３ ５−［４−（３−（３−（２−フェニルエチル）−７−プロピル−ベンゾチオ
フェン−６−イル）オキシ）−プロポキシ］フェニル−２，４−チアゾリジンジ
オン。
【０５１９】
【化２１７】
【０５２０】 段階Ａ：１−ジアゾ−４−フェニル−２−ブタノンの製造 ヒドロキシシンナモイルクロライドの溶液（１０．００ｇ；脱水ジエチルエー
テル１００ｍＬ）を、調製したばかりのエーテル性ジアゾメタン（８５．６ｇ、
ジアザルド（Diazald）；脱水エチルエーテル１００ｍＬ）に０℃で加えた。反
ガス発生が停止するまで反応液を０℃に維持し（１５分間）、昇温させて室温と
した（１５分間）。酢酸（５．０ｍＬ）を加え、反応液を分配した（ｐＨ４フタ
ル酸緩衝液およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）。有機層を水で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４で脱水し、濾過して、溶媒留去後に標題化合物を含む油状物を得た。粗
生成物をそれ以上の精製を行わずに直ちに用いた。
【０５２１】
【化２１８】
【０５２２】 段階Ｂ：１−ブロモ−４−フェニル−２−ブタノンの製造 段階Ａからの粗生成物の０℃溶液（１２．８９ｇ；脱水塩化メチレン；１５０
ｍＬ）に４８％ＨＢｒ（３６．０ｍＬ）を滴下した。ガス発生が停止した後、溶
液を昇温させて室温とした。１５分後、反応液の分配を行い（酢酸イソプロピル
および水）、水で２回洗浄し、脱水した（硫酸マグネシウム）。濾過および溶媒
留去によって標題化合物を油状物として得た。それは静置によって結晶化した。
【０５２３】
【化２１９】
【０５２４】 段階Ｃ：１−（３−メトキシフェニル）チオ−４−フェニル−２−ブタノンの 製造 段階Ｂの生成物（２０．２１２ｇ）の脱水ＤＭＦ（２２５ｍＬ）溶液をジイソ
プロピルエチルアミン（１６．２２ｍＬ）に曝露し、次に３−メトキシチオフェ
ノール（１１．４２４ｇ）に曝露した。室温で６時間撹拌した後、分配を行った
（酢酸イソプロピルおよびｐＨ４フタル酸緩衝液）。有機層を水で２回洗浄し、
脱水し（硫酸マグネシウム）、濾過した。濃縮およびシリカゲルクロマトグラフ
ィー（５：１ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、標題化合物の単離を行った。
【０５２５】
【化２２０】
【０５２６】 段階Ｄ：３−（２−フェニルエチル）−６−メトキシ−ベンゾチオフェンの製 造 段階Ｃからの生成物（８．４９５ｇ）を脱水ＣＨ２Ｃｌ２（８５ｍＬ）に溶か
し、それをメタンスルホン酸（１７ｍＬ）の０℃ＣＨ２Ｃｌ２溶液（３４ｍＬ）
に滴下した。反応液を２０分間０℃に維持し、短時間で昇温させて室温とした。
高撹拌した過剰５Ｎ ＮａＯＨおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの冷混合
物に反応液を一気に投入した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。
濃縮およびシリカゲルでのクロマトグラフィー（５：１ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２ ）によって、標題化合物を透明油状物として得た。
【０５２７】
【化２２１】
【０５２８】 段階Ｅ：３−（２−フェニルエチル）−６−ヒドロキシ−ベンゾチオフェンの 製造 段階Ｄからの生成物（５．４８３ｇ；脱水塩化メチレン；６０ｍＬ）溶液を−
１０℃で撹拌し、それを１Ｍ三臭化ホウ素溶液（塩化メチレン；２０．８１ｍＬ
）で処理した。２時間後、反応液を直ちに昇温させて室温とした。それを酢酸イ
ソプロピルと重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配し、水で１回洗浄し、硫酸マ
グネシウムで脱水した。濾過および溶媒留去によって半固体を得た。シリカゲル
でのクロマトグラフィー（２．５：１ヘキサン／酢酸エチル）によって、淡黄色
固体の標題化合物を単離した。
【０５２９】
【化２２２】
【０５３０】 段階Ｆ：３−（２−フェニルエチル）−６−アリルオキシ−ベンゾチオフェン の製造 段階Ｅからの生成物（４．６５１ｇ）の脱水ＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液を撹拌し
ながら、それを臭化アリル（１．６６ｍＬ）に曝露し、次に炭酸セシウム（６．
２６ｇ）に曝露した。室温で２．５時間後、反応液を酢酸イソプロピルとｐＨ４
フタル酸緩衝液との間で分配した。有機層を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム
で脱水し、濾過した。溶媒留去によって残留物を得て、それについてシリカゲル
でのクロマトグラフィー（３：１ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２）を行って標題化合物
を透明油状物として得た。
【０５３１】
【化２２３】
【０５３２】 段階Ｇ：３−（２−フェニルエチル）−６−ヒドロキシ−７−アリル−ベンゾ チオフェンの製造 段階Ｆからの生成物（４．３７３ｇ）を１，２−ジクロロベンゼン（４５ｍＬ
）に溶かした溶液を窒素下に８．５時間還流した。溶液を冷却して約５０℃とし
た。高真空とし、残留物が固化するまで溶媒を除去した。固体をＣＨ２Ｃｌ２（
１００ｍＬ）に溶かし、回収し、再度溶媒留去し、シリカゲルでのクロマトグラ
フィー（ＣＨ２Ｃｌ２）を行った。適切な分画を溶媒留去することで、標題化合
物を淡黄色固体として得た。
【０５３３】
【化２２４】
【０５３４】 段階Ｈ：３−（２−フェニルエチル）−６−ヒドロキシ−７−プロピル−ベン ゾチオフェンの製造 段階Ｇからの生成物（３．０６２ｇ）をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（６
０ｍＬ）に溶かし、水素化ボトルに入れた。５％Ｐｄ／Ｃ触媒（３０６ｍｇ）を
加え、混合物をパールの装置（約０．０９７ＭＰａ（１４ｐｓｉ））を用いて１
時間水素化した。セライト濾過および溶媒留去によって、標題化合物を黄色油状
物として得た。静置したところ淡黄色固体が得られ、それはそれ以上精製する必
要がなかった。
【０５３５】
【化２２５】
【０５３６】 段階Ｉ：４−［３−（３−（２−フェニルエチル）−７−プロピル−ベンゾチ オフェン−６−イルオキシ）−１−プロポキシ］フェニル酢酸メチルの製造 原料として３−（２−フェニルエチル）−６−ヒドロキシ−７−プロピル−ベ
ンゾチオフェンを用い、実施例１段階Ｂに記載の方法に従って標題化合物を製造
した。
【０５３７】
【化２２６】
【０５３８】 段階Ｊ：５−［４−（３−（３−（２−フェニルエチル）−７−プロピル−ベ ンゾチオフェン−６−イル）オキシ）−プロポキシ］フェニル−２，４−チアゾ リジンジオンの製造 原料として［４−（３−（７−プロピル−３−（２−フェニルエチル）ベンゾ
チオフェン−６−イルオキシ）−１−プロポキシ）］フェニル酢酸メチルを用い
、実施例１段階Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０５３９】
【化２２７】
【０５４０】 製造実施例６４ ５−［３−（４−（３−（２−フェニルエチル）−７−プロピル−ベンゾチオ
フェン−１，１−ジオキサイド−６−イルオキシ）−１−ブトキシ）］フェニル
−２，４−チアゾリジンジオン。
【０５４１】
【化２２８】
【０５４２】 段階Ａ：３−（２−フェニルエチル）−６−ヒドロキシ−７−プロピル−ベン ゾチオフェン−１，１−ジオキサイドの製造 実施例６３段階Ｈの生成物（３．５１５ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（４０ｍＬ）
を撹拌し（０℃）、固体７５％ｍ−クロロ過安息香酸（５．４５７ｇ）を少量ず
つ加えた。１５分後、反応液を昇温させて室温とし、１時間撹拌を続けた。酢酸
イソプロピルと重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配を行い、次に有機層を重炭
酸ナトリウム水溶液で１回、次に水で洗浄した。硫酸マグネシウムで脱水し、濾
過し、溶媒留去して固体を得た。それについてシリカゲルでのクロマトグラフィ
ー（５：１ヘキサン／酢酸エチル）を行った。標題化合物を白色固体として得た
。
【０５４３】
【化２２９】
【０５４４】 段階Ｂ：３−（４−（７−プロピル−３−（２−フェニルエチル）−ベンゾチ オフェン−１，１−ジオキサイド−６−イルオキシ）−１−ブトキシ）フェニル 酢酸メチルの製造 原料として３−（２−フェニルエチル）−６−ヒドロキシ−７−プロピル−ベ
ンゾチオフェン−１，１−ジオキサイド（上記段階Ａ）を用い、実施例１段階Ｂ
に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０５４５】
【化２３０】
【０５４６】 段階Ｃ：５−［３−（４−（３−（２−フェニルエチル）−７−プロピル−ベ ンゾチオフェン−１，１−ジオキサイド−６−イルオキシ）−１−ブトキシ）］ フェニル−２，４−チアゾリジンジオンの製造 原料として３−（（４−（７−プロピル−３−（２−フェニルエチル）−ベン
ゾチオフェン−１，１−ジオキサイド−６−イル）オキシ）−１−ブトキシ）フ
ェニル酢酸メチル（上記段階Ｂ）を用い、実施例１段階Ｃに記載の方法に従って
標題化合物を製造した。
【０５４７】
【化２３１】
【０５４８】 製造実施例６５ ５−［４−（３−（７−プロピル−３−（２−フェニルエチル）−ベンゾチオ
フェン−１，１−ジオキサイド−６−イルオキシ）−１−プロポキシ）］フェニ
ル−２，４−チアゾリジンジオン。
【０５４９】
【化２３２】
【０５５０】 段階Ａ：４−（３−（７−プロピル−３−（２−フェニルエチル）−ベンゾチ オフェン−１，１−ジオキサイド−６−イルオキシ）−１−プロポキシ）フェニ ル酢酸メチルの製造 原料として３−（２−フェニルエチル）−６−ヒドロキシ−７−プロピル−ベ
ンゾチオフェン−１，１−ジオキサイド（実施例６４段階Ａ）を用い、実施例１
段階Ｂに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０５５１】
【化２３３】
【０５５２】 段階Ｂ：５−［４−（３−（３−（２−フェニルエチル）−７−プロピル−ベ ンゾチオフェン−１，１−ジオキサイド−６−イルオキシ）−１−プロポキシ） ］フェニル−２，４−チアゾリジンジオンの製造 原料として４−（３−（３−（２−フェニルエチル）−７−プロピル−ベンゾ
チオフェン−１，１−ジオキサイド−６−イルオキシ）−１−プロポキシ）フェ
ニル酢酸メチル（上記段階Ａ）を用い、実施例１段階Ｃに記載の方法に従って標
題化合物を製造した。
【０５５３】
【化２３４】
【０５５４】 製造実施例６６ ５−［３−（４−（３−（２−フェニルエチル）−７−プロピル−ベンゾチオ
フェン−１−オキサイド−６−イルオキシ）−１−ブトキシ）］フェニル−２，
４−チアゾリジンジオン。
【０５５５】
【化２３５】
【０５５６】 段階Ａ：３−（２−フェニルエチル）−６−ヒドロキシ−７−プロピルベンゾ チオフェン−１−オキサイドの製造 実施例６３段階Ｈの生成物（２．０１７ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（４０ｍＬ）
を撹拌し（０℃）、固体７５％ｍ−クロロ過安息香酸（１．５６７ｇ）を少量ず
つ加えた。１５分後、反応液を昇温させて室温とし、１．５時間撹拌した。酢酸
イソプロピルと重炭酸ナトリウム水溶液との間で反応液の分配を行い、次に有機
層を重炭酸ナトリウム水溶液、次に水で洗浄した。硫酸マグネシウムで脱水し、
濾過し、溶媒留去して固体を得た。それについてシリカゲルでのクロマトグラフ
ィー（２段階の勾配；５：１ヘキサン／酢酸エチル；５：２ヘキサン／酢酸エチ
ル；５：２：０．３５ヘキサン／酢酸エチル／メタノール）を行った。標題化合
物を白色固体として得た。
【０５５７】
【化２３６】
【０５５８】 段階Ｂ：３−（４−（３−（２−フェニルエチル）−７−プロピル−ベンゾチ オフェン−１−オキサイド−６−イルオキシ）−１−ブトキシ）フェニル酢酸メ チルの製造 原料として３−（２−フェニルエチル）−６−ヒドロキシ−７−プロピルベン
ゾチオフェン−１−オキサイド（上記段階Ａ）を用い、実施例１段階Ｂに記載の
方法に従って標題化合物を製造した。
【０５５９】
【化２３７】
【０５６０】 段階Ｃ：５−［３−（４−（３−（２−フェニルエチル）−７−プロピル−ベ ンゾチオフェン−１−オキサイド−６−イルオキシ）−１−ブトキシ）］フェニ ル−２，４−チアゾリジンジオンの製造 原料として３−（４−（３−（２−フェニルエチル）−７−プロピル−ベンゾ
チオフェン−１−オキサイド−６−イルオキシ）−１−ブトキシ）フェニル酢酸
メチル（上記段階Ｂ）を用い、実施例１段階Ｃに記載の方法に従って標題化合物
を製造した。
【０５６１】
【化２３８】
【０５６２】 製造実施例６７ ５−［４−（３−（３−（２，２−ジメチルプロピル）−７−プロピル−ベン
ゾフラン−６−イルオキシ）−１−プロポキシ）］フェニル−２，４−チアゾリ
ジンジオン。
【０５６３】
【化２３９】
【０５６４】 段階Ａ：１−ジアゾ−４，４−ジメチル−２−ペンタノンの製造 ｔｅｒｔ−ブチルアセチルクロライド（１．１３６ｇ）の脱水エチルエーテル
（１０ｍＬ）溶液を、発生させたばかりのジアゾメタン（ジアザルド（Diazald
）２０ｇから）の０℃ジエチルエーテル（２０ｍＬ）溶液にゆっくり加えた。３
０分間撹拌後、反応液を昇温させて室温とし、さらに３０分間経過させた。酢酸
（２ｍＬ）を加え、反応液をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルと水との間で分配
した。有機層を水で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濃縮す
ることで標題化合物を含む油状物を得た。それをそれ以上精製せずに直ちに使用
した。
【０５６５】
【化２４０】
【０５６６】 段階Ｂ：１−ブロモ−４，４−ジメチル−２−ペンタノンの製造 段階Ａからの粗生成物（１．２３３ｇ）の塩化メチレン（１２ｍＬ）溶液を−
１０℃で撹拌しながら、それに４８％ＨＢｒを滴下した（１．１４ｍＬ）。ガス
発生が停止した後、反応液を室温で１５分間撹拌した。反応液を酢酸イソプロピ
ルと水との間で分配した。有機層を水で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し
、濾過した。溶媒留去によって、標題化合物を含む油状物を得た。それをそれ以
上精製せずに用いた。
【０５６７】
【化２４１】
【０５６８】 段階Ｃ：１−（３−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−ペンタノン の製造 段階Ｂからの生成物（１．６２６ｇ）の脱水ＤＭＦ（１８ｍＬ）溶液を撹拌し
ながら、３−メトキシフェノール（１．２５６ｇ）および炭酸セシウム（３．２
９２ｇ）と合わせた。混合物を２．５時間撹拌した。反応液を酢酸イソプロピル
とｐＨフタル酸緩衝液との間で分配した。有機層を水で２回洗浄し、硫酸マグネ
シウムで脱水し、濾過した。濃縮することで油状物を得た。それからシリカゲル
でのクロマトグラフィー（４：１ヘキサン／酢酸エチル）によって標題化合物を
単離した。
【０５６９】
【化２４２】
【０５７０】 段階Ｄ：３−（２，２−ジメチルプロピル）−６−メトキシベンゾフランの製 造 段階Ｃからの生成物（１．４０８ｇ）を脱水塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶か
し、それをオキシ塩化リン（３０ｍＬ）に加えた。反応液を４０℃で２時間撹拌
した。その溶液について、キシレン（３０ｍＬ）での希釈および高真空下での濃
縮を２回行った。非揮発分を酢酸イソプロピルと重炭酸ナトリウム水溶液との間
で分配した。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液で再度洗浄し、硫酸マグネシウム
で脱水し、濾過した。溶媒除去によって残留物を得た。それについて、シリカゲ
ルでのクロマトグラフィー（３：１ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２）を行って、標題化
合物を得た。
【０５７１】
【化２４３】
【０５７２】 段階Ｅ：３−（２，２−ジメチルプロピル）−６−ヒドロキシベンゾフランの 製造 段階Ｄの生成物（２．３７９ｇ）の脱水塩化メチレン（３５ｍＬ）溶液を−１
０℃とし、それに１Ｍ三臭化ホウ素溶液（ＣＨ２Ｃｌ２：３．７０ｍＬ）を加え
た。昇温させて室温とした後、１時間撹拌した。反応液を酢酸イソプロピルと重
炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を水で２回洗浄し、硫酸マグネ
シウムで脱水した。濾過および揮発分の除去によって残留物を得た。それについ
てシリカゲルでのクロマトグラフィー（５：１ヘキサン／酢酸エチル）を行って
、標題化合物を得た。
【０５７３】
【化２４４】
【０５７４】 段階Ｆ：３−（２，２−ジメチルプロピル）−６−アリルオキシベンゾフラン の製造 段階Ｅからの生成物（２．８８０ｇ）の脱水ＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を撹拌し
ながら、臭化アリル（１．２８２ｍＬ）で処理し、次に炭酸セシウム（４．８２
８ｇ）で処理した。２時間後、混合物を酢酸イソプロピルとｐＨ４フタル酸緩衝
液との間で分配した。有機層を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾
過した。濃縮によって、それ以上の処理が必要ない程度の純度で標題化合物を得
た。
【０５７５】
【化２４５】
【０５７６】 段階Ｇ：３−（２，２−ジメチルプロピル）−６−ヒドロキシ−７−アリルベ ンゾフランの製造 １，２−ジクロロベンゼン（６５ｍＬ）および段階Ｆからの生成物（３．２２
６ｇ）から調製した溶液を８時間還流した。約５０℃まで冷却した反応液を高真
空として、蒸留によって溶媒を除去した。残った固体を還流シクロヘキサン中で
温浸し、冷却して室温とし、濾過した。母液を溶媒留去し、シリカゲルでのクロ
マトグラフィーを行って（２．５：１ヘキサン／酢酸エチル）追加の固体を得た
。それを最初に得られたものに加えて、使用可能な標題化合物全量を得た。
【０５７７】
【化２４６】
【０５７８】 段階Ｈ：３−（２，２−ジメチルプロピル）−６−ヒドロキシ−７−プロピル ベンゾフランの製造 段階Ｇからの生成物（１．９１２ｇ）のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２
０ｍＬ）溶液を、水素化ボトル中で５％Ｐｄ／Ｃ触媒（２００ｍｇ）と混合した
。混合物をパール装置を用いて約０．０９７ＭＰａ（１４ｐｓｉ）で１時間水素
化した。触媒をセライト濾過によって除去し、濾液を溶媒留去した。得られた固
体をそれ以上精製せずに用いた。
【０５７９】
【化２４７】
【０５８０】 段階Ｉ：４−（３−（３−（２，２−ジメチルプロピル）−７−プロピル−ベ ンゾフラン−６−イルオキシ）−１−プロポキシ］フェニル酢酸メチルの製造 原料として３−（２，２−ジメチルプロピル）−６−ヒドロキシ−７−プロピ
ルベンゾフラン（上記段階Ｈ）を用い、実施例１段階Ｂに記載の方法に従って標
題化合物を製造した。
【０５８１】
【化２４８】
【０５８２】 段階Ｊ：５−［４−（３−（３−（２，２−ジメチルプロピル）−７−プロピ ル−ベンゾフラン−６−イルオキシ）−１−プロポキシ］フェニル−２，４−チ アゾリジンジオンの製造 原料として４−（３−（３−（２，２−ジメチルプロピル）−７−プロピル−
ベンゾフラン−６−イルオキシ）−１−プロポキシ］フェニル酢酸メチルを用い
、実施例１段階Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０５８３】
【化２４９】
【０５８４】 製造実施例６８ ５−［３−（４−（３−（２，２−ジメチルプロピル）−７−プロピル−ベン
ゾフラン−６−イルオキシ）−１−ブトキシ）］フェニル−２，４−チアゾリジ
ンジオン。
【０５８５】
【化２５０】
【０５８６】 段階Ａ：３−（４−（３−（２，２−ジメチルプロピル）−７−プロピル−ベ ンゾフラン−６−イルオキシ）−１−ブトキシ）フェニル酢酸メチルの製造 原料として３−（２，２−ジメチルプロピル）−６−ヒドロキシ−７−プロピ
ルベンゾフラン（実施例６７段階Ｈ）を用い、実施例１段階Ｂに記載の方法に従
って標題化合物を製造した。
【０５８７】
【化２５１】
【０５８８】 段階Ｂ：５−［３−（４−（３−（２，２−ジメチルプロピル）−７−プロピ ル−ベンゾフラン−６−イルオキシ）−１−ブトキシ）］フェニル−２，４−チ アゾリジンジオンの製造 原料として３−（４−（７−プロピル−３−（２，２−ジメチル−１−プロピ
ル）ベンゾフラン−６−イルオキシ）−１−ブトキシ）フェニル酢酸メチル（上
記段階Ａ）を用い、実施例１段階Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した
。
【０５８９】
【化２５２】
【０５９０】 製造実施例６９ ５−［３−（４−（３−（２−フェニルエチル）−７−プロピル−ベンゾフラ
ン−６−イルオキシ）−１−ブトキシ）］フェニル−２，４−チアゾリジンジオ
ン。
【０５９１】
【化２５３】
【０５９２】 段階Ａ：１−（３−メトキシフェノキシ）−４−フェニル−２−ブタノンの製 造 実施例６３段階Ｂの生成物（５．５１９ｇ）の脱水ＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液を
３−メトキシフェノール（３．６０８ｇ）に曝露し、次に炭酸セシウム（９．４
８１ｇ）に曝露した。室温で２時間撹拌した後、反応液を酢酸イソプロピルとｐ
Ｈ４フタル酸緩衝液との間で分配した。有機層を水で２回洗浄し、脱水し（硫酸
マグネシウム）、濾過した。濃縮およびシリカゲルクロマトグラフィー（５：１
ヘキサン／酢酸エチル）によって、黄色固体である標題化合物の単離を行った。
【０５９３】
【化２５４】
【０５９４】 段階Ｂ：３−（２−フェニルエチル）−６−メトキシ−ベンゾフランの製造 段階Ａからの生成物（２．３６８ｇ）を脱水ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶か
し、それをメタンスルホン酸（５．６８ｍＬ）の−１０℃ＣＨ２Ｃｌ２溶液（１
０ｍＬ）に滴下した。反応液昇温させて室温とし、３０分間撹拌した。高撹拌し
た過剰５Ｎ ＮａＯＨおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの冷混合物に反応
液を一気に投入した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濃縮およ
びシリカゲルでのクロマトグラフィー（段階的勾配；４：１ヘキサン／ＣＨ２Ｃ
ｌ２から１：１ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、標題化合物を透明油状物と
して得た。
【０５９５】
【化２５５】
【０５９６】 段階Ｃ：３−（２−フェニルエチル）−６−ヒドロキシ−ベンゾフランの製造 段階Ｂからの生成物（２．０６６ｇ；脱水塩化メチレン；２０ｍＬ）溶液を−
１０℃で撹拌し、それを１Ｍ三臭化ホウ素溶液（塩化メチレン；８．４０ｍＬ）
で処理した。１５分後、昇温させて室温とし、さらに５分間撹拌した。それを酢
酸イソプロピルとｐＨ７リン酸緩衝液との間で分配し、ｐＨ７緩衝液でさらに２
回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過および溶媒留去によって油状物を
得た。それについてシリカゲルでのクロマトグラフィー（段階的勾配；ＣＨ２Ｃ
ｌ２から４０：１ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル）を行った。標題化合物を淡黄色固
体として単離した。
【０５９７】
【化２５６】
【０５９８】 段階Ｄ：３−（２−フェニルエチル）−６−アリルオキシ−ベンゾフランの製 造 段階Ｃからの生成物（１．１２８ｇ）の脱水ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を撹拌し
ながら、それを臭化アリル（０．４３ｍＬ）に曝露し、次に炭酸セシウム（１．
６２０ｇ）に曝露した。室温で終夜撹拌後、反応液を酢酸イソプロピルとｐＨ４
フタル酸緩衝液との間で分配した。有機層を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム
で脱水し、濾過した。溶媒留去によって、それ以上精製の必要ない標題化合物を
得た。
【０５９９】
【化２５７】
【０６００】 段階Ｅ：３−（２−フェニルエチル）−６−ヒドロキシ−７−アリル−ベンゾ フランの製造 段階Ｄからの生成物（１．２４５ｇ）を１，２−ジクロロベンゼン（２０ｍＬ
）に溶かした溶液を窒素下に１１時間還流した。溶液を冷却して約５０℃とした
。高真空とし、残留物が固化するまで溶媒を除去した。固体をＣＨ２Ｃｌ２（１
００ｍＬ）に溶かし、回収し、再度溶媒留去し、シリカゲルでのクロマトグラフ
ィー（５：１ヘキサン／酢酸エチル）を行った。適切な分画を溶媒留去すること
で、標題化合物を淡黄色固体として得た。
【０６０１】
【化２５８】
【０６０２】 段階Ｆ：３−（２−フェニルエチル）−６−ヒドロキシ−７−プロピル−ベン ゾフランの製造 段階Ｅからの生成物（１．１１６ｇ）をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１
２ｍＬ）に溶かし、水素化ボトルに入れた。５％Ｐｄ／Ｃ触媒（１１０ｍｇ）を
加え、混合物をパールの装置（約０．０９７ＭＰａ（１４ｐｓｉ））を用いて０
．５時間水素化した。セライト濾過および溶媒留去によって、標題化合物を黄色
油状物として得た。静置したところ淡黄色固体が得られ、それはそれ以上精製す
る必要がなかった。
【０６０３】
【化２５９】
【０６０４】 段階Ｇ：３−（４−（３−（２−フェニルエチル）−７−プロピル−ベンゾフ ラン−６−イルオキシ）−１−ブトキシ）フェニル酢酸メチルの製造 原料として３−（２−フェニルエチル）−６−ヒドロキシ−７−プロピル−ベ
ンゾフラン（上記段階Ｆ）を用い、実施例１段階Ｂに記載の方法に従って標題化
合物を製造した。
【０６０５】
【化２６０】
【０６０６】 段階Ｈ：５−［３−（４−（３−（２−フェニルエチル）−７−プロピル−ベ ンゾフラン−６−イルオキシ）−１−ブトキシ）］フェニル−２，４−チアゾリ ジンジオンの製造 原料として３−（４−（３−（２−フェニルエチル）−７−プロピル−ベンゾ
フラン−６−イルオキシ）−１−ブトキシ）フェニル酢酸メチル（上記段階Ｇ）
を用い、実施例１段階Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０６０７】
【化２６１】
【０６０８】 製造実施例７０ ５−［３−（４−（３−（２−フェニルエチル）−７−プロピル−ベンゾチオ
フェン−６−イルオキシ）−１−ブトキシ）］フェニル−２，４−チアゾリジン
ジオン。
【０６０９】
【化２６２】
【０６１０】 段階Ａ：３−（４−（３−（２−フェニルエチル）−７−プロピル−ベンゾチ オフェン−６−イルオキシ）−１−ブトキシ）フェニル酢酸メチルの製造 原料として３−（２−フェニルエチル）−６−ヒドロキシ−７−プロピルベン
ゾチオフェン（実施例６３段階Ｈ）を用い、実施例１段階Ｂに記載の方法に従っ
て標題化合物を製造した。
【０６１１】
【化２６３】
【０６１２】 段階Ｂ：５−［３−（４−（３−（２−フェニルエチル）−７−プロピル−ベ ンゾチオフェン−６−イルオキシ）−１−ブトキシ）］フェニル−２，４−チア ゾリジンジオンの製造 原料として３−（４−（３−（２−フェニルエチル）−７−プロピル−ベンゾ
チオフェン−６−イルオキシ）−１−ブトキシ）フェニル酢酸メチル（上記段階
Ａ）を用い、実施例１段階Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０６１３】
【化２６４】
【０６１４】 製造実施例７１ ５−［４−（３−（３−（２−フェニルエチル）−７−プロピル−ベンゾチオ
フェン−１−オキサイド−６−イルオキシ）−１−プロポキシ）］フェニル−２
，４−チアゾリジンジオン。
【０６１５】
【化２６５】
【０６１６】 原料として５−［３−（４−（３−（２−フェニルエチル）−７−プロピル−
ベンゾチオフェン−６−イルオキシ）−１−ブトキシ）］フェニル−２，４−チ
アゾリジンジオンを用い、実施例６６段階Ａに記載の方法に従って標題化合物を
製造した。
【０６１７】
【化２６６】
【０６１８】 製造実施例７２ ５−［４−（３−（２−プロピル−４−（４′−フルオロフェノキシ）フェノ
キシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン。
【０６１９】
【化２６７】
【０６２０】 段階Ａ：５−［４−（３−（２−プロピル−４−（４′−フルオロフェノキシ ）フェノキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオンの製造
２−プロピル−４−（４′−メチルフェノキシ）フェノール（４−フルオロフ
ェノールを用いて実施例２３段階Ａで製造）を用い、実施例２２段階Ｃに記載の
手順を用い、次に実施例２３段階Ｄに記載の手順を行って、標題化合物を製造し
た。
【０６２１】
【化２６８】
【０６２２】 製造実施例７３ ５−［４−（３−（２−プロピル−４−（４′−トリルスルホンアミドフェノ
キシ）フェノキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン。
【０６２３】
【化２６９】
【０６２４】 段階Ａ：２−プロピル−４−（４′−トリルスルホンアミドフェノキシ）フェ ノールの製造 ４−アリルオキシフェノール（実施例２２段階Ａの第１段落で製造）（５．０
ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（５．１７ｇ、３
６．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．９ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）およびジメチ
ルアセトアミド（２０ｍＬ）の溶液を終夜加熱還流した。反応混合物を酢酸エチ
ルと水との間で分配した。有機層を脱水し（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残留
物について、塩化メチレンおよびヘキサン（２０％から５０％）を用いるシリカ
ゲルでのクロマトグラフィーを行って、所望の生成物を黄色油状物として得た（
７．３ｇ）。
【０６２５】 得られた黄色油状物（７．３ｇ）をジクロロベンゼン（３０ｍＬ）に取り、終
夜還流させた。反応溶液を濃縮して黒色油状物を得て、１０％アセトン／ヘキサ
ンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、橙赤色油状物（４．９
ｇ）を得た。
【０６２６】 橙赤色油状物（１ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を、イミダゾール（６２６ｍｇ、９
．２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした。それにｔ−ブチルジメチル
−クロロシラン（４６８ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を４時間撹拌
した。反応溶液を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分液し、脱水し（
硫酸ナトリウム）、濃縮して、黄色油状物（約１．５ｇ）を得た。その油状物を
酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶かし、１０％パラジウム／炭素（２５０ｍｇ）を加
え、反応混合物を水素雰囲気下に４５分間撹拌した。反応混合物をセライト濾過
し、濾液を濃縮して橙赤色油状物を得た（１．４２ｇ）。
【０６２７】 橙赤色油状物（７００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）お
よびピリジン（０．４ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）に取った。その溶液に塩化トシル
（４４８ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）およびｎｎ−ジメチルアミノピリジン（１０
ｍｇ）を加え、反応液を終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルと水との間で分配し
た。有機層を分液し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濃縮して橙赤色油状物を得た
（８００ｍｇ）。その油状物をＴＨＦ（５ｍＬ）に取り、冷却して０℃とした。
その溶液に、フッ化ｔ−ブチルアンモニウムを加え、反応液を２時間撹拌した。
反応液を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分液し、脱水し（硫酸ナト
リウム）、濃縮して、橙赤色油状物（４４０ｍｇ）を得た。
【０６２８】
【化２７０】
【０６２９】 段階Ｂ：４−（３−（２−プロピル−４−（４′−トリルスルホンアミドフェ ノキシ）フェノキシ）プロポキシ）マンデル酸エチルの製造 原料として２−プロピル−４−（４′−トリルスルホンアミドフェノキシ）フ
ェノール（１９．０ｇ、６２．０ｍｍｏｌ）および４−（３−ブロモプロポキシ
）マンデル酸エチル（１９．５ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）（実施例２２段階Ｂで製
造）を用い、実施例２２段階Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０６３０】 段階Ｃ：α−クロロ−４−（３−（２−プロピル−４−（４′−トリルスルホ ンアミドフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）フェニル酢酸エチルの製造 原料として４−（３−（２−プロピル−４−（４′−トリルスルホンアミドフ
ェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）マンデル酸エチル（１６．８ｇ、３０．１
８ｍｍｏｌ）を用い、実施例２２段階Ｄに記載の方法に従って標題化合物を製造
した。
【０６３１】
【化２７１】
【０６３２】 段階Ｄ：５−［４−（３−（２−プロピル−４−（４′−トリルスルホンアミ ドフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジ オンの製造 原料としてα−クロロ−４−（３−（２−プロピル−４−（４′−トリルスル
ホンアミドフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）フェニル酢酸エチルを用い、
実施例１段階Ｃ（第２段落）に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０６３３】
【化２７２】
【０６３４】 製造実施例７４ ５−［４−（３−（２−プロピル−４−ピラジニルオキシフェノキシ）プロポ
キシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン。
【０６３５】
【化２７３】
【０６３６】 段階Ａ：２−プロピル−４−ピラジニルオキシフェノールの製造 原料として４−フルオロ−ニトロベンゼンに代えてクロロピラジンを用い、実
施例７３段階Ａに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０６３７】
【化２７４】
【０６３８】 段階Ｂ：４−（３−（２−プロピル−４−ピラジニルオキシフェノキシ）プロ ポキシ）マンデル酸エチルの製造 原料として２−プロピル−４−ピラジニルオキシフェノール（１９．０ｇ、６
２．０ｍｍｏｌ）および４−（３−ブロモプロポキシ）マンデル酸エチル（１９
．５ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）（実施例２２段階Ｃで製造）を用い、実施例２２段
階Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０６３９】 段階Ｃ：α−クロロ−４−（３−（２−プロピル−４−ピラジニルオキシフェ ノキシ）プロポキシ）フェニル酢酸エチルの製造 原料として４−（３−（２−プロピル−４−ピラジニルオキシフェノキシ）プ
ロポキシ）マンデル酸エチル（１６．８ｇ、３０．１８ｍｍｏｌ）を用い、実施
例２２段階Ｄに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０６４０】 段階Ｄ：５−［４−（３−（２−プロピル−４−ピラジニルオキシフェノキシ ）プロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオンの製造 原料としてα−クロロ−４−（３−（２−プロピル−４−ピラジニルオキシフ
ェノキシ）プロポキシ）フェニル酢酸エチルを用い、実施例１段階Ｃ（第２段落
）に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０６４１】
【化２７５】
【０６４２】 製造実施例７５ ５−［３−（３−（２−シクロプロピルメチル−４−フェノキシ）プロポキシ
）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオン。
【０６４３】
【化２７６】
【０６４４】 段階Ａ：２−シクロプロピルメチル−４−フェノキシフェノールの製造 ２−アリルオキシ−４−フェノキシフェノール（ＰＣＴ出願ＷＯ９７／２８１
１５）（１．０ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）のエチルエーテル溶液を冷却して０℃と
し、それに窒素下でジアゾメタン（０．７０Ｍ Ｅｔ２Ｏ溶液２０ｍＬ）を加え
た。５分間撹拌後、酢酸パラジウム（触媒量、２ｍｇ）を加えた。１０分後、追
加のジアゾメタン（０．７０Ｍ Ｅｔ２Ｏ溶液６ｍＬ）を加えた。反応液を室温
で３０分間撹拌した。反応混合物をセライト層濾過し、エーテルを減圧下に留去
した。残留物について、溶離液を１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンとするシリカゲル
フラッシュクロマトグラフィーカラムでの精製を行った。純粋な分画の溶媒留去
および減圧下での溶媒除去によって、標題化合物を得た。
【０６４５】
【化２７７】
【０６４６】 段階Ｂ：５−［３−（３−（２−シクロプロピルメチル−４−フェノキシ）プ ロポキシ）フェニル］−２，４−チアゾリジンジオンの製造 実施例２２段階Ｂにおける原料として３−（３−ブロモプロポキシ）マンデル
酸メチルおよび２−シクロプロピルメチル−４−フェノキシフェノール（段階Ａ
で製造）を用い、実施例２２段階Ｂ〜Ｄに記載の方法に従って標題化合物を製造
した。
【０６４７】
【化２７８】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 3/06 3/06 3/10 3/10 Ｃ０７Ｄ 277/593 Ｃ０７Ｄ 417/12 417/12 277/34 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，Ｓ Ｅ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ， ＺＷ (72)発明者 サンテイーニ，コンラツド アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 ブエール，ジユリア・ケイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 ヘツク，ジエイムズ・ブイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 メツガー，エドワード アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 ロムバードウ，ビクトリア・ケイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C033 AD01 AD16 AD17 AD20 4C056 AA01 AB01 AC02 AD01 AE03 AF01 BB08 BB14 BC01 4C063 AA01 BB08 CC62 DD52 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC69 BC82 GA07 GA09 GA10 GA16 MA01 MA04 MA05 MA17 MA23 MA35 MA37 MA52 MA58 MA59 MA60 MA66 ZA70 ZC33 ZC35

Claims (30)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式Ｉの構造を有する化合物または該化合物の医薬的に許
    容される塩。 【化１】 ［式中、 Ａｒ１は （１）アリーレンまたは （２）ヘテロアリーレンであり、 前記アリーレンおよびヘテロアリーレンはＲａから選択される１〜４個の基で
    置換されていても良く； Ａｒ２は （１）アリールまたは （２）ヘテロアリールであり、 前記アリールおよびヘテロアリールはＲａから独立に選択される１〜５個の基
    で置換されており； ＸおよびＹは独立に、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＲｂまたはＣＨ２であり； ＺはＯまたはＳであり； ｎは０〜３であり； Ｒは （１）１〜７個のフッ素原子および／または１〜３個の塩素原子で置換されて
    いても良いＣ１−３アルキル、 （２）Ｆまたは （３）Ｃｌ であり； Ｒａは、 （１）Ｃ１−１５アルカノイル、 （２）Ｃ１−１５アルキル、 （３）Ｃ２−１５アルケニル、 （４）Ｃ２−１５アルキニル、 （５）ハロゲン、 （６）ＯＲｂ、 （７）アリール、 （８）ヘテロアリール、 （９）炭素原子数３〜８個のシクロアルキル、または （１０）Ｎ、Ｓ、ＯおよびＳＯ２から選択される１以上のヘテロ原子を有する
    ３〜１０員の複素環であり； 上記のアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルカノイルはＲｃから選択
    される１〜５個の基で置換されていても良く；前記アリール、ヘテロアリール、
    シクロアルキルおよび複素環は、Ｒｄから選択される１〜５個の基で置換されて
    いても良く； Ｒｂは （１）水素、 （２）Ｃ１−１０アルキル、 （３）Ｃ２−１０アルケニル、 （４）Ｃ２−１０アルキニル、 （５）アリール、 （６）ヘテロアリール、 （７）アリールＣ１−１５アルキル、 （８）ヘテロアリールＣ１−１５アルキル、 （９）Ｃ１−１５アルカノイル、 （１０）Ｃ３−８シクロアルキルであり； 上記のアルキル、アルケニルおよびアルキニルはＲｃから独立に選択される１
    〜４個の置換基で置換されていても良く；前記シクロアルキル、アリールおよび
    ヘテロアリールは、Ｒｄから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されてい
    ても良く； Ｒｃは、 （１）ハロゲン、 （２）アリール、 （３）ヘテロアリール、 （４）ＣＮ、 （５）ＮＯ２、 （６）ＯＲｆ、 （７）Ｓ（Ｏ）ｍＲｆ（ｍ＝０、１または２；ただし、ｎが１または２の場合
    、ＲｆはＨではない）、 （８）ＮＲｆＲｆ、 （９）ＮＲｆＣＯＲｆ、 （１０）ＮＲｆＣＯ２Ｒｆ、 （１１）ＮＲｆＣＯＮ（Ｒｆ）２、 （１２）ＮＲｆＳＯ２Ｒｆ（ただし、ＲｆはＨではない）、 （１３）ＣＯＲｆ、 （１４）ＣＯ２Ｒｆ、 （１５）ＣＯＮ（Ｒｆ）２、 （１６）ＳＯ２Ｎ（Ｒｆ）２、 （１７）ＯＣＯＮ（Ｒｆ）２または （１８）Ｃ３−８シクロアルキルであり； 上記のシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲンまたはＣ １−６ アルキルである１〜３個の基で置換されていても良く； Ｒｄは、 （１）Ｒｃから選択される基、 （２）Ｃ１−１０アルキル、 （３）Ｃ２−１０アルケニル、 （４）Ｃ２−１０アルキニル、 （５）アリールＣ１−１０アルキルまたは （６）ヘテロアリールＣ１−１０アルキルであり； 上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールＣ１−１０アルキルおよ
    びヘテロアリールＣ１−１０アルキルはＲｅから独立に選択される基で置換され
    ていても良く； Ｒｅは （１）ハロゲン、 （２）アミノ、 （３）カルボキシ、 （４）Ｃ１−４アルキル、 （５）Ｃ１−４アルコキシ、 （６）水酸基、 （７）アリール、 （８）アリールＣ１−４アルキルまたは （９）アリールオキシであり； Ｒｆは、 （１）水素、 （２）Ｃ１−１０アルキル、 （３）Ｃ２−１０アルケニル、 （４）Ｃ２−１０アルキニル、 （５）アリール、 （６）ヘテロアリール、 （７）アリールＣ１−１５アルキル、 （８）ヘテロアリールＣ１−１５アルキル、 （９）Ｃ１−１５アルカノイル、 （１０）Ｃ３−８シクロアルキルであり； 上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アル
    カノイルおよびシクロアルキルは、Ｒｅから独立に選択される１〜４個の基で置
    換されていても良い。］
  2. 【請求項２】 Ｚが硫黄である請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ａｒ１がＲａから独立に選択される１〜４個の基によって置
    換されていても良いアリーレンである請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ａｒ１がハロゲンおよびＣ１−４アルキルから独立に選択さ
    れる１〜２個の基によって置換されていても良いフェニレンである請求項１に記
    載の化合物。
  5. 【請求項５】 ＸおよびＹが独立にＣＨ２、ＯまたはＳである請求項１に記
    載の化合物。
  6. 【請求項６】 ＸおよびＹがそれぞれ独立にＯまたはＳである請求項５に記
    載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ａｒ２がアリールであり、そのアリールがオルト位で１個の
    Ｒａ基によって置換されており、Ｒａから独立に選択される１〜３個の別の基で
    置換されていても良い請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 オルト位にある前記Ｒａが、 （１）ハロゲンおよびＣ３−６シクロアルキルから独立に選択される１〜４個
    の基で置換されていても良いＣ３−１０アルキル； （２）Ｃ３−１０アルケニル；または （３）Ｃ３−８シクロアルキル からなる群から選択される請求項７に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ａｒ２がフェニル環である請求項８に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 適宜の置換基Ｒａのうちの２個が前記Ａｒ２フェニル環に
    おいて隣接する炭素原子上にあり、一体となってＡｒ２に縮合した５員または６
    員の芳香族複素環を形成しており、その環がＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍから独立に
    選択される１〜２個のヘテロ原子を有し、ｍが０〜２であり、Ａｒ２に縮合した
    前記芳香族複素環がＲａから独立に選択される１〜２個の基で置換されていても
    良い請求項９に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ａｒ２に縮合した前記芳香族複素環が、イソオキサゾール
    、チオフェン、チオフェンＳ−オキサイド、チオフェンＳ−ジオキサイドおよび
    フランから選択される請求項１０に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 ｎが１または２である請求項６に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒがメチルまたはフッ素である請求項１に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 下記式Ｉａの構造を有する請求項１に記載の化合物。 【化２】 ［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、ＲおよびＲａは請求項１で定義した通りである。］
  15. 【請求項１５】 ＺがＳである請求項１４に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 ＺがＯである請求項１４に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 ＹがＳまたはＯであり、ＸがＯである請求項１４に記載の
    化合物。
  18. 【請求項１８】 １個のＲａ基がＸに対してオルト位であって、 （１）ハロゲンおよびＣ１−３シクロアルキルから独立に選択される１〜４個
    の基で置換されていても良いＣ３−１０アルキル、 （２）Ｃ３−１０アルケニルまたは （３）Ｃ３−８シクロアルキル からなる群から選択される請求項１４に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 ｎが１または２である請求項１４に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 ＸがＯであり； Ｙが （１）Ｏまたは （２）Ｓ であり； Ｘに対してオルト位である前記Ｒａ基がＣ１−４アルキルであり； Ｘに結合しているベンゼン環上の１個の適宜置換基Ｒａが、Ｒｄから独立に選
    択される１〜３個の基で置換されていても良いＯ−アリールまたは未置換シクロ
    アルキルである請求項１８に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 ＺがＳであり； ＹがＯであり； ＲがＣ１−４アルキルまたはフッ素 である請求項２０に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 実施例１〜９の化合物および表１の化合物からなる群から
    選択される請求項１に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 請求項１に記載の化合物および医薬的に許容される担体を
    含む医薬組成物。
  24. 【請求項２４】 哺乳動物における糖尿病の治療または抑制方法であって、
    治療上有効量の請求項１に記載の化合物を該哺乳動物に投与する段階を有する方
    法。
  25. 【請求項２５】 哺乳動物における高血糖の治療または抑制方法であって、
    治療上有効量の請求項１に記載の化合物を該哺乳動物に投与する段階を有する方
    法。
  26. 【請求項２６】 哺乳動物における高脂血症の治療、抑制または予防方法で
    あって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を該哺乳動物に投与する段階を
    有する方法。
  27. 【請求項２７】 哺乳動物における肥満の治療、抑制または予防方法であっ
    て、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を該哺乳動物に投与する段階を有す
    る方法。
  28. 【請求項２８】 哺乳動物における高コレステロール血症の治療、抑制また
    は予防方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を該哺乳動物に投
    与する段階を有する方法。
  29. 【請求項２９】 哺乳動物における高トリグリセリド血症の治療、抑制また
    は予防方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を該哺乳動物に投
    与する段階を有する方法。
  30. 【請求項３０】 哺乳動物における異常脂血症の治療、抑制または予防方法
    であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を該哺乳動物に投与する段階
    を有する方法。
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