JP5424480B2 - Ｇｓｋ−３インヒビターとしてのアミノキノロン - Google Patents
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Description
本出願は、Cociorva et alの“AMINOQUINOLONES AS CSK-3 INHIBITORS”と称する、2006年3月13日出願の米国仮出願第60/781,628号に対する優先権を主張する。上述した出願の開示内容は、本願明細書に含まれるものとする。
GSK-3仲介疾患を治療するための化合物、組成物及び方法を提供する。本明細書において提供される化合物は、GSK-3インヒビターであるアミノキノロンである。
GSK-3仲介疾患を治療するための化合物、組成物及び方法を提供する。本明細書において提供される化合物は、GSK-3インヒビターであるアミノキノロンである。
グリコーゲン合成酵素キナーゼ-3(GSK-3)は、異なった遺伝子でそれぞれエンコードされるα及びβイソ型を有するセリン/トレオニンプロテインキナーゼである[Coghlan et al., Chemistry & Biology 7, 793-803 (2000); and Kim and Kimmel, Curr. Opihion Genetics Dev.,1O,508-514 (2000)]。GSK-3は、糖尿病、アルツハイマー病、躁うつ病や神経変性疾患のようなCNS疾患、心筋細胞肥大を含む種々の疾患に関係している[例えば、WO 99/65897; WO 00/38675; and Haq et al., J. Cell Biol. (2OOO) 151, 117を参照のこと]。これらの疾患は、GSK-3が役割を果たすある種の細胞シグナル伝達経路の異常な働きによるものであり、或いは引き起こされるものである。
GSK-3は、多くの調節タンパク質の活性をリン酸化しモジュレートすることがわかった。これらは、グリコーゲン合成に必要とされる律速酵素、微小管関連タンパク質τ、遺伝子転写因子β-カテニン、翻訳開始因子elF-28、並びにATPクエン酸リアーゼ、アキシン、熱ショック因子-1、c-Jun、c-myc、c-myb、CREB、及びCEPBαであるグリコーゲン合成酵素を含む。これらの多様な標的は、細胞代謝、増殖、分化及び発症の多くの局面でGSK-3を関係させている。
GSK-3の小分子インヒビターが最近報告された[WO 99/65897 (Chiron) and WO 00/38675 (SmithKline Beecham)]が、GSK-3仲介疾患を治療するためにより効果的な治療剤を見出すことが継続して求められている。
GSK-3は、多くの調節タンパク質の活性をリン酸化しモジュレートすることがわかった。これらは、グリコーゲン合成に必要とされる律速酵素、微小管関連タンパク質τ、遺伝子転写因子β-カテニン、翻訳開始因子elF-28、並びにATPクエン酸リアーゼ、アキシン、熱ショック因子-1、c-Jun、c-myc、c-myb、CREB、及びCEPBαであるグリコーゲン合成酵素を含む。これらの多様な標的は、細胞代謝、増殖、分化及び発症の多くの局面でGSK-3を関係させている。
GSK-3の小分子インヒビターが最近報告された[WO 99/65897 (Chiron) and WO 00/38675 (SmithKline Beecham)]が、GSK-3仲介疾患を治療するためにより効果的な治療剤を見出すことが継続して求められている。
GSK-3インヒビターである化合物、その化合物を含有する医薬組成物及びその使用法を本明細書において提供する。前記化合物は、アミノキノロン及びその医薬的に許容され得る誘導体である。ある実施態様では、本明細書において提供される組成物及び方法に用いられる化合物、又はその医薬的に許容され得る誘導体は、式Iaを有する:
(式中、可変部分は得られた化合物がGSK-3インヒビターとして活性を示すように選ばれる)。
式Iaの化合物及び医薬的に許容され得る担体を含有する医薬組成物を本明細書において提供する。本明細書において提供される化合物や組成物を投与することによってCSK-3仲介疾患の一つ以上の症状を治療、予防、又は改善するための方法もまた提供する。
ある実施態様において、本明細書において提供される化合物や組成物を投与することによってGSK-3の作用を阻止する方法を本明細書において提供する。他の実施態様において、本明細書において提供される化合物や組成物を投与することによって糖尿病、アルツハイマー病のような痴呆、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性汎脳炎パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、ボクシングの脳炎、グアムパーキンソン症候群-痴呆複合体、ピック病、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭認知症、ハンチントン病、エイズ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症を含む慢性神経変性疾患、急性脳卒中のような神経外傷性疾患、てんかん、うつ病、統合失調症及び双極性障害のような気分障害、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症、膵臓癌、卵巣癌及び骨粗鬆症と関連がある疾病を含むがこれらに限定されない疾患又は疾病の一つ以上の症状の治療、予防又は改善のための方法を本明細書において提供する。
式Iaの化合物及び医薬的に許容され得る担体を含有する医薬組成物を本明細書において提供する。本明細書において提供される化合物や組成物を投与することによってCSK-3仲介疾患の一つ以上の症状を治療、予防、又は改善するための方法もまた提供する。
ある実施態様において、本明細書において提供される化合物や組成物を投与することによってGSK-3の作用を阻止する方法を本明細書において提供する。他の実施態様において、本明細書において提供される化合物や組成物を投与することによって糖尿病、アルツハイマー病のような痴呆、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性汎脳炎パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、ボクシングの脳炎、グアムパーキンソン症候群-痴呆複合体、ピック病、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭認知症、ハンチントン病、エイズ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症を含む慢性神経変性疾患、急性脳卒中のような神経外傷性疾患、てんかん、うつ病、統合失調症及び双極性障害のような気分障害、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症、膵臓癌、卵巣癌及び骨粗鬆症と関連がある疾病を含むがこれらに限定されない疾患又は疾病の一つ以上の症状の治療、予防又は改善のための方法を本明細書において提供する。
A.定義
特に定義されない限り、本明細書に用いられる全ての技術的及び科学的用語は、当業者によって一般に理解されのと同じ意味を有する。全ての特許、出願、公開された出願及び他の文献の記載は、全体で含まれるものとする。本明細書の用語に複数の定義がある場合には、特にことわらない限りこの項のものが優先する。
単数形は、文脈が明らかに影響しない限り、複数形が含まれる。
本明細書に用いられる“被検者”は、動物、典型的には哺乳動物であり、ヒト、例えば、患者が含まれる。
本明細書に用いられる用語“GSK-3仲介疾患”、又は“GSK-3仲介疾病”は、GSK-3が役割を果たすことが知られるいかなる疾患又は他の有害な症状又は状態をも意味する。このような疾患又は疾病としては、糖尿病、糖尿病と関連している疾患、アルツハイマー病のような痴呆を含む慢性神経変性疾患、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性汎脳炎パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、ボクシングの脳炎、グアムパーキンソン症候群-痴呆複合体、ピック病、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭認知症、ハンチントン病、エイズ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、急性脳卒中のような神経外傷性疾患、てんかん、うつ病、精神分裂症及び双極性疾患のような気分障害、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症、膵臓癌、卵巣癌及び骨粗鬆症が挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書に用いられる生物活性は、化合物の生体内活性又は化合物、組成物又は他の混合物の生体投与の際に生じる生理反応を意味する。従って、生物活性は、このような化合物、組成物及び混合物の治療効果及び薬物動態学的挙動を包含する。生物活性は、このような活性を試験するように設計された試験管内システムにおいて見ることができる。
特に定義されない限り、本明細書に用いられる全ての技術的及び科学的用語は、当業者によって一般に理解されのと同じ意味を有する。全ての特許、出願、公開された出願及び他の文献の記載は、全体で含まれるものとする。本明細書の用語に複数の定義がある場合には、特にことわらない限りこの項のものが優先する。
単数形は、文脈が明らかに影響しない限り、複数形が含まれる。
本明細書に用いられる“被検者”は、動物、典型的には哺乳動物であり、ヒト、例えば、患者が含まれる。
本明細書に用いられる用語“GSK-3仲介疾患”、又は“GSK-3仲介疾病”は、GSK-3が役割を果たすことが知られるいかなる疾患又は他の有害な症状又は状態をも意味する。このような疾患又は疾病としては、糖尿病、糖尿病と関連している疾患、アルツハイマー病のような痴呆を含む慢性神経変性疾患、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性汎脳炎パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、ボクシングの脳炎、グアムパーキンソン症候群-痴呆複合体、ピック病、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭認知症、ハンチントン病、エイズ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、急性脳卒中のような神経外傷性疾患、てんかん、うつ病、精神分裂症及び双極性疾患のような気分障害、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症、膵臓癌、卵巣癌及び骨粗鬆症が挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書に用いられる生物活性は、化合物の生体内活性又は化合物、組成物又は他の混合物の生体投与の際に生じる生理反応を意味する。従って、生物活性は、このような化合物、組成物及び混合物の治療効果及び薬物動態学的挙動を包含する。生物活性は、このような活性を試験するように設計された試験管内システムにおいて見ることができる。
本明細書に用いられる化合物の医薬的に許容され得る誘導体としては、その塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、溶媒和物、水和物又はプロドラッグが挙げられる。このような誘導体は、このような誘導体化の既知の方法を用いてこの技術の当業者によって容易に調製することができる。製造された化合物は、毒性作用がほとんどなく動物又はヒトに投与することができ、医薬的に活性であるか又はプロドラッグである。医薬的に許容され得る塩としては、アミン塩、例えば、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミン及び他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、N-メチルグルカミン、プロカイン、N-ベンジルフェネチルアミン、1-パラクロロベンジル-2-ピロリジン-1'-イルメチルベンズイミダゾール、ジエチルアミン及び他のアルキルアミン、ピペラジン及びトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンであるがこれらに限定されない; アルカリ金属塩、例えば、リチウム、カリウム及びナトリウム塩であるがこれらに限定されない; アルカリ土類金属塩、例えば、バリウム、カルシウム及びマグネシウム塩であるがこれに限定されない; 遷移金属塩、例えば、亜鉛塩であるがこれに限定されない; 及び無機塩、例えば、リン酸水素ナトリウム塩及びリン酸二ナトリウム塩であるがこれらに限定されない塩が挙げられるがこれらに限定されない; 更に、鉱酸の塩、例えば、塩酸塩及び硫酸塩であるがこれらに限定されない; 及び有機酸の塩、例えば、酢酸塩、乳酸、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、ブチル酸塩、吉草酸エステル、メシル酸塩、及びフマル酸塩であるがこれらに限定されない塩が挙げられるがこれらに限定されない。医薬的に許容され得るエステルとしては、カルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸及びボロン酸を含むがこれらに限定されない、酸のグループのアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、及びシクロアルキルエステルが挙げられるがこれらに限定されない。医薬的に許容され得るエノールエーテルとしては、式C=C(OR)(式中、Rは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル及びシクロアルキルである)の誘導体が挙げられるがこれに限定されない。医薬的に許容され得るエノールエステルとしては、式C=C(OC(O)R)(式中、Rは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル及びシクロアルキルである)の誘導体が挙げられるがこれに限定されない。医薬的に許容され得る溶媒和物及び水和物は、化合物と一つ以上の溶媒又は水分子、又は1:約100、又は1:約10、又は1:約2、3又は4の溶媒又は水分子の複合体である。
本明細書に用いられる治療は、疾病又は疾病の疾患の症状の一つ以上が改善されるか或いは有益に変化するいかなる方法をも意味する。治療は、また、本明細書において組成物のあらゆる医薬使用、例えば、糖尿病を治療するための使用をも包含する。
本明細書に用いられる具体的な化合物又は医薬組成物の投与による具体的な疾患の症状の改善は、組成物の投与によるものであり得るか又は関連するものであり得る、永久的にしても一時的にしても、あらゆる減少、永続性又は一過性を意味する。
本明細書に用いられ、特にことわらない限り、用語“管理する”“管理している”及び“管理”は、疾病又は疾患に既に罹っている患者における指定された疾病又は疾患の再発を予防すること、及び/又は疾病又は疾患に罹っている患者が鎮静状態にある時間を長くすることを包含する。用語は、疾病又は疾患の閾値、発症及び/又は持続期間を調整すること、又は患者が疾病又は疾患に応答する方法を変えることを包含する。
本明細書に用いられるIC50は、このような応答を測定する分析において最大応答の50%阻害を達成する具体的な試験化合物の量、濃度又は用量を意味する。
本明細書に用いられるEC50は、具体的な試験化合物によって誘導、誘発又は、強化される具体的な応答の最大発現の5O%の用量依存的応答を誘発する具体的な試験化合物の用量、濃度又は量を意味する。
本明細書に用いられる用語GSK3インヒビターは、以下に一般的に記載されるGSK3阻害活性の無細胞分析において測定した場合、GSK3に対するIC50が約100μM以下、一実施態様において、50μM以下である化合物を意味する。ある実施態様において、本明細書において提供される化合物のGSK3に対するIC50は、無細胞GSK3キナーゼ分析において測定した場合、l0μM以下、一実施態様において、5μM以下、又は1μM以下である。
本明細書に用いられる用語選択的は、CDK5キナーゼのような少なくとも一つの他のタイプのキナーゼと比較して、GSK3に対する阻害効力が比較的大きいことを意味する。ある実施態様において、本明細書において提供されるGSK3インヒビター化合物は、CDK5とCDK2のキナーゼのような少なくとも二つの他タイプのキナーゼと比較して、CSK3に対して選択的である。GSK3以外のキナーゼのキナーゼ活性分析は本明細書に記載され、一般に知られている。例えば、Havlicek el. al., J. Med. Chem.,4O: 408-12 (1997)を参照のこと、この文献の記載は本明細書に含まれるものとする。GSK3に選択的であるインヒビターのGSK3選択性は、GSK3以外のキナーゼの阻害に対して約1倍、2倍、5倍、l0倍、20倍、50倍を超えるか又は約100倍を超える。本明細書に用いられる用語“他のキナーゼ”は、GSK3以外のキナーゼを意味する。このような選択性は、通常、無細胞分析において測定される。
本明細書に用いられる具体的な化合物又は医薬組成物の投与による具体的な疾患の症状の改善は、組成物の投与によるものであり得るか又は関連するものであり得る、永久的にしても一時的にしても、あらゆる減少、永続性又は一過性を意味する。
本明細書に用いられ、特にことわらない限り、用語“管理する”“管理している”及び“管理”は、疾病又は疾患に既に罹っている患者における指定された疾病又は疾患の再発を予防すること、及び/又は疾病又は疾患に罹っている患者が鎮静状態にある時間を長くすることを包含する。用語は、疾病又は疾患の閾値、発症及び/又は持続期間を調整すること、又は患者が疾病又は疾患に応答する方法を変えることを包含する。
本明細書に用いられるIC50は、このような応答を測定する分析において最大応答の50%阻害を達成する具体的な試験化合物の量、濃度又は用量を意味する。
本明細書に用いられるEC50は、具体的な試験化合物によって誘導、誘発又は、強化される具体的な応答の最大発現の5O%の用量依存的応答を誘発する具体的な試験化合物の用量、濃度又は量を意味する。
本明細書に用いられる用語GSK3インヒビターは、以下に一般的に記載されるGSK3阻害活性の無細胞分析において測定した場合、GSK3に対するIC50が約100μM以下、一実施態様において、50μM以下である化合物を意味する。ある実施態様において、本明細書において提供される化合物のGSK3に対するIC50は、無細胞GSK3キナーゼ分析において測定した場合、l0μM以下、一実施態様において、5μM以下、又は1μM以下である。
本明細書に用いられる用語選択的は、CDK5キナーゼのような少なくとも一つの他のタイプのキナーゼと比較して、GSK3に対する阻害効力が比較的大きいことを意味する。ある実施態様において、本明細書において提供されるGSK3インヒビター化合物は、CDK5とCDK2のキナーゼのような少なくとも二つの他タイプのキナーゼと比較して、CSK3に対して選択的である。GSK3以外のキナーゼのキナーゼ活性分析は本明細書に記載され、一般に知られている。例えば、Havlicek el. al., J. Med. Chem.,4O: 408-12 (1997)を参照のこと、この文献の記載は本明細書に含まれるものとする。GSK3に選択的であるインヒビターのGSK3選択性は、GSK3以外のキナーゼの阻害に対して約1倍、2倍、5倍、l0倍、20倍、50倍を超えるか又は約100倍を超える。本明細書に用いられる用語“他のキナーゼ”は、GSK3以外のキナーゼを意味する。このような選択性は、通常、無細胞分析において測定される。
本明細書に用いられる抗菌活性をほとんど含まない又は非常に低い抗菌活性を有するは、試験化合物を最小阻止濃度(MIC)として測定した抗菌活性が約0.5μM、1μM、5μM、l0μM、50μM、75μM、100μM、150μM、200μM又は250μMであることを意味する。一部の実施態様において、MICはE.コリ(E. Coli)及び/又はS.アウレウス(S. aureus)の増殖阻害に対するものである。
本明細書に用いられる細菌増殖分析の最小阻止濃度(MIC)は、培養液において細菌増殖に対して阻害を引き起こすのに必要とされる化合物の最低レベルである。ある実施態様において、本明細書の化合物の抗菌活性は、MICとして測定した。
本明細書において提供される化合物がキラル中心を含有することができることは、理解されるべきである。このようなキラル中心は、(R)又は(S)構造であってもよく、それらの混合物であってもよい。従って、本明細書において提供される化合物は、鏡像異性的に純粋であってもよく又は立体異性体又はジアステレオマーの混合物であってもよい。このように、当業者は、(R)形の化合物の投与が生体内異性化を受ける化合物について(S)形の化合物の投与に等価であることを認識する。
本明細書に用いられる実質的に純粋であるは、このような純度を評価するために当業者によって用いられる標準分析法、例えば、薄層クロマトグラフィ(TLC)、ゲル電気泳動法、高性能液体クロマトグラフィ(HPLC)、核磁気共鳴(NMR)、質量分析(MS)によって定量した場合、容易に検出可能な不純物を含まないように見えるのに充分に均一であること又はその後の精製が物質の物理的化学的特性、例えば、酵素活性や生物活性を検出可能的に変えないほど充分に純粋であることを意味する。実質的に化学的に純粋な化合物を得る化合物の精製方法は、当業者に既知である。しかしながら、実質的に化学的に純粋な化合物は、立体異性体の混合物であってもよい。このような場合、その後の精製は、化合物の比活性を増大させることがある。本開示内容は、このような全ての可能な異性体だけでなく、それらのラセミ体及び光学的に純粋な形も含まれることを意味する。光学活性(+)及び(-)、(R)-及び(S)-、又は(D)-及び(L)-異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を用いて調製することができ、又は逆相HPLCのような従来の技術を用いて分割することもできる。本明細書に記載される化合物がオレフィン二重結合又は幾何学的非対称の他の中心を含有する場合、特に指定されない限り、化合物がEとZ両幾何異性体を含むことを意図する。同様に、全ての互変異性形も含まれることを意図する。
本明細書に用いられる細菌増殖分析の最小阻止濃度(MIC)は、培養液において細菌増殖に対して阻害を引き起こすのに必要とされる化合物の最低レベルである。ある実施態様において、本明細書の化合物の抗菌活性は、MICとして測定した。
本明細書において提供される化合物がキラル中心を含有することができることは、理解されるべきである。このようなキラル中心は、(R)又は(S)構造であってもよく、それらの混合物であってもよい。従って、本明細書において提供される化合物は、鏡像異性的に純粋であってもよく又は立体異性体又はジアステレオマーの混合物であってもよい。このように、当業者は、(R)形の化合物の投与が生体内異性化を受ける化合物について(S)形の化合物の投与に等価であることを認識する。
本明細書に用いられる実質的に純粋であるは、このような純度を評価するために当業者によって用いられる標準分析法、例えば、薄層クロマトグラフィ(TLC)、ゲル電気泳動法、高性能液体クロマトグラフィ(HPLC)、核磁気共鳴(NMR)、質量分析(MS)によって定量した場合、容易に検出可能な不純物を含まないように見えるのに充分に均一であること又はその後の精製が物質の物理的化学的特性、例えば、酵素活性や生物活性を検出可能的に変えないほど充分に純粋であることを意味する。実質的に化学的に純粋な化合物を得る化合物の精製方法は、当業者に既知である。しかしながら、実質的に化学的に純粋な化合物は、立体異性体の混合物であってもよい。このような場合、その後の精製は、化合物の比活性を増大させることがある。本開示内容は、このような全ての可能な異性体だけでなく、それらのラセミ体及び光学的に純粋な形も含まれることを意味する。光学活性(+)及び(-)、(R)-及び(S)-、又は(D)-及び(L)-異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を用いて調製することができ、又は逆相HPLCのような従来の技術を用いて分割することもできる。本明細書に記載される化合物がオレフィン二重結合又は幾何学的非対称の他の中心を含有する場合、特に指定されない限り、化合物がEとZ両幾何異性体を含むことを意図する。同様に、全ての互変異性形も含まれることを意図する。
本明細書に用いられる命名アルキル、アルコキシ、カルボニル等は、当業者によって通常理解されているように用いられる。本明細書に用いられるアルキル、アルケニル及びアルキニル炭素鎖は、指定されない場合には、炭素1〜20個、炭素1〜16個又は炭素1〜6個を含有し、直鎖又は分枝鎖である。ある実施態様において、アルキル、アルケニル及びアルキニル炭素鎖は、炭素1〜6個を含有する。炭素2〜20個のアルケニル炭素鎖は、ある種の実施態様において、二重結合1〜8個を含有し、炭素2〜l6個のアルケニル炭素鎖は、ある種の実施態様において、二重結合1〜5個を含有する。炭素2〜6個のアルケニル炭素鎖は、ある種の実施態様において、二重結合1〜2個を含有する。炭素2〜20個のアルキニル炭素鎖は、ある種の実施態様において、三重結合1〜8個を含有し、炭素2〜l6個のアルキニル炭素鎖は、ある種の実施態様において、三重結合1〜5個を含有する。炭素2〜6個のアルキニル炭素鎖は、ある種の実施態様において、三重結合1〜2個を含有する。本明細書における例示的なアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、イソヘキシル、ビニル、l-プロペニル、2-プロペニル、イソプロペニル、l-ブテニル,2-ブテニル、3-ブテニル、1,3-ブタジエニル、エチニル、l-プロピニル及び2-プロピニルが挙げられるがこれらに限定されない。本明細書に用いられる低級アルキル、低級アルケニル、及び低級アルキニルは、炭素約1又は約2個から炭素約6個までを有する炭素鎖を意味する。
本明細書に用いられる“シクロアルキル”は、ある種の実施態様において炭素原子3〜10個、他の実施態様において炭素原子3〜6個の単環式又は多環式飽和環系を意味し; シクロアルケニル及びシクロアルキニルは、それぞれ少なくとも一つの二重結合と少なくとも一つの三重結合を含む単環式又は多環式環系を意味する。シクロアルケニル基及びシクロアルキニル基は、ある種の実施態様において、炭素原子3〜l0個を含有することができ、シクロアルケニル基は、実施態様において、更に炭素原子4〜7個を含有し、シクロアルキニル基は、実施態様において、更に、炭素原子8〜l0個を含有する。シクロアルキル基、シクロアルケニル基及びシクロアルキニル基の環系は、縮合、架橋又はスピロ結合方式で共に結合することができる一つ環又は二つ以上の環から構成することができる。
本明細書に用いられる“シクロアルキル”は、ある種の実施態様において炭素原子3〜10個、他の実施態様において炭素原子3〜6個の単環式又は多環式飽和環系を意味し; シクロアルケニル及びシクロアルキニルは、それぞれ少なくとも一つの二重結合と少なくとも一つの三重結合を含む単環式又は多環式環系を意味する。シクロアルケニル基及びシクロアルキニル基は、ある種の実施態様において、炭素原子3〜l0個を含有することができ、シクロアルケニル基は、実施態様において、更に炭素原子4〜7個を含有し、シクロアルキニル基は、実施態様において、更に、炭素原子8〜l0個を含有する。シクロアルキル基、シクロアルケニル基及びシクロアルキニル基の環系は、縮合、架橋又はスピロ結合方式で共に結合することができる一つ環又は二つ以上の環から構成することができる。
本明細書に用いられる“置換アルキル”、“置換アルケニル”、“置換アルキニル”、“置換シクロアルキル”、“置換シクロアルケニル”、及び置換シクロアルキニル”は、一つ以上の置換基を有するアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基及びシクロアルキニル基を意味する。一実施態様において、1〜3又は4つの置換基で置換されたものを意味する。ここで、置換基は本明細書に定義される通りであり、通常はQ0又はQ1より選ばれる。
本明細書に用いられる“アリール”は、炭素原子6〜19個を含有している芳香族単環式又は多環式基を意味する。アリール基としては、フルオレニル、置換フルオレニル、フェニル、置換フェニル、ナフチル及び置換ナフチルが挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書に用いられる“ヘテロアリール”は、単環式又は多環式芳香族環系を意味する。一実施態様として、約5〜約l5員の単環式又は多環式芳香族環系が挙げられる。ここで、環系内の原子の一つ以上、一実施態様としては1〜3つが、窒素、酸素、イオウなどの炭素以外の元素であるヘテロ原子となるが、ヘテロ原子はこれらに限定されるものではない。ヘテロアリール基は、所望によりベンゼン環に縮合されていてもよい。ヘテロアリール基としては、フリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、N-メチルピロリル、キノリニル及びイソキノリニルが挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書に用いられる“ヘテロアリーリウム”基は、ヘテロ原子の一つ以上に正に荷電したヘテロアリール基である。
本明細書に用いられる“ヘテロシクリル”は、単環式又は多環式非芳香族環系を意味する。一実施態様において3〜l0員の、他の実施態様において4〜7員の、更に他の実施態様において5〜6員の単環式又は多環式非芳香族環系が挙げられる。環系内の原子の一つ以上、一実施態様としては1〜3つが、窒素、酸素、イオウなどの炭素以外の元素であるヘテロ原子となるが、ヘテロ原子はこれらに限定されるものではない。一つ又は複数のヘテロ原子が窒素である一実施態様において、窒素は、所望により、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、グアニジノで置換されてもよく、又は窒素が四級化されて置換基が上記のように選ばれるアンモニウム基を形成してもよい。
本明細書に用いられる“アリール”は、炭素原子6〜19個を含有している芳香族単環式又は多環式基を意味する。アリール基としては、フルオレニル、置換フルオレニル、フェニル、置換フェニル、ナフチル及び置換ナフチルが挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書に用いられる“ヘテロアリール”は、単環式又は多環式芳香族環系を意味する。一実施態様として、約5〜約l5員の単環式又は多環式芳香族環系が挙げられる。ここで、環系内の原子の一つ以上、一実施態様としては1〜3つが、窒素、酸素、イオウなどの炭素以外の元素であるヘテロ原子となるが、ヘテロ原子はこれらに限定されるものではない。ヘテロアリール基は、所望によりベンゼン環に縮合されていてもよい。ヘテロアリール基としては、フリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、N-メチルピロリル、キノリニル及びイソキノリニルが挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書に用いられる“ヘテロアリーリウム”基は、ヘテロ原子の一つ以上に正に荷電したヘテロアリール基である。
本明細書に用いられる“ヘテロシクリル”は、単環式又は多環式非芳香族環系を意味する。一実施態様において3〜l0員の、他の実施態様において4〜7員の、更に他の実施態様において5〜6員の単環式又は多環式非芳香族環系が挙げられる。環系内の原子の一つ以上、一実施態様としては1〜3つが、窒素、酸素、イオウなどの炭素以外の元素であるヘテロ原子となるが、ヘテロ原子はこれらに限定されるものではない。一つ又は複数のヘテロ原子が窒素である一実施態様において、窒素は、所望により、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、グアニジノで置換されてもよく、又は窒素が四級化されて置換基が上記のように選ばれるアンモニウム基を形成してもよい。
本明細書に用いられる“置換アリール”、“置換ヘテロアリール”及び“置換ヘテロシクリル”は、置換基が本明細書に定義される通りであり、通常はQ0又はQ1より選ばれる一つ以上の置換基、ある種の実施態様において1〜3又は4つの置換基で置換される、それぞれ、アリール基、ヘテロアリール基及びヘテロシクリル基を意味する。
本明細書に用いられる“アラルキル”は、アルキルの水素原子の一つがアリールで置き換えられているアルキル基を意味する。
本明細書が用いられる“ヘテロアラルキル”は、アルキルの水素原子の一つがヘテロアリール基で置き換えられているアルキル基を意味する。
本明細書に用いられる“ハロ”、“ハロゲン”又は“ハライド”は、F、Cl、Br又はIを意味する。
本明細書に用いられるプソイドハライド基又はプソイドハロ基は、ハライドと実質的に同様に作用する基である。このような化合物は、ハライドと同様の方法で用いることができ、同様の方法で処理することができる。プソイドハライドとしては、シアノ、チオシアネート、セレノシアネート、トリフルオロメトキシ及びアジドが挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書に用いられる“ハロアルキル”は、水素原子の一つ以上がハロゲンで置き換えられているアルキル基を意味する。“低級ハロアルキル”は、水素原子の一つ以上がハロゲンで置き換えられているより低級アルキル基を意味する。このような基としては、クロロメチル、トリフルオロメチル及び1-クロロ-2-フルオロエチルが挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書に用いられる“縮合ヘテロシクリルアリール”は、縮合ヘテロシクリルとアリールを意味する。一実施態様において、縮合ヘテロシクリルアリールは、ヘテロシクリルが約5〜約6環原子を含有し、そのアリールがフェニルであるものある。縮合ヘテロシクリルアリールは、環系のいかなる原子によっても結合することができる。代表的なヘテロシクリルアリール基としては、1,3-ベンゾジオキソラン-4-イル、1,3-ベンゾジオキソラン-5-イル、1,3-ベンゾジオキソラン-6-イル、1,3-ベンゾジオキソラン-7-イル、4-インドリニル、5-インドリニル、6-インドリニル及び7-インドリニルが挙げられる。
本明細書に用いられる“縮合アリールヘテロシクリル”は、縮合アリールとヘテロシクリルを意味する。一実施態様において、縮合アリールヘテロシクリルは、そのアリールがフェニルであり、ヘテロシクリルが約5〜約6環原子を含有するものである。縮合アリールヘテロシクリルは、環系のいかなる原子によっても結合することができる。代表的な縮合アリールヘテロシクリル基としては、l-インドリニル、2-インドリニル、3-インドリニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-l-イル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル及び1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イルが挙げられる。
本明細書に用いられる“アラルキル”は、アルキルの水素原子の一つがアリールで置き換えられているアルキル基を意味する。
本明細書が用いられる“ヘテロアラルキル”は、アルキルの水素原子の一つがヘテロアリール基で置き換えられているアルキル基を意味する。
本明細書に用いられる“ハロ”、“ハロゲン”又は“ハライド”は、F、Cl、Br又はIを意味する。
本明細書に用いられるプソイドハライド基又はプソイドハロ基は、ハライドと実質的に同様に作用する基である。このような化合物は、ハライドと同様の方法で用いることができ、同様の方法で処理することができる。プソイドハライドとしては、シアノ、チオシアネート、セレノシアネート、トリフルオロメトキシ及びアジドが挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書に用いられる“ハロアルキル”は、水素原子の一つ以上がハロゲンで置き換えられているアルキル基を意味する。“低級ハロアルキル”は、水素原子の一つ以上がハロゲンで置き換えられているより低級アルキル基を意味する。このような基としては、クロロメチル、トリフルオロメチル及び1-クロロ-2-フルオロエチルが挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書に用いられる“縮合ヘテロシクリルアリール”は、縮合ヘテロシクリルとアリールを意味する。一実施態様において、縮合ヘテロシクリルアリールは、ヘテロシクリルが約5〜約6環原子を含有し、そのアリールがフェニルであるものある。縮合ヘテロシクリルアリールは、環系のいかなる原子によっても結合することができる。代表的なヘテロシクリルアリール基としては、1,3-ベンゾジオキソラン-4-イル、1,3-ベンゾジオキソラン-5-イル、1,3-ベンゾジオキソラン-6-イル、1,3-ベンゾジオキソラン-7-イル、4-インドリニル、5-インドリニル、6-インドリニル及び7-インドリニルが挙げられる。
本明細書に用いられる“縮合アリールヘテロシクリル”は、縮合アリールとヘテロシクリルを意味する。一実施態様において、縮合アリールヘテロシクリルは、そのアリールがフェニルであり、ヘテロシクリルが約5〜約6環原子を含有するものである。縮合アリールヘテロシクリルは、環系のいかなる原子によっても結合することができる。代表的な縮合アリールヘテロシクリル基としては、l-インドリニル、2-インドリニル、3-インドリニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-l-イル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル及び1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イルが挙げられる。
本明細書に用いられる“ハロアルコキシ”は、Rがハロアルキル基であるRO-を意味する。
本明細書に用いられる“カルボキシ”は、二価基、-C(O)Oを意味する。
本明細書に用いられる“アミノカルボニル”は、-C(O)NH2を意味する。
本明細書に用いられる“アルキルアミノカルボニル”は、Rが、低級アルキルを含むアルキルである-C(O)NHR意味する。本明細書に用いられる“ジアルキルアミノカルボニル”は、R'及びRが、独立して、低級アルキルを含むアルキルである、-C(O)NR'Rを意味する;“カルボキシアミド”は、R'及びRが、独立して、低級アルキルを含むアルキルである、式-NR'CORの基を意味する。
本明細書に用いられる“アリールアルキルアミノカルボニル”は、R及びR'の一つがアリール、例えば、フェニルであり、R及びR'が低級アルキルを含むアルキルである、-C(O)NRR'を意味する。
本明細書に用いられる“アリールアミノカルボニル”は、Rがアリール、例えば、フェニルである、-C(O)NHRを意味する。
本明細書に用いられる“ヒドロキシカルボニル”は、-COOHを意味する
本明細書に用いられる“アルコキシカルボニル”は、Rが低級アルキルを含むアルキルである、-C(O)ORを意味する。
本明細書に用いられる“アリールオキシカルボニル”は、Rがアリール、例えば、フェニルである、-C(O)ORを意味する。
本明細書に用いられる“アルコキシ”及び“アルキルチオ”は、Rが低級アルキルを含むアルキルである、RO-及びRS-を意味する。
本明細書に用いられる“アリールオキシ”及び“アリールチオ”は、Rがアリール、例えば、フェニルである、RO-及びRS-を意味する。
ある置換基の数が指定されていない場合(例えば、“ハロアルキル”)、一つ以上の置換基があってもよい。例えば、“ハロアルキル”は、同じ又は異なるハロゲンの一つ以上が含まれるのがよい。他の例として、
“C1-3アルコキシフェニル”は、炭素を1、2又は3個含有する同じ又は異なるアルコキシ基の一つ以上を含むことができる。
本明細書に用いられるいかなる保護基、アミノ酸及び他の化合物の略号は、特にことわらない限り、それらの共通使用、認識された略号又は生化学命名法に関するIUPAC-IUB委員会に従う((1972) Biochem. 11: 942-944を参照のこと)。
本明細書に用いられる“カルボキシ”は、二価基、-C(O)Oを意味する。
本明細書に用いられる“アミノカルボニル”は、-C(O)NH2を意味する。
本明細書に用いられる“アルキルアミノカルボニル”は、Rが、低級アルキルを含むアルキルである-C(O)NHR意味する。本明細書に用いられる“ジアルキルアミノカルボニル”は、R'及びRが、独立して、低級アルキルを含むアルキルである、-C(O)NR'Rを意味する;“カルボキシアミド”は、R'及びRが、独立して、低級アルキルを含むアルキルである、式-NR'CORの基を意味する。
本明細書に用いられる“アリールアルキルアミノカルボニル”は、R及びR'の一つがアリール、例えば、フェニルであり、R及びR'が低級アルキルを含むアルキルである、-C(O)NRR'を意味する。
本明細書に用いられる“アリールアミノカルボニル”は、Rがアリール、例えば、フェニルである、-C(O)NHRを意味する。
本明細書に用いられる“ヒドロキシカルボニル”は、-COOHを意味する
本明細書に用いられる“アルコキシカルボニル”は、Rが低級アルキルを含むアルキルである、-C(O)ORを意味する。
本明細書に用いられる“アリールオキシカルボニル”は、Rがアリール、例えば、フェニルである、-C(O)ORを意味する。
本明細書に用いられる“アルコキシ”及び“アルキルチオ”は、Rが低級アルキルを含むアルキルである、RO-及びRS-を意味する。
本明細書に用いられる“アリールオキシ”及び“アリールチオ”は、Rがアリール、例えば、フェニルである、RO-及びRS-を意味する。
ある置換基の数が指定されていない場合(例えば、“ハロアルキル”)、一つ以上の置換基があってもよい。例えば、“ハロアルキル”は、同じ又は異なるハロゲンの一つ以上が含まれるのがよい。他の例として、
“C1-3アルコキシフェニル”は、炭素を1、2又は3個含有する同じ又は異なるアルコキシ基の一つ以上を含むことができる。
本明細書に用いられるいかなる保護基、アミノ酸及び他の化合物の略号は、特にことわらない限り、それらの共通使用、認識された略号又は生化学命名法に関するIUPAC-IUB委員会に従う((1972) Biochem. 11: 942-944を参照のこと)。
B.化合物
GSK3インヒビター化合物、その化合物を含有する組成物及びその使用方法を本明細書において提供する。ある種の実施態様において、本明細書において提供される化合物のGSK3に対するIC50は、無細胞GSK3キナーゼ分析において測定した場合、約20μM以下であり、一実施態様において、約10μM以下、約5μM以下、又は1μMを超える。ある種の実施態様において、本明細書において提供される化合物の阻害活性は、キナーゼの少なくとも一つの他のタイプと比較して、GSK3に対して選択的である。ある種の実施態様において、本明細書において提供されるGSK3インヒビターのGSK3に対する選択性は、少なくとも一つの他のキナーゼと比較して、少なくとも約1倍、2倍の、5倍、l0-倍、又は少なくとも約1O0倍、又は少なくとも約1000倍である。
ある種の実施態様において、本明細書において提供されるGSK3インヒビターは、抗菌活性が実質的にないか又は抗菌活性が非常に低い。抗菌活性は、試験化合物の最小阻止濃度(MIC)を評価することによって当該技術において既知である方法で測定することができる。MICは、培養液中で細菌増殖に対する阻害を引き起こすのに必要な化合物の最低レベルである。ある種の実施態様において、E. Coli及び/又はS. aureusの増殖阻害に対する最小阻止濃度として測定される本明細書の化合物の抗菌活性は、約0.5μM、1μM、5μM、l0μM、50μM、75μM、100μM、150μM、200μM又は250μMより大きい。(Clinical and Laboratory Standards Institute. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard-Sixth Edition: CLSI document M7-A4. CLSI, Wayne, PA.(2003))
ある種の実施態様において、本明細書において提供される組成物及び方法に用いられる化合物は、式Ia又はその医薬的に許容され得る誘導体である:
GSK3インヒビター化合物、その化合物を含有する組成物及びその使用方法を本明細書において提供する。ある種の実施態様において、本明細書において提供される化合物のGSK3に対するIC50は、無細胞GSK3キナーゼ分析において測定した場合、約20μM以下であり、一実施態様において、約10μM以下、約5μM以下、又は1μMを超える。ある種の実施態様において、本明細書において提供される化合物の阻害活性は、キナーゼの少なくとも一つの他のタイプと比較して、GSK3に対して選択的である。ある種の実施態様において、本明細書において提供されるGSK3インヒビターのGSK3に対する選択性は、少なくとも一つの他のキナーゼと比較して、少なくとも約1倍、2倍の、5倍、l0-倍、又は少なくとも約1O0倍、又は少なくとも約1000倍である。
ある種の実施態様において、本明細書において提供されるGSK3インヒビターは、抗菌活性が実質的にないか又は抗菌活性が非常に低い。抗菌活性は、試験化合物の最小阻止濃度(MIC)を評価することによって当該技術において既知である方法で測定することができる。MICは、培養液中で細菌増殖に対する阻害を引き起こすのに必要な化合物の最低レベルである。ある種の実施態様において、E. Coli及び/又はS. aureusの増殖阻害に対する最小阻止濃度として測定される本明細書の化合物の抗菌活性は、約0.5μM、1μM、5μM、l0μM、50μM、75μM、100μM、150μM、200μM又は250μMより大きい。(Clinical and Laboratory Standards Institute. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard-Sixth Edition: CLSI document M7-A4. CLSI, Wayne, PA.(2003))
ある種の実施態様において、本明細書において提供される組成物及び方法に用いられる化合物は、式Ia又はその医薬的に許容され得る誘導体である:
(式中、R1及びR8は、以下の通りである:
i) R1は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアラルキルであり; R8は、水素、ハロ又はアルコキシである; 又は
ii) R1とR8はそれらが置換されている原子と一緒にヘテロ原子1-4個を含有する置換又は非置換5-8員複素環式又はヘテロアリール環を形成する; ここで、置換基が存在する場合には、一つ以上のQ0より選ばれる;
Q0は、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、プソイドハロ、アミノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル又はアルキニルである;
R2は、水素、低級アルキル、COOR2aであるか又は所望により置換アリールであってもよく、ここで、置換基が存在する場合には、Q1基1〜4個より選ばれる;
R2aは、水素又は低級アルキルである;
R3は、H、CN又はC(O)R3aである;
R3aは、OH、NR3bR3c、アルコキシ、アルキル、アルケニル又はアルキニルである;
R3bは、水素、アルキル、アルケニル又はアルキニルである;
R3cは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルである;
R5は、NR5aR5b又はSR5aである;
R5a及びR5bは、それぞれ独立して、水素、低級アルキル又はCOR5Cである;
R5cは、低級アルキル又は低級ハロアルキルである;
R6は、ハロである;
Ra及びRbは、以下の通り選ばれる:
i) Raは水素及び低級アルキルより選ばれ、Rbは以下の基である
-(CH2)n(NRc)mR、
-(CH2)nORd、
-(CH2)nS(O)lRd、
-CH(Rj)(CH2)n(NRC)mR、
-CH(Rj)(CH2)nORd、又は
-CH(Rj)(CH2)nS(O)l Rd
ii) RaとRbはそれらが置換されている窒素原子と一緒にヘテロ原子1-4個を含有する置換又は非置換5-7員複素環式又はヘテロアリール環を形成する; ここで、置換基が存在する場合には、Q1基1〜4個より選ばれる;
Rcは、水素又は低級アルキルである;
Rは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、縮合ヘテロシクリルアリール、縮合アリールヘテロシクリル、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NReRe又は-CHRdRdである;
Rdは、それぞれ、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル、縮合ヘテロシクリルアリール及び縮合アリールヘテロシクリルより選ばれる;
Reは、それぞれ、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル、縮合ヘテロシクリルアリール及び縮合アリールヘテロシクリルより選ばれる;
Rjは、低級アルキル又は低級ハロアルキルである;
nは、0〜6である;
mは、0又は1である; 及び
lは、0〜2である、ここで、R及びRdは、所望により、置換基1〜4個で置換されてもよく、それぞれ独立して、Q1より選ばれ、Q1は本明細書に定義される通りである)。
i) R1は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアラルキルであり; R8は、水素、ハロ又はアルコキシである; 又は
ii) R1とR8はそれらが置換されている原子と一緒にヘテロ原子1-4個を含有する置換又は非置換5-8員複素環式又はヘテロアリール環を形成する; ここで、置換基が存在する場合には、一つ以上のQ0より選ばれる;
Q0は、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、プソイドハロ、アミノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル又はアルキニルである;
R2は、水素、低級アルキル、COOR2aであるか又は所望により置換アリールであってもよく、ここで、置換基が存在する場合には、Q1基1〜4個より選ばれる;
R2aは、水素又は低級アルキルである;
R3は、H、CN又はC(O)R3aである;
R3aは、OH、NR3bR3c、アルコキシ、アルキル、アルケニル又はアルキニルである;
R3bは、水素、アルキル、アルケニル又はアルキニルである;
R3cは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルである;
R5は、NR5aR5b又はSR5aである;
R5a及びR5bは、それぞれ独立して、水素、低級アルキル又はCOR5Cである;
R5cは、低級アルキル又は低級ハロアルキルである;
R6は、ハロである;
Ra及びRbは、以下の通り選ばれる:
i) Raは水素及び低級アルキルより選ばれ、Rbは以下の基である
-(CH2)n(NRc)mR、
-(CH2)nORd、
-(CH2)nS(O)lRd、
-CH(Rj)(CH2)n(NRC)mR、
-CH(Rj)(CH2)nORd、又は
-CH(Rj)(CH2)nS(O)l Rd
ii) RaとRbはそれらが置換されている窒素原子と一緒にヘテロ原子1-4個を含有する置換又は非置換5-7員複素環式又はヘテロアリール環を形成する; ここで、置換基が存在する場合には、Q1基1〜4個より選ばれる;
Rcは、水素又は低級アルキルである;
Rは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、縮合ヘテロシクリルアリール、縮合アリールヘテロシクリル、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NReRe又は-CHRdRdである;
Rdは、それぞれ、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル、縮合ヘテロシクリルアリール及び縮合アリールヘテロシクリルより選ばれる;
Reは、それぞれ、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル、縮合ヘテロシクリルアリール及び縮合アリールヘテロシクリルより選ばれる;
Rjは、低級アルキル又は低級ハロアルキルである;
nは、0〜6である;
mは、0又は1である; 及び
lは、0〜2である、ここで、R及びRdは、所望により、置換基1〜4個で置換されてもよく、それぞれ独立して、Q1より選ばれ、Q1は本明細書に定義される通りである)。
ある種の実施態様において、本明細書において提供される組成物及び方法に用いられる化合物は、式Iaを有し、ここで、R1及びR8は、以下の通り選ばれる:
i) R1は、シクロアルキル、アリール又はアラルキルであり; R8は、ハロ又はアルコキシである; 又は
ii) R1とR8は、それらが置換されている原子と一緒にヘテロ原子1-4個を含有する置換又は非置換5-7員複素環式又はヘテロアリール環を形成する; ここで、置換基が存在する場合には、一つ以上のQ1より選ばれる;
R2は、水素又は低級アルキルである;
R3は、H、CN、又はC(O)R3aである;
R3aは、OH、NR3bR3c、アルキル、アルケニル又はアルキニルである;
R3bは、水素、アルキル、アルケニル又はアルキニルである;
R3cは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルである;
R5は、アミノであり、所望により、一つ又は二つの低級アルキル基で置換されていてもよい;
R6は、ハロである;
Ra及びRbは、以下の通り選ばれる:
i) Raは、水素及び低級アルキルより選ばれ、Rbは-(CH2)n(NRc)mR又は-(CH2)nORdである; 又は
ii) RaとRbは、それらが置換されている窒素原子と一緒にヘテロ原子1-4個を含有する置換又は非置換5-7員複素環式又はヘテロアリール環を形成する; ここで、置換基が存在する場合には、一つ以上のQ1より選ばれる;
Rcは、水素又は低級アルキルである;
Rは、アリール、ヘテロアリール、-C(O)ORd、-C(O)Rd又は-C(O)NReReである;
Rdは、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はシクロアルキルである;
Reは、それぞれ、Rd及び水素より選ばれる;
nは、0〜6である;
mは、0又は1である。
i) R1は、シクロアルキル、アリール又はアラルキルであり; R8は、ハロ又はアルコキシである; 又は
ii) R1とR8は、それらが置換されている原子と一緒にヘテロ原子1-4個を含有する置換又は非置換5-7員複素環式又はヘテロアリール環を形成する; ここで、置換基が存在する場合には、一つ以上のQ1より選ばれる;
R2は、水素又は低級アルキルである;
R3は、H、CN、又はC(O)R3aである;
R3aは、OH、NR3bR3c、アルキル、アルケニル又はアルキニルである;
R3bは、水素、アルキル、アルケニル又はアルキニルである;
R3cは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルである;
R5は、アミノであり、所望により、一つ又は二つの低級アルキル基で置換されていてもよい;
R6は、ハロである;
Ra及びRbは、以下の通り選ばれる:
i) Raは、水素及び低級アルキルより選ばれ、Rbは-(CH2)n(NRc)mR又は-(CH2)nORdである; 又は
ii) RaとRbは、それらが置換されている窒素原子と一緒にヘテロ原子1-4個を含有する置換又は非置換5-7員複素環式又はヘテロアリール環を形成する; ここで、置換基が存在する場合には、一つ以上のQ1より選ばれる;
Rcは、水素又は低級アルキルである;
Rは、アリール、ヘテロアリール、-C(O)ORd、-C(O)Rd又は-C(O)NReReである;
Rdは、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はシクロアルキルである;
Reは、それぞれ、Rd及び水素より選ばれる;
nは、0〜6である;
mは、0又は1である。
ある種の実施態様において、R1、R2、Rb、R及びRdは、所望により、一つ以上、ある種の実施態様において、1、2、3又は4つの置換基で置換され、それぞれ独立してQ1より選ばれ、ここで、Q1は、ハロ、プソイドハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1〜2つの二重結合を含有するアルケニル、1〜2つの三重結合を含有するアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、ペルフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、ウレイド、N-アルキルウレイド、N-アリールウレイド、N'-アルキルウレイド、N',N'-ジアルキルウレイド、N'-アルキル-N'-アリールウレイド、N',N'-ジアリールウレイド、N'-アリールウレイド、N,N'-ジアルキルウレイド、N-アルキル-N'-アリールウレイド、N-アリール-N'-アルキルウレイド、N,N'-ジアリールウレイド、N,N',N'-トリアルキルウレイド、N,N'-ジアルキル-N'-アリールウレイド、N-アルキル-N',N'-ジアリールウレイド、N-アリール-N',N'-ジアルキルウレイド、N,N'-ジアリール-N'-アルキルウレイド、N,N',N'-トリアリールウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、
アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、-N+R51R52R53、P(R50)2、P(=O)(R50)2、OP(=O)(R50)2、-NR60C(=O)R63、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ペルフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニル又はアルキルアリールアミノスルホニルであるか; 又は1,2又は1,3配置で原子を置換している二つのQ1基が一緒にアルキレンジオキシ(即ち、-O-(CH2)y-O-)、チオアルキルエンオキシ(即ち、-S-(CH2)y-O-)又はアルキレンジチオキシ(即ち、-S-(CH2)y-S-)(ここで、yは1又は2である)を形成するか; 又は同じ原子を置換している二つのQ1基が一緒にアルキレンを形成し;
Q1は、それぞれ独立して、置換されていないか又は一、二又は三つの置換基で置換され、それぞれ独立してQ2より選ばれ;
Q2は、それぞれ独立して、ハロ、プソイドハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1〜2つの二重結合を含有するアルケニル、1〜2つの三重結合を含有するアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、ペルフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、ウレイド、N-アルキルウレイド、N-アリールウレイド、N'-アルキルウレイド、N',N'-ジアルキルウレイド、N'-アルキル-N'-アリールウレイド、N',N'-ジアリールウレイド、N'-アリールウレイド、N,N'-ジアルキルウレイド、N-アルキル-N'-アリールウレイド、N-アリール-N'-アルキルウレイド、N,N'-ジアリールウレイド、N,N',N'-トリアルキルウレイド、N,N'-ジアルキル-N'-アリールウレイド、N-アルキル-N',N'-ジリールウレイド、N-アリール-N',N'-ジアルキルウレイド、N,N'-ジアリール-N'-アルキルウレイド、N,N',N'-トリアリールウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、
Q2は、それぞれ独立して、ハロ、プソイドハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1〜2つの二重結合を含有するアルケニル、1〜2つの三重結合を含有するアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、ペルフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、ウレイド、N-アルキルウレイド、N-アリールウレイド、N'-アルキルウレイド、N',N'-ジアルキルウレイド、N'-アルキル-N'-アリールウレイド、N',N'-ジアリールウレイド、N'-アリールウレイド、N,N'-ジアルキルウレイド、N-アルキル-N'-アリールウレイド、N-アリール-N'-アルキルウレイド、N,N'-ジアリールウレイド、N,N',N'-トリアルキルウレイド、N,N'-ジアルキル-N'-アリールウレイド、N-アルキル-N',N'-ジリールウレイド、N-アリール-N',N'-ジアルキルウレイド、N,N'-ジアリール-N'-アルキルウレイド、N,N',N'-トリアリールウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、
アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルニイルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、-N+R51R52R53、P(R50)2、P(=O)(R50)2、OP(=O)(R50)2、-NR60C(=O)R63、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ペルフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニル又はアルキルアリールアミノスルホニルであるか; 又は1,2又は1,3配置で原子を置換している二つのQ2基が一緒にアルキレンジオキシ(即ち、-O-(CH2)y-O-)、チオアルキルエンオキシ(即ち、-S(CH2)y-O-)又はアルキレンジオキシ(即ち、-S(CH2)y-S-)(ここで、yは1又は2である)を形成するか; 又は同じ原子を置換している二つのQ2基がアルキレンを形成する;
R50は、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール又は-NR70R71であり、ここで、R70及びR71は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又はヘテロシクリルであるか、又はR70とR71が一緒にアルキレン、アザアルキレン、オキサルキレン又はチアアルキレンを形成する;
R51、R52及びR53は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり;
R60は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり; 及び
R63は、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール又は-NR70R71である。
R50は、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール又は-NR70R71であり、ここで、R70及びR71は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又はヘテロシクリルであるか、又はR70とR71が一緒にアルキレン、アザアルキレン、オキサルキレン又はチアアルキレンを形成する;
R51、R52及びR53は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり;
R60は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり; 及び
R63は、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール又は-NR70R71である。
ある種の実施態様において、R及びRdは、所望により、一つ以上、ある種の実施態様において、1、2、3又は4つの置換基で置換されてもよく、それぞれ独立してQ1より選ばれ、ここで、Q1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、プソイドハロ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールである。一実施態様において、Q1は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、プソイドハロ、アミノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル又はオキソである。ある種の実施態様において、Q1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、プソイドハロ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル又はアリールである。ある種の実施形態において、Q1は、低級アルキル、ヒドロキシル、アミノ、ハロ又はプソイドハロである。ある種の実施形態において、Q1は、アミノ、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、シアノ又はメチルである。
ある種の実施態様において、式Iaの化合物は、
R1が、シクロアルキル、アリール又はアラルキルであり;
R2が、水素又は低級アルキルであり;
R3が、H又はCOOHであり、
R5が、アミノであり、所望により、一つ又は二つの低級アルキル基で置換されていてもよく;
R6が、ハロであり、
R8が、ハロ又はアルコキシであり、
Raが、水素及び低級アルキルより選ばれ、
Rbが、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、ヘテロカルボニルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル又はアルコキシアルキルであり、ここで、Rbは、所望により、低級アルキル、アミノ又はハロで置換されていてもよいように選ばれる。
ある種の実施態様において、式Iaの化合物は、
R1が、シクロアルキル、アリール又はアラルキルであり、
R2が、水素又は低級アルキルであり、
R3が、H又はCOOHであり、
R5が、アミノであり、
R6及びR8が、ハロであり、
Raが、水素及び低級アルキルより選ばれ、
Rbが、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、ヘテロアリールカルボニルアミノアルキル、アルキルオキシカルボニルアミノアルキル又はアルコキシアルキルであり、ここで、Rbは、所望により、低級アルキル、アミノ、ハロ又はプソイドハロで置換されていてもよいように選ばれる。
ある種の実施態様において、式Iaの化合物は、
R1が、シクロアルキル、アリール又はアラルキルであり;
R2が、水素又は低級アルキルであり;
R3が、H又はCOOHであり、
R5が、アミノであり、所望により、一つ又は二つの低級アルキル基で置換されていてもよく;
R6が、ハロであり、
R8が、ハロ又はアルコキシであり、
Raが、水素及び低級アルキルより選ばれ、
Rbが、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、ヘテロカルボニルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル又はアルコキシアルキルであり、ここで、Rbは、所望により、低級アルキル、アミノ又はハロで置換されていてもよいように選ばれる。
ある種の実施態様において、式Iaの化合物は、
R1が、シクロアルキル、アリール又はアラルキルであり、
R2が、水素又は低級アルキルであり、
R3が、H又はCOOHであり、
R5が、アミノであり、
R6及びR8が、ハロであり、
Raが、水素及び低級アルキルより選ばれ、
Rbが、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、ヘテロアリールカルボニルアミノアルキル、アルキルオキシカルボニルアミノアルキル又はアルコキシアルキルであり、ここで、Rbは、所望により、低級アルキル、アミノ、ハロ又はプソイドハロで置換されていてもよいように選ばれる。
一実施態様において、Rbは、ヘテロアラルキルであり、ここで、Rbは、所望により、低級アルキル、アミノ、ハロ又はシアノで置換されていてもよい。
一実施態様において、R1は、シクロアルキル、アリール又はアラルキルである。一実施態様において、R1は、シクロアルキル又はアラルキルである。一実施態様において、R1は、シクロアルキルである。他の実施態様において、R1は、シクロプロピル又はシクロペンチルである。一実施態様において、R1は、アラルキルである。一実施態様において、R1は、ベンジル又はフェネチルである。
一実施態様において、R2は、水素又は低級アルキルである。一実施態様において、R2は、水素又はメチルである。一実施態様において、R2は、水素である。
一実施態様において、R3は、H又はCOOHである。一実施態様において、R3は、Hである。一実施態様において、R3は、COOHである。
一実施態様において、R5は、アミノであり、所望により、一つ又は二つの低級アルキル基で置換されていてもよい。一実施態様において、R5は、置換されていないアミノである。一実施態様において、R5は、SR5aである。一実施態様において、R5は、メルカプトである。
一実施態様において、R6は、ハロである。一実施態様において、R6は、Cl、Br又はFである。一実施態様において、R6は、Fである。
一実施態様、R8は、ハロ又はアルコキシである。一実施態様において、R8は、メトキシ、Cl、Br又はFである。一実施態様において、R8は、F又はメトキシである。
一実施態様において、Raは、水素及び低級アルキルより選ばれる。一実施態様において、Raは、水素である。
一実施態様において、nは、0〜4である。一実施態様において、nは、2又は3である。一実施態様において、nは、1又は2である。一実施態様において、mは、1である。一実施態様において、mは、0である。一実施態様において、m=1の場合には、n=2である。一実施態様において、m=0の場合には、n=3である。
一実施態様において、Rbは、-(CH2)n(NRc)mRである。一実施態様において、Rは、アリール、ヘテロアリール、-C(O)ORd、-C(O)Rdである。一実施態様において、Rbは、-ORdである。
一実施態様において、Rdは、アルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールである。一実施態様において、Rcは、アルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールである。
一実施態様において、Reは、水素又はアルキルである。
一実施態様において、R1は、シクロアルキル、アリール又はアラルキルである。一実施態様において、R1は、シクロアルキル又はアラルキルである。一実施態様において、R1は、シクロアルキルである。他の実施態様において、R1は、シクロプロピル又はシクロペンチルである。一実施態様において、R1は、アラルキルである。一実施態様において、R1は、ベンジル又はフェネチルである。
一実施態様において、R2は、水素又は低級アルキルである。一実施態様において、R2は、水素又はメチルである。一実施態様において、R2は、水素である。
一実施態様において、R3は、H又はCOOHである。一実施態様において、R3は、Hである。一実施態様において、R3は、COOHである。
一実施態様において、R5は、アミノであり、所望により、一つ又は二つの低級アルキル基で置換されていてもよい。一実施態様において、R5は、置換されていないアミノである。一実施態様において、R5は、SR5aである。一実施態様において、R5は、メルカプトである。
一実施態様において、R6は、ハロである。一実施態様において、R6は、Cl、Br又はFである。一実施態様において、R6は、Fである。
一実施態様、R8は、ハロ又はアルコキシである。一実施態様において、R8は、メトキシ、Cl、Br又はFである。一実施態様において、R8は、F又はメトキシである。
一実施態様において、Raは、水素及び低級アルキルより選ばれる。一実施態様において、Raは、水素である。
一実施態様において、nは、0〜4である。一実施態様において、nは、2又は3である。一実施態様において、nは、1又は2である。一実施態様において、mは、1である。一実施態様において、mは、0である。一実施態様において、m=1の場合には、n=2である。一実施態様において、m=0の場合には、n=3である。
一実施態様において、Rbは、-(CH2)n(NRc)mRである。一実施態様において、Rは、アリール、ヘテロアリール、-C(O)ORd、-C(O)Rdである。一実施態様において、Rbは、-ORdである。
一実施態様において、Rdは、アルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールである。一実施態様において、Rcは、アルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールである。
一実施態様において、Reは、水素又はアルキルである。
一実施態様において、Rbは、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、ヘテロアリールカルボニルアミノアルキル、アルキルオキシカルボニルアミノアルキル、アルコキシアルキルであり、ここで、Rbは、所望により、低級アルキル、アミノ、ハロ又はプソイドハロで置換されていてもよい。一実施態様において、Rbは、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、シクロアルキルカルボキシアミノアルキル、アリールオキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、ヘテロアリールカルボニルアミノアルキル、アルキルオキシカルボニルアミノアルキルであり、Rbは、所望により、低級アルキル、ハロアルキル、アミノ、ハロ、オキソ、アルコキシ、カルボキシ及びシアノより選ばれる1-4つの基で置換されていてもよい。
一実施態様において、Rbは、フェネチル、4-アミノフェネチル、4-ピリジニル、4-クロロフェネチル、4-フルオロフェネチル、フェニルプロピル、ピリジン-2-イルアミノエチル、4-クロロベンジル、4-アミノフェネチル、インドール-3-イルエチル、ピリミジン-2-イルアミノ、4-ヒドロキシフェネチル、イソプロピルオキシプロピル、2,4-ジクロロフェネチル、2,4-ジフルオロフェネチル、フェニルブチル、tert-ブチルオキシカルボニルアミノ、イミダゾリル、イソプロピルオキシプロピル、4-フルオロフェニルカルボニルアミノエチル、ピリジン-2-イルアミノエチル、5-シアノピリジン-2-イルアミノエチル、ピリジン-2-イルアミノカルボニルエチル、ピリジン-4-イルアミノカルボニルエチル、ナフチルアミノエチル、フェノキシエチル、1-H-イミダゾール-l-イルエチル、1,2,4-トリアゾール-1-イルエチル、イミダゾール-1-イルプロピル及びベンズイミダゾール-1-イルエチルより選ばれる。
ある種の実施態様において、R8は、水素である。ある種の実施態様において、R1とR8がそれらが置換されている原子と一緒に2つのヘテロ原子を含有する置換又は非置換5又は6員複素環式又はヘテロアリール環を形成する。ある種の実施態様において、R1とR8がそれらが置換されている原子と一緒に、所望により、アルキル基で置換されていてもよい、ヘテロ原子2個を含有する6員複素環式環を形成する。
ある種の実施形態において、化合物、又はその医薬的に許容され得る誘導体は、式IIを有する:
一実施態様において、Rbは、フェネチル、4-アミノフェネチル、4-ピリジニル、4-クロロフェネチル、4-フルオロフェネチル、フェニルプロピル、ピリジン-2-イルアミノエチル、4-クロロベンジル、4-アミノフェネチル、インドール-3-イルエチル、ピリミジン-2-イルアミノ、4-ヒドロキシフェネチル、イソプロピルオキシプロピル、2,4-ジクロロフェネチル、2,4-ジフルオロフェネチル、フェニルブチル、tert-ブチルオキシカルボニルアミノ、イミダゾリル、イソプロピルオキシプロピル、4-フルオロフェニルカルボニルアミノエチル、ピリジン-2-イルアミノエチル、5-シアノピリジン-2-イルアミノエチル、ピリジン-2-イルアミノカルボニルエチル、ピリジン-4-イルアミノカルボニルエチル、ナフチルアミノエチル、フェノキシエチル、1-H-イミダゾール-l-イルエチル、1,2,4-トリアゾール-1-イルエチル、イミダゾール-1-イルプロピル及びベンズイミダゾール-1-イルエチルより選ばれる。
ある種の実施態様において、R8は、水素である。ある種の実施態様において、R1とR8がそれらが置換されている原子と一緒に2つのヘテロ原子を含有する置換又は非置換5又は6員複素環式又はヘテロアリール環を形成する。ある種の実施態様において、R1とR8がそれらが置換されている原子と一緒に、所望により、アルキル基で置換されていてもよい、ヘテロ原子2個を含有する6員複素環式環を形成する。
ある種の実施形態において、化合物、又はその医薬的に許容され得る誘導体は、式IIを有する:
(式中、可変部分は、本明細書に記載される通りである)。
ある種の実施態様において、化合物、又はその医薬的に許容され得る誘導体は、式IIIを有する:
ある種の実施態様において、化合物、又はその医薬的に許容され得る誘導体は、式IIIを有する:
(式中、可変部分は、本明細書に記載される通りである)。
ある種の実施態様において、化合物、又はその医薬的に許容され得る誘導体は、式IIIAを有する:
ある種の実施態様において、化合物、又はその医薬的に許容され得る誘導体は、式IIIAを有する:
(式中、可変部分は、本明細書に記載される通りである)。
ある種の実施態様において、化合物、又はその医薬的に許容され得る誘導体は、式IVを有する:
ある種の実施態様において、化合物、又はその医薬的に許容され得る誘導体は、式IVを有する:
(式中、可変部分は、本明細書に記載される通りである)。
ある種の実施態様において、化合物、又はその医薬的に許容され得る誘導体は、式Vを有する:
ある種の実施態様において、化合物、又はその医薬的に許容され得る誘導体は、式Vを有する:
(式中、可変部分は、本明細書に記載される通りである)。
ある種の実施態様において、化合物、又はその医薬的に許容され得る誘導体は、下記式を有する:
ある種の実施態様において、化合物、又はその医薬的に許容され得る誘導体は、下記式を有する:
(式中、可変部分は、本明細書に記載される通りである)。
ある種の実施態様において、化合物、又はその医薬的に許容され得る誘導体は、下記式を有する:
ある種の実施態様において、化合物、又はその医薬的に許容され得る誘導体は、下記式を有する:
(式中、可変部分は、本明細書に記載される通りである)。
ある種の実施態様において、化合物、又はその医薬的に許容され得る誘導体は、下記式を有する:
ある種の実施態様において、化合物、又はその医薬的に許容され得る誘導体は、下記式を有する:
(式中、可変部分は、本明細書に記載される通りである)。
ある種の実施態様において、化合物、又はその医薬的に許容され得る誘導体は、下記式を有する:
ある種の実施態様において、化合物、又はその医薬的に許容され得る誘導体は、下記式を有する:
(式中、可変部分は、本明細書に記載される通りである)。
ある種の実施態様において、化合物、又はその医薬的に許容され得る誘導体は、下記式を有する:
ある種の実施態様において、化合物、又はその医薬的に許容され得る誘導体は、下記式を有する:
(式中、可変部分は、本明細書に記載される通りである)。
ある種の実施態様において、化合物、又はその医薬的に許容され得る誘導体は、下記式を有する:
ある種の実施態様において、化合物、又はその医薬的に許容され得る誘導体は、下記式を有する:
(式中、可変部分は、本明細書に記載される通りである)。
ある種の実施態様において、化合物、又はその医薬的に許容され得る誘導体は、下記式を有する:
ある種の実施態様において、化合物、又はその医薬的に許容され得る誘導体は、下記式を有する:
(式中、可変部分は、本明細書に記載される通りである)。
ある種の実施態様において、化合物、又はその医薬的に許容され得る誘導体は、下記式を有する:
ある種の実施態様において、化合物、又はその医薬的に許容され得る誘導体は、下記式を有する:
(式中、Rfは、所望により、Q1より選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい、アリール又はヘテロアリールであり、可変部は、本明細書に記載される通りである)。
ある種の実施態様において、化合物、又はその医薬的に許容され得る誘導体は、下記式を有する:
ある種の実施態様において、化合物、又はその医薬的に許容され得る誘導体は、下記式を有する:
(式中、可変部分は、本明細書に記載される通りである)。
ある種の実施態様において、化合物、又はその医薬的に許容され得る誘導体は、下記式を有する:
ある種の実施態様において、化合物、又はその医薬的に許容され得る誘導体は、下記式を有する:
(式中、Rgは、水素又は低級アルキルであり; Rhは、アリール又はヘテロアリールであるか; 又はRgとRhがそれらが置換されている窒素原子と一緒に、所望により置換されていてもよい4-6員芳香環を形成し、ここで、置換基が存在する場合には、アルキル及びハロより選ばれ; その他の可変部分は、本明細書に記載される通りである)。ある種の実施態様において、RgとRhがそれらが置換されている窒素原子と一緒に、所望により置換されている4-6員芳香族複素環又は複素環式環を形成し、ここで、置換基が存在する場合には、アルキル及びハロより選ばれ; 他の可変部分は、本明細書に記載される通りである。
ある種の実施態様において、化合物、又はその医薬的に許容され得る誘導体は、下記式を有する:
ある種の実施態様において、化合物、又はその医薬的に許容され得る誘導体は、下記式を有する:
(式中、可変部分は、本明細書に記載される通りである)。
ある種の実施態様において、化合物、又はその医薬的に許容され得る誘導体は、下記式を有する:
ある種の実施態様において、化合物、又はその医薬的に許容され得る誘導体は、下記式を有する:
(式中、可変部分は、本明細書に記載される通りである)。
ある種の実施態様において、化合物、又はその医薬的に許容され得る誘導体は、下記式を有する:
ある種の実施態様において、化合物、又はその医薬的に許容され得る誘導体は、下記式を有する:
(式中、可変部分は、本明細書に記載される通りである)。
ある種の実施態様において、化合物、又はその医薬的に許容され得る誘導体は、下記式を有する:
ある種の実施態様において、化合物、又はその医薬的に許容され得る誘導体は、下記式を有する:
(式中、可変部分は、本明細書に記載される通りである)。
ある種の実施態様において、化合物、又はその医薬的に許容され得る誘導体は、下記式を有する:
ある種の実施態様において、化合物、又はその医薬的に許容され得る誘導体は、下記式を有する:
(式中、可変部分は、本明細書に記載される通りである)。
ある種の実施態様において、化合物、又はその医薬的に許容され得る誘導体は、下記式を有する:
ある種の実施態様において、化合物、又はその医薬的に許容され得る誘導体は、下記式を有する:
(式中、Rg及びRhは、以下の通り選ばれる:
i) Rgは、水素又は低級アルキルであり、Rhは、アリール又はヘテロアリールであるか; 又は
ii) RgとRhがそれらが置換されている窒素原子と一緒に、所望により置換されていてもよい4-6員芳香族複素環又は複素環式環を形成し、ここで、置換基が存在する場合には、アルキル、アリール、アルコキシ、オキソ、ハロアルキル及びハロより選ばれる1-4つの基であり; その他の可変部分は、本明細書に記載される通りである)。
ある種の実施態様において、化合物、又はその医薬的に許容され得る誘導体は、下記式を有する:
i) Rgは、水素又は低級アルキルであり、Rhは、アリール又はヘテロアリールであるか; 又は
ii) RgとRhがそれらが置換されている窒素原子と一緒に、所望により置換されていてもよい4-6員芳香族複素環又は複素環式環を形成し、ここで、置換基が存在する場合には、アルキル、アリール、アルコキシ、オキソ、ハロアルキル及びハロより選ばれる1-4つの基であり; その他の可変部分は、本明細書に記載される通りである)。
ある種の実施態様において、化合物、又はその医薬的に許容され得る誘導体は、下記式を有する:
(式中、可変部分は、本明細書に記載される通りである)。
ある種の実施態様において、化合物、又はその医薬的に許容され得る誘導体は、下記式を有する:
ある種の実施態様において、化合物、又はその医薬的に許容され得る誘導体は、下記式を有する:
(式中、可変部分は、本明細書に記載される通りである)。
ある種の実施態様において、化合物、又はその医薬的に許容され得る誘導体は、下記式を有する:
ある種の実施態様において、化合物、又はその医薬的に許容され得る誘導体は、下記式を有する:
(式中、可変部分は、本明細書に記載される通りである)。
ある種の実施態様において、化合物、又はその医薬的に許容され得る誘導体は、下記式を有する:
ある種の実施態様において、化合物、又はその医薬的に許容され得る誘導体は、下記式を有する:
(式中、可変部分は、本明細書に記載される通りである)。
ある種の実施態様において、化合物、又はその医薬的に許容され得る誘導体は、下記式を有する:
ある種の実施態様において、化合物、又はその医薬的に許容され得る誘導体は、下記式を有する:
(式中、可変部分は、本明細書に記載される通りである)。
ある種の実施態様において、化合物、又はその医薬的に許容され得る誘導体は、下記式を有する:
ある種の実施態様において、化合物、又はその医薬的に許容され得る誘導体は、下記式を有する:
(式中、可変部分は、本明細書に記載される通りである)。
ある種の実施態様において、化合物、又はその医薬的に許容され得る誘導体は、下記式を有する:
ある種の実施態様において、化合物、又はその医薬的に許容され得る誘導体は、下記式を有する:
(式中、可変部分は、本明細書に記載される通りである)。
ある種の実施態様において、化合物は、下記より選ばれる:
ある種の実施態様において、化合物は、下記より選ばれる:
ある種の実施態様において、化合物は、下記より選ばれる:
ある種の実施態様において、化合物は、下記より選ばれる:
例示的化合物を表1及び表2に示す。表1及び表2における化合物について、無細胞分析におけるGSK3β酵素のIC50(μM)を以下の通り示す:
A < 0.1μM、B = 0.1〜0.5μM、C > 0.5〜1.0μM、D > 1.0μM、NA = 該当なし
MIC(μM)として表されるE. coli、ATCC8739及びS. aures Smithの抗菌活性を以下の通り示す:
A < 0.5μM、B = 0.5〜l0μM、c > 10〜50μM、D > 50μM、NA = 該当なし
低下%として表される生体内経口グルコース負荷試験の結果(実施例39)を以下の通り示す:
A < 5%、B= 5〜10%、C > 10 - 20%、D > 20%、NA = 該当なし
A < 0.1μM、B = 0.1〜0.5μM、C > 0.5〜1.0μM、D > 1.0μM、NA = 該当なし
MIC(μM)として表されるE. coli、ATCC8739及びS. aures Smithの抗菌活性を以下の通り示す:
A < 0.5μM、B = 0.5〜l0μM、c > 10〜50μM、D > 50μM、NA = 該当なし
低下%として表される生体内経口グルコース負荷試験の結果(実施例39)を以下の通り示す:
A < 5%、B= 5〜10%、C > 10 - 20%、D > 20%、NA = 該当なし
C. 化合物の調製
本明細書において提供される化合物は、当業者に既知の方法及び本明細書における実施例の項に記載されるものと同様の以下の手順とその通常の変更によって調製することができる。例示的な手順を、以下に記載する:
スキームl: キノロンとアミンとの位置選択的置換反応
本明細書において提供される化合物は、当業者に既知の方法及び本明細書における実施例の項に記載されるものと同様の以下の手順とその通常の変更によって調製することができる。例示的な手順を、以下に記載する:
スキームl: キノロンとアミンとの位置選択的置換反応
スキーム2: キノロンとアミンとの位置選択的置換反応
スキーム3
スキーム4: メルカプト類似体の調製
スキーム5: キノロンの1-置換基の変換
スキーム6: キノロンの1-置換基の変換
スキーム7: キノロンの1-置換基の変換
スキーム8: 2-COOH類似体
スキーム9: 3-COOHの3-CNへの変換
スキーム10: 5-NH2の5-MeNHへの変換
スキーム11: 2-Me又はPhの合成
スキーム12: 6-Fの6-Clへの変換
スキームl3: 8-i-PrO類似体の合成
スキームl4: 5-NO2基の5-NH2への還元
D. 医薬組成物の製剤
本明細書において提供される医薬組成物は、GSK-3仲介疾患の症状の一つ以上の予防、治療又は改善に有効である本明細書において提供される一つ以上の化合物の治療的に有効な量を含有する。
組成物は、本明細書において提供される一つ以上の化合物を含有する。化合物は、適切な医薬品、例えば、経口投与のための液剤、懸濁液剤、錠剤、分散可能な錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、徐放性製剤又はエレキシル剤又は非経口投与のための滅菌液剤又は懸濁液剤、また、経皮貼付剤や乾燥粉末吸入器に処方され得る。典型的には、上記化合物は、当該技術において周知の技術や手順を用いて医薬組成物に処方される(例えば、Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, Seventh Edition 1999を参照のこと)。
組成物において、有効な濃度の一つ以上の化合物又は医薬的に許容され得る誘導体は、適切な薬剤担体又は賦形剤と混合される。化合物は、上記のように、対応する塩、エステル、エノールエーテル又はエステル、酸、塩基、溶媒和物、水和物又は製剤の前のプロドラッグとして誘導体化されてもよい。組成物における化合物の濃度は、投与時に、GSK-3仲介疾患の症状の一つ以上を治療、予防、又は改善する量の送達に効果的である。
典型的には、組成物は、単一用量投与に処方される。組成物を処方するために、化合物の質量分率を、治療される症状が軽減又は改善されるような有効濃度で選ばれた賦形剤に溶解、懸濁、分散或いは混合される。本明細書において提供される化合物の投与に適切な薬剤担体又は賦形剤としては、具体的な投与方法に適切な当業者に既知のようないずれの担体も挙げられる。
更に、化合物は、組成物中単独の医薬的に活性な成分として処方されてもよく、他の有効成分と組合わせてもよい。腫瘍標的化リポソームのような組織標的化リポソームを含むリポソーム懸濁液もまた、医薬的に許容され得る担体として適切であり得る。これらは、当業者に既知の方法に従って調製することができる。例えば、リポソーム製剤は、当該技術において既知であるように調製することができる。簡単に言えば、(MLVの)多重膜小胞のようなリポソームは、フラスコで内部で卵ホスファチジルコリンと脳ホスファチジルセリン(7:3モル比)を乾燥することによって形成することができる。二価のカチオン(PBS)を欠くリン酸緩衝生理食塩水中の本明細書において提供される化合物の溶液を添加し、脂質膜が分散されるまで振盪する。得られた小胞を洗浄して、封入されていない化合物を除去し、遠心分離によってペレットにし、次に、PBSに再懸濁させる。
本明細書において提供される医薬組成物は、GSK-3仲介疾患の症状の一つ以上の予防、治療又は改善に有効である本明細書において提供される一つ以上の化合物の治療的に有効な量を含有する。
組成物は、本明細書において提供される一つ以上の化合物を含有する。化合物は、適切な医薬品、例えば、経口投与のための液剤、懸濁液剤、錠剤、分散可能な錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、徐放性製剤又はエレキシル剤又は非経口投与のための滅菌液剤又は懸濁液剤、また、経皮貼付剤や乾燥粉末吸入器に処方され得る。典型的には、上記化合物は、当該技術において周知の技術や手順を用いて医薬組成物に処方される(例えば、Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, Seventh Edition 1999を参照のこと)。
組成物において、有効な濃度の一つ以上の化合物又は医薬的に許容され得る誘導体は、適切な薬剤担体又は賦形剤と混合される。化合物は、上記のように、対応する塩、エステル、エノールエーテル又はエステル、酸、塩基、溶媒和物、水和物又は製剤の前のプロドラッグとして誘導体化されてもよい。組成物における化合物の濃度は、投与時に、GSK-3仲介疾患の症状の一つ以上を治療、予防、又は改善する量の送達に効果的である。
典型的には、組成物は、単一用量投与に処方される。組成物を処方するために、化合物の質量分率を、治療される症状が軽減又は改善されるような有効濃度で選ばれた賦形剤に溶解、懸濁、分散或いは混合される。本明細書において提供される化合物の投与に適切な薬剤担体又は賦形剤としては、具体的な投与方法に適切な当業者に既知のようないずれの担体も挙げられる。
更に、化合物は、組成物中単独の医薬的に活性な成分として処方されてもよく、他の有効成分と組合わせてもよい。腫瘍標的化リポソームのような組織標的化リポソームを含むリポソーム懸濁液もまた、医薬的に許容され得る担体として適切であり得る。これらは、当業者に既知の方法に従って調製することができる。例えば、リポソーム製剤は、当該技術において既知であるように調製することができる。簡単に言えば、(MLVの)多重膜小胞のようなリポソームは、フラスコで内部で卵ホスファチジルコリンと脳ホスファチジルセリン(7:3モル比)を乾燥することによって形成することができる。二価のカチオン(PBS)を欠くリン酸緩衝生理食塩水中の本明細書において提供される化合物の溶液を添加し、脂質膜が分散されるまで振盪する。得られた小胞を洗浄して、封入されていない化合物を除去し、遠心分離によってペレットにし、次に、PBSに再懸濁させる。
活性化合物は、治療される患者に対して望ましくない副作用なしに治療的に有効な作用を及ぼすように充分な量で医薬的に許容され得る担体に含まれる。治療的に有効な濃度は、本明細書に記載される試験管内及び生体内システムにおいて化合物を試験することによって実験的に求めることができ、次に、そこからヒトの用量を推定することができる。
医薬組成物の活性化合物の濃度は、活性化合物の吸収、不活性化及び排出速度、化合物の物理化学特性、投与計画、及び投与される量並びに当業者に既知の他の因子に左右される。例えば、送達される量は、GSK-3仲介疾患の症状の一つ以上を改善するように充分である。
典型的には、治療的に有効な用量は、約0.1ng/ml〜約50-100μg/mlの有効成分の血清濃度を生じなければならない。医薬組成物は、典型的には、1日体重１kg当り約0.001mg〜約2000mgの化合物の用量を与えなければならない。
薬剤の用量単位形は、用量単位形につき約1mg〜約1000mg、ある種の実施態様において、約10mg〜約500mgの必須有効成分又は必須成分の組合わせを与えるように調製される。
有効成分は、一度に投与されてもよく、又は時間間隔で投与すべき幾つかのより小さい用量に分割されてもよい。治療の正確な用量と持続期間は、治療される疾患の関数であり、既知の試験プロトコールを用いて又は生体内又は試験管内試験データから推定によって実験的に求めることができることが理解される。濃度及び用量値は、また、改善すべき症状の重篤度によって変動してもよいことは留意すべきである。いかなる具体的な被検者についても、個々の用法-用量が個々の要求及び投与しているか又は組成物の投与を指図している人の専門の判断に従って経時調整されなければならないこと、また、本明細書に示される濃度範囲が、例示的なだけであり、特許請求された組成物の範囲又は実施を限定するものでないことは、更に理解すべきである。
医薬的に許容され得る誘導体としては、酸、塩基、エノールエーテルやエステル、塩、エステル、水和物、溶媒和物及びプロドラッグの形が挙げられる。誘導体は、薬物動態学的特性が対応する中性化合物より優れているように選ばれる。
従って、有効な濃度又は量の本明細書に記載される化合物又はその医薬的に許容され得る誘導体の一つ以上を全身系、外用又は局所投与に適切な薬剤担体又は賦形剤と混合して医薬組成物を形成する。化合物は、そうであるCSK-3調停された疾病を治療するか又は防止する、又は一つ以上の症状を改善するために有効な量に含んだ。組成物における活性化合物の濃度は、活性化合物の吸収、不活性化、排出速度、投与計画、投与される量、具体的な製剤、また、当業者に既知の他の因子に左右される。
医薬組成物の活性化合物の濃度は、活性化合物の吸収、不活性化及び排出速度、化合物の物理化学特性、投与計画、及び投与される量並びに当業者に既知の他の因子に左右される。例えば、送達される量は、GSK-3仲介疾患の症状の一つ以上を改善するように充分である。
典型的には、治療的に有効な用量は、約0.1ng/ml〜約50-100μg/mlの有効成分の血清濃度を生じなければならない。医薬組成物は、典型的には、1日体重１kg当り約0.001mg〜約2000mgの化合物の用量を与えなければならない。
薬剤の用量単位形は、用量単位形につき約1mg〜約1000mg、ある種の実施態様において、約10mg〜約500mgの必須有効成分又は必須成分の組合わせを与えるように調製される。
有効成分は、一度に投与されてもよく、又は時間間隔で投与すべき幾つかのより小さい用量に分割されてもよい。治療の正確な用量と持続期間は、治療される疾患の関数であり、既知の試験プロトコールを用いて又は生体内又は試験管内試験データから推定によって実験的に求めることができることが理解される。濃度及び用量値は、また、改善すべき症状の重篤度によって変動してもよいことは留意すべきである。いかなる具体的な被検者についても、個々の用法-用量が個々の要求及び投与しているか又は組成物の投与を指図している人の専門の判断に従って経時調整されなければならないこと、また、本明細書に示される濃度範囲が、例示的なだけであり、特許請求された組成物の範囲又は実施を限定するものでないことは、更に理解すべきである。
医薬的に許容され得る誘導体としては、酸、塩基、エノールエーテルやエステル、塩、エステル、水和物、溶媒和物及びプロドラッグの形が挙げられる。誘導体は、薬物動態学的特性が対応する中性化合物より優れているように選ばれる。
従って、有効な濃度又は量の本明細書に記載される化合物又はその医薬的に許容され得る誘導体の一つ以上を全身系、外用又は局所投与に適切な薬剤担体又は賦形剤と混合して医薬組成物を形成する。化合物は、そうであるCSK-3調停された疾病を治療するか又は防止する、又は一つ以上の症状を改善するために有効な量に含んだ。組成物における活性化合物の濃度は、活性化合物の吸収、不活性化、排出速度、投与計画、投与される量、具体的な製剤、また、当業者に既知の他の因子に左右される。
組成物は、経口的に、非経口的に、直腸に、外用的に及び局所的にが挙げられるがこれらに限定されない適切な経路によって投与されるものである。経口投与には、カプセル剤や錠剤を処方することができる。組成物は、液体、半液体又は固体であり、それぞれの投与経路に適切な方法で処方される。
非経口的、皮内、皮下、又は外用に用いられる液剤又は懸濁液剤は、以下の成分のいずれもが含まれ得る: 滅菌希釈剤、例えば、注射用蒸留水、食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ジメチルアセトアミド又は他の合成溶媒; 抗菌剤、例えば、ベンジルアルコールやメチルパラベン; 抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸や重亜硫酸ナトリウム; キレート化剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸(EDTA); 緩衝液、例えば、酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩; 等張化剤、例えば、塩化ナトリウム又はデキストロース。非経口製剤は、ガラス、プラスチック又は他の適切な材料でできているアンプル、使い捨て注射器又は単一又は複数の投与量バイアルに封入することができる。
化合物の溶解性が不充分な場合には、化合物を可溶化するための方法を用いることができる。このような方法は、当業者に既知であり、ジメチルスルホキシド(DMSO)のような共溶媒を用いること、TWEEN(登録商標)のような界面活性剤を用いること、又は含水重炭酸ナトリウムに溶解することが挙げられるがこれらに限定されない。
一つ又は複数の化合物を混合又は添加する際に、得られた混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョン等であってもよい。得られた混合物の形は、意図された投与方法や選ばれた担体又は賦形剤における化合物の溶解性を含む多くの因子に左右される。一実施態様において、有効濃度は、治療される疾病、疾患又は病態の症状を改善するのに充分であり、実験的に求めることができる。
医薬組成物は、化合物又はその医薬的に許容され得る誘導体の適切な量を含有する錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口液剤、滅菌非経口懸濁液剤、経口液剤、経口懸濁液、油-水乳剤のような単位剤形でヒトや動物に投与するために提供される。医薬的に治療的に活性な化合物及びその誘導体は、典型的には、単位剤形又は複数の剤形で処方され投与される。本明細書に用いられる単位投与形は、ヒトや動物の被検者に適切な物理的に分離した単位を意味し、当該技術において既知であるように個々に包装される。それぞれの単位投与は、必要とされた薬剤担体、賦形剤又は希釈剤に関連して所望の治療効果を生じるの充分な治療的に活性な化合物の所定の量を含有する。単位投与形の例としては、アンプル剤や注射器、個別に包装された錠剤又はカプセル剤が挙げられる。単位投与形は、その部分又は複数で投与されてもよい。多回投与形は、分離した単位投与形で投与される単一容器に包装された複数の同一の単位剤形である。多回投与形の例としては、バイアル、錠剤又はカプセル剤のびん又はパイント又はガロンのびんが挙げられる。それ故、多回投与形は、包装で分離されない複数の単位投与量である。
非経口的、皮内、皮下、又は外用に用いられる液剤又は懸濁液剤は、以下の成分のいずれもが含まれ得る: 滅菌希釈剤、例えば、注射用蒸留水、食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ジメチルアセトアミド又は他の合成溶媒; 抗菌剤、例えば、ベンジルアルコールやメチルパラベン; 抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸や重亜硫酸ナトリウム; キレート化剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸(EDTA); 緩衝液、例えば、酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩; 等張化剤、例えば、塩化ナトリウム又はデキストロース。非経口製剤は、ガラス、プラスチック又は他の適切な材料でできているアンプル、使い捨て注射器又は単一又は複数の投与量バイアルに封入することができる。
化合物の溶解性が不充分な場合には、化合物を可溶化するための方法を用いることができる。このような方法は、当業者に既知であり、ジメチルスルホキシド(DMSO)のような共溶媒を用いること、TWEEN(登録商標)のような界面活性剤を用いること、又は含水重炭酸ナトリウムに溶解することが挙げられるがこれらに限定されない。
一つ又は複数の化合物を混合又は添加する際に、得られた混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョン等であってもよい。得られた混合物の形は、意図された投与方法や選ばれた担体又は賦形剤における化合物の溶解性を含む多くの因子に左右される。一実施態様において、有効濃度は、治療される疾病、疾患又は病態の症状を改善するのに充分であり、実験的に求めることができる。
医薬組成物は、化合物又はその医薬的に許容され得る誘導体の適切な量を含有する錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口液剤、滅菌非経口懸濁液剤、経口液剤、経口懸濁液、油-水乳剤のような単位剤形でヒトや動物に投与するために提供される。医薬的に治療的に活性な化合物及びその誘導体は、典型的には、単位剤形又は複数の剤形で処方され投与される。本明細書に用いられる単位投与形は、ヒトや動物の被検者に適切な物理的に分離した単位を意味し、当該技術において既知であるように個々に包装される。それぞれの単位投与は、必要とされた薬剤担体、賦形剤又は希釈剤に関連して所望の治療効果を生じるの充分な治療的に活性な化合物の所定の量を含有する。単位投与形の例としては、アンプル剤や注射器、個別に包装された錠剤又はカプセル剤が挙げられる。単位投与形は、その部分又は複数で投与されてもよい。多回投与形は、分離した単位投与形で投与される単一容器に包装された複数の同一の単位剤形である。多回投与形の例としては、バイアル、錠剤又はカプセル剤のびん又はパイント又はガロンのびんが挙げられる。それ故、多回投与形は、包装で分離されない複数の単位投与量である。
徐放性製剤もまた、調製し得る。徐放性製剤の適切な例としては、マトリックス成形品、例えば、膜又はマイクロカプセルの形である本明細書において提供される化合物を含有する固形疎水ポリマーの半透性マトリックスが挙げられる。徐放性マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル(例えば、ポリ(2-ヒドロキシエチルメタクリレート)、又はポリ(ビニルアルコール))、ポリ乳酸、L-グルタミン酸とエチル-L-グルタミン酸塩のコポリマー、非分解性エチレン-酢酸ビニル、LUPRON DEPOTTM(乳酸-グリコール酸コポリマーと酢酸ロイプロリドから構成される注射用マイクロスフェア)のような分解性乳酸-グリコール酸コポリマー、ポリ-D-(-)-3-ヒドロキシ酪酸が挙げられる。エチレン-酢酸ビニルや乳酸-グリコール酸のようなポリマーは100日間を超える分子の放出が可能であるが、ある種のヒドロゲルは、より短い期間タンパク質を放出する。封入された化合物が長時間体内に残る場合には、37oCで水分にさらされる結果として変性又は凝集することができ、生物活性の損失及びそれらの構造の可能な変化が生じる。含まれる作用の機序によっては安定化のために合理的な戦略が構成され得る。凝集機序がチオ-ジスルフィド相互変換による分子間S--S結合形成であることが見出される場合には、安定化は、スルフヒドリル残留物を変性し、酸性溶液から凍結乾燥し、水分を制御し、適切な添加剤を用い、特定のポリマーマトリックス組成物を生じることにより達成することができる。
有効成分を0.005%〜100%の範囲で含有し残部が非毒性担体から構成される剤形又は組成物を調製することができる。経口投与の場合、医薬的に許容され得る非毒性組成物は、通常使われる賦形剤、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、セルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム又はサッカリンナトリウムのいずれをも配合することによって形成される。このような組成物としては、植込剤やマイクロカプセル封入デリバリーシステム、また、コラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸等生分解性生体適合性ポリマーに限定されない、液剤、懸濁液剤、錠剤、カプセル剤、散剤及び徐放性製剤が挙げられる。これらの組成物の調製方法は、当業者に既知である。企図された組成物は、0.001%-100%の有効成分、ある種の実施態様において、約0.1-85%、典型的には約75-95%を含有することができる。
活性化合物又は医薬的に許容され得る誘導体は、化合物を身体からの急速な消失から保護する担体、例えば、徐放性製剤又はコーティングによって調製することができる。
組成物は、所望の特性の組合わせを得るために他の活性化合物を含んでもよい。本明細書において提供される化合物、又は本明細書に記載される医薬的に許容され得る誘導体は、また、有利には、GSK-3仲介疾患のような上述した疾患又は病状の一つ以上を治療するのに有益である一般的な技術において既知の他の薬理作用のある物質と共に治療又は予防のために投与することができる。このような併用療法が組成物及び本明細書において提供される治療方法の態様を更に構成することは理解されるべきである。
有効成分を0.005%〜100%の範囲で含有し残部が非毒性担体から構成される剤形又は組成物を調製することができる。経口投与の場合、医薬的に許容され得る非毒性組成物は、通常使われる賦形剤、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、セルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム又はサッカリンナトリウムのいずれをも配合することによって形成される。このような組成物としては、植込剤やマイクロカプセル封入デリバリーシステム、また、コラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸等生分解性生体適合性ポリマーに限定されない、液剤、懸濁液剤、錠剤、カプセル剤、散剤及び徐放性製剤が挙げられる。これらの組成物の調製方法は、当業者に既知である。企図された組成物は、0.001%-100%の有効成分、ある種の実施態様において、約0.1-85%、典型的には約75-95%を含有することができる。
活性化合物又は医薬的に許容され得る誘導体は、化合物を身体からの急速な消失から保護する担体、例えば、徐放性製剤又はコーティングによって調製することができる。
組成物は、所望の特性の組合わせを得るために他の活性化合物を含んでもよい。本明細書において提供される化合物、又は本明細書に記載される医薬的に許容され得る誘導体は、また、有利には、GSK-3仲介疾患のような上述した疾患又は病状の一つ以上を治療するのに有益である一般的な技術において既知の他の薬理作用のある物質と共に治療又は予防のために投与することができる。このような併用療法が組成物及び本明細書において提供される治療方法の態様を更に構成することは理解されるべきである。
1. 経口投与用組成物
経口医薬剤形は、固体、ゲル又は液体である。固体剤形は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、原末剤である。経口錠剤のタイプとしては、圧縮錠剤、チュアブルロゼンジ及び腸溶錠、糖衣錠又は膜コーティング錠であるのがよい錠剤が挙げられる。カプセル剤は、硬又は軟ゼラチンカプセル剤であるのがよく、顆粒剤及び散剤は、当業者に既知の他の成分の組合わせによる非発泡性又は発泡性の形で提供されてもよい。
ある種の実施態様において、製剤は、固形剤形、例えば、カプセル又は錠剤である。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤等は、以下の成分のいずれも、又は類似の性質の化合物: 結合剤; 希釈剤; 崩壊剤; 滑沢剤; 流動促進剤; 甘味剤; 及び香味剤を含有することができる。
結合剤の例としては、ミクロクリスタリンセルロース、トラガカントゴム、グルコース溶液、アラビアゴム粘液、ゼラチン液、スクロース、デンプン糊が挙げられる。滑沢剤としては、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ヒカゲノカズラ、ステアリン酸が挙げられる。希釈剤としては、例えば、ラクトース、スクロース、デンプン、カオリン、塩、マンニトール、リン酸二カルシウムが挙げられる。流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるがこれに限定されない。崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、コーンスターチ、ポテトデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天、カルボキシメチルセルロースが挙げられる。着色剤としては、例えば、承認され認定された水溶性のFD染料やC染料のいずれも、その混合物; アルミナ水和物に懸濁された水不溶性FD染料やC染料が挙げられる。甘味剤としては、スクロース、ラクトース、マンニトール、人工甘味料、例えば、サッカリンや多くの噴霧乾燥フレーバーが挙げられる。香味剤としては、果実のような植物から抽出される天然のフレーバーや楽しい感覚を生じる化合物、例えば、ペパーミントやサリチル酸メチルに限定されない化合物の合成ブレンドが挙げられる。湿潤剤としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、ポリオキシエチレンラウラルエーテルが挙げられる。催吐コーティングとしては、脂肪酸、脂肪、ワックス、シェラック、アンモニアで処理されたシェラック、酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。フィルムコーティングとしては、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール4000及び酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。
経口医薬剤形は、固体、ゲル又は液体である。固体剤形は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、原末剤である。経口錠剤のタイプとしては、圧縮錠剤、チュアブルロゼンジ及び腸溶錠、糖衣錠又は膜コーティング錠であるのがよい錠剤が挙げられる。カプセル剤は、硬又は軟ゼラチンカプセル剤であるのがよく、顆粒剤及び散剤は、当業者に既知の他の成分の組合わせによる非発泡性又は発泡性の形で提供されてもよい。
ある種の実施態様において、製剤は、固形剤形、例えば、カプセル又は錠剤である。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤等は、以下の成分のいずれも、又は類似の性質の化合物: 結合剤; 希釈剤; 崩壊剤; 滑沢剤; 流動促進剤; 甘味剤; 及び香味剤を含有することができる。
結合剤の例としては、ミクロクリスタリンセルロース、トラガカントゴム、グルコース溶液、アラビアゴム粘液、ゼラチン液、スクロース、デンプン糊が挙げられる。滑沢剤としては、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ヒカゲノカズラ、ステアリン酸が挙げられる。希釈剤としては、例えば、ラクトース、スクロース、デンプン、カオリン、塩、マンニトール、リン酸二カルシウムが挙げられる。流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるがこれに限定されない。崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、コーンスターチ、ポテトデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天、カルボキシメチルセルロースが挙げられる。着色剤としては、例えば、承認され認定された水溶性のFD染料やC染料のいずれも、その混合物; アルミナ水和物に懸濁された水不溶性FD染料やC染料が挙げられる。甘味剤としては、スクロース、ラクトース、マンニトール、人工甘味料、例えば、サッカリンや多くの噴霧乾燥フレーバーが挙げられる。香味剤としては、果実のような植物から抽出される天然のフレーバーや楽しい感覚を生じる化合物、例えば、ペパーミントやサリチル酸メチルに限定されない化合物の合成ブレンドが挙げられる。湿潤剤としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、ポリオキシエチレンラウラルエーテルが挙げられる。催吐コーティングとしては、脂肪酸、脂肪、ワックス、シェラック、アンモニアで処理されたシェラック、酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。フィルムコーティングとしては、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール4000及び酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。
経口投与が望まれる場合には、胃の酸性環境から保護する組成物において化合物が提供され得る。例えば、組成物は、胃において完全性を維持し、腸において活性化合物を放出する腸溶コーティングで処方され得る。
組成物は、また、制酸剤又はこのような他の成分と結合して処方されることができる。
用量単位形がカプセルである場合には、上記のタイプの材料に加えて、脂肪油のような液体担体を含有することができる。更に、用量単位形は、用量単位の物理的形態、例えば、砂糖や他の腸溶剤のコーティングを変更する他の種々の材料を含有することができる。化合物は、また、エレキシル、懸濁液、シロップ、ウエハー、スプリンクル、チューインガム等の成分として投与され得る。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤やある種の防腐剤としてのスクロース、染料や着色剤、香味料を含有してもよい。
活性物質は、また、所望の作用を損なわない他の活性物質と、又は所望の作用を補充する材料、例えば、制酸剤、H2遮断薬、利尿剤と混合することができる。有効成分は、本明細書に記載される化合物又はその医薬的に許容され得る誘導体である。より高濃度、約98質量%までの有効成分が含まれてもよい。
錠剤に含まれる医薬的に許容され得る担体は、結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤及び湿潤剤である。腸溶錠は、腸溶コーティングのために、酸の胃の作用に抵抗するとともに中性又はアルカリ性の腸において溶解するか又は崩壊する。糖衣錠は、医薬的に許容され得る物質の異なる層が適用される圧縮錠剤である。フィルムコーティング錠は、ポリマー又は他の適切なコーティングで被覆された圧縮錠剤である。多重圧縮錠剤は、前述の医薬的に許容される物質を用いて複数回の圧縮サイクルにより製造された圧縮錠剤である。着色剤は、上記の剤形にも用いることができる。香味剤及び甘味剤は、圧縮錠剤、糖衣錠、多重圧縮錠剤及びチュアブル錠に用いられる。香味剤及び甘味剤は、チュアブル錠及びロゼンジ剤の形成に特に用いられる。
液体経口剤形としては、水溶液、エマルジョン、懸濁液、非発泡顆粒から再構成される溶液及び/又は懸濁液、発泡顆粒から再構成される発泡製剤が挙げられる。水溶液としては、例えば、エレキシル剤やシロップ剤が挙げられる。エマルジョンは、水中油型か又は油中水型である。
組成物は、また、制酸剤又はこのような他の成分と結合して処方されることができる。
用量単位形がカプセルである場合には、上記のタイプの材料に加えて、脂肪油のような液体担体を含有することができる。更に、用量単位形は、用量単位の物理的形態、例えば、砂糖や他の腸溶剤のコーティングを変更する他の種々の材料を含有することができる。化合物は、また、エレキシル、懸濁液、シロップ、ウエハー、スプリンクル、チューインガム等の成分として投与され得る。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤やある種の防腐剤としてのスクロース、染料や着色剤、香味料を含有してもよい。
活性物質は、また、所望の作用を損なわない他の活性物質と、又は所望の作用を補充する材料、例えば、制酸剤、H2遮断薬、利尿剤と混合することができる。有効成分は、本明細書に記載される化合物又はその医薬的に許容され得る誘導体である。より高濃度、約98質量%までの有効成分が含まれてもよい。
錠剤に含まれる医薬的に許容され得る担体は、結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤及び湿潤剤である。腸溶錠は、腸溶コーティングのために、酸の胃の作用に抵抗するとともに中性又はアルカリ性の腸において溶解するか又は崩壊する。糖衣錠は、医薬的に許容され得る物質の異なる層が適用される圧縮錠剤である。フィルムコーティング錠は、ポリマー又は他の適切なコーティングで被覆された圧縮錠剤である。多重圧縮錠剤は、前述の医薬的に許容される物質を用いて複数回の圧縮サイクルにより製造された圧縮錠剤である。着色剤は、上記の剤形にも用いることができる。香味剤及び甘味剤は、圧縮錠剤、糖衣錠、多重圧縮錠剤及びチュアブル錠に用いられる。香味剤及び甘味剤は、チュアブル錠及びロゼンジ剤の形成に特に用いられる。
液体経口剤形としては、水溶液、エマルジョン、懸濁液、非発泡顆粒から再構成される溶液及び/又は懸濁液、発泡顆粒から再構成される発泡製剤が挙げられる。水溶液としては、例えば、エレキシル剤やシロップ剤が挙げられる。エマルジョンは、水中油型か又は油中水型である。
エリキシル剤は、澄明な甘味のある水性アルコール製剤である。エリキシル剤に用いられる医薬的に許容され得る担体としては、溶媒が挙げられる。シロップ剤は、砂糖、例えば、スクロースの濃縮水溶液であり、防腐剤を含有してもよい。エマルジョンは、二相系であり、一方の液体がもう一方の液体全体に小球の形で分散している。乳剤に用いられる医薬的に許容され得る担体は、非水液体、乳化剤及び防腐剤である。懸濁液剤は、医薬的に許容され得る懸濁剤及び防腐剤を用いる。液体経口剤形に再構成される非発泡顆粒に用いられる医薬的に許容され得る物質としては、希釈剤、甘味剤及び湿潤剤が挙げられる。液体経口剤形に再構成される発泡顆粒に用いられる医薬的に許容され得る物質としては、有機酸及び二酸化炭素源が挙げられる。着色剤及び香味剤は、上記剤形の全てに用いられる。
溶媒としては、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール及びシロップが挙げられる。防腐剤の例としては、グリセリン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム及びアルコールが挙げられる。乳剤に用いられる非水液体の例としては、鉱油及び綿実油が挙げられる。乳化剤の例としては、ゼラチン、アラビアゴム、トラガカントゴム、ベントナイト、及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートのような界面活性剤が挙げられる。懸濁剤としては、カルボキシメチルセルロース、ペクチン、トラガカントゴム、Veegum及びアラビアゴムが挙げられる。希釈剤としては、ラクトース及びスクロースが挙げられる。甘味剤としては、スクロース、シロップ、グリセリン及びサッカリンのような人工甘味料が挙げられる。湿潤剤としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、モノラウリン酸ジエチレングリコール及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。有機酸としては、クエン酸及び酒石酸が挙げられる。二酸化炭素源としては、重炭酸ナトリウム及び炭酸ナトリウムが挙げられる。着色剤としては、承認され認定されたFD及びC水溶性染料のいずれも、及びその混合物が挙げられる。香味剤としては、果実のような植物から抽出される天然フレーバー、及び楽しい味覚を生じる化合物の合成ブレンドが挙げられる。
固体剤形については、例えば、プロピレンカーボネート、植物油又はトリグリセリド中の溶液又は懸濁液がゼラチンカプセルに封入される。そのこのような溶液、及び調製や封入は、米国特許第4,328,245号; 同第4,409,239号; 同第4,410,545号に開示される。液体剤形については、例えば、ポリエチレングリコール中の溶液が、投与のために容易に計られる充分量の医薬的に許容され得る液体担体、例えば、水で希釈することができる。
溶媒としては、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール及びシロップが挙げられる。防腐剤の例としては、グリセリン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム及びアルコールが挙げられる。乳剤に用いられる非水液体の例としては、鉱油及び綿実油が挙げられる。乳化剤の例としては、ゼラチン、アラビアゴム、トラガカントゴム、ベントナイト、及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートのような界面活性剤が挙げられる。懸濁剤としては、カルボキシメチルセルロース、ペクチン、トラガカントゴム、Veegum及びアラビアゴムが挙げられる。希釈剤としては、ラクトース及びスクロースが挙げられる。甘味剤としては、スクロース、シロップ、グリセリン及びサッカリンのような人工甘味料が挙げられる。湿潤剤としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、モノラウリン酸ジエチレングリコール及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。有機酸としては、クエン酸及び酒石酸が挙げられる。二酸化炭素源としては、重炭酸ナトリウム及び炭酸ナトリウムが挙げられる。着色剤としては、承認され認定されたFD及びC水溶性染料のいずれも、及びその混合物が挙げられる。香味剤としては、果実のような植物から抽出される天然フレーバー、及び楽しい味覚を生じる化合物の合成ブレンドが挙げられる。
固体剤形については、例えば、プロピレンカーボネート、植物油又はトリグリセリド中の溶液又は懸濁液がゼラチンカプセルに封入される。そのこのような溶液、及び調製や封入は、米国特許第4,328,245号; 同第4,409,239号; 同第4,410,545号に開示される。液体剤形については、例えば、ポリエチレングリコール中の溶液が、投与のために容易に計られる充分量の医薬的に許容され得る液体担体、例えば、水で希釈することができる。
或いは、液体又は半固体経口製剤は、活性化合物又は塩を植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル(例えば、炭酸プロピレン)及びこのような他の担体に溶解又は分散させ、これらの溶液又は懸濁液を硬又は軟ゼラチンカプセルシェルに封入することによって、調製することができる。他の有効な製剤としては、本明細書において提供される化合物、1,2-ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール-350-ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール55O-ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール-750-ジメチルエーテル該挙げられるががこれらに限定されないジアルキル化モノ-又はポリ-アルキレングリコール、ここで、350、550及び750は、ポリエチレングリコールのおよその平均分子量を意味する、及び一つ以上の抗酸化剤、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、没食子酸プロピル、ビタミンE、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、チオジプロピオン酸及びそのエステル、及びジチオカルバメートを含有するものが挙げられるがこれに限定されない。
他の製剤としては、医薬的に許容され得るアセタールを含むアルコール水溶液が挙げられるがこれに限定されない。これらの製剤に用いられるアルコールは、プロピレングリコール及びエタノールが挙げられるがこれらに限定されない一つ以上のヒドロキシル基を有するいずれの医薬的に許容され得る水混和性溶媒でもある。アセタールとしては、低級アルキルアルデヒドのジ(低級アルキル)アセタール、例えば、アセトアルデヒドジエチルアセタールが挙げられるがこれに限定されない。
全ての実施態様において、錠剤やカプセル剤は、有効成分の溶解を変えるか又は持続させるために当業者が既知のように被覆されてもよい。従って、例えば、慣用の経腸的に消化できるコーティング、例えば、フェニルサリシレート、ワックス、酢酸フタル酸セルロースで被覆されてもよい。
他の製剤としては、医薬的に許容され得るアセタールを含むアルコール水溶液が挙げられるがこれに限定されない。これらの製剤に用いられるアルコールは、プロピレングリコール及びエタノールが挙げられるがこれらに限定されない一つ以上のヒドロキシル基を有するいずれの医薬的に許容され得る水混和性溶媒でもある。アセタールとしては、低級アルキルアルデヒドのジ(低級アルキル)アセタール、例えば、アセトアルデヒドジエチルアセタールが挙げられるがこれに限定されない。
全ての実施態様において、錠剤やカプセル剤は、有効成分の溶解を変えるか又は持続させるために当業者が既知のように被覆されてもよい。従って、例えば、慣用の経腸的に消化できるコーティング、例えば、フェニルサリシレート、ワックス、酢酸フタル酸セルロースで被覆されてもよい。
2. 注射用剤、液剤及び乳剤
通常は皮下、筋注又は静脈内での注射を特徴とする非経口投与が本明細書に企図される。注射用剤は、従来の形で、液体溶液又は懸濁液、注射前の液体の溶液又は懸濁液に適した固体の形として、又はエマルジョンとして調製され得る。適切な賦形剤は、例えば、水、食塩水、デキストロース、グリセロール又はエタノールである。更に、所望により、投与される医薬組成物は、少量の非毒性補助物質、例えば、湿潤剤又は乳化剤、pH緩衝剤、安定剤、溶解性向上剤、及びこのような他の物質、例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、シクロデキストリンを含有してもよい。一定レベルの用量が維持されるように、持続放出又は徐放システムの植込みもまた、本明細書に企図される。簡単に言えば、本明細書において提供される化合物は、体液に不溶性である外部高分子膜、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレンコポリマー、エチレン/アクリル酸エチルコポリマー、エチレン/酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレン又はプロピレンとの塩化ビニルコポリマー、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコールコポリマー、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコールターポリマー、及びエチレン/ビニルオキシエタノールコポリマーが取り囲んでいる、固体内部マトリックス、例えば、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化されている又は可塑化されていないポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーン炭酸塩コポリマー、親水性ポリマー、例えば、アクリル酸やメタクリル酸のエステルのヒドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコールや部分的に加水分解された架橋ポリ酢酸ビニルに分散している。化合物は、放出律速段階において外部高分子膜によって拡散する。このような非経口組成物に含有される活性化合物の割合は、その個々の種類だけでなく、化合物の活性や被検者の要求にも非常に左右される。
通常は皮下、筋注又は静脈内での注射を特徴とする非経口投与が本明細書に企図される。注射用剤は、従来の形で、液体溶液又は懸濁液、注射前の液体の溶液又は懸濁液に適した固体の形として、又はエマルジョンとして調製され得る。適切な賦形剤は、例えば、水、食塩水、デキストロース、グリセロール又はエタノールである。更に、所望により、投与される医薬組成物は、少量の非毒性補助物質、例えば、湿潤剤又は乳化剤、pH緩衝剤、安定剤、溶解性向上剤、及びこのような他の物質、例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、シクロデキストリンを含有してもよい。一定レベルの用量が維持されるように、持続放出又は徐放システムの植込みもまた、本明細書に企図される。簡単に言えば、本明細書において提供される化合物は、体液に不溶性である外部高分子膜、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレンコポリマー、エチレン/アクリル酸エチルコポリマー、エチレン/酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレン又はプロピレンとの塩化ビニルコポリマー、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコールコポリマー、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコールターポリマー、及びエチレン/ビニルオキシエタノールコポリマーが取り囲んでいる、固体内部マトリックス、例えば、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化されている又は可塑化されていないポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーン炭酸塩コポリマー、親水性ポリマー、例えば、アクリル酸やメタクリル酸のエステルのヒドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコールや部分的に加水分解された架橋ポリ酢酸ビニルに分散している。化合物は、放出律速段階において外部高分子膜によって拡散する。このような非経口組成物に含有される活性化合物の割合は、その個々の種類だけでなく、化合物の活性や被検者の要求にも非常に左右される。
組成物の非経口投与としては、静脈内、皮下及び筋肉内投与が挙げられる。非経口投与用製剤としては、すぐに注射できる滅菌溶液、皮下注射用錠剤を含む滅菌乾燥可溶性製品、例えば、使用直前に溶媒と混ぜる凍結乾燥粉末、すぐに注射できる滅菌懸濁液、使用直前に賦形剤と混ぜる滅菌乾燥不溶性製品が挙げられる。溶液は、水性であっても非水性であってもよい。
静脈内投与の場合には、適切な担体としては、生理食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水(PBS)、及び増粘剤や可溶化剤を含有する溶液、例えば、グルコース、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコール及びそれらの混合物が挙げられる。
非経口製剤に用いられる医薬的に許容され得る担体としては、水性賦形剤、非水性賦形剤、抗菌剤、等張剤、緩衝液、抗酸化剤、局所麻酔薬、懸濁剤、分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖剤又はキレート化剤及びその他医薬的に許容され得る物質が挙げられる。
水性賦形剤の例としては、注射用塩化ナトリウム液、注射用リンゲル液、注射用等張デキストロース液、注射用滅菌水、注射用デキストロース加乳酸リンゲル液が挙げられる。非水性非経口賦形剤としては、野菜由来の不揮発性油、綿実油、トウモロコシ油、ゴマ油及び落花生油が挙げられる。フェノール又はクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルp-オキシ安息香酸エステル、プロピルp-オキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム及び塩化ベンゼトニウムが挙げられる静菌濃度又は静真菌濃度の抗菌剤は、多回容器に包装される非経口製剤に添加されなければならない。等張剤としては、塩化ナトリウム及びデキストロースが挙げられる。緩衝液としては、リン酸塩及びクエン酸塩が挙げられる。抗酸化剤としては、重硫酸ナトリウムが挙げられる。局所麻酔薬としては、塩酸プロカインが挙げられる。懸濁剤や分散剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドンが挙げられる。乳化剤としては、ポリソルベート80(TWEEN(登録商標)80)が挙げられる。金属イオン封鎖剤又はキレート化剤としては、EDTAが挙げられる。薬剤担体としては、また、水混和性賦形剤のためのエチルアルコール、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコール及びpH調整のための水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸又は乳酸が挙げられる。
静脈内投与の場合には、適切な担体としては、生理食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水(PBS)、及び増粘剤や可溶化剤を含有する溶液、例えば、グルコース、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコール及びそれらの混合物が挙げられる。
非経口製剤に用いられる医薬的に許容され得る担体としては、水性賦形剤、非水性賦形剤、抗菌剤、等張剤、緩衝液、抗酸化剤、局所麻酔薬、懸濁剤、分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖剤又はキレート化剤及びその他医薬的に許容され得る物質が挙げられる。
水性賦形剤の例としては、注射用塩化ナトリウム液、注射用リンゲル液、注射用等張デキストロース液、注射用滅菌水、注射用デキストロース加乳酸リンゲル液が挙げられる。非水性非経口賦形剤としては、野菜由来の不揮発性油、綿実油、トウモロコシ油、ゴマ油及び落花生油が挙げられる。フェノール又はクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルp-オキシ安息香酸エステル、プロピルp-オキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム及び塩化ベンゼトニウムが挙げられる静菌濃度又は静真菌濃度の抗菌剤は、多回容器に包装される非経口製剤に添加されなければならない。等張剤としては、塩化ナトリウム及びデキストロースが挙げられる。緩衝液としては、リン酸塩及びクエン酸塩が挙げられる。抗酸化剤としては、重硫酸ナトリウムが挙げられる。局所麻酔薬としては、塩酸プロカインが挙げられる。懸濁剤や分散剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドンが挙げられる。乳化剤としては、ポリソルベート80(TWEEN(登録商標)80)が挙げられる。金属イオン封鎖剤又はキレート化剤としては、EDTAが挙げられる。薬剤担体としては、また、水混和性賦形剤のためのエチルアルコール、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコール及びpH調整のための水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸又は乳酸が挙げられる。
医薬的に活性化合物の濃度は、注射が所望の薬理効果を生じるのに有効な量を与えるように調整される。正確な用量は、当該技術において既知であるように患者又は動物の年齢、体重及び状態に左右される。
単位投与量非経口製剤は、アンプル、バイアル又は注射器と注射針に包装される。当該技術において既知であり実施されるように、非経口投与用製剤は全て無菌でなければならない。
説明的に、活性化合物を含有する滅菌水溶液の静脈内又は動脈内注入は、効果的な投与方法である。他の実施態様は、所望の薬理効果を生じるのに必要に応じて注入される活性物質を含有する滅菌水性又は油性溶液又は懸濁液である。
注射用剤は、局所及び全身系の投与のために設計される。典型的には、治療的に有効な用量は、一つ又は複数の治療された組織に対して少なくとも約0.10w/w %から約90w/w %以上まで、例えば、1w/w %を超える活性化合物の濃度を含有するように処方される。有効成分は、一度に投与されてもよく、又は時間間隔で投与される多くのより少量の投与量に分割されてもよい。治療の正確な用量と期間は、治療される組織の関数であり、既知の試験プロトコールを用いて又は生体内又は試験管内の試験データから推定することにより実験的に求めることができることが理解される。濃度や用量値が治療される個体の年齢によって変動し得ることは留意すべきである。いかなる具体的な被検者についても、個々の用法-用量を個体の要求や製剤の投与を投与するか又は指図する人の専門の判断に従って経時調整しなければならないこと、また、本明細書に示される濃度範囲が単に例示的であり、特許請求した製剤の範囲又は実施を制限するものでないことは更に理解すべきである。
化合物は、微粉化された形又は他の適切な形で懸濁されてもよく、誘導体化してより可溶な活性製品を製造するか又はプロドラッグを製造してもよい。得られた混合物の形は、意図された投与方法及び選ばれた担体又は賦形剤における化合物の溶解性を含む多くの因子に左右される。有効濃度は、病態の症状を改善するのに充分であり、実験的に求めることができる。
単位投与量非経口製剤は、アンプル、バイアル又は注射器と注射針に包装される。当該技術において既知であり実施されるように、非経口投与用製剤は全て無菌でなければならない。
説明的に、活性化合物を含有する滅菌水溶液の静脈内又は動脈内注入は、効果的な投与方法である。他の実施態様は、所望の薬理効果を生じるのに必要に応じて注入される活性物質を含有する滅菌水性又は油性溶液又は懸濁液である。
注射用剤は、局所及び全身系の投与のために設計される。典型的には、治療的に有効な用量は、一つ又は複数の治療された組織に対して少なくとも約0.10w/w %から約90w/w %以上まで、例えば、1w/w %を超える活性化合物の濃度を含有するように処方される。有効成分は、一度に投与されてもよく、又は時間間隔で投与される多くのより少量の投与量に分割されてもよい。治療の正確な用量と期間は、治療される組織の関数であり、既知の試験プロトコールを用いて又は生体内又は試験管内の試験データから推定することにより実験的に求めることができることが理解される。濃度や用量値が治療される個体の年齢によって変動し得ることは留意すべきである。いかなる具体的な被検者についても、個々の用法-用量を個体の要求や製剤の投与を投与するか又は指図する人の専門の判断に従って経時調整しなければならないこと、また、本明細書に示される濃度範囲が単に例示的であり、特許請求した製剤の範囲又は実施を制限するものでないことは更に理解すべきである。
化合物は、微粉化された形又は他の適切な形で懸濁されてもよく、誘導体化してより可溶な活性製品を製造するか又はプロドラッグを製造してもよい。得られた混合物の形は、意図された投与方法及び選ばれた担体又は賦形剤における化合物の溶解性を含む多くの因子に左右される。有効濃度は、病態の症状を改善するのに充分であり、実験的に求めることができる。
3. 凍結乾燥粉末
溶液、エマルジョン及び他の混合物として投与のために再構成され得る凍結乾燥粉末もまた、本明細書において興味深い。固体又はゲルとしても再構成され処方されてもよい。
滅菌凍結乾燥粉末は、本明細書において提供される化合物、又はその医薬的に許容され得る誘導体を適切な溶媒に溶解することによって調製される。溶媒は、粉末から調製される、粉末又は再構成溶液の安定性又は他の薬理学的成分を改善する賦形剤を含有してもよい。用いることができる賦形剤としては、デキストロース、ソルビタール、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロース又は他の適切な物質が挙げられるがこれらに限定されない。溶媒は、また、典型的にはほぼ中性pHで、緩衝液、例えば、クエン酸塩、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム又は当業者に既知のこのような他の緩衝液を含有してもよい。続いて溶液を滅菌ろ過した後、当業者に既知の標準条件下で凍結乾燥することにより所望の製剤が得られる。通常、得られた溶液は、凍結乾燥のためのバイアルに分配される。それぞれのバイアルは、化合物の単一の用量(10-1000mg又は100-500mg)又は複数の用量を含有する。凍結乾燥粉末は、適切な条件下で、例えば、約4oC〜室温で保存され得る。
この凍結乾燥粉末を注射用蒸留水で再構成することにより非経口投与に用いられる製剤が得られる。再構成については、1-50mg、約5-35mg、又は約9-30mgの凍結乾燥粉末を、1mLの滅菌水又は他の適切な担体につき添加する。正確な量は、選択化合物に左右される。このような量は、実験的に求めることができる。
溶液、エマルジョン及び他の混合物として投与のために再構成され得る凍結乾燥粉末もまた、本明細書において興味深い。固体又はゲルとしても再構成され処方されてもよい。
滅菌凍結乾燥粉末は、本明細書において提供される化合物、又はその医薬的に許容され得る誘導体を適切な溶媒に溶解することによって調製される。溶媒は、粉末から調製される、粉末又は再構成溶液の安定性又は他の薬理学的成分を改善する賦形剤を含有してもよい。用いることができる賦形剤としては、デキストロース、ソルビタール、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロース又は他の適切な物質が挙げられるがこれらに限定されない。溶媒は、また、典型的にはほぼ中性pHで、緩衝液、例えば、クエン酸塩、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム又は当業者に既知のこのような他の緩衝液を含有してもよい。続いて溶液を滅菌ろ過した後、当業者に既知の標準条件下で凍結乾燥することにより所望の製剤が得られる。通常、得られた溶液は、凍結乾燥のためのバイアルに分配される。それぞれのバイアルは、化合物の単一の用量(10-1000mg又は100-500mg)又は複数の用量を含有する。凍結乾燥粉末は、適切な条件下で、例えば、約4oC〜室温で保存され得る。
この凍結乾燥粉末を注射用蒸留水で再構成することにより非経口投与に用いられる製剤が得られる。再構成については、1-50mg、約5-35mg、又は約9-30mgの凍結乾燥粉末を、1mLの滅菌水又は他の適切な担体につき添加する。正確な量は、選択化合物に左右される。このような量は、実験的に求めることができる。
4. 外用投与
局所投与や全身系投与について記載したように、外用混合物を調製する。得られた混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョン等であるのがよく、クリーム剤、ゲル剤、軟膏、乳剤、液剤、エリキシル剤、ローション剤、懸濁液剤、チンキ剤、パスタ剤、発泡剤、エアゾール剤、潅注、噴霧剤、坐薬、包帯、皮膚貼付剤又は外用投与に適した他のいかなる製剤としても処方される。
化合物又はその医薬的に許容され得る誘導体は、吸入のような外用のエアゾールとして処方されるのがよい(例えば、炎症性疾患、特に喘息の治療に有効なステロイドの送達のためのエアゾールを記載している、米国特許第4,044,126号、同第4,414,209号、同第4,364,923号を参照のこと)。呼吸器管に投与するこれらの製剤は、単独で又はラクトースのような不活性の担体と組合わせてエアゾール又はネブライザーのための溶液の形で又は通気法のための極微小粉末としてであり得る。このような場合、製剤の粒子の直径は、典型的には50ミクロン未満又はl0ミクロン未満である。
化合物は、局所適用又は外用に、例えば、目のように皮膚や粘膜に対する外用に、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤の形で、また、目に対する適用に又は嚢内又は髄腔内適用に処方することができる。外用投与は、経皮的送達として、また、目又は粘膜への投与として又は吸入療法として企図される。活性化合物単独の又は他の医薬的に許容され得る賦形剤と組合わせた経鼻溶液も投与され得る。
これらの溶液、特に眼科使用に意図されるものは、0.O1%-10%等張液、pH約5-7として適切な塩により処方されるのがよい。
局所投与や全身系投与について記載したように、外用混合物を調製する。得られた混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョン等であるのがよく、クリーム剤、ゲル剤、軟膏、乳剤、液剤、エリキシル剤、ローション剤、懸濁液剤、チンキ剤、パスタ剤、発泡剤、エアゾール剤、潅注、噴霧剤、坐薬、包帯、皮膚貼付剤又は外用投与に適した他のいかなる製剤としても処方される。
化合物又はその医薬的に許容され得る誘導体は、吸入のような外用のエアゾールとして処方されるのがよい(例えば、炎症性疾患、特に喘息の治療に有効なステロイドの送達のためのエアゾールを記載している、米国特許第4,044,126号、同第4,414,209号、同第4,364,923号を参照のこと)。呼吸器管に投与するこれらの製剤は、単独で又はラクトースのような不活性の担体と組合わせてエアゾール又はネブライザーのための溶液の形で又は通気法のための極微小粉末としてであり得る。このような場合、製剤の粒子の直径は、典型的には50ミクロン未満又はl0ミクロン未満である。
化合物は、局所適用又は外用に、例えば、目のように皮膚や粘膜に対する外用に、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤の形で、また、目に対する適用に又は嚢内又は髄腔内適用に処方することができる。外用投与は、経皮的送達として、また、目又は粘膜への投与として又は吸入療法として企図される。活性化合物単独の又は他の医薬的に許容され得る賦形剤と組合わせた経鼻溶液も投与され得る。
これらの溶液、特に眼科使用に意図されるものは、0.O1%-10%等張液、pH約5-7として適切な塩により処方されるのがよい。
5. 他の投与経路のための組成物
他の投与経路、例えば、外用、経皮貼付剤、直腸投与も本明細書に企図される。例えば、直腸投与の医薬剤形は、全身作用に対する肛門坐剤、カプセル剤及び錠剤である。本明細書に用いられる肛門坐剤は、体温で融解するか又は軟化して一つ以上の薬理的に又は治療的に活性な成分を放出する直腸に挿入する固形物を意味する。肛門坐剤に用いられる医薬的に許容され得る物質は、基剤又は賦形剤及び融点を上げる物質である。基剤の例としては、カカオバター(カカオ脂)、グリセリン-ゼラチン、カーボワックス(ポリオキシエチレングリコール)及び適切な脂肪酸のモノ-、ジ-及びトリグリセリドの混合物が挙げられる。種々の基剤の組合わせを用いてもよい。坐剤の融点を上げる物質としては、鯨ろう及びワックスが挙げられる。肛門座剤は、圧縮法又は成形によって調製することができる。肛門座剤の典型的な量は、約2〜3gである。
直腸投与用の錠剤及びカプセルは、同じ医薬的に許容され得る物質を用い経口投与用製剤と同じ方法によって製造される。
他の投与経路、例えば、外用、経皮貼付剤、直腸投与も本明細書に企図される。例えば、直腸投与の医薬剤形は、全身作用に対する肛門坐剤、カプセル剤及び錠剤である。本明細書に用いられる肛門坐剤は、体温で融解するか又は軟化して一つ以上の薬理的に又は治療的に活性な成分を放出する直腸に挿入する固形物を意味する。肛門坐剤に用いられる医薬的に許容され得る物質は、基剤又は賦形剤及び融点を上げる物質である。基剤の例としては、カカオバター(カカオ脂)、グリセリン-ゼラチン、カーボワックス(ポリオキシエチレングリコール)及び適切な脂肪酸のモノ-、ジ-及びトリグリセリドの混合物が挙げられる。種々の基剤の組合わせを用いてもよい。坐剤の融点を上げる物質としては、鯨ろう及びワックスが挙げられる。肛門座剤は、圧縮法又は成形によって調製することができる。肛門座剤の典型的な量は、約2〜3gである。
直腸投与用の錠剤及びカプセルは、同じ医薬的に許容され得る物質を用い経口投与用製剤と同じ方法によって製造される。
6. 徐放性組成物
本明細書において提供される有効成分は、放出制御手段によって又は当業者に周知である送達装置によって投与され得る。例としては、米国特許第3,845,770号; 同第3,916,899号; 同第3,536,809号; 同第3,598,123号; 同第4,008,719号, 同第5,674,533号、同第5,059,595号、同第5,591,767号, 同第5,120,548号, 同第5,073,543号、同第5,639,476号, 同第5,354,556号, 同第5,639,480号、同第5,733,566号、同第5,739,108号, 同第5,891,474号, 同第5,922,356号, 同第5,972,891号, 同第5,980,945号, 同第5,993,855号, 同第6,045,830号、同第6,087,324号、同第6,113,943号、同第6,197,350号、同第6,248,363号、同第6,264,970号、同第6,267,981号、同第6,376,461号, 同第6,419,961号, 同第6,589,548号、同第6,613,358号、同第6,699,500号、同第6,740,634号に記載されるものが挙げられるがこれらに限定されない。これらの明細書のそれぞれの記載は、本願明細書に含まれるものとする。このような剤形は、所望の放出プロファイルを種々の割合で与える、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、浸透膜、浸透系、多層コーティング、微小粒子、リポソーム、マイクロスフェア又はそれらの組合わせを用いて一つ以上の有効成分の持続放出又は徐放性であるために使用し得る。本明細書に記載されるものを含む当業者に既知の適切な徐放性製剤は、本明細書において提供される有効成分と用いるのに容易に選ばれ得る。
全ての徐放性医薬品は、それらの非制御対応物によって達成された薬剤治療を改善する一般の目標を有する。理想的には、医療において最適に設計された徐放性製剤の使用は、最少量の時間で症状を治癒させるか又は制御するために使われる最少限の薬剤物質を特徴とする。徐放性製剤の利点としては、薬剤の活性の延長、投薬頻度の減少及び患者服薬遵守の増大が挙げられる。更に、徐放性製剤は、作用の開始時間又は他の特性、例えば、薬剤の血中濃度に影響するために使用し得るので、副作用(例えば、有害な作用)の存在に影響し得る。
ほとんどの徐放性製剤は、まず最初に所望の治療の効果をすぐに生じる薬剤(有効成分)の量を放出し、徐々に且つ連続して他の量の薬剤を放出してこのレベルの治療効果又は予防効果を長期間にわたって維持するように設計される。この一定レベルの薬剤を体内に維持するために、代謝され体内から排出される薬剤の量を置き換える速度で薬剤が剤形から放出されなければならない。有効成分で徐放性は、pH、温度、酵素、水、又は他の生理的条件又は化合物が挙げられるがこれらに限定されない種々の条件によって刺激され得る。
本明細書において提供される有効成分は、放出制御手段によって又は当業者に周知である送達装置によって投与され得る。例としては、米国特許第3,845,770号; 同第3,916,899号; 同第3,536,809号; 同第3,598,123号; 同第4,008,719号, 同第5,674,533号、同第5,059,595号、同第5,591,767号, 同第5,120,548号, 同第5,073,543号、同第5,639,476号, 同第5,354,556号, 同第5,639,480号、同第5,733,566号、同第5,739,108号, 同第5,891,474号, 同第5,922,356号, 同第5,972,891号, 同第5,980,945号, 同第5,993,855号, 同第6,045,830号、同第6,087,324号、同第6,113,943号、同第6,197,350号、同第6,248,363号、同第6,264,970号、同第6,267,981号、同第6,376,461号, 同第6,419,961号, 同第6,589,548号、同第6,613,358号、同第6,699,500号、同第6,740,634号に記載されるものが挙げられるがこれらに限定されない。これらの明細書のそれぞれの記載は、本願明細書に含まれるものとする。このような剤形は、所望の放出プロファイルを種々の割合で与える、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、浸透膜、浸透系、多層コーティング、微小粒子、リポソーム、マイクロスフェア又はそれらの組合わせを用いて一つ以上の有効成分の持続放出又は徐放性であるために使用し得る。本明細書に記載されるものを含む当業者に既知の適切な徐放性製剤は、本明細書において提供される有効成分と用いるのに容易に選ばれ得る。
全ての徐放性医薬品は、それらの非制御対応物によって達成された薬剤治療を改善する一般の目標を有する。理想的には、医療において最適に設計された徐放性製剤の使用は、最少量の時間で症状を治癒させるか又は制御するために使われる最少限の薬剤物質を特徴とする。徐放性製剤の利点としては、薬剤の活性の延長、投薬頻度の減少及び患者服薬遵守の増大が挙げられる。更に、徐放性製剤は、作用の開始時間又は他の特性、例えば、薬剤の血中濃度に影響するために使用し得るので、副作用(例えば、有害な作用)の存在に影響し得る。
ほとんどの徐放性製剤は、まず最初に所望の治療の効果をすぐに生じる薬剤(有効成分)の量を放出し、徐々に且つ連続して他の量の薬剤を放出してこのレベルの治療効果又は予防効果を長期間にわたって維持するように設計される。この一定レベルの薬剤を体内に維持するために、代謝され体内から排出される薬剤の量を置き換える速度で薬剤が剤形から放出されなければならない。有効成分で徐放性は、pH、温度、酵素、水、又は他の生理的条件又は化合物が挙げられるがこれらに限定されない種々の条件によって刺激され得る。
ある種の実施態様において、物質は、静脈内注入、植込み可能な浸透ポンプ、経皮貼付剤、リポソーム、又は他の投与方法を用いて投与することができる。一実施態様において、ポンプを用いてもよい(Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14: 201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med.32l: 574 (1989)を参照のこと)。他の実施態様においては、高分子材料を使用し得る。他の実施態様において、放出制御系を治療の標的の付近に入れることができる。即ち、従って、全身系用量の一部だけが必要である(例えば、Goodson, Medical Applications of Controlled Release, vol. 2, pp. I l5-138 (1984)を参照のこと)。一部の実施態様において、放出制御装置を被検者に不適当な免疫活性化又は腫瘍の部位の付近に導入する。他の放出制御系は、ランガー(Science 249:1527-1533 (1990)が総説で述べられている。有効成分は、固体内部マトリックス、例えば、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化された又は可塑化されていないポリ塩化ビニル、可塑化されたナイロン、可塑化されたポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、親水性ポリマー、例えば、アクリル酸やメタクリル酸エステルのヒドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール及び部分的に加水分解された架橋ポリ酢酸ビニルに分散させることができ、これは、体液に不溶性である外部高分子膜、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレンコポリマー、エチレン/アクリル酸エチルコポリマー、エチレン/酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレン、プロピレンとの塩化ビニルコポリマー、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコールコポリマー、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコールターポリマー、及びエチレン/ビニルオキシエタノールコポリマーが取り囲んでいる。その後、有効成分は、放出律速段階において外部高分子膜を通って拡散する。このような非経口組成物に含有される有効成分の割合は、その個々の種類だけでなく、被検者の要求に極めて左右される。
7. 標的製剤
本明細書において提供される化合物又はその医薬的に許容され得る誘導体は、また、治療すべき被検者の身体の具体的な組織、受容体又は他の領域に標的とされるように処方することができる。このような多くのターゲッティング法は当業者に周知である。全てのこのようなターゲッティング法は、本組成物に用いるのに本明細書に企図される。ターゲッティング法の限定されない例として、例えば、米国特許第6,316,652号、同第6,274,552号、同第6,271,359号、同第6,253,872号, 同第6,139,865号、同第6,131,570号、同第6,120,751号、同第6,071,495号、同第6,060,082号、同第6,048,736号、同第6,039,975号, 同第6,004,534号、同第5,985,307号、同第5,972,366号、同第5,900,252号、同第5,840,674号、同第5,759,542号、同第5,709,874号を参照のこと。
一実施態様において、組織標的リポソーム、例えば、腫瘍標的リポソームを含むリポソーム懸濁液も、医薬的に許容され得る担体として適切であり得る。これらは、当業者に既知の方法に従って調製することができる。例えば、リポソーム製剤は、米国特許第4,522,811号に記載されるように調製することができる。簡単に言えば、リポソーム、例えば、多重膜小胞(MLV)は、フラスコで内部で卵ホスファチジルコリンと脳ホスファチジルセリン(7:3モル比)を乾燥することによって形成することができる。二価のカチオン(PBS)を欠くリン酸緩衝生理食塩水中の本明細書において提供される化合物の溶液を添加し、脂質フィルムが分散されるまでフラスコを振盪する。得られた小胞を洗浄して封入されていない化合物を除去し、遠心分離によってペレットにし、その後、PBSに再懸濁させる。
本明細書において提供される化合物又はその医薬的に許容され得る誘導体は、また、治療すべき被検者の身体の具体的な組織、受容体又は他の領域に標的とされるように処方することができる。このような多くのターゲッティング法は当業者に周知である。全てのこのようなターゲッティング法は、本組成物に用いるのに本明細書に企図される。ターゲッティング法の限定されない例として、例えば、米国特許第6,316,652号、同第6,274,552号、同第6,271,359号、同第6,253,872号, 同第6,139,865号、同第6,131,570号、同第6,120,751号、同第6,071,495号、同第6,060,082号、同第6,048,736号、同第6,039,975号, 同第6,004,534号、同第5,985,307号、同第5,972,366号、同第5,900,252号、同第5,840,674号、同第5,759,542号、同第5,709,874号を参照のこと。
一実施態様において、組織標的リポソーム、例えば、腫瘍標的リポソームを含むリポソーム懸濁液も、医薬的に許容され得る担体として適切であり得る。これらは、当業者に既知の方法に従って調製することができる。例えば、リポソーム製剤は、米国特許第4,522,811号に記載されるように調製することができる。簡単に言えば、リポソーム、例えば、多重膜小胞(MLV)は、フラスコで内部で卵ホスファチジルコリンと脳ホスファチジルセリン(7:3モル比)を乾燥することによって形成することができる。二価のカチオン(PBS)を欠くリン酸緩衝生理食塩水中の本明細書において提供される化合物の溶液を添加し、脂質フィルムが分散されるまでフラスコを振盪する。得られた小胞を洗浄して封入されていない化合物を除去し、遠心分離によってペレットにし、その後、PBSに再懸濁させる。
8. 製造品
化合物又は医薬的に許容され得る誘導体は、包装材料、GSK-3活性と関連した一つ以上の症状の治療、予防又は改善に用いられる、本明細書において提供される化合物又はその医薬的に許容され得る誘導体、及び化合物又はその医薬的に許容され得る誘導体がGSK-3仲介疾患の一つ以上の症状の治療、予防又は改善に用いられることを示すラベルを含有する製造品として包装され得る。
本明細書において提供される製造品は、包装材料を含有する。薬剤製品を包装するのに用いられる包装材料は、当業者に周知である。例えば、米国特許第5,323,907号、同第5,052,558号、同第5,033,252号を参照のこと。薬剤の包装材料の例としては、ブリスター包装、びん、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、注射器、びん、及び選ばれた製剤及び意図された投与方法及び治療に適切ないかなる包装材料も挙げられるがこれらに限定されない。化合物及び本明細書において提供される組成物の豊富な製剤が企図される。
化合物又は医薬的に許容され得る誘導体は、包装材料、GSK-3活性と関連した一つ以上の症状の治療、予防又は改善に用いられる、本明細書において提供される化合物又はその医薬的に許容され得る誘導体、及び化合物又はその医薬的に許容され得る誘導体がGSK-3仲介疾患の一つ以上の症状の治療、予防又は改善に用いられることを示すラベルを含有する製造品として包装され得る。
本明細書において提供される製造品は、包装材料を含有する。薬剤製品を包装するのに用いられる包装材料は、当業者に周知である。例えば、米国特許第5,323,907号、同第5,052,558号、同第5,033,252号を参照のこと。薬剤の包装材料の例としては、ブリスター包装、びん、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、注射器、びん、及び選ばれた製剤及び意図された投与方法及び治療に適切ないかなる包装材料も挙げられるがこれらに限定されない。化合物及び本明細書において提供される組成物の豊富な製剤が企図される。
E. 化合物の活性の評価
所望の生物活性を有するものを同定するために化合物を試験するのに標準の生理的、薬理的及び生化学的手順が用い得る。本明細書において提供される化合物のGSK3阻害活性は、本明細書に記載される分析だけでなく、当業者に通常知られる分析を用いて容易に検出し得る。
個々のGSK3インヒビターを同定するための例示的方法としては、無細胞及び細胞ベースのGSK3キナーゼ分析が挙げられる。無細胞GSK3キナーゼ分析は、ポリペプチドGSK3との直接の相互作用によって作用するインヒビターを検出し、細胞ベースのGSK3キナーゼ分析は、GSK3自体との直接相互作用によって、又はGSK3発現又は成熟した活性GSK3を得るに必要とされる翻訳後プロセッシングへの干渉によって機能するインヒビターを同定することができる。米国特許出願第20050054663号には、例示的な無細胞及び細胞ベースのGSK3キナーゼ分析が記載されている。本明細書に用いられる例示的な分析を以下で簡単に述べる:
ルシフェラーゼ結合プロテインキナーゼ分析
キナーゼ分析の完了の後にホタルルシフェラーゼ(Promega)との簡単なインキュベーションを用いて全ての結合ルシフェラーゼ分析を行う。ATP>10μMによるキナーゼ反応を読み出すためにKinaseGlo Plusを用い、ATP<10μMにはKinaseGloを用いる。キナーゼ反応用の384ウエルプレートの分析容積は、30マイクロリットルである。
GSK3β
10-25ngの組換え全長ヒトGSK3β(Upstate)を、20mM MOPS、pH 7.0、10mM酢酸マグネシウム、0.2mM EDTA、2mM EGTA、30mM塩化マグネシウム、62.5μMホスホグリコーゲン合成酵素ペプチド-2、5μM ATP、10mMβ-グリセリンリン酸、1mMオルトバナジウム酸ナトリウム及び1mMジチオトレイトール中で化合物を種々の濃度で存在させて又は存在させずに摂氏30度で1時間インキュベートする。KinaseGloルシフェラーゼ反応に進行させる(下記参照)。
CDK2
組換えヒト全長Cyclin A(Upstate)と複合体を形成した20-50ngの組換え全長ヒトCDK2(Upstate)を、20mM MOPS、pH 7.0、0.2mM EDTA、2mM EGTA、30mM塩化マグネシウム、1mg/ml Histone HI(Roche)、10μM ATP、l0mMβ-グリセリンリン酸、1mMオルトバナジウム酸ナトリウム及び1mMジチオトレイトール中で化合物を種々の濃度で存在させて又は存在させずに摂氏30度で1時間インキュベートする。KinaseGlo Plusルシフェラーゼ反応に進行させる(下記参照)。
所望の生物活性を有するものを同定するために化合物を試験するのに標準の生理的、薬理的及び生化学的手順が用い得る。本明細書において提供される化合物のGSK3阻害活性は、本明細書に記載される分析だけでなく、当業者に通常知られる分析を用いて容易に検出し得る。
個々のGSK3インヒビターを同定するための例示的方法としては、無細胞及び細胞ベースのGSK3キナーゼ分析が挙げられる。無細胞GSK3キナーゼ分析は、ポリペプチドGSK3との直接の相互作用によって作用するインヒビターを検出し、細胞ベースのGSK3キナーゼ分析は、GSK3自体との直接相互作用によって、又はGSK3発現又は成熟した活性GSK3を得るに必要とされる翻訳後プロセッシングへの干渉によって機能するインヒビターを同定することができる。米国特許出願第20050054663号には、例示的な無細胞及び細胞ベースのGSK3キナーゼ分析が記載されている。本明細書に用いられる例示的な分析を以下で簡単に述べる:
ルシフェラーゼ結合プロテインキナーゼ分析
キナーゼ分析の完了の後にホタルルシフェラーゼ(Promega)との簡単なインキュベーションを用いて全ての結合ルシフェラーゼ分析を行う。ATP>10μMによるキナーゼ反応を読み出すためにKinaseGlo Plusを用い、ATP<10μMにはKinaseGloを用いる。キナーゼ反応用の384ウエルプレートの分析容積は、30マイクロリットルである。
GSK3β
10-25ngの組換え全長ヒトGSK3β(Upstate)を、20mM MOPS、pH 7.0、10mM酢酸マグネシウム、0.2mM EDTA、2mM EGTA、30mM塩化マグネシウム、62.5μMホスホグリコーゲン合成酵素ペプチド-2、5μM ATP、10mMβ-グリセリンリン酸、1mMオルトバナジウム酸ナトリウム及び1mMジチオトレイトール中で化合物を種々の濃度で存在させて又は存在させずに摂氏30度で1時間インキュベートする。KinaseGloルシフェラーゼ反応に進行させる(下記参照)。
CDK2
組換えヒト全長Cyclin A(Upstate)と複合体を形成した20-50ngの組換え全長ヒトCDK2(Upstate)を、20mM MOPS、pH 7.0、0.2mM EDTA、2mM EGTA、30mM塩化マグネシウム、1mg/ml Histone HI(Roche)、10μM ATP、l0mMβ-グリセリンリン酸、1mMオルトバナジウム酸ナトリウム及び1mMジチオトレイトール中で化合物を種々の濃度で存在させて又は存在させずに摂氏30度で1時間インキュベートする。KinaseGlo Plusルシフェラーゼ反応に進行させる(下記参照)。
CDK5
組換えヒト全長p35(Upstate)と複合体を形成した1O-25ngの組換え全長ヒトCDK2(Upstate)を、20mM MOPS、pH 7.0、0.2mM EDTA、2mM EGTA、30mM塩化マグネシウム、1mg/ml Histone HI(Roche)、10μM ATP、l0mMβ-グリセリンリン酸、1mMオルトバナジウム酸ナトリウム及び1mMジチオトレイトール中で化合物を種々の濃度で存在させて又は存在させずに摂氏30度で1時間インキュベートする。KinaseGlo Plusルシフェラーゼ反応に進行させる(下記参照)。
IKKβ
組換えヒト全長p35(Upstate)と複合体を形成した100-200ngの組換え全長ヒトIKKβ
(Upstate)を、20mM MOPS、pH 7.0、0.2mM EDTA、2mM EGTA、30mM塩化マグネシウム、100μM IKKtide (IKK基質ぺプチド)、10μM ATP、l0mMβ-グリセリンリン酸、1mMオルトバナジウム酸ナトリウム及び1mMジチオトレイトール中で化合物を種々の濃度で存在させて又は存在させずに摂氏30度で1時間インキュベートする。KinaseGlo Plusルシフェラーゼ反応に進行させる(下記参照)。
ルシフェラーゼ反応:
キナーゼ反応の完了後、等容積のKinaseGlo又はKinaseGlo Plusルシフェラーゼ試薬(Promega)を添加し、5-10分以内にルミネセンスプレートリーダーを用いてルミネセンスを読み取る。化合物活性は最大用量で見られる最大阻害と相対する%阻害として表され、その後、曲線適合ソフトウェア(GraphPad Prizm)を用いてIC50値を算出する。
組換えヒト全長p35(Upstate)と複合体を形成した1O-25ngの組換え全長ヒトCDK2(Upstate)を、20mM MOPS、pH 7.0、0.2mM EDTA、2mM EGTA、30mM塩化マグネシウム、1mg/ml Histone HI(Roche)、10μM ATP、l0mMβ-グリセリンリン酸、1mMオルトバナジウム酸ナトリウム及び1mMジチオトレイトール中で化合物を種々の濃度で存在させて又は存在させずに摂氏30度で1時間インキュベートする。KinaseGlo Plusルシフェラーゼ反応に進行させる(下記参照)。
IKKβ
組換えヒト全長p35(Upstate)と複合体を形成した100-200ngの組換え全長ヒトIKKβ
(Upstate)を、20mM MOPS、pH 7.0、0.2mM EDTA、2mM EGTA、30mM塩化マグネシウム、100μM IKKtide (IKK基質ぺプチド)、10μM ATP、l0mMβ-グリセリンリン酸、1mMオルトバナジウム酸ナトリウム及び1mMジチオトレイトール中で化合物を種々の濃度で存在させて又は存在させずに摂氏30度で1時間インキュベートする。KinaseGlo Plusルシフェラーゼ反応に進行させる(下記参照)。
ルシフェラーゼ反応:
キナーゼ反応の完了後、等容積のKinaseGlo又はKinaseGlo Plusルシフェラーゼ試薬(Promega)を添加し、5-10分以内にルミネセンスプレートリーダーを用いてルミネセンスを読み取る。化合物活性は最大用量で見られる最大阻害と相対する%阻害として表され、その後、曲線適合ソフトウェア(GraphPad Prizm)を用いてIC50値を算出する。
F. 化合物及び組成物の使用方法
化合物及び組成物の使用方法を提供する。方法は、化合物及び組成物の試験管内及び生体内使用の双方を含む。
ある種の実施態様において、本明細書において提供される化合物又はその医薬的に許容され得る誘導体を投与することによるGSK-3の作用を阻害するための方法を本明細書において提供する。ある種の実施態様において、糖尿病、糖尿病と関連する症状、アルツハイマー病、パーキンソン病、進行性核上麻痺、亜急性硬化性汎脳炎のパーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、ボクシングの脳炎、グアムパーキンソン症候群-痴呆複合体、ピック病、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭認知症、ハンチントン病、エイズ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、神経外傷性疾患、うつ病、双極性気分障害、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症、膵臓癌、卵巣癌及び骨粗鬆症を含むがこれらに限定されないGSK-3仲介疾患の治療、予防又は改善するための方法を本明細書において提供する。ある種の実施形態において、糖尿病、糖尿病と関連する症状、アルツハイマー病、パーキンソン病、進行性核上麻痺、亜急性硬化性汎脳炎のパーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、ボクシングの脳炎、グアムパーキンソン症候群-痴呆複合体、ピック病、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭認知症、ハンチントン病、エイズ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症及び神経外傷性疾患を含むがこれらに限定されないGSK-3仲介疾患の治療、予防又は改善するための方法を本明細書において提供する。一実施態様において、CSK-3仲介疾患は、糖尿病である。
化合物及び組成物の使用方法を提供する。方法は、化合物及び組成物の試験管内及び生体内使用の双方を含む。
ある種の実施態様において、本明細書において提供される化合物又はその医薬的に許容され得る誘導体を投与することによるGSK-3の作用を阻害するための方法を本明細書において提供する。ある種の実施態様において、糖尿病、糖尿病と関連する症状、アルツハイマー病、パーキンソン病、進行性核上麻痺、亜急性硬化性汎脳炎のパーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、ボクシングの脳炎、グアムパーキンソン症候群-痴呆複合体、ピック病、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭認知症、ハンチントン病、エイズ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、神経外傷性疾患、うつ病、双極性気分障害、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症、膵臓癌、卵巣癌及び骨粗鬆症を含むがこれらに限定されないGSK-3仲介疾患の治療、予防又は改善するための方法を本明細書において提供する。ある種の実施形態において、糖尿病、糖尿病と関連する症状、アルツハイマー病、パーキンソン病、進行性核上麻痺、亜急性硬化性汎脳炎のパーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、ボクシングの脳炎、グアムパーキンソン症候群-痴呆複合体、ピック病、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭認知症、ハンチントン病、エイズ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症及び神経外傷性疾患を含むがこれらに限定されないGSK-3仲介疾患の治療、予防又は改善するための方法を本明細書において提供する。一実施態様において、CSK-3仲介疾患は、糖尿病である。
G. 併用療法
本明細書において提供される化合物は、単独の有効成分として又は他の有効成分との併用で投与されてもよい。本明細書において提供される化合物と組合わせて用いることができる他の有効成分としては、GSK-3仲介疾患、例えば、糖尿病と関連する症状、アルツハイマー病のような痴呆、パーキンソン病、進行性核上麻痺、亜急性硬化性汎脳炎のパーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、ボクシングの脳炎、グアムパーキンソン症候群-痴呆複合体、ピック病、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭認知症、ハンチントン病、エイズ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、及び神経外傷性疾患、例えば、急性脳卒中、てんかん、気分障害、例えば、うつ病、統合失調症、双極性障害を治療することが知られる化合物を含むがこれらに限定されない。有効成分併用投与は、有効成分を患者に個別投与することによって又は複数の有効成分が一つの製剤中に存在する組合わせ製品の形で行うことができる。
ある種の実施態様において、本明細書において提供される化合物は、当該技術に既知の一つ以上の抗糖尿病剤と組合わせて投与され得る。抗糖尿病剤としては、インスリン及びインスリン誘導体、例えば、Lantus(登録商標)(www.lantus.comを参照のこと)又はHMR 1964、即効性インスリン(米国特許第6,221,633号を参照のこと)、GLP-1誘導体、例えば、WO 98/08871及び経口的に有効な低血糖有効成分に開示されるものが挙げられる。
経口的に有効な低血糖有効成分としては、スルホニル尿素(例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド又はグリメピリド)、ビグアニジン(例えば、メトホルミン)、メグリチニド(例えば、レパグリニド)、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン(例えば、トログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン又はWO 97/41097に開示される化合物)、グルコシダーゼ阻害剤(例えば、ミグリトール又はアカルボース)、グルカゴン拮抗薬、GLP-1作動薬、カリウムチャネル開口薬、例えば、WO 97/26265やWO 99/03861に開示されるもの）、インスリン増感剤、糖新生及び/又はグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素のインヒビター、グルコース取込みのモジュレータ、脂質代謝を変える化合物、例えば、抗高脂血症有効成分や抗脂質異常症有効成分、食物摂取量を減少させる化合物、PPARやPXRの作動薬及びベータ細胞のATP依存性カリウムチャネルに作用する有効成分が挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書において提供される化合物は、単独の有効成分として又は他の有効成分との併用で投与されてもよい。本明細書において提供される化合物と組合わせて用いることができる他の有効成分としては、GSK-3仲介疾患、例えば、糖尿病と関連する症状、アルツハイマー病のような痴呆、パーキンソン病、進行性核上麻痺、亜急性硬化性汎脳炎のパーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、ボクシングの脳炎、グアムパーキンソン症候群-痴呆複合体、ピック病、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭認知症、ハンチントン病、エイズ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、及び神経外傷性疾患、例えば、急性脳卒中、てんかん、気分障害、例えば、うつ病、統合失調症、双極性障害を治療することが知られる化合物を含むがこれらに限定されない。有効成分併用投与は、有効成分を患者に個別投与することによって又は複数の有効成分が一つの製剤中に存在する組合わせ製品の形で行うことができる。
ある種の実施態様において、本明細書において提供される化合物は、当該技術に既知の一つ以上の抗糖尿病剤と組合わせて投与され得る。抗糖尿病剤としては、インスリン及びインスリン誘導体、例えば、Lantus(登録商標)(www.lantus.comを参照のこと)又はHMR 1964、即効性インスリン(米国特許第6,221,633号を参照のこと)、GLP-1誘導体、例えば、WO 98/08871及び経口的に有効な低血糖有効成分に開示されるものが挙げられる。
経口的に有効な低血糖有効成分としては、スルホニル尿素(例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド又はグリメピリド)、ビグアニジン(例えば、メトホルミン)、メグリチニド(例えば、レパグリニド)、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン(例えば、トログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン又はWO 97/41097に開示される化合物)、グルコシダーゼ阻害剤(例えば、ミグリトール又はアカルボース)、グルカゴン拮抗薬、GLP-1作動薬、カリウムチャネル開口薬、例えば、WO 97/26265やWO 99/03861に開示されるもの）、インスリン増感剤、糖新生及び/又はグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素のインヒビター、グルコース取込みのモジュレータ、脂質代謝を変える化合物、例えば、抗高脂血症有効成分や抗脂質異常症有効成分、食物摂取量を減少させる化合物、PPARやPXRの作動薬及びベータ細胞のATP依存性カリウムチャネルに作用する有効成分が挙げられるがこれらに限定されない。
一実施態様において、本明細書において提供される化合物は、HMGCoAレダクターゼインヒビター、例えば、シンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチンと組合わせて投与され得る。一実施態様において、本明細書において提供される化合物は、コレステロール吸収インヒビター、例えば、エゼチミブ、チクエシド、パマクエシドと組合わせて投与され得る。一実施態様において、本明細書において提供される化合物は、PPARガンマ作動薬、例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、JTT-501、GI 262570と組合わせて投与され得る。一実施態様において、本明細書において提供される化合物は、PPARアルファ作動薬、例えば、GW 9578、GW 7647と組合わせて投与され得る。一実施態様において、本明細書において提供される化合物は、混合されたPPARアルファ/ガンマ作動薬と組合わせて投与され得る。一実施態様において、式Iaの化合物は、フィブラート、例えば、フェノフィブラート、クロフィブラート、ベンザフィブラートと組合わせて投与する。一実施態様において、本明細書において提供される化合物は、MTPインヒビター、例えば、インプリタピド、BMS-201038、R-103757と組合わせて投与され得る。他の一実施例において、本明細書において提供される化合物は、胆汁酸吸収インヒビター(米国特許第6,245,744号又は米国特許第6,221,897号を参照のこと)、例えば、HMR 1741; CETPインヒビター、例えば、JTF-705; 重合胆汁酸吸着剤、例えば、コレスチラミン、コレセベラム; LDL受容体誘導物質(米国特許第6,342,512号を参照のこと)、例えば、HMR1171、HMR1586; ACATインヒビター、例えば、アバシミブ; 抗酸化剤、例えば、OPC-14117; リポタンパク質リパーゼインヒビター、例えば、NO-1886; ATP-クエン酸リアーゼインヒビター、例えば、SB-204990; スクアレンシンテターゼインヒビター、例えば、BMS-188494; リポタンパク質(a)拮抗薬、例えば、Cl-1027又はニコチン酸; リパーゼインヒビター、例えば、オルリスタットと組合わせて投与され得る。一実施態様において、本明細書において提供される化合物、式Iaの化合物は、インスリンと組合わせて投与する。
実施態様において、本明細書において提供される化合物、例えば、式Iaの化合物は、更に、CARTモジュレータ("Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, el al.,M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558を参照のこと)、NPY拮抗薬、例えば、ナフタレン-1-スルホン酸{4-[(4-アミノキナゾリン-2-イルアミノ)メチル]シクロヘキシルメチル}アミド; 塩酸塩(CGP 716834))、MC4作動薬(例えば、1-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸[2-(3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン- -5-イル)-1-(4-クロロフェニル)-2-オキソエチル]アミド; (WO O1/91752))、オレキシン拮抗薬(例えば、1-(2-メチルベンゾオキサゾール-6-イル)-3-[1,5]ナフチリジン-4-イルウレア; 塩酸塩(SB-334867-4))、H3作動薬(3-シクロヘキシル-1-(4,4-ジメチル- -1,4,6,7-テトラヒドロイミダゾ[4,5-c]-ピリジン-5-イル)プロパン-1-オンシュウ酸塩(WO 00/63208)); TNF作動薬、CRF拮抗薬(例えば、[2-メチル-9-(2,4,6-トリメチルフェニル)-9H-1,3,9-トリアザフルオレン-4-イル]ジプロピルアミン(WO 00/66585))、CRF BP拮抗薬(例えば、ウロコルチン)、ウロコルチン作動薬、β3作動薬(例えば、1-(4-クロロ-3-メタンスルホニルメチルフェニル-1)-2-[2-(2,3-ジメチル-1H-インドール-6-イルオキシ)エチルアミノ]エタノール塩酸塩(WO 01/83451))、MSH(メラニン細胞刺激ホルモン)作動薬、CCK-A作動薬(例えば、{2-[4-(4-クロロ-2,5-ジメトキシフェニル)-5-(2-シクロヘキシル-エチル- )チアゾール-2-イルカルバモイル]-5,7-ジメチルインドール-1-イル)酢酸トリフルオロ酢酸塩(WO 99/15525))、セロトニン再摂取阻害剤(例えば、デキシフェンフルラミン)、セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性混合化合物(例えば、WO 00/71549)、5HT作動薬、1-(3-エチルベンゾフラン-7-イル)ピペラジンシュウ酸塩(WO 01/09111)、ボンベシン作動薬、ガラニン拮抗薬、成長ホルモン(例えば、ヒト成長ホルモン)、成長ホルモン放出化合物(6-ベンジルオキシ-1-(2-ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロ-1-H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(WO 01/85695))、TRH作動薬(例えば、EP 0 462 884を参照のこと)、脱共役タンパク質2又は3モジュレータ、レプチン作動薬(例えば、Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881を参照のこと)、DA作動薬(ブロモクリプチン、ドプレキシン)、リパーゼ/アミラーゼインヒビター(例えば、WO 00/40569)、PPARモジュレータ(例えば、WO 00/78312)、RXRモジュレータ又はTR-β作動薬と組合わせて投与され得る。
一実施態様において、その他の有効成分は、レプチンである; 例えば、"Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622を参照のこと。一実施態様において、その他の有効成分は、デキサアンフェタミン又はアンフェタミンである。一実施態様において、その他の有効成分は、フェンフルラミン又はデキシフェンフルラミンである。他の実施態様において、その他の有効成分は、シブトラミンである。一実施態様において、その他の有効成分は、オルリスタットである。一実施態様において、その他の有効成分は、マジンドール又はフェンテルミンである。
本明細書において提供される化合物と上述の化合物の一つ以上との適切なあらゆる組合わせが本明細書に企図され、所望により更に一つ以上の薬理的に活性物質と組合わせてもよいことは理解される。
上記の詳細な説明と次の実施例は、単なる例示であり、本発明の範囲を制限するものとして用いるべきでないことは理解される。開示された実施態様に対する種々の変更と修正は、当業者に明らかである。本明細書において提供される限定されるものではないが化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤及び/又は使用方法に関するものを含むがこれらに限定されないこのような変更と修正は、本発明の真意及び範囲から逸脱することなく行われてもよい。本明細書に述べられる米国特許及び文献の記載は、本願明細書に含まれるものとする。
本明細書において提供される化合物と上述の化合物の一つ以上との適切なあらゆる組合わせが本明細書に企図され、所望により更に一つ以上の薬理的に活性物質と組合わせてもよいことは理解される。
上記の詳細な説明と次の実施例は、単なる例示であり、本発明の範囲を制限するものとして用いるべきでないことは理解される。開示された実施態様に対する種々の変更と修正は、当業者に明らかである。本明細書において提供される限定されるものではないが化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤及び/又は使用方法に関するものを含むがこれらに限定されないこのような変更と修正は、本発明の真意及び範囲から逸脱することなく行われてもよい。本明細書に述べられる米国特許及び文献の記載は、本願明細書に含まれるものとする。
実施例1: 5-アミノ-1-シクロプロピル-6,8-ジフルオロ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(8)
エチル2-(2 3,4,5,6-ペンタフルオロベンゾイル)-3-シクロプロピルアミノアクリレート(3)
エチル(ペンタフルオロベンゾイル)アセテート1(5.77 g、2Oミリモル)、Ac2O(8.02mL、8.34 g、80ミリモル)及びトリエチルオルトホーメート(5.1 mL、4.54 g、30ミリモル)の撹拌溶液を130oCで1.5時間加熱した。この混合液を減圧下で濃縮し、高真空中で3時間乾燥した。粗生成物2を無水CH2Cl2(10mL)に溶解し、シクロプロピルアミン(2.15mL、1.75 g、30ミリモル)を室温で非常にゆっくりと添加した。1.5時間後、蒸発によって溶媒を除去して3を暗黄色の固形物(7.55g粗生成物、定量的)として得、精製せずに次の工程で用いた。
エチル1-シクロプロピル-5,6,7,8-テトラフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート(4)
方法A.
THF(57mL)中の粗生成物3(7.55g、21ミリモル)及びのK2CO3(11.95g、86ミリモル)の溶液を2時間50oCで加熱した。この間に、反応混合物が濁って黄色になった。溶媒を蒸発によって除去した。粗生成物を80mLの氷水に溶解した。沈殿を真空濾過によって集め、EtOH(3×10mL)及びMeOH(3×10mL)で数回洗浄して、4を白色固形物(5.18g、77%)として得た
方法B.
THF(5mL)中の3(0.1g、0.28ミリモル)の溶液に、THF(0.28mL、0.28ミリモル)中の1M tBuOKを氷冷しながら添加された滴下した。1.5時間後、反応混合液を氷水(20mL)に注入し、生成物をCH2Cl2(3×20mL)で抽出した。乾燥し、溶媒を蒸発させた後、4を暗黄色の固形物(65mg、70%)として得た。
エチル5-ベンジルアミノ-1-シクロプロピル-6,7,8-トリフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート(5)
トルエン(50mL)中の4(5.0g、15ミリモル)及びベンジルアミン(8.02g、8.1mL、75ミリモル)の溶液を90oCで2時間撹拌した。溶媒を蒸発によって除去した。粗生成物をエタノール(30mL)に溶解し、室温で数分間の撹拌した。生じた沈殿を、ろ過によって集め、冷エタノール(3×10mL)で洗浄して、5を薄黄色の固形物(5.12g、82%)として得た。
エチル2-(2 3,4,5,6-ペンタフルオロベンゾイル)-3-シクロプロピルアミノアクリレート(3)
エチル(ペンタフルオロベンゾイル)アセテート1(5.77 g、2Oミリモル)、Ac2O(8.02mL、8.34 g、80ミリモル)及びトリエチルオルトホーメート(5.1 mL、4.54 g、30ミリモル)の撹拌溶液を130oCで1.5時間加熱した。この混合液を減圧下で濃縮し、高真空中で3時間乾燥した。粗生成物2を無水CH2Cl2(10mL)に溶解し、シクロプロピルアミン(2.15mL、1.75 g、30ミリモル)を室温で非常にゆっくりと添加した。1.5時間後、蒸発によって溶媒を除去して3を暗黄色の固形物(7.55g粗生成物、定量的)として得、精製せずに次の工程で用いた。
エチル1-シクロプロピル-5,6,7,8-テトラフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート(4)
方法A.
THF(57mL)中の粗生成物3(7.55g、21ミリモル)及びのK2CO3(11.95g、86ミリモル)の溶液を2時間50oCで加熱した。この間に、反応混合物が濁って黄色になった。溶媒を蒸発によって除去した。粗生成物を80mLの氷水に溶解した。沈殿を真空濾過によって集め、EtOH(3×10mL)及びMeOH(3×10mL)で数回洗浄して、4を白色固形物(5.18g、77%)として得た
方法B.
THF(5mL)中の3(0.1g、0.28ミリモル)の溶液に、THF(0.28mL、0.28ミリモル)中の1M tBuOKを氷冷しながら添加された滴下した。1.5時間後、反応混合液を氷水(20mL)に注入し、生成物をCH2Cl2(3×20mL)で抽出した。乾燥し、溶媒を蒸発させた後、4を暗黄色の固形物(65mg、70%)として得た。
エチル5-ベンジルアミノ-1-シクロプロピル-6,7,8-トリフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート(5)
トルエン(50mL)中の4(5.0g、15ミリモル)及びベンジルアミン(8.02g、8.1mL、75ミリモル)の溶液を90oCで2時間撹拌した。溶媒を蒸発によって除去した。粗生成物をエタノール(30mL)に溶解し、室温で数分間の撹拌した。生じた沈殿を、ろ過によって集め、冷エタノール(3×10mL)で洗浄して、5を薄黄色の固形物(5.12g、82%)として得た。
エチル5-アミノ-1-シクロプロピル-6,7,8-トリフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート(6)
AcOH(200mL)中の5(5.12g、12.3ミリモル)の溶液を、大気圧下で10% Pd/C(3.0g)により50oCで2時間水素添加した。触媒をセライトでろ過することによって除去し、ろ液を減圧下で濃縮乾固して、6(3.58g、89%)を得、この粗生成物を次に用いた。
5-アミノ-1-シクロプロピル-6,7,8-トリフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(7)
AcOH-H2O-H2SO4(8:6:1 v/v、75mL)の混合物中の6(1.85g、5.7ミリモル)の溶液を、2時間加熱還流した。反応混合液を、氷水に注入し、及び1M NaOH溶液でpH 4に調整した。生じた沈殿を、ろ過によって集め、水及びエタノールで連続して洗浄し、次に乾燥して、7(1.3g、77%)を薄黄色の固形物として得た。
5-アミノ-1-シクロプロピル6,8-ジフルオロ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-1,4-ジヒドロキシ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(8)
DMSO(7mL)中の7(270mg、0.91ミリモル)及びN-2-ピリジニル-1,2-エタンジアミン(250mg、1.82ミリモル)の溶液を、80oCで1時間撹拌した。反応混合液は、冷却し、一晩凍結乾燥した。粗生成物をメタノール(75mL)に溶解し、得られた沈殿をろ過によって除去し、冷メタノールで洗浄し、乾燥して、8(285mg、75%)を黄色の固形物として得た。
5-アミノ-1-シクロプロピル-6,8-ジフルオロ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン(9)
DMSO(2mL)中の8(100mg、0.24ミリモル)及びNaCN(117mg、2.4ミリモル)の混合液を120oCで2時間撹拌した。反応混合液を冷却し、一晩凍結乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(CH2Cl2: EtOAc 10:1)によって精製して、9(71mg、80%)を黄色の固形物として得た。
AcOH(200mL)中の5(5.12g、12.3ミリモル)の溶液を、大気圧下で10% Pd/C(3.0g)により50oCで2時間水素添加した。触媒をセライトでろ過することによって除去し、ろ液を減圧下で濃縮乾固して、6(3.58g、89%)を得、この粗生成物を次に用いた。
5-アミノ-1-シクロプロピル-6,7,8-トリフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(7)
AcOH-H2O-H2SO4(8:6:1 v/v、75mL)の混合物中の6(1.85g、5.7ミリモル)の溶液を、2時間加熱還流した。反応混合液を、氷水に注入し、及び1M NaOH溶液でpH 4に調整した。生じた沈殿を、ろ過によって集め、水及びエタノールで連続して洗浄し、次に乾燥して、7(1.3g、77%)を薄黄色の固形物として得た。
5-アミノ-1-シクロプロピル6,8-ジフルオロ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-1,4-ジヒドロキシ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(8)
DMSO(7mL)中の7(270mg、0.91ミリモル)及びN-2-ピリジニル-1,2-エタンジアミン(250mg、1.82ミリモル)の溶液を、80oCで1時間撹拌した。反応混合液は、冷却し、一晩凍結乾燥した。粗生成物をメタノール(75mL)に溶解し、得られた沈殿をろ過によって除去し、冷メタノールで洗浄し、乾燥して、8(285mg、75%)を黄色の固形物として得た。
5-アミノ-1-シクロプロピル-6,8-ジフルオロ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン(9)
DMSO(2mL)中の8(100mg、0.24ミリモル)及びNaCN(117mg、2.4ミリモル)の混合液を120oCで2時間撹拌した。反応混合液を冷却し、一晩凍結乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(CH2Cl2: EtOAc 10:1)によって精製して、9(71mg、80%)を黄色の固形物として得た。
実施例2. 5-アミノ-1-シクロペンチル-6,8-ジフルオロ-7-(3-フェニルプロピルアミノ)-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(11)
実施例1と同様の手順を用いて中間体10を調製した。DMSO(3mL)中の10(75mg、0.23ミリモル)及び3-フェニルプロピルアミン(67mg、70μL、0.5ミリモル)の混合物を、80oCで1時間撹拌した。反応混合液を冷却、一晩凍結乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(CH2Cl2: EtOAc 10:1)によって精製して、11(72mg、71%)を黄色の固形物として得た。
実施例1と同様の手順を用いて中間体10を調製した。DMSO(3mL)中の10(75mg、0.23ミリモル)及び3-フェニルプロピルアミン(67mg、70μL、0.5ミリモル)の混合物を、80oCで1時間撹拌した。反応混合液を冷却、一晩凍結乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(CH2Cl2: EtOAc 10:1)によって精製して、11(72mg、71%)を黄色の固形物として得た。
実施例3. 5-アミノ-1-シクロペンチル-6-フルオロ-8-メトキシ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-1,4ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸及び5-アミノ-1-シクロペンチル-6-フルオロ-8-メトキシ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン
エチル2-(3-メトキシ-2,4,5-トリフルオロベンゾイル)-3-シクロペンチルアミノアクリレート(14)
エチル(3-メトキシ-2,4,5-トリフルオロベンゾイル)アセテート(12、7.6g、27.5ミリモル)、Ac2O(6.5mL、69ミリモル)及びトリエチルオルトホーメート(6.9mL、41ミリモル)の溶液を、150oCで1.5時間加熱した。この混合液を、減圧下で濃縮し、高真空中で3時間乾燥した。粗生成物13をエタノール(50mL)に溶解し、シクロペンチルアミン(2.8mL、27ミリモル)を0oCで非常にゆっくりと添加した。1.5時間後、溶媒を蒸発によって除去し、14を暗黄色の固形物(9.55gの粗生成物、定量的)として得る。
エチル1-シクロペンチル-6,7-ジフルオロ-8-メトキシ-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート(15)
THF(100mL)中の14(9.5g、25ミリモル)の溶液に、THFの1M tBuOK(25mL、25ミリモル)を氷冷しながら滴下した。1.5時間後、反応混合液を氷水(20mL)に注入し、生成物をCH2Cl2(3×20mL)で抽出した。溶媒を蒸発させた後、15を橙色の固体(6.1g、69%)として得た。
エチル1-シクロペンチル-6,7-ジフルオロ-8-メトキシ-5-ニトロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート(16)
濃H2SO4(60mL)中の15(6.1g、17.4ミリモル)の溶液を、固体KNO3(2.64g、26ミリモル)で0oCにおいて少しづつ処理した。OoCで1時間撹拌した後、反応混合液を500mLの氷水に注入し、得られた沈殿をろ過によって除去し、水洗し、CH2Cl2に溶解した。得られた溶液を5% NaHCO3で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、16を黄色の固形物(6.0g、87%)として得た。
エチル1-シクロペンチル-6,7-ジフルオロ-8-メトキシ-5-アミノ-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート(17)
EtOH-DMF(4:1、v/v、250mL)中の16(6.0g、15ミリモル)の溶液を大気圧下で10% Pd/C(600mg)により室温で一晩水素添加した。触媒をセライトでろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮乾固して、17(5.0g、9O%)を得、粗生成物を次の工程に用いた。
5-アミノ-1-シクロペンチル-6,7-トリフルオロ-8-メトキシ-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(18)
AcOH-H2O-H2SO4(8:6:1 v/v、12OmL)の混合物中の17(5.0g、13.6ミリモル)の溶液を、2時間加熱還流した。反応混合液を500mLの氷水に注入し、CH2Cl2(3×100mL)で抽出した。有機層を食塩水(3×50mL)で洗浄し、乾燥し、蒸発した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ(CH2Cl2:EtOAc 90:10、v/v)によって精製して、純粋な18(2,0 g、44%)を褐色の固形物として得た。
中間体18から実施例1及び2と同様の手順に従って5-アミノ-1-シクロペンチル-6-フルオロ-8-メトキシ7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(19)と5-アミノ-1-シクロペンチル-6-フルオロ-8-メトキシ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン(2O)を調製した。
エチル2-(3-メトキシ-2,4,5-トリフルオロベンゾイル)-3-シクロペンチルアミノアクリレート(14)
エチル(3-メトキシ-2,4,5-トリフルオロベンゾイル)アセテート(12、7.6g、27.5ミリモル)、Ac2O(6.5mL、69ミリモル)及びトリエチルオルトホーメート(6.9mL、41ミリモル)の溶液を、150oCで1.5時間加熱した。この混合液を、減圧下で濃縮し、高真空中で3時間乾燥した。粗生成物13をエタノール(50mL)に溶解し、シクロペンチルアミン(2.8mL、27ミリモル)を0oCで非常にゆっくりと添加した。1.5時間後、溶媒を蒸発によって除去し、14を暗黄色の固形物(9.55gの粗生成物、定量的)として得る。
エチル1-シクロペンチル-6,7-ジフルオロ-8-メトキシ-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート(15)
THF(100mL)中の14(9.5g、25ミリモル)の溶液に、THFの1M tBuOK(25mL、25ミリモル)を氷冷しながら滴下した。1.5時間後、反応混合液を氷水(20mL)に注入し、生成物をCH2Cl2(3×20mL)で抽出した。溶媒を蒸発させた後、15を橙色の固体(6.1g、69%)として得た。
エチル1-シクロペンチル-6,7-ジフルオロ-8-メトキシ-5-ニトロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート(16)
濃H2SO4(60mL)中の15(6.1g、17.4ミリモル)の溶液を、固体KNO3(2.64g、26ミリモル)で0oCにおいて少しづつ処理した。OoCで1時間撹拌した後、反応混合液を500mLの氷水に注入し、得られた沈殿をろ過によって除去し、水洗し、CH2Cl2に溶解した。得られた溶液を5% NaHCO3で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、16を黄色の固形物(6.0g、87%)として得た。
エチル1-シクロペンチル-6,7-ジフルオロ-8-メトキシ-5-アミノ-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート(17)
EtOH-DMF(4:1、v/v、250mL)中の16(6.0g、15ミリモル)の溶液を大気圧下で10% Pd/C(600mg)により室温で一晩水素添加した。触媒をセライトでろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮乾固して、17(5.0g、9O%)を得、粗生成物を次の工程に用いた。
5-アミノ-1-シクロペンチル-6,7-トリフルオロ-8-メトキシ-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(18)
AcOH-H2O-H2SO4(8:6:1 v/v、12OmL)の混合物中の17(5.0g、13.6ミリモル)の溶液を、2時間加熱還流した。反応混合液を500mLの氷水に注入し、CH2Cl2(3×100mL)で抽出した。有機層を食塩水(3×50mL)で洗浄し、乾燥し、蒸発した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ(CH2Cl2:EtOAc 90:10、v/v)によって精製して、純粋な18(2,0 g、44%)を褐色の固形物として得た。
中間体18から実施例1及び2と同様の手順に従って5-アミノ-1-シクロペンチル-6-フルオロ-8-メトキシ7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(19)と5-アミノ-1-シクロペンチル-6-フルオロ-8-メトキシ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン(2O)を調製した。
実施例4: 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-[2-メチル(2-ピリジル)アミノ]エチルアミノ]-4-オキソキノリン-3-カルボン酸
無水DMSO(6mL)中の5-アミノ-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(400mg、1.44ミリモル)、N-メチル-N-(2-ピリジル)-1,2-エタンジアミン(326mg、2.16ミリモル)及びトリエチルアミン(0.300mL、2.15ミリモル)の混合液を、100oCで3時間撹拌した。冷却後、反応混合液を氷水(50mL)に注入し、得られた沈殿をろ過によって集め、水洗浄した。得られた固形物をEtOHから再結晶して、5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-[2-[メチル(2-ピリジル)アミノ]エチルアミノ]-4-オキサキノリン-3-カルボン酸(303mg、48%)を黄色の針状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.78-0.90 (2H, m), 0.93-1.03 (2H, m), 3.O1 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.60-3.70 (2H, m),3.77 (2H, t, J = 6-1 Hz), 3.94-4.00 (2H, m), 3.94-4.00 (1H, m), 6.38-6.46 (1H, m), 6.54 (1H, dd, J = 6.7, 4.9 Hz), 6.63 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.13 (2H, brs),7.45-7.50 (1H, m), 8.04 (1H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 8.42 (1H, s), 15.08 (1H, s).
HRESIMS (+): 442.19010 (C22H25FN5O4の計算値、442.18906).
実施例5: 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-[methyl[2-(2-ピリジルアミノ)エチル]アミノ]-4-オキサキノリン-3-カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.78-0.90 (2H, m), 0.93-1.03 (2H, m), 3.O1 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.60-3.70 (2H, m),3.77 (2H, t, J = 6-1 Hz), 3.94-4.00 (2H, m), 3.94-4.00 (1H, m), 6.38-6.46 (1H, m), 6.54 (1H, dd, J = 6.7, 4.9 Hz), 6.63 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.13 (2H, brs),7.45-7.50 (1H, m), 8.04 (1H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 8.42 (1H, s), 15.08 (1H, s).
HRESIMS (+): 442.19010 (C22H25FN5O4の計算値、442.18906).
実施例5: 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-[methyl[2-(2-ピリジルアミノ)エチル]アミノ]-4-オキサキノリン-3-カルボン酸
無水DMSO(6mL)中の5-アミノ-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(400mg、1.44ミリモル)、N-メチル-N'-(2-ピリジル)-1,2-エタンジアミン(326mg、2.16ミリモル)及びトリエチルアミン(0.300mL、2.15ミリモル)の混合物を、100oCで3時間撹拌した。トリエチルアミン(0.300mL、2.15ミリモル)を添加し、この混合液をl00oCで3時間撹拌した。冷却後、反応混合液を氷水(50mL)に注入し、得られた沈殿をろ過によって集め、水洗し、乾燥して、5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-[メチル[2-(2-ピリジルアミノ)エチル]アミノ]-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(392mg、62%)を黄色の固形物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.78-0.87 (2H, m),0.96-1.03 (2H, m), 3.06 (3H, d, J = 3.1 Hz), 3.45-3.51 (7H, m), 3.94-4.05 (1H, m), 6.36-6.49 (3H, m), 7.13 (2H, brs), 7.28-7.32 (1H, m), 7.91 (1H, dd, J = 4.9, 1.2Hz),8.52 (1H, s), 14.91 (1H, s).
HRESIMS (+): 442.18910 (C22H25FN5O4の計算値、442.18906).
実施例6: 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-[メチル[2-[メチル(2-ピリジル)アミノ]エチル]アミノ]-4-オキソキノリン-3-カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.78-0.87 (2H, m),0.96-1.03 (2H, m), 3.06 (3H, d, J = 3.1 Hz), 3.45-3.51 (7H, m), 3.94-4.05 (1H, m), 6.36-6.49 (3H, m), 7.13 (2H, brs), 7.28-7.32 (1H, m), 7.91 (1H, dd, J = 4.9, 1.2Hz),8.52 (1H, s), 14.91 (1H, s).
HRESIMS (+): 442.18910 (C22H25FN5O4の計算値、442.18906).
実施例6: 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-[メチル[2-[メチル(2-ピリジル)アミノ]エチル]アミノ]-4-オキソキノリン-3-カルボン酸
無水DMSO(6mL)中の5-アミノ-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(4O0mg、1.44ミリモル)、N,N'-ジメチル-N-(2-ピリジル)-1,2-エタンジアミン(355mg、2.15ミリモル)及びトリエチルアミン(0.300mL、2.15ミリモル)の混合液を、100oCで3時間撹拌した。トリエチルアミン(0.300mL、2.15ミリモル)を添加し、この混合液をl00oCで3時間撹拌した。冷却後、反応混合液を氷水(50mL)に注入した。得られた沈殿を、ろ過によって集め、水洗し、乾燥して、5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-[メチル[2-[メチル(2-ピリジル)アミノ]エチル]アミノ]-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(480mg、73%)を褐色の固形物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.73-0.81 (2H, m),0.91-0.99 (2H, m), 2,93 (3H, s), 3.09 (3H, d, J = 4.3 Hz), 3.47 (3H, s), 3.54 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3.76 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.98-4.04 (1H, m), 6.48-6.54 (2H, m), 7.11 (2H, brs), 7.41-7.45 (1H, m), 8.01 (1H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 8.51 (1H, s), 14.91 (1H, s).
HRESIMS (+): 456.20597 (C23H27FN5O4の計算値、456.20471).
実施例7: 5-アミノ-1-シクロプロピル-7-[2-(エトキシカルボニル)エチルアミノ]-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.73-0.81 (2H, m),0.91-0.99 (2H, m), 2,93 (3H, s), 3.09 (3H, d, J = 4.3 Hz), 3.47 (3H, s), 3.54 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3.76 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.98-4.04 (1H, m), 6.48-6.54 (2H, m), 7.11 (2H, brs), 7.41-7.45 (1H, m), 8.01 (1H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 8.51 (1H, s), 14.91 (1H, s).
HRESIMS (+): 456.20597 (C23H27FN5O4の計算値、456.20471).
実施例7: 5-アミノ-1-シクロプロピル-7-[2-(エトキシカルボニル)エチルアミノ]-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸
無水DMSO(30mL)中の5-アミノ-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(1.50g、5.39ミリモル)、β-アラニンエチルエステル塩酸塩(2.48g、16.1ミリモル)及びトリエチルアミン(4.50mL、32.3ミリモル)の混合液を、100oCで10時間撹拌した。冷却後、反応混合液を氷水(50mL)に注入し、1M HClで酸性化にした。生成物をEtOAcで抽出し、水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をMeOH(30mL)で摩砕して、5-アミノ-1-シクロプロピル7-[2-(エトキシカルボニル)エチルアミノ]-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(1.54g、70%)を黄色の固形物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.82-0.91 (2H, m), 0.98-1.06 (2H, m), 1.16 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.63 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.53 (3H, s), 3.65-3.74 (2H, m), 3.97-4.1O (3H, m), 6.08-6.17 (1H, m), 7.18 (2H, brs), 8.45 (1H, s), 15.12 (1H, s).
実施例8: エチル3-[(5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-7-イル)アミノ]プロピオネート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.82-0.91 (2H, m), 0.98-1.06 (2H, m), 1.16 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.63 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.53 (3H, s), 3.65-3.74 (2H, m), 3.97-4.1O (3H, m), 6.08-6.17 (1H, m), 7.18 (2H, brs), 8.45 (1H, s), 15.12 (1H, s).
実施例8: エチル3-[(5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-7-イル)アミノ]プロピオネート
DSMO(25mL)中の5-アミノ-1-シクロプロピル-7-[2-(エトキシカルボニル)エチルアミノ]-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(1.30g、3.19ミリモル)及びNaCN(1.57g、32.0ミリモル)の混合液を、120oCで2時間撹拌した。冷却後、反応混合液を氷水(300mL)に注入し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(3×100mL)及び食塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィ(Chromatorex NH-DM2035 (Fuji Sylysia Chemical Co., Ltd.、ヘキサン: EtOAc 1:1)によって精製して、エチル3-[(5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-7-イル)アミノ]プロピオネート(723mg、63%)を淡黄色の固形物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.72-0.79 (2H, m), 0.93-1.02 (2H, m), 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.64 (2H, t, J =6.1Hz), 3.55 (3H, s), 3.65-3.70 (1H, m), 3.73-3.80 (2H, m), 4.17 (2H, g, J = 7.3 Hz), 4.76-4.85 (1H, m), 5.88 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.64 (2H, brs), 7.40 (1H, d, J = 7.3 Hz).
HRESIMS (+): 364.16624 (C18H23FN3O4の計算値、364. 16726).
実施例9: 5-アミノ-1-シクロプロピル-7-[2-[(5-エトキシカルボニル-2ピリジル)アミノ]エチルアミノ]-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.72-0.79 (2H, m), 0.93-1.02 (2H, m), 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.64 (2H, t, J =6.1Hz), 3.55 (3H, s), 3.65-3.70 (1H, m), 3.73-3.80 (2H, m), 4.17 (2H, g, J = 7.3 Hz), 4.76-4.85 (1H, m), 5.88 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.64 (2H, brs), 7.40 (1H, d, J = 7.3 Hz).
HRESIMS (+): 364.16624 (C18H23FN3O4の計算値、364. 16726).
実施例9: 5-アミノ-1-シクロプロピル-7-[2-[(5-エトキシカルボニル-2ピリジル)アミノ]エチルアミノ]-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸
無水DMSO(7mL)中の5-アミノ-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(740mg、2.39ミリモル)、エチル2-(2-アミノエチルアミノ)ピリジン-5-カルボキシレート(1.00g、4.78ミリモル)及びトリエチルアミン(0.670mL、4.81ミリモル)の混合液を、100oCで8時間撹拌した。冷却後、反応混合物液を水(300mL)に注入し、CH2Cl2(2×100ml)で抽出した。有機層を合わせ、水洗し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ(EtOAc)によって精製して、5-アミノ-1-シクロプロピル-7-[2-[(5-エトキシカルボニル-2ピリジル)アミノ]エチルアミノ]-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(600mg、50%)を黄色の固形物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.80-0.89 (2H, m), 0.95-1.04 (2H, m), 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.48 (3H, s), 3.52-3.68 (4H, m), 3.95-4.02 (1H, m), 4.21 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.31 (1H, brs), 6.51 (lH, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (2H, brs), 7.58 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 8.43 (1H, s), 8.54 (1H, d, J = 1.8 Hz), 15.13 (1H, s).
HRESIMS (+): 500.19448 (C24H27FN5O6の計算値、500.19454).
実施例10:エチル2-[2-[(5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-7-イル)アミノ]エチルアミノ]ピリジン-5-カルボキシレート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.80-0.89 (2H, m), 0.95-1.04 (2H, m), 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.48 (3H, s), 3.52-3.68 (4H, m), 3.95-4.02 (1H, m), 4.21 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.31 (1H, brs), 6.51 (lH, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (2H, brs), 7.58 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 8.43 (1H, s), 8.54 (1H, d, J = 1.8 Hz), 15.13 (1H, s).
HRESIMS (+): 500.19448 (C24H27FN5O6の計算値、500.19454).
実施例10:エチル2-[2-[(5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-7-イル)アミノ]エチルアミノ]ピリジン-5-カルボキシレート
DMSO(10mL)中の5-アミノ-1-シクロプロピル-7-[2-[(5-エトキシカルボニル-2ピリジル)アミノ]エチルアミノ]-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(540mg、1.08ミリモル)及びNaCN(540mg、11.0ミリモル)の混合液を、120oCで2時間撹拌した。冷却後、反応混合液を水(100mL)に注入し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。有機層を、水(2×50mL)及び食塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン: EtOAc 1:3)によって精製し、粗生成物を褐色油状物(600mg)として得た。得られた油状物をカラムクロマトグラフィ(Chromatorex NH-DM2035 (Fuji Sylysia Chemical Co., Ltd.)、ヘキサン:EtOAc 1:3)によって更に精製して、エチル2-[2-[(5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-7-イル)アミノ]エチルアミノ]ピリジン-5-カルボキシレート(397mg、81%)を黄色の無定形固形物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.64-0.71 (2H, m), 0.887 (2H, q, J = 6.7 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.42 (3H,s); 3.48-3.63 (4H, m), 3.68-3.75 (1H, m), 4.22 (2H, q,J = 7.3 Hz), 5.61 (1H, d, J = 7.9 Hz), 5.68-5.75 (1H, m), 6.51 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.17 (2H, brs), 7.52-7.60 (2H, m), 7.80 (1H, dd, J = 8.6, 2.4Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.4 Hz).
HRESIMS (+): 456.20421 (C23H27FN5O4の計算値、456.20471).
実施例11: 2-[2-[[(5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-7-イル)アミノ]エチルアミノ]ピリジン-5-カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.64-0.71 (2H, m), 0.887 (2H, q, J = 6.7 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.42 (3H,s); 3.48-3.63 (4H, m), 3.68-3.75 (1H, m), 4.22 (2H, q,J = 7.3 Hz), 5.61 (1H, d, J = 7.9 Hz), 5.68-5.75 (1H, m), 6.51 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.17 (2H, brs), 7.52-7.60 (2H, m), 7.80 (1H, dd, J = 8.6, 2.4Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.4 Hz).
HRESIMS (+): 456.20421 (C23H27FN5O4の計算値、456.20471).
実施例11: 2-[2-[[(5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-7-イル)アミノ]エチルアミノ]ピリジン-5-カルボン酸
EtOH(8mL)中のエチル2-[2-[(5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-7-イル)アミノ]エチルアミノ]ピリジン-5-カルボキシレート(320mg、0.703ミリモル)の溶液に、1M NaOH水溶液を添加した。この混合液を室温で5時間撹拌し、次に、50oCで3時間撹拌した。冷却後、反応混合物を水(30mL)で希釈し、1M HClで中和した。生成物をCH2Cl2-MeOH(5:1、2×50mL)で抽出した。抽出混合液は、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、MeOH(50mL)と水(50mL)の混合物に溶解し、この溶液を約30mLまで減圧下で濃縮した。得られた沈殿をろ過によって集め、水洗し、乾燥して、2-[2-[(5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-7-イル)アミノ]エチルアミノ]ピリジン-5-カルボン酸(115mg、38%)を黄色の固形物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.64-0.72 (2H, m), 0.84-0.94 (2H, 25 m), 3.42 (3H, s), 3.48-3.62 (4H, m), 3.68-3.76 (1H, m), 5.61 (1H, d, J = 7.9 Hz), 5.69-5.78 (1H, m), 6.50 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (2H, brs), 7.46-7.52 (1H, m), 7.57 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 8.53 (1H, d, J = 2.4 Hz), 12.35 (1H, brs).
HRESIMS (+): 428.17312 (C21H23FN5O4の計算値、428.17341).
実施例12: 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-7-[2-[(5-ヒドロキシカルボニル-2-ピリジル)アミノ]エチルアミノ]-8-メトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.64-0.72 (2H, m), 0.84-0.94 (2H, 25 m), 3.42 (3H, s), 3.48-3.62 (4H, m), 3.68-3.76 (1H, m), 5.61 (1H, d, J = 7.9 Hz), 5.69-5.78 (1H, m), 6.50 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (2H, brs), 7.46-7.52 (1H, m), 7.57 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 8.53 (1H, d, J = 2.4 Hz), 12.35 (1H, brs).
HRESIMS (+): 428.17312 (C21H23FN5O4の計算値、428.17341).
実施例12: 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-7-[2-[(5-ヒドロキシカルボニル-2-ピリジル)アミノ]エチルアミノ]-8-メトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸
MeOH(5mL)中の5-アミノ-1-シクロプロピル-7-[2-[(5-エトキシカルボニル-2-ピリジル)アミノ]エチルアミノ]-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ8-メトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(390mg、0.781ミリモル)の懸濁液に、1M NaOH水溶液(5mL)を添加した。この混合液を室温で8時間撹拌した。反応混合物を、水(30mL)及びNH4Cl飽和水溶液(20mL)で希釈した。この溶液をNaClで飽和し、粗生成物をEtOAc(2×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させる。残留物を、MeOH(100mL)と水(30mL)の混合物に溶解した。この溶液を約50mLまで減圧下で濃縮し、得られた沈殿をろ過によって集め、水洗し、乾燥して、5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-7-[2-[(5-ヒドロキシカルボニル-2-ピリジル)アミノ]エチルアミノ]-8-メトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(86.6mg、24%)を黄色の固形物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.79-0.89 (2H, m),0.95-1.04(2H, m), 3.48 (3H, s), 3.52-3.68 (4H, m), 3.95-4.03 (1H, m), 6.29-6.36 (1H, m), 6.50 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (2H, brs), 7.46-7.54 (1H, m), 7.79 (1H, dd, J = 8.6,2.4 Hz), 8.43 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 2.4 Hz), 12.36 (1H, s), 15-13 (1H, s).
HRESIMS (+): 472.16313 (C22H23FN5O6の計算値、472.16324).
実施例13 : 1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-5-メチルアミノ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸
工程1 :1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-5-(トリフルオロアセトアミド)キノリン-3-カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.79-0.89 (2H, m),0.95-1.04(2H, m), 3.48 (3H, s), 3.52-3.68 (4H, m), 3.95-4.03 (1H, m), 6.29-6.36 (1H, m), 6.50 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (2H, brs), 7.46-7.54 (1H, m), 7.79 (1H, dd, J = 8.6,2.4 Hz), 8.43 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 2.4 Hz), 12.36 (1H, s), 15-13 (1H, s).
HRESIMS (+): 472.16313 (C22H23FN5O6の計算値、472.16324).
実施例13 : 1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-5-メチルアミノ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸
工程1 :1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-5-(トリフルオロアセトアミド)キノリン-3-カルボン酸
トリフルオロ酢酸(20mL)中の5-アミノ-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(1.00g、3.22ミリモル)の懸濁液にトリフルオロ酢酸無水物(4mL)を室温で添加した。混合物液を3時間撹拌し、一晩放置した。溶媒を除去した後、水(50ml)を添加した。得られた沈殿をろ過によって集め、水及びMeOHで洗浄し、乾燥して、1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-5-(トリフルオロアセトアミド)キノリン-3-カルボン酸を薄茶色の固形物(1.15g、88%)として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.06-1.21 (4H, m), 4.11(3H, d, J = 1.8 Hz), 4.21-4.29 (1H, m), 8.75 (1H, s), 11.69 (1H, s), 14.42 (1H, brs).
工程2: メチル1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-5-(N-メチルトリフルオロアセトアミノド)-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.06-1.21 (4H, m), 4.11(3H, d, J = 1.8 Hz), 4.21-4.29 (1H, m), 8.75 (1H, s), 11.69 (1H, s), 14.42 (1H, brs).
工程2: メチル1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-5-(N-メチルトリフルオロアセトアミノド)-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート
DMF(10mL)中の1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-5-トリフルオロアセトアミドキノリン-3-カルボン酸(1.00g、2.46ミリモル)の溶液に、鉱油(220mg、5.51ミリモル)中の60% NaHをOoCで添加した。OoCで15分の間の撹拌した後、この混合物液を室温で0.5時間撹拌し、次に、5O-55oCで0.5時間撹拌した。ヨードメタン(0.490mL、7.87ミリモル)をOoCで添加し、この混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合液を氷水(100mL)に注入し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィ(Chromatorex NH-DM2035 (Fuji Sylysia Chemical Co., Ltd.)、ヘキサン: EtOAc 3:2→1:3)によって精製して、メチル1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-5-(N-メチルトリフルオロアセトアミド)-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート(1.01g、94%)を無色の固形物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.89-1.06 (2H, m), 1.13-1.27 (2H, m), 3.33 (3H×2/3, s), 3.47-3.50 (3H×1/3, m), 3.88 (3H×1/3, s), 3.89 (3H×2/3, s), 4.00-4.08 (1H, m),4.12 (3H×1/3, d, J = 2.4Hz), 4.16 (3H×2/3, d, J = 3.1 Hz), 8.56 (1H×1/3, s), 8.58 (1H×2/3, s).
工程3: 1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ5-メチルアミノ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.89-1.06 (2H, m), 1.13-1.27 (2H, m), 3.33 (3H×2/3, s), 3.47-3.50 (3H×1/3, m), 3.88 (3H×1/3, s), 3.89 (3H×2/3, s), 4.00-4.08 (1H, m),4.12 (3H×1/3, d, J = 2.4Hz), 4.16 (3H×2/3, d, J = 3.1 Hz), 8.56 (1H×1/3, s), 8.58 (1H×2/3, s).
工程3: 1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ5-メチルアミノ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸
AcOH(10mL)中のメチル1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロキシ-8-メトキシ-5-(N-メチルトリフルオロアセトアミド)-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート(880mg、2.03ミリモル)の溶液に、6M HCl(5mL)を添加した。この混合液を100oCで4時間撹拌した。冷却後、溶媒を蒸発によって除去した。50mLの水を添加し、得られた沈殿をろ過によって集め、水洗し、乾燥して、1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-5-メチルアミノ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(605mg、92%)を黄色の固形物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.95-1.01 (2H, m), 1.15-1.26 (2H, m), 3.19 (3H, dd, J = 7.3, 4.9 Hz),3.88 (3H, s), 3.99-4.06 (1H, m), 8.71 (1H, s), 9.47 (1H, s), 14.43 (1H, s).
工程4: 1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-5-メチルアミノ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-4-オキソキノリン-3-カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.95-1.01 (2H, m), 1.15-1.26 (2H, m), 3.19 (3H, dd, J = 7.3, 4.9 Hz),3.88 (3H, s), 3.99-4.06 (1H, m), 8.71 (1H, s), 9.47 (1H, s), 14.43 (1H, s).
工程4: 1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-5-メチルアミノ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-4-オキソキノリン-3-カルボン酸
無水DMSO(8mL)中の1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-5-メチルアミノ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(500mg、1.54ミリモル)、N-2-ピリジル-1,2-エタンジアミン(423mg、3.03ミリモル)及びトリエチルアミン(0.430mL、3.09ミリモル)の混合液を、100oCで3時間撹拌した。冷却後、反応混合液を氷水(50mL)に注入し、EtOAc(2×l00mL)で抽出した。有機層を合わせ、水洗し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィ(ヘキサン: EtOAc 1:1→EtOAc)によって精製して、1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-5-メチルアミノ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(373mg、55%)を黄色の固形物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.80-0.86 (2H, m), 1.06 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.12 (3H, dd, J= 7.3, 5.5 Hz), 3.45 (3H, s), 3.70 (2H, q, J = 5.5 Hz),3.74-3.80 (2H, m), 3.80-3.87 (lH, m), 4.67 (1H, t, J = 6.1 Hz), 5.71-5.77 (1H, m), 6.44 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6.60-6.64 (1H, m), 7.38-7.44 (1H, m), 8.12 (1H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 8.58 (1H, s), 9.12 (1H, s), 15.08 (1H, s).
HRESIMS (+): 442.18868 (C22H25FN5O4の計算値、442.18906).
実施例14: 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-3-カルボニトリル
工程1 : 5-アミノ-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-メトキシ-l,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボキシアミド
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.80-0.86 (2H, m), 1.06 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.12 (3H, dd, J= 7.3, 5.5 Hz), 3.45 (3H, s), 3.70 (2H, q, J = 5.5 Hz),3.74-3.80 (2H, m), 3.80-3.87 (lH, m), 4.67 (1H, t, J = 6.1 Hz), 5.71-5.77 (1H, m), 6.44 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6.60-6.64 (1H, m), 7.38-7.44 (1H, m), 8.12 (1H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 8.58 (1H, s), 9.12 (1H, s), 15.08 (1H, s).
HRESIMS (+): 442.18868 (C22H25FN5O4の計算値、442.18906).
実施例14: 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-3-カルボニトリル
工程1 : 5-アミノ-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-メトキシ-l,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボキシアミド
DMF(200mL)中の5-アミノ-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(4.97g、16.0ミリモル)の懸濁液に、トリエチルアミン(3.35mL、24.0ミリモル)及びエチルクロロホーメート(1.84mL、19.2ミリモル)を添加した。0oCで2時間撹拌した後、25% NH3水(5mL)を添加し、この混合液を室温で3時間撹拌した。反応混合液を水(1.5L)に注入し、得られた沈殿をろ過によって集め、水洗し、乾燥して、5-アミノ-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-メトキシ-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボキシアミド(4.83g、97%)を薄茶色の固形物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.89-0.96 (2H, m), 1.04-1.11(2H, m), 3.80 (3H, s), 3.99-4.06 (1H, m), 7.47 (1H, d, J = 4.3 Hz), 7.69 (1H, brs), 8.55 (1H, s), 8.87 (1H, d, J = 4.3 Hz).
工程2: 1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-5-(トリフルオロアセトアミド)キノリン-3-カルボニトリル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.89-0.96 (2H, m), 1.04-1.11(2H, m), 3.80 (3H, s), 3.99-4.06 (1H, m), 7.47 (1H, d, J = 4.3 Hz), 7.69 (1H, brs), 8.55 (1H, s), 8.87 (1H, d, J = 4.3 Hz).
工程2: 1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-5-(トリフルオロアセトアミド)キノリン-3-カルボニトリル
CH2Cl2(70mL)中の5-アミノ-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-メトキシ-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボキシアミド(2.00g、6.47ミリモル)の懸濁液に、トリエチルアミン(5.60mL、40.2ミリモル)及びCH2Cl2(30mL)中のトリフルオロ酢酸無水物(3.42mL、24.6ミリモル)の溶液を0oCで添加した。0oCで0.5時間撹拌した後、反応混合物液を水及びNaHCO3飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィ(ヘキサン: EtOAc 2:1→1:1)によって精製して、1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-5-(トリフルオロアセトアミド)キノリン-3-カルボニトリル(1.57g、63%)を無色の固形物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.04-1.11 (4H, m), 4.06 (3H, d, J = 1.8 Hz), 4.07-4.11 (1H, m), 8.83 (1H, s), 11.89 (1H, s).
工程3: 1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)]-5-(トリフルオロアセトアミド)エチルアミノキノリン-3-カルボニトリル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.04-1.11 (4H, m), 4.06 (3H, d, J = 1.8 Hz), 4.07-4.11 (1H, m), 8.83 (1H, s), 11.89 (1H, s).
工程3: 1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)]-5-(トリフルオロアセトアミド)エチルアミノキノリン-3-カルボニトリル
無水DMSO(8mL)中の1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-5-(トリフルオロアセトアミド)キノリン-3-カルボニトリル(500mg、1.29ミリモル)、N-2-ピリジル-1,2-エタンジアミン(354mg、2.58ミリモル)及びトリエチルアミン(0.36mL、2.58ミリモル)の混合液を、60oCで16時間撹拌した。冷却後、反応混合物を氷水(50mL)に注入した。得られた沈殿をろ過によって集め、水洗した後、乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン: EtOAc 1:1→2:3→EtOAc→CH2C12: MeOH 8:1)によって精製して、1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)]-5-(トリフルオロアセトアミド)エチルアミノキノリン-3-カルボニトリル(276mg、42%)を褐色の固形物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.88-1.02 (4H, m), 3.48 (2H, q, J = 5.5 Hz), 3.56-3.64 (5H, m),3.92-3.99 (1H, m), 6.44-6.50 (2H, m), 6.68-6.78 (2H, m), 7.32-7.38 (1H, m),7.94 (1H, dd, J = 5.5, 1.2 Hz), 8.64 (1H, s), 11.96 (1H, s).
工程4: 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-3-カルボニトリル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.88-1.02 (4H, m), 3.48 (2H, q, J = 5.5 Hz), 3.56-3.64 (5H, m),3.92-3.99 (1H, m), 6.44-6.50 (2H, m), 6.68-6.78 (2H, m), 7.32-7.38 (1H, m),7.94 (1H, dd, J = 5.5, 1.2 Hz), 8.64 (1H, s), 11.96 (1H, s).
工程4: 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-3-カルボニトリル
MeOH(5mL)中の1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)]-5-(トリフルオロアセトアミド)エチルアミノキノリン-3-カルボニトリル(100mg、0.198ミリモル)の懸濁液に1M NaOH水溶液(1mL)を添加した。室温で8時間撹拌した後、水(10mL)を添加した。得られた沈殿をろ過によって集め、水及びMeOHで洗浄し、乾燥して、5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-3-カルボニトリル(60.1mg、4%)を薄茶色の固形物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.80-0.95 (4H, m), 3.44-3.50 (5H, m), 3.54-3.62 (2H,m), 3.77-3.84 (1H, m), 6.12-6.19 (2H, m), 6.44-6.49 (2H, m), 6.69 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.21(2H, brs), 7.32-7.38(1H,m), 7.95(1H, dd, J = 5.5, 1.2 Hz), 8.38 (1H, s).
HRESIMS (+): 409.17588 (C21H22FN6O2の計算値、409.17883).
実施例15: エチル5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-3-カルボキシレート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.80-0.95 (4H, m), 3.44-3.50 (5H, m), 3.54-3.62 (2H,m), 3.77-3.84 (1H, m), 6.12-6.19 (2H, m), 6.44-6.49 (2H, m), 6.69 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.21(2H, brs), 7.32-7.38(1H,m), 7.95(1H, dd, J = 5.5, 1.2 Hz), 8.38 (1H, s).
HRESIMS (+): 409.17588 (C21H22FN6O2の計算値、409.17883).
実施例15: エチル5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-3-カルボキシレート
EtOH(15mL)中の5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-3-カルボン酸(428mg、1.00ミリモル)及び濃H2SO4(1.0mL)の混合液を、8時間還流した。冷却後、混合液を氷水(100mL)に注入した。NaHCO3飽和水溶液(50mL)を添加し、粗生成物をCH2Cl2(2×50mL)で抽出した。抽出混合液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィ(Chromatorex NH-DM2035 (Fuji Sylysia Chemical Co., Ltd.)、EtOAc)によって精製して、エチル5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ8-メトキシ-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-3-カルボキシレート(311mg、44%)を淡黄色の固形物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.79-0.85 (2H, m), 1.03 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz),3.47 (3H, s), 3.65 (2H, 9, J = 6.1 Hz), 3.70-3.78 (3H, m),4.37 (2H,q, J = 7.3 Hz), 4.65 (1H, t, J = 6.1 Hz),5.18-5.25(1H, m), 6.43 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6,60 (lH, td, J= 6.1, 1.2 Hz), 6.73 (2H, brs), 7.38-7.43 (1H, m), 8.10 (1H, dd, J = 6.1, 1.8 Hz), 8.36 (1H, s).
HRESIMS (+): 456.20553 (C23H27FN5O4の計算値、456.2O471).
実施例16: 1-シクロプロピル-6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-5-メルカプト-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-3-カルボン酸
工程1: 1--シクロプロピル-5,6,8-トリフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-3-カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.79-0.85 (2H, m), 1.03 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz),3.47 (3H, s), 3.65 (2H, 9, J = 6.1 Hz), 3.70-3.78 (3H, m),4.37 (2H,q, J = 7.3 Hz), 4.65 (1H, t, J = 6.1 Hz),5.18-5.25(1H, m), 6.43 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6,60 (lH, td, J= 6.1, 1.2 Hz), 6.73 (2H, brs), 7.38-7.43 (1H, m), 8.10 (1H, dd, J = 6.1, 1.8 Hz), 8.36 (1H, s).
HRESIMS (+): 456.20553 (C23H27FN5O4の計算値、456.2O471).
実施例16: 1-シクロプロピル-6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-5-メルカプト-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-3-カルボン酸
工程1: 1--シクロプロピル-5,6,8-トリフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-3-カルボン酸
EtOH(50mL)中の1-シクロプロピル-5,6,7,8-テトラフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(3.70g、12.3ミリモル)、N-2-ピリジル-1,2-エタンジアミン(1.77g、12.9ミリモル)及びトリエチルアミン(3.50mL)の溶液を、室温で3時間撹拌し、1時間還流した。反応混合液を室温で冷却した。得られた沈殿をろ過によって合わせた。ケークをEtOHで洗浄し、ろ過によって集めた後、乾燥して、1-シクロプロピル-1,4-ジヒドロ-5,6,8-トリフルオロ-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-3-カルボン酸(2.90g、56%)を淡黄色の固形物として得た。
1H-NMR(400 MHa DMSO-d6)δ1.03-1.20 (4H, m), 3.46-3.56 (2H, m), 3.60-3.70 (2H, m), 3.97-4.07 (1H, m), 6.42-6.52 (2H, m), 6.76 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.3O-7.40 (2H, m), 7.94(1H, dd, J = 5.5 and 1.2 Hz), 8.53 (1H, s), 15.03 (1H, s).
工程2: 1-シクロプロピル-6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-5-(4-メトキシベンジルチオ)-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリンカルボン酸
1H-NMR(400 MHa DMSO-d6)δ1.03-1.20 (4H, m), 3.46-3.56 (2H, m), 3.60-3.70 (2H, m), 3.97-4.07 (1H, m), 6.42-6.52 (2H, m), 6.76 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.3O-7.40 (2H, m), 7.94(1H, dd, J = 5.5 and 1.2 Hz), 8.53 (1H, s), 15.03 (1H, s).
工程2: 1-シクロプロピル-6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-5-(4-メトキシベンジルチオ)-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリンカルボン酸
CH3CN(20mL)中の1-シクロプロピル-5,6,8-トリフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-3-カルボン酸(380mg、1.17ミリモル)、p-メトキシベンジルメルカプタン(170μL、1.22ミリモル)及びトリエチルアミン(0.70mL)の溶液を、12時間還流した。反応混合液を室温で冷却した。得られた沈殿をろ過によって合わせた。ケークをCH3CNで洗浄し、ろ過によって集めた後、乾燥して、1-シクロプロピル-6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-5-(4-メトキシベンジルチオ)-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-3-カルボン酸(252mg、46%)を黄色の固形物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.02-1.25 (4H, s), 3.50 (2H, q, J = 5.5 Hz), 3.57-3.67 (2H, m),3.70 (3H, s), 4.00-4.09 (1H, m), 4.12 (2H, d, J = 2.4 Hz), 6.48 (2H, td, J = 6.1及び2.4 Hz), 6.75 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6,99 (1H, brs), 7.52 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.36 (1H, td, J = 7.3及び1.8 Hz), 7.95 (1H,dd, J = 4.3及び1.8 Hz), 8.51 (1H, s), 15.03 (1H, brs).
工程3: 1-シクロプロピル-6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-5-メルカプト-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-3-カルボン酸:
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.02-1.25 (4H, s), 3.50 (2H, q, J = 5.5 Hz), 3.57-3.67 (2H, m),3.70 (3H, s), 4.00-4.09 (1H, m), 4.12 (2H, d, J = 2.4 Hz), 6.48 (2H, td, J = 6.1及び2.4 Hz), 6.75 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6,99 (1H, brs), 7.52 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.36 (1H, td, J = 7.3及び1.8 Hz), 7.95 (1H,dd, J = 4.3及び1.8 Hz), 8.51 (1H, s), 15.03 (1H, brs).
工程3: 1-シクロプロピル-6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-5-メルカプト-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-3-カルボン酸:
アニソール(1.5mL)中の1-シクロプロピル-6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-5-(4-メトキシベンジルチオ)-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-3-カルボン酸(290mg、0.525ミリモル)及びトリフルオロ酢酸(1.5mL)の混合液を、室温で24時間撹拌した。混合液を減圧下で濃縮した。残留物を水(5mL)に溶解し、次に、NaHCO3飽和水溶液をpH = 7まで添加した。得られた沈殿をろ過によって合わせた。ケークをMeOH(30mL)から再結晶して、1-シクロプロピル-6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-5-メルカプト-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-3-カルボン酸を淡黄色の固形物(155mg、68%)として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.05-1.15 (4H, m), 3.50 (2H, q, J = 6.1 Hz), 3.57-3.68 (2H, m),4.00-4.10 (1H, m), 6.42-6.52 (2H, m), 6.75 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.06 (1H, brs), 7.36 (1H, td, J = 6.7及び1.8 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 5.5及び1.2 Hz), 8.53 (1H, s), 14.63 (1H, brs).
HRESIMS (+) 433.11553 (C20H19F2N4O3Sの計算値、433.11459).
実施例17: 9-アミノ-10-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-4,4-ジメチル-8-オキソ-11-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-4H,8H-ピリド[1,2,3-ef]-1,5-ベンゾキサゼピン-7-カルボン酸
工程1: エチル3-ベンジルアミノ-3-メチルブチレート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.05-1.15 (4H, m), 3.50 (2H, q, J = 6.1 Hz), 3.57-3.68 (2H, m),4.00-4.10 (1H, m), 6.42-6.52 (2H, m), 6.75 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.06 (1H, brs), 7.36 (1H, td, J = 6.7及び1.8 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 5.5及び1.2 Hz), 8.53 (1H, s), 14.63 (1H, brs).
HRESIMS (+) 433.11553 (C20H19F2N4O3Sの計算値、433.11459).
実施例17: 9-アミノ-10-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-4,4-ジメチル-8-オキソ-11-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-4H,8H-ピリド[1,2,3-ef]-1,5-ベンゾキサゼピン-7-カルボン酸
工程1: エチル3-ベンジルアミノ-3-メチルブチレート
EtOH(150mL)中のエチル3,3-ジメチルアクリレート(19.3g、0.151モル)の溶液にベンジルアミン(16.2g、0.151モル)を添加し、24時間還流した。反応混合液を減圧下で濃縮した。残留物を蒸留して、エチル3-ベンジルアミノ-3-メチルブチレートを無色の油状物(7.48g、21%)として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.24 (6H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.51 (2H, s), 3.72 (2H, s), 4.14 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.20-7.38 (5H, m).
工程2 : 3-ベンジルアミノ-3-メチルブタノール
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.24 (6H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.51 (2H, s), 3.72 (2H, s), 4.14 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.20-7.38 (5H, m).
工程2 : 3-ベンジルアミノ-3-メチルブタノール
THF(150mL)中のエチル3-ベンジルアミノ-3-メチルブチレート(7.35g、31.2ミリモル)の溶液に、LiAlH4(2.40g、63.2ミリモル)をOoCで0.5時間少しづつ添加し、混合液を室温で5時間撹拌した。混合液を氷水浴上で冷却し、次に、少しの水を滴下した。この混合液を酢酸エチルで希釈し、次に、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、次に、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(EtOAc:MeOH = 5:1)処理して3-ベンジルアミノ-3-メチル-1-ブタノールを淡黄色の油状物(3.91g、65%)として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.26 (6H, s), 1.66 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.76 (2H, s), 3.88 (2H, t, J = 5.5 Hz), 7.22-7.35 (5H, m).
工程3 : 3-アミノ-3-メチル-1-ブタノール
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.26 (6H, s), 1.66 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.76 (2H, s), 3.88 (2H, t, J = 5.5 Hz), 7.22-7.35 (5H, m).
工程3 : 3-アミノ-3-メチル-1-ブタノール
EtOH(80mL)中の3-ベンジルアミノ-3-メチル-1-ブタノール(3.86g、20.0ミリモル)の溶液に、10% Pd-C(400mg)を添加し、この混合液を室温で6時間H2ガス5kgf/cm2下で撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を蒸留して、3-アミノ-3-メチル-1-ブタノールを無色の油状物(2.00g、97%)として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.21 (6H, s), 1.59 (2H, t, J = 5.5 Hz), 2.63-2.76 (3H, br), 3.85 (2H, t, J = 5.5 Hz).
工程4: エチル2-(2,3,4,5-テトラフルオロベンゾイル)-3-[(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-3-イル)アミノ]アクリレート
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.21 (6H, s), 1.59 (2H, t, J = 5.5 Hz), 2.63-2.76 (3H, br), 3.85 (2H, t, J = 5.5 Hz).
工程4: エチル2-(2,3,4,5-テトラフルオロベンゾイル)-3-[(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-3-イル)アミノ]アクリレート
エチル(2,3,4,5-テトラフルオロベンゾイル)アセテート(3.73g、14.1ミリモル)、Ac2O(8.50mL、85.7ミリモル)及びトリエチルオルトホーメート(4.70 mL、28.2ミリモル)の撹拌溶液を、120oCで3時間加熱した。この混合液を減圧下で濃縮し、高真空中で乾燥した。無水トルエン(50mL)中の残留物の混合液に、無水トルエン(20mL)中の3-アミノ-3-メチル-1-ブタノール(1.45g、14.1ミリモル)をOoCで非常にゆっくりと添加し、室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発によって除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(EtOAc:ヘキサン: 1:1)処理して、エチル2-(2,3,4,5-テトラフルオロベンゾイル)-3-[(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-3-イル)アミノアクリレートを無色の固形物(3.91g、73%)として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.95 (0.6H, t, J = 7 .3 Hz), l.08 (2.4H, t, J = 7.3 Hz), 1.46 (6H, d, J=3.7 Hz), 1.64 (1H, brs), 1.87-1.94 (2H, m), 3.87 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.01 (0.4H, q, J = 7.3 Hz),4.06 (1.6H, q, J = 7.3 Hz), 6.95-7.12 (1H, m), 8.23 (0,8H, d, J = 14.7 Hz), 8.26 (0.2H, d, J = 14.7 Hz), 10.14 (0.2H, d, J = 14. 1 Hz), 11.49 (0.8H, d, J = 14.1 Hz).
工程5: エチル10,11-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-4,4-ジメチル-8-オキソ-4H,8H-ピリド[1,2,3-ef]-1,5-ベンゾキサゼピン-7-カルボキシレート
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.95 (0.6H, t, J = 7 .3 Hz), l.08 (2.4H, t, J = 7.3 Hz), 1.46 (6H, d, J=3.7 Hz), 1.64 (1H, brs), 1.87-1.94 (2H, m), 3.87 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.01 (0.4H, q, J = 7.3 Hz),4.06 (1.6H, q, J = 7.3 Hz), 6.95-7.12 (1H, m), 8.23 (0,8H, d, J = 14.7 Hz), 8.26 (0.2H, d, J = 14.7 Hz), 10.14 (0.2H, d, J = 14. 1 Hz), 11.49 (0.8H, d, J = 14.1 Hz).
工程5: エチル10,11-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-4,4-ジメチル-8-オキソ-4H,8H-ピリド[1,2,3-ef]-1,5-ベンゾキサゼピン-7-カルボキシレート
DMF(40mL)中のエチル2-(2,3,4,5-テトラフルオロベンゾイル)-3-[(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-3-イル)アミノ]アクリレート(3.78g、10.0ミリモル)の氷冷溶液に、NaH(4×200mg)を少しづつ2時間添加した。室温で1時間撹拌した後、80oCで1時間加熱した。この混合液を水でOoCにおいて少しづつ処理し、得られた沈殿をろ過によって合わせ、水及び酢酸エチルで連続して洗浄した後、乾燥して、エチル10,11-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-4,4-ジメチル-8-オキソ-4H,8H-ピリド[1,2,3-ef]-1,5-ベンゾキサゼピン-7-カルボキシレート(1.13g、33%)を淡黄色の固形物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.72 (6H, s), 2.36 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.44 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 10.4及び8.6 Hz), 8.74 (1H, s).
工程6: エチル10,11-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-4,4-ジメチル-9-ニトロ-8-オキソ-4H,8H-ピリド[1,2,3-ef]-1,5-ベンゾキサゼピン-7-カルボキシレート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.72 (6H, s), 2.36 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.44 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 10.4及び8.6 Hz), 8.74 (1H, s).
工程6: エチル10,11-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-4,4-ジメチル-9-ニトロ-8-オキソ-4H,8H-ピリド[1,2,3-ef]-1,5-ベンゾキサゼピン-7-カルボキシレート
濃H2SO4(14mL)中のエチル10,11-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-4,4-ジメチル-8-オキソ-4H,8H-ピリド[1,2,3-ef]-1,5-ベンゾキサゼピン-7-カルボキシレート(1.08g、3.20ミリモル)の溶液を、固体KNO3(438mg、4.33ミリモル)でOoCにおいて少しづつ処理した。OoCで2時間撹拌した後、反応混合液を氷水に注入し、得られた沈殿をろ過し、水で洗浄した。ケークをDMF(15mL)から再結晶して、エチル10,11-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-4,4-ジメチル-9-ニトロ-8-オキソ-4H,8H-ピリド[1,2,3-ef]-1,5-ベンゾキサゼピン-7-カルボキシレートを淡黄色の固形物(888のmg,73%)として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.72 (6H, s), 2.39 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7.3 Hz),4.49 (2H, t, J = 6.1 Hz), 8.78 (1H, s).
工程7: エチル9-アミノ-10,11-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-4,4-ジメチル-8-オキソ-4H,8H-ピリド[1,2,3-ef]-1,5-ベンゾキサゼピン-7-カルボキシレート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.72 (6H, s), 2.39 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7.3 Hz),4.49 (2H, t, J = 6.1 Hz), 8.78 (1H, s).
工程7: エチル9-アミノ-10,11-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-4,4-ジメチル-8-オキソ-4H,8H-ピリド[1,2,3-ef]-1,5-ベンゾキサゼピン-7-カルボキシレート
DMF(55mL)中のエチル10,11-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-4,4-ジメチル-9-ニトロ-8-オキソ-4H,8H-ピリド[1,2,3-ef]-1,5-ベンゾキサゼピン-7-カルボキシレート(860mg、2.25ミリモル)の溶液を、大気圧下でl0% Pd/C(172mg)により50oCで3時間水素添加した。セライトを用いたろ過によって触媒を除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をEtOHで洗浄し、ろ過によって集めた後、乾燥して、エチル9-アミノ-10,11-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-4,4-ジメチル-8-オキソ-4H,8H-ピリド[ 1,2,3-ef]-1,5-ベンゾキサゼピン-7-カルボキシレート(351mg、44%)を黄色の固形物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.69 (6H, s), 2.22 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.17-4.25 (4H, m), 7.50-7.65 (2H, br), 8.56 (1H, s).
工程8: 9-アミノ-10,11-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-4,4-ジメチル-8-オキソ-4H,8H-ピリド[1,2,3-ef]-1,5-ベンゾキサゼピン-7-カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.69 (6H, s), 2.22 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.17-4.25 (4H, m), 7.50-7.65 (2H, br), 8.56 (1H, s).
工程8: 9-アミノ-10,11-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-4,4-ジメチル-8-オキソ-4H,8H-ピリド[1,2,3-ef]-1,5-ベンゾキサゼピン-7-カルボン酸
EtOH(17mL)中のエチル9-アミノ-10,11-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-4,4-ジメチル-8-オキソ-4H,8H-ピリド[1,2,3-ef]-1,5-ベンゾキサゼピン-7-カルボキシレート(599mg、1.70ミリモル)の混合液に、2M NaOH水溶液(8.5mL)を室温で添加し、この混合物を50oCで3時間加熱した。反応混合液に、2N HCl(8.5mL)及び水を添加した。生じた沈殿をろ過によって集め、水で連続して洗浄した後、乾燥して、9-アミノ-10,11-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-4,4-ジメチル-8-オキソ-4H,8H-ピリド[1,2,3-ef]-1,5-ベンゾキサゼピン-7-カルボン酸(432mg、78%)を黄色の固形物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δl.76 (6H, s), 2.29 (2H,t, J = 6.1 Hz), 4.25 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.57 (2H, brs), 8.84 (1H, s), 14.52 (1H, brs).
工程9: 9-アミノ-10-フルオロ-2,3-ジヒドロ-4,4-ジメチル-8-オキソ-11-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-4H,8H-ピリド[1,2,3-ef]-1,5-ベンゾキサゼピン-7-カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δl.76 (6H, s), 2.29 (2H,t, J = 6.1 Hz), 4.25 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.57 (2H, brs), 8.84 (1H, s), 14.52 (1H, brs).
工程9: 9-アミノ-10-フルオロ-2,3-ジヒドロ-4,4-ジメチル-8-オキソ-11-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-4H,8H-ピリド[1,2,3-ef]-1,5-ベンゾキサゼピン-7-カルボン酸
DMSO(5mL)中の9-アミノ-10,11-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-4,4-ジメチル-8-オキソ-4H,8H-ピリド[1,2,3-ef]-1,5-ベンゾキサゼピン-7-カルボン酸(380mg、l.l7ミリモル)、N-2-ピリジル-1,2-エタンジアミン(24Omg、1.75ミリモル)及びトリエチルアミン(0.25mL)の溶液を、120oCで5時間撹拌した。反応混合液を氷水にOoCで少しづつ添加し、混合液をCH2Cl2で抽出した。合わせた抽出液を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、次に、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(CH2Cl2:MeOH = 10:1)処理して、9-アミノ-10-フルオロ-2,3-ジヒドロ-4,4-ジメチル-8-オキソ-11-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-4H,8H-ピリド[1,2,3-ef]-1,5-ベンゾキサゼピン-7-カルボン酸を黄色の無定形固形物(300mg、58%)として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.68 (6H, s), 2.13 (2H,t, J = 6.1 Hz), 3.47 (2H, q, J = 6.1 Hz), 3.55-3.64 (2H, m), 4.06 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.32 (1H, brs), 6.42-6.50 (2H, m), 6.70 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.10 (2H, brs), 7.32-7.4O (1H, m), 7,97 (1H, dd, J = 4.9及び1.2Hz), 8.62 (1H, s), 15.15 (1H, brs).
HRESIMS (+) 442.18968 (C22H25FN5O4の計算値、442.18906).
実施例18: (R)-8-アミノ-9-フルオロ2,3-ジヒドロ-7-オキソ-3-フェニル-10-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボン酸
工程1: エチル(R)-2-(2,3,4,5,6-ペンタフルオロベンゾイル)-3-[(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ]アクリレート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.68 (6H, s), 2.13 (2H,t, J = 6.1 Hz), 3.47 (2H, q, J = 6.1 Hz), 3.55-3.64 (2H, m), 4.06 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.32 (1H, brs), 6.42-6.50 (2H, m), 6.70 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.10 (2H, brs), 7.32-7.4O (1H, m), 7,97 (1H, dd, J = 4.9及び1.2Hz), 8.62 (1H, s), 15.15 (1H, brs).
HRESIMS (+) 442.18968 (C22H25FN5O4の計算値、442.18906).
実施例18: (R)-8-アミノ-9-フルオロ2,3-ジヒドロ-7-オキソ-3-フェニル-10-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボン酸
工程1: エチル(R)-2-(2,3,4,5,6-ペンタフルオロベンゾイル)-3-[(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ]アクリレート
エチル(2,3,4,5,6-ペンタフルオロベンゾイル)アセテート(8.47g、30.0ミリモル)、Ac2O(17.0mL、0.180モル)及びトリエチルオルトホーメート(10.0mL、60.1ミリモル)の撹拌溶液を、120oCで3時間加熱した。この混合液を減圧下で濃縮し、高真空中で乾燥した。無水トルエン(120mL)中の残留物の混合物に無水トルエン(20mL)中の(R)-フェニルグリシノール(4.12g、30.0ミリモル)をOoCで非常にゆっくりと添加し、室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発によって除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(EtOAc:ヘキサン = 2:1)処理して、エチル(R)-2-(2,3,4,5,6-ペンタフルオロベンゾイル)-3-[(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ]アクリレートを無色の油状物(12.3g、95%)として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ0.98 (0.5H, t, J=7.3 Hz), 1.10 (2.5H, t, J = 7.3 Hz), 1.97-2.O5 (1H, br), 3.93-4.08 (4H, m), 4.63-4,71(1H, m), 7.28-7.49 (5H, m), 8.27 (0.83H, d, J = 14.7 Hz), 8.33 (0.17H, d, J = 14.7 Hz), 10.25-10.32 (0.17H, br), 10.56-10.32 (0.83H, br).
工程2: エチル(R)-5,6,7,8-テトラフルオロ-1,4-ジヒドロ-1-[(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ]-4-オキソ-3-キノリンカルボキシレート
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ0.98 (0.5H, t, J=7.3 Hz), 1.10 (2.5H, t, J = 7.3 Hz), 1.97-2.O5 (1H, br), 3.93-4.08 (4H, m), 4.63-4,71(1H, m), 7.28-7.49 (5H, m), 8.27 (0.83H, d, J = 14.7 Hz), 8.33 (0.17H, d, J = 14.7 Hz), 10.25-10.32 (0.17H, br), 10.56-10.32 (0.83H, br).
工程2: エチル(R)-5,6,7,8-テトラフルオロ-1,4-ジヒドロ-1-[(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ]-4-オキソ-3-キノリンカルボキシレート
DMF(20mL)中のエチル(R)-2-(2,3,4,5,6-ペンタフルオロベンゾイル)-3-[(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ]アクリレート(2.15g、5.01ミリモル)の氷冷溶液にNaH(240mg、6.00ミリモル、60%/油)を添加し、この混合液をOoCで1時間撹拌した。この混合液を水と室温で18時間少しづつ処理した。得られた混合液を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(EtOAc:ヘキサン = 2:1)処理して更にエチル(R)-5,6,7,8-テトラフルオロ-1,4-ジヒドロ-1-[(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ]-4-オキソ3-キノリンカルボキシレートを固形物(3.14g、37%)として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.23 (3H, t, J = 7.3 Hz),4.13-4.23 (2H, m), 4.64(1H, dd, J = 11.6及び2.4 Hz), 4.89(1H, dd, J = 11.6及び2.4 Hz), 5.96 (1H, t, J = 2.4 Hz), 7.15 (2H, dd, J = 7.9及び2.4Hz), 7.32-7.45 (3H, m), 8.54 (1H, s).
工程3: エチル(R)-8,9,1O-トリフロ-2,3-ジヒドロ-7-オキソ-3-フェニル-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボキシレート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.23 (3H, t, J = 7.3 Hz),4.13-4.23 (2H, m), 4.64(1H, dd, J = 11.6及び2.4 Hz), 4.89(1H, dd, J = 11.6及び2.4 Hz), 5.96 (1H, t, J = 2.4 Hz), 7.15 (2H, dd, J = 7.9及び2.4Hz), 7.32-7.45 (3H, m), 8.54 (1H, s).
工程3: エチル(R)-8,9,1O-トリフロ-2,3-ジヒドロ-7-オキソ-3-フェニル-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボキシレート
THF(60mL)中のエチル(R)-5,6,7,8-テトラフルオロ-1,4-ジヒドロ-1-[(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ]-4-オキソ-3-キノリンカルボキシレート(3.10g、7.57ミリモル)の溶液にNaH(364mg、9.10ミリモル、60%/油)を添加し、混合液を室温で10時間撹拌した。この混合液を水とOoCで少しづつ処理した。生じた沈殿をろ過によって集め、EtOAcで連続して洗浄した後、乾燥して、エチル(R)-8,9,10-トリフロ-2,3-ジヒドロ-7-オキソ-3-フェニル-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボキシレート(329mg、11%)を固形物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.23 (3H, t, J = 7.3 Hz),4.13-4.24 (2H, m), 4.64 (1H, dd, J = 11.6及び2.4 Hz),4.89 (1H, dd, J = 11.6及び2.4 Hz), 5.96 (1H,t, J = 2.4 Hz), 7.15(2H, dd, J = 7.9及び1.8 Hz), 7.33-7.43 (3 H, m), 8.54 (1H, s).
工程4: エチル(R)-8,9-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-7-オキソ-3-フェニル-10-[2(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボキシレート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.23 (3H, t, J = 7.3 Hz),4.13-4.24 (2H, m), 4.64 (1H, dd, J = 11.6及び2.4 Hz),4.89 (1H, dd, J = 11.6及び2.4 Hz), 5.96 (1H,t, J = 2.4 Hz), 7.15(2H, dd, J = 7.9及び1.8 Hz), 7.33-7.43 (3 H, m), 8.54 (1H, s).
工程4: エチル(R)-8,9-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-7-オキソ-3-フェニル-10-[2(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボキシレート
DMSO(10mL)中のエチル(R)-8,9,10-テトラフルオロ-2,3-ジヒドロ-7-オキソ-3-フェニル-7H-ピリド[1,2,3-de)-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボキシレート(1.00 g,2.57ミリモル)、N-2-ピリジル-1,2-エタンジアミン(423mg、3.08ミリモル)及びEt3N(0.75mL、5.38ミリモル)の溶液を、100oCで3時間撹拌した。反応混合液を氷水にOoCで少しづつ添加し、得られた沈殿をろ過によって合わせ、水洗した。ケークをEtOHで洗浄し、ろ過によって集めた後、乾燥して、エチル(R)-8,9-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-7-オキソ-3-フェニル-10-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボキシレート(656mg、50%)を淡黄色の固形物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.20 (3H, t, J = 7.3 Hz),3.26-3.45 (4H, m), 3.49-3.59 (2H, m), 4.08-4.19 (2H, m), 4.43 (1H, dd, J = 11.6及び2.4Hz), 4.72(1H, dd, J = 11.6及び2.4 Hz), 5.79 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.34-6.40 (1H, m), 6.40 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.44 (1H, dd, J = 6.1及び4.9 Hz), 6.65 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.10 (2H, dd, J = 7.8及び1-8 Hz), 7.29-7.40 (4H, m), 7.89 (1H, dd, J= 5.5及びl.2 Hz), 8.32 (1H, s).
工程5: (R)-8,9-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-7-オキソ-3-フェニル-10-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.20 (3H, t, J = 7.3 Hz),3.26-3.45 (4H, m), 3.49-3.59 (2H, m), 4.08-4.19 (2H, m), 4.43 (1H, dd, J = 11.6及び2.4Hz), 4.72(1H, dd, J = 11.6及び2.4 Hz), 5.79 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.34-6.40 (1H, m), 6.40 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.44 (1H, dd, J = 6.1及び4.9 Hz), 6.65 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.10 (2H, dd, J = 7.8及び1-8 Hz), 7.29-7.40 (4H, m), 7.89 (1H, dd, J= 5.5及びl.2 Hz), 8.32 (1H, s).
工程5: (R)-8,9-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-7-オキソ-3-フェニル-10-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボン酸
EtOH(8mL)中のエチル(R)-8,9-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-7-オキソ-3-フェニル-10-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボキシレート(627mg、1.24ミリモル)の混合液に、2M NaOH水溶液(6.2O mL、12.4ミリモル)を室温で添加し、この混合液を50oCで3時間加熱した。反応混合液に2N HCl(11.4mL)及び水を添加した。生じた沈殿をろ過によって集め、水で連続して洗浄した後、乾燥して、(R)-8,9-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-7-オキソ-3-フェニル-10-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボン酸(452mg、75%)を黄色の固形物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ3.40-3.50 (2H, m), 3.57-3.68 (2H, m), 4.51 (1H, dd, J = 11.6及び3,1 Hz), 4.81 (1H, dd, J = 11.6及び3.1 Hz), 6.00(1H, t, J = 3.1 Hz),6.40-6.52 (2H, m), 6.70-6.84 (1H, br), 6.86-6.95 (1H, br), 7.14 (2H, dd, J = 7.9及び2.2 Hz), 7.30-7.42 (4H, m), 7.91 (1H, dd, J = 4.9及び1.2 Hz), 8.70 (1H, s), 15.32 (1H, s).
工程6: (R)-9-フルオロ-2,3-ジヒドロ-8-(4-メトキシベンジルアミノ)-7-オキソ-3-フェニル-10-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ3.40-3.50 (2H, m), 3.57-3.68 (2H, m), 4.51 (1H, dd, J = 11.6及び3,1 Hz), 4.81 (1H, dd, J = 11.6及び3.1 Hz), 6.00(1H, t, J = 3.1 Hz),6.40-6.52 (2H, m), 6.70-6.84 (1H, br), 6.86-6.95 (1H, br), 7.14 (2H, dd, J = 7.9及び2.2 Hz), 7.30-7.42 (4H, m), 7.91 (1H, dd, J = 4.9及び1.2 Hz), 8.70 (1H, s), 15.32 (1H, s).
工程6: (R)-9-フルオロ-2,3-ジヒドロ-8-(4-メトキシベンジルアミノ)-7-オキソ-3-フェニル-10-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボン酸
DMSO(4mL)中の(R)-8,9-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-7-オキソ-3-フェニル-10-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボン酸(432mg、0.903ミリモル)及び4-メトキシベンジルアミン(400μL、4.51ミリモル)の溶液を、150oCで2時間撹拌した。反応混合液を氷水にOoCで少しづつ添加し、得られた沈殿をろ過によって合わせ、水洗した。ケークをEtOHで洗浄し、ろ過によって集めた後、乾燥して、(R)-9-フルオロ-2,3-ジヒドロ-8-(4-メトキシベンジルアミノ)-7-オキソ-3-フェニル-10-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボン酸(411mg、78%)を淡黄色の固形物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ3.30-3.40 (2H, m), 3.52-3.60 (2H, m), 3.72 (3H, s), 4.37 (1H, dd, J = 11.6及び2.4 Hz), 4.45-4.52 (2H, m), 4.68 (1H, dd, J = 11.6及び2.4 Hz), 5.89 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.41(2H, d, J = 8.6 Hz), 6.42-6.48 (1H, m), 6.65 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.89 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.12 (2H, dd, J = 7.9及び1.8 Hz),7.28 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.30-7.40 (6H, m), 7.92 (1H, dd, J = 4.9及び1.2 Hz), 8.55 (1H, s), 8.99-9.05 (1H, m).
工程7: (R)-8-アミノ-9-フルオロ-2,3-ジヒドロ-7-オキソ-3-フェニル-10-[2(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ3.30-3.40 (2H, m), 3.52-3.60 (2H, m), 3.72 (3H, s), 4.37 (1H, dd, J = 11.6及び2.4 Hz), 4.45-4.52 (2H, m), 4.68 (1H, dd, J = 11.6及び2.4 Hz), 5.89 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.41(2H, d, J = 8.6 Hz), 6.42-6.48 (1H, m), 6.65 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.89 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.12 (2H, dd, J = 7.9及び1.8 Hz),7.28 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.30-7.40 (6H, m), 7.92 (1H, dd, J = 4.9及び1.2 Hz), 8.55 (1H, s), 8.99-9.05 (1H, m).
工程7: (R)-8-アミノ-9-フルオロ-2,3-ジヒドロ-7-オキソ-3-フェニル-10-[2(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボン酸
CH2Cl2(10mL)中の(R)-9-フルオロ-2,3-ジヒドロ-8-(4-メトキシベンジルアミノ)-7-オキソ-3-フェニル-10-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボン酸(366mg、0.614ミリモル)溶液に、TFA(2.0mL、26.9ミリモル)をOoCで添加し、この混合液を室温で2時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した。DMSO(3mL)中の残留物の溶液を水及び2M NaOH水溶液を添加して、pH = 7に調整した。生じた沈殿をろ過によって集めた。ケークにEtOH(10mL)を添加し、水浴上で煮沸した。沈殿を集めた後、乾燥して、(R)-8-アミノ-9-フルオロ-2,3-ジヒドロ-7-オキソ-3-フェニル-10-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボン酸(124mg; 42%)を黄色の固形物として得た。
[α]D 24+130 (c 256, DMSO).
1H-NMR (400 MHz, DMSo-d6)δ3.38-3.46 (2H, m), 3.53-3.64 (2H, m), 4.36 (1H, dd, J = 11.6及び2.4 Hz), 4.69 (1H, dd, J = 11.6及び2.4 Hz), 5.88 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.30-6.40 (1H, br), 6.43 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.45 (1H, dd, J= 6.1及び4.9 Hz), 6.67 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.85-7.00 (2H, br), 7.14 (2H, dd, J = 7.9及び1.8 Hz),7.30-7.42 (4H, m), 7.92 (1H, dd, J = 4.9及び1.2 Hz), 8.53 (1H, s), 15-27 (1H, s).
HRESIMS (+) 476.17366 (C25H23FN5O4の計算値、476.17341).
実施例19: (S)-8-アミノ-9-フルオロ-2,3-ジヒドロ-7-オキソ-3-フェニル-10-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボン酸
工程1: エチル(S)-2-(2,3,4,5,6-ペンタフルオロベンゾイル)-3-[(2-ヒドロキシ-l-フェニルエチル)アミノ]アクリレート
[α]D 24+130 (c 256, DMSO).
1H-NMR (400 MHz, DMSo-d6)δ3.38-3.46 (2H, m), 3.53-3.64 (2H, m), 4.36 (1H, dd, J = 11.6及び2.4 Hz), 4.69 (1H, dd, J = 11.6及び2.4 Hz), 5.88 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.30-6.40 (1H, br), 6.43 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.45 (1H, dd, J= 6.1及び4.9 Hz), 6.67 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.85-7.00 (2H, br), 7.14 (2H, dd, J = 7.9及び1.8 Hz),7.30-7.42 (4H, m), 7.92 (1H, dd, J = 4.9及び1.2 Hz), 8.53 (1H, s), 15-27 (1H, s).
HRESIMS (+) 476.17366 (C25H23FN5O4の計算値、476.17341).
実施例19: (S)-8-アミノ-9-フルオロ-2,3-ジヒドロ-7-オキソ-3-フェニル-10-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボン酸
工程1: エチル(S)-2-(2,3,4,5,6-ペンタフルオロベンゾイル)-3-[(2-ヒドロキシ-l-フェニルエチル)アミノ]アクリレート
エチル(2,3,4,5,6-ペンタフルオロベンゾイル)アセテート(8.47g、30.0ミリモル)、Ac2O(17.0mL、0.180モル)及びトリエチルオルトホーメート(10.0 mL、60.1ミリモル)の撹拌溶液を、120oCで3時間加熱した。この混合液を減圧下で濃縮し、高真空中で乾燥した。無水トルエン(120mL)中の残留物の混合液に無水トルエン(20mL)中の(S)-フェニルグリシノール(4.12g、30.0ミリモル)をOoCで非常にゆっくりと添加し、室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発によって除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(EtOAc:ヘキサン = 2:1)処理して、エチル(S)-2(2,3,4,5,6-ペンタフルオロベンゾイル)-3-[(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ]アクリレートを無色の油状物(12.6g、98%)として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.98 (0.5H, t, J = 7.3 Hz), 1.09 (2.5H, t, J = 7.3 Hz), 2.O0-2.10 (1H, br), 3.93-4.08 (4H, m), 4.63-4.71 (1H, m), 7.28-7.48 (5H, m), 8.27 (0.83H, d, J = 14.7 Hz), 8.33 (0.17H, d, J = 14.7 Hz), 10.25-10.37 (0.17H, br), 10.57-11.70 (0.83H, br).
工程2: エチル(S)-8,9,10-トリフロ-2,3-ジヒドロ-7-オキソ-3-フェニル-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボキシレート
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.98 (0.5H, t, J = 7.3 Hz), 1.09 (2.5H, t, J = 7.3 Hz), 2.O0-2.10 (1H, br), 3.93-4.08 (4H, m), 4.63-4.71 (1H, m), 7.28-7.48 (5H, m), 8.27 (0.83H, d, J = 14.7 Hz), 8.33 (0.17H, d, J = 14.7 Hz), 10.25-10.37 (0.17H, br), 10.57-11.70 (0.83H, br).
工程2: エチル(S)-8,9,10-トリフロ-2,3-ジヒドロ-7-オキソ-3-フェニル-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボキシレート
THF(20mL)中のエチル(S)-2(2,3,4,5,6-ペンタフルオロベンゾイル)-3-[(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノアクリレート(2.15g、5.00ミリモル)の溶液にNaH(440mg、11.0ミリモル、60%/油)をOoCで添加し、この混合液をOoCで0.5時間、室温で1時間撹拌した後、2時間還流した。この混合液を水でOoCにおいて少しづつ処理した。生じた沈殿をろ過によって集め、EtOAcで連続して洗浄した後、乾燥して、エチル(S)-8,9,10-トリフロ-2,3-ジヒドロ-7-オキソ-3-フェニル-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボキシレート(465mg、24%)を淡黄色の固形物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.23 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.1-24.23 (2H, m), 4.64 (1H, dd, J = 17.6及び2.4 Hz),4.89 (1H, dd, J = 11.6及び2.4 Hz), 5.96 (1H, t, J = 2.4 Hz), 7.15 (2H, dd, J = 7.3及び1.8 Hz), 7.35-7.43 (3H, m), 8.54(1H, s).
工程3: エチル(S)-8,9-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-7-オキソ-3-フェニル-10-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボキシレート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.23 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.1-24.23 (2H, m), 4.64 (1H, dd, J = 17.6及び2.4 Hz),4.89 (1H, dd, J = 11.6及び2.4 Hz), 5.96 (1H, t, J = 2.4 Hz), 7.15 (2H, dd, J = 7.3及び1.8 Hz), 7.35-7.43 (3H, m), 8.54(1H, s).
工程3: エチル(S)-8,9-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-7-オキソ-3-フェニル-10-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボキシレート
DMSO(10mL)中のエチル(S)-8,9,10-テトラフルオロ-2,3-ジヒドロ-7-オキソ-3-フェニル-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボキシレート(1.00g、2.57ミリモル)、N-2-ピリジル-1,2-エタンジアミン(423mg、3.08ミリモル)及びEt3N(0.75mL、5.38ミリモル)の溶液を、100oCで3時間撹拌した。反応混合液を氷水にOoCで少しづつ添加し、得られた沈殿をろ過によって集め、水洗した。ケークをEtOHで洗浄し、ろ過によって集めた後、乾燥して、エチル(S)-8,9-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-7-オキソ-3-フェニル-10-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボキシレート(849mg、65%)を淡黄色の固形物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.21 (3H, t, J = 7.3 Hz),3.32-3.45 (2H, m), 3.50-3.60 (2H, m), 4.08-4.20 (2H, t, J = 2.4 Hz), 4.44 (1H, dd, J = 11.6及び2.4 Hz), 4.74 (1H, dd, J = 11.6及び2.4 Hz), 5.80 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.35-6.48 (2H, m), 6.41 (1H, d, J = 7.9H2), 6.66 (1H,t, J = 5.5H2), 7.12 (2H, dd, J = 7.9及び1.2 Hz), 7.30-7.40 (4H, m), 7.90 (1H, dd, J = 4.9及び1.2 Hz), 8.33 (1H, s).
工程4: (S)-8,9-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-7-オキソ-3-フェニル-10-[2-(2-ピリジルアミノ)エチル)アミノ]-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.21 (3H, t, J = 7.3 Hz),3.32-3.45 (2H, m), 3.50-3.60 (2H, m), 4.08-4.20 (2H, t, J = 2.4 Hz), 4.44 (1H, dd, J = 11.6及び2.4 Hz), 4.74 (1H, dd, J = 11.6及び2.4 Hz), 5.80 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.35-6.48 (2H, m), 6.41 (1H, d, J = 7.9H2), 6.66 (1H,t, J = 5.5H2), 7.12 (2H, dd, J = 7.9及び1.2 Hz), 7.30-7.40 (4H, m), 7.90 (1H, dd, J = 4.9及び1.2 Hz), 8.33 (1H, s).
工程4: (S)-8,9-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-7-オキソ-3-フェニル-10-[2-(2-ピリジルアミノ)エチル)アミノ]-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボン酸
EtOH(10mL)中のエチル(S)-8,9-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-7-オキソ-3-フェニル-10-[2-(2-ピリジルアミノ)はエチルアミノ]-7H-ピリド[1,2,3-de)-1,4-ベンゾキサゼピン-6-カルボキシレート(800mg、1.58ミリモル)の溶液に2M NaOH水溶液(7.90mL、15.8ミリモル)を室温で添加し、この混合液を50oCで3時間加熱した。反応混合液に、2N HCl(15.8mL)及び水を添加した。生じた沈殿をろ過によって集め、水で連続して洗浄した後、乾燥して、23(578mg、75%)を黄色の固形物として得た。
1NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ3.40-3.70 (4H, m), 4.51 (1H, dd, J = 11.6及び2.4 Hz), 4.81 (1H, dd, J = 11.6及び2.4 Hz), 6.00 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.5O (3H, t, J : 6.1 Hz), 6.82-6.92 (2H, br), 7.14 (2H, dd, J = 7.3及び1.8 Hz), 7.27-7.45 (3H, m), 7.91 (1H, dd, J = 5.5及び1.2 Hz), 8.70 (1H, s), 15.32 (1H, s).
工程5: (S)-9-フルオロ-2,3-ジヒドロ-8-(4-メトキシベンジルアミノ)-7-オキソ-3-フェニル-10-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボン酸
1NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ3.40-3.70 (4H, m), 4.51 (1H, dd, J = 11.6及び2.4 Hz), 4.81 (1H, dd, J = 11.6及び2.4 Hz), 6.00 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.5O (3H, t, J : 6.1 Hz), 6.82-6.92 (2H, br), 7.14 (2H, dd, J = 7.3及び1.8 Hz), 7.27-7.45 (3H, m), 7.91 (1H, dd, J = 5.5及び1.2 Hz), 8.70 (1H, s), 15.32 (1H, s).
工程5: (S)-9-フルオロ-2,3-ジヒドロ-8-(4-メトキシベンジルアミノ)-7-オキソ-3-フェニル-10-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボン酸
DMSO(5mL)中の(S)-8,9-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-7-オキソ-3-フェニル-10-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボン酸(560mg、1.15ミリモル)及び4-メトキシベンジルアミン(520μL、5.86ミリモル)の溶液を、150oCで2時間撹拌した。反応混合物を氷水にOoCで少しづつ添加し、得られた沈殿をろ過によって合わせ、水洗した。ケークをEtOHで洗浄し、ろ過によって集めた後、乾燥して、(S)-9-フルオロ-2,3-ジヒドロ-8-(4-メトキシベンジルアミノ)-7-オキソ-3-フェニル-10-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボン酸(390mg、57%)を淡黄色の固形物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ3.30-3.43 (2H, m), 3.50-3.62 (2H, m), 3.72 (3H, s), 4.37 (1H, dd, J = 11.6及び2.4 Hz), 4.47 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.68 (1H, dd, J = 11.6及び2.4 Hz), 5.89 (1H, t, J = 2,4 Hz), 6.41 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.46 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.65 (1H, t, J = 6.1Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7,12 (2H, dd, J = 7.9及び1.8 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.30-7.40 (4H, m), 7.92 (1H, dd, J = 4.9及び1.2Hz), 8.55 (1H, s),9.00-9.08 (1H, br), 14.90-15.20 (1H, br).
工程6: (S)-8-アミノ-9-フルオロ-2,3-ジヒドロ-7-オキソ-3-フェニル-10-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ3.30-3.43 (2H, m), 3.50-3.62 (2H, m), 3.72 (3H, s), 4.37 (1H, dd, J = 11.6及び2.4 Hz), 4.47 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.68 (1H, dd, J = 11.6及び2.4 Hz), 5.89 (1H, t, J = 2,4 Hz), 6.41 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.46 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.65 (1H, t, J = 6.1Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7,12 (2H, dd, J = 7.9及び1.8 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.30-7.40 (4H, m), 7.92 (1H, dd, J = 4.9及び1.2Hz), 8.55 (1H, s),9.00-9.08 (1H, br), 14.90-15.20 (1H, br).
工程6: (S)-8-アミノ-9-フルオロ-2,3-ジヒドロ-7-オキソ-3-フェニル-10-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボン酸
CH2Cl2(4mL)中の(S)-9-フルオロ-2,3-ジヒドロ-8-(4-メトキシベンジルアミノ)-7-オキソ-3-フェニル-10-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボン酸(355mg、0.596ミリモル)の溶液にTFA(2.0mL、26.9ミリモル)をOoCで添加し、この混合液を室温で2時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した。DMSO(3mL)中の残留物の溶液を水に添加し、2M NaOH水溶液を添加して、pH = 7に調整した。生じた沈殿をろ過によって集めた。ケークはをEtOH(10mL)に添加し、水浴上で煮沸した。沈殿を集めた後、乾燥して、(S)-8-アミノ-9-フルオロ-2,3-ジヒドロ-7-オキソ-3-フェニル-10-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボン酸(163mg、58%)を黄色の固形物として得た。
[α]D 25-120 (c 0.26, DMSO).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ3.39-3.49 (2H, m), 3.52-3.62 (2H, m), 4.36 (1H, dd, J = 11.6 and 2,4 Hz), 4.69 (1H, dd, J = 11.6及び2.4 Hz), 5.88 (1H, t, J = 2.4 Hz),6.32-6.40 (1H,br), 6,43(1H, d, J = 8.6 Hz), 6.45 (1H,dd, J = 6.1及び4.9 Hz), 6.66 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.86-7.00 (2H, br), 7.13 (2H, dd, J = 8.6及び1.8 Hz), 7.30-7.42 (4H,m), 7.92 (1H, dd, J = 4.9及び1.8 Hz), 8.53 (1H, s), 15.27 (1H, s).
HRESIMS(+) 476.17735 (C25H23FN5O4の計算値、476.17341)。
実施例20: 5-アミノ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-3-カルボン酸
工程1: エチル3-(tert-ブチルアミノ)-2-(2,4,5-トリフロ-3-メトキシベンゾイル)アクリレート
[α]D 25-120 (c 0.26, DMSO).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ3.39-3.49 (2H, m), 3.52-3.62 (2H, m), 4.36 (1H, dd, J = 11.6 and 2,4 Hz), 4.69 (1H, dd, J = 11.6及び2.4 Hz), 5.88 (1H, t, J = 2.4 Hz),6.32-6.40 (1H,br), 6,43(1H, d, J = 8.6 Hz), 6.45 (1H,dd, J = 6.1及び4.9 Hz), 6.66 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.86-7.00 (2H, br), 7.13 (2H, dd, J = 8.6及び1.8 Hz), 7.30-7.42 (4H,m), 7.92 (1H, dd, J = 4.9及び1.8 Hz), 8.53 (1H, s), 15.27 (1H, s).
HRESIMS(+) 476.17735 (C25H23FN5O4の計算値、476.17341)。
実施例20: 5-アミノ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-3-カルボン酸
工程1: エチル3-(tert-ブチルアミノ)-2-(2,4,5-トリフロ-3-メトキシベンゾイル)アクリレート
エチル(2,4,6-トリフルオロ-3-メトキシベンゾイル)アセテート(40.05g、145ミリモル)、Ac2O(8OmL、846ミリモル)及びトリエチルオルトホーメート(48.0mL、289ミリモル)の溶液を、120oCで3時間加熱した。この混合液を減圧下で濃縮し、高真空中で乾燥した。粗生成物を無水トルエン(400mL)に溶解し、tert-ブチルアミン(18.0mL、171ミリモル)を0oCで非常にゆっくりと添加した。反応混合液を室温で一晩撹拌し、溶媒を蒸発によって除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン: EtOAc 10:1)によって精製して、エチル3-(tert-ブチルアミノ)-2-(2,4,5-トリフロ-3-メトキシベンゾイル)アクリレート(42.01g、81%、E/Z: 1/5)を淡黄色の固形物として得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ1.06 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43 (9H, s), 3.95-4.10 (5H, m), 6.83-6.91 (1H×5/6, m),6.94 (1H×1/6, m), 8.22 (1H×5/6, d, J = 14.O Hz), 8.25 (1H×1/6, d, J = 14.0 Hz), 9.78 (1H×1/6, brd, J = 13.5 Hz), 11.28 (1H×5/6, brd, J = 13.5 Hz).
工程2: エチル1-tert-ブチル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ1.06 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43 (9H, s), 3.95-4.10 (5H, m), 6.83-6.91 (1H×5/6, m),6.94 (1H×1/6, m), 8.22 (1H×5/6, d, J = 14.O Hz), 8.25 (1H×1/6, d, J = 14.0 Hz), 9.78 (1H×1/6, brd, J = 13.5 Hz), 11.28 (1H×5/6, brd, J = 13.5 Hz).
工程2: エチル1-tert-ブチル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート
DMF(300mL)中のNaH(5.61g、140ミリモル、60%/油)の溶液を0oCに冷却し、DMF(100mL)中のエチル3-(tert-ブチルアミノ)-2-(2,4,5-トリフロ-3-メトキシベンゾイル)アクリレート(42.02g、117ミリモル)で滴下処理した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合液を氷水に注入し、得られた沈殿をろ過によって除去し、水洗した後、乾燥して、エチル1-tert-ブチル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート(38.9g、98%)を淡黄色の固形物として得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.71(9H, s), 3.95 (3H, d, J = 1.8 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.97(1H, t, J = 8.6 Hz), 8.82 (1H, s).
工程3: エチル6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-5-ニトロ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.71(9H, s), 3.95 (3H, d, J = 1.8 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.97(1H, t, J = 8.6 Hz), 8.82 (1H, s).
工程3: エチル6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-5-ニトロ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート
濃H2SO4(120mL)中のエチル1-tert-ブチル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート(20.0g、58.9ミリモル)の溶液を、固体KNO3(8.90g、88.0ミリモル)で0oCにおいて少しづつ処理した。0oCで1時間撹拌した後、反応混合液を500mLの氷水に注入し、得られた沈殿をろ過によって除去した。得られた固形物をEtOHで洗浄し、乾燥して、エチル6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-5-ニトロ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート(12.77g、66%)を淡黄色の固形物として得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.16-4.30 (5H, m), 8.40 (1H, d, J = 6.1 Hz), 12.59 (1H, brd, J = 6.1Hz).
工程4: エチル5-アミノ-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-5-ニトロ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.16-4.30 (5H, m), 8.40 (1H, d, J = 6.1 Hz), 12.59 (1H, brd, J = 6.1Hz).
工程4: エチル5-アミノ-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-5-ニトロ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート
DMF(20mL)中のエチル6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-5-ニトロ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート(1.50g、4.57ミリモル)及び10% Pd/C(40.5mg)の溶液を、水素雰囲気下に室温で14時間撹拌した。触媒をセライトを用いたろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた固形物をEtOHで再結晶しし、乾燥して、エチル5-アミノ-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート(735mg、54%)を薄茶色の固形物として得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.85 (3H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.3H2), 7.47 (2H, brs),8.20 (1H, s), 11.80 (1H, brs).
工程5: 5-アミノ-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.85 (3H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.3H2), 7.47 (2H, brs),8.20 (1H, s), 11.80 (1H, brs).
工程5: 5-アミノ-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸
AcOH-H2O-H2SO4(6:3:1 v/v、10mL)の混合物中のエチル5-アミノ-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート(689mg、2.31ミリモル)の溶液を、100oCで4時間加熱した。反応混合液を氷水に注入し、得られた沈殿をろ過によって除去し、エタノールで洗浄した後、乾燥して、5-アミノ-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(580mg、93%)を淡黄色の固形物として得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ3.89 (3H, s), 7.36 (2H, brs), 8.45 (lH, s), 12.76 (1H, brs), 14.72 (1H, s).
工程6: 5-アミノ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-3-カルボン酸
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ3.89 (3H, s), 7.36 (2H, brs), 8.45 (lH, s), 12.76 (1H, brs), 14.72 (1H, s).
工程6: 5-アミノ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-3-カルボン酸
DMSO(2mL)中の5-アミノ-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(400mg、1.48ミリモル)、N-2-ピリジル-1,2-エタンジアミン(406mg、2.96ミリモル)及びトリエチルアミン(0.410mL、2.94ミリモル)の溶液を、100oCで撹拌した。8時間後、この溶液にN-2-ピリジル-1,2-エタンジアミン(102mg、O.744ミリモル)及びトリエチルアミン(0.200mL（1.43ミリモル）)を添加し、100oCで更に8時間撹拌した。反応混合を氷水に注入し、得られた沈殿をろ過によって除去し、エタノールで洗浄した。得られた固形物をCH3CNによって再結晶し、乾燥して、5-アミノ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-3-カルボン酸(132mg、23%)を淡黄色の固形物として得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ3.47 (2H, q, J = 5.5 Hz), 3.56-3.64 (5H, m), 6.25-6.34 (1H, m), 6.44-6.51 (2H, m),6.72 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6-88 (2H, brs), 7.32-7.38 (1H, m), 7.96 (1H, dd, J = 5.5, 1.2 Hz), 8.28 (1H, s), 12.08 (1H, brs), 15.31 (1H, s ).
HRESIMS (+): 388.14213 (C18H19FN5O4の計算値、388.14211).
実施例21: 5-アミノ-1-ベンジル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-3-カルボン酸
工程1: エチル1-ベンジル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-5-ニトロ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ3.47 (2H, q, J = 5.5 Hz), 3.56-3.64 (5H, m), 6.25-6.34 (1H, m), 6.44-6.51 (2H, m),6.72 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6-88 (2H, brs), 7.32-7.38 (1H, m), 7.96 (1H, dd, J = 5.5, 1.2 Hz), 8.28 (1H, s), 12.08 (1H, brs), 15.31 (1H, s ).
HRESIMS (+): 388.14213 (C18H19FN5O4の計算値、388.14211).
実施例21: 5-アミノ-1-ベンジル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-3-カルボン酸
工程1: エチル1-ベンジル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-5-ニトロ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート
DMF(50mL)中のNaH(1.l7g、29.3ミリモル、60%/油)の溶液を0oCに冷却し、DMF(50mL)中のエチル6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-5-ニトロ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート(8.0g、24.4ミリモル)で滴下処理した。反応混合液を、0oCで30分間、室温で30分間撹拌した。この溶液に臭化ベンジル(4.4mL、36.9ミリモル)を添加し、一晩撹拌した。反応混合液を氷水に注入し、CH2Cl2で抽出した。有機層を、水、食塩水で洗浄した後、乾燥した。溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン: EtOAc 3:1→1:1)によって精製して、エチル1-ベンジル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-5-ニトロ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート(2.74g,27%)を淡黄色の固形物として得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ1.27(3H, t, J = 7.3 Hz), 3.74(3H, d, J = 2.4 Hz), 4.24(2H, q, J = 7.3 Hz), 5.82 (2H, s), 7.14 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.29 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.37(2H, t, J = 7.3 Hz), 8.81 (1H, s).
工程2: エチル5-アミノ-l-ベンジル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ1.27(3H, t, J = 7.3 Hz), 3.74(3H, d, J = 2.4 Hz), 4.24(2H, q, J = 7.3 Hz), 5.82 (2H, s), 7.14 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.29 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.37(2H, t, J = 7.3 Hz), 8.81 (1H, s).
工程2: エチル5-アミノ-l-ベンジル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート
AcOH(20mL)中のエチル1-ベンジル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-5-ニトロ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート(2.0g、4.78ミリモル)及び鉄粉(2.67g、47.8ミリモル)の混合液を、90oCで5時間撹拌した。触媒をセライトを用いたろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を水で希釈し、NaOH水溶液で塩基性にした。混合液をセライトによりろ過し、CH2Cl2で洗浄した。得られた溶液をCH2Cl2で抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄した後、乾燥した。溶媒は除去し、得られた固形物をEtOHで洗浄し、乾燥して、エチル5-アミノ-1-ベンジル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート(1.12g、60%)を黄色の固形物として得た。m.p. 134-135oC
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.55 (3H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.3Hz), 5.67 (2H, s), 7.05 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.24 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.31 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.78 (2H, brs), 8.55 (1H, s).
工程3: 5-アミノ-1-ベンジル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-3カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.55 (3H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.3Hz), 5.67 (2H, s), 7.05 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.24 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.31 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.78 (2H, brs), 8.55 (1H, s).
工程3: 5-アミノ-1-ベンジル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-3カルボン酸
EtOH(10mL)中のエチル5-アミノ-1-ベンジル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート(601mg、1.55ミリモル)及び1M NaOH水溶液(4.5mL)の溶液を、50oCで1時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を水に溶解した。この溶液を2M HClでpH 7まで酸性にし、得られた沈殿をろ過によって除去し、水、EtOHで洗浄し、乾燥して、5-アミノ-1-ベンジル6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(480mg、85%)を淡黄色の固形物として得た。
M.p. 208-210oC
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ3.58 (3H, s), 5.76 (2H, s), 7.06 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.24 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.31(2H, t, J = 7.3 Hz), 7.74 (2H, brs), 8.69 (1H, s), 14.49 (1H, brs).
工程4: 5-アミノ-1-ベンジル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-3-カルボン酸
M.p. 208-210oC
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ3.58 (3H, s), 5.76 (2H, s), 7.06 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.24 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.31(2H, t, J = 7.3 Hz), 7.74 (2H, brs), 8.69 (1H, s), 14.49 (1H, brs).
工程4: 5-アミノ-1-ベンジル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-3-カルボン酸
DMSO(4mL)中の5-アミノ-1-ベンジル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(400mg、1.11ミリモル)、N-2-ピリジル-1,2-エタンジアミン(305mg、2.22ミリモル)及びトリエチルアミン(0.310mL、2.22ミリモル)の溶液を、100oCで撹拌した。4時間後、反応混合液を氷水に注入し、得られた沈殿をろ過によって除去し、エタノールで洗浄し、乾燥して、5-アミノ-1-ベンジル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-3-カルボン酸(285mg、54%)を黄色の固形物として得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ3.40 (2H, q, J = 5.5 Hz), 3.47 (3H, s), 3.50-3,58 (2H, m), 5.71 (2H, s), 6.37-6.45 (2H, m), 6.48 (1H, td, J = 5.5, 1.2Hz), 6.67 (1H, t,J = 5.5 Hz), 7.04 (2H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.15-7.27 (5H,m), 7.32-7.39 (1H, m), 7.95 (1H, dd, J = 5.5, 1.2 Hz), 8.77 (1H, s), 15.18 (1H, brs).
HRESIMS (+): 478.1880 (C25H25FN5O4の計算値、478.18906).
実施例22: 5-アミノ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-3-カルボン酸
工程1: エチル6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ3.40 (2H, q, J = 5.5 Hz), 3.47 (3H, s), 3.50-3,58 (2H, m), 5.71 (2H, s), 6.37-6.45 (2H, m), 6.48 (1H, td, J = 5.5, 1.2Hz), 6.67 (1H, t,J = 5.5 Hz), 7.04 (2H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.15-7.27 (5H,m), 7.32-7.39 (1H, m), 7.95 (1H, dd, J = 5.5, 1.2 Hz), 8.77 (1H, s), 15.18 (1H, brs).
HRESIMS (+): 478.1880 (C25H25FN5O4の計算値、478.18906).
実施例22: 5-アミノ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-3-カルボン酸
工程1: エチル6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート
CH2Cl2(20mL)及びトリフルオロ酢酸(4.0mL)中のエチル1-tert-ブチル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート(4.00g、11.8ミリモル)の溶液を、OoCで30分間撹拌した。この混合物液を減圧下で濃縮し、500mLの氷水に注入した。得られた沈殿をろ過によって除去し、水洗した後、乾燥して、エチル6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート(3.34g、定量的)を無色の固形物として得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.13 (3H, d, J = 2.4 Hz), 4.22 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 11.O, 7.9 Hz), 8.38 (1H, s), 12.23 (1H, brs).
工程2: エチル1-メチル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.13 (3H, d, J = 2.4 Hz), 4.22 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 11.O, 7.9 Hz), 8.38 (1H, s), 12.23 (1H, brs).
工程2: エチル1-メチル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート
DMF(15mL)中のエチル6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート(1.00g、3.53ミリモル)、ヨードメタン(0.450mL、7.23ミリモル)及びK2CO3(976mg、7.06ミリモル)の混合液を、50oCで1時間加熱した。この混合液を減圧下で濃縮し、高真空中で乾燥した。反応混合液を氷水に注入し、得られた沈殿をろ過によって除去し、水洗した後、乾燥して、エチル1-メチル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート(845mg、81%)を無色の固形物として得た。
1H-NMR(400MHz（DMSO-d6)δ1.28(３H、t、J = 7.3Hz)、4.02(３H、s)、4.10(３H、s)、4.22(２H、q、J = 7.3Hz)、7.89(1H、dd、J = 11.0、8.6Hz)、8.56(1H、s).
工程3: エチル1-メチル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-5-ニトロ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート
1H-NMR(400MHz（DMSO-d6)δ1.28(３H、t、J = 7.3Hz)、4.02(３H、s)、4.10(３H、s)、4.22(２H、q、J = 7.3Hz)、7.89(1H、dd、J = 11.0、8.6Hz)、8.56(1H、s).
工程3: エチル1-メチル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-5-ニトロ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート
濃H2SO4(7mL)中のエチル1-メチル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート(800mg、2.69ミリモル)の溶液を、固体KNO3(380mg、3.76ミリモル)で0oCにおいて少しづつ処理した。0oCで1時間撹拌した後、反応混合液を氷水に注入し、得られた沈殿をろ過によって除去した。得られた固形物をEtOHで洗浄し、乾燥して、エチル1-メチル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-8-ニトロ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート(765mg、83%)を淡黄色の固形物として得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.06 (3H, d, 1.8 Hz), 4.11 (3H, s), 4.21 (2H, q, J = 7.3 Hz), 8.63 (1H, s).
工程4: エチル5-アミノ-1-メチル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.06 (3H, d, 1.8 Hz), 4.11 (3H, s), 4.21 (2H, q, J = 7.3 Hz), 8.63 (1H, s).
工程4: エチル5-アミノ-1-メチル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート
AcOH(5mL)中のエチル1-メチル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-5-ニトロ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート(735mg、2.15ミリモル)及び鉄粉(600mg、10.7ミリモル)の溶液を、80oCで8時間撹拌した。触媒をセライトを用いたろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を水で希釈し、NaOH水溶液で塩基性にした。この混合液をセライトによりろ過し、CH2Cl2で洗浄した。得られた溶液をCH2Cl2で抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄した後、乾燥した。溶媒を除去し、得られた固形物をEtOHで洗浄し、乾燥して、エチル5-アミノ-1-メチル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート(215mg、32%)を黄色の固形物として得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.78 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4,18 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.78 (2H, brs), 8.35 (1H, s).
工程5: 5-アミノ-1-メチル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.78 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4,18 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.78 (2H, brs), 8.35 (1H, s).
工程5: 5-アミノ-1-メチル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸
EtOH(5mL)中のエチル5-アミノ-1-メチル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート(203mg、0.650ミリモル)及び1M NaOH水溶液(2mL)の溶液を、5OoCで1時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を水に溶解した。この溶液を2M HClでpH 7まで酸性にし、得られた沈殿をろ過によって除去し、水洗し、乾燥して、5-アミノ-1-メチル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(180mg、97%)を淡黄色の固形物として得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ3.82 (3H, s), 4.13 (3H, s),7.68 (2H, brs), 8.70 (1H, s), 14.69 (1H, brs).
工程6: 5-アミノ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-3-カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ3.82 (3H, s), 4.13 (3H, s),7.68 (2H, brs), 8.70 (1H, s), 14.69 (1H, brs).
工程6: 5-アミノ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-3-カルボン酸
DMSO(2mL)中の5-アミノ-1-メチル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(170mg、0.598ミリモル)、N-2-ピリジル-1,2-エタンジアミン(123mg、0.897ミリモル)及びトリエチルアミン(0.125mL、0.897ミリモル)の溶液を、100oCで撹拌した。4時間後、反応混合液を氷水に注入し、得られた沈殿をろ過によって除去し、エタノールで洗浄し、乾燥して、5-アミノ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-3-カルボン酸(142mg、59%)を淡黄色の固形物として得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ3.44-3.52 (5H, m), 3.56-3.66 (2H, m), 4.00 (3H, s), 6.32 (1H, s), 6.43-6.50 (2H, m), 6.71 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.20 (2H, brs),7.32-7.38(1H, m), 7.96 (1H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 8.49 (1H, s), 15.28 (1H, brs).
HRESIMS(+): 402.15698 (C19H21FN5O4の計算値、402.15698)。
実施例22: エチル5-アミノ-6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-(2-フェネチル)-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-2-カルボキシレート
工程1: エチル3-ペンタフルオロベンゾイル-2-(2-フェネチルアミノ)アクリレート
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ3.44-3.52 (5H, m), 3.56-3.66 (2H, m), 4.00 (3H, s), 6.32 (1H, s), 6.43-6.50 (2H, m), 6.71 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.20 (2H, brs),7.32-7.38(1H, m), 7.96 (1H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 8.49 (1H, s), 15.28 (1H, brs).
HRESIMS(+): 402.15698 (C19H21FN5O4の計算値、402.15698)。
実施例22: エチル5-アミノ-6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-(2-フェネチル)-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-2-カルボキシレート
工程1: エチル3-ペンタフルオロベンゾイル-2-(2-フェネチルアミノ)アクリレート
トルエン(5OmL)中のエチル2-ヒドロキシ-4-オキソ-4-ペンタフルオロフェニルブタ-2-エノエート(4.95g、16.0ミリモル)の溶液及び2-フェネチルアミン(2.4mL、19.1ミリモル)を70oCで撹拌した。1.5時間後、溶液を90oCで3時間加熱した。混合液を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィ(ChromatrexNH-DM2O35 (Fuji Silysia Chemocal Co.Ltd.)ヘキサン: EtOAc 10:1→CH2Cl2 : MeOH = 20:1)によって精製して、エチル3-ペンタフルオロベンゾイル-2-(2-フェネチルアミノ)アクリレート(1.21g、18%)を暗褐色の固形物として得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ1.34 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.97 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.78 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.65 (1H, s), 7.20-7.38 (5H, m), 10.77 (1H, brs).
工程2: エチル5,6,7,8-テトラフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-(2-フェネチル)キノリン-2-カルボキシレート
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ1.34 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.97 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.78 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.65 (1H, s), 7.20-7.38 (5H, m), 10.77 (1H, brs).
工程2: エチル5,6,7,8-テトラフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-(2-フェネチル)キノリン-2-カルボキシレート
DMF(20mL)中のNaH(140mg、3.5ミリモル、60%/油)の溶液を0oCに冷却し、DMF(10mL)中のエチル3-ペンタフルオロベンゾイル-2-(2-フェネチルアミノ)アクリレート(1.20g、2.90ミリモル)で滴下処理した。反応混合液を室温で1時間撹拌した。反応混合液を氷水に注入し、2M HClでpH 4まで酸性にした。得られた溶液をEtOAcで抽出し、有機層を水、食塩水で洗浄した後、乾燥した。溶媒を除去し粗生成物をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン: EtOAc 5:1)によって精製して、エチル5,6,7,8-テトラフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-(2-フェネチル)キノリン-2-カルボキシレート(990mg、87%)を黄色の固形物として得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2,96 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.57 (2H, t, J = 7 .3 Hz), 6.44 (1H, s), 6.98 (2H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.19-7.28 (3H, m).
工程3: エチル5,6,8-トリフロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-(2-フェネチル)-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-2-カルボキシレート
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2,96 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.57 (2H, t, J = 7 .3 Hz), 6.44 (1H, s), 6.98 (2H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.19-7.28 (3H, m).
工程3: エチル5,6,8-トリフロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-(2-フェネチル)-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-2-カルボキシレート
DMSO(25mL)中のエチル5,6,7,8-テトラフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-(2-フェネチル)キノリン-2-カルボキシレート(987mg、2.51ミリモル)、N-2-ピリジル-1,2-エタンジアミン(688mg、5.02ミリモル)及びトリエチルアミン(1.0mL、7.17ミリモル)の溶液を、70oCで撹拌した。30分後、反応混合液を氷水に注入し、得られた溶液をEtOAcで抽出し、有機層を水、食塩水で洗浄した後、乾燥した。溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン: EtOAc 1:1)によって精製して、エチル5,6,8-トリフロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-(2-フェネチル)-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-2-カルボキシレート(797mg、62%)を黄色の固形物として得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.87 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.70-3.84 (4H, m), 4.34 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.44 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.73 (1H, brs),6.33 (1H, s), 6.46 (1H ,d, J = 8.6 Hz), 6.59-6.73 (2H, m), 6.94-6.99 (2H, m), 7.18-7.24 (3H, m), 7.40-7.44 (1H, m), 8.14 (1H, d, J = 3.7 Hz).
工程4 : エチル6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-5-(4-メトキシベンジルアミノ)-4-オキソ-1-(2-フェネチル)-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-2-カルボキシレート
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.87 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.70-3.84 (4H, m), 4.34 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.44 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.73 (1H, brs),6.33 (1H, s), 6.46 (1H ,d, J = 8.6 Hz), 6.59-6.73 (2H, m), 6.94-6.99 (2H, m), 7.18-7.24 (3H, m), 7.40-7.44 (1H, m), 8.14 (1H, d, J = 3.7 Hz).
工程4 : エチル6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-5-(4-メトキシベンジルアミノ)-4-オキソ-1-(2-フェネチル)-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-2-カルボキシレート
DMSO(12mL)中のエチル5,6,8-トリフロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-(2-フェネチル)-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-2-カルボキシレート(672mg、1.32ミリモル)及びトリエチルアミン(0.552mL、3.96ミリモル)及び4-メトキシベンジルアミン(0.512mL、3.95ミリモル)の溶液を、100oCで12時間撹拌した。反応混合液を水に注入した後、EtOAcで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水Na2SO4によって乾燥した後、EtOAcを除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン: EtOAc 1:1)によって精製して、エチル6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-5-(4-メトキシベンジルアミノ)-4-オキソ-1-(2-フェネチル)-7[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-2-カルボキシレート(607mg、73%)を黄色の固形物として得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ1.35 (3H, t,J = 7.3 Hz), 2.82 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.57-3.65 (2H, m), 3.65-3.72 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.28-4.40 (4H, m), 4.53 (2H, dd, J = 6.7, 3.7 Hz), 4-61 (1H, t, J = 5.5 Hz) 6.24 (1H, s), 6.38 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 7.3, 4.3 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.96 (2H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.18-7.23 (3H, m), 7.36-7.42 (1H, m), 8.10(1H,dd, J = 4.9, 1.2 Hz), l0.13 (1H, brs).
工程5: エチル5-アミノ-6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-(2-フェネチル)-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-2-カルボキシレート
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ1.35 (3H, t,J = 7.3 Hz), 2.82 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.57-3.65 (2H, m), 3.65-3.72 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.28-4.40 (4H, m), 4.53 (2H, dd, J = 6.7, 3.7 Hz), 4-61 (1H, t, J = 5.5 Hz) 6.24 (1H, s), 6.38 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 7.3, 4.3 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.96 (2H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.18-7.23 (3H, m), 7.36-7.42 (1H, m), 8.10(1H,dd, J = 4.9, 1.2 Hz), l0.13 (1H, brs).
工程5: エチル5-アミノ-6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-(2-フェネチル)-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-2-カルボキシレート
CH2Cl2(10mL)中のエチル6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-5-(4-メトキシベンジルアミノ)-4-オキソ-1-(2-フェネチル)-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-2-カルボキシレート(583mg、0929ミリモル)の溶液を、OoCに冷却し、トリフルオロ酢酸(2mL)で滴下処理した。反応混合液を室温で一晩撹拌した。反応混合液をCH2Cl2で希釈し、NaHCO3飽和液、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した後、CH2Cl2を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン: EtOAc 1:1)によって精製して、エチル5-アミノ-6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-(2-フェネチル)-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-2-カルボキシレート(225mg、48%)を黄色の固形物として得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ1.35 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.88 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.65-3.80 (4H, m), 4.34 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.38 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.76 (1H, brs),5.59 (1H, brs), 6.22 (1H, s), 6.44 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.53-6.65 (3H, m), 7.OO (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.15-7.28 (3H, m), 7:38-7.45 (1H, m), 8.10-8.13 (1H, m).
HRESIMS(+): 508.21852 (C27H28F2N5O3の計算値、508.21602)。
実施例23: 5-アミノ-6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-(2-フェネチル)-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-2-カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ1.35 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.88 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.65-3.80 (4H, m), 4.34 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.38 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.76 (1H, brs),5.59 (1H, brs), 6.22 (1H, s), 6.44 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.53-6.65 (3H, m), 7.OO (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.15-7.28 (3H, m), 7:38-7.45 (1H, m), 8.10-8.13 (1H, m).
HRESIMS(+): 508.21852 (C27H28F2N5O3の計算値、508.21602)。
実施例23: 5-アミノ-6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-(2-フェネチル)-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-2-カルボン酸
EtOH(8mL)中のエチル5-アミノ-6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-(2-フェネチル)-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-2-カルボキシレート(206mg、0.406ミリモル)及び1M NaOH水溶液(O.8mL)の溶液を、室温で3時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を水に溶解した。この溶液を2M HClでpH 7まで酸性にし、得られた沈殿をろ過によって除去し、CH3CNで洗浄し、乾燥して、5-アミノ-6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-(2-フェネチル)-7-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-2-カルボン酸(183mg、94%)を黄色の固形物として得た。
1H-NMR(4OO MHz, DMSO-d6)δ2.86 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.49 (2H, q, J = 4.9 Hz), 3.54-3.60 (2H, m), 4.28 (2H, t, J = 7.3 Hz), 5.87 (1H, s), 6.25 (1H, brs), 6.47-6.56 (2H, m), 6.95 (1H, brs), 7.03 (2H, d, J = 6.7 Hz),7 .12-7.27 (5H, m), 7.41 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.93 (1H, dd, J= 4.9, 1.2 Hz).
HRESIMS (+): 480.18397 (C25H24F2N5O3の計算値、480.19472).
実施例24: エチル5-アミノ-1-シクロプロピル-6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-2-カルボキシレート
工程1: エチル2-シクロプロピルアミノ-3-ペンタフルオロベンゾイルアクリレート
1H-NMR(4OO MHz, DMSO-d6)δ2.86 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.49 (2H, q, J = 4.9 Hz), 3.54-3.60 (2H, m), 4.28 (2H, t, J = 7.3 Hz), 5.87 (1H, s), 6.25 (1H, brs), 6.47-6.56 (2H, m), 6.95 (1H, brs), 7.03 (2H, d, J = 6.7 Hz),7 .12-7.27 (5H, m), 7.41 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.93 (1H, dd, J= 4.9, 1.2 Hz).
HRESIMS (+): 480.18397 (C25H24F2N5O3の計算値、480.19472).
実施例24: エチル5-アミノ-1-シクロプロピル-6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-2-カルボキシレート
工程1: エチル2-シクロプロピルアミノ-3-ペンタフルオロベンゾイルアクリレート
トルエン(50mL)中のエチル2-ヒドロキシ-4-オキソ-4-ペンタフルロフェニルブタ-2-エノエート(3.00g、9.67ミリモル)の溶液及びシクロプロピルアミン(0.8mL、11.6ミリモル)を、60oCで撹拌した。4時間後、この混合液を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィ(Chromatrex NH-DM2035 (Fuji SislysiaChemical Co.Ltd.)ヘキサン: EtOAc 5:1) によって精製して、エチル2-シクロプロピルアミノ-3-ペンタフルオロベンゾイルアクリレート(1.13g、34%)を黄色の油状物として得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ0.65-0.92 (4H, m), 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.05-3.15 (1H, m), 4.37 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.61 (1H, s), 10.52 (1H, brs).
工程2: エチル1-シクロプロピル-5,6,7,8-テトラフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-2-カルボキシレート
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ0.65-0.92 (4H, m), 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.05-3.15 (1H, m), 4.37 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.61 (1H, s), 10.52 (1H, brs).
工程2: エチル1-シクロプロピル-5,6,7,8-テトラフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-2-カルボキシレート
DMF(20mL)中のNaH(150mg、3.75ミリモル、60%/油)の溶液を0oCに冷却し、DMF(10mL)中のエチル2-シクロプロピルアミノ-3-ペンタフルオロベンゾイルアクリレート(1.09g、3.12ミリモル)で滴下処理した。反応混合液を室温で1時間撹拌した。反応混合液を氷水に注入し、2M HClでpH 4まで酸性にした。得られた溶液をEtOAcで抽出し、有機層を水、食塩水で洗浄した後、乾燥した。溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン: EtOAc 2:l)によって精製して、エチル1-シクロプロピル-5,6,7,8-テトラフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-2-カルボキシレート(714mg、7O%)を淡黄色の固形物として得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ0.68-0.79 (2H, m), 1.00-1.10 (2H, m), 1.45 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.93-4.00 (1H, m), 4.45 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.53 (1H, s).
工程3: エチル1-シクロプロピル-5,6,8-トリフロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-2-カルボキシレート
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ0.68-0.79 (2H, m), 1.00-1.10 (2H, m), 1.45 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.93-4.00 (1H, m), 4.45 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.53 (1H, s).
工程3: エチル1-シクロプロピル-5,6,8-トリフロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-2-カルボキシレート
DMSO(20mL)中のエチル1-シクロプロピル-5,6,7,8-テトラフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-2-カルボキシレート(688mg、2.09ミリモル)、N-2-ピリジル-1,2-エタンジアミン(570mg、4.16ミリモル)及びトリエチルアミン(0.87mL、6.24ミリモル)の溶液を、70oCで撹拌した。1時間後、反応混合液を氷水に注入し、得られた溶液をEtOAcで抽出し、有機層を水、食塩水で洗浄した後、乾燥した。溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン: EtOAc 1:1)によって精製して、エチル1-シクロプロピル-5,6,8-トリフロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-2-カルボキシレート(773mg、83%)を、黄色の固形物として得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ0.61-0,68 (2H, m), 0.94 (2H, q, J = 6.7 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.67-3.75 (2H, m), 3.75-3.80 (2H, m), 3.83-3.92 (1H, m), 4.41 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.75 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6,40-6.48 (2H, m), 6.53 (1H, brs), 6.63 (1H, dd, J = 6.7, 4.9 Hz), 7.38-7.44 (1H, m), 8.12 (1H, d, J = 4.9 Hz).
工程4: エチル1-シクロプロピル-6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-5-(4-メトキシベンジルアミノ)-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-2-カルボキシレート
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ0.61-0,68 (2H, m), 0.94 (2H, q, J = 6.7 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.67-3.75 (2H, m), 3.75-3.80 (2H, m), 3.83-3.92 (1H, m), 4.41 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.75 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6,40-6.48 (2H, m), 6.53 (1H, brs), 6.63 (1H, dd, J = 6.7, 4.9 Hz), 7.38-7.44 (1H, m), 8.12 (1H, d, J = 4.9 Hz).
工程4: エチル1-シクロプロピル-6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-5-(4-メトキシベンジルアミノ)-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-2-カルボキシレート
DMSO(15mL)中のエチル1-シクロプロピル-5,6,8-トリフロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-7-[(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-2-カルボキシレート(705mg、1.58ミリモル)及びトリエチルアミン(0.66mL、4.74ミリモル)及び4-メトキシベンジルアミン(0.600mL、4.62ミリモル)の溶液を、100oCで18時間撹拌した。反応混合液を水に注入した後、EtOAcで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した後、EtOAcを除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン: EtOAc 1:1)によって精製して、エチル1-シクロプロピル-6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-5-(4-メトキシベンジルアミノ)-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-2-カルボキシレート(597mg、67%)を橙色の無定形固形物として得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ0.57-0.65 (2H, m), 0.89 (2H, q, J = 6.7 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.59 (2H, q, J = 6.1 Hz), 3,64-3.70 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.79-3.87 (1H, m), 4.40 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.51 (2H, dd, J = 6.1, 3.7 Hz), 4.63 (lH, t, J= 6.7 Hz),5.27 (lH, brs), 6.35 (1H, s),6.38 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 6.1, 1.2 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.22-7.27 (5H, m), 7.36-7.42 (1H, m), 8.07-8.11 (1H, m), 9.87 (1H, t, J = 6.1 Hz).
工程5: エチル5-アミノ-1-シクロプロピル-6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-2-カルボキシレート
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ0.57-0.65 (2H, m), 0.89 (2H, q, J = 6.7 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.59 (2H, q, J = 6.1 Hz), 3,64-3.70 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.79-3.87 (1H, m), 4.40 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.51 (2H, dd, J = 6.1, 3.7 Hz), 4.63 (lH, t, J= 6.7 Hz),5.27 (lH, brs), 6.35 (1H, s),6.38 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 6.1, 1.2 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.22-7.27 (5H, m), 7.36-7.42 (1H, m), 8.07-8.11 (1H, m), 9.87 (1H, t, J = 6.1 Hz).
工程5: エチル5-アミノ-1-シクロプロピル-6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-2-カルボキシレート
CH2Cl2(10mL)中のエチル1-シクロプロピル-6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-5-(4-メトキシベンジルアミノ)-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-2-カルボキシレート(577mg、1.02ミリモル)の溶液を、OoCに冷却し、トリフルオロ酢酸(2mL)で滴下処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合液をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した後、CH2Cl2を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン: EtOAc 1:1)によって精製して、エチル5-アミノ-1-シクロプロピル-6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-2-カルボキシレート(336mg、74%)を橙色の無定形固形物として得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ0.60-0.67 (2H, m), 0.90 (2H,q, J = 7.3 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.62-3.69 (2H, m), 3.70-3.77 (2H, m), 3.79 (1H, m), 4.41 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.72 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.43 (1H, brs), 6.34 (1H, s), 6.37-6.49 (3H, m), 6.57-6.64 (1H, m), 7.26 (1H, s), 8.11 (1H, d, J= 4.9 Hz).
HRESIMS (+): 444.18873 (C22H24F2N5O3の計算値、444.18472).
実施例25: 5-アミノ-1-シクロプロピル-6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-2-カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ0.60-0.67 (2H, m), 0.90 (2H,q, J = 7.3 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.62-3.69 (2H, m), 3.70-3.77 (2H, m), 3.79 (1H, m), 4.41 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.72 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.43 (1H, brs), 6.34 (1H, s), 6.37-6.49 (3H, m), 6.57-6.64 (1H, m), 7.26 (1H, s), 8.11 (1H, d, J= 4.9 Hz).
HRESIMS (+): 444.18873 (C22H24F2N5O3の計算値、444.18472).
実施例25: 5-アミノ-1-シクロプロピル-6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-2-カルボン酸
EtOH(7mL)中のエチル5-アミノ-1-シクロプロピル-6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-2-カルボキシレート(317mg、0.715ミリモル)及び1M NaOH水溶液(1.4mL)の溶液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残留物を水に溶解した。この溶液を2M HClでpH 7まで酸性にし、得られた沈殿をろ過によって除去し、CH3CNで洗浄し、乾燥して、5-アミノ-1-シクロプロピル-6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-2-カルボン酸(246mg、83%)を黄色の固形物として得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ0.55-0.63 (2H, m), 0.88 (2H, q, J = 6.7 Hz), 3.46 (2H, q, J = 5.5 Hz),3.51-3.58 (2H, m), 3.65-3.75 (1H, m), 6.02 (1H, s), 6.27 (1H, brs), 6.45-6.50 (2Hm), 6.75 (1H, brs), 7.07 (2H, brs), 7.34-7.40 (1H, m), 7.94 (1H, dd, J = 6.1, 1.8 Hz).
HRESITMS(+): 416.15765 (C20H20F2N5O3の計算値、416.15342)。
実施例26: 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-2-メチル-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-3-カルボン酸
工程1: エチル1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-8-メトキシ-2-メチル-5-ニトロ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ0.55-0.63 (2H, m), 0.88 (2H, q, J = 6.7 Hz), 3.46 (2H, q, J = 5.5 Hz),3.51-3.58 (2H, m), 3.65-3.75 (1H, m), 6.02 (1H, s), 6.27 (1H, brs), 6.45-6.50 (2Hm), 6.75 (1H, brs), 7.07 (2H, brs), 7.34-7.40 (1H, m), 7.94 (1H, dd, J = 6.1, 1.8 Hz).
HRESITMS(+): 416.15765 (C20H20F2N5O3の計算値、416.15342)。
実施例26: 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-2-メチル-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-3-カルボン酸
工程1: エチル1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-8-メトキシ-2-メチル-5-ニトロ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート
THF(70mL)中のエチル1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-5-ニトロ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート(2.50g、6.79ミリモル)及びヨウ化第一銅(389mg、2.04ミリモル)の撹拌溶液に、THF(3.40mL、10.2ミリモル)中の3M塩化メチルマグネシウムをアルゴン雰囲気下に-78oCで添加した。-78oCで1時間、室温で1時間撹拌した後、反応混合液を氷水(300mL)に注入し、濃HCl(30mL)を添加して、30分間撹拌した。粗生成物をEtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン: EtOAc 20:1→5:l)によって精製して、エチル1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-8-メトキシ-2-メチル-5-ニトロ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート(1.44g、55%)を黄色の固形物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.47-0.51 (1H, m), 0.57-0.62 (1H, m), O.7O-O.79 (2H, m), 1.17 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.09-3.14 (1H, m), 3.94 (3H, d, J = 1.8 Hz),4.23-4.38 (2H, m), 4.51(1H, q, J = 6.1 Hz), 11.92 (1H, brs).
工程2: エチル1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-2-メチル-5-ニトロ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.47-0.51 (1H, m), 0.57-0.62 (1H, m), O.7O-O.79 (2H, m), 1.17 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.09-3.14 (1H, m), 3.94 (3H, d, J = 1.8 Hz),4.23-4.38 (2H, m), 4.51(1H, q, J = 6.1 Hz), 11.92 (1H, brs).
工程2: エチル1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-2-メチル-5-ニトロ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート
CH2Cl2(80mL)中のエチル1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-8-メトキシ-2-メチル-5-ニトロ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート(1.42g、3.69ミリモル)及び二酸化マンガン(16.1g、185ミリモル)の懸濁液を、室温で36時間撹拌した。触媒をセライトを用いたろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン: EtOAc 5:1→1:1)によって精製して、エチル1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-2-メチル-5-ニトロ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート(225mg、16%)を無色の固形物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.65-0.69 (2H, m), 1.19-1.24 (2H, m), 1.35 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.62 (3H, s), 3.64-3.69 (1H, m), 4.12 (3H, d, J = 3.1 Hz), 4.34 (2H, g,J = 7.3 Hz).
工程3: エチル5-アミノ-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-2-メチル-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.65-0.69 (2H, m), 1.19-1.24 (2H, m), 1.35 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.62 (3H, s), 3.64-3.69 (1H, m), 4.12 (3H, d, J = 3.1 Hz), 4.34 (2H, g,J = 7.3 Hz).
工程3: エチル5-アミノ-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-2-メチル-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート
AcOH(5mL)中のエチル1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-2-メチル-5-ニトロ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート(200mg、0.523ミリモル)及び鉄粉(175mg、3.14ミリモル)の懸濁液を、90oCで2時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した後、粗生成物をEtOAcで抽出し、NaHCO3飽和水溶液及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を乾燥して、エチル5-アミノ-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-2-メチル-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート(200mg、定量的)を黄色の油状物として得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ0.62-0.66 (2H, m), 1.11-1.17 (2H, m), 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.55 (3H, s), 3.52-3.57 (1H, m), 3.79 (3H, s), 4.38 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.60 (2H, brs).
工程4: 5-アミノ-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-2-メチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ0.62-0.66 (2H, m), 1.11-1.17 (2H, m), 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.55 (3H, s), 3.52-3.57 (1H, m), 3.79 (3H, s), 4.38 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.60 (2H, brs).
工程4: 5-アミノ-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-2-メチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸
EtOH(3mL)中のエチル5-アミノ-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-2-メチル-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート(187mg、0.531ミリモル)及び1M NaOH水溶液(1mL)の溶液を、50oCで1時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した後、残留物を水に溶解し、2M HClをpH<3に添加した。得られた沈殿を減圧下でろ過によって集め、水洗し、乾燥して、5-アミノ-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-2-メチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(161mg、93%)を淡黄色の固形物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.57-0.69 (2H, m), 1.04-1.16 (2H, m), 2.94 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.80-3.85 (1H, m), 7.42 (2H, brs), 14.98 (1H, brs).
工程5: 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-2-メチル-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-3-カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.57-0.69 (2H, m), 1.04-1.16 (2H, m), 2.94 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.80-3.85 (1H, m), 7.42 (2H, brs), 14.98 (1H, brs).
工程5: 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-2-メチル-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-3-カルボン酸
DMSO(4mL)中の5-アミノ-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-2-メチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(140mg、0.432ミリモル)、N-2-ピリジル-1,2-エタンジアミン(88.9mg、0.648ミリモル)及びトリエチルアミン(0.0903mL、0.648ミリモル)の溶液を、100oCで2時間撹拌した。反応混合物に水及びNH4Clを添加して中和し、懸濁液を30分間撹拌した。粗生成物をEtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取用薄層クロマトグラフィ(ヘキサン: EtOAc 1:4)によって精製して、5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-2-メチル-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-3-カルボン酸(79.9mg、42%)を黄色の無定形固形物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.39-0.70 (2H, m), 0.79-1.33 (2H, m), 2.98 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.45-3.50 (2H, m), 3.57-3.66 (2H, m), 3.69-3.74 (1H, m), 6.35 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.45-6.48 (2H, m), 6.70 (1H, t, J = 5.5Hz), 6.97 (2H, brs), 7.35 (1H, td, J = 7.6, 1.8 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 5.5, 1.8 Hz), 16.08 (1H, brs).
HRESIMS(+): 442.18898 (C22H24FN5O4の計算値、442.18906)。
実施例27: 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-2-フェニル-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-3-カルボン酸
工程1: エチル1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-8-メトキシ-5-ニトロ-4-オキソ-2-フェニルキノリン-3-カルボキシレート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.39-0.70 (2H, m), 0.79-1.33 (2H, m), 2.98 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.45-3.50 (2H, m), 3.57-3.66 (2H, m), 3.69-3.74 (1H, m), 6.35 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.45-6.48 (2H, m), 6.70 (1H, t, J = 5.5Hz), 6.97 (2H, brs), 7.35 (1H, td, J = 7.6, 1.8 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 5.5, 1.8 Hz), 16.08 (1H, brs).
HRESIMS(+): 442.18898 (C22H24FN5O4の計算値、442.18906)。
実施例27: 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-2-フェニル-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-3-カルボン酸
工程1: エチル1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-8-メトキシ-5-ニトロ-4-オキソ-2-フェニルキノリン-3-カルボキシレート
THF(80mL)中のエチル1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-5-ニトロ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート(3.00g、8.15ミリモル)及びヨウ化第一銅(467mg、2.45ミリモル)の撹拌溶液に、THF(6.10mL、12.2ミリモル)中の2M臭化フェニルマグネシウムをアルゴン雰囲気下に-78oCで添加した。-78oCで1時間、室温で2時間撹拌した後、反応混合液を氷水(400mL)に注入し、濃HCl(40mL)を添加して、30分間撹拌した。粗生成物をEtOAcで抽出し、NaHCO3飽和水溶液及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン: EtOAc 40:1→10:1)によって精製して、エチル1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-8-メトキシ-5-ニトロ-4-オキソ-2-フェニルキノリン-3カルボキシレート(3.09g、85%)を黄色の固形物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.56-0.62 (1H, m), 0.73-0.91 (3H, m), 1.26 (3H, t, J=7.3 Hz), 3.24-3.29 (1H, m),3.69 (3H, d, J = 1.2Hz), 4.21-4.32 (2H, m), 5.53 (1H, s), 7.22-7.31 (5H, m), 12.20 (1H, brs).
工程2: エチル1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-5-ニトロ-4-オキソ-2-フェニルキノリン-3-カルボキシレート
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.56-0.62 (1H, m), 0.73-0.91 (3H, m), 1.26 (3H, t, J=7.3 Hz), 3.24-3.29 (1H, m),3.69 (3H, d, J = 1.2Hz), 4.21-4.32 (2H, m), 5.53 (1H, s), 7.22-7.31 (5H, m), 12.20 (1H, brs).
工程2: エチル1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-5-ニトロ-4-オキソ-2-フェニルキノリン-3-カルボキシレート
CH2Cl2(60mL)中のエチル1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-8-メトキシ-5-ニトロ-4-オキソ-2-フェニルキノリン-3-カルボキシレート(2.60g、5.82ミリモル)及び二酸化マンガン(39.0g、449ミリモル)の懸濁液を、室温で16時間撹拌した。触媒をセライトを用いたろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン: EtOAc 5:1→1:1)によって精製して、エチル1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-5-ニトロ-4-オキソ-2-フェニルキノリン-3-カルボキシレート(1.05g、41%)を無色の固形物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.45-0.49 (2H, m), 0.69-0.74 (2H, m), 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.48-3.54 (1H, m), 4.01 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.19 (3H, d, J = 3.1 Hz), 7.47-7.56 (5H, m).
工程3: エチル5-アミノ-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-2-フェニルキノリン-3-カルボキシレート
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.45-0.49 (2H, m), 0.69-0.74 (2H, m), 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.48-3.54 (1H, m), 4.01 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.19 (3H, d, J = 3.1 Hz), 7.47-7.56 (5H, m).
工程3: エチル5-アミノ-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-2-フェニルキノリン-3-カルボキシレート
AcOH(25mL)中のエチル1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-5-ニトロ-4-オキソ-2-フェニルキノリン-3-カルボキシレート(1.05g、2.36ミリモル)及び鉄粉(793mg、14.2ミリモル)の懸濁液を、90oCで3時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した後、水を添加し、粗生成物をEtOAcで抽出し、NaHCO3飽和水溶液及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を乾燥して、エチル5-アミノ-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-2-フェニル-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(1.00g、定量的)を黄色の無定形固形物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.41-0.45 (2H, m), 0.62-0.68 (2H, m), 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.38-3.44 (1H, m), 3.90 (3H, s), 4.01 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.67 (2H, brs), 7.45-7.56 (5H, m).
工程4: 5-アミノ-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-2-フェニルキノリン-3-カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.41-0.45 (2H, m), 0.62-0.68 (2H, m), 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.38-3.44 (1H, m), 3.90 (3H, s), 4.01 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.67 (2H, brs), 7.45-7.56 (5H, m).
工程4: 5-アミノ-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-2-フェニルキノリン-3-カルボン酸
EtOH(15mL)中のエチル5-アミノ-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-2-フェニルキノリン-3-カルボキシレート(980mg、2.36ミリモル)及び1M NaOH水溶液(5mL)の溶液を、50oCで24時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した後、残留物を水に溶解し、2M HClをpH<3まで添加した。粗生成物をEtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン: EtOAc 5:1→1:1)によって精製して、5-アミノ-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-2-フェニルキノリン-3-カルボン酸(574mg、63%)を黄色の無定形固形物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.39-0.48 (2H, m), 0.50-0.59 (2H, m), 3.34-3.43 (1H, m), 3.85 (3H, s), 7.44-7.63 (7H, m), l3.19 (1H, brs).
工程5: 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-2-フェニル-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-3-カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.39-0.48 (2H, m), 0.50-0.59 (2H, m), 3.34-3.43 (1H, m), 3.85 (3H, s), 7.44-7.63 (7H, m), l3.19 (1H, brs).
工程5: 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-2-フェニル-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-3-カルボン酸
DMSO(7mL)中の5-アミノ-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-2-フェニルキノリン-3-カルボン酸(550mg、1.42ミリモル)、N-2-ピリジル-1,2-エタンジアミン(292mg、2.l3ミリモル)及びトリエチルアミン(0.297mL、2.13ミリモル)の溶液を、120oCで6時間撹拌した。反応混合液に水を添加して中和し、懸濁液を30分間撹拌した。粗生成物をEtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン: EtOAc 1:1→1:5)によって精製して、5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-2-フェニル-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-3-カルボン酸(356mg、5O%)を黄色の固形物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.27-0.58 (4H, m), 3.22-3.27 (1H, m), 3.47-3.50 (2H, m), 3.56 (3H, m), 3.59-3.66 (2H, m), 6.28-6.32 (1H, m), 6.44-6.49 (2H, m), 6.70 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.O3 (2H, brs), 7.33-7.37 (1H, m),7.43-7.54 (5H, m), 7.95 (1H, dd, J = 5.5, 1.8 Hz), 14.50 (1H, brs).
HRESIMS(+): 504.20407 (C27H26FN5O4の計算値、504.20471)。
実施例28: 5-アミノ-6-クロロ-1-シクロプロピル-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-3-カルボン酸
工程1: エチル6-アミノ-1-シクロプロピル-7-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-5-ニトロ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.27-0.58 (4H, m), 3.22-3.27 (1H, m), 3.47-3.50 (2H, m), 3.56 (3H, m), 3.59-3.66 (2H, m), 6.28-6.32 (1H, m), 6.44-6.49 (2H, m), 6.70 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.O3 (2H, brs), 7.33-7.37 (1H, m),7.43-7.54 (5H, m), 7.95 (1H, dd, J = 5.5, 1.8 Hz), 14.50 (1H, brs).
HRESIMS(+): 504.20407 (C27H26FN5O4の計算値、504.20471)。
実施例28: 5-アミノ-6-クロロ-1-シクロプロピル-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-3-カルボン酸
工程1: エチル6-アミノ-1-シクロプロピル-7-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-5-ニトロ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート
DMF(50mL)中のエチル1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-5-ニトロ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート(5.00g、13.5ミリモル)及び炭酸アンモニウム(11.7g、122ミリモル)の混合液を、90oCで18時間撹拌した。反応混合液を氷水に注入した後、粗生成物をCH2Cl2で抽出し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をEtOHで洗浄し、乾燥して、エチル6-アミノ-1-シクロプロピル-7-フルオロ-1,4-ジヒドロ8-メトキシ-5-ニトロ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート(2.55g、52%)を黄色の固形物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.98-1.02 (2H, m), 1.16-1.21 (2H, m), 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.95-4.00 (1H, m), 4.08 (3H, d, J = 2.4 Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.48 (2H, brs), 8.53 (1H, s).
工程2 : エチル6-クロロ-1-シクロプロピル-7-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-5-ニトロ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.98-1.02 (2H, m), 1.16-1.21 (2H, m), 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.95-4.00 (1H, m), 4.08 (3H, d, J = 2.4 Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.48 (2H, brs), 8.53 (1H, s).
工程2 : エチル6-クロロ-1-シクロプロピル-7-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-5-ニトロ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート
CH3CN(7mL)中のtert-亜硝酸ブチル(0.244mL、2.06ミリモル)及び塩化銅(II)(388mg、2.74ミリモル)の混合液に、エチル6-アミノ-1-シクロプロピル-7-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-5-ニトロ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート(500mg、1.37ミリモル)を添加し、この混合液を氷冷却で1時間、室温で4時間撹拌した。反応混合液に水を添加した後、粗生成物をCH2Cl2で抽出し、2M HCl、NaHCO3飽和水溶液及び食塩水で連続して洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を乾燥して、エチル6-クロロ-1-シクロプロピル-7-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-5-ニトロ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート(520mg、99%)を淡黄色の固形物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.01-1.07 (2H, m), 1.21-1.26 (2H, m), 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.01 -4.07 (1H, m), 4.13 (3H, d, J = 2.4 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.3 Hz),8.60 (1H, s).
工程3:エチル5-アミノ-6-クロロ-1-シクロプロピル-7-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.01-1.07 (2H, m), 1.21-1.26 (2H, m), 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.01 -4.07 (1H, m), 4.13 (3H, d, J = 2.4 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.3 Hz),8.60 (1H, s).
工程3:エチル5-アミノ-6-クロロ-1-シクロプロピル-7-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート
AcOH(10mL)中のエチル6-クロロ-1-シクロプロピル-7-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-5-ニトロ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート(240mg、O.624ミリモル)及び鉄粉(209mg、3.74ミリモル)の混合液を、90oCで6時間撹拌した。触媒をセライトを用いたろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。水を添加した後、粗生成物をEtOAcで抽出し、NaHCO3飽和水溶液及び食塩水で連続して洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(Chromatorex NH-DM2035 (Fuji Sylysia Chemical Co., Ltd.)ヘキサン: EtOAc 5:1→1:1)によって精製して、エチル5-アミノ-6-クロロ-1-シクロプロピル-7-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート(141mg、64%)を無色の固形物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.92-0.96 (2H, m), 1.13-1.18 (2H, m), 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.83 (3H, s), 3.90-3.96 (1H, m), 4.38 (2H, q, J=7.3 Hz), 8.46 (1H, s).
工程4: 5-アミノ-6-クロロ-1-シクロプロピル-7-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.92-0.96 (2H, m), 1.13-1.18 (2H, m), 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.83 (3H, s), 3.90-3.96 (1H, m), 4.38 (2H, q, J=7.3 Hz), 8.46 (1H, s).
工程4: 5-アミノ-6-クロロ-1-シクロプロピル-7-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸
EtOH(3mL)中のエチル5-アミノ-6-クロロ-1-シクロプロピル-7-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート(236mg、0.665ミリモル)及び1M NaOH水溶液(1.06mL、1.06ミリモル)の混合液を、50oCで1時間撹拌した。反応混合液に氷水及び2M HClをpH<3まで添加し、得られた沈殿を減圧下でろ過によって集め、水洗し、乾燥して、5-アミノ-6-クロロ-1-シクロプロピル-7-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(204mg、94%)を淡黄色の固形物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.99-1.03 (2H, m), 1.06 -1.13 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.O9-4.14 (1H, m), 8.62 (1H, s), 14.45 (1H, s).
工程5: 5-アミノ-6-クロロ-1-シクロプロピル-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-3-カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.99-1.03 (2H, m), 1.06 -1.13 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.O9-4.14 (1H, m), 8.62 (1H, s), 14.45 (1H, s).
工程5: 5-アミノ-6-クロロ-1-シクロプロピル-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-3-カルボン酸
DMSO(5mL)中の5-アミノ-6-クロロ-1-シクロプロピル7-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(180mg、0.551ミリモル)、N-2-ピリジル-1,2-エタンジアミン(113mg、0.827ミリモル)及びトリエチルアミン(0.115mL、0.827ミリモル)の溶液を、100oCで8時間撹拌した。反応混合液を氷水に注入した後、AcOHをpH<3まで添加し、得られた沈殿を減圧下でろ過によって集め、水及び熱EtOHで連続して洗浄し、乾燥して、5-アミノ-6-クロロ-1-シクロプロピル-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-3-カルボン酸(179mg、73%)を淡黄色の固形物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.80-0.91 (2H, m), 0.97-1.05 (2H, m), 3.45 (3H, s), 3.48-3.52 (2H, m), 3.65-3.69 (2H, m), 3.99-4.04 (1H, m), 6.15 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.46-6.64 (2H, m), 7.38-7.52 (2H, m), 7.94 (1H, dd, J = 5.5, 1.2 Hz), 8.51 (1H, s), 15.04 (1H, s).
HRESIMS (+): 444.14458 (C21H22ClN5O4の計算値、444.14386).
実施例29 : 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-3-カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.80-0.91 (2H, m), 0.97-1.05 (2H, m), 3.45 (3H, s), 3.48-3.52 (2H, m), 3.65-3.69 (2H, m), 3.99-4.04 (1H, m), 6.15 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.46-6.64 (2H, m), 7.38-7.52 (2H, m), 7.94 (1H, dd, J = 5.5, 1.2 Hz), 8.51 (1H, s), 15.04 (1H, s).
HRESIMS (+): 444.14458 (C21H22ClN5O4の計算値、444.14386).
実施例29 : 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-3-カルボン酸
DMSO(5mL)中の5-アミノ-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸(300mg、1.07ミリモル)、N-2-ピリジル-1,2-エタンジアミン(221mg、1.61ミリモル)及びトリエチルアミン(0.224mL、1.61ミリモル)の溶液を、100oCで3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、10% NH4Cl水溶液を添加して中和し、懸濁液を30分間撹拌した。得られた沈殿を減圧下でろ過によって集め、水及び熱EtOHで洗浄し、乾燥して、5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-3-カルボン酸(385mg、91%)を無色の固形物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.99-1.07 (2H, m), 1.16-1 .21 (2H, m), 3.39-3.43 (3H, m),3.48-3.53 (2H, m), 6.45-6.49 (3H, m), 6.79 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.93-7.00 (1H, m), 7.11 (2H, brs), 7.36 (1H, td, J = 6.7, 1.8 Hz), 7.93 (1H, d, J = 4.3 Hz), 8.39 (1H, s), 15.46 (1H, s).
HRESIMS (+): 398.16310 (C20H20FN5O3の計算値、398.16284).
実施例30: 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-イソプロポキシ-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-3-カルボン酸
工程1: エチル1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-ヒドロキシ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.99-1.07 (2H, m), 1.16-1 .21 (2H, m), 3.39-3.43 (3H, m),3.48-3.53 (2H, m), 6.45-6.49 (3H, m), 6.79 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.93-7.00 (1H, m), 7.11 (2H, brs), 7.36 (1H, td, J = 6.7, 1.8 Hz), 7.93 (1H, d, J = 4.3 Hz), 8.39 (1H, s), 15.46 (1H, s).
HRESIMS (+): 398.16310 (C20H20FN5O3の計算値、398.16284).
実施例30: 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-イソプロポキシ-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-3-カルボン酸
工程1: エチル1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-ヒドロキシ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート
THF(60mL)-EtOH(10mL)中のエチル8-(ベンジルオキシ)-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート(3.00g、7.51ミリモル)の溶液を、大気圧下で10% Pd/C(300mg)により室温で2時間水素添加した。触媒をセライトを用いたろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサンで洗浄し、乾燥して、エチル1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-ヒドロキシ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート(1.10g、47%)を無色の固形物として得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ1.02-1.11 (4H, m), 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.14-4.24 (3H, m), 4.37 (1H, brs), 7.53 (1H, dd, J = 10.4, 8.6 Hz), 8.48 (1H, s).
工程2: エチル1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-イソプロポキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ1.02-1.11 (4H, m), 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.14-4.24 (3H, m), 4.37 (1H, brs), 7.53 (1H, dd, J = 10.4, 8.6 Hz), 8.48 (1H, s).
工程2: エチル1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-イソプロポキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート
DMF(10mL)中のエチル1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-ヒドロキシ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート(1.10g、3.56ミリモル)、2-ヨードプロパン(0.534mL、5.34ミリモル)及びK2CO3(738mg、5.34ミリモル)を、室温で1時間、70oCで3時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合液を氷水に注入し、得られた沈殿をろ過によって集め、水洗し、乾燥して、エチル1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-イソプロポキシ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート(611mg、49%)を無色の固形物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.94-0.98 (2H, m), 1.06-1.11 (2H, m), 1.25-1.30 (9H, m), 4.03-4.08 (1H, m), 4.22 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.54-4.60 (1H, m), 7.82 (1H, dd, J = 10.4, 8.6 Hz), 8.53 (1H, s).
工程3: エチル1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-ヒドロキシ-5-ニトロ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.94-0.98 (2H, m), 1.06-1.11 (2H, m), 1.25-1.30 (9H, m), 4.03-4.08 (1H, m), 4.22 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.54-4.60 (1H, m), 7.82 (1H, dd, J = 10.4, 8.6 Hz), 8.53 (1H, s).
工程3: エチル1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-ヒドロキシ-5-ニトロ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート
濃H2SO4(5mL)中のエチル1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-イソプロポキシ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート(600mg、1.71ミリモル)を、固体KNO3(242mg、2.39ミリモル)で0oCにおいて処理した。OoCで30分間、室温で1時間撹拌した後、反応混合液を氷水に注入し、得られた沈殿をろ過によって集め、水洗し、乾燥して、エチル1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-ヒドロキシ-5-ニトロ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート(393mg、65%)を薄茶色の固形物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.02-1.10 (4H, m), 1.25 (3H, t,J = 7.3Hz), 4.16-4.25 (3H, m), 8.52 (1H, s).
工程4: エチル1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-イソプロポキシ-5-ニトロ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.02-1.10 (4H, m), 1.25 (3H, t,J = 7.3Hz), 4.16-4.25 (3H, m), 8.52 (1H, s).
工程4: エチル1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-イソプロポキシ-5-ニトロ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート
DMF(5mL)中のエチル1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-ヒドロキシ-5-ニトロ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート(393mg、1.11ミリモル)、2-ヨードプロパン(0.167mL、1.67ミリモル)及びK2CO3(231mg、1.67ミリモル)の溶液を、80oCで5時間撹拌した。反応混合液を氷水に注入した後、粗生成物をCH2Cl2で抽出し、lM HCl、NaHCO3飽和水溶液及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を熱EtOHで洗浄し、乾燥して、エチル1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-イソプロポキシ-5-ニトロ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート(237mg、54%)を淡黄色の固形物として得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ0.93-0.98 (2H, m), 1.17-1.22(2H, m), 1.33-1.42 (9H, m), 3.99-4.04 (1H, m), 4.37 (2H,9, J = 7.3 Hz), 4.70-4.76 (1H, m), 8.61 (1H, s).
工程5: エチル5-アミノ-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-イソプロポキシ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ0.93-0.98 (2H, m), 1.17-1.22(2H, m), 1.33-1.42 (9H, m), 3.99-4.04 (1H, m), 4.37 (2H,9, J = 7.3 Hz), 4.70-4.76 (1H, m), 8.61 (1H, s).
工程5: エチル5-アミノ-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-イソプロポキシ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート
AcOH(6mL)中のエチル1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-イソプロポキシ-5-ニトロ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート(222mg、0.560ミリモル)及び鉄粉(188mg、3.36ミリモル)の懸濁液を、90oCで5時間撹拌した。水を添加した後、反応混合液を30分間撹拌した。粗生成物をEtOAcで抽出し、NaHCO3飽和水溶液及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン: EtOAc 5:1→1:1)によって精製して、エチル5-アミノ-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-イソプロポキシ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート(141mg、69%)を淡黄色の固形物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.83-0.87 (2H, m), 1.08-1.13 (2H, m), 1.25 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.89-3.95 (1H, m), 4.21-4.27 (1H, m), 4.38 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.85 (2H, brs), 8.45 (1H, s).
工程6: 5-アミノ-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-イソプロポキシ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.83-0.87 (2H, m), 1.08-1.13 (2H, m), 1.25 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.89-3.95 (1H, m), 4.21-4.27 (1H, m), 4.38 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.85 (2H, brs), 8.45 (1H, s).
工程6: 5-アミノ-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-イソプロポキシ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸
EtOH(1.5mL)中のエチル5-アミノ-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ8-イソプロポキシ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレート(125mg、0.341ミリモル)及び1M NaOH水溶液(0.5mL)の溶液を、50oCで1時間撹拌した。反応混合液に2M HClをpH<3まで添加した後、粗生成物をEtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を減圧下で乾燥して、5-アミノ-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-イソプロポキシ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(113mg、98%)を黄色の固形物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.88-0.92 (2H, m), 1.03-1.08 (2H, m), 1.19 (6H, d, J = 6.1 Hz), 4.07-4.12 (1H, m), 4.18-4.24 (1H, m), 7.59 (2H, brs), 8.61 (1H, s), 14.49 (1H, brs).
工程7: 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-イソプロポキシ-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-3-カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.88-0.92 (2H, m), 1.03-1.08 (2H, m), 1.19 (6H, d, J = 6.1 Hz), 4.07-4.12 (1H, m), 4.18-4.24 (1H, m), 7.59 (2H, brs), 8.61 (1H, s), 14.49 (1H, brs).
工程7: 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-イソプロポキシ-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-3-カルボン酸
DMSO(3mL)中の5-アミノ-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-イソプロポキシ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(100mg、0.296ミリモル)、N-2-ピリジル-1,2-エタンジアミン(60.9mg、0.444ミリモル)及びトリエチルアミン(0,0619mL、0.444ミリモル)の溶液を、100oCで8時間撹拌した。反応混合液を氷水に注入した後、NH4Clを添加し、30分間撹拌した。得られた沈殿を減圧下でろ過によって集め、水洗した。粗生成物を分取用薄層クロマトグラフィ(ヘキサン: EtOAc 1:4)によって精製して、5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-イソプロポキシ-4-オキソ-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]キノリン-3-カルボン酸(80.6mg、60%)を淡黄色の無定形固形物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.72-0.92 (2H, m), 0.96-1.11 (2H, m), 1.15 (6H, d, J = 6.1 Hz), 3.54-3.58 (2H, m), 3.65-3.72 (2H, m), 4.02-4.12 (2H, m), 6.06-6.12 (1H, m), 6.53-6.56 (2H, m), 6.75 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.17 (2H, brs), 7.43 (lH, td, J = 7.9, 1.8 Hz), 8.02 (1H, dd,J = 5.5, 1.8 Hz), 8.51 (1H, s), 15.20 (1H, brs).
HRESIMS (+) : 456.20433 (C23H26FN5O4の計算値、456.20471).
実施例31 :1O-アミノ-11-フルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-9-オキソ-12-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-9H-ピリド[1,2,3-fg]-1,6-ベンゾオキサゾシン-8-カルボン酸
工程1: エチル3-(4-ヒドロキシブチルアミノ)-2-(2,3,4,5-テトラフルオロベンゾイル)アクリレート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.72-0.92 (2H, m), 0.96-1.11 (2H, m), 1.15 (6H, d, J = 6.1 Hz), 3.54-3.58 (2H, m), 3.65-3.72 (2H, m), 4.02-4.12 (2H, m), 6.06-6.12 (1H, m), 6.53-6.56 (2H, m), 6.75 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.17 (2H, brs), 7.43 (lH, td, J = 7.9, 1.8 Hz), 8.02 (1H, dd,J = 5.5, 1.8 Hz), 8.51 (1H, s), 15.20 (1H, brs).
HRESIMS (+) : 456.20433 (C23H26FN5O4の計算値、456.20471).
実施例31 :1O-アミノ-11-フルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-9-オキソ-12-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-9H-ピリド[1,2,3-fg]-1,6-ベンゾオキサゾシン-8-カルボン酸
工程1: エチル3-(4-ヒドロキシブチルアミノ)-2-(2,3,4,5-テトラフルオロベンゾイル)アクリレート
エチル2,3,4,5-テトラフルオロベンゾイルアセテート(2.64g、10.0ミリモル)、Ac2O(2.36mL、25.0ミリモル)及びトリエチルオルトホーメート(2.49mL、15.0ミリモル)の混合液を、130oCで3時間撹拌した。この混合液を減圧下で濃縮し、高真空中で乾燥した。粗生成物をEtOH(50mL)に溶解し、4-アミノ-1-ブタノール(0.972mL、10.5ミリモル)を添加した。室温で17時間撹拌した後、混合液を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン: EtOAc 2:1→1:2)によって精製して、エチル3-(4-ヒドロキシブチルアミノ)-2-(2,3,4,5-テトラフルオロベンゾイル)アクリレート(3.53g、97%)を淡黄色の固形物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.96 (3H×1/5, t, J = 7.3 Hz), 1.10 (3H×4/5, t, J = 7.3 Hz), 1.39-1.49 (1H, m), 1.65-1.71 (2H, m), 1.76-1.86 (2H, m), 3.49-3.55 (2H, m), 3.69-3.78 (2H, m), 4.02 (2H×1/5, q, J = 7.3 Hz), 4.06 (2H×4/5, q, J = 7.3 Hz), 6.94-7.01 (1H×4/5, m), 7.06-7.26 (1H×1/5, m), 8.10-8.15 (1H, m), 9.49-9.66 (1H×1/5, m), 10.87-11.07 (1H×4/5, m).
工程2: エチル11,12-ジフルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-9-オキソ-9H-ピリド[1,2,3-fg]-1,6-ベンゾオキサゾシン-8-カルボキシレート
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.96 (3H×1/5, t, J = 7.3 Hz), 1.10 (3H×4/5, t, J = 7.3 Hz), 1.39-1.49 (1H, m), 1.65-1.71 (2H, m), 1.76-1.86 (2H, m), 3.49-3.55 (2H, m), 3.69-3.78 (2H, m), 4.02 (2H×1/5, q, J = 7.3 Hz), 4.06 (2H×4/5, q, J = 7.3 Hz), 6.94-7.01 (1H×4/5, m), 7.06-7.26 (1H×1/5, m), 8.10-8.15 (1H, m), 9.49-9.66 (1H×1/5, m), 10.87-11.07 (1H×4/5, m).
工程2: エチル11,12-ジフルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-9-オキソ-9H-ピリド[1,2,3-fg]-1,6-ベンゾオキサゾシン-8-カルボキシレート
DMF(40mL)中のエチル3-(4-ヒドロキシブチルアミノ)-2-(2,3,4,5-テトラフルオロベンゾイル)アクリレート(3.00g、8.26ミリモル)及びK2CO3(2.39g、17.3ミリモル)の混合液を、3時間還流で撹拌した。反応混合液を1M HClに注入した後、EtOAcを添加し、この混合液を30分間撹拌した。得られた沈殿を減圧下でろ過によって除去し、有機層をNaHCO3飽和水溶液及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン: EtOAc 1:1→EtOAc)によって精製して、エチル11,12-ジフルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-9-オキソ-9H-ピリド[1,2,3-fg]-1,6-ベンゾオキサゾシン-8-カルボキシレート(457mg、17%)を淡黄色の固形物として得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.51-1.68 (2H, m), 1.93-2.19 (2H, m), 4.06-4.19 (1H, m), 4.22 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.26-4.40 (1H, m), 4.42-4.62 (1H, m), 5.04-5.23 (1H, m), 7.92 (1H, dd, J = 10.4,8.6 Hz), 8.57 (1H, s).
工程3: エチル11,12-ジフルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1O-ニトロ-9-オキソ-9H-ピリド[1,2,3-fg]-1,6-ベンゾオキサゾシン-8-カルボキシレート
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.51-1.68 (2H, m), 1.93-2.19 (2H, m), 4.06-4.19 (1H, m), 4.22 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.26-4.40 (1H, m), 4.42-4.62 (1H, m), 5.04-5.23 (1H, m), 7.92 (1H, dd, J = 10.4,8.6 Hz), 8.57 (1H, s).
工程3: エチル11,12-ジフルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1O-ニトロ-9-オキソ-9H-ピリド[1,2,3-fg]-1,6-ベンゾオキサゾシン-8-カルボキシレート
濃H2SO4(7mL)中のエチル11,12-ジフルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-9-オキソ-9H-ピリド[1,2,3-fg]-1,6-ベンゾオキサゾシン-8-カルボキシレート(450mg、1.39ミリモル)の溶液を、固体KNO3(197mg、1.95ミリモル)でOoCにおいて少しづつ処理した。室温で50時間撹拌した後、反応混合液を氷水に注入し、得られた沈殿をろ過によって集め、水洗し、乾燥して、エチル11,12-ジフルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-10-ニトロ-9-オキソ-9H-ピリド[1,2,3-fg]-1,6-ベンゾオキサゾシン-8-カルボキシレート(327mg、64%)を無色の固形物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.58-1.69 (2H, m), 1.93-2.20 (2H, m), 4.16-4.27 (3H, m), 4.31-4.45 (1H, m), 4.48-4.66 (1H, m), 5.OO-5.27 (1H, m), 8-65 (1H, s).
工程4: Ethyl 10-アミノ-11,12-ジフルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-9-オキソ-9H-ピリド[1,2,3-fg]-1.6-ベンゾオキサゾシン-8-カルボキシレート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.58-1.69 (2H, m), 1.93-2.20 (2H, m), 4.16-4.27 (3H, m), 4.31-4.45 (1H, m), 4.48-4.66 (1H, m), 5.OO-5.27 (1H, m), 8-65 (1H, s).
工程4: Ethyl 10-アミノ-11,12-ジフルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-9-オキソ-9H-ピリド[1,2,3-fg]-1.6-ベンゾオキサゾシン-8-カルボキシレート
AcOH(8mL)中のエチル11,12-ジフルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1O-ニトロ-9-オキソ-9H-ピリド[1,2,3-fg)-1,6-ベンゾオキサゾシン-8-カルボキシレート(310mg、0.842ミリモル)及び鉄粉(282mg、5.05ミリモル)の懸濁液を、90oCで3時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した後、1M HClを添加し、この混合液を30分間撹拌した。粗生成物をEtOAcで抽出し、NaHCO3飽和水溶液及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を乾燥して、エチル10-アミノ-11,12-ジフルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-9-オキソ-9H-ピリド[1,2,3-fg]-1,6-ベンゾオキサゾシン-8-カルボキシレート(239mg、84%)を黄色の固形物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.52-1.62 (2H, m), 1.87-2.01 (1H, m), 2.02-2.16 (1H, m), 3.90-3.98 (1H, m), 4.12-4.24 (3H, m), 4.28-4,40 (1H, m), 5.07-5.19 (1H, m), 7.56-8.02 (2H, m), 8.36 (1H, s).
工程5: 10-アミノ-11,12-ジフルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-9-オキソ-9H-ピリド[1,2,3-fg]-1,6-ベンゾオキサゾシン-8-カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.52-1.62 (2H, m), 1.87-2.01 (1H, m), 2.02-2.16 (1H, m), 3.90-3.98 (1H, m), 4.12-4.24 (3H, m), 4.28-4,40 (1H, m), 5.07-5.19 (1H, m), 7.56-8.02 (2H, m), 8.36 (1H, s).
工程5: 10-アミノ-11,12-ジフルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-9-オキソ-9H-ピリド[1,2,3-fg]-1,6-ベンゾオキサゾシン-8-カルボン酸
EtOH(4mL)中のエチル10-アミノ-11,12-ジフルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-9-オキソ-9H-ピリド[1,2,3-fg]-1,6-ベンゾオキサゾシン-8-カルボキシレート(22Omg、0650ミリモル)及び1M NaOH水溶液(2mL)の混合液を、50oCで3時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した後、残留物を水に溶解し、2M HClをpH<3まで添加した。得られた沈殿を減圧下でろ過によって集め、水洗し、乾燥して、1O-アミノ-11,12-ジフルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-9-オキソ-9H-ピリド[1,2,3-fg]-1,6-ベンゾオキサゾシン-8-カルボン酸(189mg、94%)を淡黄色の固形物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.52-1.64 (2H, m), 1.92-2.04 (1H, m), 2.06-2.19 (1H, m), 3.91-4.03 (1H, m), 4.32-4.47 (2H, m), 5.18-5.30 (1H, m), 7.70 (2H, brs), 8.74 (1H, s), 14.72 (1H, brs).
工程6: 10-アミノ-11-フルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-9-オキソ-12-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-9H-ピリド[1,2,3-fg]-1,6-ベンゾオキサゾシン-8-カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.52-1.64 (2H, m), 1.92-2.04 (1H, m), 2.06-2.19 (1H, m), 3.91-4.03 (1H, m), 4.32-4.47 (2H, m), 5.18-5.30 (1H, m), 7.70 (2H, brs), 8.74 (1H, s), 14.72 (1H, brs).
工程6: 10-アミノ-11-フルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-9-オキソ-12-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-9H-ピリド[1,2,3-fg]-1,6-ベンゾオキサゾシン-8-カルボン酸
DMSO(5mL)中の1O-アミノ-11,12-ジフルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-9-オキソ-9H-ピリド[1,2,3-fg]-1,6-ベンゾオキサゾシン-8-カルボン酸(170mg、0.548ミリモル)、N-2-ピリジル-1,2-エタンジアミン(113mg、0.822ミリモル)及びトリエチルアミン(0.115mL、O.822ミリモル)を、100oCで8時間撹拌した。反応混合液をNH4Cl飽和水溶液に注入し、30分間撹拌した。得られた沈殿をろ過によって集め、水洗し、CH2Cl2-EtOH(3:1)に溶解した。不溶性沈殿をろ過によって除去した後、ろ液はを減圧下で濃縮し、得られた沈殿をろ過によって集め、EtOHで洗浄し、乾燥して、10-アミノ-11-フルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-9-オキソ-12-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-9H-ピリド[1,2,3-fg]-1,6-ベンゾオキサゾシン-8-カルボン酸(179mg、76%)を淡黄色の固形物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.41-1.55 (2H, m), 1.92-2.03 (1H, m), 2.03-2.16 (1H, m), 3.44-3.48 (2H, m), 3.55-3.65 (2H, m), 3.71-3,79 (1H, m), 4.08-4.15 (1H, m), 4.23 (1H, dd, J = 14.1, 6.7 Hz), 5.16 (1H, td, J = 12.8,3.7 Hz), 6.25-6.32(1H, m), 6.44-6.48 (2H, m), 6.69 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.21(2H, brs), 7.35 (1H, td, J = 6.7, 1.8 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 8.48 (1H, s), 15.33 (1H, brs).
HRESIMS (+): 428.17779 (C21H22FN5O4の計算値、428.17341).
実施例32: 5-アミノ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-(2-フェニルエチル)-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-3-キノリンカルボン酸
工程1: エチル5,6,7-トリフルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキシレート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.41-1.55 (2H, m), 1.92-2.03 (1H, m), 2.03-2.16 (1H, m), 3.44-3.48 (2H, m), 3.55-3.65 (2H, m), 3.71-3,79 (1H, m), 4.08-4.15 (1H, m), 4.23 (1H, dd, J = 14.1, 6.7 Hz), 5.16 (1H, td, J = 12.8,3.7 Hz), 6.25-6.32(1H, m), 6.44-6.48 (2H, m), 6.69 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.21(2H, brs), 7.35 (1H, td, J = 6.7, 1.8 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 8.48 (1H, s), 15.33 (1H, brs).
HRESIMS (+): 428.17779 (C21H22FN5O4の計算値、428.17341).
実施例32: 5-アミノ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-(2-フェニルエチル)-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-3-キノリンカルボン酸
工程1: エチル5,6,7-トリフルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキシレート
3,4,5-トリフルオロアニリン(5.00g、34.0ミリモル)及びジエチルエトキシメチレンマロネート(5.00mL、34.0ミリモル)の混合液を、120oCで1時間撹拌した。冷却後、反応混合液にジイソプロピルエーテルを添加し、得られた沈殿をろ過によって集めて、ジエチル[[(3,4,5-トリフルオロフェニル)アミノ]メチレン]マロネート(8.02g、74%)を白色粉末として得た。ジエチル[[(3,4,5-トリフルオロフェニル)アミノ]メチレン]マロネート(7.83g、23.1ミリモル)及びジフェニルエーテル(20mL)の混合液を、250oCで1時間撹拌した。冷却後、得られた沈殿をろ過によって集めた。ろ過した沈殿をヘキサンに懸濁した後、ろ過して、エチル5,6,7-トリフルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキシレート(6.27g、94%)を淡黄色の粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz,), 4.20 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.42-7.46 (1H, m), 8.52 (1H, s), 12.4 (1H, brs).
工程2: エチル5,6,7-トリフロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-(2-フェニルエチル)-3-キノリンカルボキシレート
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz,), 4.20 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.42-7.46 (1H, m), 8.52 (1H, s), 12.4 (1H, brs).
工程2: エチル5,6,7-トリフロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-(2-フェニルエチル)-3-キノリンカルボキシレート
DMF(16mL)中のエチル5,6,7-トリフルオロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキシレート(2.00g、7.37ミリモル)、K2CO3(3.06g、22.1ミリモル)及び臭化2-フェニルエチル(1.50mL、11.1ミリモル)を、90oCで27時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をCHCl3で希釈した後、この混合液を水洗し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物(EtOAc: MeOH 10:1)をフラッシュクロマトグラフィ処理して、エチル5,6,7-トリフロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-(2-フェニルエチル)-3-キノリンカルボキシレート(913mg、33%)を淡黄色の粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.35 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.13 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.28-4.35 (4H, m), 7.O2 (1H, ddd, J = 11.6, 6.1, 2.4 Hz), 7.O6-7.08 (2H, m), 7.27-7.34 (3H, m), 8.02 (1H, s).
工程3: エチル5-ベンジルアミノ-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-(2-フェニルエチル)-3-キノリンカルボキシレート
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.35 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.13 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.28-4.35 (4H, m), 7.O2 (1H, ddd, J = 11.6, 6.1, 2.4 Hz), 7.O6-7.08 (2H, m), 7.27-7.34 (3H, m), 8.02 (1H, s).
工程3: エチル5-ベンジルアミノ-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-(2-フェニルエチル)-3-キノリンカルボキシレート
トルエン(16mL)中のエチル5,6,7-トリフロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-(2-フェニルエチル)-3-キノリンカルボキシレート(891mg、2.37ミリモル)、ベンジルアミン(285μL、2.61ミリモル)及びトリエチルアミン(99μL、7.11ミリモル)の懸濁液を、100oCで1.5時間加熱し、1時間加熱還流し、減圧下で濃縮した。残留物をCHCl3で希釈した後、この混合液を水洗し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過した後、そ減圧下で濃縮した。残留物をEtOHから再結晶して、エチル5-ベンジルアミノ-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-(2-フェニルエチル)-3-キノリンカルボキシレート(941mg、86%)を淡黄色の粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.3l (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.11 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.20 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.30(1H, dd, J = 12.2, 6.1 Hz), 7.07-7.10 (2H, m), 7.22-7.39 (10H, m), 7.88 (1H, s), 11.2 (1H, brs).
工程4: エチル5-アミノ-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-(2-フェニルエチル)-3-キノリンカルボキシレート
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.3l (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.11 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.20 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.30(1H, dd, J = 12.2, 6.1 Hz), 7.07-7.10 (2H, m), 7.22-7.39 (10H, m), 7.88 (1H, s), 11.2 (1H, brs).
工程4: エチル5-アミノ-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-(2-フェニルエチル)-3-キノリンカルボキシレート
EtOH(2mL)及びAcOH(2mL)の混合液中のエチル5-ベンジルアミノ-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-(2-フェニルエチル)-3-キノリンカルボキシレート(700mg、1.51ミリモル)の懸濁液に、10% Pd-C(70.0mg)を添加し、全混合液をH2雰囲気(1気圧)下に室温で4時間撹拌した。不溶性物質をろ別した後、ろ液は減圧下で濃縮した。AcOH(2mL)中の残留物の溶液に、AcOH(2mL)中の10% Pd-C(70mg)の懸濁液を添加し、全混合液をH2雰囲気(1気圧)下に室温で4時間撹拌した。不溶性物質をろ別し、DMFで洗浄した後、合わせたろ液と洗液を減圧下で濃縮した。残留物をEtOHで摩砕して、エチル5-アミノ-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-4-(2-フェニルエチル)-3-キノリンカルボキシレート(499mg、89%)を薄茶色の粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.33 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.12 (3H, t, J= 7.3 Hz), 4.22 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.31(2H, q, J = 7.3 Hz), 6.35 (1H, dd, J = 12.2, 6.1 Hz), 7 .08-7.10 (2H, m), 7.26-7.34 (3H, m), 7.93 (1H, s).
工程5: 5-アミノ-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-(2-フェニルエチル)-3-キノリンカルボン酸
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.33 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.12 (3H, t, J= 7.3 Hz), 4.22 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.31(2H, q, J = 7.3 Hz), 6.35 (1H, dd, J = 12.2, 6.1 Hz), 7 .08-7.10 (2H, m), 7.26-7.34 (3H, m), 7.93 (1H, s).
工程5: 5-アミノ-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-(2-フェニルエチル)-3-キノリンカルボン酸
AcOH(1.8mL)及び水(1.5mL)の混合液中の5-アミノ-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-(2-フェニルエチル)-3-キノリンカルボキシレート(458mg、1.21ミリモル)の懸濁液にH2SO4(0.3mL)を添加し、全混合液を1時間加熱還流した。反応混合液を氷水に注入し、得られた沈殿をろ過によって集めた。ろ過した沈殿を水に懸濁し、ろ過し、減圧下で乾燥して、5-アミノ-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-(2-フェニルエチル)−-3-キノリンカルボン酸(401mg、95%)を淡黄色の粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ3.05 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.63 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.10-7.21 (4H,m), 7.24-7.27 (2H, m), 7.87 (2H, br), 8.52 (1H, s), 14.6 (1H, s).
工程6: 5-アミノ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-(2-フェニルエチル-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-3-キノリンカルボン酸
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ3.05 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.63 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.10-7.21 (4H,m), 7.24-7.27 (2H, m), 7.87 (2H, br), 8.52 (1H, s), 14.6 (1H, s).
工程6: 5-アミノ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-(2-フェニルエチル-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-3-キノリンカルボン酸
DMSO(1.5mL)中の5-アミノ-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-(2-フェニルエチル)--3-キノリンカルボン酸(101mg、0.292ミリモル)、2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミン(60.2mg、0.436ミリモル)、及びトリエチルアミン(60.7μL、0.435ミリモル)の懸濁液を、100oCで3時間撹拌した。反応混合液を氷水に注入し、得られた沈殿をろ過によって集めた。ろ過した沈殿をCH2Cl2-EtOHから再結晶して、5-アミノ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-(2-フェニルエチル)-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-3-キノリンカルボン酸(103mg、76%)を薄茶色の粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ3.04 (2H, t, J = 7.3 Hz),3.44-3.54 (4H, m), 4.53 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.19 (1H, d, J= 6.7 Hz), 6.43-6.48(2H, m), 6.78 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.94 (1H, br), 7.11-7.24 (7H, m), 7.33-7.37 (1H, m), 7.91 (1H, dd, J = 5.5, 1.2 Hz), 8.34 (1H, s), 15.4 (1H, s).
HREIMS (+): 464.19140 (C25H25FN5O3の計算値、462.19414).
実施例33: (3S)-8-アミノ-9-フルオロ-2,3-ジヒドロ-7-オキソ-3-フェニルメチル-10-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボン酸
工程1: エチル3-[(2S)-1-ヒドロキシ-3-フェニルプロパ-2-イルアミノ]-2-(2,3,4,5,6-ペンタフルオロベンゾイル)アクリレート
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ3.04 (2H, t, J = 7.3 Hz),3.44-3.54 (4H, m), 4.53 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.19 (1H, d, J= 6.7 Hz), 6.43-6.48(2H, m), 6.78 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.94 (1H, br), 7.11-7.24 (7H, m), 7.33-7.37 (1H, m), 7.91 (1H, dd, J = 5.5, 1.2 Hz), 8.34 (1H, s), 15.4 (1H, s).
HREIMS (+): 464.19140 (C25H25FN5O3の計算値、462.19414).
実施例33: (3S)-8-アミノ-9-フルオロ-2,3-ジヒドロ-7-オキソ-3-フェニルメチル-10-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボン酸
工程1: エチル3-[(2S)-1-ヒドロキシ-3-フェニルプロパ-2-イルアミノ]-2-(2,3,4,5,6-ペンタフルオロベンゾイル)アクリレート
エチル(2,3,4,5,6-ペンタフルオロベンゾイル)アセテート(2.01g、7.09ミリモル)、トリエチルオルトホーメート(2.40mL、14.4ミリモル)及び酢酸無水物(2.0mL)の混合液を4.5時間加熱還流し、減圧下で濃縮した。トルエン(10mL)中の残留物の溶液に、トルエン(10mL)中のL-フェニルアラニノール(1.18g、7.80ミリモル)の溶液を氷で冷却しながら滴下し、全混合液を2日放置し、減圧下で濃縮した。残留物(ヘキサン: EtOAc 1:1)をフラッシュクロマトグラフィ処理して、エチル3-[(2S)-1-ヒドロキシ-3-フェニルプロパ-2-イルアミノ]-2-(2,3,4,5,6-ペンタフルオロベンゾイル)アクリレート(2.13g、67%)を黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.08 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.80 (1H, t, J = 4.9 Hz), 2.92-3.08 (2H, m), 3.68-4.04 (5H, m), 7.18-7.20 (2H, m), 7.29-7.36 (3H, m), 7.96 (1H, d,J = 14.1 Hz), 11.1 (1H, br).
[α]D 25-195o (c 0.708, CHCl3).
工程2: エチル(3S)-8,9,10-トリフロ-2,3-ジヒドロ-7-オキソ-3-フェニルメチル-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボキシレート
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.08 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.80 (1H, t, J = 4.9 Hz), 2.92-3.08 (2H, m), 3.68-4.04 (5H, m), 7.18-7.20 (2H, m), 7.29-7.36 (3H, m), 7.96 (1H, d,J = 14.1 Hz), 11.1 (1H, br).
[α]D 25-195o (c 0.708, CHCl3).
工程2: エチル(3S)-8,9,10-トリフロ-2,3-ジヒドロ-7-オキソ-3-フェニルメチル-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボキシレート
DMF(20mL)中のNaH(60%分散液/鉱油、397mg、9.92ミリモル)の懸濁液に、DMF 5(5mL)中のエチル3-[(2S)-1-ヒドロキシ-3-フェニルプロパ-2-イルアミノ]-2-(2,3,4,5,6-ペンタフルオロベンゾイル)アクリレート(2.00g、4.51ミリモル)の溶液を添加し、全混合物液を90oCで3時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物に水を添加した後、得られた沈殿をろ過によって集めた。ろ過した沈殿を水に懸濁し、ろ過し、減圧下で乾燥した。沈殿をCH2C2-EtOHで摩砕して、エチル(3S)-8,9,10-トリフロ-2,3-ジヒドロ-7-オキソ-3-フェニルメチル-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサゼピン-6-カルボキシレート(468mg、26%)を淡黄色の粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.33 (3H, t, J = 7 .3 Hz), 3.04-3.17 (2H, m), 4.25-4.33 (4H, m), 4.58 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.O9-7.11 (2H, m),7.28-7.37 (3H, m), 7.79 (1H, s).
[α]D 26-181o (c 0.704, CHCl3).
工程3: エチル(3S)-8-ベンジルアミノ-9,10-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-7-オキソ-3-フェニルメチル-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボキシレート
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.33 (3H, t, J = 7 .3 Hz), 3.04-3.17 (2H, m), 4.25-4.33 (4H, m), 4.58 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.O9-7.11 (2H, m),7.28-7.37 (3H, m), 7.79 (1H, s).
[α]D 26-181o (c 0.704, CHCl3).
工程3: エチル(3S)-8-ベンジルアミノ-9,10-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-7-オキソ-3-フェニルメチル-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボキシレート
トルエン(8mL)中のエチル(3S)-8,9,1O-トリフロ-2,3-ジヒドロ-7-オキソ-3-フェニルメチル-7H-ピリド[1,2,3-de)-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボキシレート(400mg、0.992ミリモル)、ベンジルアミン(119μL、1.09ミリモル)、及びトリエチルアミン(415μL、2.98ミリモル)の混合液を、48時間加熱還流し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ処理して(EtoAc)、エチル(3S)-8-ベンジルアミノ-9,10-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-7-オキソ-3-フェニルメチル-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボキシレート(305mg、63%)を黄色の無定形生成物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.30 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.02-3.14 (2H, m), 4.1O-4.32 (4H, m), 4.44 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.65 (2H, dd, J = 6.7, 3.7 Hz), 7.09-7.11 (2H, m), 7.21-7.39 (8H, m), 7.67 (1H, s), 10.3 (1H, br).
[α]D 26-160o (c 0.753, CHCl3).
工程4: エチル(3S)-8-アミノ-9,10-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-7-オキソ-3-フェニルメチル-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボキシレート
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.30 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.02-3.14 (2H, m), 4.1O-4.32 (4H, m), 4.44 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.65 (2H, dd, J = 6.7, 3.7 Hz), 7.09-7.11 (2H, m), 7.21-7.39 (8H, m), 7.67 (1H, s), 10.3 (1H, br).
[α]D 26-160o (c 0.753, CHCl3).
工程4: エチル(3S)-8-アミノ-9,10-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-7-オキソ-3-フェニルメチル-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボキシレート
EtOH(2mL)及びAcOH(2mL)の混合物中のエチル(3S-8-ベンジルアミノ-9,10-トリフルオロ-2,3-ジヒドロ-7-オキソ-3-フェニルメチル-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボキシレート(253mg、0.515ミリモル)の懸濁液に、10% Pd-C(25.0mg)を添加し、全混合液をH2雰囲気(1気圧)下に室温で4時間撹拌した。不溶性物質をろ別した後、ろ液を減圧下で濃縮した。EtOH(1mL)及びAcOH(1mL)の混合物中の残留物の溶液に、EtOH(1mL)及びAcOH(1mL)の混合物中の10% Pd-C(28.0mg)の懸濁液を添加し、全混合液をH2雰囲気(1気圧)下に室温で4時間撹拌した。不溶性物質をろ別し、DMFで洗浄した後、合わせたろ液と洗液を減圧下で濃縮した。残留物をEtOHで摩砕して、エチル(3S)--8-アミノ-9,10-ジフルオロ-7-オキソ-3-フェニルメチル-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボキシレート(124mg、60%)を薄茶色の粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.32 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.04-3.16 (2H, m), 4.13-4.49 (5H, m), 6.65 (2H,br), 7.10-7.12 (2H,m), 7.29-7.36 (3H, m), 7.71(1H, s).
[α]D 26-224o(c 0.701, CHCl3).
工程5: (3S)-8-アミノ-9,1O-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-7-オキソ-3-フェニルメチル-7H-ピリド[1,2 3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボン酸
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.32 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.04-3.16 (2H, m), 4.13-4.49 (5H, m), 6.65 (2H,br), 7.10-7.12 (2H,m), 7.29-7.36 (3H, m), 7.71(1H, s).
[α]D 26-224o(c 0.701, CHCl3).
工程5: (3S)-8-アミノ-9,1O-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-7-オキソ-3-フェニルメチル-7H-ピリド[1,2 3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボン酸
AcOH(0.6mL)及び水(0.5mL)の混合物中のエチル(3S)-8-アミノ-9,10-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-7-オキソ-3-フェニルメチル-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボキシレート(100mg、0.250ミリモル)の懸濁液に、H2SO4(0.1mL)を添加し、全混合液を3時間加熱還流した。反応混合液を氷水に注入し、得られた沈殿をろ過によって集めた。ろ過した沈殿を水に懸濁し、ろ過し、減圧下で乾燥して、(3S)-8-アミノ-9,10-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-7-オキソ-3-フェニルメチル-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボン酸(88.0mg、95%)を黄色の粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ2.99 (1H, dd, J = 13.4, 8.6 Hz), 3.10 (2H, dd, J = 13.4, 7.3 Hz), 4.22 (1H, dd, J = 11.6, 2.4 Hz), 4.46(1H, d, J = 11.0 Hz), 4.98 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.15-7.31 (5H, m), 8.33 (1H, s), 14.6 (1H, s).
[α]D 26-204o (c 0.310, CHCl3).
工程6: (3S)-8-アミノ-9-フルオロ-2,3-ジヒドロ-7-オキソ-3-フェニルメチル-10-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボン酸
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ2.99 (1H, dd, J = 13.4, 8.6 Hz), 3.10 (2H, dd, J = 13.4, 7.3 Hz), 4.22 (1H, dd, J = 11.6, 2.4 Hz), 4.46(1H, d, J = 11.0 Hz), 4.98 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.15-7.31 (5H, m), 8.33 (1H, s), 14.6 (1H, s).
[α]D 26-204o (c 0.310, CHCl3).
工程6: (3S)-8-アミノ-9-フルオロ-2,3-ジヒドロ-7-オキソ-3-フェニルメチル-10-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボン酸
DMSO(1.5mL)中の(3S)-8-アミノ-9,10-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-7-オキソ-3-フェニルメチル-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボン酸(76.9 mg、0.207ミリモル)、2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミン(41.8mg、0.303ミリモル)、及びトリエチルアミン(42.1μL、0.302ミリモル)の混合液を、100oCで3時間撹拌した。反応混合液を氷水に注入し、得られた沈殿をろ過によって集めた。ろ過した沈殿をCH2Cl2-EtOHから再結晶して、(3S)-8-アミノ-9-フルオロ-2,3-ジヒドロ-7-オキソ-3-フェニルメチル-10-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボン酸(55.4mg、55%)を黄色の粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.98-3.09 (2H, m), 3.71 (2H, br), 3.82 (2H, br), 3.97 (1H, d, J = 11.0 Hz),4.20 (1H, t, J = 7.9 Hz), 4.33 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.71 (1H, br), 5.75 (1H, br), 6.25 (2H, br), 6.44 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 6.7, 5.5 Hz), 7.11 (2H, d,J = 6.7 Hz), 7.31-7.43 (4H, m), 8.07 (1H, s), 8.09 (1H, dd, J = 5.5, 1.5 Hz), 15.1 (1H, s).
HRESIMS (+): 490.19342 (C26H25FN5O4の計算値、490.18906).
[α]D 27-204o(c 0.313, CHCl3).
実施例34: (3R)-8-アミノ-9-フルオロ-3-フルオロメチル-2,3-ジヒドロ-7-オキソ-10-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-7H-ピリド[1,2,3-de]1,4-ベンゾキサジン-6-カルボン酸
工程1: エチル(3R)-9,10-ジフルオロ-3-フルオロメチル-2,3-ジヒドロ-8-ニトロ-7-オキソ-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボキシレート
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.98-3.09 (2H, m), 3.71 (2H, br), 3.82 (2H, br), 3.97 (1H, d, J = 11.0 Hz),4.20 (1H, t, J = 7.9 Hz), 4.33 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.71 (1H, br), 5.75 (1H, br), 6.25 (2H, br), 6.44 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 6.7, 5.5 Hz), 7.11 (2H, d,J = 6.7 Hz), 7.31-7.43 (4H, m), 8.07 (1H, s), 8.09 (1H, dd, J = 5.5, 1.5 Hz), 15.1 (1H, s).
HRESIMS (+): 490.19342 (C26H25FN5O4の計算値、490.18906).
[α]D 27-204o(c 0.313, CHCl3).
実施例34: (3R)-8-アミノ-9-フルオロ-3-フルオロメチル-2,3-ジヒドロ-7-オキソ-10-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-7H-ピリド[1,2,3-de]1,4-ベンゾキサジン-6-カルボン酸
工程1: エチル(3R)-9,10-ジフルオロ-3-フルオロメチル-2,3-ジヒドロ-8-ニトロ-7-オキソ-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボキシレート
H2SO4(5.0mL)中のエチル(3R)-9,1O-ジフルオロ-3-フルオロメチル-2,3-ジヒドロ-7-オキソ-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボキシレート(500mg、1.53ミリモル)の溶液に、KNO3(216mg、2.14ミリモル)を氷で冷却しながら添加し、全混合液を氷で冷却しながら2時間撹拌した。反応混合液を氷水に注入し、得られた沈殿をろ過によって集めた。ろ過した沈殿を水洗し、減圧下で乾燥して、エチル(3R)-9,10-ジフルオロ-3-フルオロメチル-2,3-ジヒドロ-8-ニトロ-7-オキソ-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボキシレート(453mg、80%)を薄茶色の粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz),4.18-4.29 (2H, m), 4.53-4.58 (1H, m), 4.67-4.96 (3H, m), 5.15-5.23 (1H, m), 8.73 (1H, s).
工程2: エチル(3R)-8-アミノ-9,10-ジフルオロ-3-フルオロメチル-2,3-ジヒドロ-7-オキソ-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボキシレート
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz),4.18-4.29 (2H, m), 4.53-4.58 (1H, m), 4.67-4.96 (3H, m), 5.15-5.23 (1H, m), 8.73 (1H, s).
工程2: エチル(3R)-8-アミノ-9,10-ジフルオロ-3-フルオロメチル-2,3-ジヒドロ-7-オキソ-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボキシレート
DMF(10mL)中のエチル(3R)-9,10-ジフルオロ-3-フルオロメチル-8-ニトロ-7-オキソ-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボキシレート(357mg、0.959ミリモル)の溶液に、10% Pd-C(44.5mg)を添加し、全混合液をH2雰囲気(1気圧)下に室温で10時間撹拌した。不溶性物質をろ別した後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を5OoCのEtOH(5mL)で摩砕して、エチル(3R)-8-アミノ-9,10-ジフルオロ-3-フルオロメチル-2,3-ジヒドロ-7-オキソ-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボキシレート(286mg、87%)を褐色の粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.14-4.26 (3H, m), 4.54-4.98 (4H, m), 7.38 (2H, br), 8.43 (1H, s).
工程3: (3R)-8-アミノ-9,1O-ジフルオロ-3-フルオロメチル-2,3-ジヒドロ-7-オキソ-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボン酸
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.14-4.26 (3H, m), 4.54-4.98 (4H, m), 7.38 (2H, br), 8.43 (1H, s).
工程3: (3R)-8-アミノ-9,1O-ジフルオロ-3-フルオロメチル-2,3-ジヒドロ-7-オキソ-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボン酸
H2SO4-H2O-AcOH(1:5:6、3mL)の混合物中のエチル(3R)-8-アミノ-9,10-ジフルオロ-3-フルオロメチル-2,3-ジヒドロ-7-オキソ-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボキシレート(270mg、0.789ミリモル)の懸濁液を1時間加熱還流した。反応混合液を氷水に注入し、得られた沈殿をろ過によって集めた。ろ過した沈殿を水洗し、減圧下で乾燥して、(3R)-8-アミノ-9,10-ジフルオロ-3-フルオロメチル-2,3-ジヒドロ-7-オキソ-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボン酸(237mg、96%)を黄色の粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ4.27-4.32 (1H, m), 4.58-5.19 (4H, m), 7.31 (2H, br), 8.80 (1H, s), 14.6 (1H, s).
工程4: (3R)-8-アミノ-9-フルオロ-3-フルオロメチル-2,3-ジヒドロ-7-オキソ-10-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-7H-ピリド[1,2 3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボン酸
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ4.27-4.32 (1H, m), 4.58-5.19 (4H, m), 7.31 (2H, br), 8.80 (1H, s), 14.6 (1H, s).
工程4: (3R)-8-アミノ-9-フルオロ-3-フルオロメチル-2,3-ジヒドロ-7-オキソ-10-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-7H-ピリド[1,2 3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボン酸
DMSO(2.OmL)中の(3R)-8-アミノ-9,10-ジフルオロ-3-フルオロメチル-2,3-ジヒドロ-7-オキソ-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボン酸(200mg、0.636ミリモル)、2(2-ピリジルアミノ)エチルアミン(131mg、0.955ミリモル)、及びトリエチルアミン(0.13mL、0.933ミリモル)の混合液を、120oCで2.5時間撹拌した。反応混合液をCHCl3中の10% MeOHで希釈した後、全混合液を水洗し、洗液をCHCl3中の10% MeOHで3回抽出した。合わせた有機層と抽出液を水洗し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(10% MeOH/CHCl3)処理して、(3R)-8-アミノ-9-フルオロ-3-フルオロメチル-2,3-ジヒドロ-7-オキソ-10-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボン酸(184mg、67%)を黄色の粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ3.42-3.46 (2H, m), 3.57-3.64 (2H, m), 4.09-4.14 (1H, m), 4.50-5.03 (4H, m), 6.36 (1H, br), 6.44-6.48 (2H, m), 6.70 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.88 (2H, br), 7.33-7.37 (1H, m), 7.94-7.95 (1H, m), 8.54 (1H, s), 15.2 (1H, s).
[α]D 27-86.3o(c 0.501, DMSO).
実施例35: 5-アミノ-6-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-7-[2(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-3-キノリンカルボン酸
工程1: 4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)アミノテトラヒドロピラン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ3.42-3.46 (2H, m), 3.57-3.64 (2H, m), 4.09-4.14 (1H, m), 4.50-5.03 (4H, m), 6.36 (1H, br), 6.44-6.48 (2H, m), 6.70 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.88 (2H, br), 7.33-7.37 (1H, m), 7.94-7.95 (1H, m), 8.54 (1H, s), 15.2 (1H, s).
[α]D 27-86.3o(c 0.501, DMSO).
実施例35: 5-アミノ-6-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-7-[2(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-3-キノリンカルボン酸
工程1: 4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)アミノテトラヒドロピラン
3,4,5-トリフルオロアニリン(3.70g、25.1ミリモル)、テトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(2.52g、25.1ミリモル)及び安息香酸(3.07g、25.1ミリモル)の混合液に、ナトリウムのNaBH4(0.95g、25.1ミリモル)を添加し、全混合液を室温で1.5時間撹拌した。反応混合液を1M NaOH水溶液で氷で冷却しながら急冷した後、全混合液をEt2Oで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物(ヘキサン: EtOAc = 3:2)をフラッシュクロマトグラフィ処理して、4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)アミノテトラヒドロピラン(2.40g、41%)を白色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.41-1.51 (2H, m), 1.98-2.02 (2H, m), 3.32-3.39 (1H, m), 3.50 (2H, dt, J = 11.6,2.4 Hz), 3.57 (1H, br), 4.00 (2H, dt, J = 11.6, 3.1 Hz), 6.11-6.19 (2H, m).
工程2 : ジエチル[[N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ]メチレン]マロネート
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.41-1.51 (2H, m), 1.98-2.02 (2H, m), 3.32-3.39 (1H, m), 3.50 (2H, dt, J = 11.6,2.4 Hz), 3.57 (1H, br), 4.00 (2H, dt, J = 11.6, 3.1 Hz), 6.11-6.19 (2H, m).
工程2 : ジエチル[[N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ]メチレン]マロネート
4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)アミノテトラヒドロピラン(500mg、2.16ミリモル)及びジエチルエトキシメチレンマロネート(0.32mL、2.16ミリモル)の混合液を、120oCで24時間撹拌した。反応混合液(ヘキサン: EtOAc 2:3)をフラッシュクロマトグラフィ処理して、ジエチル[[N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ]メチレン]マロネート(429mg、49%)を淡黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.14 (3H, t, J = 7.3 Hz), t -24 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.73-1.91 (4H,m), 3.39 (2H,dt, J = 11.6, 1.8Hz), 3.58-3.66 (1H,m), 3.72 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.05 (2H, dd, J = 11.6, 4.3 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.77-6.86 (2H, m), 7.62 (1H, s).
工程3: エチル5,6,7-トリフロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-3-キノリンカルボキシレート
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.14 (3H, t, J = 7.3 Hz), t -24 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.73-1.91 (4H,m), 3.39 (2H,dt, J = 11.6, 1.8Hz), 3.58-3.66 (1H,m), 3.72 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.05 (2H, dd, J = 11.6, 4.3 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.77-6.86 (2H, m), 7.62 (1H, s).
工程3: エチル5,6,7-トリフロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-3-キノリンカルボキシレート
五酸化リン(2.95g、20.8ミリモル)及びリン酸(5.91g、41.6ミリモル)の混合液に、ジエチル[[N(3,4,5-トリフルオロフェニル)-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ]メチレン]マロネート(405mg、1.01ミリモル)を135oCで添加し、全混合液を140oCで30分間撹拌した。反応混合液を水に注入し、全混合液をCHCl3(4×5mL)、次に、CHCl3中の10% MeOH(2×5mL)で抽出した。合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(EtOAc: MeOH 10:1)処理して、エチル5,6,7-トリフロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-3-キノリンカルボキシレート(110mg 38%)を白色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.05-2.20 (4H, m), 3.65 (2H, dt, J = 11.6, 1.8 Hz), 4.24 (2H, dd, J = 11.6, 4.3 Hz), 4.36-4.46 (3H, m), 7.16 (1H, dd, J = 11.6, 6.1, 1.8 Hz), 8.54 (1H, s).
工程4: エチル5-ベンジルアミノ-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-3-キノリンカルボキシレート
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.05-2.20 (4H, m), 3.65 (2H, dt, J = 11.6, 1.8 Hz), 4.24 (2H, dd, J = 11.6, 4.3 Hz), 4.36-4.46 (3H, m), 7.16 (1H, dd, J = 11.6, 6.1, 1.8 Hz), 8.54 (1H, s).
工程4: エチル5-ベンジルアミノ-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-3-キノリンカルボキシレート
トルエン(2mL)中の5,6,7-トリフロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-3-キノリンカルボキシレート(95.0mg、0.267ミリモル)、ベンジルアミン(0.032mL、O.292ミリモル)及びトリエチルアミン(0.11mL、0.789ミリモル)の懸濁液を、100oCで2時間加熱した。反応混合液を水に注入し、全混合液をCHCl3で2回抽出した。合わせた抽出液を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過した後、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン: EtOAc = 1:1)処理して、エチル5-ベンジルアミノ-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-3-キノリンカルボキシレート(117mg、99%)を淡黄色の粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.05-2.10 (4H, m), 3.59-3.65 (2H, m), 4.19-4.23 (2H, m), 431-4.42 (3H, m), 4.71-4.74 (2H, m), 6.34 (1H, dd, J = 12.8, 6.1), 7.21-7.38 (5H, m), 8.43 (1H, s), 11.2 (1H, br).
工程5: エチル5-アミノ-5,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-3-キノリンカルボキシレート :
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.05-2.10 (4H, m), 3.59-3.65 (2H, m), 4.19-4.23 (2H, m), 431-4.42 (3H, m), 4.71-4.74 (2H, m), 6.34 (1H, dd, J = 12.8, 6.1), 7.21-7.38 (5H, m), 8.43 (1H, s), 11.2 (1H, br).
工程5: エチル5-アミノ-5,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-3-キノリンカルボキシレート :
AcOH(5mL)中のエチル5-ベンジルアミノ-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-3-キノリンカルボキシレート(112mg、0.252ミリモル)の懸濁液に、10% Pd-C(11.2mg)を添加し、全混合液をH2雰囲気(1気圧)下に室温で4時間撹拌した。不溶性物質をろ別した後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物(EtOAc)をフラッシュクロマトグラフィ処理して、エチル5-アミノ-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-3-キノリンカルボキシレート(76.5のmg,86%)を淡黄色の粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.05-2.12 (4H, m), 3.60- 3.66 (2H, m), 4.20-4.43 (3H, m), 6.40 (1H, dd, J = 12.8, 6.1 Hz), 8.48 (1H, s).工程6; 5-アミノ-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-3-キノリンカルボン酸
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.05-2.12 (4H, m), 3.60- 3.66 (2H, m), 4.20-4.43 (3H, m), 6.40 (1H, dd, J = 12.8, 6.1 Hz), 8.48 (1H, s).工程6; 5-アミノ-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-3-キノリンカルボン酸
H2SO4/H2O/AcOH(1:5:6、3mL)の混合液中のエチル5-アミノ-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-3-キノリンカルボキシレート(70.0mg、0.199ミリモル)の懸濁液を、1時間加熱還流した。反応混合液を氷水に注入し、得られた沈殿をろ過によって集めた。ろ過した沈殿を水洗し、減圧下で乾燥して、5-アミノ-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-3-キノリンカルボン酸(51.8mg、80%)を黄色の粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.94-2.01 (4H, m), 3.62-3.68 (2H, m), 3.96-3.99 (2H, m), 4.83-4.91 (1H, m), 7.32 (1H, dd, J= 13.5, 6.1 Hz), 8.65 (1H, s), 14.7 (1H, s).
工程7: 5-アミノ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-7-[2(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-3-キノリンカルボン酸
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.94-2.01 (4H, m), 3.62-3.68 (2H, m), 3.96-3.99 (2H, m), 4.83-4.91 (1H, m), 7.32 (1H, dd, J= 13.5, 6.1 Hz), 8.65 (1H, s), 14.7 (1H, s).
工程7: 5-アミノ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-7-[2(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-3-キノリンカルボン酸
DMSO(1.0mL)中の5-アミノ-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1(テトラヒドロピラン-4-イル)-3-キノリンカルボン酸(45,0mg、0.139ミリモル)、2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミン(29.0mg、0.211ミリモル)、及びトリエチルアミン(0.029mL、0.209ミリモル)の混合液を、120oCで3時間撹拌した。反応混合物をCHCl3中の10% MeOHで希釈した後、全混合液を水洗し、洗液をCHCl3中の10% MeOHで2回抽出した。合わせた有機層及び抽出液を水洗し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(10% MeOH/CHCl3)処理して、5-アミノ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-7-[2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミノ]-3-キノリンカルボン酸(54.0mg、88%)を白色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.88-2.02 (4H, m), 3.40-3.60 (6H, m), 3.94-3.98 (2H, m), 4.71-4.78 (1H, m), 6.18 (1H, d, J = 6.7 Hz), 6.46-6.51 (2H, m), 6.75 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.94 (1H, br), 7.20 (1H, br), 7.34-7.38 (1H, m), 7.98-7.99 (1H, m), 8.47 (1H, s), 15.5 (1H, s).
MS (ESI+) m/z 442 (M++H).
実施例36: (S)-8-アミノ-9,1O-ジフルオロ-3-メチル-7-オキソ-3,7-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-6-カルボキシアミドの調製
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.88-2.02 (4H, m), 3.40-3.60 (6H, m), 3.94-3.98 (2H, m), 4.71-4.78 (1H, m), 6.18 (1H, d, J = 6.7 Hz), 6.46-6.51 (2H, m), 6.75 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.94 (1H, br), 7.20 (1H, br), 7.34-7.38 (1H, m), 7.98-7.99 (1H, m), 8.47 (1H, s), 15.5 (1H, s).
MS (ESI+) m/z 442 (M++H).
実施例36: (S)-8-アミノ-9,1O-ジフルオロ-3-メチル-7-オキソ-3,7-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-6-カルボキシアミドの調製
水/メタノールv/v(15ml/15ml)の混合物中のa(1g、3.07ミリモルe)の懸濁液に、8当量のヒドロ亜硫酸ナトリウム(Na2S2O4、24.6ミリモル、4.3g)を添加した。すべての出発物質が消失するまで懸濁液を5-8時間還流した。完了時に、反応混合液を室温に冷却さし、50mlの水を添加した。20分後、薄黄色の固形物bをろ過によって集め、水洗した。固形物を減圧下で乾燥して、725mg(収率80%)のB(純度95%)を得、これは精製せずに次の工程で用いられる。
上記実施例又はその通常の変更と同様の合成手順を用いて他のいくつかの化合物を調製した。それらの生物活性データを有する例示的化合物を表1及び表2に記載する。
ある種の化合物の低解像度質量分析データを以下に示す:
I. 7-(3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミノ)-5-アミノ-6,8-ジフルオロ-1-フェネチルキノリン-4(1H)-オン
上記実施例又はその通常の変更と同様の合成手順を用いて他のいくつかの化合物を調製した。それらの生物活性データを有する例示的化合物を表1及び表2に記載する。
ある種の化合物の低解像度質量分析データを以下に示す:
I. 7-(3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミノ)-5-アミノ-6,8-ジフルオロ-1-フェネチルキノリン-4(1H)-オン
MS (EP) m/z: 424 (M+ + 1). (C23H23F2N5Oの計算値、423,19)
II. 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-7-(2-(ナフタレン-1-イルアミノ)エチルアミノ)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
II. 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-7-(2-(ナフタレン-1-イルアミノ)エチルアミノ)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
MS (EP) m/z: 477 (M+ + 1). (C26H25FN4O4の計算値、476.5)
III. 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-7-(2-(ピリジン-2-イルアミノ)エチルアミノ)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
III. 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-7-(2-(ピリジン-2-イルアミノ)エチルアミノ)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
MS (EP) m/z: 428 (M+ + 1). (C21H22FN5O4の計算値、427.4)
IV. 8-アミノ-9-フルオロ-3,3-ジメチル-7-オキソ-10-(2-(ピリジン-2-イルアミノ)エチルアミノ)-3,7-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-6-カルボン酸
IV. 8-アミノ-9-フルオロ-3,3-ジメチル-7-オキソ-10-(2-(ピリジン-2-イルアミノ)エチルアミノ)-3,7-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-6-カルボン酸
MS (EP) m/z: 428 (M+ + 1). (C21H22FN5O4の計算値、427.43)
V.(S)-8-アミノ-9-フルオロ-3-メチル-7-オキソ-10-(2-(ピリジン-2-イルアミノ)エチルアミノ)-3,7-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-6-カルボン酸
V.(S)-8-アミノ-9-フルオロ-3-メチル-7-オキソ-10-(2-(ピリジン-2-イルアミノ)エチルアミノ)-3,7-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-6-カルボン酸
MS (EP) m/z: 414 (M+ + 1). (C20H20FN5O4の計算値、413.15)
VI. (R)-8-アミノ-9-フルオロ-3-メチル-7-オキソ-10-(2-(ピリジン-2-イルアミノ)エチルアミノ)-3,7-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-6-カルボン酸
VI. (R)-8-アミノ-9-フルオロ-3-メチル-7-オキソ-10-(2-(ピリジン-2-イルアミノ)エチルアミノ)-3,7-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-6-カルボン酸
MS (EP) m/z: 414 (M+ + 1). (C20H20FN5O4の計算値、413.40)
VII. 10-(3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミノ)-8-アミノ-9-フルオロ-3,3-ジメチル-7-オキソ-3,7-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-6-カルボン酸
VII. 10-(3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミノ)-8-アミノ-9-フルオロ-3,3-ジメチル-7-オキソ-3,7-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-6-カルボン酸
VIII. (S)-10-(3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)プロピルアミノ)-8-アミノ-9-フルオロ-3-イソブチル-7-オキソ-3,7-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-6-カルボン酸
MS (EP) m/z: 494 (M+ + 1). (C26H28FN5O4の計算値、493.21)
IX. (S)-10-(3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミノ)-8-アミノ-9-フルオロ-3-イソプロピル-7-オキソ-3,7-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-6-カルボン酸
IX. (S)-10-(3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミノ)-8-アミノ-9-フルオロ-3-イソプロピル-7-オキソ-3,7-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-6-カルボン酸
MS (EP) m/z: 430 (M++l). (C21H24FN5O4の計算値、429.44)
X. 8-アミノ-9-フルオロ-2,2-ジメチル-7-オキソ-10-(2-(ピリジン-2-イルアミノ)エチルアミノ)-3,7-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-6-カルボン酸
X. 8-アミノ-9-フルオロ-2,2-ジメチル-7-オキソ-10-(2-(ピリジン-2-イルアミノ)エチルアミノ)-3,7-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-6-カルボン酸
MS (EP) m/z; 428 (M++l). (C21H22FN5O4の計算値、427.17)
XI. (S)-8-アミノ-9-フルオロ-3-イソプロピル-7-オキソ-10-(2-(ピリジン-2-イルアミノ)エチルアミノ)-3,7-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-6-カルボン酸
XI. (S)-8-アミノ-9-フルオロ-3-イソプロピル-7-オキソ-10-(2-(ピリジン-2-イルアミノ)エチルアミノ)-3,7-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-6-カルボン酸
MS (EP) m/z: 442 (M+ + 1). (C22H24FN5O4の計算値、441.18)
XII. (S)-8-アミノ-10-(3-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)プロピルアミノ)-9-フルオロ-3-メチル-7-オキソ-3,7-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-6-カルボン酸
XII. (S)-8-アミノ-10-(3-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)プロピルアミノ)-9-フルオロ-3-メチル-7-オキソ-3,7-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-6-カルボン酸
MS (EP) m/z: 467 (M+ + 1). (C25H27FN4O4の計算値、466.20)
XIII. (S)-8-アミノ-9-フルオロ-3-メチル-7-オキソ-10-(3-(ピリジン-2-イル)プロピルアミノ)-3,7-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-6-カルボン酸
XIII. (S)-8-アミノ-9-フルオロ-3-メチル-7-オキソ-10-(3-(ピリジン-2-イル)プロピルアミノ)-3,7-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-6-カルボン酸
MS (EP) m/z: 41,3 (M+ + 1). (C21H21FN4O4の計算値、412.15)
XIV. (S)-8-アミノ-9-フルオロ-10-(3-(4-フルオロフェニル)プロピルアミノ)-3-メチル-7-オキソ-3,7-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-6-カルボン酸
XIV. (S)-8-アミノ-9-フルオロ-10-(3-(4-フルオロフェニル)プロピルアミノ)-3-メチル-7-オキソ-3,7-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-6-カルボン酸
MS (EP) m/z: 430 (M+ + 1). (C22H21F2N3O4の計算値、429.15)
XV. (S)-8-アミノ-10-(3-(エチル(フェニル)アミノ)プロピルアミノ)-9-フルオロ-3-メチル-7-オキソ-3,7-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-6-カルボン酸(AX9562)
XV. (S)-8-アミノ-10-(3-(エチル(フェニル)アミノ)プロピルアミノ)-9-フルオロ-3-メチル-7-オキソ-3,7-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-6-カルボン酸(AX9562)
MS (EP) m/z: 455 (M+ + 1). (C24H27FN4O4の計算値、454.20)
XIV. (S)8-アミノ-9-フルオロ-2,3-ジヒドロ-7-オキソ-3-メチル-10-[3-(1-アダマンタニルカルボキシアミド)プロピルアミノ]-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボン酸
XIV. (S)8-アミノ-9-フルオロ-2,3-ジヒドロ-7-オキソ-3-メチル-10-[3-(1-アダマンタニルカルボキシアミド)プロピルアミノ]-7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボン酸
MS (EP) m/z: 513 (M+ + 1). (C27H33FN4O5の計算値、512.24)
XV. (S)-8-アミノ-9-フルオロ-3-メチル-7-オキソ-10-(3-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)プロピルアミノ)-3,7-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-6-カルボン酸
XV. (S)-8-アミノ-9-フルオロ-3-メチル-7-オキソ-10-(3-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)プロピルアミノ)-3,7-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-6-カルボン酸
MS (EP) m/z 444 (M+ + 1). (C22H26FN5O4の計算値、443.20)
XVI. (S)-8-アミノ-9-フルオロ-3-メチル-10-(2-(2-メチルキノリン-4-イルアミノ)エチルアミノ)-7-オキソ-3,7-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-6-カルボン酸
XVI. (S)-8-アミノ-9-フルオロ-3-メチル-10-(2-(2-メチルキノリン-4-イルアミノ)エチルアミノ)-7-オキソ-3,7-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-6-カルボン酸
MS (EP) m/z: 478 (M+ + 1). (C25H24FN5O4の計算値、477.18)
XVII. (S)-8-アミノ-9-フルオロ-1O-(2-(4-フルオロフェノキシ)エチルアミノ)-3-メチル-7-オキソ-3,7-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-6-カルボン酸
XVII. (S)-8-アミノ-9-フルオロ-1O-(2-(4-フルオロフェノキシ)エチルアミノ)-3-メチル-7-オキソ-3,7-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-6-カルボン酸
MS (EP) m/z: 432 (M+ + 1). (C21H23F2N3O5の計算値、431.13)
XVII. (S)-10-(3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミノ)-8-アミノ-9-フルオロ-3-メチル-7-オキソ-3,7-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-6-カルボキシアミド
XVII. (S)-10-(3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミノ)-8-アミノ-9-フルオロ-3-メチル-7-オキソ-3,7-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-6-カルボキシアミド
MS (EP) m/z: 401(M+ + 1). (C19H21FN6O3の計算値、400.17)
XIX. (S)-8-アミノ-9-フルオロ-3-メチル-7-オキソ-10-(2-(ピリジン-2-イルアミノ)エチルアミノ)-3,7-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-6-カルボキシアミド
XIX. (S)-8-アミノ-9-フルオロ-3-メチル-7-オキソ-10-(2-(ピリジン-2-イルアミノ)エチルアミノ)-3,7-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-6-カルボキシアミド
MS (EP) m/z: 413 (M+ + 1). (C20H21FN6O3の計算値、412.17)
XX. (S)-8-アミノ-9-フルオロ-3-メチル-7-オキソ-10-(2-(ピペリジン-1-イルスルホニル)エチルアミノ)-3,7-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-5-カルボキシアミド
XX. (S)-8-アミノ-9-フルオロ-3-メチル-7-オキソ-10-(2-(ピペリジン-1-イルスルホニル)エチルアミノ)-3,7-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-5-カルボキシアミド
MS (EP) m/z; 468 (M+ + 1). (C20H26FN5O5Sの計算値、467.16)
XXI.
XXI.
MS (EP) m/z: 5O2 (M+ + 1). (C22H20FN5O6Sの計算値、501.11)
XXII. (S)-10-(3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミノ)-8-アミノ-9-フルオロ-3-メチル-7-オキソ-3,7-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-6-カルボニトリル
XXII. (S)-10-(3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミノ)-8-アミノ-9-フルオロ-3-メチル-7-オキソ-3,7-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-6-カルボニトリル
MS (EP) m/z: 383 (M+ + 1). (C19H19FN6O2の計算値、382.16)
XXIII. (S)-8-アミノ-9-フルオロ-3-メチル-7-オキソ-10-(3-(ピリジン-2-イル)プロピルアミノ)-3,7-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-6-カルボニトリル
XXIII. (S)-8-アミノ-9-フルオロ-3-メチル-7-オキソ-10-(3-(ピリジン-2-イル)プロピルアミノ)-3,7-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-6-カルボニトリル
MS (EP) m/z: 394 (M+ + 1). (C21H20FN5O2の計算値、393.16).
実施例37: Hep G2細胞のグリコーゲン合成活性
Hep G2細胞を、Japanese Collection of Research Bioresourcesから入手し、37oCに保持した加湿した5% CO2雰囲気中で基準培養液、100U/mLペニシリン及び100μg/mLストレプトマイシンで補足した10%ウシ胎仔血清を含有する低グルコースダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)において増殖した。Hep G2細胞を、1mM EDTAを含有する0.25%トリプシン溶液によって収集し、1ウェルにつき1×105細胞でl2ウェルプレートに接種した。培養を3日間行い、細胞をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で一回洗浄し、100U/mLペニシリン及び100μ/mLストレプトマイシンで補足した無血清低グルコースDMEMとインキュベートした。培養を3時間行い、種々の濃度の本明細書において提供される化合物及び2.5μCi/mL D-[2-3H]グルコース(PerkinElmer、ボストン、マサチューセッツ州、米国)を無血清低グルコースDMEMに添加した。DMSO(0.3%、最終濃度)の賦形剤対照も用いた。反応培地の1ウェルに対する総容積は、1.0mLの無血清低グルコースDMEMであった。37oCで3時間インキュベートした後、培地を吸引し、細胞をPBSで二回洗浄し、0.4mg/mL担体グリコーゲンを含有する0.25mLの1N KOHを添加した。37oCで30分間インキュベートした後、0.25mLの48.8%(w/v) KOHは、細胞溶解のためにそれぞれのウェルに添加した。95oCで30分間インキュベートした後、1.5mLの95%(v/v)エタノールを細胞溶解物に添加した。全グリコーゲンを-20oCで一晩沈殿させた。グリコーゲンの沈殿を4oCで30分間19,000×gで遠心分離することによって回収した。沈殿を1mLの70%(v/v)エタノールで一回洗浄し、0.5mLの水に再懸濁した。[3H]グルコースのグリコーゲンへの取込みを、液体シンチレーションカウンタ(Packard Instrument社、メリデン、コネチカット州、米国)を用いて評価した。
実施例38: 動物実験1
雄の肥満高血糖マウス(db/db)とやせたマウス(C57BL/6J)を、日本チャールズリバーラボラトリーズ(横浜、日本)から入手した。全てのマウスに基準食餌(日本クレア、東京、日本)と水道水を随意に与えた。動物の世話と使用のすべての制度的指針をこの実験に適用した。試験化合物を、0.3%カルボキシメチルセルロースナトリウム塩(CMC-Na; Sigma、セントルイス、ミズーリ州)に懸濁させた。2時間絶食させた後、試験化合物(100mg/kg)を生後7週のdb/dbマウスに経口投与した。賦形剤(0.3%CMC-Na)を、生後7週のdb/dbマウスとやせたマウスに経口投与した。投与の0、0.5、1、2、4、6時間後にEDTA・2Kを含有する毛細管を用いて血液試料を尾部静脈から集めた。血液試料を5分間2,500×gで遠心分離し、分離血漿を氷上に保持し、同日に分析した。グルコースCII-試験(和光純薬工業、大阪、日本)を用いて血漿血糖値を求めた。結果を図1に示す。
実施例37: Hep G2細胞のグリコーゲン合成活性
Hep G2細胞を、Japanese Collection of Research Bioresourcesから入手し、37oCに保持した加湿した5% CO2雰囲気中で基準培養液、100U/mLペニシリン及び100μg/mLストレプトマイシンで補足した10%ウシ胎仔血清を含有する低グルコースダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)において増殖した。Hep G2細胞を、1mM EDTAを含有する0.25%トリプシン溶液によって収集し、1ウェルにつき1×105細胞でl2ウェルプレートに接種した。培養を3日間行い、細胞をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で一回洗浄し、100U/mLペニシリン及び100μ/mLストレプトマイシンで補足した無血清低グルコースDMEMとインキュベートした。培養を3時間行い、種々の濃度の本明細書において提供される化合物及び2.5μCi/mL D-[2-3H]グルコース(PerkinElmer、ボストン、マサチューセッツ州、米国)を無血清低グルコースDMEMに添加した。DMSO(0.3%、最終濃度)の賦形剤対照も用いた。反応培地の1ウェルに対する総容積は、1.0mLの無血清低グルコースDMEMであった。37oCで3時間インキュベートした後、培地を吸引し、細胞をPBSで二回洗浄し、0.4mg/mL担体グリコーゲンを含有する0.25mLの1N KOHを添加した。37oCで30分間インキュベートした後、0.25mLの48.8%(w/v) KOHは、細胞溶解のためにそれぞれのウェルに添加した。95oCで30分間インキュベートした後、1.5mLの95%(v/v)エタノールを細胞溶解物に添加した。全グリコーゲンを-20oCで一晩沈殿させた。グリコーゲンの沈殿を4oCで30分間19,000×gで遠心分離することによって回収した。沈殿を1mLの70%(v/v)エタノールで一回洗浄し、0.5mLの水に再懸濁した。[3H]グルコースのグリコーゲンへの取込みを、液体シンチレーションカウンタ(Packard Instrument社、メリデン、コネチカット州、米国)を用いて評価した。
実施例38: 動物実験1
雄の肥満高血糖マウス(db/db)とやせたマウス(C57BL/6J)を、日本チャールズリバーラボラトリーズ(横浜、日本)から入手した。全てのマウスに基準食餌(日本クレア、東京、日本)と水道水を随意に与えた。動物の世話と使用のすべての制度的指針をこの実験に適用した。試験化合物を、0.3%カルボキシメチルセルロースナトリウム塩(CMC-Na; Sigma、セントルイス、ミズーリ州)に懸濁させた。2時間絶食させた後、試験化合物(100mg/kg)を生後7週のdb/dbマウスに経口投与した。賦形剤(0.3%CMC-Na)を、生後7週のdb/dbマウスとやせたマウスに経口投与した。投与の0、0.5、1、2、4、6時間後にEDTA・2Kを含有する毛細管を用いて血液試料を尾部静脈から集めた。血液試料を5分間2,500×gで遠心分離し、分離血漿を氷上に保持し、同日に分析した。グルコースCII-試験(和光純薬工業、大阪、日本)を用いて血漿血糖値を求めた。結果を図1に示す。
CHIR99021は、当該技術において既知のGSK3酵素の選択的阻害剤である(Ring DB et al., Selective GSK-3 inhibitors potentiate insulin activation of glucose transport and utilization in vitro and in vivo. Diabetes 2003, 52(3): 588-595を参照のこと)。図1は、化合物6、7(表1)及びCHIR99021のこれらの動物実験に対する血糖値の低下を示すグラフである。
実施例39: 動物実験2(経口グルコース負荷試験)
雄のCrlj:CD1(ICR)マウスを日本チャールズリバーラボラトリーズ(横浜、日本)から入手した。全てのマウスに、基準食餌(日本クレア、東京、日本)と水道水を随意に与えた。動物の世話と使用のすべての制度的指針をこの実験に適用した。試験化合物を、0.3%カルボキシメチルセルロースナトリウム塩(CMC-Na; Sigma、セントルイス、ミズーリ州)に懸濁させた。15-17時間絶食させた後、試験化合物(300mg/kg)又は賦形剤(0.3%CMC-Na)を生後7週のICRマウスに経口投与した。試験化合物の治療の30分後にグルコース溶液(5g/kg)を経口投与した。試験化合物の治療前と、グルコース負荷の0、0.5、1、及び2時間後にEDTA・2Kを含有する毛細管を用いて血液試料を尾部静脈から集めた。血液試料を5分間2,500×gで遠心分離し、分離血漿を氷上に保持し、同日に分析した。グルコースCII-試験(和光純薬工業、大阪、日本)を用いて血漿血糖値を求めた。
グルコース負荷の0.5及び1時間後の血漿血糖値の合計を賦形剤処理と比較し、結果を低下パーセントとして示した。例示的化合物の結果(グルコース負荷の0.5及び1時間後の低下%の平均)を表1と表2に示す。
上記実施態様は、単に例示的であることを意図し、当業者は、通常の試験を用いて、個々の化合物、材料、及び手順の数多くの等価物を認識するか、又は確認することができる。このような等価物は全て、特許請求された内容の範囲内であるとみなされ、添付の特許請求の範囲によって包含される。
実施例39: 動物実験2(経口グルコース負荷試験)
雄のCrlj:CD1(ICR)マウスを日本チャールズリバーラボラトリーズ(横浜、日本)から入手した。全てのマウスに、基準食餌(日本クレア、東京、日本)と水道水を随意に与えた。動物の世話と使用のすべての制度的指針をこの実験に適用した。試験化合物を、0.3%カルボキシメチルセルロースナトリウム塩(CMC-Na; Sigma、セントルイス、ミズーリ州)に懸濁させた。15-17時間絶食させた後、試験化合物(300mg/kg)又は賦形剤(0.3%CMC-Na)を生後7週のICRマウスに経口投与した。試験化合物の治療の30分後にグルコース溶液(5g/kg)を経口投与した。試験化合物の治療前と、グルコース負荷の0、0.5、1、及び2時間後にEDTA・2Kを含有する毛細管を用いて血液試料を尾部静脈から集めた。血液試料を5分間2,500×gで遠心分離し、分離血漿を氷上に保持し、同日に分析した。グルコースCII-試験(和光純薬工業、大阪、日本)を用いて血漿血糖値を求めた。
グルコース負荷の0.5及び1時間後の血漿血糖値の合計を賦形剤処理と比較し、結果を低下パーセントとして示した。例示的化合物の結果(グルコース負荷の0.5及び1時間後の低下%の平均)を表1と表2に示す。
上記実施態様は、単に例示的であることを意図し、当業者は、通常の試験を用いて、個々の化合物、材料、及び手順の数多くの等価物を認識するか、又は確認することができる。このような等価物は全て、特許請求された内容の範囲内であるとみなされ、添付の特許請求の範囲によって包含される。
Claims (17)
- 次式Iaで示される化合物、又はその医薬的に許容され得る塩、
i) R1は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアラルキルであり; R8は、水素、ハロ又はアルコキシであるか、又は
ii) R1とR8とが、それらが置換されている原子と一緒になってヘテロ原子1-4個を含有する置換又は非置換5-8員複素環式又はヘテロアリール環を形成し、ここで、前記置換基は、存在する場合には、一つ以上のQ0より選ばれ、
Q0は、ハロ、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シアノ、チオシアネート、セレノシアネート、トリフルオロメトキシ、アジド、アミノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル又はアルキニルであり、
R2は、水素、低級アルキル、COOR2aであるか又は所望により置換されたアリールであってもよく、ここで、前記置換基は、存在する場合には、Q1基1〜4個より選ばれ、
R2aは、水素又は低級アルキルであり、
R3は、H、CN又はC(O)R3aであり、
R3aは、OH、NR3bR3c、アルコキシ、アルキル、アルケニル又はアルキニルであり、
R3bは、水素、アルキル、アルケニル又はアルキニルであり、
R3cは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルであり、
R5は、NR5aR5b又はSR5aであり、
R5a及びR5bは、それぞれ独立に、水素、低級アルキル又はCOR5Cであり、
R5cは、低級アルキル又は低級ハロアルキルであり、
R6は、ハロであり、
Ra及びRbは、以下の通り選ばれ、
Raは、水素及び低級アルキルより選ばれ、Rbは、以下の基であり、
-(CH2)n(NRc)mR、
-(CH2)nORd、
-(CH2)nS(O)lRd、
-CH(Rj)(CH2)n(NRC)mR、
-CH(Rj)(CH2)nORd、又は
-CH(Rj)(CH2)nS(O)l Rd、
Rcは、水素又は低級アルキルであり、
Rは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、縮合ヘテロシクリルアリール、縮合アリールヘテロシクリル、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NReRe又は-CHRdRdであり、
Rdは、それぞれ、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル、縮合ヘテロシクリルアリール及び縮合アリールヘテロシクリルより選ばれ、
Reは、それぞれ、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル、縮合ヘテロシクリルアリール及び縮合アリールヘテロシクリルより選ばれ、 Rjは、低級アルキル又は低級ハロアルキルであり、
nは、１〜6であり、
mは、0又は1であり、及び
lは、0〜2である、ここで、R及びRdは、所望により、置換基1〜4個で置換されてもよく、それぞれ独立して、Q1より選ばれ、Q1は、それぞれ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、チオシアネート、セレノシアネート、トリフルオロメトキシ、アジド、アミノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、COR11又はオキソであり、及び
R11は、ヒドロキシ、アルコキシ又はアミノであり、
但し、R8が、水素、ハロ又はアルコキシである場合には、Ｒは、アリール、ヘテロアリール、-C(O)ORd又は-C(O)Rdである。)。 - R1及びR8が、以下の通り選ばれる、
i) R1は、シクロアルキル、アリール又はアラルキルであり、R8は、ハロ又はアルコキシであり、又は
ii) R1とR8は、それらが置換されている原子と一緒にヘテロ原子1-4個を含有する置換又は非置換5-7員複素環式又はヘテロアリール環を形成し、ここで、前記置換基は、存在する場合には、一つ以上のQ0より選ばれ、
Q0は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、チオシアネート、セレノシアネート、トリフルオロメトキシ、アジド、アミノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はシクロアルキルであり、
R2が、水素又は低級アルキルであり、
R3が、H、CN、又はC(O)R3aであり、
R3aが、OH、NR3bR3c、アルキル、アルケニル又はアルキニルであり、
R3bが、水素、アルキル、アルケニル又はアルキニルであり、
R3cが、水素、アルキル、アルケニル又はアルキニルであり、
R5が、アミノであり、所望により、一つ又は二つの低級アルキル基で置換されていてもよく、
R6が、ハロであり、
Raは、水素及び低級アルキルより選ばれ、Rbは-(CH2)n(NRc)mR又は-(CH2)nORdであり、 Rcが、水素又は低級アルキルであり、
Rが、アリール、ヘテロアリール、-C(O)ORd、-C(O)Rd又は-C(O)NReReであり、
Rdが、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はシクロアルキルであり、
Reが、それぞれ、Rd及び水素より選ばれ、
nが、1〜6であり、
mが、0又は1であり、ここで、R及びRdは、所望により、置換基1〜4個で置換されてもよく、それぞれ独立して、Q1より選ばれ、
Q1は、それぞれ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、チオシアネート、セレノシアネート、トリフルオロメトキシ、アジド、アミノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はシクロアルキルである、
請求項1に記載の化合物。 - R1が、シクロアルキル、アリール又はアラルキルであり、
R2が、水素又は低級アルキルであり、
R3が、H又は-COOHであり、
R5が、アミノであり、所望により、一つ又は二つの低級アルキル基で置換されていてもよく、
R6が、ハロであり、
R8が、ハロ又はアルコキシであり、
Raが、水素及び低級アルキルより選ばれ、
Rbが、-(CH2)n(NRc)mR又は-(CH2)nORdであり、
Rcが、水素又は低級アルキルであり、
Rが、アリール、ヘテロアリール、-C(O)ORd又は-C(O)Rdであり、
Rdが、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はシクロアルキルであり、
nが、1〜6であり、及び
mが、0又は1であり、ここで、R及びRdは、所望により、置換基1、2、3又は4個で置換されてもよく、それぞれ独立に、Q1より選ばれ、Q1は、それぞれ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、チオシアネート、セレノシアネート、トリフルオロメトキシ、アジド、アミノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 - R1とR8とが、それらが置換されている原子と一緒になって、ヘテロ原子1〜4個を含有する置換又は非置換5又は6員複素環式又はヘテロアリール環を形成する、請求項１又は２に記載の化合物。
- R1とR8とが、それらが置換されている原子と一緒になって、所望により、アルキル基で置換されていてもよい、ヘテロ原子2個を含有する6員複素環式環を形成する、請求項４項に記載の化合物。
- 化合物が、式V、
- 化合物が、式、
を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。 - 化合物が、式、
- 下記より選ばれる、請求項1に記載の化合物。
- 下記より選ばれる、請求項1に記載の化合物。
- 下記より選ばれる、請求項１に記載の化合物。
- 下記より選ばれる、請求項１に記載の化合物。
- 下記より選ばれる、請求項１に記載の化合物。
- 請求項１〜１３のいずれか1項に記載の化合物と、医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
- 請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物を有効成分として含有することを特徴とするGSK-3阻害剤。
- 請求項１〜１３のいずれか1項に記載の化合物を有効成分として含有することを特徴とするGSK-3仲介疾患の治療又は予防剤。
- 前記GSK-3仲介疾患が、糖尿病、糖尿病と関連している疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性汎脳炎パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、ボクシングの脳炎、グアムパーキンソン症候群-痴呆複合体、ピック病、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭認知症、ハンチントン病、エイズ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、神経外傷性疾患、うつ病、双極性気分障害、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症、膵臓癌、卵巣癌及び骨粗鬆症より選ばれる、請求項１６に記載のGSK-3仲介疾患の治療又は予防剤。
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