JPS62198685A

JPS62198685A - キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法

Info

Publication number: JPS62198685A
Application number: JP4078086A
Authority: JP
Inventors: Kuniyasu Masuzawa; 増澤　國泰; Seigo Suzue; 清吾鈴江; Keiji Hirai; 敬二平井; Takayoshi Ishizaki; 孝義石崎
Original assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1986-02-26
Filing date: 1986-02-26
Publication date: 1987-09-02

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、抗菌剤として極めて優れた新規キノロンカル
ボン酸誘導体、その製造方法ならびにその新規化合物を
有効成分とする抗菌剤に関する。

〔従来の技術〕

緑膿菌をはじめとするダラム陰性菌に対して強い抗菌活
性を有し、ブドウ球菌等のダラム陽性菌にも有効なキノ
ロンカルボン酸系抗菌剤としてノルフロキサシンが開発
され、その有用性が臨床でも認められている。続いて開
発された、ノルフロキサシンの吸収性・体内動態面を改
善した五環性キノロンカルボン酸誘導体、オフロキサシ
ンも高い評価を得ている。かってのキノロン系抗菌剤に
なかった強い抗菌力を有する薬剤の出現を口火として、
現在新たなるキノロン系抗菌剤の開発が活発に行なわれ
ている。こうした背景の中で、９−フルオロ−６，７−
ジヒドロ−５，８−ジメチルー１−オキソ−Ｉｔ（，５
Ｈ−ベンゾ［１８月キノリジン−２−カルボン酸の５位
メチル基の立体配置がその抗菌力に大きな影響を与えることが公
表（２５ｔｈ　Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　Ｃｏｎｆｅ
ｒｅｎｃｅｏｎ　Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　Ａｇｅ
ｎｔｓ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ。

１９８５年）されたことから、キノロンカルボン酸の１
位ないし８位近辺の立体構造とその抗菌活性との相関が
重要視されつつある。

〔発明が解決しようとする問題点〕

従来、オフロキサシン並びにその誘導体は、対応するベ
ンズオキサジン中間体を経由し、例えば以下の経路で合
成されている。

しかしながら、この合成経路あるいはこれと類する経路
では、例えばその光学活性体を得るためには光学分割等
の煩雑な手段を用いて合成しなければならない。それば
かりか、そのオキサジン環上により複雑な置換基を導入
することは至難の業である。

〔問題を解決するための手段〕

本発明者らは、キノロンカルボン酸誘導体の多岐に渡る
反応性の研究から、１−ヒドロキシアルキル−８−ハロ
ゲノキノロンカルボン酸誘導体が塩基触媒存在下で８位
へ閉環するという予想外の反応性を見出した。本発見を
皮切りとして幾多の可調の結果、ついに本発明に至った
のである。

本発明は、一般式（１）〔式中、ＲＬ　、Ｒ２、Ｒ５およびＲ４は、各々独立し
て水素、低級アルキル基、ハロアルキル基またはアルケ
ニル基を示し、Ｒ’　、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちい
ずれか二つの置換基が、結合して環を形成していても良
い。

ＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ　（０）　ｐまたはＮＲ５を示し、
ここで、ｐは０，１または２、Ｒ５は水素、低級アルキ
ル基またはアシル基である。

ＹはＯ，Ｓ　（０）　ｑまたはＮＲ６を示し、ここで、
ｑは０．１または２、Ｒ６は水素　析錫アルキル基また
はアシル基である。

Ｚは低級アルキル基、アシル基、アルコキシ基、水酸基
、置換または無置換のアミノ基、置換または無置換のア
ミノアルキル基のうちから一種ないし数種の置換基によ
り置換されていても良いピペラジノ基、ホモピペラジノ
基、アゼチジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基９モル
ホリノ基必るいはチオモルホリノ基またはハロゲン原子
を示す。ｌ２ｍおよびｎは各々独立してＯまたは１であ
る。

Ｒは水素、低級アルキル基またはハロゲン原子あるいは
低級アシルオキシ基で置換されたホウ素原子を示す。〕で表わされるキノロンカルボン酸誘導体、その塩並びに
その水和物およびその製造方法に関する。

次に本発明化合物の製造方法について説明する。

（ＩＩ）（ＩＶ）〔式中、Ｈａｌはハロゲン原子を示し、Ｚ−は低扱アル
キル基、アシル基、アルコキシ基、水酸基、置換または
無置換のアミン基、置換または無置換のアミノアルキル
基のうちから一種ないし数種の置換基により置換されて
いても良いピペラジノ基、ホモピペラジノ基、アゼチジ
ノ基。

ピロリジノ基、ピペリジノ基１モルホリノ基あるいはチ
オモルホリノ基を示す。Ｒ，Ｒ１。

Ｒ２、Ｒ５、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、１．ｍおよびｎ　ハ前記と
同じ。〕すなわち、一般式（ｎ）で表わされる化合物を式（ＩＩ
Ｉ）で表わされるアミン類と反応させることによって式
（ＩＶ）で表わされる化合物が合成される。

式（Ｉｆ）で表わされる化合物を式（ＩＩＩ）で表わさ
れる化合物の反応は無溶媒下あるいは水。

アルコール類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ＞、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ＞、ヘキ
サメチルホスホリックアミＬ／ＩＪ　ＮＡ　ｎＡ　　＼
　　　　Ｌ−’　ｌ　ｌ　　−”’−）ｔ　　　　Ｌ−
’　１１１　　”　７６１Ｉｎ）Ｍ、Ｎト溶媒の存在下
で行なうことができる。反応温度は室温〜２００　’Ｃ
１好ましくは室温〜１６０℃の範囲で適宜選択される。

更に詳しくは式（ｎ）で表わされる化合物と１〜５倍モ
ルの式（ＩＩＩ）で表わされる化合物を２〜１０倍容の
前記溶媒中で、室温〜１２０℃に１〜数時間反応させる
のが好適である。

この際、トリエチルアミン、ジアザビシクロ塩基類や炭
酸カリのような脱酸剤の使用も好ましい。

一般式ＣＩ）で表わされる化合物のうち一般〔式中、Ｒ
′は低級アルキル基またはハロゲン原子あるいは低級ア
シルオキシ基で置換されたホウ素原子を示す。Ｒ’　、
Ｒ２、Ｒ３，Ｒ４、Ｘ。

Ｙ、１．ｍおよびｎは前記と同じ。〕で表わされる化合物の場合は常法に従って加水分解する
ことによって一般式（Ｕ〔式中、Ｒ’　、Ｒ２、Ｒ３，Ｒ４、Ｘ、Ｙ、Ｚ。

！、ｍおよびｎは前記と同じ。〕で表わされるカルボン酸に変換することができる。

このような加水分解は苛性ソーダや苛性カリのようなア
ルカリ、塩酸や硫酸のような酸によ中で室温〜溶媒の沸
点で容易に実施することができる。

゛−一般式Ｉ）で表わされる化合物のうち一般式〔■〕〔式中、Ｒ′は水素または低級アルキル基を示す。

Ｒ’　、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ’　、Ｘ、Ｙ、Ｚ、１．ｍおよ
びｎは前記と同じ。〕で表わされる化合物の場合は、一般式〔■〕ＢＷ３ある
いは１−ＩＢＷ＋　　　〔■〕〔式中、Ｗはハロゲン原
子または低級アシルオキシ基を示す。〕で表わされる化合物と反応させることによって一般式（
ＩＸ）〔式中、Ｒ’　、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、Ｚ。

１、ｍおよびｎは前記と同じ。〕で表わされるキレート化合物に変換することができる。

このような反応は、アセ１〜ン、エーテル、ベンゼン、
水、酸無水物等の溶媒中で（ＩＸ）に三フッ化ホウ素、
三フッ化ホウ素鉗体、三フッ化から１５０℃の温度範囲
で作用させることによって容易に実施することができる
。

化合物（ＶＩ［）はまた、化合物（ＸＩ）と〔Ｘ■〕を
反応して得られる化合物〔式中、）−１８１２はハロゲン原子、Ｐは水素または
保護基、Ｑは反応性残基を示す。ト１ａｌ’。

Ｒ’　、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｘ、Ｙ、Ｚ、１．ｍおよび
ｎは前記と同じ。〕〔Ｘ′〕を要すれば脱保護した後、塩基触媒上環化させ
て製造することもできる。

化合物（ＸＩ）と化合物（ＸＩＩ）との反応は、適当な
溶媒、例えばトルエン、ジオキサン。

ＤＭＦ、ＤＭＳＯ，ＨＭＰＡ、ピリジン、スルホラン、
アセ１−二トリル、アルコール類または水等の溶媒中あ
るいはこれらの混合溶液中で両者を混合することによっ
て容易に実施できる。

反応温度は一２０℃から１５０℃、好ましくは一１０°
Ｃ〜５０’Ｃの温度範囲で適宜選択される。更に詳しく
は、化合物（ＸＩ）と０．５〜５倍モル量の化合物（Ｘ
ＩＩ）を２〜２０倍容の前記溶媒中でＯ’ｃ　−ｉ温の
温度範囲で１〜数時間反応させるのが好適である。

この際、炭酸アルカリ、水酸化アルカリ等の鉗［討［轡
ヰおス「八り寸＝氾７々ゝ）精算の右討Ｗ拠具ル脱酸剤
として用いることも好ましい。

式中、Ｐで表わした保護基としては、例えば、アシル基
、アルコキシカルボニル基、ベンジル基、トリチル基等
があげられ、適宜選択することができる。

化合物〔Ｘ′〕から化合物（ＶＩ［）への環化反応は、
例えば無溶媒またはトルエン、ジオキサン、ＤＭＳＯ，
ＤＭＦ、ＨＭＰＡ、スルホラン。

ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリドン等の溶媒中
で脱酸剤存在下、室温〜２００’Ｃ好ましくは５０℃〜
１５０℃で環化させることによって実施できる。ここで
、化合物〔Ｘ′〕のＰが保護基の場合は要すれば脱保護
してＰを水素に変換後、環化反応を行なうことができる
。

環化反応に使用可能な脱酸塩基としては、例えばアルカ
リ金属アルコラード類、水散化アルカリ金属類、水素化
アルカリ金屈煩、炭酸アルカリ金属類、フッ化アルカリ
金属、ジアザビシクロ塩基等がめげられる。

イに合１勿　ｒ　Ｘ　−）　はまたー　化合り勿　［４
１）　と（１７合物（Ｘ　ＩＶ　）との反応によっても
製造することができる。化合物（Ｘ　ＩＶ　）の反応性
残基とは例えば、ハロゲン原子、置換スルホニル基等が
該当する。

また、一般式（Ｘ”）でＺがハロゲン原子の場合、一般
式Ｚ”Ｈ（Ｚ−は前記と同じ）で表わされるアミン類と
反応させ、一般式（ＶＩ）でＺがＺ′である化合物とし
た後、環化させることもできる。

最後に、一般式ＣＩ）で表わされる化合物でＺＩＳ中に
アシルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、ベン
ジルアミノ基、トリチルアミノ基、アリールスルホニル
アミノ基等が保護基として含まれる場合は、加水分解あ
るいは還元等の通常の方法により対応するアミン基に変
換することができる。

次に式［Ｉ］で表わされる化合物は所望ならば、常法に
従ってその塩に変換する事ができる。

塩としては例えば塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩
、メタンスルホン酸、乳酸、蓚酸、酢酸等の有機酸との
塩、あるいはナトリウム、カリウム、マグネシウム、カ
ルシウム、アルミニウム、セリウム、クロム、コバルト
、銅、鉄。

亜鉛、白金、銀等の塩が挙げられる。

更に本発明化合物が大または動植物へ投与される時は、
従来、薬学的に良く知られた形態および経路が適用され
る。例えば散剤、錠剤、カプセル剤、軟膏、注射剤、シ
ロップ剤、水剤、点眼剤、廃剤等により経口または非経
口的に使用される。

〔実施例〕

次に本発明化合物並びに製造方法を、実施例をもって詳
細に説明する。

く参考例１〉１−アミノシクロプロパンカルボン酸メチルの合成メタノール１５０ｍおよび塩化チオニル１３０戒の混液
中に、−１８℃〜−８℃で、１−アミノシクロプロパン
カルボン酸塩酸塩５４．３ｇを加えた侵、室温にもどし
て１時間攪拌し、冷蔵庫中で１夜放置した。不溶物を濾
去後、濃縮し、残渣を水１５０戒に溶解し、５０％水酸
化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、塩化メチレ
ンで抽出した。塩化メチレン層を水洗し、無水芒硝で乾
燥後、溶媒を留去し、残渣を減圧蒸留により精製して、
沸点４３〜４５℃／１５ｓＨ（Ｊの１−アミノシクロプ
ロパンカルボン酸メチル１９．３６９を得た。

１．８８〜２．２０（２Ｈ，ｂｒ　、　−ＮＨ２）３．
６８（３Ｈ，Ｓ、　−ＣＯＯＣＨ３）〈参考例２〉１−アミノシクロプロパンメタノールの合成水素化ホウ
素ナトリウム２２．７０ｇおよびメタノール１００ｄの
混合物に、１−アミノシクロプロパンカルボン酸メチル
６．９０ｇを加え、１時間還流した。不溶物を濾過し、
不溶物は塩化メチレン１５０威で温時抽出した。濾液と
塩化メチレン層を合わせ、溶媒を留去して１−アミノシ
クロプロノ（ンデ々ノーノｂｌＱ７Ｑを１見た一ＮＭＲ
（δ　１ｎｃＤｃ１３）０．４３〜０．７４　（４Ｈ，ｍ、　４：　）２．００
〜２．４８（３Ｈ，ｂｒ　、　−ＮＨ２、−０Ｈ）３．
４４（２Ｈ，Ｓ、−ＣＨ２−）〈実施例１〉２−　（２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイル）
−３−（１−ヒドロキシメチルシクロプロピル）アミノ
アクリル酸エチルおよび６．７．８−トリフルオロ−１
，４−ジヒドロ−１−（１−ヒドロキシメチルシクロプ
ロピル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル
の合成２−（２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイル）−
３−エトキシアクリル酸エチル４．６６ｇおよびエタノ
ール１５ｒｒＪ１の混合物に１−アミノシクロプロパン
メタノール２．０ｇおよびエタノール１０ｄの混合物を
６〜９°Ｃで１０分間かけて滴下した。室温で１時間撹
拌後１−アミノシクロプロパンメタノール０．５９を追
加し、ざらに１時間撹拌した。反応液を濃縮し空温で１
夜放置後、析出した結晶を′１Ｍ取し、６．７．８−　
トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−１−（１−ヒドロキ
シメチルシクロプロピル）−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸エチルを０．９８ｇ得た。濾液はシリカゲル
カラム（クロロホルム次いでクロロホルム：メタノール
＝２０：１で溶出）で精製した。クロロホルム溶出部よ
り２−　（２，３゜４．５−テトラフルオロベンゾイル
）　−３−（１−ヒドロキシメチルシクロプロピルアミ
ノ）アクリル酸エチルを２．１３ｇ、クロロホルム：メ
タノ溶出−２０：１溶出部より６．７．８−トリフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−１−（１−ヒドロキシメチルシ
クロプロピル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
エチルをざらに０．６４ｇ得た。

２−　（２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイル）
−３−（１−ヒドロキシメチルシクロプロピルアミノ）
アクリル酸エチル融点：１０９〜１１１°Ｃ元素分析値：　Ｃｒｓ　）−Ｉ１５Ｆ斗ＮＯ十として計
算値：Ｃ：５３．１９　　Ｈ：４．１８　Ｎ：３．８＆
実測値：Ｃ：５３．３０　　Ｈ：４．０７　Ｎ：３，８
２６、７．８−　トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−１
−（１−ヒドロキシメチルシクロプロピル）−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸エチル融点：２４３〜２４６℃ 元素分析値：　Ｃ１６Ｈ１４Ｆ３　ＮＯ４・１１５　Ｈ
２０として計算値：Ｃ：５５．７１　１（：４．２１　　Ｎ：４．
０６実測値：Ｃ：５５．５２　　Ｈ：３．９３　Ｎ：３
．９７〈実施例２〉９．１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−７−オキソ
−７Ｎ−ピリド［１，２，３−ｄ、ｅ　］スピロ［１，
４−ベンズオキサジン−３，１°−シクロプロパン］−
６−カルボン酸エチルの合成６、７．８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−１−（
１−ヒドロキシメチルシクロプロピル）−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸エチル５００１ｒ１ｇ、フッ化
カリウム４８０ｍｙ及び無水ＤＭＳＯ４ｄの混合物を１
２０〜１４０℃で２時間、さらニ１４０〜１５０℃テ１
時間撹拌した。反応液の溶媒を留去し、残渣に水５ｒｄ
を加えて析出品を濾取し、クロロホルム−メタノールか
ら再結晶して、淡黄色針状晶の目的物を２８０ｍｆ！得
た。

融点：２７４〜２７７℃ 元素分析値：　Ｃ１６ｆ−Ｉｔ３Ｆ２　ＮＯ４として計
算値：Ｃ：５９．８１　　Ｈ：４．０８　Ｎ：４．３６
実測値：Ｃ：５９．６３　　Ｈ：３．９９　Ｎ：４．３
４〈実施例３〉９．１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−７−オキソ
−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ、ｅ　］　スピロ［１
，４−ベンズオキサジン−３，１°−シクロプロパノコ
−６−カルボン酸エチルの合成２−（２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイル）−
３−（１−ヒドロキシシクロプロピルアミノ）アクリル
酸エチル２．０４９、フッ化カリウム１．６４ｇおよび
無水ＤＭＳ０１５ｒｎｌの混合物を１３５〜１４０℃で
３時間撹拌した。反応液の溶媒を留去し、残渣に水１０
ｒｒ１１を加え析出品を濾取した。析出晶はシリカゲル
カラム（クロロボルム：メタノール＝２０：１で溶出）
で精製し、目的物を１．３９ｇ得た。

水晶は実施例２で得た標品と一致する。

と申協ふＩＡ＼９．１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−オキソ
−７８−ピット［１，２，３−ｄ、ｅ　］スピロ［１，
４−ベンズオキサジン−３，１“−シクロプロパン］−
６−カルボン酸の合成９．１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−オキソ
−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ、ｅ　］スピＣ１［１
，４−ベンズオキサジン−３，１°−シクロプロパン］
−６−カルボン酸エチル９００＃２！Ｊ、濃硫酸０．７
ｄ、酢酸５．６ｄおよび水４．３−の混合物を２時間還
流した。反応液に氷片少量を加え析出した結晶を濾取し
、水洗して白色粉末品の目的物７７０ｍｇを得た。

融点：３００℃以上元素分析値：　Ｃ）４１−１９　Ｆ２　ＮＯ４として計
算値：Ｃ：５７．３５　　）−１：３．０９　Ｎ：４．
７８実測値：Ｃ：５７．１６　１−１：２，９５　Ｎ：
４．６０〈実施例５〉９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１０−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−７−オキソ−召１−ピット［１
，２゜３−ｄ、ｅ　］スピロ［１，４−ベンズオキサジ
ン−３，１−シ々ロプロパシ１−Ｒ−力Ｌポゝ）酪の合
６号９．１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−７−オ
キソ−７８−ピリド［１，２，３−ｄ、ｅ　］　スピロ
［１，４−ベンズオキサジンー３，１°−シクロプロパ
ン］−６−カルボンＭ　１００ｍｇ、Ｎ−メチルピペラ
ジン１５註び無水ＤＭＳＯ１ｒｒｌｆｌの混合物を１１
０〜１２０℃で１時間撹拌した。反応液の溶媒を留去し
、残渣にメタノールを加えて、析出した結晶を濾取し、
クロロホルム−メタノール−濃アンモニア水で再結晶し
て、淡黄色粉末品の目的物を２４ｍｒｊ得た。

融点：２４５〜２４８℃ 元素分析値：　０１９　Ｎ２０　ＦＮ３　０４　・７／
４　Ｎ２　０として計算値：　Ｃ　：　５６．３５　Ｈ　：　５．８５　Ｎ
　：　１０．３７実測値：　Ｃ　：　５６．１５　Ｈ　
：　５．３８　Ｎ　：　１０．４２Ｍａｓｓ　　：ｍ／
ｅ３７３（Ｍ＋）〈実施例６〉９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１０−（３−メチル
−１−ピペラジニル）−７−オキソ−７トピリド［１，
２。

３−ｄ，ｅ　］スピロ［１．４−ベンズオキサジン−３
．１−シクロプロパン］ー６ーカルボン酸の合成９、１
０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７１
１−ピリド［１，２．３−ｄ，ｅ　］スピｏ［１．４−
ベンズオキサジン−３，１゛−シクロプロパン］ー６ー
カルボン１１　１ｏｏｍｇ、２−メチルピペラジン１５
０ｒｒｔｇおよび無水ＤＭ３０１ｄの混合物を１１０〜
１２０℃で１時間撹拌した。反応液の溶媒を留去し、残
渣にメタノールを加えて、析出した結晶を濾取し、クロ
ロホルム−メタノール−濃アンモニア水から再結晶して
、淡黄色プリズム晶の目的物を４４■得た。

融点：２２３〜２２４℃ 元素分析値：　Ｃ１９　Ｎ２０　ＦＮ３　０＋　・１２
１５Ｈ２　０として計算値：　Ｃ　：　５４．７７　日：　６．００　Ｎ　
：　１０．０９実測値：　Ｃ　：　５４．４９　）−１
　：　５．４５　Ｎ　：　１０．６３ＭａＳＳ　　：ｍ
／ｅ　３７３（Ｍ＋　）て実施例７〉９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−１０−
（１−ピペラジニル）−７■−ピリド［１，２．３−ｄ
，ｅ　］スピロ［１，４−ベンズオキサジン−３，１−
シクロプロパン］ー６ーカルボン酸の合成９、１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−７−オキソ
−７Ｈ−ピリド［１，２．３−ｄ，ｅ　］　スピロ［１
．４−ベンズオキサジン−３，１゛−シクロプロパノコ
−６−カルボン酸１００ｍｇ、ピペラジン１ｚｏｍｇお
よび無水ＤＭＳ０１ｒ１１１の混合物を１１０〜１２０
℃で１時間撹拌した。反応液の溶媒を留去し、残渣にメ
タノールを加えて、析出晶を濾取し、クロロホルム−メ
タノール−濃アンモニア水から再結晶して、黄赤色粉末
品の目的物を３８＃１ｌｆｆ得た。

融点：２４０〜２４３°Ｃ元素分析値：　Ｃ１Ｂ　Ｎ１８　ＦＮ３　０＋・５／４
　Ｎ２　０として計算値：　Ｃ　：　５６．６１　Ｈ　：　５．４１　Ｎ
　：　１１．００実測値：　Ｃ　：　５６．７２　ｔ（
　：　５．１５　Ｎ　：　１０．９６〈実施例８〉１Ｏ−（３−エチルアミノメチル−１−ピロリジニル）
−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７日
−ピット［１，２．３−ｄ，ｅ　］スピロ［１．４−ベ
ンズオキサン１８　　％）　　　ワ　　１’　　　　：
＋ｌ　　／’ｌ　　ｌ−１−ｐｒ−＋　　ＩＬ”％．　
　１　　　　　ｐ−＋　　１１−！　　％．７ｔ４の合
成９、１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−７−オキソ
−７８−ピット［１，２．３−ｄ，ｅ　］スピロ［１，
４−ベンズオキサジン−３，１°−シクロプロパン］ー
６ーカルボン酸１００ｍｇ、３−エチルアミノメチルピ
ロリジン１８０ｆｆｉｆｆおよび無水ＤＭＳＯ”１ｍの
混合物を１００〜１１０℃で１時間撹拌した。反応液の
溶媒を留去し、残渣にメタノールを加えて、析出晶を濾
取し、クロロホルム−メタノール−濃アンモニア水から
再結晶して、淡黄色粉末品の目的物を１８１ｎｇ得た。

融点：２０３〜２０４℃ 元素分析ＩＩＩ　：　Ｃ２１　）−１２４　Ｆ　Ｎ３　
０４　・８１５　Ｎ２　０として計算値：Ｃ：５８．６２　　ｔ−１：６．３７　Ｎ：９
．７７実測値：Ｃ：５８．４７　　１−１：６．２７　
Ｎ：９．７０〈実施例９〉１Ｏ−（３−アミノメチル−１−ピロリジニル）−９−
フルオロ−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７■−ピリ
ドｒ１．７．３−（１０　１スピロ［１．４−ペンズオ
キサジン−３，１’−シクロプロパン］−６−カルボン
酸の合成９．１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−７−オキソ
−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ、ｅ　］　スピロ［１
，４−ベンズオキサジン−３，１−シクロプロパン］−
６−カルボン酸１００ｍｇ、３−アミノメチルピロリジ
ン１４０ｍｇおよび無水ＤＭＳＯ’１ｒｒ１１の混合物
を８０〜９０′Ｃで１時間撹拌した。反応液の溶媒を留
去し、残渣にメタノールを加えて析出晶を濾取し、クロ
ロホルム−メタノールより再結晶して、黄色粉末品の目
的物を２７Ｉｒ１ｇ得た・融点：２３６〜２３８℃ 元素分析値：　Ｃ１０Ｈ２ＯＦＮ、５０＋　・２１５　
Ｈ２０として計算値：　Ｃ：　５９．９６　Ｈ：　５．５１　　Ｎ　
：　１１．０４実測値：　Ｃ：　６０．０４　Ｈ：　５
．３６　Ｎ　：　１０．９６〈実施例１０＞１Ｏ−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ピロ
リジニル）−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−７−オ
キソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ、ｅ　］スピロ［
１，４−ベンズオキサジン−３，１−シクロプロパン］
−６−カルボン酸の合成９．１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−７−オキソ
−７Ｈ−ピット［１，２，３−ｄ、ｅ　］スピロ［１，
４−ベンズオキサジン−３，１“−シクロプロパン］−
６−カルボン酸２００ｍｇ、３−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノピロリジン３＆０１ｒｌ（Ｊおよび無水ＤＭＳ
Ｏ２ｍｆｌの混合物を８０〜９０℃で３０分間撹拌した
。反応液の溶媒を留去し、残漬にメタノールを加えて、
析出品を濾取し、クロロホルム−メタノールより再結晶
して、黄色粉末品の目的物を１６０ＩｒＩｇ得た。

融点：２４０〜２４３℃ 元素分析値：Ｃ２ヨＨｚｅＦＮ３０ｓ　・１／２　Ｈ２
０として計算値：　Ｃ：　５８．９７　Ｈ：　５．８１　　Ｎ　
：　８．９７・　実測値：　Ｃ：　５Ｂ、６９　Ｈ：　
５．７９　Ｎ　：　８．９４〈実施例１１〉１Ｏ−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−９−フルオ
ロ−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７１１−ピリド［
１，２゜３−ｄ、ｅコスピ０［１，４−ベンズオキサジ
ン−３，１゛−シクロプロパン］−６−カルボン酸の合
成１Ｏ−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−リジニ
ル）−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−
７Ｈ−ピリド［１，２．３−ｄ，ｅ　］スピロ［１．４
−ベンズオキサジン−３，１°−シクロプロパン］ー６
ーカルボン酸１ａｏｍｇをメタノール２ｒＩ１１に懸濁
し、これに製塩ｒ！１２ｒｆｄｌを室温で滴下した。室
温で３０分間撹拌後、濃アンモニア水で中和して析出晶
を濾取し、クロロホルム−メタノールより再結晶して、
黄色粉末品の目的物を３７ｍｌ得た。

融点：２５３〜２５６°Ｃ元素分析値：　Ｃ＋ａ　Ｈｔａ　ＦＮ３　０４　・２１
５　ｆ−１ｚ　Ｏとして計算値：　Ｃ　：　５８．９８　Ｈ　：　５．１７　Ｎ
　：　１１．４Ｂ実測値：　Ｃ　：　５Ｂ．８８　Ｈ　
：　５．１１　Ｎ　：　１１．３８〈実施例１２〉９、１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−７−オキソ
−７Ｈ−ピリド［１，２．３−ｄ，ｅ　］　スピロ［１
．４−ベンズオキサジン−３，１°−シクロプロパン］
−６−カル＋ゝノ酩　−Ｏ　ｃ◇　−士１ノー　ｋのＡ
虐９、１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−７−オキ
ソ−７Ｈ−ピリド［１，２．３−ｄ．ｅ　］スピロ［１
．４−ベンズオキサジン−３，１゛−シクロプロパン］
ー６ーカルボン酸１３ｏｍｇおよび４２％ホウフッ化水
素酸１ｍｌの混合物を８０〜９０″Ｃで１時間撹拌した
。冷後析出した結晶を濾取し、水洗して白色粉末品の目
的物を１００７１ｇ得た。

融点：３００℃以上４、６８　　（２Ｈ，ｓ，２位，−ＣＨｚ　−）８、１
４　　（１ｔ−１，　ｄ．ｄ，　Ｊ＝１２ｆ−１ｚ，　
８１−ｆｚ。

８位＝ＣＨ−）８、９７　　（１）−１，　ｓ，　５位＝ＣＨ−）〈実
施例１３〉９−フルオロ−２．３−ジヒドロ−１０−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−７−オキソ−７１１−ピリド［
１，２。

３−ｄ，ｅ　］スピロ［１．４−ベンズオキサジン−３
，１。

ーシクロプロパノコ−６−カルポン酸の合成９、１０−
ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピ
リド［１，２，３−ｄ、ｅ　］スピロ［１，４−ベンズ
オキサジン−３，１°−シクロプロパン］−６−カルボ
ン酸−ＢＦ２−キレート９０ｍｇ、Ｎ−）（チ／Ｌｅ”
ペラジン４０ｍｇ、トリエチルアミン５ｏｍｇおよび無
水ＤＭＳＯ０，５ｄの混合物を室温で５時間撹拌した。

反応液に水５ｒＩｄｌを加え析出晶を濾取し、乾燥した
後、トリエチルアミン２５ｍｇおよび９５％エタノール
１ｄの混液中に加え、６時間還流した。反応液は溶媒を
留去し、残漬をクロロホルム−メタノールより再結晶し
て、目的物を１５１ｒ１ｇ得た。　水晶は、実施例５で
得た標品と一致する。

〈実施例１４〉２−（２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイル）−
３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチルアミノ
）アクリル酸エチルの合成２−（２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイル）−
３−エトキシアクリル酸エチル１．０ｇおよびエタノー
ル１ｄの混合物に２−アミノ−２−メチルプロパツール
０．３１　’ｊを５〜１０℃で１３分間かけて滴下した
。同温度で１時間撹拌した後、溶媒を留去し、残渣にｎ
−ヘキサン１０ｒｒＪ！ｌを加えて、析出晶を濾取し、
黄色粉末品の目的物１．０ｇを得た。

融点：１０４〜１０７℃ ＮＭＲ（δ　１ｎｃＤｃＩ３）１．０８　　（３ｔ−１，ｔ、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３）
３．１７　　（２Ｈ，ｓ、　−ＮＨ，−０Ｈ）３．５７
　　（２Ｈ，ｓ、−ＣＨ２−−０）−１）４．０１　　
（２Ｈ，Ｑ、−ＣＯＯＣＨＬＣＨ３）６．８０〜７．１
６　（１Ｈ，ｍ、ベンゼン水素）〈実施例１５〉９．１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３，３−ジ
メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピット［１，２，３−ｄ、
ｅ　］［１，４］］ベンズオキサジンー６−カルボン酸
エチの合成２−（２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイル）−
３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチルアミノ
）アクリル酸エチル１．０ｇ、フッ化カリウム０．８ｇ
ｃｔ）？よび無水ＤＭＳＯ４，４ｍの混合物を１１０〜
１２０’Ｃで２時間、ざらに１４０〜１５０℃で２時間
撹拌した。反応液の溶媒を留去し、残渣に水５ｒｒ１１
を加えて析出晶を濾取し、クロロホルム−メタノールよ
り再結晶して、白色鱗片状晶の目的物を０．３２ｇ得た
。

融点：２８３〜２８６℃ 元素分析値：　ＣＩ６　Ｈ＋ｓ　Ｆ２　ＮＯ４トシテ計
算値：　Ｃ：　５９．４４　Ｈ：　４．６８　Ｎ　：　
４．４３実測値：　Ｃ：　５９．１４１−１　：　４．
５８　Ｎ　：　４．２２〈実施例１６〉９．１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３，３−ジ
メチル−７−オキ’／−７８−ピリド［１，２，３−ｄ
、ｅ　］［１，４］］ベンズオキサジンー６−カルボン
ＭＢＦ２−キレートの合成９．１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３，３−ジ
メ−ｆ−Ｊ１７−　７−７ト　→：　Ｘノ　−７１４−
Ｖ　　ＩＩ　　Ｖ　　ｒ　　１　　９　　’１−ｒ（ｎ
　　　１［１，４］］ベンズオキサジンー６−カルボン
酸エチル１３０／ＦＪおよび４２％ホウフッ化水素酸１
ｄの混合物を８０〜９０℃で１時間撹拌した。室温で１
夜放置後、析出晶を濾取し、水洗して白色粉末品の目的
物を１ａｏｍｙ得た。

融点：３００℃以上ＮＭＲ（δ　ｉｎ　ＤＭＳＯ−ｄ６　）４．５６　　（
２１−１，Ｓ、　−ＣＩ−１２−）８．０４　　（ｉｔ
−１，ｄ、　ｄ、　Ｊ＝　８．２Ｈｚ７．９Ｈ２，８−
Ｈ＞９．４１　　（１Ｈ，ｓ、　５−Ｈ）〈実施例１７〉９−フルオロ−２，３ジヒドロ−３，３−ジメチル−１
０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−
７８−ピット［１，２，３−ｄ、ｅ　］　　［１，４］
ベンズオキサジン−６−カルボン酸の合成９．１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３，３−ジ
メチル−７−オキ／−７Ｈ−ピリドＮ、２．３−ｄ、ｅ
ｌｒｌ、４１ベンズオキサジン−６−カルボン酸−ＢＦ
２−キレート１ｏｏｍｙ、Ｎ−メチルピペラジン５０１
２ｇ、トリエチルアミン６０１ｒ１９および無水ＤＭＳ
Ｏ０，５ｄの混合物を空温で３時間撹拌した。反応液に
水１ｒｄを加えて析出晶を濾取し、水洗および乾燥後、
トリエチルアミン３０ｍ１．９５％エタノール１ｄの混
液中に加え６時間還流した。冷後析出晶を濾取し、淡黄
色粉末品の目的物３６ｆｆｉｆｆを得た。

融点＝２６７〜２７０’ＣＭａｓｓ　　ｍ／ｅ：　　３７５（Ｍ＋）ＮＭＲ（δ　
ｉｎ　Ｄ２０−Ｎａ０Ｄ＞４．２４　　（２Ｈ，Ｓ、　
２位　−ＣＨ２−＞７．５０　　（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝１２
Ｈｚ、８−Ｈ）８．５９　　（１日、５．５−Ｈ）〈実施例１８〉９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１０−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−７−オキソ−７■−ピット［１
，２゜３−ｄ、ｅ　］　　［１，４］］ベンズオキサジ
ンー６−カルボンの合成６、７．８−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−３−キノ
リンカルボン酸エチルｓ、ｏｇ、エチレンクロルヒドリ
ン６．０ｇ、ヨウ化ナトリウム１１．１９および炭酸カ
リウム５，１ｇをＤＭＦ　１５０ｍに加え、８０〜９０
℃で１２時間撹拌した。冷１麦、反応液に水１００ｍを
加え析出物を濾取し、これをＤＭＦ−エタノールから再
結晶して無色針状晶の６．７．８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸エチル１．７５ｇを得た
。融点１８７〜１８９°Ｃ６、７，８−トリフルオロ−
１，４−ジヒドロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル１．０９およ
びＮ−メチルピペラジン１．２７ｇをＤＭＳ０１５ｒｒ
１１に加えて８０〜９０℃で１時間撹拌した。冷後、反
応液にクロロホルム５０ｄを加えて溶かし水で洗ってか
ら希塩酸水溶液１５ｄで二回抽出した。次いでこの塩酸
抽出液に氷片および５０％水酸化ナトリウム水溶液を加
えてアルカリ性とし、クロロホルムで抽出した。

クロロホルム層を水洗し、無水芒硝で乾燥後濃縮して淡
褐色油状物１．０ｇを得た。

この油状物に１規定水酸化ナトリウム水溶液１０ｄを加
えて７５°Ｃで３０分間撹拌した。冷後、酢酸でＩ）Ｈ
８に調整してから結晶が析出し始めるまで濃縮して氷冷
し、析出晶を濾取して６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−７−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸０．７７ｇを得た。

融点２１５℃（分解）６．８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−１−（２−ヒ
ドロキシエチル）−７−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル−４−オキソ−３−キノリンカルボンＭ　Ｏ，５ｇを
ナトリウムエチラート・エタノール溶液（Ｎａ０．１６
ｇ、エタノール１０ｒ１１１）に加えて１時間遠流溶か
し、酢酸でｐＨ８として析出物を濾取し、メタノールか
ら再結晶して淡黄色プリズム晶の目的物５９ｍ１を得た
。

融点２６８℃（分解）元素分析値（％）　：　Ｃ１ｒ　ＨＩＢ　ＦＮ３０牛と
して計算値：　Ｃ：　５８．７９　Ｈ：　５．２２　Ｎ
　：　１２．１０実測値：　Ｃ：　５８．４２　ｔ−１
：　５．２６　Ｎ　：　１１．９７手続ネ「１１正書（
自発）昭和６１年３月１９日１、事件の表示昭和６１年２月２６日付提出の特許願キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法３、補正を
する者名　称　　　（１３９）杏林製薬株式会社４、代理人５、補正の対象明細書の発明の詳細な説明の欄６、補正の内容別紙０通り　　　　　　　　、”　６７．３．２゜補正
の内容１、明細書第５５頁の末尾に次の文を加入する。

「実施例１９９．１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル
−７−オキソ−７日−ピリド［１，２，３−ｄｅｌ　　
［１，４］］ベンズオキサジンー６−カルボン酸エチの
合成２−　（２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイ
ル）−３−エトキシアクリル酸エチル８９０ｆｆ！ｇ及
びエタノール１．５戒の混合物に２−アミノ−１−プロ
パツール１６０ｍｇのエタノールｉ、ｏ　、ｇの溶液を
撹拌しながら、５〜１０°Ｃで５分間かけて滴下した。

反応液の溶媒を留去し、残漬にフッ化カリウム６６０Ｉ
ｎｇ及び無水ＤＭＳ０５ｍを加え、１２０〜１３０℃で
２時間撹拌した。反応液の溶媒を留去し、残渣に氷水５
ｄを加えて析出晶を濾取し、メタノールで洗浄した後、
塩化メチレン−メタノールより再結晶して、白色針状晶
の目的物を１８０４得た。

融点：２５９〜２６０’Ｃ元素分析値：　Ｃ１５ＨＩ３　Ｆ２　ＮＯ！計算値：Ｃ
；５８．２５　　Ｈ：４．２４　Ｎ：４．５３実測値：
Ｃ；５８．２６　　Ｈ：４．２３　Ｎ：４．５２実施例
２０９．１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−８−メ
チル−７−オキ’／−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ
ｌ　　［１，４］］ベンズオキサジンー６−カルボン酸
エチの合成２−　（２，３，４，５−テトラフルオロベ
ンゾイル）−３−エトキシアクリル酸エチル６．１８９
及びエタノール１０ｍの混合物に２−５−（＋）アミノ
−１−プロパツール（９８％アルドリッチ製）　１．５
６ｇのエタノール１０７の溶液を撹拌しながら、７〜１
０’Ｃで１０分間かけて滴下した。反応液の溶媒を留去
し、残渣にフッ化カリウム５．４０９及び、無水ＤＭＳ
Ｏ５０＋１をｈ口え、１２０〜１３０°Ｃで３時間撹拌
した。反応液を氷水１００ｍ１に注ぎ析出品を濾取し、
充分に水洗後、塩化メチレン−メタノールより再結晶し
て、淡赤色針状晶の目的物を３、０１９得た。

元素分析値：　Ｃ＋ｓ　ＨＩ３　Ｆ２　ＮＯ！計算値：
Ｃ；５８．２５　　Ｈ：４．２４　Ｎ；４．５３実測値
：Ｃ：５８．２０　　Ｈ：４．２３　Ｎ：４．５４実施
例２１９．１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−８−メ
チル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅｌ
　［１，４］］ベンズオキサジンー６−カルボン酸エチ
の合成９．１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−
３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−
ｄｅｌ　　［１，４］］ベンズオキサジンー６−カルボ
ン酸エチル２０７、溌硫［１，５ｙｆ、酢１１１．７ｍ
ｌ及び水８．８ｍｌの混合物を１時間運流した。反応液
を氷水１００ｄ中に注ぎ、゛充分に水洗した俊、乾燥し
、白色粉末品の目的物を１．７０９得た。

融点：３００°Ｃ以上元素分析値：　Ｃ１０ｔ−１５Ｆ２　ＮＯ！計算値：Ｃ
：５５．５２　　Ｈ；３．２３　Ｎ：４．９８実測値：
　Ｃ；５５．、’１９　　Ｈ：３．２４　Ｎ　：４．９
７比旋光度：［α］ｒａｔ　＝　−６１，４゜（ｒ：＝
ｎｃ、　　　　ｎＮＡｃ、（’ｒ）実施例２２９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−３−メチル−１
０＝（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−
７■−ピリド［１，２，３−ｄｅ］　　［１，４］ベン
ズオキサジン−６−カルボン酸の合成９．１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−３−メ
チル−７−オキソ−７［１−ピリド［１，２，３−ｄｅ
］　　［１，４］］ペンズオキザジンー６−カルボン酸
５００ｍｇＮ−メチルピペラジン１４３０ｍｌ及び無水
ＤＭＳＯ７，５戒の混合物を、９０〜ｉ　ｏＯ’Ｃで２
．５時間撹拌した。反応液の溶媒を留去し、残漬に水５
０７を加え、クロロホルムｉｏｏｍで２回抽出した。ク
ロロホルム層は水洗し、無水芒硝で乾燥後、溶媒を留去
し、残渣をエタノールより再結晶して、微黄色粉末品の
目的物を１９Ｑｍｙ得た。

融点：２２８〜２２９°Ｃ（分解）元素分析値：　Ｃ＋ａ　Ｈ２ＯＦＮ３０＋　・１／２Ｈ
ｚ　Ｏ計算値：Ｃ；５８．３７　ト１；５．７２　　Ｎ
；１１．３４実測値：Ｃ，５８，２５Ｈ；５．６６　　
Ｎ、１１．３５比旋光度：［α耳、；、＝、−７１．２
゜（Ｃ＝０．５，０．０５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液）
実施例２３１０−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−９−フルオ
ロ−２，３−ジヒドロ−３−３−メチル−７−オキソ−
７ト１−ピリド［１，２，３−ｄｅ］　　［１，４］］
ベンズオキサジンー６−カルボン酸塩酸の合成９．１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−３−メ
チル−７−オキソ−７Ｈ−ピット［１，２，３−ｄｅ］
　　［１，ａ　］］ベンズオキサジンー６−カルボン酸
３００７ＦＩｊ７３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピ
ロリジン３ｏｏｍｇ及び無水ＤＭＳ０６ｒ１１１の混合
物を、９０〜１００°Ｃで２時間撹拌した。反応液の溶
媒を留去し、残渣をクロロホルム３０ｄに溶解し、１０
％クエン酸水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水芒
硝で乾燥後、溶媒を留去した。残渣の結晶をエタノール
に懸濁して濾取し、融点２４３〜２４５℃（分解）の黄
色粉末品を３９０７ｆｆｇ得た。

この結晶３ｏｏｍｇをメタノール３ｄに懸濁し、濃塩酸
３ｍｌを加えて溶解させた後、室温で３０分間撹拌した
。反応液を濃アンモニア水で中和し、溶媒を留去し、残
漬をシリカゲルカラム（溶出溶媒　クロロホルム：メタ
ノール：濃アンモニア水＝１０：１０：３）で精製し、
得られた結晶を塩化メチレン−メタノール−濃アンモニ
ア水より再結晶して、黄色粉末品の目的物を１７０ｍ７
得た。

融点：２７４〜２７８°Ｃ（分解）元素分析値：　Ｃ＋ｒ　Ｈｔｅ　ＦＮ３０牛ＨＣ１３／
４Ｈ２０計算値：Ｃ；５１゜３９　Ｈ；５．２０　　Ｎ；１０．
５８実測値：Ｃ；５１．４０　Ｈ；４．９５　　Ｎ；１
０．７６比旋光度：［α］プ＝　−５９，８゜

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は、各々
独立して水素、低級アルキル基、ハロアルキル基または
アルケニル基を示し、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ
＾４のうちいずれか二つの置換基が、結合して環を形成
していても良い。ＸはＣＨ＿２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）＿ｐまたはＮＲ＾５を示し
、ここで、ｐは０、１または２、Ｒ＾５は水素、低級ア
ルキル基またはアシル基である。ＹはＯ、Ｓ（Ｏ）＿ｑまたはＮＲ＾６を示し、ここで、
ｑは０、１または２、Ｒ＾６は水素、低級アルキル基ま
たはアシル基である。Ｚは低級アルキル基、アシル基、アルコキシ基、水酸基
、置換または無置換のアミノ基、置換または無置換のア
ミノアルキル基のうちから一種ないし数種の置換基によ
り置換されていても良いピペラジノ基、ホモピペラジノ
基、アゼチジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モル
ホリノ基あるいはチオモルホリノ基またはハロゲン原子
を示す。ｌ、ｍおよびｎは各々独立して０または１であ
る。Ｒは水素、低級アルキル基またはハロゲン原子あるいは
低級アシルオキシ基で置換されたホウ素原子を示す。〕
で表わされるキノロンカルボン酸誘導体、その塩並びに
その水和物。
（２）一般式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は各々独
立して水素、低級アルキル基、ハロアルキル基またはア
ルケニル基を示し、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾
４のうちいずれか二つの置換基が、結合して環を形成し
ていても良い。ＸはＣＨ＿２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）＿ｐまたはＮＲ＾５を示し
、ここで、ｐは０、１または２、Ｒ＾５は水素、低級ア
ルキル基またはアシル基である。ＹはＯ、Ｓ（Ｏ）＿ｑまたはＮＲ＾６を示し、ここで、
ｑは０、１または２、Ｒ＾６は水素、低級アルキル基ま
たはアシル基である。Ｈａｌはハロゲン原子を示し、ｌ、ｍおよびｎは各々独
立して０または１である。Ｒは水素、低級アルキル基またはハロゲン原子あるいは
低級アシルオキシ基で置換されたホウ素原子を示す。〕で表わされる化合物を一般式〔III〕Ｚ′Ｈ〔III〕〔式中、Ｚ′は低級アルキル基、アシル基、アルコキシ
基、水酸基、置換または無置換のアミノ基、置換または
無置換のアミノアルキル基のうちから一種ないし数種の
置換基により置換されていても良いピペラジノ基、ホモ
ピペラジノ基、アゼチジノ基、ピロリジノ基、ピペリジ
ノ基、モルホリノ基あるいはチオモルホリノ基を示す。〕で表わされるアミン類と反応させることを特徴とする一般式〔IV〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔IV〕（式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｘ、Ｙ
、Ｚ′、ｌ、ｍおよびｎは前記と同じ。〕で表わされる化合物の製造方法。
（３）一般式〔Ｖ〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔Ｖ〕〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は、各々
独立して水素、低級アルキル基、ハロアルキル基または
アルケニル基を示し、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ
＾４のうちいずれか二つの置換基が、結合して環を形成
していても良い。ＸはＣＨ＿２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）＿ｐまたはＮＲ＾５を示し
、ここで、ｐは０、１または２、Ｒ＾５は水素、低級ア
ルキル基またはアシル基である。ＹはＯ、Ｓ（Ｏ）＿ｑまたはＮＲ＾６を示し、ここで、
ｑは０、１または２、Ｒ＾６は水素、低級アルキル基ま
たはアシル基である。Ｚは低級アルキル基、アシル基、アルコキシ基、水酸基
、置換または無置換のアミノ基、置換または無置換のア
ミノアルキル基のうちから一種ないし数種の置換基によ
り置換されていても良いピペラジノ基、ホモピペラジノ
基、アゼチジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モル
ホリノ基あるいはチオモルホリノ基またはハロゲン原子
を示す。ｌ、ｍおよびｎは各々独立して０または１であ
る。Ｒ′は低級アルキル基またはハロゲン原子あるいは低級
アシルオキシ基で置換されたホウ素原子を示す。〕で表わされる化合物を加水分解することを特徴とする一般式〔VI〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔VI〕で表わされる化合物の製造方法。
（４）一般式〔VII〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔VII〕〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は、各々
独立して水素、低級アルキル基、ハロアルキル基または
アルケニル基を示し、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ
＾４のうちいずれか二つの置換基が、結合して環を形成
していても良い。ＸはＣＨ＿２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）＿ｐまたはＮＲ＾５を示し
、ここで、ｐは０、１または２、Ｒ＾５は水素、低級ア
ルキル基またはアシル基である。ＹはＯ、Ｓ（Ｏ）＿ｑまたはＮＲ＾６を示し、ここで、
ｑは０、１または２、Ｒ＾６は水素、低級アルキル基ま
たはアシル基である。Ｚは低級アルキル基、アシル基、アルコキシ基、水酸基
、置換または無置換のアミノ基、置換または無置換のア
ミノアルキル基のうちから一種ないし数種の置換基によ
り置換されていても良いピペラジノ基、ホモピペラジノ
基、アゼチジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モル
ホリノ基あるいはチオモルホリノ基またはハロゲン原子
を示す。ｌ、ｍおよびｎは各々独立して０または１であ
る。Ｒ″は水素または低級アルキル基を示す。〕で表わ
される化合物を一般式〔VIII〕ＢＷ＿３あるいはＨＢＷ＿４〔VIII〕〔式中、Ｗはハロゲン原子または低級アシルオキシ基を
示す。〕で表わされるホウ素化合物と反応させることを特徴とす
る一般式〔IX〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔IX〕（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｗ、Ｘ、Ｙ
、Ｚ、ｌ、ｍおよびｎは前記と同じ。〕で表わされる化合物の製造方法。
（５）一般式〔Ｘ〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔Ｘ〕〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は、各々
独立して水素、低級アルキル基、ハロアルキル基または
アルケニル基を示し、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ
＾４のうちいずれか二つの置換基が、結合して環を形成
していても良い。Ｈａｌ＾１はハロゲン原子を示す。ＸはＣＨ＿２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）＿ｐまたはＮＲ＾５を示し
、ここで、ｐは０、１または２、Ｒ＾５は水素、低級ア
ルキル基またはアシル基である。ＹはＯ、Ｓ（Ｏ）＿ｑまたはＮＲ＾５を示し、ここで、
ｑは０、１または２、Ｒ＾５は水素、低級アルキル基ま
たはアシル基である。Ｚは低級アルキル基、アシル基、アルコキシ基、水酸基
、置換または無置換のアミノ基、置換または無置換のア
ミノアルキル基のうちから一種ないし数種の置換基によ
り置換されていても良いピペラジノ基、ホモピペラジノ
基、アゼチジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モル
ホリノ基あるいはチオモルホリノ基またはハロゲン原子
を示す。ｌ、ｍおよびｎは各々独立して０または１であ
る。Ｒ″は水素または低級アルキル基を示す。〕で表わされる化合物を塩基触媒下で環化することを特徴
とする一般式〔VII〕で表わされる化合物の製造方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼〔VII〕
（６）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔Ｉ〕〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は、各々
独立して水素、低級アルキル基、ハロアルキル基または
アルケニル基を示し、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ
＾４のうちいずれか二つの置換基が、結合して環を形成
していても良い。ＸはＣＨ＿２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）＿ｐまたはＮＲ＾５を示し
、ここで、ｐは０、１または２、Ｒ＾５は水素、低級ア
ルキル基またはアシル基である。ＹはＯ、Ｓ（Ｏ）＿ｑまたはＮＲ＾５を示し、ここで、
ｑは０、１または２、Ｒ＾５は水素、低級アルキル基ま
たはアシル基である。Ｚは低級アルキル基、アシル基、アルコキシ基、水酸基
、置換または無置換のアミノ基、置換または無置換のア
ミノアルキル基のうちから一種ないし数種の置換基によ
り置換されていても良いピペラジノ基、ホモピペラジノ
基、アゼチジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モル
ホリノ基あるいはチオモルホリノ基またはハロゲン原子
を示す。ｌ、ｍおよびｎは各々独立して０または１であ
る。Ｒは水素、低級アルキル基またはハロゲン原子あるいは
低級アシルオキシ基で置換されたホウ素原子を示す。〕
で表わされるキノロンカルボン酸誘導体、その塩並びに
その水和物の少なくとも一種以上を有効成分とする抗菌
剤。