JPS62198685A - キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法 - Google Patents
キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法Info
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Landscapes
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
(産業上の利用分野)
本発明は、抗菌剤として極めて優れた新規キノロンカル
ボン酸誘導体、その製造方法ならびにその新規化合物を
有効成分とする抗菌剤に関する。
ボン酸誘導体、その製造方法ならびにその新規化合物を
有効成分とする抗菌剤に関する。
緑膿菌をはじめとするダラム陰性菌に対して強い抗菌活
性を有し、ブドウ球菌等のダラム陽性菌にも有効なキノ
ロンカルボン酸系抗菌剤としてノルフロキサシンが開発
され、その有用性が臨床でも認められている。続いて開
発された、ノルフロキサシンの吸収性・体内動態面を改
善した五環性キノロンカルボン酸誘導体、オフロキサシ
ンも高い評価を得ている。かってのキノロン系抗菌剤に
なかった強い抗菌力を有する薬剤の出現を口火として、
現在新たなるキノロン系抗菌剤の開発が活発に行なわれ
ている。こうした背景の中で、9−フルオロ−6,7−
ジヒドロ−5,8−ジメチルー1−オキソ−It(,5
H−ベンゾ[18月キノリジン−2−カルボン酸の5位
メチル基 の立体配置がその抗菌力に大きな影響を与えることが公
表(25th Interscience Confe
renceon Antimicrobial Age
nts and Chemotherapy。
性を有し、ブドウ球菌等のダラム陽性菌にも有効なキノ
ロンカルボン酸系抗菌剤としてノルフロキサシンが開発
され、その有用性が臨床でも認められている。続いて開
発された、ノルフロキサシンの吸収性・体内動態面を改
善した五環性キノロンカルボン酸誘導体、オフロキサシ
ンも高い評価を得ている。かってのキノロン系抗菌剤に
なかった強い抗菌力を有する薬剤の出現を口火として、
現在新たなるキノロン系抗菌剤の開発が活発に行なわれ
ている。こうした背景の中で、9−フルオロ−6,7−
ジヒドロ−5,8−ジメチルー1−オキソ−It(,5
H−ベンゾ[18月キノリジン−2−カルボン酸の5位
メチル基 の立体配置がその抗菌力に大きな影響を与えることが公
表(25th Interscience Confe
renceon Antimicrobial Age
nts and Chemotherapy。
1985年)されたことから、キノロンカルボン酸の1
位ないし8位近辺の立体構造とその抗菌活性との相関が
重要視されつつある。
位ないし8位近辺の立体構造とその抗菌活性との相関が
重要視されつつある。
従来、オフロキサシン並びにその誘導体は、対応するベ
ンズオキサジン中間体を経由し、例えば以下の経路で合
成されている。
ンズオキサジン中間体を経由し、例えば以下の経路で合
成されている。
しかしながら、この合成経路あるいはこれと類する経路
では、例えばその光学活性体を得るためには光学分割等
の煩雑な手段を用いて合成しなければならない。それば
かりか、そのオキサジン環上により複雑な置換基を導入
することは至難の業である。
では、例えばその光学活性体を得るためには光学分割等
の煩雑な手段を用いて合成しなければならない。それば
かりか、そのオキサジン環上により複雑な置換基を導入
することは至難の業である。
本発明者らは、キノロンカルボン酸誘導体の多岐に渡る
反応性の研究から、1−ヒドロキシアルキル−8−ハロ
ゲノキノロンカルボン酸誘導体が塩基触媒存在下で8位
へ閉環するという予想外の反応性を見出した。本発見を
皮切りとして幾多の可調の結果、ついに本発明に至った
のである。
反応性の研究から、1−ヒドロキシアルキル−8−ハロ
ゲノキノロンカルボン酸誘導体が塩基触媒存在下で8位
へ閉環するという予想外の反応性を見出した。本発見を
皮切りとして幾多の可調の結果、ついに本発明に至った
のである。
本発明は、一般式(1)
〔式中、RL 、R2、R5およびR4は、各々独立し
て水素、低級アルキル基、ハロアルキル基またはアルケ
ニル基を示し、R’ 、R2、R3およびR4のうちい
ずれか二つの置換基が、結合して環を形成していても良
い。
て水素、低級アルキル基、ハロアルキル基またはアルケ
ニル基を示し、R’ 、R2、R3およびR4のうちい
ずれか二つの置換基が、結合して環を形成していても良
い。
XはCH2、O、S (0) pまたはNR5を示し、
ここで、pは0,1または2、R5は水素、低級アルキ
ル基またはアシル基である。
ここで、pは0,1または2、R5は水素、低級アルキ
ル基またはアシル基である。
YはO,S (0) qまたはNR6を示し、ここで、
qは0.1または2、R6は水素 析錫アルキル基また
はアシル基である。
qは0.1または2、R6は水素 析錫アルキル基また
はアシル基である。
Zは低級アルキル基、アシル基、アルコキシ基、水酸基
、置換または無置換のアミノ基、置換または無置換のア
ミノアルキル基のうちから一種ないし数種の置換基によ
り置換されていても良いピペラジノ基、ホモピペラジノ
基、アゼチジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基9モル
ホリノ基必るいはチオモルホリノ基またはハロゲン原子
を示す。l2mおよびnは各々独立してOまたは1であ
る。
、置換または無置換のアミノ基、置換または無置換のア
ミノアルキル基のうちから一種ないし数種の置換基によ
り置換されていても良いピペラジノ基、ホモピペラジノ
基、アゼチジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基9モル
ホリノ基必るいはチオモルホリノ基またはハロゲン原子
を示す。l2mおよびnは各々独立してOまたは1であ
る。
Rは水素、低級アルキル基またはハロゲン原子あるいは
低級アシルオキシ基で置換されたホウ素原子を示す。〕 で表わされるキノロンカルボン酸誘導体、その塩並びに
その水和物およびその製造方法に関する。
低級アシルオキシ基で置換されたホウ素原子を示す。〕 で表わされるキノロンカルボン酸誘導体、その塩並びに
その水和物およびその製造方法に関する。
次に本発明化合物の製造方法について説明する。
(II)
(IV)
〔式中、Halはハロゲン原子を示し、Z−は低扱アル
キル基、アシル基、アルコキシ基、水酸基、置換または
無置換のアミン基、置換または無置換のアミノアルキル
基のうちから一種ないし数種の置換基により置換されて
いても良いピペラジノ基、ホモピペラジノ基、アゼチジ
ノ基。
キル基、アシル基、アルコキシ基、水酸基、置換または
無置換のアミン基、置換または無置換のアミノアルキル
基のうちから一種ないし数種の置換基により置換されて
いても良いピペラジノ基、ホモピペラジノ基、アゼチジ
ノ基。
ピロリジノ基、ピペリジノ基1モルホリノ基あるいはチ
オモルホリノ基を示す。R,R1。
オモルホリノ基を示す。R,R1。
R2、R5、R4、X、Y、1.mおよびn ハ前記と
同じ。〕 すなわち、一般式(n)で表わされる化合物を式(II
I)で表わされるアミン類と反応させることによって式
(IV)で表わされる化合物が合成される。
同じ。〕 すなわち、一般式(n)で表わされる化合物を式(II
I)で表わされるアミン類と反応させることによって式
(IV)で表わされる化合物が合成される。
式(If)で表わされる化合物を式(III)で表わさ
れる化合物の反応は無溶媒下あるいは水。
れる化合物の反応は無溶媒下あるいは水。
アルコール類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド
(DMF>、ジメチルスルホキシド(DMSO>、ヘキ
サメチルホスホリックアミL/IJ NA nA \
L−’ l l −”’−)t L−
’ 111 ” 761In)M、Nト溶媒の存在下
で行なうことができる。反応温度は室温〜200 ’C
1好ましくは室温〜160℃の範囲で適宜選択される。
(DMF>、ジメチルスルホキシド(DMSO>、ヘキ
サメチルホスホリックアミL/IJ NA nA \
L−’ l l −”’−)t L−
’ 111 ” 761In)M、Nト溶媒の存在下
で行なうことができる。反応温度は室温〜200 ’C
1好ましくは室温〜160℃の範囲で適宜選択される。
更に詳しくは式(n)で表わされる化合物と1〜5倍モ
ルの式(III)で表わされる化合物を2〜10倍容の
前記溶媒中で、室温〜120℃に1〜数時間反応させる
のが好適である。
ルの式(III)で表わされる化合物を2〜10倍容の
前記溶媒中で、室温〜120℃に1〜数時間反応させる
のが好適である。
この際、トリエチルアミン、ジアザビシクロ塩基類や炭
酸カリのような脱酸剤の使用も好ましい。
酸カリのような脱酸剤の使用も好ましい。
一般式CI)で表わされる化合物のうち一般〔式中、R
′は低級アルキル基またはハロゲン原子あるいは低級ア
シルオキシ基で置換されたホウ素原子を示す。R’ 、
R2、R3,R4、X。
′は低級アルキル基またはハロゲン原子あるいは低級ア
シルオキシ基で置換されたホウ素原子を示す。R’ 、
R2、R3,R4、X。
Y、1.mおよびnは前記と同じ。〕
で表わされる化合物の場合は常法に従って加水分解する
ことによって一般式(U 〔式中、R’ 、R2、R3,R4、X、Y、Z。
ことによって一般式(U 〔式中、R’ 、R2、R3,R4、X、Y、Z。
!、mおよびnは前記と同じ。〕
で表わされるカルボン酸に変換することができる。
このような加水分解は苛性ソーダや苛性カリのようなア
ルカリ、塩酸や硫酸のような酸によ中で室温〜溶媒の沸
点で容易に実施することができる。
ルカリ、塩酸や硫酸のような酸によ中で室温〜溶媒の沸
点で容易に実施することができる。
゛−一般式I)で表わされる化合物のうち一般式〔■〕
〔式中、R′は水素または低級アルキル基を示す。
R’ 、R2,R3,R’ 、X、Y、Z、1.mおよ
びnは前記と同じ。〕 で表わされる化合物の場合は、一般式〔■〕BW3ある
いは1−IBW+ 〔■〕〔式中、Wはハロゲン原
子または低級アシルオキシ基を示す。〕 で表わされる化合物と反応させることによって一般式(
IX) 〔式中、R’ 、R2、R3、R4、X、Y、Z。
びnは前記と同じ。〕 で表わされる化合物の場合は、一般式〔■〕BW3ある
いは1−IBW+ 〔■〕〔式中、Wはハロゲン原
子または低級アシルオキシ基を示す。〕 で表わされる化合物と反応させることによって一般式(
IX) 〔式中、R’ 、R2、R3、R4、X、Y、Z。
1、mおよびnは前記と同じ。〕
で表わされるキレート化合物に変換することができる。
このような反応は、アセ1〜ン、エーテル、ベンゼン、
水、酸無水物等の溶媒中で(IX)に三フッ化ホウ素、
三フッ化ホウ素鉗体、三フッ化から150℃の温度範囲
で作用させることによって容易に実施することができる
。
水、酸無水物等の溶媒中で(IX)に三フッ化ホウ素、
三フッ化ホウ素鉗体、三フッ化から150℃の温度範囲
で作用させることによって容易に実施することができる
。
化合物(VI[)はまた、化合物(XI)と〔X■〕を
反応して得られる化合物 〔式中、)−1812はハロゲン原子、Pは水素または
保護基、Qは反応性残基を示す。ト1al’。
反応して得られる化合物 〔式中、)−1812はハロゲン原子、Pは水素または
保護基、Qは反応性残基を示す。ト1al’。
R’ 、R2,R3,R4,X、Y、Z、1.mおよび
nは前記と同じ。〕 〔X′〕を要すれば脱保護した後、塩基触媒上環化させ
て製造することもできる。
nは前記と同じ。〕 〔X′〕を要すれば脱保護した後、塩基触媒上環化させ
て製造することもできる。
化合物(XI)と化合物(XII)との反応は、適当な
溶媒、例えばトルエン、ジオキサン。
溶媒、例えばトルエン、ジオキサン。
DMF、DMSO,HMPA、ピリジン、スルホラン、
アセ1−二トリル、アルコール類または水等の溶媒中あ
るいはこれらの混合溶液中で両者を混合することによっ
て容易に実施できる。
アセ1−二トリル、アルコール類または水等の溶媒中あ
るいはこれらの混合溶液中で両者を混合することによっ
て容易に実施できる。
反応温度は一20℃から150℃、好ましくは一10°
C〜50’Cの温度範囲で適宜選択される。更に詳しく
は、化合物(XI)と0.5〜5倍モル量の化合物(X
II)を2〜20倍容の前記溶媒中でO’c −i温の
温度範囲で1〜数時間反応させるのが好適である。
C〜50’Cの温度範囲で適宜選択される。更に詳しく
は、化合物(XI)と0.5〜5倍モル量の化合物(X
II)を2〜20倍容の前記溶媒中でO’c −i温の
温度範囲で1〜数時間反応させるのが好適である。
この際、炭酸アルカリ、水酸化アルカリ等の鉗[討[轡
ヰおス「八り寸=氾7々ゝ)精算の右討W拠具ル脱酸剤
として用いることも好ましい。
ヰおス「八り寸=氾7々ゝ)精算の右討W拠具ル脱酸剤
として用いることも好ましい。
式中、Pで表わした保護基としては、例えば、アシル基
、アルコキシカルボニル基、ベンジル基、トリチル基等
があげられ、適宜選択することができる。
、アルコキシカルボニル基、ベンジル基、トリチル基等
があげられ、適宜選択することができる。
化合物〔X′〕から化合物(VI[)への環化反応は、
例えば無溶媒またはトルエン、ジオキサン、DMSO,
DMF、HMPA、スルホラン。
例えば無溶媒またはトルエン、ジオキサン、DMSO,
DMF、HMPA、スルホラン。
ピリジン、ピコリン、N−メチルピロリドン等の溶媒中
で脱酸剤存在下、室温〜200’C好ましくは50℃〜
150℃で環化させることによって実施できる。ここで
、化合物〔X′〕のPが保護基の場合は要すれば脱保護
してPを水素に変換後、環化反応を行なうことができる
。
で脱酸剤存在下、室温〜200’C好ましくは50℃〜
150℃で環化させることによって実施できる。ここで
、化合物〔X′〕のPが保護基の場合は要すれば脱保護
してPを水素に変換後、環化反応を行なうことができる
。
環化反応に使用可能な脱酸塩基としては、例えばアルカ
リ金属アルコラード類、水散化アルカリ金属類、水素化
アルカリ金屈煩、炭酸アルカリ金属類、フッ化アルカリ
金属、ジアザビシクロ塩基等がめげられる。
リ金属アルコラード類、水散化アルカリ金属類、水素化
アルカリ金屈煩、炭酸アルカリ金属類、フッ化アルカリ
金属、ジアザビシクロ塩基等がめげられる。
イに合1勿 r X −) はまたー 化合り勿 [4
1) と(17合物(X IV )との反応によっても
製造することができる。化合物(X IV )の反応性
残基とは例えば、ハロゲン原子、置換スルホニル基等が
該当する。
1) と(17合物(X IV )との反応によっても
製造することができる。化合物(X IV )の反応性
残基とは例えば、ハロゲン原子、置換スルホニル基等が
該当する。
また、一般式(X”)でZがハロゲン原子の場合、一般
式Z”H(Z−は前記と同じ)で表わされるアミン類と
反応させ、一般式(VI)でZがZ′である化合物とし
た後、環化させることもできる。
式Z”H(Z−は前記と同じ)で表わされるアミン類と
反応させ、一般式(VI)でZがZ′である化合物とし
た後、環化させることもできる。
最後に、一般式CI)で表わされる化合物でZIS中に
アシルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、ベン
ジルアミノ基、トリチルアミノ基、アリールスルホニル
アミノ基等が保護基として含まれる場合は、加水分解あ
るいは還元等の通常の方法により対応するアミン基に変
換することができる。
アシルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、ベン
ジルアミノ基、トリチルアミノ基、アリールスルホニル
アミノ基等が保護基として含まれる場合は、加水分解あ
るいは還元等の通常の方法により対応するアミン基に変
換することができる。
次に式[I]で表わされる化合物は所望ならば、常法に
従ってその塩に変換する事ができる。
従ってその塩に変換する事ができる。
塩としては例えば塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩
、メタンスルホン酸、乳酸、蓚酸、酢酸等の有機酸との
塩、あるいはナトリウム、カリウム、マグネシウム、カ
ルシウム、アルミニウム、セリウム、クロム、コバルト
、銅、鉄。
、メタンスルホン酸、乳酸、蓚酸、酢酸等の有機酸との
塩、あるいはナトリウム、カリウム、マグネシウム、カ
ルシウム、アルミニウム、セリウム、クロム、コバルト
、銅、鉄。
亜鉛、白金、銀等の塩が挙げられる。
更に本発明化合物が大または動植物へ投与される時は、
従来、薬学的に良く知られた形態および経路が適用され
る。例えば散剤、錠剤、カプセル剤、軟膏、注射剤、シ
ロップ剤、水剤、点眼剤、廃剤等により経口または非経
口的に使用される。
従来、薬学的に良く知られた形態および経路が適用され
る。例えば散剤、錠剤、カプセル剤、軟膏、注射剤、シ
ロップ剤、水剤、点眼剤、廃剤等により経口または非経
口的に使用される。
次に本発明化合物並びに製造方法を、実施例をもって詳
細に説明する。
細に説明する。
く参考例1〉
1−アミノシクロプロパンカルボン酸メチルの合成
メタノール150mおよび塩化チオニル130戒の混液
中に、−18℃〜−8℃で、1−アミノシクロプロパン
カルボン酸塩酸塩54.3gを加えた侵、室温にもどし
て1時間攪拌し、冷蔵庫中で1夜放置した。不溶物を濾
去後、濃縮し、残渣を水150戒に溶解し、50%水酸
化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、塩化メチレ
ンで抽出した。塩化メチレン層を水洗し、無水芒硝で乾
燥後、溶媒を留去し、残渣を減圧蒸留により精製して、
沸点43〜45℃/15sH(Jの1−アミノシクロプ
ロパンカルボン酸メチル19.369を得た。
中に、−18℃〜−8℃で、1−アミノシクロプロパン
カルボン酸塩酸塩54.3gを加えた侵、室温にもどし
て1時間攪拌し、冷蔵庫中で1夜放置した。不溶物を濾
去後、濃縮し、残渣を水150戒に溶解し、50%水酸
化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、塩化メチレ
ンで抽出した。塩化メチレン層を水洗し、無水芒硝で乾
燥後、溶媒を留去し、残渣を減圧蒸留により精製して、
沸点43〜45℃/15sH(Jの1−アミノシクロプ
ロパンカルボン酸メチル19.369を得た。
1.88〜2.20(2H,br 、 −NH2)3.
68(3H,S、 −COOCH3)〈参考例2〉 1−アミノシクロプロパンメタノールの合成水素化ホウ
素ナトリウム22.70gおよびメタノール100dの
混合物に、1−アミノシクロプロパンカルボン酸メチル
6.90gを加え、1時間還流した。不溶物を濾過し、
不溶物は塩化メチレン150威で温時抽出した。濾液と
塩化メチレン層を合わせ、溶媒を留去して1−アミノシ
クロプロノ(ンデ々ノーノblQ7Qを1見た一NMR
(δ 1ncDc13) 0.43〜0.74 (4H,m、 4: )2.00
〜2.48(3H,br 、 −NH2、−0H)3.
44(2H,S、−CH2−) 〈実施例1〉 2− (2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイル)
−3−(1−ヒドロキシメチルシクロプロピル)アミノ
アクリル酸エチルおよび6.7.8−トリフルオロ−1
,4−ジヒドロ−1−(1−ヒドロキシメチルシクロプ
ロピル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸エチル
の合成 2−(2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイル)−
3−エトキシアクリル酸エチル4.66gおよびエタノ
ール15rrJ1の混合物に1−アミノシクロプロパン
メタノール2.0gおよびエタノール10dの混合物を
6〜9°Cで10分間かけて滴下した。室温で1時間撹
拌後1−アミノシクロプロパンメタノール0.59を追
加し、ざらに1時間撹拌した。反応液を濃縮し空温で1
夜放置後、析出した結晶を′1M取し、6.7.8−
トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−1−(1−ヒドロキ
シメチルシクロプロピル)−4−オキソ−3−キノリン
カルボン酸エチルを0.98g得た。濾液はシリカゲル
カラム(クロロホルム次いでクロロホルム:メタノール
=20:1で溶出)で精製した。クロロホルム溶出部よ
り2− (2,3゜4.5−テトラフルオロベンゾイル
) −3−(1−ヒドロキシメチルシクロプロピルアミ
ノ)アクリル酸エチルを2.13g、クロロホルム:メ
タノ溶出−20:1溶出部より6.7.8−トリフルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−1−(1−ヒドロキシメチルシ
クロプロピル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸
エチルをざらに0.64g得た。
68(3H,S、 −COOCH3)〈参考例2〉 1−アミノシクロプロパンメタノールの合成水素化ホウ
素ナトリウム22.70gおよびメタノール100dの
混合物に、1−アミノシクロプロパンカルボン酸メチル
6.90gを加え、1時間還流した。不溶物を濾過し、
不溶物は塩化メチレン150威で温時抽出した。濾液と
塩化メチレン層を合わせ、溶媒を留去して1−アミノシ
クロプロノ(ンデ々ノーノblQ7Qを1見た一NMR
(δ 1ncDc13) 0.43〜0.74 (4H,m、 4: )2.00
〜2.48(3H,br 、 −NH2、−0H)3.
44(2H,S、−CH2−) 〈実施例1〉 2− (2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイル)
−3−(1−ヒドロキシメチルシクロプロピル)アミノ
アクリル酸エチルおよび6.7.8−トリフルオロ−1
,4−ジヒドロ−1−(1−ヒドロキシメチルシクロプ
ロピル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸エチル
の合成 2−(2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイル)−
3−エトキシアクリル酸エチル4.66gおよびエタノ
ール15rrJ1の混合物に1−アミノシクロプロパン
メタノール2.0gおよびエタノール10dの混合物を
6〜9°Cで10分間かけて滴下した。室温で1時間撹
拌後1−アミノシクロプロパンメタノール0.59を追
加し、ざらに1時間撹拌した。反応液を濃縮し空温で1
夜放置後、析出した結晶を′1M取し、6.7.8−
トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−1−(1−ヒドロキ
シメチルシクロプロピル)−4−オキソ−3−キノリン
カルボン酸エチルを0.98g得た。濾液はシリカゲル
カラム(クロロホルム次いでクロロホルム:メタノール
=20:1で溶出)で精製した。クロロホルム溶出部よ
り2− (2,3゜4.5−テトラフルオロベンゾイル
) −3−(1−ヒドロキシメチルシクロプロピルアミ
ノ)アクリル酸エチルを2.13g、クロロホルム:メ
タノ溶出−20:1溶出部より6.7.8−トリフルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−1−(1−ヒドロキシメチルシ
クロプロピル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸
エチルをざらに0.64g得た。
2− (2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイル)
−3−(1−ヒドロキシメチルシクロプロピルアミノ)
アクリル酸エチル 融点:109〜111°C 元素分析値: Crs )−I15F斗NO十として計
算値:C:53.19 H:4.18 N:3.8&
実測値:C:53.30 H:4.07 N:3,8
26、7.8− トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−1
−(1−ヒドロキシメチルシクロプロピル)−4−オキ
ソ−3−キノリンカルボン酸エチル 融点:243〜246℃ 元素分析値: C16H14F3 NO4・115 H
20として 計算値:C:55.71 1(:4.21 N:4.
06実測値:C:55.52 H:3.93 N:3
.97〈実施例2〉 9.10−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−7−オキソ
−7N−ピリド[1,2,3−d、e ]スピロ[1,
4−ベンズオキサジン−3,1°−シクロプロパン]−
6−カルボン酸エチルの合成 6、7.8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−1−(
1−ヒドロキシメチルシクロプロピル)−4−オキソ−
3−キノリンカルボン酸エチル5001r1g、フッ化
カリウム480my及び無水DMSO4dの混合物を1
20〜140℃で2時間、さらニ140〜150℃テ1
時間撹拌した。反応液の溶媒を留去し、残渣に水5rd
を加えて析出品を濾取し、クロロホルム−メタノールか
ら再結晶して、淡黄色針状晶の目的物を280mf!得
た。
−3−(1−ヒドロキシメチルシクロプロピルアミノ)
アクリル酸エチル 融点:109〜111°C 元素分析値: Crs )−I15F斗NO十として計
算値:C:53.19 H:4.18 N:3.8&
実測値:C:53.30 H:4.07 N:3,8
26、7.8− トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−1
−(1−ヒドロキシメチルシクロプロピル)−4−オキ
ソ−3−キノリンカルボン酸エチル 融点:243〜246℃ 元素分析値: C16H14F3 NO4・115 H
20として 計算値:C:55.71 1(:4.21 N:4.
06実測値:C:55.52 H:3.93 N:3
.97〈実施例2〉 9.10−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−7−オキソ
−7N−ピリド[1,2,3−d、e ]スピロ[1,
4−ベンズオキサジン−3,1°−シクロプロパン]−
6−カルボン酸エチルの合成 6、7.8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−1−(
1−ヒドロキシメチルシクロプロピル)−4−オキソ−
3−キノリンカルボン酸エチル5001r1g、フッ化
カリウム480my及び無水DMSO4dの混合物を1
20〜140℃で2時間、さらニ140〜150℃テ1
時間撹拌した。反応液の溶媒を留去し、残渣に水5rd
を加えて析出品を濾取し、クロロホルム−メタノールか
ら再結晶して、淡黄色針状晶の目的物を280mf!得
た。
融点:274〜277℃
元素分析値: C16f−It3F2 NO4として計
算値:C:59.81 H:4.08 N:4.36
実測値:C:59.63 H:3.99 N:4.3
4〈実施例3〉 9.10−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−7−オキソ
−7H−ピリド[1,2,3−d、e ] スピロ[1
,4−ベンズオキサジン−3,1°−シクロプロパノコ
−6−カルボン酸エチルの合成 2−(2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイル)−
3−(1−ヒドロキシシクロプロピルアミノ)アクリル
酸エチル2.049、フッ化カリウム1.64gおよび
無水DMS015rnlの混合物を135〜140℃で
3時間撹拌した。反応液の溶媒を留去し、残渣に水10
rr11を加え析出品を濾取した。析出晶はシリカゲル
カラム(クロロボルム:メタノール=20:1で溶出)
で精製し、目的物を1.39g得た。
算値:C:59.81 H:4.08 N:4.36
実測値:C:59.63 H:3.99 N:4.3
4〈実施例3〉 9.10−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−7−オキソ
−7H−ピリド[1,2,3−d、e ] スピロ[1
,4−ベンズオキサジン−3,1°−シクロプロパノコ
−6−カルボン酸エチルの合成 2−(2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイル)−
3−(1−ヒドロキシシクロプロピルアミノ)アクリル
酸エチル2.049、フッ化カリウム1.64gおよび
無水DMS015rnlの混合物を135〜140℃で
3時間撹拌した。反応液の溶媒を留去し、残渣に水10
rr11を加え析出品を濾取した。析出晶はシリカゲル
カラム(クロロボルム:メタノール=20:1で溶出)
で精製し、目的物を1.39g得た。
水晶は実施例2で得た標品と一致する。
と申協ふIA\
9.10−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1−オキソ
−78−ピット[1,2,3−d、e ]スピロ[1,
4−ベンズオキサジン−3,1“−シクロプロパン]−
6−カルボン酸の合成 9.10−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1−オキソ
−7H−ピリド[1,2,3−d、e ]スピC1[1
,4−ベンズオキサジン−3,1°−シクロプロパン]
−6−カルボン酸エチル900#2!J、濃硫酸0.7
d、酢酸5.6dおよび水4.3−の混合物を2時間還
流した。反応液に氷片少量を加え析出した結晶を濾取し
、水洗して白色粉末品の目的物770mgを得た。
−78−ピット[1,2,3−d、e ]スピロ[1,
4−ベンズオキサジン−3,1“−シクロプロパン]−
6−カルボン酸の合成 9.10−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1−オキソ
−7H−ピリド[1,2,3−d、e ]スピC1[1
,4−ベンズオキサジン−3,1°−シクロプロパン]
−6−カルボン酸エチル900#2!J、濃硫酸0.7
d、酢酸5.6dおよび水4.3−の混合物を2時間還
流した。反応液に氷片少量を加え析出した結晶を濾取し
、水洗して白色粉末品の目的物770mgを得た。
融点:300℃以上
元素分析値: C)41−19 F2 NO4として計
算値:C:57.35 )−1:3.09 N:4.
78実測値:C:57.16 1−1:2,95 N:
4.60〈実施例5〉 9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−10−(4−メチル
−1−ピペラジニル)−7−オキソ−召1−ピット[1
,2゜3−d、e ]スピロ[1,4−ベンズオキサジ
ン−3,1−シ々ロプロパシ1−R−力Lポゝ)酪の合
6号9.10−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−7−オ
キソ−78−ピリド[1,2,3−d、e ] スピロ
[1,4−ベンズオキサジンー3,1°−シクロプロパ
ン]−6−カルボンM 100mg、N−メチルピペラ
ジン15註び無水DMSO1rrlflの混合物を11
0〜120℃で1時間撹拌した。反応液の溶媒を留去し
、残渣にメタノールを加えて、析出した結晶を濾取し、
クロロホルム−メタノール−濃アンモニア水で再結晶し
て、淡黄色粉末品の目的物を24mrj得た。
算値:C:57.35 )−1:3.09 N:4.
78実測値:C:57.16 1−1:2,95 N:
4.60〈実施例5〉 9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−10−(4−メチル
−1−ピペラジニル)−7−オキソ−召1−ピット[1
,2゜3−d、e ]スピロ[1,4−ベンズオキサジ
ン−3,1−シ々ロプロパシ1−R−力Lポゝ)酪の合
6号9.10−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−7−オ
キソ−78−ピリド[1,2,3−d、e ] スピロ
[1,4−ベンズオキサジンー3,1°−シクロプロパ
ン]−6−カルボンM 100mg、N−メチルピペラ
ジン15註び無水DMSO1rrlflの混合物を11
0〜120℃で1時間撹拌した。反応液の溶媒を留去し
、残渣にメタノールを加えて、析出した結晶を濾取し、
クロロホルム−メタノール−濃アンモニア水で再結晶し
て、淡黄色粉末品の目的物を24mrj得た。
融点:245〜248℃
元素分析値: 019 N20 FN3 04 ・7/
4 N2 0として 計算値: C : 56.35 H : 5.85 N
: 10.37実測値: C : 56.15 H
: 5.38 N : 10.42Mass :m/
e373(M+) 〈実施例6〉 9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−10−(3−メチル
−1−ピペラジニル)−7−オキソ−7トピリド[1,
2。
4 N2 0として 計算値: C : 56.35 H : 5.85 N
: 10.37実測値: C : 56.15 H
: 5.38 N : 10.42Mass :m/
e373(M+) 〈実施例6〉 9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−10−(3−メチル
−1−ピペラジニル)−7−オキソ−7トピリド[1,
2。
3−d,e ]スピロ[1.4−ベンズオキサジン−3
.1−シクロプロパン]ー6ーカルボン酸の合成9、1
0−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−7−オキソ−71
1−ピリド[1,2.3−d,e ]スピo[1.4−
ベンズオキサジン−3,1゛−シクロプロパン]ー6ー
カルボン11 1oomg、2−メチルピペラジン15
0rrtgおよび無水DM301dの混合物を110〜
120℃で1時間撹拌した。反応液の溶媒を留去し、残
渣にメタノールを加えて、析出した結晶を濾取し、クロ
ロホルム−メタノール−濃アンモニア水から再結晶して
、淡黄色プリズム晶の目的物を44■得た。
.1−シクロプロパン]ー6ーカルボン酸の合成9、1
0−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−7−オキソ−71
1−ピリド[1,2.3−d,e ]スピo[1.4−
ベンズオキサジン−3,1゛−シクロプロパン]ー6ー
カルボン11 1oomg、2−メチルピペラジン15
0rrtgおよび無水DM301dの混合物を110〜
120℃で1時間撹拌した。反応液の溶媒を留去し、残
渣にメタノールを加えて、析出した結晶を濾取し、クロ
ロホルム−メタノール−濃アンモニア水から再結晶して
、淡黄色プリズム晶の目的物を44■得た。
融点:223〜224℃
元素分析値: C19 N20 FN3 0+ ・12
15H2 0として 計算値: C : 54.77 日: 6.00 N
: 10.09実測値: C : 54.49 )−1
: 5.45 N : 10.63MaSS :m
/e 373(M+ )て実施例7〉 9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−7−オキソ−10−
(1−ピペラジニル)−7■−ピリド[1,2.3−d
,e ]スピロ[1,4−ベンズオキサジン−3,1−
シクロプロパン]ー6ーカルボン酸の合成 9、10−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−7−オキソ
−7H−ピリド[1,2.3−d,e ] スピロ[1
.4−ベンズオキサジン−3,1゛−シクロプロパノコ
−6−カルボン酸100mg、ピペラジン1zomgお
よび無水DMS01r111の混合物を110〜120
℃で1時間撹拌した。反応液の溶媒を留去し、残渣にメ
タノールを加えて、析出晶を濾取し、クロロホルム−メ
タノール−濃アンモニア水から再結晶して、黄赤色粉末
品の目的物を38#1lff得た。
15H2 0として 計算値: C : 54.77 日: 6.00 N
: 10.09実測値: C : 54.49 )−1
: 5.45 N : 10.63MaSS :m
/e 373(M+ )て実施例7〉 9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−7−オキソ−10−
(1−ピペラジニル)−7■−ピリド[1,2.3−d
,e ]スピロ[1,4−ベンズオキサジン−3,1−
シクロプロパン]ー6ーカルボン酸の合成 9、10−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−7−オキソ
−7H−ピリド[1,2.3−d,e ] スピロ[1
.4−ベンズオキサジン−3,1゛−シクロプロパノコ
−6−カルボン酸100mg、ピペラジン1zomgお
よび無水DMS01r111の混合物を110〜120
℃で1時間撹拌した。反応液の溶媒を留去し、残渣にメ
タノールを加えて、析出晶を濾取し、クロロホルム−メ
タノール−濃アンモニア水から再結晶して、黄赤色粉末
品の目的物を38#1lff得た。
融点:240〜243°C
元素分析値: C1B N18 FN3 0+・5/4
N2 0として 計算値: C : 56.61 H : 5.41 N
: 11.00実測値: C : 56.72 t(
: 5.15 N : 10.96〈実施例8〉 1O−(3−エチルアミノメチル−1−ピロリジニル)
−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−7−オキソ−7日
−ピット[1,2.3−d,e ]スピロ[1.4−ベ
ンズオキサン18 %) ワ 1’ :
+l /’l l−1−pr−+ IL”%.
1 p−+ 11−! %.7t4の合
成 9、10−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−7−オキソ
−78−ピット[1,2.3−d,e ]スピロ[1,
4−ベンズオキサジン−3,1°−シクロプロパン]ー
6ーカルボン酸100mg、3−エチルアミノメチルピ
ロリジン180ffiffおよび無水DMSO”1mの
混合物を100〜110℃で1時間撹拌した。反応液の
溶媒を留去し、残渣にメタノールを加えて、析出晶を濾
取し、クロロホルム−メタノール−濃アンモニア水から
再結晶して、淡黄色粉末品の目的物を181ng得た。
N2 0として 計算値: C : 56.61 H : 5.41 N
: 11.00実測値: C : 56.72 t(
: 5.15 N : 10.96〈実施例8〉 1O−(3−エチルアミノメチル−1−ピロリジニル)
−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−7−オキソ−7日
−ピット[1,2.3−d,e ]スピロ[1.4−ベ
ンズオキサン18 %) ワ 1’ :
+l /’l l−1−pr−+ IL”%.
1 p−+ 11−! %.7t4の合
成 9、10−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−7−オキソ
−78−ピット[1,2.3−d,e ]スピロ[1,
4−ベンズオキサジン−3,1°−シクロプロパン]ー
6ーカルボン酸100mg、3−エチルアミノメチルピ
ロリジン180ffiffおよび無水DMSO”1mの
混合物を100〜110℃で1時間撹拌した。反応液の
溶媒を留去し、残渣にメタノールを加えて、析出晶を濾
取し、クロロホルム−メタノール−濃アンモニア水から
再結晶して、淡黄色粉末品の目的物を181ng得た。
融点:203〜204℃
元素分析III : C21 )−124 F N3
04 ・815 N2 0として 計算値:C:58.62 t−1:6.37 N:9
.77実測値:C:58.47 1−1:6.27
N:9.70〈実施例9〉 1O−(3−アミノメチル−1−ピロリジニル)−9−
フルオロ−2,3−ジヒドロ−7−オキソ−7■−ピリ
ドr1.7.3−(10 1スピロ[1.4−ペンズオ
キサジン−3,1’−シクロプロパン]−6−カルボン
酸の合成 9.10−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−7−オキソ
−7H−ピリド[1,2,3−d、e ] スピロ[1
,4−ベンズオキサジン−3,1−シクロプロパン]−
6−カルボン酸100mg、3−アミノメチルピロリジ
ン140mgおよび無水DMSO’1rr11の混合物
を80〜90′Cで1時間撹拌した。反応液の溶媒を留
去し、残渣にメタノールを加えて析出晶を濾取し、クロ
ロホルム−メタノールより再結晶して、黄色粉末品の目
的物を27Ir1g得た・ 融点:236〜238℃ 元素分析値: C10H2OFN、50+ ・215
H20として 計算値: C: 59.96 H: 5.51 N
: 11.04実測値: C: 60.04 H: 5
.36 N : 10.96〈実施例10> 1O−(3−t−ブトキシカルボニルアミノ−1−ピロ
リジニル)−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−7−オ
キソ−7H−ピリド[1,2,3−d、e ]スピロ[
1,4−ベンズオキサジン−3,1−シクロプロパン]
−6−カルボン酸の合成 9.10−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−7−オキソ
−7H−ピット[1,2,3−d、e ]スピロ[1,
4−ベンズオキサジン−3,1“−シクロプロパン]−
6−カルボン酸200mg、3−t−ブトキシカルボニ
ルアミノピロリジン3&01rl(Jおよび無水DMS
O2mflの混合物を80〜90℃で30分間撹拌した
。反応液の溶媒を留去し、残漬にメタノールを加えて、
析出品を濾取し、クロロホルム−メタノールより再結晶
して、黄色粉末品の目的物を160IrIg得た。
04 ・815 N2 0として 計算値:C:58.62 t−1:6.37 N:9
.77実測値:C:58.47 1−1:6.27
N:9.70〈実施例9〉 1O−(3−アミノメチル−1−ピロリジニル)−9−
フルオロ−2,3−ジヒドロ−7−オキソ−7■−ピリ
ドr1.7.3−(10 1スピロ[1.4−ペンズオ
キサジン−3,1’−シクロプロパン]−6−カルボン
酸の合成 9.10−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−7−オキソ
−7H−ピリド[1,2,3−d、e ] スピロ[1
,4−ベンズオキサジン−3,1−シクロプロパン]−
6−カルボン酸100mg、3−アミノメチルピロリジ
ン140mgおよび無水DMSO’1rr11の混合物
を80〜90′Cで1時間撹拌した。反応液の溶媒を留
去し、残渣にメタノールを加えて析出晶を濾取し、クロ
ロホルム−メタノールより再結晶して、黄色粉末品の目
的物を27Ir1g得た・ 融点:236〜238℃ 元素分析値: C10H2OFN、50+ ・215
H20として 計算値: C: 59.96 H: 5.51 N
: 11.04実測値: C: 60.04 H: 5
.36 N : 10.96〈実施例10> 1O−(3−t−ブトキシカルボニルアミノ−1−ピロ
リジニル)−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−7−オ
キソ−7H−ピリド[1,2,3−d、e ]スピロ[
1,4−ベンズオキサジン−3,1−シクロプロパン]
−6−カルボン酸の合成 9.10−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−7−オキソ
−7H−ピット[1,2,3−d、e ]スピロ[1,
4−ベンズオキサジン−3,1“−シクロプロパン]−
6−カルボン酸200mg、3−t−ブトキシカルボニ
ルアミノピロリジン3&01rl(Jおよび無水DMS
O2mflの混合物を80〜90℃で30分間撹拌した
。反応液の溶媒を留去し、残漬にメタノールを加えて、
析出品を濾取し、クロロホルム−メタノールより再結晶
して、黄色粉末品の目的物を160IrIg得た。
融点:240〜243℃
元素分析値:C2ヨHzeFN30s ・1/2 H2
0として 計算値: C: 58.97 H: 5.81 N
: 8.97・ 実測値: C: 5B、69 H:
5.79 N : 8.94〈実施例11〉 1O−(3−アミノ−1−ピロリジニル)−9−フルオ
ロ−2,3−ジヒドロ−7−オキソ−711−ピリド[
1,2゜3−d、eコスピ0[1,4−ベンズオキサジ
ン−3,1゛−シクロプロパン]−6−カルボン酸の合
成1O−(3−t−ブトキシカルボニルアミノ−リジニ
ル)−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−7−オキソ−
7H−ピリド[1,2.3−d,e ]スピロ[1.4
−ベンズオキサジン−3,1°−シクロプロパン]ー6
ーカルボン酸1aomgをメタノール2rI11に懸濁
し、これに製塩r!12rfdlを室温で滴下した。室
温で30分間撹拌後、濃アンモニア水で中和して析出晶
を濾取し、クロロホルム−メタノールより再結晶して、
黄色粉末品の目的物を37ml得た。
0として 計算値: C: 58.97 H: 5.81 N
: 8.97・ 実測値: C: 5B、69 H:
5.79 N : 8.94〈実施例11〉 1O−(3−アミノ−1−ピロリジニル)−9−フルオ
ロ−2,3−ジヒドロ−7−オキソ−711−ピリド[
1,2゜3−d、eコスピ0[1,4−ベンズオキサジ
ン−3,1゛−シクロプロパン]−6−カルボン酸の合
成1O−(3−t−ブトキシカルボニルアミノ−リジニ
ル)−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−7−オキソ−
7H−ピリド[1,2.3−d,e ]スピロ[1.4
−ベンズオキサジン−3,1°−シクロプロパン]ー6
ーカルボン酸1aomgをメタノール2rI11に懸濁
し、これに製塩r!12rfdlを室温で滴下した。室
温で30分間撹拌後、濃アンモニア水で中和して析出晶
を濾取し、クロロホルム−メタノールより再結晶して、
黄色粉末品の目的物を37ml得た。
融点:253〜256°C
元素分析値: C+a Hta FN3 04 ・21
5 f−1z Oとして 計算値: C : 58.98 H : 5.17 N
: 11.4B実測値: C : 5B.88 H
: 5.11 N : 11.38〈実施例12〉 9、10−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−7−オキソ
−7H−ピリド[1,2.3−d,e ] スピロ[1
.4−ベンズオキサジン−3,1°−シクロプロパン]
−6−カル+ゝノ酩 −O c◇ −士1ノー kのA
虐9、10−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−7−オキ
ソ−7H−ピリド[1,2.3−d.e ]スピロ[1
.4−ベンズオキサジン−3,1゛−シクロプロパン]
ー6ーカルボン酸13omgおよび42%ホウフッ化水
素酸1mlの混合物を80〜90″Cで1時間撹拌した
。冷後析出した結晶を濾取し、水洗して白色粉末品の目
的物を10071g得た。
5 f−1z Oとして 計算値: C : 58.98 H : 5.17 N
: 11.4B実測値: C : 5B.88 H
: 5.11 N : 11.38〈実施例12〉 9、10−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−7−オキソ
−7H−ピリド[1,2.3−d,e ] スピロ[1
.4−ベンズオキサジン−3,1°−シクロプロパン]
−6−カル+ゝノ酩 −O c◇ −士1ノー kのA
虐9、10−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−7−オキ
ソ−7H−ピリド[1,2.3−d.e ]スピロ[1
.4−ベンズオキサジン−3,1゛−シクロプロパン]
ー6ーカルボン酸13omgおよび42%ホウフッ化水
素酸1mlの混合物を80〜90″Cで1時間撹拌した
。冷後析出した結晶を濾取し、水洗して白色粉末品の目
的物を10071g得た。
融点:300℃以上
4、68 (2H,s,2位,−CHz −)8、1
4 (1t−1, d.d, J=12f−1z,
81−fz。
4 (1t−1, d.d, J=12f−1z,
81−fz。
8位=CH−)
8、97 (1)−1, s, 5位=CH−)〈実
施例13〉 9−フルオロ−2.3−ジヒドロ−10−(4−メチル
−1−ピペラジニル)−7−オキソ−711−ピリド[
1,2。
施例13〉 9−フルオロ−2.3−ジヒドロ−10−(4−メチル
−1−ピペラジニル)−7−オキソ−711−ピリド[
1,2。
3−d,e ]スピロ[1.4−ベンズオキサジン−3
,1。
,1。
ーシクロプロパノコ−6−カルポン酸の合成9、10−
ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−7−オキソ−7H−ピ
リド[1,2,3−d、e ]スピロ[1,4−ベンズ
オキサジン−3,1°−シクロプロパン]−6−カルボ
ン酸−BF2−キレート90mg、N−)(チ/Le”
ペラジン40mg、トリエチルアミン5omgおよび無
水DMSO0,5dの混合物を室温で5時間撹拌した。
ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−7−オキソ−7H−ピ
リド[1,2,3−d、e ]スピロ[1,4−ベンズ
オキサジン−3,1°−シクロプロパン]−6−カルボ
ン酸−BF2−キレート90mg、N−)(チ/Le”
ペラジン40mg、トリエチルアミン5omgおよび無
水DMSO0,5dの混合物を室温で5時間撹拌した。
反応液に水5rIdlを加え析出晶を濾取し、乾燥した
後、トリエチルアミン25mgおよび95%エタノール
1dの混液中に加え、6時間還流した。反応液は溶媒を
留去し、残漬をクロロホルム−メタノールより再結晶し
て、目的物を151r1g得た。 水晶は、実施例5で
得た標品と一致する。
後、トリエチルアミン25mgおよび95%エタノール
1dの混液中に加え、6時間還流した。反応液は溶媒を
留去し、残漬をクロロホルム−メタノールより再結晶し
て、目的物を151r1g得た。 水晶は、実施例5で
得た標品と一致する。
〈実施例14〉
2−(2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイル)−
3−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチルアミノ
)アクリル酸エチルの合成 2−(2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイル)−
3−エトキシアクリル酸エチル1.0gおよびエタノー
ル1dの混合物に2−アミノ−2−メチルプロパツール
0.31 ’jを5〜10℃で13分間かけて滴下した
。同温度で1時間撹拌した後、溶媒を留去し、残渣にn
−ヘキサン10rrJ!lを加えて、析出晶を濾取し、
黄色粉末品の目的物1.0gを得た。
3−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチルアミノ
)アクリル酸エチルの合成 2−(2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイル)−
3−エトキシアクリル酸エチル1.0gおよびエタノー
ル1dの混合物に2−アミノ−2−メチルプロパツール
0.31 ’jを5〜10℃で13分間かけて滴下した
。同温度で1時間撹拌した後、溶媒を留去し、残渣にn
−ヘキサン10rrJ!lを加えて、析出晶を濾取し、
黄色粉末品の目的物1.0gを得た。
融点:104〜107℃
NMR(δ 1ncDcI3)
1.08 (3t−1,t、−COOCH2CH3)
3.17 (2H,s、 −NH,−0H)3.57
(2H,s、−CH2−−0)−1)4.01
(2H,Q、−COOCHLCH3)6.80〜7.1
6 (1H,m、ベンゼン水素)〈実施例15〉 9.10−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−3,3−ジ
メチル−7−オキソ−7H−ピット[1,2,3−d、
e ][1,4]]ベンズオキサジンー6−カルボン酸
エチの合成 2−(2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイル)−
3−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチルアミノ
)アクリル酸エチル1.0g、フッ化カリウム0.8g
ct)?よび無水DMSO4,4mの混合物を110〜
120’Cで2時間、ざらに140〜150℃で2時間
撹拌した。反応液の溶媒を留去し、残渣に水5rr11
を加えて析出晶を濾取し、クロロホルム−メタノールよ
り再結晶して、白色鱗片状晶の目的物を0.32g得た
。
3.17 (2H,s、 −NH,−0H)3.57
(2H,s、−CH2−−0)−1)4.01
(2H,Q、−COOCHLCH3)6.80〜7.1
6 (1H,m、ベンゼン水素)〈実施例15〉 9.10−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−3,3−ジ
メチル−7−オキソ−7H−ピット[1,2,3−d、
e ][1,4]]ベンズオキサジンー6−カルボン酸
エチの合成 2−(2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイル)−
3−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチルアミノ
)アクリル酸エチル1.0g、フッ化カリウム0.8g
ct)?よび無水DMSO4,4mの混合物を110〜
120’Cで2時間、ざらに140〜150℃で2時間
撹拌した。反応液の溶媒を留去し、残渣に水5rr11
を加えて析出晶を濾取し、クロロホルム−メタノールよ
り再結晶して、白色鱗片状晶の目的物を0.32g得た
。
融点:283〜286℃
元素分析値: CI6 H+s F2 NO4トシテ計
算値: C: 59.44 H: 4.68 N :
4.43実測値: C: 59.141−1 : 4.
58 N : 4.22〈実施例16〉 9.10−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−3,3−ジ
メチル−7−オキ’/−78−ピリド[1,2,3−d
、e ][1,4]]ベンズオキサジンー6−カルボン
MBF2−キレートの合成 9.10−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−3,3−ジ
メ−f−J17− 7−7ト →: Xノ −714−
V II V r 1 9 ’1−r(n
1[1,4]]ベンズオキサジンー6−カルボン
酸エチル130/FJおよび42%ホウフッ化水素酸1
dの混合物を80〜90℃で1時間撹拌した。室温で1
夜放置後、析出晶を濾取し、水洗して白色粉末品の目的
物を1aomy得た。
算値: C: 59.44 H: 4.68 N :
4.43実測値: C: 59.141−1 : 4.
58 N : 4.22〈実施例16〉 9.10−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−3,3−ジ
メチル−7−オキ’/−78−ピリド[1,2,3−d
、e ][1,4]]ベンズオキサジンー6−カルボン
MBF2−キレートの合成 9.10−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−3,3−ジ
メ−f−J17− 7−7ト →: Xノ −714−
V II V r 1 9 ’1−r(n
1[1,4]]ベンズオキサジンー6−カルボン
酸エチル130/FJおよび42%ホウフッ化水素酸1
dの混合物を80〜90℃で1時間撹拌した。室温で1
夜放置後、析出晶を濾取し、水洗して白色粉末品の目的
物を1aomy得た。
融点:300℃以上
NMR(δ in DMSO−d6 )4.56 (
21−1,S、 −CI−12−)8.04 (it
−1,d、 d、 J= 8.2Hz7.9H2,8−
H> 9.41 (1H,s、 5−H) 〈実施例17〉 9−フルオロ−2,3ジヒドロ−3,3−ジメチル−1
0−(4−メチル−1−ピペラジニル)−7−オキソ−
78−ピット[1,2,3−d、e ] [1,4]
ベンズオキサジン−6−カルボン酸の合成 9.10−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−3,3−ジ
メチル−7−オキ/−7H−ピリドN、2.3−d、e
lrl、41ベンズオキサジン−6−カルボン酸−BF
2−キレート1oomy、N−メチルピペラジン501
2g、トリエチルアミン601r19および無水DMS
O0,5dの混合物を空温で3時間撹拌した。反応液に
水1rdを加えて析出晶を濾取し、水洗および乾燥後、
トリエチルアミン30m1.95%エタノール1dの混
液中に加え6時間還流した。冷後析出晶を濾取し、淡黄
色粉末品の目的物36ffiffを得た。
21−1,S、 −CI−12−)8.04 (it
−1,d、 d、 J= 8.2Hz7.9H2,8−
H> 9.41 (1H,s、 5−H) 〈実施例17〉 9−フルオロ−2,3ジヒドロ−3,3−ジメチル−1
0−(4−メチル−1−ピペラジニル)−7−オキソ−
78−ピット[1,2,3−d、e ] [1,4]
ベンズオキサジン−6−カルボン酸の合成 9.10−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−3,3−ジ
メチル−7−オキ/−7H−ピリドN、2.3−d、e
lrl、41ベンズオキサジン−6−カルボン酸−BF
2−キレート1oomy、N−メチルピペラジン501
2g、トリエチルアミン601r19および無水DMS
O0,5dの混合物を空温で3時間撹拌した。反応液に
水1rdを加えて析出晶を濾取し、水洗および乾燥後、
トリエチルアミン30m1.95%エタノール1dの混
液中に加え6時間還流した。冷後析出晶を濾取し、淡黄
色粉末品の目的物36ffiffを得た。
融点=267〜270’C
Mass m/e: 375(M+)NMR(δ
in D20−Na0D>4.24 (2H,S、
2位 −CH2−>7.50 (1H,d、J=12
Hz、8−H)8.59 (1日、5.5−H) 〈実施例18〉 9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−10−(4−メチル
−1−ピペラジニル)−7−オキソ−7■−ピット[1
,2゜3−d、e ] [1,4]]ベンズオキサジ
ンー6−カルボンの合成 6、7.8−トリフルオロ−4−ヒドロキシ−3−キノ
リンカルボン酸エチルs、og、エチレンクロルヒドリ
ン6.0g、ヨウ化ナトリウム11.19および炭酸カ
リウム5,1gをDMF 150mに加え、80〜90
℃で12時間撹拌した。冷1麦、反応液に水100mを
加え析出物を濾取し、これをDMF−エタノールから再
結晶して無色針状晶の6.7.8−トリフルオロ−1,
4−ジヒドロ−1−(2−ヒドロキシエチル)−4−オ
キソ−3−キノリンカルボン酸エチル1.75gを得た
。融点187〜189°C6、7,8−トリフルオロ−
1,4−ジヒドロ−1−(2−ヒドロキシエチル)−4
−オキソ−3−キノリンカルボン酸エチル1.09およ
びN−メチルピペラジン1.27gをDMS015rr
11に加えて80〜90℃で1時間撹拌した。冷後、反
応液にクロロホルム50dを加えて溶かし水で洗ってか
ら希塩酸水溶液15dで二回抽出した。次いでこの塩酸
抽出液に氷片および50%水酸化ナトリウム水溶液を加
えてアルカリ性とし、クロロホルムで抽出した。
in D20−Na0D>4.24 (2H,S、
2位 −CH2−>7.50 (1H,d、J=12
Hz、8−H)8.59 (1日、5.5−H) 〈実施例18〉 9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−10−(4−メチル
−1−ピペラジニル)−7−オキソ−7■−ピット[1
,2゜3−d、e ] [1,4]]ベンズオキサジ
ンー6−カルボンの合成 6、7.8−トリフルオロ−4−ヒドロキシ−3−キノ
リンカルボン酸エチルs、og、エチレンクロルヒドリ
ン6.0g、ヨウ化ナトリウム11.19および炭酸カ
リウム5,1gをDMF 150mに加え、80〜90
℃で12時間撹拌した。冷1麦、反応液に水100mを
加え析出物を濾取し、これをDMF−エタノールから再
結晶して無色針状晶の6.7.8−トリフルオロ−1,
4−ジヒドロ−1−(2−ヒドロキシエチル)−4−オ
キソ−3−キノリンカルボン酸エチル1.75gを得た
。融点187〜189°C6、7,8−トリフルオロ−
1,4−ジヒドロ−1−(2−ヒドロキシエチル)−4
−オキソ−3−キノリンカルボン酸エチル1.09およ
びN−メチルピペラジン1.27gをDMS015rr
11に加えて80〜90℃で1時間撹拌した。冷後、反
応液にクロロホルム50dを加えて溶かし水で洗ってか
ら希塩酸水溶液15dで二回抽出した。次いでこの塩酸
抽出液に氷片および50%水酸化ナトリウム水溶液を加
えてアルカリ性とし、クロロホルムで抽出した。
クロロホルム層を水洗し、無水芒硝で乾燥後濃縮して淡
褐色油状物1.0gを得た。
褐色油状物1.0gを得た。
この油状物に1規定水酸化ナトリウム水溶液10dを加
えて75°Cで30分間撹拌した。冷後、酢酸でI)H
8に調整してから結晶が析出し始めるまで濃縮して氷冷
し、析出晶を濾取して6,8−ジフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−1−(2−ヒドロキシエチル)−7−(4−メ
チル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノリン
カルボン酸0.77gを得た。
えて75°Cで30分間撹拌した。冷後、酢酸でI)H
8に調整してから結晶が析出し始めるまで濃縮して氷冷
し、析出晶を濾取して6,8−ジフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−1−(2−ヒドロキシエチル)−7−(4−メ
チル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノリン
カルボン酸0.77gを得た。
融点215℃(分解)
6.8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−1−(2−ヒ
ドロキシエチル)−7−(4−メチル−1−ピペラジニ
ル−4−オキソ−3−キノリンカルボンM O,5gを
ナトリウムエチラート・エタノール溶液(Na0.16
g、エタノール10r111)に加えて1時間遠流溶か
し、酢酸でpH8として析出物を濾取し、メタノールか
ら再結晶して淡黄色プリズム晶の目的物59m1を得た
。
ドロキシエチル)−7−(4−メチル−1−ピペラジニ
ル−4−オキソ−3−キノリンカルボンM O,5gを
ナトリウムエチラート・エタノール溶液(Na0.16
g、エタノール10r111)に加えて1時間遠流溶か
し、酢酸でpH8として析出物を濾取し、メタノールか
ら再結晶して淡黄色プリズム晶の目的物59m1を得た
。
融点268℃(分解)
元素分析値(%) : C1r HIB FN30牛と
して計算値: C: 58.79 H: 5.22 N
: 12.10実測値: C: 58.42 t−1
: 5.26 N : 11.97手続ネ「11正書(
自発) 昭和61年3月19日 1、事件の表示 昭和61年2月26日付提出の特許願 キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法3、補正を
する者 名 称 (139)杏林製薬株式会社4、代理人 5、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄 6、補正の内容 別紙0通り 、” 67.3.2゜補正
の内容 1、明細書第55頁の末尾に次の文を加入する。
して計算値: C: 58.79 H: 5.22 N
: 12.10実測値: C: 58.42 t−1
: 5.26 N : 11.97手続ネ「11正書(
自発) 昭和61年3月19日 1、事件の表示 昭和61年2月26日付提出の特許願 キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法3、補正を
する者 名 称 (139)杏林製薬株式会社4、代理人 5、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄 6、補正の内容 別紙0通り 、” 67.3.2゜補正
の内容 1、明細書第55頁の末尾に次の文を加入する。
「実施例19
9.10−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−3−メチル
−7−オキソ−7日−ピリド[1,2,3−del
[1,4]]ベンズオキサジンー6−カルボン酸エチの
合成2− (2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイ
ル)−3−エトキシアクリル酸エチル890ff!g及
びエタノール1.5戒の混合物に2−アミノ−1−プロ
パツール160mgのエタノールi、o 、gの溶液を
撹拌しながら、5〜10°Cで5分間かけて滴下した。
−7−オキソ−7日−ピリド[1,2,3−del
[1,4]]ベンズオキサジンー6−カルボン酸エチの
合成2− (2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイ
ル)−3−エトキシアクリル酸エチル890ff!g及
びエタノール1.5戒の混合物に2−アミノ−1−プロ
パツール160mgのエタノールi、o 、gの溶液を
撹拌しながら、5〜10°Cで5分間かけて滴下した。
反応液の溶媒を留去し、残漬にフッ化カリウム660I
ng及び無水DMS05mを加え、120〜130℃で
2時間撹拌した。反応液の溶媒を留去し、残渣に氷水5
dを加えて析出晶を濾取し、メタノールで洗浄した後、
塩化メチレン−メタノールより再結晶して、白色針状晶
の目的物を1804得た。
ng及び無水DMS05mを加え、120〜130℃で
2時間撹拌した。反応液の溶媒を留去し、残渣に氷水5
dを加えて析出晶を濾取し、メタノールで洗浄した後、
塩化メチレン−メタノールより再結晶して、白色針状晶
の目的物を1804得た。
融点:259〜260’C
元素分析値: C15HI3 F2 NO!計算値:C
;58.25 H:4.24 N:4.53実測値:
C;58.26 H:4.23 N:4.52実施例
20 9.10−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−3−8−メ
チル−7−オキ’/−7H−ピリド[1,2,3−de
l [1,4]]ベンズオキサジンー6−カルボン酸
エチの合成2− (2,3,4,5−テトラフルオロベ
ンゾイル)−3−エトキシアクリル酸エチル6.189
及びエタノール10mの混合物に2−5−(+)アミノ
−1−プロパツール(98%アルドリッチ製) 1.5
6gのエタノール107の溶液を撹拌しながら、7〜1
0’Cで10分間かけて滴下した。反応液の溶媒を留去
し、残渣にフッ化カリウム5.409及び、無水DMS
O50+1をh口え、120〜130°Cで3時間撹拌
した。反応液を氷水100m1に注ぎ析出品を濾取し、
充分に水洗後、塩化メチレン−メタノールより再結晶し
て、淡赤色針状晶の目的物を3、019得た。
;58.25 H:4.24 N:4.53実測値:
C;58.26 H:4.23 N:4.52実施例
20 9.10−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−3−8−メ
チル−7−オキ’/−7H−ピリド[1,2,3−de
l [1,4]]ベンズオキサジンー6−カルボン酸
エチの合成2− (2,3,4,5−テトラフルオロベ
ンゾイル)−3−エトキシアクリル酸エチル6.189
及びエタノール10mの混合物に2−5−(+)アミノ
−1−プロパツール(98%アルドリッチ製) 1.5
6gのエタノール107の溶液を撹拌しながら、7〜1
0’Cで10分間かけて滴下した。反応液の溶媒を留去
し、残渣にフッ化カリウム5.409及び、無水DMS
O50+1をh口え、120〜130°Cで3時間撹拌
した。反応液を氷水100m1に注ぎ析出品を濾取し、
充分に水洗後、塩化メチレン−メタノールより再結晶し
て、淡赤色針状晶の目的物を3、019得た。
元素分析値: C+s HI3 F2 NO!計算値:
C;58.25 H:4.24 N;4.53実測値
:C:58.20 H:4.23 N:4.54実施
例21 9.10−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−3−8−メ
チル−7−オキソ−7H−ピリド[1,2,3−del
[1,4]]ベンズオキサジンー6−カルボン酸エチ
の合成9.10−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−3−
3−メチル−7−オキソ−7H−ピリド[1,2,3−
del [1,4]]ベンズオキサジンー6−カルボ
ン酸エチル207、溌硫[1,5yf、酢111.7m
l及び水8.8mlの混合物を1時間運流した。反応液
を氷水100d中に注ぎ、゛充分に水洗した俊、乾燥し
、白色粉末品の目的物を1.709得た。
C;58.25 H:4.24 N;4.53実測値
:C:58.20 H:4.23 N:4.54実施
例21 9.10−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−3−8−メ
チル−7−オキソ−7H−ピリド[1,2,3−del
[1,4]]ベンズオキサジンー6−カルボン酸エチ
の合成9.10−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−3−
3−メチル−7−オキソ−7H−ピリド[1,2,3−
del [1,4]]ベンズオキサジンー6−カルボ
ン酸エチル207、溌硫[1,5yf、酢111.7m
l及び水8.8mlの混合物を1時間運流した。反応液
を氷水100d中に注ぎ、゛充分に水洗した俊、乾燥し
、白色粉末品の目的物を1.709得た。
融点:300°C以上
元素分析値: C10t−15F2 NO!計算値:C
:55.52 H;3.23 N:4.98実測値:
C;55.、’19 H:3.24 N :4.9
7比旋光度:[α]rat = −61,4゜(r:=
nc、 nNAc、(’r)実施例22 9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3−3−メチル−1
0=(4−メチル−1−ピペラジニル)−7−オキソ−
7■−ピリド[1,2,3−de] [1,4]ベン
ズオキサジン−6−カルボン酸の合成 9.10−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−3−3−メ
チル−7−オキソ−7[1−ピリド[1,2,3−de
] [1,4]]ペンズオキザジンー6−カルボン酸
500mgN−メチルピペラジン1430ml及び無水
DMSO7,5戒の混合物を、90〜i oO’Cで2
.5時間撹拌した。反応液の溶媒を留去し、残漬に水5
07を加え、クロロホルムioomで2回抽出した。ク
ロロホルム層は水洗し、無水芒硝で乾燥後、溶媒を留去
し、残渣をエタノールより再結晶して、微黄色粉末品の
目的物を19Qmy得た。
:55.52 H;3.23 N:4.98実測値:
C;55.、’19 H:3.24 N :4.9
7比旋光度:[α]rat = −61,4゜(r:=
nc、 nNAc、(’r)実施例22 9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3−3−メチル−1
0=(4−メチル−1−ピペラジニル)−7−オキソ−
7■−ピリド[1,2,3−de] [1,4]ベン
ズオキサジン−6−カルボン酸の合成 9.10−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−3−3−メ
チル−7−オキソ−7[1−ピリド[1,2,3−de
] [1,4]]ペンズオキザジンー6−カルボン酸
500mgN−メチルピペラジン1430ml及び無水
DMSO7,5戒の混合物を、90〜i oO’Cで2
.5時間撹拌した。反応液の溶媒を留去し、残漬に水5
07を加え、クロロホルムioomで2回抽出した。ク
ロロホルム層は水洗し、無水芒硝で乾燥後、溶媒を留去
し、残渣をエタノールより再結晶して、微黄色粉末品の
目的物を19Qmy得た。
融点:228〜229°C(分解)
元素分析値: C+a H2OFN30+ ・1/2H
z O計算値:C;58.37 ト1;5.72 N
;11.34実測値:C,58,25H;5.66
N、11.35比旋光度:[α耳、;、=、−71.2
゜(C=0.5,0.05N水酸化ナトリウム水溶液)
実施例23 10−(3−アミノ−1−ピロリジニル)−9−フルオ
ロ−2,3−ジヒドロ−3−3−メチル−7−オキソ−
7ト1−ピリド[1,2,3−de] [1,4]]
ベンズオキサジンー6−カルボン酸塩酸の合成 9.10−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−3−3−メ
チル−7−オキソ−7H−ピット[1,2,3−de]
[1,a ]]ベンズオキサジンー6−カルボン酸
3007FIj73−t−ブトキシカルボニルアミノピ
ロリジン3oomg及び無水DMS06r111の混合
物を、90〜100°Cで2時間撹拌した。反応液の溶
媒を留去し、残渣をクロロホルム30dに溶解し、10
%クエン酸水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水芒
硝で乾燥後、溶媒を留去した。残渣の結晶をエタノール
に懸濁して濾取し、融点243〜245℃(分解)の黄
色粉末品を3907ffg得た。
z O計算値:C;58.37 ト1;5.72 N
;11.34実測値:C,58,25H;5.66
N、11.35比旋光度:[α耳、;、=、−71.2
゜(C=0.5,0.05N水酸化ナトリウム水溶液)
実施例23 10−(3−アミノ−1−ピロリジニル)−9−フルオ
ロ−2,3−ジヒドロ−3−3−メチル−7−オキソ−
7ト1−ピリド[1,2,3−de] [1,4]]
ベンズオキサジンー6−カルボン酸塩酸の合成 9.10−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−3−3−メ
チル−7−オキソ−7H−ピット[1,2,3−de]
[1,a ]]ベンズオキサジンー6−カルボン酸
3007FIj73−t−ブトキシカルボニルアミノピ
ロリジン3oomg及び無水DMS06r111の混合
物を、90〜100°Cで2時間撹拌した。反応液の溶
媒を留去し、残渣をクロロホルム30dに溶解し、10
%クエン酸水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水芒
硝で乾燥後、溶媒を留去した。残渣の結晶をエタノール
に懸濁して濾取し、融点243〜245℃(分解)の黄
色粉末品を3907ffg得た。
この結晶3oomgをメタノール3dに懸濁し、濃塩酸
3mlを加えて溶解させた後、室温で30分間撹拌した
。反応液を濃アンモニア水で中和し、溶媒を留去し、残
漬をシリカゲルカラム(溶出溶媒 クロロホルム:メタ
ノール:濃アンモニア水=10:10:3)で精製し、
得られた結晶を塩化メチレン−メタノール−濃アンモニ
ア水より再結晶して、黄色粉末品の目的物を170m7
得た。
3mlを加えて溶解させた後、室温で30分間撹拌した
。反応液を濃アンモニア水で中和し、溶媒を留去し、残
漬をシリカゲルカラム(溶出溶媒 クロロホルム:メタ
ノール:濃アンモニア水=10:10:3)で精製し、
得られた結晶を塩化メチレン−メタノール−濃アンモニ
ア水より再結晶して、黄色粉末品の目的物を170m7
得た。
融点:274〜278°C(分解)
元素分析値: C+r Hte FN30牛HC13/
4H20 計算値:C;51゜39 H;5.20 N;10.
58実測値:C;51.40 H;4.95 N;1
0.76比旋光度:[α]プ= −59,8゜
4H20 計算値:C;51゜39 H;5.20 N;10.
58実測値:C;51.40 H;4.95 N;1
0.76比旋光度:[α]プ= −59,8゜
Claims (6)
- (1)一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中、R^1、R^2、R^3およびR^4は、各々
独立して水素、低級アルキル基、ハロアルキル基または
アルケニル基を示し、R^1、R^2、R^3およびR
^4のうちいずれか二つの置換基が、結合して環を形成
していても良い。 XはCH_2、O、S(O)_pまたはNR^5を示し
、ここで、pは0、1または2、R^5は水素、低級ア
ルキル基またはアシル基である。 YはO、S(O)_qまたはNR^6を示し、ここで、
qは0、1または2、R^6は水素、低級アルキル基ま
たはアシル基である。 Zは低級アルキル基、アシル基、アルコキシ基、水酸基
、置換または無置換のアミノ基、置換または無置換のア
ミノアルキル基のうちから一種ないし数種の置換基によ
り置換されていても良いピペラジノ基、ホモピペラジノ
基、アゼチジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モル
ホリノ基あるいはチオモルホリノ基またはハロゲン原子
を示す。l、mおよびnは各々独立して0または1であ
る。 Rは水素、低級アルキル基またはハロゲン原子あるいは
低級アシルオキシ基で置換されたホウ素原子を示す。〕
で表わされるキノロンカルボン酸誘導体、その塩並びに
その水和物。 - (2)一般式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 〔式中、R^1、R^2、R^3およびR^4は各々独
立して水素、低級アルキル基、ハロアルキル基またはア
ルケニル基を示し、R^1、R^2、R^3およびR^
4のうちいずれか二つの置換基が、結合して環を形成し
ていても良い。 XはCH_2、O、S(O)_pまたはNR^5を示し
、ここで、pは0、1または2、R^5は水素、低級ア
ルキル基またはアシル基である。 YはO、S(O)_qまたはNR^6を示し、ここで、
qは0、1または2、R^6は水素、低級アルキル基ま
たはアシル基である。 Halはハロゲン原子を示し、l、mおよびnは各々独
立して0または1である。 Rは水素、低級アルキル基またはハロゲン原子あるいは
低級アシルオキシ基で置換されたホウ素原子を示す。〕 で表わされる化合物を 一般式〔III〕 Z′H〔III〕 〔式中、Z′は低級アルキル基、アシル基、アルコキシ
基、水酸基、置換または無置換のアミノ基、置換または
無置換のアミノアルキル基のうちから一種ないし数種の
置換基により置換されていても良いピペラジノ基、ホモ
ピペラジノ基、アゼチジノ基、ピロリジノ基、ピペリジ
ノ基、モルホリノ基あるいはチオモルホリノ基を示す。 〕で表わされるアミン類と反応させることを特徴とする 一般式〔IV〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔IV〕 (式中、R、R^1、R^2、R^3、R^4、X、Y
、Z′、l、mおよびnは前記と同じ。〕 で表わされる化合物の製造方法。 - (3)一般式〔V〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔V〕 〔式中、R^1、R^2、R^3およびR^4は、各々
独立して水素、低級アルキル基、ハロアルキル基または
アルケニル基を示し、R^1、R^2、R^3およびR
^4のうちいずれか二つの置換基が、結合して環を形成
していても良い。 XはCH_2、O、S(O)_pまたはNR^5を示し
、ここで、pは0、1または2、R^5は水素、低級ア
ルキル基またはアシル基である。 YはO、S(O)_qまたはNR^6を示し、ここで、
qは0、1または2、R^6は水素、低級アルキル基ま
たはアシル基である。 Zは低級アルキル基、アシル基、アルコキシ基、水酸基
、置換または無置換のアミノ基、置換または無置換のア
ミノアルキル基のうちから一種ないし数種の置換基によ
り置換されていても良いピペラジノ基、ホモピペラジノ
基、アゼチジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モル
ホリノ基あるいはチオモルホリノ基またはハロゲン原子
を示す。l、mおよびnは各々独立して0または1であ
る。 R′は低級アルキル基またはハロゲン原子あるいは低級
アシルオキシ基で置換されたホウ素原子を示す。〕 で表わされる化合物を加水分解することを特徴とする 一般式〔VI〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔VI〕 で表わされる化合物の製造方法。 - (4)一般式〔VII〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔VII〕 〔式中、R^1、R^2、R^3およびR^4は、各々
独立して水素、低級アルキル基、ハロアルキル基または
アルケニル基を示し、R^1、R^2、R^3およびR
^4のうちいずれか二つの置換基が、結合して環を形成
していても良い。 XはCH_2、O、S(O)_pまたはNR^5を示し
、ここで、pは0、1または2、R^5は水素、低級ア
ルキル基またはアシル基である。 YはO、S(O)_qまたはNR^6を示し、ここで、
qは0、1または2、R^6は水素、低級アルキル基ま
たはアシル基である。 Zは低級アルキル基、アシル基、アルコキシ基、水酸基
、置換または無置換のアミノ基、置換または無置換のア
ミノアルキル基のうちから一種ないし数種の置換基によ
り置換されていても良いピペラジノ基、ホモピペラジノ
基、アゼチジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モル
ホリノ基あるいはチオモルホリノ基またはハロゲン原子
を示す。l、mおよびnは各々独立して0または1であ
る。R″は水素または低級アルキル基を示す。〕で表わ
される化合物を 一般式〔VIII〕 BW_3あるいはHBW_4〔VIII〕 〔式中、Wはハロゲン原子または低級アシルオキシ基を
示す。〕 で表わされるホウ素化合物と反応させることを特徴とす
る 一般式〔IX〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔IX〕 (式中、R^1、R^2、R^3、R^4、W、X、Y
、Z、l、mおよびnは前記と同じ。〕 で表わされる化合物の製造方法。 - (5)一般式〔X〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔X〕 〔式中、R^1、R^2、R^3およびR^4は、各々
独立して水素、低級アルキル基、ハロアルキル基または
アルケニル基を示し、R^1、R^2、R^3およびR
^4のうちいずれか二つの置換基が、結合して環を形成
していても良い。Hal^1はハロゲン原子を示す。 XはCH_2、O、S(O)_pまたはNR^5を示し
、ここで、pは0、1または2、R^5は水素、低級ア
ルキル基またはアシル基である。 YはO、S(O)_qまたはNR^5を示し、ここで、
qは0、1または2、R^5は水素、低級アルキル基ま
たはアシル基である。 Zは低級アルキル基、アシル基、アルコキシ基、水酸基
、置換または無置換のアミノ基、置換または無置換のア
ミノアルキル基のうちから一種ないし数種の置換基によ
り置換されていても良いピペラジノ基、ホモピペラジノ
基、アゼチジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モル
ホリノ基あるいはチオモルホリノ基またはハロゲン原子
を示す。l、mおよびnは各々独立して0または1であ
る。R″は水素または低級アルキル基を示す。〕 で表わされる化合物を塩基触媒下で環化することを特徴
とする一般式〔VII〕で表わされる化合物の製造方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼〔VII〕 - (6)一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔I〕 〔式中、R^1、R^2、R^3およびR^4は、各々
独立して水素、低級アルキル基、ハロアルキル基または
アルケニル基を示し、R^1、R^2、R^3およびR
^4のうちいずれか二つの置換基が、結合して環を形成
していても良い。 XはCH_2、O、S(O)_pまたはNR^5を示し
、ここで、pは0、1または2、R^5は水素、低級ア
ルキル基またはアシル基である。 YはO、S(O)_qまたはNR^5を示し、ここで、
qは0、1または2、R^5は水素、低級アルキル基ま
たはアシル基である。 Zは低級アルキル基、アシル基、アルコキシ基、水酸基
、置換または無置換のアミノ基、置換または無置換のア
ミノアルキル基のうちから一種ないし数種の置換基によ
り置換されていても良いピペラジノ基、ホモピペラジノ
基、アゼチジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モル
ホリノ基あるいはチオモルホリノ基またはハロゲン原子
を示す。l、mおよびnは各々独立して0または1であ
る。 Rは水素、低級アルキル基またはハロゲン原子あるいは
低級アシルオキシ基で置換されたホウ素原子を示す。〕
で表わされるキノロンカルボン酸誘導体、その塩並びに
その水和物の少なくとも一種以上を有効成分とする抗菌
剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP4078086A JPS62198685A (ja) | 1986-02-26 | 1986-02-26 | キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP4078086A JPS62198685A (ja) | 1986-02-26 | 1986-02-26 | キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
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JPS62198685A true JPS62198685A (ja) | 1987-09-02 |
Family
ID=12590139
Family Applications (1)
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JP4078086A Pending JPS62198685A (ja) | 1986-02-26 | 1986-02-26 | キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法 |
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JP (1) | JPS62198685A (ja) |
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- 1986-02-26 JP JP4078086A patent/JPS62198685A/ja active Pending
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