KR101419554B1 - Ｇｓｋ­３ 억제제로서 아미노퀴놀론 - Google Patents

Ｇｓｋ­３ 억제제로서 아미노퀴놀론 Download PDF

Info

Publication number
KR101419554B1
KR101419554B1 KR1020087024866A KR20087024866A KR101419554B1 KR 101419554 B1 KR101419554 B1 KR 101419554B1 KR 1020087024866 A KR1020087024866 A KR 1020087024866A KR 20087024866 A KR20087024866 A KR 20087024866A KR 101419554 B1 KR101419554 B1 KR 101419554B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
delete delete
dihydro
amino
alkyl
mmol
Prior art date
Application number
KR1020087024866A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20090007561A (ko
Inventor
오아나 코시오르바
베이 리
카트린 짤데닝스
야스미찌 후쿠다
마사히로 노무라
시게끼 세또
가쯔히로 유모또
교꼬 오까다
아야꼬 나까무라
Original Assignee
교린 세이야꾸 가부시키 가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 filed Critical 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤
Publication of KR20090007561A publication Critical patent/KR20090007561A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101419554B1 publication Critical patent/KR101419554B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/99—Enzyme inactivation by chemical treatment
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/06—Peri-condensed systems

Abstract

본 발명은 아미노퀴놀론 및 그의 제약상 허용되는 유도체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 GSK-3 매개 질환을 치료, 예방 또는 개선하기 위한 화합물, 조성물 및 방법을 제공한다.
Figure R1020087024866
GSK-3 억제제, 아미노퀴놀론

Description

ＧＳＫ­３ 억제제로서 아미노퀴놀론 {AMINOQUINOLONES AS GSK-3 INHIBITORS}
본원은 발명의 명칭 "GSK-3 억제제로서 아미노퀴놀론"으로 2006년 3월 13일에 출원된 코시오르바(Cociorva) 등의 미국 가출원 제60/781,628호에 대해 우선권의 이익을 주장한다. 상기 언급한 출원의 개시 내용은 본원에 참고로 포함된다.
본 발명은 GSK-3 매개 질환을 치료하기 위한 화합물, 조성물 및 방법을 제공한다. 본원에서 제공하는 화합물은 GSK-3 억제제인 아미노퀴놀론이다.
글리코겐 신타제 키나제-3 (GSK-3)은 별개의 유전자에 의해 각각 코딩된 α 및 β 이소형을 갖는 세린/트레오닌 단백질 키나제이다 (문헌 [Coghlan et al., Chemistry & Biology, 7, 793-803 (2000); 및 Kim and Kimmel, Curr. Opinion Genetics Dev., 10, 508-514 (2000)]). GSK-3는 당뇨병, 알츠하이머병, CNS 장애, 예컨대 조울병 및 신경변성 질환, 및 심장근육세포 비대를 비롯한 다양한 질환과 관련이 있다 [예를 들면, WO 99/65897; WO 00/38675; 및 문헌 [Haq et al., J. Cell Biol. (2000) 151, 117 참고]. 이들 질환은 GSK-3가 그 역할을 하는 특정 세포 신호전달 경로의 비정상적인 작동에 의해 유발될 수 있거나, 또는 비정상적인 작동을 야기할 수 있다.
GSK-3은 다수의 조절 단백질의 활성을 인산화 및 조정하는 것으로 확인되었다. 그러한 것에는 글리코겐 합성에 요구되는 속도-조절 효소인 글리코겐 신타제, 미세관-관련 단백질 Tau, 유전자 전사 인자 β-카테닌, 번역 개시 인자 elF-2B 뿐만 아니라, ATP 시트레이트 리아제, 엑신, 열 쇼크 인자-1, c-Jun, c-myc, c-myb, CREB, 및 CEPB α가 포함된다. 이들 다양한 표적들은 세포 대사, 증식, 분화 및 성장 등 많은 측면에서 GSK-3과 관련이 있다.
GSK-3의 소분자 억제제가 최근 보고되었으나 [WO 99/65897 (카이런(Chiron)) 및 WO 00/38675 (스미스클라인 비참(SmithKline Beecham))], GSK-3 매개 질환을 치료하기 위한 보다 효과적인 치료제를 개발하는 것이 여전히 요구된다.
발명의 개요
본 발명은 GSK-3 억제제인 화합물, 이 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 그것의 사용 방법을 제공한다. 상기 화합물은 아미노퀴놀론 및 그의 제약상 허용되는 유도체이다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공하는 조성물 및 방법에 사용되는 화합물은 하기 화학식 Ia를 갖거나, 그의 제약상 허용되는 유도체이고, 여기서 가변기는 생성된 화합물이 GSK-3 억제제로서 활성을 나타내도록 선택된다.
Figure pct00001
본 발명은 화학식 Ia의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 함유하는 제약 조 성물을 제공한다. 또한, 본원에서 제공하는 화합물 및 조성물을 투여하는 것에 의한, GSK-3 매개 질환의 하나 이상의 징후를 치료, 예방 또는 개선하는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에서 제공하는 화합물 및 조성물을 투여하는 것에 의한 GSK-3의 작용을 억제하는 방법을 제공한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에서 제공하는 화합물 및 조성물을 투여하는 것에 의한, 이들로 한정되지는 않지만 당뇨병, 치매를 비롯한 만성 신경변성 증상, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 진행성 핵상 마비, 아급성 경화성 범뇌염 파킨슨증, 뇌염후 파킨슨증, 투사형 뇌염, 괌 파킨슨증-치매 복합증, 픽 병, 피질 기저핵 변성, 전측두엽성 치매, 헌팅턴병, AIDS 관련 치매, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 신경외상성 질환, 예컨대 급성 뇌졸증, 간질, 기분 장애, 예컨대 우울증, 정신 분열증 및 양극성 장애, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 패혈증, 췌장암, 난소암 및 골다공증 관련 증상을 비롯한 질환 또는 증상의 하나 이상의 징후를 치료, 예방 또는 개선하는 방법을 제공한다.
도 1은 참고 화합물 CHIR99021과 비교했을때 예시적인 화합물의 db/db 마우스에 대한 혈당 수치 강하를 보여준다.
A. 정의
달리 정의한 바 없으면, 본원에서 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 당업자에게 통상적으로 이해되는 것과 같은 의미를 갖는다. 모든 특허, 출원, 공개된 출원 및 그 밖의 출판물은 그 전체가 참고문헌으로 포함된다. 본원에서 단어에 대한 복수의 정의가 존재하는 경우, 다른 언급이 없는 한 해당 단락에 적용된다.
내용상 달리 명백하게 지시한 바 없으면, 단수형의 부정관사 및 정관사는 복수형을 포함한다.
본원에서 사용된 "대상체"란 동물, 전형적으로는 인간, 예컨대 환자를 포함한 포유동물이다.
본원에서 사용된 용어 "GSK-3 매개 질환", 또는 "GSK-3 매개 증상"이란 GSK-3이 그 역할을 하는 것으로 알려진 임의의 질환 또는 기타 유해한 증상 또는 상태를 의미한다. 그러한 질환 또는 증상에는, 이들로 한정되지는 않지만, 당뇨병, 당뇨병 관련 증상, 치매를 비롯한 만성 신경변성 증상, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 진행성 핵상 마비, 아급성 경화성 범뇌염 파킨슨증, 뇌염후 파킨슨증, 투사형 뇌염, 괌 파킨슨증-치매 복합증, 픽 병, 피질 기저핵 변성, 전측두엽성 치매, 헌팅턴병, AIDS 관련 치매, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 신경외상성 질환, 예컨대 급성 뇌졸증, 간질, 기분 장애, 예컨대 우울증, 정신 분열증 및 양극성 장애, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 패혈증, 췌장암, 난소암 및 골다공증이 포함된다.
본원에서 사용된 생물학적 활성이란, 화합물, 조성물 또는 기타 혼합물의 생체내 투여에 따른 화합물의 생체내 활성 또는 생리학상 반응을 말한다. 따라서, 생물학적 활성에는 그러한 화합물, 조성물 및 혼합물의 치료적 효과 및 약동학적 거동이 포함된다. 생물학적 활성은 그러한 활성을 시험하도록 설계된 시험관내 시스템에서 관찰할 수 있다.
본원에서 사용되는, 화합물의 제약상 허용되는 유도체에는 그의 염, 에스테르, 에놀 에테르, 에놀 에스테르, 아세탈, 케탈, 오르토에스테르, 헤미아세탈, 헤미케탈, 산, 염기, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이 포함된다. 그러한 유도체는 유도체화에 대해 공지된 방법을 이용하여 당업자가 용이하게 제조할 수 있다. 생성된 화합물은 실질적인 독성 효과없이 동물 또는 인간에게 투여될 수 있고, 제약상 활성이 있거나 전구약물이다. 제약상 허용되는 염에는, 이들로 한정되지는 않지만, 아민 염, 예컨대 이들로 한정되지는 않지만 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 암모니아, 디에탄올아민 및 그 밖의 히드록시알킬아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 프로카인, N-벤질페네틸아민, 1-파라-클로로벤질-2-피롤리딘-1'-일메틸벤즈이미다졸, 디에틸아민 및 그 밖의 알킬아민, 피페라진 및 트리스(히드록시메틸)아미노메탄; 알칼리 금속 염, 예컨대 이들로 한정되지는 않지만 리튬, 칼륨 및 나트륨; 알칼리 토금속 염, 예컨대 이들로 한정되지는 않지만 바륨, 칼슘 및 마그네슘; 전이 금속 염, 예컨대 이들로 한정되지는 않지만 아연; 및 무기 염, 예컨대 이들로 한정되지는 않지만, 나트륨 수소 인산염 및 디나트륨 인산염; 및 또한 이들로 한정되지는 않지만, 무기산의 염, 예컨대 이들로 한정되지는 않지만 염산염 및 술페이트; 및 유기산의 염, 예컨대 이들로 한정되지는 않지만 아세테이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 부티레이트, 발레레이트, 메실레이트, 및 푸마레이트가 포함된다. 제약상 허용되는 에스테르에는, 이들로 한정되지는 않지만, 카르복실산, 인산, 포스핀산, 술폰산, 술핀산 및 보론산을 비롯한 산성기의, 이들로 한정되지는 않지만, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아랄킬, 및 시클로알킬 에스테르가 포함된다. 제약상 허용되는 에놀 에테르에는, 이들로 한정되지는 않지만, 화학식 C=C(OR)의 유도체가 포함되고, 여기서 R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아랄킬 및 시클로알킬이다. 제약상 허용되는 에놀 에스테르에는, 이들로 한정되지는 않지만, 화학식 C=C(OC(O)R)의 유도체가 포함되고, 여기서 R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아랄킬 및 시클로알킬이다. 제약상 허용되는 용매화물 및 수화물은 화합물과 하나 이상의 용매 또는 물 분자, 또는 1 내지 약 100, 또는 1 내지 약 10, 또는 1 내지 약 2, 3 또는 4의 용매 또는 물 분자와의 복합체이다.
본원에서 사용된 치료란, 질환 또는 장애의 하나 이상의 징후를 개선시키거나 달리 유익하게 변화시키는 임의의 방식을 의미한다. 치료에는 또한 본원의 조성물의 제약적 사용, 예컨대 당뇨병 치료를 위한 사용이 포함된다.
본원에서 사용된 특정 화합물 또는 제약 조성물의 투여에 의한 특정 장애의 징후의 개선이란, 조성물의 투여로 기여되거나 조성물의 투여와 관련이 있을 수 있는 영구적 또는 일시적, 지속적 또는 순간적인 임의의 완화를 말한다.
본원에서 사용된 용어 "관리하다," "관리하는" 및 "관리"에는, 다른 언급이 없는 한, 이미 질환 또는 장애를 앓았던 환자에서의 상술한 질환 또는 장애의 재발의 방지 및/또는 질환 또는 장애를 앓는 환자가 진정된 상태를 유지하는 기간의 연장이 포함된다. 상기 용어에는 상기 질환 또는 장애의 역치, 진전 및/또는 지속을 조정하거나, 환자가 상기 질환 또는 장애에 반응하는 방식을 변화시키는 것이 포함된다.
본원에서 사용된 IC50이란, 반응을 측정하는 검정에서 최대 반응의 50％를 억제시키는 특정 시험 화합물의 양, 농도 또는 투여량을 말한다.
본원에서 사용된 EC50이란, 특정 시험 화합물에 의해 유도, 유발 또는 강화되는 특정 반응의 최대 발현의 50％에서 투약-의존 반응을 이끌어내는 특정 시험 화합물의 투여량, 농도 또는 양을 말한다.
본원에서 사용된 용어 GSK3 억제제란, 일반적으로 이하에서 기재하는 GKS3 억제 활성에 대해 세포-무함유 검정에서 측정했을 때, GSK3에 관하여 IC50을 약 100 μM 미만, 일 실시양태에서 약 50 μM 미만을 나타내는 화합물을 말한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공하는 화합물은 세포-무함유 GSK3 키나제 검정에서 측정했을 때 GSK3에 관하여 IC50을 약 10 μM 미만, 일 실시양태에서 약 5 μM 미만, 또는 1 μM 미만을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "선택적" 이란, 적어도 하나의 다른 유형의 키나제, 예컨대 CDK5 키나제와 비교했을때 GSK3에 대한 비교적 강력한 억제 효과를 말한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공하는 GSK3 억제제 화합물은 적어도 두 개의 다른 유형의 키나제, 예컨대 CDK5 및 CDK2 키나제와 비교했을때 GSK3에 대해 선택적이다. GSK3 이외의 키나제에 대한 키나제 활성 검정을 본원에 기재하고, 이는 일반적으로 공지되어 있다. 예를 들면, 문헌 [Havlicek et. al., J. Med. Chem., 40: 408-12 (1997)]를 참고하고, 이는 참고문헌으로서 본원에 포함된다. GSK3에 대해 선택적인 억제제는 GSK3 이외의 키나제의 억제에 비해 약 1배, 2배, 5배, 10배, 20배, 50배 또는 약 100배를 초과한 GSK3 선택성을 나타낸다. 본원에서 사용된 용어 "그 밖의 키나제"란, GSK3 이외의 키나제를 말한다. 그러한 선택성은 일반적으로 세포-무함유 검정에서 측정한다.
본원에서 사용된 "실질적으로 항박테리아 활성이 없는" 또는 "매우 낮은 항박테리아 활성을 갖는" 이란, 시험 화합물에 대해 측정한 항박테리아 활성이 최소 억제 농도 (MIC)로서 약 0.5 μM, 1 μM, 5 μM, 10 μM, 50 μM, 75 μM, 100 μM, 150 μM, 200 μM 또는 250 μM을 초과하는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, MIC는 이. 콜라이(E. Coli) 및/또는 에스. 아우레우스(S. aureus)의 성장 억제에 관한 것이다.
본원에서 사용된 박테리아 성장 검정에서의 최소 억제 농도 (MIC)란, 배양 배지 중에서 박테리아의 성장을 억제시키는데 필요한 화합물의 가장 낮은 수치를 말한다. 특정 실시양태에서, 본원의 화합물의 항박테리아 활성은 MIC로 측정하였다.
본원에서 제공하는 화합물은 키랄 중심을 함유할 수 있음을 이해해야 한다. 그러한 키랄 중심은 (R) 또는 (S) 배열일 수 있거나, 또는 그의 혼합물일 수 있다. 따라서, 본원에서 제공하는 화합물은 거울상이성질체적으로 순수하거나, 또는 입체이성질체 또는 부분입체이성질체 혼합물일 수 있다. 따라서, 당업자는 생체내에서 에피머화되는 화합물을 (R)형의 화합물로 투여하는 것은 (S)형의 화합물을 투여하는 것과 동등함을 인식할 것이다.
본원에서 사용된 "실질적으로 순수한" 이란, 충분히 균일하여 순도 평가를 위해 당업자에 의해 사용되는 분석 표준 방법, 예컨대 박층 크로마토그래피 (TLC), 겔 전기영동, 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 핵자기 공명 (NMR), 및 질량 분석법 (MS)으로 판단했을 때 용이하게 검출가능한 불순물이 존재하지 않음을 나타내거나, 또는 충분히 순수하여 추가의 정제가 물질의 물리적 및 화학적 특성, 예컨대 효소적 및 생물학적 특성을 검출가능하게 변화시키지 않음을 의미한다.
실질적으로 화학적으로 순수한 화합물을 생성하기 위한 화합물의 정제 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 그러나, 실질적으로 화학적으로 순수한 화합물은 입체이성질체의 혼합물일 수 있다. 이러한 경우에, 추가의 정제는 화합물의 특이적 활성을 증가시킬 수 있다. 간단한 표기는 모든 가능한 이성질체 뿐만 아니라, 그들의 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 광학적으로 활성인 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)-이성질체는 키랄 합성 단위체(synthon) 또는 키랄 시약을 이용하여 제조하거나, 또는 종래의 기술, 예컨대 역상 HPLC를 이용하여 분해할 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 그 밖의 기하학적 비대칭 중심을 함유하는 경우, 다른 언급이 없으면, 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체를 모두 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태를 또한 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 명칭, 알킬, 알콕시, 카르보닐 등은 당업자에게 일반적으로 이해되는 것과 같이 사용된다.
본원에서 사용된 알킬, 알케닐 및 알키닐 탄소쇄는, 달리 명시하지 않았다면, 탄소수가 1 내지 20, 1 내지 16, 또는 1 내지 6이고, 직쇄 또는 분지쇄이다. 특정 실시양태에서, 알킬, 알케닐 및 알키닐 탄소쇄는 탄소수가 1 내지 6이다. 탄소수가 2 내지 20인 알케닐 탄소쇄는, 특정 실시양태에서, 1 내지 8개의 이중 결합을 함유하고, 탄소수가 2 내지 16인 알케닐 탄소쇄는, 특정 실시양태에서, 1 내지 5개의 이중 결합을 함유한다. 탄소수가 2 내지 6인 알케닐 탄소쇄는, 특정 실시양태에서, 1 내지 2개의 이중 결합을 함유한다. 탄소수가 2 내지 20인 알키닐 탄소쇄는, 특정 실시양태에서, 1 내지 8개의 삼중 결합을 함유하고, 탄소수가 2 내지 16인 알키닐 탄소쇄는, 특정 실시양태에서, 1 내지 5개의 삼중 결합을 함유한다. 탄소수가 2 내지 6인 알키닐 탄소쇄는, 특정 실시양태에서, 1 내지 2개의 삼중 결합을 함유한다. 본원의 예시적인 알킬, 알케닐 및 알키닐 기에는, 이들로 한정되지는 않지만, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 이소헥실, 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1,3-부타디에닐, 에티닐, 1-프로피닐 및 2-프로피닐이 포함된다. 본원에서 사용된 저급 알킬, 저급 알케닐, 및 저급 알키닐이란, 탄소수가 약 6 이하인 탄소수 약 1 또는 약 2의 탄소쇄를 말한다.
본원에서 사용된 "시클로알킬" 이란, 특정 실시양태에서는 탄소 원자가 3 내지 10개, 다른 실시양태에서는 탄소 원자가 3 내지 6개인 포화 모노- 또는 멀티시클릭 고리계를 말하고; 시클로알케닐 및 시클로알키닐이란 각각 하나 이상의 이중 결합 및 하나 이상의 삼중 결합을 포함하는 모노- 또는 멀티시클릭 고리계를 말한다. 시클로알케닐 및 시클로알키닐기는 특정 실시양태에서, 탄소 원자를 3 내지 10개 함유할 수 있고, 추가의 실시양태에서 시클로알케닐기는 탄소 원자를 4 내지 7개 함유하며, 추가의 실시양태에서 시클로알키닐기는 탄소 원자를 8 내지 10개 함유한다. 시클로알킬, 시클로알케닐 및 시클로알키닐기의 고리계는 한 개의 고리 또는 두 개 이상의 고리로 구성될 수 있고, 이들은 융합되거나, 가교되거나, 또는 스피로-연결된 방식으로 함께 결합될 수 있다.
본원에서 사용된 "치환된 알킬," "치환된 알케닐," "치환된 알키닐," "치환된 시클로알킬," "치환된 시클로알케닐," 및 "치환된 시클로알키닐" 이란, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 시클로알키닐기가 각각 하나 이상의 치환기, 특정 실시양태에서는 1 내지 3개 또는 4개의 치환기로 치환된 것을 말하고, 상기 치환기는 본원에서 정의한 바와 같고, 일반적으로 Q0 또는 Q1으로부터 선택된다.
본원에서 사용된 "아릴"이란, 탄소 원자를 6 내지 19개 함유하는 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭기를 말한다. 아릴기에는, 이들로 한정되지는 않지만, 예컨대 플루오레닐, 치환된 플루오레닐, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸 및 치환된 나프틸기가 포함된다.
본원에서 사용된 "헤테로아릴"이란, 특정 실시양태에서 고리계 중의 원자의 하나 이상이, 일 실시양태에서는 1 내지 3개가 헤테로원자, 즉 질소, 산소 또는 황을 포함하지만 이들로 한정되지 않는 탄소 이외의 원소인, 약 5 내지 약 15원 모노시클릭 또는 멀티시클릭 방향족 고리계를 말한다. 상기 헤테로아릴기는 벤젠 고리와 임의로 융합될 수 있다. 헤테로아릴기에는, 이들로 한정되지는 않지만, 푸릴, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 피리미디닐, 테트라졸릴, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, N-메틸피롤릴, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐이 포함된다.
본원에서 사용된 "헤테로아릴리움" 기는 하나 이상의 헤테로원자가 양전하를 띠는 헤테로아릴기이다.
본원에서 사용된 "헤테로시클릴" 이란, 고리계 중의 원자의 하나 이상이, 특정 실시양태에서는 1 내지 3개가 헤테로원자, 즉 질소, 산소 또는 황을 포함하지만 이들로 한정되지 않는 탄소 이외의 원소인, 일 실시양태에서는 3 내지 10원, 다른 실시양태에서는 4 내지 7원, 추가의 실시양태에서는 5 내지 6원 모노시클릭 또는 멀티시클릭 비-방향족 고리계를 말한다. 헤테로원자(들)이 질소인 실시양태에서, 상기 질소는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 아실, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 또는 구아니디노에 의해 임의로 치환되거나, 또는 4급화되어 암모늄기를 형성할 수 있고, 치환기는 상기에서와 같이 선택된다.
본원에서 사용된 "치환된 아릴," "치환된 헤테로아릴" 및 "치환된 헤테로시클릴"이란, 각각 하나 이상의 치환기, 특정 실시양태에서는 1 내지 3개 또는 4개의 치환기에 의해 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기를 말하고, 상기 치환기는 본원에서 정의한 바와 같으며, 일반적으로 Q0 또는 Q1으로부터 선택된다.
본원에서 사용된 "아랄킬"이란, 알킬의 수소 원자 중 하나가 아릴로 대체된 알킬기를 말한다.
본원에서 사용된 "헤테로아랄킬"이란, 알킬의 수소 원자 중 하나가 헤테로아릴기로 대체된 알킬기를 말한다.
본원에서 사용된 "할로", "할로겐" 또는 "할로겐화물"이란, F, Cl, Br 또는 I를 말한다.
본원에서 사용된 유사할로겐화물 또는 유사할로기는 할로겐화물과 실질적으로 유사하게 거동하는 기이다. 그러한 화합물은 할로겐화물과 동일한 방식으로 사용될 수 있고, 동일한 방식으로 처리될 수 있다. 유사할로겐화물에는, 이들로 한정되지는 않지만, 시아노, 티오시아네이트, 셀레노시아네이트, 트리플루오로메톡시, 및 아지드가 포함된다.
본원에서 사용된 "할로알킬"이란, 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 알킬기를 말한다. "저급 할로알킬"이란, 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 저급 알킬기를 말한다. 그러한 기에는, 이들로 한정되지는 않지만, 클로로메틸, 트리플루오로메틸 및 1-클로로-2-플루오로에틸이 포함된다.
본원에서 사용된 "융합된 헤테로시클릴아릴"이란, 융합된 헤테로시클릴 및 아릴을 말한다. 일 실시양태에서, 융합된 헤테로시클릴아릴은 헤테로시클릴이 약 5 내지 약 6개의 고리 원자를 함유하고, 그의 아릴이 페닐인 것이다. 융합된 헤테로시클릴아릴은 고리계의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 대표적인 융합된 헤테로시클릴아릴기에는 1,3-벤조디옥솔란-4-일, 1,3-벤조디옥솔란-5-일, 1,3-벤조디옥솔란-6-일, 1,3-벤조디옥솔란-7-일, 4-인돌리닐, 5-인돌리닐, 6-인돌리닐 및 7-인돌리닐이 포함된다.
본원에서 사용된 "융합된 아릴헤테로시클릴"이란, 융합된 아릴 및 헤테로시클릴을 말한다. 일 실시양태에서, 융합된 아릴헤테로시클릴은 그의 아릴이 페닐이고, 헤테로시클릴이 약 5 내지 약 6개의 고리 원자를 함유하는 것이다. 융합된 아릴헤테로시클릴은 고리계의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 대표적인 융합된 아릴헤테로시클릴기에는 1-인돌리닐, 2-인돌리닐, 3-인돌리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일 및 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일이 포함된다.
본원에서 사용된 "할로알콕시"란, R이 할로알킬기인 RO-를 말한다.
본원에서 사용된 "카르복시"란, 2가 라디칼, -C(O)O-를 말한다.
본원에서 사용된 "아미노카르보닐"이란, -C(O)NH2를 말한다.
본원에서 사용된 "알킬아미노카르보닐"이란, R이 저급 알킬을 비롯한 알킬인 -C(O)NHR을 말한다. 본원에서 사용된 "디알킬아미노카르보닐"이란, R' 및 R이 독립적으로 저급 알킬을 비롯한 알킬인 -C(O)NR'R을 말하고; "카르복스아미드"란, R' 및 R이 독립적으로 저급 알킬을 비롯한 알킬인 화학식 -NR'COR 기를 말한다.
본원에서 사용된 "아릴알킬아미노카르보닐"이란 R 및 R' 중 하나가 아릴, 예컨대 페닐이고, R 및 R' 중 다른 하나가 저급 알킬을 비롯한 알킬인 -C(O)NRR'을 말한다.
본원에서 사용된 "아릴아미노카르보닐"이란, R이 아릴, 예컨대 페닐인 -C(O)NHR을 말한다.
본원에서 사용된 "히드록시카르보닐"이란, -COOH를 말한다.
본원에서 사용된 "알콕시카르보닐"이란, R이 저급 알킬을 비롯한 알킬인 -C(O)OR을 말한다.
본원에서 사용된 "아릴옥시카르보닐"이란, R이 아릴, 예컨대 페닐인 -C(O)OR을 말한다.
본원에서 사용된 "알콕시" 및 "알킬티오"란, R이 저급 알킬을 비롯한 알킬인 RO- 및 RS-를 말한다.
본원에서 사용된 "아릴옥시" 및 "아릴티오"란, R이 아릴, 예컨대 페닐인 RO- 및 RS-를 말한다.
임의의 주어진 치환기의 수에 대한 언급이 없으면 (예를 들면, "할로알킬"), 치환기는 하나 이상 존재할 수 있다. 예를 들면, "할로알킬"은 동일하거나 상이한 할로겐을 하나 이상 포함할 수 있다. 또다른 예로서, "C1-3알콕시페닐"은 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 함유하는 동일하거나 상이한 알콕시기를 하나 이상 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 임의의 보호기, 아미노산 및 그 밖의 화합물에 대한 약어는, 다른 언급이 없는 한, 통상적인 관습이나, 승인된 약어, 또는 생화학 명명법에 대한 IUPAC-IUB 임명사항 (문헌 [(1972) Biochem. 11:942-944] 참고)에 따른다.
B. 화합물
본 발명은 GSK3 억제제 화합물, 상기 화합물을 함유하는 조성물 및 그의 사용 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공하는 화합물은 세포-무함유 GSK3 키나제 검정에서 측정했을 때 GSK3에 관하여 약 20 μM 이하, 일 실시양태에서 약 10 μM 이하, 약 5 μM 이하, 또는 1 μM 초과의 IC50을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공하는 화합물은 적어도 하나의 다른 유형의 키나제와 비교했을때 GSK3에 대해 선택적인 억제 활성을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공하는 GSK3 억제제는 적어도 하나의 다른 키나제와 비교했을때 적어도 약 1배, 2배, 5배, 10배, 또는 적어도 약 100배, 또는 적어도 약 1000배의 GSK3에 대한 선택성을 나타낸다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공하는 GSK3 억제제는 항박테리아 활성을 실질적으로 갖지 않거나, 매우 낮은 항박테리아 활성을 가진다. 항박테리아 활성은 시험 화합물에 대해 최소 억제 농도 (MIC)를 평가하는 것에 의한 당업계 공지의 방법으로 측정할 수 있다. MIC는 배양 배지 중에서 박테리아의 성장을 억제시키는데 필요한 화합물의 가장 낮은 수치이다. 특정 실시양태에서, 이.콜라이 및/또는 에스.아우레우스의 성장 억제에 관하여 최소 억제 농도로 측정했을 때, 본원의 화합물의 항박테리아 활성은 약 0.5 μM, 1 μM, 5 μM, 10 μM, 50 μM, 75 μM, 100 μM, 150 μM, 200 μM 또는 250 μM을 초과한다 (문헌 [Clinical and Laboratory Standards Institute. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard-Sixth Edition: CLSI document M7-A4. CLSI, Wayne, PA.(2003)]).
특정 실시양태에서, 본원에서 제공하는 조성물 및 방법에 사용하기 위한 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체이다.
<화학식 Ia>
Figure pct00002
상기 식 중에서 R1 및 R8은 다음과 같다:
i) R1은 수소, 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아랄킬이고; R8은 수소, 할로 또는 알콕시이거나; 또는
ii) R1 및 R8은 그들이 치환된 원자와 함께, 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 8원 치환 또는 비치환 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; 치환기가 존재하는 경우에 그 치환기는 하나 이상의 Q0로부터 선택되며;
Q0는 할로, 히드록실, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 유사할로, 아미노, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
R2는 수소, 저급 알킬, COOR2a 또는 임의로 치환된 아릴이며, 치환기가 존재하는 경우에 그 치환기는 1 내지 4개의 Q1기로부터 선택되고;
R2a는 수소, 또는 저급 알킬이고;
R3은 H, CN 또는 C(O)R3a이고;
R3a는 OH, NR3bR3c, 알콕시, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
R3b는 수소, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
R3c는 수소, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이고;
R5는 NR5aR5b 또는 SR5a이고;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 COR5C이고;
R5C는 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고;
R6은 할로이고;
Ra 및 Rb는 다음과 같이 선택된다:
i) Ra는 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고, Rb는
- (CH2)n(NRc)mR,
- (CH2)nORd,
- (CH2)nS(O)lRd,
- CH(Rj)(CH2)n(NRc)mR,
- CH(Rj)(CH2)nORd, 또는
- CH(Rj)(CH2)nS(O)lRd이고,
ii) Ra 및 Rb는 그들이 치환된 질소 원자와 함께, 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원 치환 또는 비치환 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하며; 치환기가 존재하는 경우에 그 치환기는 1 내지 4개의 Q1기로부터 선택되고;
Rc는 수소 또는 저급 알킬이고;
R은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 융합된 헤테로시클릴아릴, 융합된 아릴헤테로시클릴, -C(O)ORd, -C(O)Rd, -C(O)NReRe 또는 -CHRdRd이고;
각각의 Rd는 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 융합된 헤테로시클릴아릴 및 융합된 아릴헤테로시클릴로부터 선택되고;
각각의 Re는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 융합된 헤테로시클릴아릴 및 융합된 아릴헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rj는 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고;
n은 0 내지 6이고;
m은 0 또는 1이고;
l은 0 내지 2이며, R 및 Rd는 Q1으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, Q1은 본원에서 정의한 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공하는 조성물 및 방법에 사용하기 위한 화합물은 화학식 Ia를 갖고, 식 중에서 R1 및 R8은 다음과 같이 선택된다:
i) R1은 시클로알킬, 아릴 또는 아랄킬이고; R8은 할로 또는 알콕시이거나; 또는
ii) R1 및 R8은 그들이 치환된 원자와 함께, 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원 치환 또는 비치환 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; 치환기가 존재하는 경우에 그 치환기는 하나 이상의 Q1으로부터 선택되고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
R3은 H, CN, 또는 C(O)R3a이고;
R3a는 OH, NR3bR3c, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
R3b는 수소, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
R3c는 수소, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
R5는 아미노이고, 이것은 1 또는 2개의 저급 알킬기에 의해 임의로 치환되고;
R6은 할로이고;
Ra 및 Rb는 다음과 같이 선택된다:
i) Ra는 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고, Rb는 -(CH2)n(NRc)mR 또는 -(CH2)nORd이거나; 또는
ii) Ra 및 Rb는 그들이 치환된 질소 원자와 함께, 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원 치환 또는 비치환 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; 치환기가 존재하는 경우에 그 치환기는 하나 이상의 Q1으로부터 선택되며;
Rc는 수소 또는 저급 알킬이고;
R은 아릴, 헤테로아릴, -C(O)ORd, -C(O)Rd 또는 -C(O)NReRe이고;
Rd는 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬이고;
각각의 Re는 Rd 및 수소로부터 선택되고;
n은 0 내지 6이고;
m은 0 또는 1이다.
특정 실시양태에서, R1, R2, Rb, R 및 Rd는 각각 독립적으로 Q1으로부터 선택된 하나 이상의 치환기, 특정 실시양태에서는 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 Q1은 할로, 유사할로, 히드록시, 옥소, 티아, 니트릴, 니트로, 포르밀, 머캅토, 히드록시카르보닐, 히드록시카르보닐알킬, 알킬, 할로알킬, 폴리할로알킬, 아미노알킬, 디아미노알킬, 1 내지 2개의 이중 결합을 함유한 알케닐, 1 내지 2개의 삼중 결합을 함유한 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 아랄케닐, 아랄키닐, 헤테로아릴알킬, 트리알킬실릴, 디알킬아릴실릴, 알킬디아릴실릴, 트리아릴실릴, 알킬리덴, 아릴알킬리덴, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐알킬, 아랄콕시카르보닐, 아랄콕시카르보닐알킬, 아릴카르보닐알킬, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 디아릴아미노카르보닐, 아릴알킬아미노카르보닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아랄콕시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알콕시, 퍼플루오로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아랄콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 아랄킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 아랄콕시카르보닐옥시, 아미노카르보닐옥시, 알킬아미노카르보닐옥시, 디알킬아미노카르보닐옥시, 알킬아릴아미노카르보닐옥시, 디아릴아미노카르보닐옥시, 구아니디노, 이소티오우레이도, 우레이도, N-알킬우레이도, N-아릴우레이도, N'-알킬우레이도, N',N'-디알킬우레이도, N'-알킬-N'-아릴우레이도, N',N'-디아릴우레이도, N'-아릴우레이도, N,N'-디알킬우레이도, N-알킬-N'-아릴우레이도, N-아릴-N'-알킬우레이도, N,N'-디아릴우레이도, N,N',N'-트리알킬우레이도, N,N'-디알킬-N'-아릴우레이도, N-알킬-N',N'-디아릴우레이도, N-아릴-N',N'-디알킬우레이도, N,N'-디아릴-N'-알킬우레이도, N,N',N'-트리아릴우레이도, 아미디노, 알킬아미디노, 아릴아미디노, 아미노티오카르보닐, 알킬아미노티오카르보닐, 아릴아미노티오카르보닐, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 디아릴아미노알킬, 알킬아릴아미노알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬아릴아미노, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아랄콕시카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노알킬, 아릴옥시카르보닐아미노알킬, 아릴옥시아릴카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 헤테로시클릴술포닐아미노, 헤테로아릴티오, 아지도, -N+R51R52R53, P(R50)2, P(=O)(R50)2, OP(=O)(R50)2, -NR60C(=O)R63, 디알킬포스포닐, 알킬아릴포스포닐, 디아릴포스포닐, 히드록시포스포닐, 알킬티오, 아릴티오, 퍼플루오로알킬티오, 히드록시카르보닐알킬티오, 티오시아노, 이소티오시아노, 알킬술피닐옥시, 알킬술포닐옥시, 아릴술피닐옥시, 아릴술포닐옥시, 히드록시술포닐옥시, 알콕시술포닐옥시, 아미노술포닐옥시, 알킬아미노술포닐옥시, 디알킬아미노술포닐옥시, 아릴아미노술포닐옥시, 디아릴아미노술포닐옥시, 알킬아릴아미노술포닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 히드록시술포닐, 알콕시술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 디아릴아미노술포닐 또는 알킬아릴아미노술포닐이거나; 또는 1,2 또는 1,3 배열의 원자를 치환시키는 두 개의 Q1기가 함께 알킬렌디옥시 (즉, -O-(CH2)y-O-), 티오알킬렌옥시 (즉, -S-(CH2)y-O-) 또는 알킬렌디티옥시 (즉, -S-(CH2)y-S-) (여기서 y는 1 또는 2임)를 형성하거나; 또는 동일한 원자를 치환시키는 두 개의 Q1기가 함께 알킬렌을 형성하고;
각각의 Q1은 비치환되거나 Q2로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 독립적으로 치환되고;
각각의 Q2는 독립적으로 할로, 유사할로, 히드록시, 옥소, 티아, 니트릴, 니트로, 포르밀, 머캅토, 히드록시카르보닐, 히드록시카르보닐알킬, 알킬, 할로알킬, 폴리할로알킬, 아미노알킬, 디아미노알킬, 1 내지 2개의 이중 결합을 함유한 알케닐, 1 내지 2개의 삼중 결합을 함유한 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 아랄케닐, 아랄키닐, 헤테로아릴알킬, 트리알킬실릴, 디알킬아릴실릴, 알킬디아릴실릴, 트리아릴실릴, 알킬리덴, 아릴알킬리덴, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐알킬, 아랄콕시카르보닐, 아랄콕시카르보닐알킬, 아릴카르보닐알킬, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 디아릴아미노카르보닐, 아릴알킬아미노카르보닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아랄콕시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알콕시, 퍼플루오로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아랄콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 아랄킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 아랄콕시카르보닐옥시, 아미노카르보닐옥시, 알킬아미노카르보닐옥시, 디알킬아미노카르보닐옥시, 알킬아릴아미노카르보닐옥시, 디아릴아미노카르보닐옥시, 구아니디노, 이소티오우레이도, 우레이도, N-알킬우레이도, N-아릴우레이도, N'-알킬우레이도, N',N'-디알킬우레이도, N'-알킬-N'-아릴우레이도, N',N'-디아릴우레이도, N'-아릴우레이도, N,N'-디알킬우레이도, N-알킬-N'-아릴우레이도, N-아릴-N'-알킬우레이도, N,N'-디아릴우레이도, N,N',N'-트리알킬우레이도, N,N'-디알킬-N'-아릴우레이도, N-알킬-N',N'-디아릴우레이도, N-아릴-N',N'-디알킬우레이도, N,N'-디아릴-N'-알킬우레이도, N,N',N'-트리아릴우레이도, 아미디노, 알킬아미디노, 아릴아미디노, 아미노티오카르보닐, 알킬아미노티오카르보닐, 아릴아미노티오카르보닐, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 디아릴아미노알킬, 알킬아릴아미노알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬아릴아미노, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아랄콕시카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노알킬, 아릴옥시카르보닐아미노알킬, 아릴옥시아릴카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 헤테로시클릴술포닐아미노, 헤테로아릴티오, 아지도, -N+R51R52R53, P(R5O)2, P(=O)(R50)2, OP(=O)(R50)2, -NR60C(=O)R63, 디알킬포스포닐, 알킬아릴포스포닐, 디아릴포스포닐, 히드록시포스포닐, 알킬티오, 아릴티오, 퍼플루오로알킬티오, 히드록시카르보닐알킬티오, 티오시아노, 이소티오시아노, 알킬술피닐옥시, 알킬술포닐옥시, 아릴술피닐옥시, 아릴술포닐옥시, 히드록시술포닐옥시, 알콕시술포닐옥시, 아미노술포닐옥시, 알킬아미노술포닐옥시, 디알킬아미노술포닐옥시, 아릴아미노술포닐옥시, 디아릴아미노술포닐옥시, 알킬아릴아미노술포닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 히드록시술포닐, 알콕시술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 디아릴아미노술포닐 또는 알킬아릴아미노술포닐이거나; 또는 1,2 또는 1,3 배열의 원자를 치환시키는 두 개의 Q2기가 함께 알킬렌디옥시 (즉, -O-(CH2)y-O-), 티오알킬렌옥시 (즉, -S-(CH2)y-O-) 또는 알킬렌디티옥시 (즉, -S-(CH2)y-S-) (여기서 y는 1 또는 2임)를 형성하거나; 또는 동일한 원자를 치환시키는 두 개의 Q2기가 함께 알킬렌을 형성하고;
R50은 히드록시, 알콕시, 아랄콕시, 알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR70R71이고, R70 및 R71은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아랄킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬 또는 헤테로시클릴이거나, 또는 R70 및 R71은 함께 알킬렌, 아자알킬렌, 옥사알킬렌 또는 티아알킬렌을 형성하고;
R51, R52 및 R53은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고;
R60은 수소, 알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고;
R63은 알콕시, 아랄콕시, 알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR70R71이다.
특정 실시양태에서, R 및 Rd는 Q1으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기, 특정 실시양태에서는 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 Q1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 히드록실, 유사할로, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 일 실시양태에서, Q1은 할로, 히드록시, 알콕시, 유사할로, 아미노, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 카르복시, 알킬옥시카르보닐 또는 옥소이다. 특정 실시양태에서, Q1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 히드록실, 유사할로, 아미노, 니트로, 시클로알킬 또는 아릴이다. 특정 실시양태에서, Q1은 저급 알킬, 히드록실, 아미노, 할로 또는 유사할로이다. 특정 실시양태에서, Q1은 아미노, 히드록실, 플루오로, 클로로, 시아노 또는 메틸이다.
특정 실시양태에서, 화학식 Ia의 화합물은 R1이 시클로알킬, 아릴 또는 아랄킬이고;
R2이 수소 또는 저급 알킬이고;
R3이 H 또는 COOH이고;
R5가 아미노이고, 이것은 1 또는 2개의 저급 알킬기에 의해 임의로 치환되고;
R6이 할로이고;
R8이 할로 또는 알콕시이고;
Ra가 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고;
Rb가 아랄킬, 헤테로아랄킬, 헤테로아릴아미노알킬, 아릴카르보닐아미노알킬, 헤테로아릴카르보닐-아미노알킬, 알킬옥시카르보닐아미노알킬 또는 알콕시알킬이며, 여기서 Rb가 저급 알킬, 아미노 또는 할로에 의해 임의로 치환될 수 있는 것으로 선택된다.
특정 실시양태에서, 화학식 Ia의 화합물은 R1이 시클로알킬, 아릴 또는 아랄킬이고,
R2가 수소 또는 저급 알킬이고,
R3이 H 또는 COOH이고,
R5가 아미노이고,
R6 및 R8이 할로이고,
Ra가 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고,
Rb가 헤테로아랄킬, 헤테로아릴아미노알킬, 아릴카르보닐아미노알킬, 헤테로아릴카르보닐-아미노알킬, 알킬옥시카르보닐아미노알킬 또는 알콕시알킬이고, 여기서 Rb가 저급 알킬, 아미노, 할로 또는 유사할로에 의해 임의로 치환되는 것으로 선택된다.
일 실시양태에서, Rb는 헤테로아랄킬이며, 여기서 Rb는 저급 알킬, 아미노, 할로 또는 시아노에 의해 임의로 치환된다.
일 실시양태에서, R1은 시클로알킬, 아릴 또는 아랄킬이다. 일 실시양태에서, R1은 시클로알킬 또는 아랄킬이다. 일 실시양태에서, R1은 시클로알킬이다. 또다른 실시양태에서, R1은 시클로프로필 또는 시클로펜틸이다. 일 실시양태에서, R1은 아랄킬이다. 일 실시양태에서, R1은 벤질 또는 페네틸이다.
일 실시양태에서, R2는 수소 또는 저급 알킬이다. 일 실시양태에서, R2는 수소 또는 메틸이다. 일 실시양태에서, R2는 수소이다.
일 실시양태에서, R3은 H 또는 COOH이다. 일 실시양태에서, R3은 H이다. 일 실시양태에서, R3은 COOH이다.
일 실시양태에서, R5는 아미노이고, 이것은 1 또는 2개의 저급 알킬기에 의해 임의로 치환된다. 일 실시양태에서, R5는 비치환된 아미노이다. 일 실시양태에서, R5는 SR5a이다. 일 실시양태에서, R5는 머캅토이다.
일 실시양태에서, R6은 할로이다. 일 실시양태에서, R6은 Cl, Br 또는 F이다. 일 실시양태에서, R6은 F이다.
일 실시양태에서, R8은 할로 또는 알콕시이다. 일 실시양태에서, R8은 메톡시, Cl, Br 또는 F이다. 일 실시양태에서, R8은 F 또는 메톡시이다.
일 실시양태에서, Ra는 수소 및 저급 알킬로부터 선택된다. 일 실시양태에서, Ra는 수소이다.
일 실시양태에서, n은 0 내지 4이다. 일 실시양태에서, n은 2 또는 3이다. 일 실시양태에서, n은 1 또는 2이다. 일 실시양태에서, m은 1이다. 일 실시양태에서, m은 0이다. 일 실시양태에서, m = 1일 때 n = 2이다. 일 실시양태에서, m = 0일 때 n = 3이다.
일 실시양태에서, Rb는 -(CH2)n(NRc)mR이다. 일 실시양태에서, R은 아릴, 헤테로아릴, -C(O)ORd, -C(O)Rd이다. 일 실시양태에서, Rb는 -ORd이다.
일 실시양태에서, Rd는 알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이다. 일 실시양태에서, Rc는 알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이다.
일 실시양태에서, Re는 수소 또는 알킬이다.
일 실시양태에서, Rb는 헤테로시클릴알킬, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 헤테로아릴아미노알킬, 아릴카르보닐아미노알킬, 헤테로아릴카르보닐아미노알킬, 알킬옥시카르보닐아미노알킬, 알콕시알킬이고, 여기서 Rb는 저급 알킬, 아미노, 할로 또는 유사할로에 의해 임의로 치환될 수 있다. 일 실시양태에서, Rb는 헤테로아랄킬, 헤테로시클릴알킬, 알콕시알킬, 아랄킬, 헤테로아릴아미노알킬, 시클로알킬카르복시아미노알킬, 아릴옥시알킬, 시클로알킬알킬, 아릴카르보닐아미노알킬, 헤테로아릴카르보닐아미노알킬, 알킬옥시카르보닐아미노알킬이고, 여기서 Rb는 저급 알킬, 할로알킬, 아미노, 할로, 옥소, 알콕시, 카르복시 및 시아노로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
일 실시양태에서, Rb는 페네틸, 4-아미노페네틸, 4-피리디닐, 4-클로로페네틸, 4-플루오로페네틸, 페닐프로필, 피리딘-2-일아미노에틸, 4-클로로벤질, 4-아미노페네틸, 인돌-3-일에틸, 피리미딘-2-일아미노, 4-히드록시페네틸, 이소프로필옥시프로필, 2,4-디클로로페네틸, 2,4-디플루오로페네틸, 페닐부틸, tert-부틸옥시카르보닐아미노, 이미다졸릴, 이소프로필옥시프로필, 4-플루오로페닐카르보닐아미노에틸, 피리딘-2-일아미노에틸, 5-시아노피리딘-2-일아미노에틸, 피리딘-2-일아미노카르보닐에틸, 피리딘-4-일아미노카르보닐에틸, 나프틸아미노에틸, 페녹시에틸, 1-H-이미다졸-1-일에틸, 1,2,4-트리아졸-1-일에틸, 이미다졸-1-일프로필 및 벤즈이미다졸-1-일에틸로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R8은 수소이다. 특정 실시양태에서, R1 및 R8은 그들이 치환된 원자와 함께, 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 치환 또는 비치환 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, R1 및 R8은 그들이 치환된 원자와 함께, 2개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로원자는 알킬기에 의해 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 II를 갖거나, 그의 제약상 허용되는 유도체이고, 가변기들은 본원에서 기재한 바와 같다.
Figure pct00003
특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 III을 갖거나, 그의 제약상 허용되는 유도체이고, 가변기들은 본원에서 기재한 바와 같다.
Figure pct00004
특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 IIIa를 갖거나, 그의 제약상 허용되는 유도체이고, 가변기들은 본원에서 기재한 바와 같다.
Figure pct00005
특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 IV를 갖거나, 그의 제약상 허용되는 유도체이고, 가변기들은 본원에서 기재한 바와 같다.
Figure pct00006
특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 V를 갖거나, 그의 제약상 허용되는 유도체이고, 가변기들은 본원에서 기재한 바와 같다.
Figure pct00007
특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식을 갖거나, 그의 제약상 허용되는 유도체이고, 가변기들은 본원에서 기재한 바와 같다.
Figure pct00008
특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식을 갖거나, 그의 제약상 허용되는 유도체이고, 가변기들은 본원에서 기재한 바와 같다.
Figure pct00009
특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식을 갖거나, 그의 제약상 허용되는 유도체이고, 가변기들은 본원에서 기재한 바와 같다.
Figure pct00010
특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식을 갖거나, 그의 제약상 허용되는 유도체이고, 가변기들은 본원에서 기재한 바와 같다.
Figure pct00011
특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식을 갖거나, 그의 제약상 허용되는 유도체이고, 가변기들은 본원에서 기재한 바와 같다.
Figure pct00012
특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식을 갖거나, 그의 제약상 허용되는 유도체이고, 가변기들은 본원에서 기재한 바와 같다.
Figure pct00013
특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식을 갖거나, 그의 제약상 허용되는 유도체이고, 가변기들은 본원에서 기재한 바와 같다.
Figure pct00014
특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식을 갖거나, 그의 제약상 허용되는 유도체이고,
Figure pct00015
상기 식에서 Rf는 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이것은 Q1으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환되고, 가변기들은 본원에서 기재한 바와 같다.
특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식을 갖거나, 그의 제약상 허용되는 유도체이고, 가변기들은 본원에서 기재한 바와 같다.
Figure pct00016
특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식을 갖거나, 그의 제약상 허용되는 유도체이고,
Figure pct00017
상기 식에서 Rg는 수소 또는 저급 알킬이고;
Rh는 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는
Rg 및 Rh는 그들이 치환된 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 4 내지 6원 방향족 고리를 형성하고, 치환기가 존재하는 경우에 그 치환기는 알킬 및 할로로부터 선택되며; 그 밖의 가변기는 본원에서 정의한 바와 같다. 특정 실시양태에서, Rg 및 Rh는 그들이 치환된 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로방향족 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 치환기가 존재하는 경우에 그 치환기는 알킬 및 할로로부터 선택되며; 그 밖의 가변기는 본원에서 정의한 바와 같다.
특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식을 갖거나, 그의 제약상 허용되는 유도체이고, 가변기들은 본원에서 기재한 바와 같다.
Figure pct00018
특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식을 갖거나, 그의 제약상 허용되는 유도체이고, 가변기들은 본원에서 기재한 바와 같다.
Figure pct00019
특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식을 갖거나, 그의 제약상 허용되는 유도체이고, 가변기들은 본원에서 기재한 바와 같다.
Figure pct00020
특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식을 갖거나, 그의 제약상 허용되는 유도체이고, 가변기들은 본원에서 기재한 바와 같다.
Figure pct00021
특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식을 갖거나, 그의 제약상 허용되는 유도체이고, 가변기들은 본원에서 기재한 바와 같다.
Figure pct00022
특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식을 갖거나, 그의 제약상 허용되는 유도체이고,
Figure pct00023
상기 식에서 Rg 및 Rh는 다음과 같이 선택된다:
i) Rg는 수소 또는 저급 알킬이고, Rh는 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는
ii) Rg 및 Rh는 그들이 치환된 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로방향족 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 치환기가 존재하는 경우에 그 치환기는 알킬, 아릴, 알콕시, 옥소, 할로알킬 및 할로로부터 선택된 1 내지 4개의 기이며; 그 밖의 가변기들은 본원에서 기재한 바와 같다.
특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식을 갖거나, 그의 제약상 허용되는 유도체이고, 가변기들은 본원에서 기재한 바와 같다.
Figure pct00024
특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식을 갖거나, 그의 제약상 허용되는 유도체이고, 가변기들은 본원에서 기재한 바와 같다.
Figure pct00025
특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식을 갖거나, 그의 제약상 허용되는 유도체이고, 가변기들은 본원에서 기재한 바와 같다.
Figure pct00026
특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식을 갖거나, 그의 제약상 허용되는 유도체이고, 가변기들은 본원에서 기재한 바와 같다.
Figure pct00027
특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식을 갖거나, 그의 제약상 허용되는 유도체이고, 가변기들은 본원에서 기재한 바와 같다.
Figure pct00028
특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식을 갖거나, 그의 제약상 허용되는 유도체이고, 가변기들은 본원에서 기재한 바와 같다.
Figure pct00029
특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식을 갖거나, 그의 제약상 허용되는 유도체이고, 가변기들은 본원에서 기재한 바와 같다.
Figure pct00030
특정 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00035
Figure pct00036
로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
로부터 선택된다.
예시적인 화합물들을 표 1 및 2에 제공한다. 표 1 및 2의 화합물에 대해, 세포 무함유 검정에서의 GSK3β 효소에 대한 IC50 (μM)을 다음과 같이 제공한다:
A < 0.1 μM, B = 0.1 내지 0.5 μM, C > 0.5 내지 1.0 μM, D > 1.0 μM, NA = 이용 불가
MIC (μM)로 표현한 이.콜라이, ATCC8739 및 에스.아우레우스 스미스에 대한 항박테리아 활성은 다음과 같이 제공한다:
A < 0.5 μM, B = 0.5 내지 10 μM, C > 10 내지 50 μM 및 D > 50 μM, NA = 이용 불가
％ 감소로 표현한 생체내 경구 글루코스 부하 시험 (실시예 39)의 결과를 다음과 같이 나타낸다:
A < 5％, B = 5 내지 10％, C > 10 내지 20％, D > 20％ 및 NA = 이용 불가
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
C. 화합물의 제조
본원에서 제공하는 화합물은 당업자에게 공지된 방법 및 본원의 실시예 단락에서 기재하는 것과 유사한 다음의 과정 및 그의 통상적인 개조에 따라 제조할 수 있다. 예시가 되는 과정을 아래에 기재한다:
아민에 의한 퀴놀론의 위치선택적 치환 반응
Figure pct00113
문헌 [Chem Parm. Bull, 38(9), 2390 (1990)] 참고.
아민에 의한 퀴놀론의 위치선택적 치환 반응
Figure pct00114
문헌 [Chem Parm. Bull., 38(9), 2390 (1990)] 참고.
Figure pct00115
A: 문헌 [Chem. Pharm. Bull. 1985, 35, 1896-1902].
머캅토 유사체의 제조
Figure pct00116
B: 문헌 [J. Med. Chem., 1990, 33, 1645] (7-아미노-5-머캅트퀴놀론의 합성)
퀴놀론의 1-치환기의 전환
Figure pct00117
C: 문헌 [Farmaco, 2004, 59, 463]
퀴놀론의 1-치환기의 전환
Figure pct00118
C: 문헌 [Farmaco, 2004, 59, 463] (t-부틸화 관련)
퀴놀론의 1-치환기의 전환
Figure pct00119
2-COOH 유사체
Figure pct00120
D: 문헌 [J. Fluoerine Chem., 1993, 65, 37]
3-COOH의 3-CN으로의 전환
Figure pct00121
5-NH2의 5-MeNH로의 전환
Figure pct00122
E: EP 0265230
2-Me 또는 Ph의 합성
Figure pct00123
F: 문헌 [Heterocyclic Chem., 1989, 26, 1675-1681]
G: 문헌 [J. Med. Chem., 1988, 31, 221-225]
6-F의 6-Cl로의 전환
Figure pct00124
H: 문헌 [Chem. Pharm. Bull., 1996, 44, 987-990]
I: 문헌 [J. Org. Chem., 1977, 42, 2426-2431]
8-i-PrO 유사체의 합성
Figure pct00125
5-NO2기의 5-NH2로의 환원
Figure pct00126
D. 제약 조성물의 제형화
본원에서 제공하는 제약 조성물은 GSK3 매개 질환의 하나 이상의 징후를 예방, 치료 또는 개선하는데 유용한 본원에서 제공하는 하나 이상의 화합물을 치료상 유효량 함유한다.
상기 조성물은 본원에서 제공하는 하나 이상의 화합물을 함유한다. 상기 화합물은 적합한 제약 제제, 예컨대 경구 투여를 위한 용액제, 현탁액, 정제, 분산 정제, 알약, 캡슐제, 산제, 서방성 제형 또는 엘릭시르, 또는 비경구 투여를 위한 멸균 용액제 또는 현탁액 뿐만 아니라, 경피 패치형 제제 및 건조 분말 흡입제로 제형화될 수 있다. 전형적으로 상기에 기재한 화합물들은 당업계에 널리 공지된 기술 및 과정을 이용하여 제약 조성물로 제형화된다 (예를 들면, 문헌 [Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, Seventh Edition 1999] 참고).
조성물에서는, 하나 이상의 화합물 또는 제약상 허용되는 유도체의 유효 농도를 적합한 제약 담체 또는 비히클과 혼합한다. 상기 화합물은 제형화 이전에 상기에서 기재한 바와 같은 상응하는 염, 에스테르, 에놀 에테르 또는 에스테르, 산, 염기, 용매화물, 수화물 또는 전구약물로 유도체화될 수 있다. 조성물 중의 상기 화합물의 농도는, 투여시 GSK-3 매개 질환의 하나 이상의 징후를 치료, 예방 또는 개선하기 위한 양을 전달하는데 효과적이다.
전형적으로 상기 조성물은 단일 투여량 투여를 위해 제형화된다. 조성물의 제형화를 위해, 화합물의 중량 분율을 선택된 비히클 중에 유효 농도로 용해, 현탁, 분산 또는 혼합하여, 치료한 증상이 완화 또는 개선되도록 한다. 본원에서 제 공하는 화합물의 투여에 적합한 제약 담체 또는 비히클에는 특정 방식의 투여에 적합한 것으로 당업자에게 공지되어 있는 임의의 담체가 포함된다.
또한, 상기 화합물은 단독 제약 활성 성분으로서 상기 조성물 중에 제형화될 수 있거나, 또는 그 밖의 활성 성분과 조합될 수 있다. 조직-표적화 리포좀, 예컨대 종양-표적화 리포좀을 비롯한 리포좀성 현탁액이 제약상 허용되는 담체로서 또한 적합할 수 있다. 이것은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면, 리포좀 제형은 당업계에 공지된 바와 같이 제조할 수 있다. 간략하게, 리포좀, 예컨대 다층판 소포(MLV)는 플라스크의 내부에 달걀 포스파티딜 콜린 및 뇌 포스파티딜 세린 (7:3 몰비)을 건조시켜 형성할 수 있다. 2가 양이온이 결여된 인산염 완충 염수(PBS) 중의 본원에서 제공하는 화합물의 용액을 첨가하고, 지질막이 분산될 때까지 상기 플라스크를 진탕한다. 생성된 소포를 세척하여 캡슐화되지 않은 화합물을 제거하고, 원심분리에 의해 펠렛화한 후, PBS 중에 재현탁시킨다.
활성 화합물은 치료대상 환자에 대해 바람직하지 않는 부작용없이 치료상 유용한 효과를 발휘하는데 충분한 양으로 제약상 허용되는 담체 중에 포함된다. 치료상 유효 농도는 상기 화합물을 본원에서 기재한 시험관내 및 생체내 시스템에서 시험한 후, 그로부터 인간에 대한 투여량을 추정함으로써 경험적으로 결정할 수 있다.
제약 조성물 중의 활성 화합물의 농도는 활성 화합물의 흡수율, 불활성화율 및 배설률, 상기 화합물의 물리화학적 특징, 투여 스케쥴, 및 투여되는 양 뿐만 아니라, 그 밖에 당업자에게 공지된 인자들에 의존할 것이다. 예를 들면, 전달되는 양은 GSK-3 매개 질환의 하나 이상의 징후를 개선시키는데 충분하다.
전형적으로 치료상 유효 투여량은 활성 성분의 혈청 농도가 약 0.1 ng/ml 내지 약 50-100 μg/ml이 되도록 해야 한다. 상기 제약 조성물은 전형적으로 하루에 체중 kg 당 약 0.001 mg 내지 약 2000 mg의 화합물 투여량을 제공해야 한다. 제약상 투여 단위 형태는 투여 단위 형태당 필수 활성 성분 또는 필수 성분의 조합을 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 특정 실시양태에서는 약 10 mg 내지 약 500 mg을 제공하도록 제조된다.
상기 활성 성분은 한번에 투여될 수 있거나, 또는 시간 간격을 두고 보다 적은 투여량으로 수회 투여되도록 나뉠 수 있다. 정확한 투여량 및 치료 기간은 치료할 질환에 따라 달라지고, 공지된 시험 프로토콜을 사용하거나 생체내 또는 시험관내 시험 데이터로부터의 추정에 의해 경험적으로 결정할 수 있음을 이해한다. 농도 및 투여량 값은 완화하고자 하는 증상의 중증도에 따라 다양할 수 있음을 또한 인식한다. 또한, 임의의 특정 대상체에 대한 구체적인 투약 방법은 개인적인 필요 및 상기 조성물을 투여하거나 그 투여를 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간에 따라 조정되어야 하고, 본원에서 말하는 농도 범위는 단지 예시일 뿐이며, 청구하는 조성물의 범위 또는 실행을 제한하는 것으로 의도하고 있지 않음을 이해하여야 한다.
제약상 허용되는 유도체에는 산, 염기, 에놀 에테르 및 에스테르, 염, 에스테르, 수화물, 용매화물 및 전구약물 형태가 포함된다. 상기 유도체는 그의 약동학적 특성이 상응하는 중성 화합물보다 우수한 것으로 선택된다.
따라서, 본원에서 기재하는 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 유효 농도 또는 유효량을 전신, 국부 또는 국소 투여에 적합한 제약 담체 또는 비히클과 혼합하여 제약 조성물을 형성한다. 화합물은 GSK-3 매개 질환의 하나 이상의 징후를 개선하거나, 치료 또는 예방하는데 효과적인 양으로 포함된다. 상기 조성물 중의 활성 화합물의 농도는 활성 화합물의 흡수율, 불활성화율, 배설률, 투여 스케쥴, 투여되는 양, 특정 제형 뿐만 아니라, 그 밖에 당업자 공지의 인자들에 의존할 것이다.
상기 조성물은 적합한 경로에 의해, 예컨대 이들로 한정되지는 않지만, 경구적으로, 비경구적으로, 직장으로, 국부적으로 또는 국소적으로 투여되도록 의도된다. 경구 투여를 위해 캡슐제 및 정제로 제형화될 수 있다. 상기 조성물은 액체, 반-액체 또는 고체 형태이고, 각 투여 경로에 적합한 방식으로 제형화된다.
비경구, 피내, 피하 또는 국부용으로 사용되는 용액제 또는 현탁액에는 다음의 성분 중 임의의 것이 포함될 수 있다: 멸균 희석제, 예컨대 주사용수, 염수 용액, 불휘발성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 디메틸 아세트아미드 또는 그 밖의 합성 용매; 항균제, 예컨대 벤질 알코올 및 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대 아스코르브산 및 아황산수소 나트륨; 킬레이트제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA); 완충액, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 및 인산염; 및 삼투 조절제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스. 비경구 제제는 유리, 플라스틱 또는 그 밖의 적합한 물질로 제조된 앰플, 일회용 주사기 또는 단일 또는 다중 투여 바이알에 넣어둘 수 있다.
화합물이 불충분한 용해도를 나타내는 경우, 화합물의 용해도를 높이는 방법을 사용할 수 있다. 그러한 방법은 당업자에게 공지되어 있고, 이들로 한정되지는 않지만, 디메틸술폭시드 (DMSO)와 같은 공용매를 사용하거나, 트윈 (TWEEN, 등록상표)과 같은 계면활성제를 사용하거나, 또는 수성 중탄산 나트륨 중에 용해시키는 방법이 있다.
화합물(들)을 혼합하거나 첨가할 때, 생성된 혼합물은 용액, 현탁액, 에멀젼 등일 수 있다. 생성되는 혼합물의 형태는 의도하는 투여 방식 및 선택된 담체 또는 비히클 중에의 화합물의 용해도를 비롯한 다수의 인자에 의존한다. 일 실시양태에서, 유효 농도는 치료하고자 하는 질환, 장애 또는 증상의 징후를 개선시키는데 충분하며, 경험적으로 결정할 수 있다.
제약 조성물은 인간 및 동물에의 투여를 위해, 적합한 양의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 함유하는 단위 투여 형태, 예컨대 정제, 캡슐제, 알약, 산제, 과립제, 멸균 비경구 용액제 또는 현탁액, 및 경구 용액제 또는 현탁액, 및 오일-물 에멀젼으로 제공된다. 제약 치료상 활성 화합물 및 그의 유도체는 전형적으로 단위-투여 형태 또는 다중-투여 형태로 제형화되고 투여된다. 본원에서 사용하는 바와 같은 단위-투여 형태를 인간 및 동물 대상체에 적합한 물리적으로 개별화된 단위라 부르고, 당업계에 공지된 바와 같이 개별적으로 포장한다. 각 단위-투여는 목적으로 하는 치료 효과를 얻는데 충분한 미리 결정해 둔 양의 치료상 활성 화합물을 요구되는 제약 담체, 비히클 또는 희석제와 함께 함유한다. 단위-투여 형태의 일례에는 앰플, 주사기 및 개별적으로 포장된 정제 또는 캡슐제가 포 함된다. 단위-투여 형태는 그의 분수로 또는 배수로 투여될 수 있다. 다중-투여 형태는 단일-투여 형태로 분리되어 투여되도록 단일 용기 내에 포장된 복수의 동일한 단위-투여 형태를 말한다. 다중-투여 형태의 일례에는 바이알, 정제 또는 캡슐제의 유리병, 또는 파인트 유리병 또는 갤런 유리병이 포함된다. 따라서, 다중 투여 형태는 포장 내에 분리되어 있지 않은 다중의 단위-투여이다.
서방성 제제를 또한 제조할 수 있다. 서방성 제제의 적합한 일례는 본원에서 제공하는 화합물을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하고, 상기 매트릭스는 성형품, 예를 들면 필름 또는 마이크로캡슐 형태이다. 서방성 매트릭스의 일례에는 폴리에스테르, 히드로겔 (예를 들면, 폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트), 또는 폴리(비닐알코올)), 폴리락타이드, L-글루탐산 및 에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비-분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 예컨대 루프론 데폿 (LUPRON DEPOT, 등록상표) (락트산-글리콜산 공중합체 및 류프롤리드 아세테이트로 이루어진 주사가능한 마이크로스피어), 및 폴리-D-(-)-3-히드록시부티르산이 포함된다. 에틸렌-비닐 아세테이트 및 락트산-글리콜산과 같은 중합체가 100일에 걸쳐 분자를 방출할 수 있는 반면, 특정 히드로겔은 보다 짧은 기간 동안 단백질을 방출한다. 캡슐화된 화합물이 체내에서 오랜 시간 동안 잔류할 때, 그들은 37℃에서의 습기에의 노출로 인해 변성 또는 응집되어, 생물학적 활성이 손실되고, 그들의 구조가 변화될 수 있다. 관련 작용 메카니즘에 따라 안정화를 위한 합리적인 전략을 고안할 수 있다. 예를 들면, 티오-디술피드 교환을 통한 분자간 S-S 결합이 형성되는 응집 메카니즘이 관찰되면, 술피드 릴(sulfhydryl) 잔기를 개질시키고, 산성 용액으로부터 동결건조하고, 적절한 첨가제를 이용하여 수분 함량을 제어하고, 특이적 중합체 매트릭스 조성물을 개발하여 안정화를 달성할 수 있다.
활성 성분을 0.005％ 내지 100％ 범위로 함유하고 나머지는 무독성 담체로 제조된 투여 형태 또는 조성물을 제조할 수 있다. 경구 투여를 위한 제약상 허용되는 무독성 조성물은 정상적으로 사용되는 부형제, 예컨대 제약 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 셀룰로스 유도체, 크로스카르멜로스 나트륨, 글루코스, 수크로스, 마그네슘 탄산염 또는 사카린 나트륨 중의 어느 하나의 혼입에 의해 형성된다. 그러한 조성물에는 용액제, 현탁액, 정제, 캡슐제, 산제 및 서방성 제형, 예컨대 이들로 한정되지는 않지만, 임플란트 및 미세캡슐화된 전달 시스템, 및 생분해성, 생체적합성 중합체, 예컨대 콜라겐, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 폴리오르토에스테르, 폴리락트산 등이 포함된다. 이들 조성물을 제조하기 위한 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 목적으로 하는 조성물은 활성 성분을 약 0.001％ 내지 100％, 특정 실시양태에서는 약 0.1 내지 85％, 전형적으로는 약 75 내지 95％ 함유할 수 있다.
활성 화합물 또는 제약상 허용되는 유도체를, 상기 화합물이 신체로부터 급속하게 제거되는 것을 방지하는 담체, 예컨대 시간 방출 제형 또는 코팅으로 제조할 수 있다.
상기 조성물은 목적으로 하는 특성의 조합을 위해 그 밖의 활성 화합물을 포함할 수 있다. 본원에서 제공하는 화합물, 또는 본원에서 기재하는 그의 제약상 허용되는 유도체는 또한, 상기에서 언급한 하나 이상의 질환 또는 의료 증상, 예컨대 GSK-3 매개 질환을 치료하는데 가치가 있는 것으로 일반적으로 당업계에 공지된 또다른 약제와 함께 치료 또는 예방 목적으로 유익하게 투여될 수 있다. 그러한 조합 치료요법은 본원에서 제공하는 조성물 및 치료 방법의 또다른 측면을 구성함을 이해해야 한다.
1. 경구 투여를 위한 조성물
경구 제약 투여 형태는 고체, 겔 또는 액체이다. 고체 투여 형태는 정제, 캡슐제, 과립제 및 벌크 산제이다. 경구 정제의 유형에는 압축된 것, 씹을 수 있는 로젠지제, 및 장용-코팅, 당-코팅 또는 필름-코팅될 수 있는 정제가 포함된다. 캡슐제는 경질 또는 연질의 젤라틴 캡슐제일 수 있는 반면, 과립제 및 산제는 당업자에게 공지된 다른 성분과 조합된 비-발포성 또는 발포성 형태로 제공될 수 있다.
특정 실시양태에서, 제형은 고체 투여 형태, 예컨대 캡슐제 또는 정제이다. 상기 정제, 알약, 캡슐제, 트로키제 등은 다음의 성분 중 어느 하나, 또는 천연 성분과 유사한 화합물을 함유할 수 있다: 결합제; 희석제; 붕괴제; 윤활제; 활제; 감미료; 및 착향료.
결합제의 일예에는 미세결정성 셀룰로스, 검 트래거캔스, 글루코스 용액, 아카시아 점액질, 젤라틴 용액, 수크로스 및 전분 페이스트가 포함된다. 윤활제에는 활석, 전분, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 라이코포디움(lycopodium) 및 스테아르산이 포함된다. 희석제에는, 예를 들면, 락토스, 수크로스, 전분, 카올린, 염, 만니톨 및 인산이칼슘이 포함된다. 활제에는, 이들로 한정되지는 않지만, 콜 로이드성 이산화규소가 포함된다. 붕괴제에는 크로스카르멜로스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 알긴산, 옥수수 전분, 감자 전분, 벤토나이트, 메틸셀룰로스, 한천 및 카르복시메틸셀룰로스가 포함된다. 착색제에는, 예를 들면, 승인 인증된 수용성 FD 및 C 염료 중 어느 하나, 그의 혼합물; 및 알루미나 수화물 상에 현탁된 수불용성 FD 및 C 염료가 포함된다. 감미료에는 수크로스, 락토스, 만니톨 및 인공 감미료 예컨대 사카린, 및 다수의 스프레이 건조 향미제가 포함된다. 착향료에는 과일과 같은 식물에서 추출한 천연 향미제 및 좋은 느낌을 주는 화합물의 합성 블렌드, 예컨대, 이들로 한정되지는 않지만 박하 및 살리실산 메틸이 포함된다. 습윤제에는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우랄 에테르가 포함된다. 장용-코팅에는 지방산, 지방, 왁스, 셀락, 암모니화된 셀락 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트가 포함된다. 필름 코팅에는 히드록시에틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트가 포함된다.
경구 투여를 목적으로 하는 경우, 위의 산성 환경으로부터 화합물을 보호하는 조성물 내에 상기 화합물을 제공할 수 있다. 예를 들면, 위 내에서 그 완전성을 유지하고, 장 내에 활성 화합물을 방출하는 장용 코팅 내에 조성물을 제형화할 수 있다. 상기 조성물을 또한 제산제 또는 기타 그러한 성분과 조합하여 제형화할 수 있다.
투여 단위 형태가 캡슐제인 경우, 상기 유형의 물질에 더하여 지방 오일과 같은 액체 담체를 더 함유할 수 있다. 또한, 상기 투여 단위 형태는 투여 단위의 물리적 형태를 개질시키는 그 밖의 다양한 물질, 예를 들면, 당 코팅 및 기타 장용 제제(enteric agent)를 함유할 수 있다. 상기 화합물은 또한 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼, 스프링클(sprinkle), 츄잉검 등의 성분으로서 투여될 수 있다. 시럽은 상기 활성 화합물에 더하여 감미료로서 수크로스, 및 특정 보존제, 염료 및 착색제 및 향미제를 더 함유할 수 있다.
상기 활성 물질은 또한 목적으로 하는 작용을 손상시키지 않는 다른 활성 물질과 함께, 또는 목적으로 하는 작용을 보충하는 물질, 예컨대 제산제, H2 방어제, 및 이뇨제와 함께 혼합될 수 있다. 상기 활성 성분은 본원에서 기재한 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체이다. 상기 활성 성분은 보다 높은 농도, 약 98 중량％ 이하로 포함될 수 있다.
정제 중에 포함되는 제약상 허용되는 담체는 결합체, 윤활제, 희석제, 붕괴제, 착색제, 착향료, 및 습윤제이다. 장용-코팅된 정제는 장용-코팅으로 인해 위산의 작용에 대항하고, 중성 또는 알칼리성인 장 내에서 용해되거나 붕괴된다. 당-코팅된 정제는 제약상 허용되는 물질이 서로 다른 층으로 도포된 압축 정제이다. 필름-코팅된 정제는 중합체 또는 다른 적합한 코팅에 의해 코팅된 압축 정제이다. 다중 압축 정제는 이미 언급한 제약상 허용되는 물질을 이용하여 한번 이상의 압축 사이클에 의해 제조된 압축 정제이다. 상기 투여 형태에 착색제를 또한 사용할 수 있다. 착향료 및 감미료는 압축 정제, 당-코팅, 다중 압축 및 씹을 수 있는 정제에 사용된다. 착향료 및 감미료는 씹을 수 있는 정제 및 로젠지제를 형성하는데 특히 유용하다.
액체 경구 투여 형태에는 수용액, 에멀젼, 현탁액, 용액 및/또는 비-발포성 과립으로부터 재구성된 현탁액 및 발포성 과립으로부터 재구성된 발포성 제제가 포함된다. 수용액에는, 예를 들면, 엘릭시르 및 시럽이 포함된다. 에멀젼은 수중유이거나 유중수이다.
엘릭시르는 투명하고, 달콤하며, 히드로알코올성(hydroalcoholic) 제제이다. 엘릭시르에 사용되는 제약상 허용되는 담체에는 용매가 포함된다. 시럽은 당, 예를 들면 수크로스가 농축된 수용액으로, 보존제를 함유할 수 있다. 에멀젼은 2-상 시스템으로, 한 액체가 다른 액체의 전반에 걸쳐 작은 구체의 형태로 분산된 것이다. 에멀젼에 사용되는 제약상 허용되는 담체는 비-수성 액체, 에멀젼화제 및 보존제이다. 현탁액은 제약상 허용되는 현탁제 및 보존제를 사용한다. 액체 경구 투여 형태로 재구성될 비-발포성 과립에 사용되는 제약상 허용되는 물질에는 희석제, 감미제 및 습윤제가 포함된다. 액체 경구 투여 형태로 재구성될 발포성 과립에 사용되는 제약상 허용되는 물질에는 유기산 및 이산화탄소원이 포함된다. 착색제 및 착향료는 상기의 모든 투여 형태에 사용된다.
용매에는 글리세린, 소르비톨, 에틸 알코올 및 시럽이 포함된다. 보존제의 일례에는 글리세린, 메틸 및 프로필파라벤, 벤조산, 나트륨 벤조에이트 및 알코올이 포함된다. 에멀젼에 사용되는 비-수성 액체의 일례에는 광유 및 면실유가 포함된다. 에멀젼화제의 일례에는 젤라틴, 아카시아, 트래거캔스, 벤토나이트, 및 계면활성제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트가 포함된다. 현탁제에는 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 펙틴, 트래거캔스, 비검 및 아카시아가 포함된 다. 희석제에는 락토스 및 수크로스가 포함된다. 감미료에는 수크로스, 시럽, 글리세린 및 인공 감미료, 예컨대 사카린이 포함된다. 습윤제에는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르가 포함된다. 유기산에는 시트르산 및 타르타르산이 포함된다. 이산화탄소원에는 중탄산나트륨 및 탄산나트륨이 포함된다. 착색제에는 승인 인증된 수용성 FD 및 C 염료 중 어느 하나, 및 그의 혼합물이 포함된다. 착향료에는 과일과 같은 식물에서 추출한 천연 향미제 및 좋은 느낌을 주는 화합물의 합성 블렌드가 포함된다.
고체 투여 형태에 있어서, 예를 들면 프로필렌 탄산염, 식물유 또는 트리글리세리드 중의 용액 또는 현탁액은 젤라틴 캡슐 내에 캡슐화된다. 그러한 용액, 및 그의 제제 및 캡슐화된 것은 미국 특허 제4,328,245호; 제4,409,239호; 및 제4,410,545호에 개시되어 있다. 액체 투여 형태에 있어서, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액을, 충분한 양의 제약상 허용되는 액체 담체, 예를 들면 물로 희석시켜 투여를 용이하게 측정할 수 있다.
별법으로, 활성 화합물 또는 염을 식물유, 글리콜, 트리글리세리드, 프로필렌 글리콜 에스테르 (예를 들면, 프로필렌 탄산염) 및 다른 그러한 담체 중에 용해 또는 분산시키고, 이들 용액 또는 현탁액을 경질 또는 연질의 젤라틴 캡슐 껍질 내에 캡슐화하여 액체 또는 반-고체 경구 제형을 제조할 수 있다. 그 밖의 유용한 제형에는, 이들로 한정되지는 않지만, 1,2-디메톡시메탄, 디글림(diglyme), 트리글림, 테트라글림, 폴리에틸렌 글리콜-350-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-550-디 메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-750-디메틸 에테르 (여기서 350, 550 및 750은 폴리에틸렌 글리콜의 대략적인 평균 분자량을 말함), 및 하나 이상의 항산화제, 예컨대 부틸화된 히드록시톨루엔 (BHT), 부틸화된 히드록시아니솔 (BHA), 프로필 갈레이트, 비타민 E, 히드로퀴논, 히드록시쿠마린, 에탄올아민, 레시틴, 세팔린, 아스코르브산, 말산, 소르비톨, 인산, 티오디프로피온산 및 그의 에스테르, 및 디티오카르바메이트를 비롯해서, 본원에서 제공하는 화합물, 디알킬화된 모노- 또는 폴리-알킬렌 글리콜을 함유하는 것들이 포함되지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다.
그 밖의 제형은, 이것으로 한정되지는 않지만, 제약상 허용되는 아세탈을 비롯한 수성 알코올성 용액을 포함한다. 이들 제형에 사용되는 알코올은, 이들로 한정되지는 않지만, 프로필렌 글리콜 및 에탄올을 비롯한 하나 이상의 히드록실기를 갖는 임의의 제약상 허용되는 물-혼화성 용매이다. 아세탈에는, 이들로 한정되지는 않지만, 저급 알킬 할데히드의 디(저급 알킬) 아세탈, 예컨대 아세트알데히드 디에틸 아세탈이 포함된다.
모든 실시양태에서, 정제 및 캡슐제 제형은 활성 성분의 용해의 개질 또는 지속을 위해 당업자에게 공지된 바와 같이 코팅될 수 있다. 즉, 예를 들면, 이들은 종래의 장에서 소화가능한 코팅, 예컨대 페닐살리실레이트, 왁스 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트에 의해 코팅될 수 있다.
2. 주사가능 물질, 용액 및 에멀젼
본원에서는 또한 일반적으로 주사를 특징으로 하는, 피하적, 근육내 또는 정맥내의 비경구 투여를 의도한다. 주사가능 물질은 종래의 형태인 액체 용액 또는 현탁액으로서, 주사 이전에 액체 중의 용액 또는 현탁액으로 적합한 고체 형태로서, 또는 에멀젼으로서 제조할 수 있다. 적합한 부형제는, 예를 들면, 물, 염수, 덱스트로스, 글리세롤 또는 에탄올이다. 또한, 목적으로 하는 경우, 투여될 제약 조성물은 소량의 무독성 보조제 물질, 예컨대 습윤제 또는 에멀젼화제, pH 완충제, 안정화제, 용해도 개선제, 및 기타 그러한 작용제, 예컨대, 나트륨 아세테이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트 및 시클로덱스트린을 또한 함유할 수 있다. 또한, 본원에서는 일정한 수준의 투여가 유지되도록 느린-방출 또는 서방성 시스템의 도입을 의도한다. 간략하게, 본원에서 제공하는 화합물을 고체 내부 매트릭스, 예를 들면, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 가소화된 또는 비가소화된 폴리비닐클로라이드, 가소화된 나일론, 가소화된 폴리에틸렌테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 실리콘 탄산염 공중합체, 친수성 중합체, 예컨대 아크릴산 및 메타크릴산의 에스테르의 히드로겔, 콜라겐, 가교된 폴리비닐알코올 및 가교된 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 아세테이트 내에 분산시키고, 상기 고체 내부 매트릭스는 외부 중합체 막, 예를 들면, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸 실록산, 네오프렌 고무, 염소화 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 비닐 아세테이트와의 비닐클로라이드 공중합체, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/비닐 알코 올 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알코올 삼량체, 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체로 둘러싸이며, 상기 외부 중합체 막은 체액 중에서 불용성이다. 상기 화합물은 방출 속도 제어 단계에서 상기 외부 중합체 막을 통해 확산된다. 상기 비경구 조성물 중에 함유되는 활성 화합물의 백분율은 그의 특이적 속성 뿐만 아니라 상기 화합물의 활성 및 대상체의 필요에 매우 의존적이다.
상기 조성물의 비경구 투여에는 정맥내, 피하 및 근육내 투여가 포함된다. 비경구 투여를 위한 제제에는 주사 준비용 멸균 용액, 사용 직전에 용매와 합해질 피하용 정제를 비롯한 동결건조된 분말과 같은 멸균 건조 가용성 제품, 주사 준비용 멸균 현탁액, 사용 직전에 비히클과 합해질 멸균 건조 불용성 제품 및 멸균 에멀젼이 포함된다. 상기 용액은 수성 또는 비수성일 수 있다.
정맥내로 투여하는 경우의 적합한 담체에는 생리 염수 또는 인산염 완충 염수 (PBS), 및 증점제 및 가용화제, 예컨대 글루코스, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜 및 이들의 혼합물을 함유하는 용액이 포함된다.
비경구 제제에 사용되는 제약상 허용되는 담체에는 수성 비히클, 비수성 비히클, 항균제, 등장화제, 완충액, 항산화제, 국소 마취제, 현탁제 및 분산제, 에멀젼화제, 봉쇄제 또는 킬레이트제 및 그 밖의 제약상 허용되는 물질이 포함된다.
수성 비히클의 일례에는 염화나트륨 주사, 링거 주사, 등장성 덱스트로스 주사, 멸균수 주사, 덱스트로스 및 락테이트 링거 주사가 포함된다. 비수성 비경구 비히클에는 채소 유래의 불휘발성 오일, 면실유, 옥수수유, 참깨유 및 땅콩유가 포함된다. 페놀 또는 크레졸, 수은제, 벤질 알코올, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-히드록시벤조산 에스테르, 티메로살, 벤즈알코늄 클로라이드 및 벤즈에토늄 클로라이드를 포함하는 다중-투여 용기 내에 포장된 비경구 제제에는 정균 또는 정진균 농도의 항균제가 반드시 첨가되어야 한다. 등장화제에는 염화나트륨 및 덱스트로스가 포함된다. 완충액에는 인산염 및 시트레이트가 포함된다. 항산화제에는 중황산 나트륨이 포함된다. 국소 마취제에는 프로카인 염산염이 포함된다. 현탁제 및 분산제에는 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈이 포함된다. 에멀젼화제에는 폴리소르베이트 80 (트윈 80 등록상표, TWEEN® 80)이 포함된다. 금속 이온의 봉쇄제 또는 킬레이트제에는 EDTA가 포함된다. 제약 담체에는 또한 에틸 알코올, 물 혼화성 비히클용 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜, 및 pH 조정용 수산화나트륨, 염산, 시트르산 또는 락트산이 포함된다.
주사가 목적으로 하는 약리 효과를 유발하기 위한 유효량을 제공하도록 제약상 활성인 화합물의 농도를 조정한다. 정확한 투여량은 당업계에 공지된 바와 같이, 환자 또는 동물의 연령, 체중 및 증상에 의존한다.
단위-투여 비경구 제제는 앰플, 바이알 또는 바늘이 달린 주사기 내에 포장된다. 비경구 투여를 위한 모든 제제는 당업계에 공지되고 실행되는 바와 같이, 멸균되어야 한다.
예시적으로, 활성 화합물을 함유하는 멸균 수용액의 정맥내 또는 동맥내 주입은 효과적인 투여 방식이다. 또다른 실시양태는 목적으로 하는 약리 효과를 유발하는데 필요한 주사될 활성 물질을 함유하는 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 현 탁액이다.
주사가능 물질은 국소 및 전신 투여용으로 설계된다. 전형적으로 치료상 유효 투여량은 치료될 조직(들)이 활성 화합물의 농도를 적어도 약 0.1％ w/w 내지 약 90％ w/w 이상, 예컨대 1％ w/w를 초과하여 함유하도록 제형화된다. 활성 성분은 한번에 투여될 수 있거나, 또는 시간 간격을 두고 보다 적은 투여량으로 수회 투여되도록 나뉠 수 있다. 정확한 투여량 및 치료 기간은 치료할 조직에 따라 달라지고, 공지된 시험 프로토콜을 이용하거나 생체내 또는 시험관내 시험 데이터로부터의 추정에 의해 경험적으로 결정할 수 있음을 이해한다. 농도 및 투여량 값은 치료할 개인의 연령에 따라 다양할 수 있음을 또한 인식한다. 또한, 임의의 특정 대상체에 대한 구체적인 투약 방법은 개인적인 필요 및 상기 제형을 투여하거나 그 투여를 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간에 따라 조정되어야 하고, 본원에서 말하는 농도 범위는 단지 예시일 뿐이며, 청구하는 제형의 범위 또는 실행을 제한하는 것으로 의도하고 있지 않음을 이해하여야 한다.
상기 조성물은 미분화된 형태 또는 그 밖의 적합한 형태로 현탁될 수 있거나, 또는 보다 가용성인 활성 제품의 생산 또는 전구약물의 생산을 위해 유도체화될 수 있다. 생성된 혼합물의 형태는 의도하는 투여 방식, 및 선택한 담체 또는 비히클 중에의 화합물의 용해도를 비롯한 다수의 인자에 의존적이다. 유효 농도는 증상의 징후를 개선하는데 충분하고, 경험적으로 결정할 수 있다.
3. 동결건조 분말
본원의 관심사항 중 하나는 또한 동결건조 분말로서, 그것은 투여를 위해 용 액, 에멀젼 및 기타 혼합물로 재구성될 수 있다. 그것은 또한 고체 또는 겔로서 재구성 및 제형화될 수 있다.
멸균, 동결건조 분말은 본원에서 제공하는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 적합한 용매 중에 용해시켜 제조한다. 상기 용매는 용해도를 개선하는 부형제, 또는 분말 또는 분말로부터 제조된 재구성된 용액의 기타 약리 성분을 함유할 수 있다. 사용할 수 있는 부형제에는, 이들로 한정되지는 않지만, 덱스트로스, 소르비탈, 프럭토스, 옥수수 시럽, 크실리톨, 글리세린, 글루코스, 수크로스 또는 다른 적합한 작용제가 포함된다. 용매는 또한 완충액, 예컨대 시트레이트, 인산 나트륨 또는 인산 칼륨, 또는 그 밖에 당업자에게 공지된, 전형적으로는 대략 중성 pH인 기타 완충액을 함유할 수 있다. 용액의 멸균 여과에 이은 당업자 공지의 표준 조건 하에서의 동결건조는 목적으로 하는 제형을 제공한다. 일반적으로 생성된 용액은 동결건조를 위해 바이알로 배분될 것이다. 각 바이알은 상기 화합물의 단일 투여량 (10 내지 1000 mg 또는 100 내지 500 mg) 또는 다중 투여량을 함유할 것이다. 동결건조 분말은 적절한 조건, 예컨대 약 4℃ 내지 실온에서 저장할 수 있다.
주사용수에 의한 이러한 동결건조 분말의 재구성은 비경구 투여에 사용하기 위한 제형을 제공한다. 재구성을 위해, 약 1 내지 50 mg, 약 5 내지 35 mg, 또는 약 9 내지 30 mg의 동결건조 분말을 멸균수 또는 기타 적합한 담체의 1 mL당 첨가한다. 정확한 양은 선택한 화합물에 의존적이다. 그러한 양은 경험적으로 결정할 수 있다.
4. 국부 투여
국부 혼합물을 국소 및 전신 투여를 위해 기재한 바와 같이 제조한다. 생성된 혼합물은 용액, 현탁액, 에멀젼 등일 수 있고, 크림, 겔, 연고, 에멀젼, 용액, 엘릭시르, 로션, 현탁액, 팅크제, 페이스트, 발포체, 에어로졸, 세척제, 스프레이, 좌제, 붕대, 피부 패치 또는 임의의 다른 국부 투여에 적합한 제형으로 제형화된다.
상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체는 국부 투여를 위해, 예컨대 흡입에 의하도록 에어로졸로서 제형화될 수 있다 (예를 들면, 미국 특허 제4,044,126호, 제4,414,209호, 및 제4,364,923호를 참고하고, 이들은 염증성 질환, 특히 천식의 치료에 유용한 스테로이드를 전달하기 위한 에어로졸에 대해 기재하고 있음). 호흡기로의 투여를 위한 이들 제형은 단독이거나 또는 락토스와 같은 불활성 담체와 조합된 것으로, 네뷸라이저용 에어로졸 또는 용액의 형태이거나, 흡입용 미세 분말일 수 있다. 그러한 경우, 상기 제형의 입자는 전형적으로 50 ㎛ 미만 또는 10 ㎛ 미만의 직경을 가질 것이다.
상기 화합물은 국소 또는 국부 적용, 예컨대 피부 및 점막, 예컨대 눈 내부와 같은 국부 적용을 위해 겔, 크림 및 로션의 형태로 제형화될 수 있고, 눈에의 적용 또는 수조내(intracisternal) 또는 척수내의 적용을 위해 제형화될 수 있다. 국부 투여는 경피 전달 및 눈 또는 점막에의 투여나, 또는 흡입 요법을 의도한다. 또한, 활성 화합물이 단독이거나 또는 다른 제약상 허용되는 부형제와 조합된 점비액을 투여할 수도 있다.
이들 용액, 특히 눈에의 사용을 위해 의도되는 것들은 적절한 염에 의해 pH 약 5 내지 7의 0.01％ 내지 10％의 등장성 용액으로 제형화될 수 있다.
5. 다른 경로의 투여를 위한 조성물
다른 투여 경로, 예컨대 국부 적용, 경피 패치 및 직장 투여가 또한 본원에서 의도된다.
예를 들면, 직장 투여를 위한 제약 투여 형태는 전신 효과를 위한 직장용 좌제, 캡슐제 및 정제이다. 본원에서 사용하는 직장용 좌제란, 체온에서 용융 또는 연화되어 하나 이상의 약리학상 또는 치료상 활성 성분을 방출하는, 직장에 삽입하기 위한 고체 본체를 의미한다. 직장용 좌제에 사용되는 제약상 허용되는 물질은 기재 또는 비히클, 및 융점을 상승시키기 위한 작용제이다. 기재의 일례에는 코코아 버터 (테오브로마 오일), 글리세린-젤라틴, 카르보왁스 (폴리옥시에틸렌 글리콜) 및 지방산의 모노-, 디- 및 트리글리세리드의 적절한 혼합물이 포함된다. 다양한 기재의 조합을 사용할 수 있다. 좌제의 융점을 상승시키기 위한 작용제에는 경랍 및 왁스가 포함된다. 직장용 좌제는 압축법 또는 몰딩으로 제조할 수 있다. 직장용 좌제의 전형적인 중량은 약 2 내지 3 gm이다.
직장 투여를 위한 정제 및 캡슐제는 경구 투여용 제형에 관한 동일한 제약상 허용되는 물질을 이용하고, 동일한 방법으로 제조한다.
6. 서방성 조성물
본원에서 제공하는 활성 성분은 당업자에게 널리 공지된 제어 방출 수단 또는 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 그 일례에는, 이들로 한정되지는 않지만, 미국 특허 제3,845,770호; 제3,916,899호; 제3,536,809호; 제3,598,123호; 및 제4,008,719호, 제5,674,533호, 제5,059,595호, 제5,591,767호, 제5,120,548호, 제5,073,543호, 제5,639,476호, 제5,354,556호, 제5,639,480호, 제5,733,566호, 제5,739,108호, 제5,891,474호, 제5,922,356호, 제5,972,891호, 제5,980,945호, 제5,993,855호, 제6,045,830호, 제6,087,324호, 제6,113,943호, 제6,197,350호, 제6,248,363호, 제6,264,970호, 제6,267,981호, 제6,376,461호, 제6,419,961호, 제6,589,548호, 제6,613,358호, 제6,699,500호 및 제6,740,634호에 기재된 것들이 포함되고, 이들 각각은 본원에 참고문헌으로 포함된다. 상기 투여 형태는, 예를 들면 히드로프로필메틸 셀룰로스, 그 밖의 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투계, 다층 코팅, 극미립자, 리포좀, 마이크로스피어, 또는 그의 조합을 이용하여 하나 이상의 활성 성분의 느린 또는 제어된 방출을 제공하여, 목적으로 하는 다양한 비율의 방출 추이를 제공하는데 사용될 수 있다. 본원에서 제공하는 활성 성분과 함께 사용하기 위해, 본원에서 기재한 것을 비롯해서 당업자에게 공지된 적합한 제어-방출 제형을 쉽게 선택할 수 있다.
모든 제어-방출 제약 제품은 비-제어된 대응 제품에 의해 달성되는 것보다 개선된 약물 치료라는 공통적인 목표를 가진다. 이상적으로, 의학 치료분야에서 최적으로 설계된 제어-방출 제제를 사용하는 것은 최소한의 시간 내에 증상을 치료 또는 제어하는데 사용하는 약물 물질을 최소화하는 것을 특징으로 한다. 제어-방출 제형의 이점으로는 약물의 연장된 활성, 감소된 투여 빈도, 및 증가된 환자의 순응도가 있다. 또한, 제어-방출 제형은 작용 또는 다른 특징의 개시점, 예컨대 약물의 혈중 수치의 개시점에 영향을 미치도록 사용될 수 있으므로, 부작용 (예를 들면, 역효과)의 발생에 영향을 미칠 수 있다.
대부분의 제어-방출 제형은 목적으로 하는 치료 효과를 즉각적으로 유발하는 양의 약물 (활성 성분)이 초기에 방출되도록 하고, 연장된 기간에 걸쳐 이 수준의 치료 또는 예방 효과를 유지하기 위한 양의 약물이 점진적으로 그리고 계속적으로 방출되도록 설계된다. 체내에서 이러한 일정한 약물 수준이 유지되도록 하기 위해, 투여 형태로부터 약물이 신체로부터 대사 및 배설될 양의 약물을 대체할 속도로 방출되어야 한다. 활성 성분의 제어-방출은, 이들로 한정되지는 않지만, pH, 온도, 효소, 물, 또는 다른 생리학적 조건 또는 화합물을 비롯한 다양한 조건에 의해 자극될 수 있다.
특정 실시양태에서, 정맥내 주입, 매몰식 삼투 펌프, 경피 패치, 리포좀, 또는 그 밖의 투여 방식을 이용하여 작용제를 투여할 수 있다. 일 실시양태에서는, 펌프를 사용할 수 있다 (문헌 [Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)] 참고). 또다른 실시양태에서는, 중합체 물질을 사용할 수 있다. 또다른 실시양태에서는, 제어 방출 시스템을 치료 표적에 근접하여, 즉 전신 투여량의 일부만을 요구하는 곳에 위치시킬 수 있다 (예를 들면, 문헌 [Goodson, Medical Applications of Controlled Release, vol. 2, pp. 115-138 (1984)] 참고). 몇몇 실시양태에서, 제어 방출 장치는 대상체의 부적절한 면역 활성부위 또는 종양에 근접한 위치에 도입된다. 다른 제어 방출 시스템이 랭 거(Langer) (문헌 [Science 249: 1527-1533 (1990)])의 검토에서 논의된다. 활성 성분은 고체 내부 매트릭스, 예를 들면, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 가소화된 또는 비가소화된 폴리비닐클로라이드, 가소화된 나일론, 가소화된 폴리에틸렌테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 실리콘 탄산염 공중합체, 친수성 중합체, 예컨대 아크릴산 및 메타크릴산의 에스테르의 히드로겔, 콜라겐, 가교된 폴리비닐알코올 및 가교된 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 아세테이트 내에 분산되고, 상기 고체 내부 매트릭스는 외부 중합체 막, 예를 들면, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸 실록산, 네오프렌 고무, 염소화 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 비닐 아세테이트와의 비닐클로라이드 공중합체, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/비닐 알코올 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알코올 삼량체, 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체로 둘러싸이며, 상기 외부 중합체 막은 체액 중에서 불용성이다. 상기 화합물은 이어서, 방출 속도 제어 단계에서 상기 외부 중합체 막을 통해 확산된다. 상기 비경구 조성물 중에 함유되는 활성 화합물의 백분율은 그의 특이적 속성 뿐만 아니라, 대상체의 필요에 매우 의존적이다.
7. 표적화된 제형
본원에서 제공하는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 유도체는 또한 특정 조직, 수용체 또는 그 밖의 치료할 대상체의 신체 부위로의 표적화를 위해 제형화될 수 있다. 많은 표적화 방법들이 당업자에게 널리 공지되어 있다. 인스턴트 조성물에의 사용을 위해 모든 표적화 방법들이 본원에서 의도된다. 표적화 방법의 비-제한적 일례는, 예를 들면, 미국 특허 제6,316,652호, 제6,274,552호, 제6,271,359호, 제6,253,872호, 제6,139,865호, 제6,131,570호, 제6,120,751호, 제6,071,495호, 제6,060,082호, 제6,048,736호, 제6,039,975호, 제6,004,534호, 제5,985,307호, 제5,972,366호, 제5,900,252호, 제5,840,674호, 제5,759,542호 및 제5,709,874호를 참고한다.
일 실시양태에서, 조직-표적화 리포좀, 예컨대 종양-표적화 리포좀을 비롯한 리포좀성 현탁액이 제약상 허용되는 담체로서 또한 적합할 수 있다. 이것은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면, 리포좀 제형은 미국 특허 제4,522,811호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 간략하게, 리포좀, 예컨대 다층판 소포(MLV)는 플라스크의 내부에 달걀 포스파티딜 콜린 및 뇌 포스파티딜 세린 (7:3 몰비)을 건조시켜 형성할 수 있다. 2가 양이온이 결여된 인산염 완충 염수(PBS) 중의 본원에서 제공하는 화합물의 용액을 첨가하고, 지질막이 분산될 때까지 상기 플라스크를 진탕한다. 생성된 소포를 세척하여 캡슐화되지 않은 화합물을 제거하고, 원심분리에 의해 펠렛화한 후, PBS 중에 재현탁시킨다.
8. 제품
상기 화합물 또는 제약상 허용되는 유도체는 포장재, GSK-3 활성과 관련된 하나 이상의 징후를 치료, 예방 또는 개선하는데 사용하기 위한 본원에서 제공하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체, 및 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체가 GSK-3 매개 질환의 하나 이상의 징후를 치료, 예방 또는 개선하는데 사용되는 것임을 표기한 라벨을 함유하는 제품으로서 포장될 수 있다.
본원에서 제공하는 제품은 포장재를 함유한다. 제약 제품을 포장하는데 사용되는 포장재는 당업자에게 널리 공지되어 있다. 예를 들면, 미국 특허 제5,323,907호, 제5,052,558호 및 제5,033,252호를 참고한다. 제약 포장재의 일례에는, 이들로 한정되지는 않지만, 블리스터 팩, 유리병, 튜브, 흡입기, 펌프, 백, 바이알, 용기, 주사기, 유리병, 및 선택한 제형 및 의도하는 투여 및 치료 방식에 적합한 임의의 포장재가 포함된다. 본원에서 제공하는 화합물 및 조성물의 제형의 폭넓은 배열이 의도된다.
E. 화합물의 활성의 평가
화합물이 목적으로 하는 생물학적 활성을 보유하고 있는지를 동정하기 위해 화합물을 시험하는데 표준 생리학적, 약리학적 및 생화학적 과정을 이용할 수 있다. 본원에서 제공하는 화합물의 GSK3 억제 활성은 본원에서 기재하는 검정을 이용해서 뿐만 아니라 당업자에게 일반적으로 공지되어 있는 검정을 이용하여 용이하게 검출할 수 있다.
GSK3의 특이적 억제제를 동정하기 위한 예시적인 방법에는 세포-무함유 및 세포-기반 GSK3 키나제 검정이 모두 포함된다. 세포-무함유 GSK3 키나제 검정은 폴리펩티드 GSK3과의 직접 상호작용에 의해 작용하는 억제제를 검출하는 반면, 세포-기반 GSK3 키나제 검정은 GSK3 그 자체와의 직접 상호작용에 의해 기능하거나, 또는 GSK3의 발현을 방해하거나 성숙한 활성 GSK3을 생성하는데 요구되는 번역-후 가공을 방해하는 것에 의해 기능하는 억제제를 동정할 수 있다. 미국 출원 제20050054663호는 예시적인 세포-무함유 및 세포-기반 GSK3 키나제 검정을 기재한다. 본원에서 사용하는 예시적인 검정을 이하에서 간략하게 논의한다:
루시페라제가 결합된 단백질 키나제 검정
모든 결합-루시페라제 검정은 키나제 검정이 완료된 이후 반딧불이 루시페라제 (프로메가(Promega)사 제)와의 단시간 인큐베이션을 이용하여 수행한다. 10μM을 초과하는 ATP와의 키나제 반응을 판독하는 데에는 키나제글로 플러스(KinaseGlo Plus)를 사용하며, 10μM 미만의 ATP에 대해서는 키나제글로를 사용한다. 키나제 반응을 위한 384-웰 플레이트 내의 검정 용량은 30 ㎕이다.
GSK3β
10 내지 25 ng의 재조합 전장 인간 GSK3β (업스테이트(Upstate)사 제)를 20 mM MOPS, pH 7.0, 10 mM 마그네슘 아세테이트, 0.2 mM EDTA, 2 mM EGTA, 30 mM 마그네슘 클로라이드, 62.5 μM 포스포-글리코겐 신타제 펩티드-2, 5 μM ATP, 10 mM β-글리세롤 인산염, 1 mM 나트륨 오르토바나데이트 및 1 mM 디티오트레이톨 중에서, 30℃에서 1시간 동안, 다양한 농도의 화합물의 존재 또는 부재하에 인큐베이션한다. 키나제글로 루시페라제 반응을 진행시킨다 (아래 참고).
CDK2
재조합 인간 전장 사이클린 A (Cyclin A, 업스테이트사 제)와의 복합체인 20 내지 50 ng의 재조합 전장 인간 CDK2 (업스테이트사 제)를 20 mM MOPS, pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 2 mM EGTA, 30 mM 마그네슘 클로라이드, 1 mg/mL 히스톤 HI (로쉐(Roche)사 제), 10 μM ATP, 10 mM β-글리세롤 인산염, 1 mM 나트륨 오르토바나데이트 및 1 mM 디티오트레이톨 중에서, 30℃에서 1시간 동안, 다양한 농도의 화합물의 존재 또는 부재하에 인큐베이션한다. 키나제글로 플러스 루시페라제 반응을 진행시킨다 (아래 참고).
CDK5
재조합 인간 전장 p35 (업스테이트사 제)와의 복합체인 10 내지 25 ng의 재조합 전장 인간 CDK5를 20 mM MOPS, pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 2 mM EGTA, 30 mM 마그네슘 클로라이드, 1 mg/mL 히스톤 HI (로쉐사 제), 10 μM ATP, 10 mM β-글리세롤 인산염, 1 mM 나트륨 오르토바나데이트 및 1 mM 디티오트레이톨 중에서, 30℃에서 1시간 동안, 다양한 농도의 화합물의 존재 또는 부재하에 인큐베이션한다. 키나제글로 플러스 루시페라제 반응을 진행시킨다 (아래 참고).
IKKβ
100 내지 200 ng의 재조합 전장 인간 IKKβ (업스테이트사 제)를 20 mM MOPS, pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 2 mM EGTA, 30 mM 마그네슘 클로라이드, 100 μM IKK타이드 (IKK 기질 펩티드), 1 μM ATP, 10 mM β-글리세롤 인산염, 1 mM 나트륨 오르토바나데이트 및 1 mM 디티오트레이톨 중에서, 30℃에서 1시간 동안, 다양한 농도의 화합물의 존재 또는 부재하에 인큐베이션한다. 키나제글로 루시페라제 반응을 진행시킨다 (아래 참고).
루시페라제 반응:
키나제 반응이 완료된 이후에 동일한 용량의 키나제글로 또는 키나제글로 플러스 루시페라제 시약 (프로메가사 제)을 첨가하고, 발광 플레이트 판독기를 이용하여 5 내지 10분 이내에 발광을 판독한다. 화합물의 활성을 최대 투여량에서 관찰된 최대 억제와 비교하여 ％ 억제로 표현하고, 이어서 곡선 적합 소프트웨어 (그래프패드 프리즘, GraphPad Prizm)를 이용하여 IC50 값을 계산한다.
F. 화합물 및 조성물의 사용 방법
상기 화합물 및 조성물의 사용 방법을 또한 제공한다. 그러한 방법에는 상기 화합물 및 조성물의 시험관내 및 생체내 사용이 모두 포함된다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에서 제공하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 투여하는 것에 의한 GSK-3의 작용 억제 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 이들로 한정되지는 않지만, 당뇨병, 당뇨병 관련 증상, 알츠하이머병, 파킨슨병, 진행성 핵상 마비, 아급성 경화성 범뇌염 파킨슨증, 뇌염후 파킨슨증, 투사형 뇌염, 괌 파킨슨증-치매 복합증, 픽 병, 피질 기저핵 변성, 전측두엽성 치매, 헌팅턴병, AIDS 관련 치매, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 신경외상성 질환, 우울증, 양극성 기분 장애, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 패혈증, 췌장암, 난소암 및 골다공증을 비롯한 GSK-3 매개 질환을 치료, 예방 또는 개선하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 이들로 한정되지는 않지만, 당뇨병, 당뇨병 관련 증상, 알츠하이머병, 파킨슨병, 진행성 핵상 마비, 아급성 경화성 범뇌염 파킨슨증, 뇌염후 파킨슨증, 투사형 뇌염, 괌 파킨슨증-치매 복합증, 픽 병, 피질 기저핵 변성, 전측두엽성 치매, 헌팅턴병, AIDS 관련 치매, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증 및 신경외상성 질환을 비롯한 GSK-3 매개 질환을 치료, 예방 또는 개선하는 방법을 제공한다. 일 실시양태에서, GSK-3 매개 질환은 당뇨병이다.
G. 조합 요법
본원에서 제공하는 화합물은 단독 활성 성분으로써, 또는 다른 활성 성분과 조합하여 투여할 수 있다. 본원에서 제공하는 화합물과 조합하여 사용할 수 있는 다른 활성 성분에는, 이들로 한정되지는 않지만, GSK-3 매개 질환, 예컨대 당뇨병 관련 증상, 치매를 비롯한 만성 신경변성 증상, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 진행성 핵상 마비, 아급성 경화성 범뇌염 파킨슨증, 뇌염후 파킨슨증, 투사형 뇌염, 괌 파킨슨증-치매 복합증, 픽 병, 피질 기저핵 변성, 전측두엽성 치매, 헌팅턴병, AIDS 관련 치매, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 및 신경외상성 질환, 예컨대 급성 뇌졸증, 간질, 기분 장애, 예컨대 우울증, 정신분열증 및 양극성 장애를 치료하는 것으로 알려진 화합물이 포함된다. 활성 성분 조합의 투여는 활성 성분들을 환자에게 개별적으로 투여하거나, 또는 복수의 활성 성분이 하나의 제약 제제 내에 존재하는 조합 제품의 형태로 투여하는 것으로 이루어질 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공하는 화합물은 당업계에 공지되어 있는 하나 이상의 항당뇨병제와 조합하여 투여할 수 있다. 그러한 항당뇨병제에는 인슐린 및 인슐린 유도체, 예컨대 란투스 (Lantus, 등록상표, www.lantus.com 참고) 또는 HMR 1964, 속효성 인슐린 (미국 특허 제6,221,633 참고), GLP-1 유도체 예컨대, WO 제98/08871호에 개시되어 있는 것 및 경구적으로 효과적인 저혈당 활성 성분이 포 함된다.
경구적으로 효과적인 저혈당 활성 성분에는, 이들로 한정되지는 않지만, 술포닐우레아 (예를 들면, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드 또는 글리메피리드), 비구아니딘 (예를 들면, 메트포민), 메글리티니드 (예를 들면, 레파글리니드), 옥사디아졸리딘디온, 티아졸리딘디온 (예를 들면, 트로글리타존, 시글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존 또는 WO 제97/41097호에 개시된 화합물), 글루코시다제 억제제 (예를 들면, 미글리톨 또는 아카르보스), 글루카곤 길항제, GLP-1 효능제, 칼륨 채널 개방제(channel opener), 예를 들면, WO 제97/26265호 및 WO 제99/03861호에 개시되어 있는 것, 인슐린 증감제, 당신생 및/또는 글리코겐 합성의 자극에 관여하는 간 효소의 억제제, 글루코스 흡수 조절제, 지질 대사를 변화시키는 화합물, 예컨대 지질저하 활성 성분 및 항지질 활성 성분, 음식 섭취를 감소시키는 화합물, PPAR 및 PXR 효능제, 및 베타 세포의 ATP-의존성 칼륨 채널에 작용하는 활성 성분이 포함된다.
일 실시양태에서, 본원에서 제공하는 화합물은 HMGCoA 환원효소 억제제, 예컨대 심바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 로수바스타틴과 조합하여 투여할 수 있다. 일 실시양태에서, 본원에서 제공하는 화합물은 콜레스테롤 흡수 억제제, 예컨대 에제티미브, 티퀘시드(tiqueside), 파마퀘시드와 조합하여 투여할 수 있다. 일 실시양태에서, 본원에서 제공하는 화합물은 PPAR 감마 효능제, 예컨대 로시글리타존, 피오글리타존, JTT-501, GI 262570과 조합하여 투여할 수 있다. 일 실시양태에서, 본원에서 제공 하는 화합물은 PPAR 알파 효능제, 예컨대 GW 9578, GW 7647과 조합하여 투여할 수 있다. 일 실시양태에서, 본원에서 제공하는 화합물은 혼합된 PPAR 알파/감마 효능제와 조합하여 투여할 수 있다. 일 실시양태에서, 화학식 Ia의 화합물은 피브레이트, 예컨대 페노피브레이트, 클로피브레이트, 베자피브레이트와 조합하여 투여한다. 일 실시양태에서, 본원에서 제공하는 화합물은 MTP 억제제, 예컨대 임플리타피드(implitapide), BMS-201038, R-103757와 조합하여 투여할 수 있다. 또다른 실시양태에서, 본원에서 제공하는 화합물은 담즙산 흡수 억제제 (예를 들면, 미국 특허 제6,245,744호 또는 미국 특허 제6,221,897호 참고), 예컨대 HMR 1741; CETP 억제제, 예컨대 JTF-705; 중합체성 담즙산 흡착제, 예컨대 콜레스티라민, 콜레세벨람; LDL 수용체 유도제 (미국 특허 제6,342,512호 참고), 예컨대 HMR 1171, HMR 1586; ACAT 억제제, 예컨대 아바시미브; 항산화제, 예컨대 OPC-14117; 리포단백 리파제 억제제, 예컨대 NO-1886; ATP-시트레이트 리아제 억제제, 예컨대 SB-204990; 스쿠알렌 합성효소 억제제, 예컨대 BMS-188494; 리포단백(a) 길항제, 예컨대 CI-1027 또는 니코틴산; 리파제 억제제, 예컨대 오를리스타트와 조합하여 투여할 수 있다. 일 실시양태에서, 본원에서 제공하는 화합물, 예컨대 화학식 Ia의 화합물은 인슐린과 조합하여 투여한다.
추가의 실시양태에서, 본원에서 제공하는 화합물, 예컨대 화학식 Ia의 화합물은 CART 조절제 (문헌 [Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice] Asakawa, A, et al., M.: 문헌 [Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558] 참고), NPY 길항제, 예를 들면 나프탈렌-1-술폰산 {4-[(4-아미노퀴나졸린-2-일아미노)메틸]시클로-헥실메틸}아미드; 염산염 (CGP 71683A)), MC4 효능제 (예를 들면, 1-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복실산[2-(3a-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]-아미드; (WO 01/91752)), 오렉신 길항제 (예를 들면, 1-(2-메틸벤즈옥사졸-6-일)-3-[1,5]나프티리딘-4-일우레아; 염산염 (SB-334867-A)), H3 효능제 (3-시클로헥실-1-(4,4-디메틸-1,4,6,7-테트라히드로이미다조[4,5-c]-피리딘-5-일)프로판-1-온 옥살산 염 (WO 00/63208)); TNF 효능제, CRF 길항제 (예를 들면, [2-메틸-9-(2,4,6-트리메틸페닐)-9H-1,3,9-트리아자플루오렌-4-일]디프로필아민 (WO 00/66585)), CRF BP 길항제 (예를 들면, 우로코르틴(urocortin)), 우로코르틴 효능제, β3 효능제 (예를 들면, 1-(4-클로로-3-메탄술포닐메틸페닐)-2-[2-(2,3-디메틸-1H-인돌-6-일옥시)-에틸아미노]-에탄올 염산염 (WO 01/83451)), MSH (멜라노사이트-자극 호르몬) 효능제, CCK-A 효능제 (예를 들면, {2-[4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-시클로헥실-에틸)티아졸-2-일카르바모일]-5,7-디메틸인돌-1-일}아세트산 트리플루오로아세트산 염 (WO 99/15525)), 세로토닌 재흡수 억제제 (예를 들면, 덱스펜플루라민), 혼합 세로토닌 및 노르아드레날린 화합물 (예를 들면, WO 00/71549), 5HT 효능제, 예를 들면 1-(3-에틸벤조푸란-7-일)피페라진 옥살산 염 (WO 01/09111), 봄베신 효능제, 갈라닌 길항제, 성장 호르몬 (예를 들면, 인간 성장 호르몬), 성장 호르몬-방출 화합물 (6-벤질옥시-1-(2-디이소프로필아미노에틸카 르바모일)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (WO 01/85695)), TRH 효능제 (예를 들면, EP 0462 884 참고), 탈커플링 단백질 2 또는 3 조절제, 렙틴 효능제 (예를 들면, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia의 문헌 [Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881] 참고), DA 효능제 (브로모크립틴, 도프렉신), 리파제/아밀라제 억제제 (예를 들면, WO 00/40569), PPAR 조절제 (예를 들면, WO 00/78312), RXR 조절제 또는 TR-β 효능제와 조합하여 투여할 수 있다.
일 실시양태에서, 다른 활성 성분은 렙틴이고; 예를 들면, 문헌 [Perspectives in the therapeutic use of leptin], Salvador, Javier; Gomez- Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, 문헌 [Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622]를 참고한다. 일 실시양태에서, 다른 활성 성분은 덱스암파타민(dexamphatamine) 또는 암페타민이다. 일 실시양태에서, 다른 활성 성분은 펜플루라민 또는 덱스펜플루라민이다. 또다른 실시양태에서, 다른 활성 성분은 시부트라민이다. 일 실시양태에서, 다른 활성 성분은 오를리스타트이다. 일 실시양태에서, 다른 활성 성분은 마진돌 또는 펜터민이다.
본원에서 제공하는 화합물과 하나 이상의 상기에서 언급한 화합물 및 임의로 하나 이상의 추가의 제약상 활성 성분의 모든 적합한 조합을 본원에서 의도하고 있음이 분명해질 것이다.
앞의 상세한 기재 및 첨부하는 실시예는 단지 설명적인 것이고, 주제의 범위 에 대한 제한으로서 작용하는 것이 아님을 이해한다. 개시된 실시양태에 대한 다양한 변화 및 변형은 당업자에게 분명해질 것이다. 본원에서 제공하는 화학 구조, 치환기, 유도체, 중간체, 합성물, 제형 및/또는 사용 방법에 관한 변화 및 변형을 포함하지만 이것으로 한정되는 것은 아닌 상기 변화 및 변형은 본 발명의 개념과 범위를 벗어남이 없이 이루어질 수 있다. 본원에서 언급한 미국 특허 및 공보들은 참고문헌으로 포함된다.
실시예 1: 5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 (8)
에틸 2-(2,3,4,5,6-펜타플루오로벤조일)-3-시클로프로필아미노아크릴레이트 (3)
에틸 (펜타플루오로벤조일)아세테이트 1 (5.77 g, 20 mmol), Ac2O (8.02 mL, 8.34 g, 80 mmol) 및 트리에틸 오르토포르메이트 (5.1 mL, 4.54 g, 30 mmol)의 교반 용액을 130℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 고 진공하에 3시간 동안 건조시켰다. 조 생성물 2를 무수 CH2Cl2 (10 mL) 중에 용해시키고, 시클로프로필 아민 (2.15 mL, 1.75 g, 30 mmol)을 실온에서 매우 천천히 첨가하였다. 1.5시간 후에, 용매를 증발에 의해 제거하여 화합물 3 (7.55 g 조 생성물, 정량적)을 짙은 황색 고체로서 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
에틸 1-시클로프로필-5,6,7,8-테트라플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 (4)
방법 A.
THF (57 mL) 중의 조 생성물 3 (7.55 g, 21 mmol) 및 K2CO3 (11.95 g, 86 mmol)의 용액을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 시간 동안, 반응 혼합물은 흐려지고 황색으로 변하였다. 용매를 증발에 의해 제거하였다. 조 생성물을 얼음물 80 mL에 녹였다. 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, EtOH (3x10 mL) 및 MeOH (3x10 mL)로 수회 세척하여 화합물 4 (5.18 g, 77％)를 백색 고체로서 수득하였다.
방법 B.
THF (5 mL) 중의 화합물 3 (0.1 g, 0.28 mmol)의 용액에, THF (0.28 mL, 0.28 mmol) 중의 1M tBuOK를 빙냉하에서 적가하였다. 1.5시간 후에, 반응 혼합물을 얼음물 (20 mL)에 붓고, 생성물을 CH2Cl2 (3x20 mL)로 추출하였다. 용매를 건조 및 증발시킨 후, 화합물 4 (65 mg, 70％)를 짙은 황색 고체로서 수득하였다.
에틸 5-벤질아미노-1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 (5)
톨루엔 (50 mL) 중의 화합물 4 (5.0 g, 15 mmol) 및 벤질아민 (8.02 g, 8.1 mL, 75 mmol)의 용액을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하였다. 조 생성물을 에탄올 (30 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 수 분 동안 교 반하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 냉 에탄올 (3x10 mL)로 세척하여, 화합물 5 (5.12 g, 82％)를 담황색 고체로서 수득하였다.
에틸 5-아미노-1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 (6)
AcOH (200 mL) 중의 화합물 5 (5.12 g, 12.3 mmol)의 용액을 대기압하에 10％ Pd/C (3.0 g) 상에서 50℃에서 2시간 동안 수소화하였다. 촉매를 셀라이트 상에서 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공하에 농축시켜 건조시킴으로써 화합물 6 (3.58 g, 89％)을 수득하였고, 이것을 그대로 다음 단계에 사용하였다.
5-아미노-1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 (7)
AcOH-H2O-H2SO4 (8:6:1 v/v, 75 mL) 혼합물 중의 화합물 6 (1.85 g, 5.7 mmol)의 용액을 2시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 1M NaOH 용액으로 pH 4로 조정하였다. 침전물이 형성되었고, 이를 여과에 의해 수집하고, 물 및 에탄올로 연속 세척한 다음, 건조시켜, 화합물 7 (1.3 g, 77％)을 담황색 고체로서 수득하였다.
5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 (8)
DMSO (7 mL) 중의 화합물 7 (270 mg, 0.91 mmol) 및 N-2-피리디닐-1,2-에탄디아민 (250 mg, 1.82 mmol)의 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼 합물을 냉각시키고, 밤새 동결-건조시켰다. 조 생성물을 메탄올 (75 mL) 중에 녹이고, 생성된 침전물을 여과에 의해 제거하고, 냉 메탄올로 세척하고, 건조시켜, 화합물 8 (285 mg, 75％)을 황색 고체로서 수득하였다.
5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 (9)
DMSO (2 mL) 중의 화합물 8 (100 mg, 0.24 mmol) 및 NaCN (117 mg, 2.4 mmol)의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 밤새 동결-건조시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2:EtOAc 10:1)에 의해 정제하여, 화합물 9 (71 mg, 80％)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00127
실시예 2. 5-아미노-1-시클로펜틸-6,8-디플루오로-7-(3-페닐프로필아미노)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 (11)
실시예 1에 기재한 것과 유사한 과정을 이용하여 중간체 10을 제조하였다. DMSO (3 mL) 중의 중간체 10 (75 mg, 0.23 mmol) 및 3-페닐-프로필아민 (67 mg, 70 ㎕, 0.5 mmol)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 밤새 동결-건조시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2:EtOAc 10:1)에 의해 정제하여, 화합물 11 (72 mg, 71％)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00128
실시예 3. 5-아미노-1-시클로펜틸-6-플루오로-8-메톡시-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 및 5-아미노-1-시클로펜틸-6-플루오로-8-메톡시-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린
에틸 2-(3-메톡시-2,4,5-트리플루오로벤조일)-3-시클로펜틸아미노아크릴레이트 (14)
에틸 (3-메톡시-2,4,5-트리플루오로벤조일) 아세테이트 (12, 7.6 g, 27.5 mmol), Ac2O (6.5 mL, 69 mmol) 및 트리에틸 오르토포르메이트 (6.9 mL, 41 mmol)의 용액을 150℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 고 진공하에 3시간 동안 건조시켰다. 조 생성물 13을 에탄올 (50 mL) 중에 용해시키고, 0℃에서 시클로펜틸 아민 (2.8 mL, 27 mmol)을 매우 천천히 첨가하였다. 1.5시간 후에, 용매를 증발에 의해 제거하여 화합물 14 (9.55 g 조 생성물, 정량적)를 짙은 황색 고체로서 수득하였다.
에틸 1-시클로펜틸-6,7-디플루오로-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 (15)
THF (100 mL) 중의 화합물 14 (9.5 g, 25 mmol)의 용액에, THF (25 mL, 25 mmol) 중의 1M tBuOK를 빙냉하에 적가하였다. 1.5시간 후에, 반응 혼합물을 얼음물 (20 mL)에 붓고, 생성물을 CH2Cl2 (3x20 mL)로 추출하였다. 용매를 증발시킨 후, 화합물 15 (6.1 g, 69％)를 오렌지색 고체로서 수득하였다.
에틸 1-시클로펜틸-6,7-디플루오로-8-메톡시-5-니트로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 (16)
농축된 H2SO4 (60 mL) 중의 화합물 15 (6.1 g, 17.4 mmol)의 용액을 0℃에서 고체 KNO3 (2.64 g, 26 mmol)로 일부씩 나누어 처리하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음물 500 mL에 붓고, 생성된 침전물을 여과에 의해 제거하고, 물로 세척하고, CH2Cl2에 용해하였다. 생성된 용액을 5％ NaHCO3로 세척하고, 건조시키고 증발시켜, 화합물 16 (6.0 g, 87％)을 황색 고체로서 수득하였다.
에틸 1-시클로펜틸-6,7-디플루오로-8-메톡시-5-아미노-1,4-디히드로-4-옥소 퀴놀린-3-카르복실레이트 (17)
EtOH-DMF (4:1, v/v, 250 mL) 중의 화합물 16 (6.0 g, 15 mmol)의 용액을 대기압하에 10％ Pd/C (600 mg) 상에서 실온에서 밤새 수소화하였다. 촉매를 셀라이트 상에서 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공하에 농축시켜 건조시킴으로써, 화합물 17 (5.0 g, 90％)을 수득하였고, 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
5-아미노-1-시클로펜틸-6,7-트리플루오로-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 (18)
AcOH-H2O-H2SO4 혼합물 (8:6:1 v/v, 120 mL) 중의 화합물 17 (5.0 g, 13.6 mmol)의 용액을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음물 500 mL에 붓고, CH2Cl2 (3x100 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 (3x50 mL)로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2:EtOAc 90:10, v/v)에 의해 정제하여, 순수한 화합물 18 (2.0 g, 44％)을 갈색 고체로서 수득하였다.
5-아미노-1-시클로펜틸-6-플루오로-8-메톡시-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 (19) 및 5-아미노-1-시클로펜틸-6-플루오로-8-메톡시-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 (20)을 실시예 1 및 2에 기재한 것과 유사한 과정에 따라 중간체 18로부터 제조하였다.
Figure pct00129
실시예 4: 5-아미노-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-7-[2-[메틸(2-피리딜)아미노]에틸아미노]-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
Figure pct00130
무수 DMSO (6 mL) 중의 5-아미노-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 (400 mg, 1.44 mmol), N-메틸-N-(2-피리딜)-1,2-에탄디아민 (326 mg, 2.16 mmol) 및 트리에틸아민 (0.300 mL, 2.15 mmol)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 얼음물 (50 mL)에 붓고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 수 득한 고체를 EtOH로부터 재결정화하여, 5-아미노-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-7-[2-메틸(2-피리딜)아미노]에틸아미노]-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 (303 mg, 48％)을 황색 침상물로서 수득하였다.
Figure pct00131
HRESIMS (+): 442.19010 (C22H25FN5O4에 대한 계산치 442.18906).
실시예 5: 5-아미노-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-7-[메틸[2-(2-피리딜아미노)에틸]아미노]-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
Figure pct00132
무수 DMSO (6 mL) 중의 5-아미노-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 (400 mg, 1.44 mmol), N-메틸-N'-(2-피리딜)-1,2-에탄디아민 (326 mg, 2.16 mmol) 및 트리에틸아민 (0.300 mL, 2.15 mmol)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (0.300 mL, 2.15 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 얼음물 (50 mL)에 붓고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 5-아미노-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-7-[메틸[2-(2-피리딜아미노)에틸]아미노]-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 (392 mg, 62 ％)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00133
HRESIMS (+): 442.18910 (C22H25FN5O4에 대한 계산치 442.18906)
실시예 6: 5-아미노-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-7-[메틸[2-[메틸(2-피리딜)아미노]에틸]아미노]-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
Figure pct00134
무수 DMSO (6 mL) 중의 5-아미노-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 (400 mg, 1.44 mmol), N,N'-디메틸-N-(2-피리딜)-1,2-에탄디아민 (355 mg, 2.15 mmol) 및 트리에틸아민 (0.300 mL, 2.15 mmol)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (0.300 mL, 2.15 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 얼음물 (50 mL)에 부었다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 5-아미노-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-7-[메틸[2-[메틸(2-피리딜)아미노]에틸]아미노]-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 (480 mg, 73％)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00135
HRESIMS (+): 456.20597 (C23H27FN5O4에 대한 계산치 456.20471).
실시예 7: 5-아미노-1-시클로프로필-7-[2-(에톡시카르보닐)에틸아미노]-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
Figure pct00136
무수 DMSO (30 mL) 중의 5-아미노-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 (1.50 g, 5.39 mmol), β-알라닌 에틸 에스테르 염산염 (2.48 g, 16.1 mmol) 및 트리에틸아민 (4.50 mL, 32.3 mmol)의 혼합물을 100℃에서 10시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 얼음물 (50 mL)에 붓고, 1M HCl로 산성화하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 물과 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (30 mL)로 연화처리하여, 5-아미노-1-시클로프로필-7-[2-(에톡시카르보닐)에틸아미노]-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 (1.54 g, 70％)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00137
실시예 8: 에틸 3-[(5-아미노-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-7-일)아미노]프로피오네이트
Figure pct00138
DSMO (25 mL) 중의 5-아미노-1-시클로프로필-7-[2-(에톡시카르보닐)에틸 아미노]-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 (1.30 g, 3.19 mmol) 및 NaCN (1.57 g, 32.0 mmol)의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 얼음물 (300 mL)에 붓고, EtOAc (3x100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물 (3x100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (크로마토렉스(Chromatorex) NH-DM2035 (후지 실리시아 케미컬 코. 리미티드(Fuji Sylysia Chemical Co., Ltd.)), 헥산:EtOAc 1:1)에 의해 정제하여, 에틸 3-[(5-아미노-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-7-일)아미노]프로피오네이트 (723 mg, 63％)를 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00139
HRESIMS (+): 364.16624 (C18H23FN3O4에 대한 계산치 364.16726).
실시예 9: 5-아미노-1-시클로프로필-7-[2-[(5-에톡시카르보닐-2-피리딜)아미노]에틸아미노]-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
Figure pct00140
무수 DMSO (7 mL) 중의 5-아미노-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 (740 mg, 2.39 mmol), 에틸 2-(2-아미노에틸아미노)피리딘-5-카르복실레이트 (1.00 g, 4.78 mmol) 및 트리에틸아민 (0.670 mL, 4.81 mmol)의 혼합물을 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (300 mL)에 붓고, CH2Cl2 (2x100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc)에 의해 정제하여, 5-아미노-1-시클로프로필-7-[2-[(5-에톡시카르보닐-2-피리딜)아미노]에틸아미노]-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 (600 mg, 50％)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00141
HRESIMS (+): 500.19448 (C24H27FN5O6에 대한 계산치 500.19454).
실시예 10: 에틸 2-[2-[(5-아미노-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-7-일)아미노]에틸아미노]피리딘-5-카르복실레이트
Figure pct00142
DMSO (10 mL) 중의 5-아미노-1-시클로프로필-7-[2-[(5-에톡시카르보닐-2-피리딜)아미노]에틸아미노]-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 (540 mg, 1.08 mmol) 및 NaCN (540 mg, 11.0 mmol)의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고, EtOAc (2x50 mL)로 추출하였다. 유기층을 물 (2x50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 1:3)에 의해 정제하여, 조 생성물을 갈색 오일 (600 mg)로서 수득하였다. 수득한 오일을 컬럼 크로마토그래피 (크로마토렉스 NH-DM2035 (후지 실리시아 케미컬 코. 리미티드), 헥산:EtOAc 1:3)에 의해 추가로 정제하여, 에틸 2-[2-[(5-아미노-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-7-일)아미노]에틸아미노]피리딘-5-카르복실레이트 (397 mg, 81％)을 황색 비결정성 고체로서 수득하였다.
Figure pct00143
HRESIMS (+): 456.20421 (C23H27FN5O4에 대한 계산치, 456.20471).
실시예 11: 2-[2-[[(5-아미노-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-7-일)아미노]에틸아미노]피리딘-5-카르복실산
Figure pct00144
EtOH (8 mL) 중의 에틸 2-[2-[(5-아미노-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-7-일)아미노]에틸아미노]피리딘-5-카르복실레이트 (320 mg, 0.703 mmol)의 용액에 1M 수성 NaOH를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, 1M HCl로 중화시켰다. 생성물을 CH2Cl2-MeOH (5:1, 2x50 mL)로 추출하였다. 추출 혼합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (50 mL) 및 물 (50 mL)의 혼합물에 용해시키고, 용액을 진공하에 약 30 mL가 될 때까지 농축시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 2-[2-[(5-아미노-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-7-일)아미노]에틸아미노]피리딘-5-카르복실산 (115 mg, 38％)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00145
HRESIMS (+): 428.17312 (C21H23FN5O4에 대한 계산치 428.17341).
실시예 12: 5-아미노-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-[2-[(5-히드록시카르보닐-2-피리딜)아미노]에틸아미노]-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
Figure pct00146
MeOH (5 mL) 중의 5-아미노-1-시클로프로필-7-[2-[(5-에톡시카르보닐-2-피리딜)아미노]에틸아미노]-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 (390 mg, 0.781 mmol)의 현탁액에 1M 수성 NaOH (5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL) 및 포화 수성 NH4Cl (20 mL)로 희석하였다. 용액을 NaCl로 포화시키고, 조 생성물을 EtOAc (2x100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 MeOH (100 mL) 및 물 (30 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 용액을 진공하에 약 50 mL가 될 때까지 농축시키고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 5-아미노-1-시클로프로필~6-플루오로-1,4-디히드로-7-[2-[(5-히드록시카르보닐-2-피리딜)아미노]에틸아미노]-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 (86.6 mg, 24％)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00147
HRESIMS (+): 472.16313 (C22H23FN5O6에 대한 계산치 472.16324).
실시예 13: 1-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-5-메틸아미노-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
단계 1: 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-5-(트리플루오로아세트아미도)퀴놀린-3-카르복실산
Figure pct00148
트리플루오로아세트산 무수물 (4 mL)을 실온에서 트리플루오로아세트산 (20 mL) 중의 5-아미노-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 (1.00 g, 3.22 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 밤새 정치시켰다. 용매를 제거한 후, 물 (50 ml)을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 MeOH로 세척하고, 건조시켜, 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-5-(트리플루오로아세트아미도)퀴놀린-3-카르복실산 (1.15 g, 88％)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00149
단계 2: 메틸 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-5-(N-메틸트리플루오로아세트아미도)-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트
Figure pct00150
DMF (10 mL) 중의 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-5-트리플루오로아세트아미도퀴놀린-3-카르복실산 (1.00 g, 2.46 mmol)의 용액에 광유 중 60％ NaH (220 mg, 5.51 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 50 내지 55℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 요오도메탄 (0.490 mL, 7.87 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물 (100 mL)에 붓고, EtOAc (3x100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물과 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (크로마토렉스 NH-DM2035 (후지 실리시아 케미컬 코. 리미티드), 헥산:EtOAc 3:2 -> 1:3)에 의해 정제하여, 메틸 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-5-(N-메틸트리플루오로아세트아미도)-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 (1.01 g, 94％)를 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00151
단계 3: 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-5-메틸아미노-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
Figure pct00152
AcOH (10 mL) 중의 메틸 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-5-(N-메틸트리플루오로아세트아미도)-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 (880 mg, 2.03 mmol)의 용액에 6M HCl (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 물 50 mL을 첨 가하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-5-메틸아미노-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 (605 mg, 92％)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00153
단계 4: 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-5-메틸아미노-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
Figure pct00154
무수 DMSO (8 mL) 중의 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-5-메틸아미노-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 (500 mg, 1.54 mmol), N-2-피리딜-1,2-에탄디아민 (423 mg, 3.03 mmol) 및 트리에틸아민 (0.430 mL, 3.09 mmol)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 얼음물 (50 mL)에 붓고, EtOAc (2x100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 1:1 -> EtOAc)에 의해 정제하여, 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-5-메틸아미노-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 (373 mg, 55％)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00155
HRESIMS (+): 442.18868 (C22H25FN5O4에 대한 계산치 442.18906).
실시예 14: 5-아미노-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]퀴놀린-3-카르보니트릴
단계 1: 5-아미노-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복스아미드
Figure pct00156
DMF (200 mL) 중의 5-아미노-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로- 8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 (4.97 g, 16.0 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (3.35 mL, 24.0 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트 (1.84 mL, 19.2 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 25％ 수성 NH3 (5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (1.5 L)에 붓고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 5-아미노-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복스아미드 (4.83 g, 97％)를 담갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00157
단계 2: 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-5-(트리플루오로아세트아미도)퀴놀린-3-카르보니트릴
Figure pct00158
CH2Cl2 (70 mL) 중의 5-아미노-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복스아미드 (2.00 g, 6.47 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (5.60 mL, 40.2 mmol) 및 CH2Cl2 (30 mL) 중의 트리플루오로아세트산 무수물 (3.42 mL, 24.6 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 및 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 2:1 -> 1:1)에 의해 정제하여, 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-5-(트리플루오로아세트아미도)퀴놀린-3-카르보니트릴 (1.57 g, 63％)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00159
단계 3: 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]-5-(트리플루오로아세트아미도)퀴놀린-3-카르보니트릴
Figure pct00160
무수 DMSO (8 mL) 중의 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-5-(트리플루오로아세트아미도)퀴놀린-3-카르보니트릴 (500 mg, 1.29 mmol), N-2-피리딜-1,2-에탄디아민 (354 mg, 2.58 mmol) 및 트리에틸아민 (0.36 mL, 2.58 mmol)의 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였따. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 얼음물 (50 mL)에 부었다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척한 다음, 건조시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 1:1 -> 2:3 -> EtOAc -> CH2Cl2:MeOH 8:1)에 의해 정제하여, 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]-5-(트리플루오로아세트아미도)퀴놀린-3-카르보니트릴 (276 mg, 42％)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00161
단계 4: 5-아미노-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]퀴놀린-3-카르보니트릴
Figure pct00162
1M 수성 NaOH (1 mL)를 MeOH (5 mL) 중의 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]-5-(트리플루오로아세트 아미도)퀴놀린-3-카르보니트릴 (100 mg, 0.198 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 실온에서 8시간 동안 교반한 후, 물 (10 mL)을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 MeOH로 세척하고, 건조시켜, 5-아미노-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]퀴놀린-3-카르보니트릴 (60.1 mg, 74％)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00163
HRESIMS (+): 409.17588 (C21H22FN6O2에 대한 계산치 409.17883).
실시예 15: 에틸 5-아미노-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]퀴놀린-3-카르복실레이트
Figure pct00164
EtOH (15 mL) 중의 5-아미노-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]퀴놀린-3-카르복실산 (428 mg, 1.00 mmol) 및 농축된 H2SO4 (1.0 mL)의 혼합물을 8시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 얼음물 (100 mL)에 부었다. 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)를 첨가하고, 조 생성물을 CH2Cl2 (2x50 mL)로 추출하였다. 추출 혼합물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (크로마토 렉스 NH-DM2035 (후지 실리시아 케미컬 코. 리미티드), EtOAc)에 의해 정제하여, 에틸 5-아미노-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]퀴놀린-3-카르복실레이트 (311 mg, 44％)를 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00165
HRESIMS (+): 456.20553 (C23H27FN5O4에 대한 계산치 456.20471).
실시예 16: 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-5-머캅토-4-옥소-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]퀴놀린-3-카르복실산
단계 1: 1-시클로프로필-5,6,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]퀴놀린-3-카르복실산
Figure pct00166
EtOH (50 mL) 중의 1-시클로프로필-5,6,7,8-테트라플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 (3.70 g, 12.3 mmol), N-2-피리딜-1,2-에탄디아민 (1.77 g, 12.9 mmol) 및 트리에틸아민 (3.50 mL)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 1시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 합하였다. 케이크를 EtOH로 세척하고, 여과에 의해 수집한 다음, 건조시켜, 1-시클로프로필-1,4-디히드로-5,6,8-트리플루오로-4-옥소-7-[2-(2-피리 딜아미노)에틸아미노]퀴놀린-3-카르복실산 (2.90 g, 56％)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00167
단계 2: 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-5-(4-메톡시벤질티오)-4-옥소-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]퀴놀린-3-카르복실산
Figure pct00168
CH3CN (20 mL) 중의 1-시클로프로필-5,6,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]퀴놀린-3-카르복실산 (380 mg, 1.17 mmol), p-메톡시벤질머캅탄 (170 ㎕, 1.22 mmol) 및 트리에틸아민 (0.70 mL)의 용액을 12시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 합하였다. 케이크를 CH3CN으로 세척하고, 여과에 의해 수집한 다음, 건조시켜, 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-5-(4-메톡시벤질티오)-4-옥소-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]퀴놀린-3-카르복실산 (252 mg, 46％)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00169
단계 3: 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-5-머캅토-4-옥소-7-[2-(2-피리딜 아미노)에틸아미노]퀴놀린-3-카르복실산
Figure pct00170
아니솔 (1.5 mL) 중의 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-5-(4-메톡시벤질티오)-4-옥소-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]퀴놀린-3-카르복실산 (290 mg, 0.525 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (1.5 mL)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (5 mL)에 용해시킨 다음, pH = 7이 될 때까지 포화 수성 NaHCO3을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 합하였다. 케이크를 MeOH (30 mL)로부터 재결정화하여, 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-5-머캅토-4-옥소-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]퀴놀린-3-카르복실산 (155 mg, 68％)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00171
HRESIMS (+) 433.11553 (C20H19F2N4O3S에 대한 계산치 433.11459).
실시예 17: 9-아미노-10-디플루오로-2,3-디히드로-4,4-디메틸-8-옥소-11-[2- (2-피리딜아미노)에틸아미노]-4H,8H-피리도[1,2,3-ef]-1,5-벤족사제핀-7-카르복실산
단계 1: 에틸 3-벤질아미노-3-메틸부티레이트
Figure pct00172
EtOH (150 mL) 중의 에틸 3,3-디메틸아크릴레이트 (19.3 g, 0.151 mol)의 용액에 벤질아민 (16.2 g, 0.151 mol)을 첨가하고, 24시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 증류하여, 에틸 3-벤질아미노-3-메틸부티레이트 (7.48 g, 21％)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00173
단계 2: 3-벤질아미노-3-메틸-1-부탄올
Figure pct00174
THF (150 mL) 중의 에틸 3-벤질아미노-3-메틸부티레이트 (7.35 g, 31.2 mmol)의 용액에 LiAlH4 (2.40 g, 63.2 mmol)를 0℃에서 0.5시간 동안 일부씩 나누어 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물 조 상에서 냉각시킨 다음, 소량의 물을 적가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc:MeOH = 5:1)하여, 3-벤질아미노-3-메틸-1-부탄올 (3.91 g, 65％)을 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00175
단계 3: 3-아미노-3-메틸-1-부탄올
Figure pct00176
EtOH (80 mL) 중의 3-벤질아미노-3-메틸-1-부탄올 (3.86 g, 20.0 mmol)의 용액에 10％ Pd-C (400 mg)를 첨가하고, 혼합물을 H2 가스 5 kgf/㎠하에 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 증류하여, 3-아미노-3-메틸-1-부탄올 (2.00 g, 97％)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00177
단계 4: 에틸 2-(2,3,4,5-테트라플루오로벤조일)-3-[(1-히드록시-3-메틸부탄-3-일)아미노]아크릴레이트
Figure pct00178
에틸 (2,3,4,5-테트라플루오로벤조일)아세테이트 (3.73 g, 14.1 mmol), Ac2O (8.50 mL, 85.7 mmol) 및 트리에틸 오르토포르메이트 (4.70 mL, 28.2 mmol)의 교반 용액을 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 고 진공하에 건조시켰다. 무수 톨루엔 (50 mL) 중 잔류물의 혼합물에 무수 톨루엔 (20 mL) 중 3-아미노-3-메틸-1-부탄올 (1.45 g, 14.1 mmol)을 0℃에서 매우 천천히 첨 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 = 1:1)하여, 에틸 2-(2,3,4,5-테트라플루오로벤조일)-3-[(1-히드록시-3-메틸부탄-3-일)아미노]아크릴레이트 (3.91 g, 73％)를 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00179
단계 5: 에틸 10,11-디플루오로-2,3-디히드로-4,4-디메틸-8-옥소-4H,8H-피리도[1,2,3-ef]-1,5-벤족사제핀-7-카르복실레이트
Figure pct00180
DMF (40 mL) 중의 에틸 2-(2,3,4,5-테트라플루오로벤조일)-3-[(1-히드록시-3-메틸부탄-3-일)아미노]아크릴레이트 (3.78 g, 10.0 mmol)의 빙냉 용액에 NaH (4x200 mg)를 2시간 동안 일부씩 나누어 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃에서 물로 일부씩 나누어 처리하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 합하고, 물 및 에틸 아세테이트로 연속 세척한 다음, 건조시켜, 에틸 10,11-디플루오로-2,3-디히드로-4,4-디메틸-8-옥소-4H,8H-피리도[1,2,3-ef]-1,5-벤족사제핀-7-카르복실레이트 (1.13 g, 33％)를 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00181
단계 6: 에틸 10,11-디플루오로-2,3-디히드로-4,4-디메틸-9-니트로-8-옥소-4H,8H-피리도[1,2,3-ef]-1,5-벤족사제핀-7-카르복실레이트
Figure pct00182
농축된 H2SO4 (14 mL) 중의 에틸 10,11-디플루오로-2,3-디히드로-4,4-디메틸-8-옥소-4H,8H-피리도[1,2,3-ef]-1,5-벤족사제핀-7-카르복실레이트 (1.08 g, 3.20 mmol)의 용액을 0℃에서 고체 KNO3 (438 mg, 4.33 mmol)로 일부씩 나누어 처리하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 생성된 침전물을 여과하고 물로 세척하였다. 케이크를 DMF (15 mL)로부터 재결정화하여, 에틸 10,11-디플루오로-2,3-디히드로-4,4-디메틸-9-니트로-8-옥소-4H,8H-피리도[1,2,3-ef]-1,5-벤족사제핀-7-카르복실레이트 (888 mg, 73％)를 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00183
단계 7: 에틸 9-아미노-10,11-디플루오로-2,3-디히드로-4,4-디메틸-8-옥소-4H,8H-피리도[1,2,3-ef]-1,5-벤족사제핀-7-카르복실레이트
Figure pct00184
DMF (55 mL) 중의 에틸 10,11-디플루오로-2,3-디히드로-4,4-디메틸-9-니트로-8-옥소-4H,8H-피리도[1,2,3-ef]-1,5-벤족사제핀-7-카르복실레이트 (860 mg, 2.25 mmol)의 용액을 대기압하에 10％ Pd/C (172 mg) 상에서 50℃에서 3시간 동안 수소화하였다. 촉매를 셀라이트 상에서 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOH로 세척하고, 여과에 의해 수집한 다음, 건조시켜, 에틸 9-아미노-10,11-디플루오로-2,3-디히드로-4,4-디메틸-8-옥소-4H,8H-피리도[1,2,3-ef]-1,5-벤족사제핀-7-카르복실레이트 (351 mg, 44％)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00185
단계 8: 9-아미노-10,11-디플루오로-2,3-디히드로-4,4-디메틸-8-옥소-4H,8H-피리도[1,2,3-ef]-1,5-벤족사제핀-7-카르복실산
Figure pct00186
EtOH (17 mL) 중의 에틸 9-아미노-10,11-디플루오로-2,3-디히드로-4,4-디메틸-8-옥소-4H,8H-피리도[1,2,3-ef]-1,5-벤족사제핀-7-카르복실레이트 (599 mg, 1.70 mmol)의 혼합물에 2M 수성 NaOH (8.5 mL)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 2N HCl (8.5 mL) 및 물을 첨가하였 다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 연속 세척한 다음, 건조시켜, 9-아미노-10,11-디플루오로-2,3-디히드로-4,4-디메틸-8-옥소-4H,8H-피리도[1,2,3-ef]-1,5-벤족사제핀-7-카르복실산 (432 mg, 78％)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00187
단계 9: 9-아미노-10-플루오로-2,3-디히드로-4,4-디메틸-8-옥소-11-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]-4H,8H-피리도[1,2,3-ef]-1,5-벤족사제핀-7-카르복실산
Figure pct00188
DMSO (5 mL) 중의 9-아미노-10,11-디플루오로-2,3-디히드로-4,4-디메틸-8-옥소-4H,8H-피리도[1,2,3-ef]-1,5-벤족사제핀-7-카르복실산 (380 mg, 1.17 mmol), N-2-피리딜-1,2-에탄디아민 (240 mg, 1.75 mmol) 및 트리에틸아민 (0.25 mL)의 용액을 120℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃의 얼음물에 일부씩 나누어 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH = 10:1)하여, 9-아미노-10-플루오로-2,3-디히드로-4,4-디메틸-8-옥소-11-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]-4H,8H-피리도[1,2,3-ef]-1,5-벤족사제핀-7-카르복실산 (300 mg, 58％)을 황색 비결정성 고체로서 수득하였다.
Figure pct00189
HRESIMS (+) 442.18968 (C22H25FN5O4에 대한 계산치 442.18906).
실시예 18: (R)-8-아미노-9-플루오로-2,3-디히드로-7-옥소-3-페닐-10-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-카르복실산
단계 1: 에틸 (R)-2-(2,3,4,5,6-펜타플루오로벤조일)-3-[(2-히드록시-1-페닐에틸)아미노]아크릴레이트
Figure pct00190
에틸 (2,3,4,5,6-펜타플루오로벤조일)아세테이트 (8.47 g, 30.0 mmol), Ac2O (17.0 mL, 0.180 mol) 및 트리에틸 오르토포르메이트 (10.0 mL, 60.1 mmol)의 교반 용액을 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 고 진공하에 건조시켰다. 무수 톨루엔 (120 mL) 중 잔류물의 혼합물에 무수 톨루엔 (20 mL) 중 (R)-페닐글리시놀 (4.12 g, 30.0 mmol)을 0℃에서 매우 천천히 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 = 2:1)하여, 에틸 (R)-2-(2,3,4,5,6-펜타플루오로벤조일)-3-[(2-히드록시-1-페닐에틸)아미노]아크릴레이트 (12.3 g, 95％)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00191
단계 2: 에틸 (R)-5,6,7,8-테트라플루오로-1,4-디히드로-1-[(2-히드록시-1-페닐에틸)아미노]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트
Figure pct00192
DMF (20 mL) 중의 에틸 (R)-2-(2,3,4,5,6-펜타플루오로벤조일)-3-[(2-히드록시-1-페닐에틸)아미노] 아크릴레이트 (2.15 g, 5.01 mmol)의 빙냉 용액에 NaH (240 mg, 6.00 mmol, 오일 중 60％)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 물로 일부씩 나누어 처리하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 = 2:1)하여, 추가의 에틸 (R)-5,6,7,8-테트라플루오로-1,4-디히드로-1-[(2-히드록시-1-페닐에틸)아미노]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트 (3.14 g, 37％)를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00193
단계 3: 에틸 (R)-8,9,10-트리플루오로-2,3-디히드로-7-옥소-3-페닐-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
Figure pct00194
THF (60 mL) 중의 에틸 (R)-5,6,7,8-테트라플루오로-1,4-디히드로-1-[(2-히드록시-1-페닐에틸)아미노]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트 (3.10 g, 7.57 mmol)의 용액에 NaH (364 mg, 9.10 mmol, 오일 중 60％)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 물로 일부씩 나누어 처리하였다. 침전물이 형성되었고, 이를 여과에 의해 수집하고, EtOAc로 연속 세척한 다음, 건조시켜, 에틸 (R)-8,9,10-트리플루오로-2,3-디히드로-7-옥소-3-페닐-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트 (329 mg, 11％)를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00195
단계 4: 에틸 (R)-8,9-디플루오로-2,3-디히드로-7-옥소-3-페닐-10-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
Figure pct00196
DMSO (10 mL) 중의 에틸 (R)-8,9,10-테트라플루오로-2,3-디히드로-7-옥소-3-페닐-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트 (1.00 g, 2.57 mmol), N-2-피리딜-1,2-에탄디아민 (423 mg, 3.08 mmol) 및 Et3N (0.75 mL, 5.38 mmol)의 용액을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃의 얼음물에 일부씩 나누어 첨가하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 합하고, 물로 세척하였다. 케이크를 EtOH로 세척하고, 여과에 의해 수집한 다음, 건조시켜, 에틸 (R)-8,9-디플루오로-2,3-디히드로-7-옥소-3-페닐-10-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트 (656 mg, 50％)를 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00197
단계 5: (R)-8,9-디플루오로-2,3-디히드로-7-옥소-3-페닐-10-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-카르복실산
Figure pct00198
EtOH (8 mL) 중의 에틸 (R)-8,9-디플루오로-2,3-디히드로-7-옥소-3-페닐-10-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트 (627 mg, 1.24 mmol)의 혼합물에 2M 수성 NaOH (6.20 mL, 12.4 mmol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 2N HCl (11.4 mL) 및 물을 첨가하였다. 침전물이 형성되었고, 이를 여과에 의해 수집하고, 물로 연속 세척한 다음, 건조시켜, (R)-8,9-디플루오로-2,3-디히드로-7-옥소-3-페닐-10-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6- 카르복실산 (452 mg, 75％)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00199
단계 6: (R)-9-플루오로-2,3-디히드로-8-(4-메톡시벤질아미노)-7-옥소-3-페닐-10-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-카르복실산
Figure pct00200
DMSO (4 mL) 중의 (R)-8,9-디플루오로-2,3-디히드로-7-옥소-3-페닐-10-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-카르복실산 (432 mg, 0.903 mmol) 및 4-메톡시벤질아민 (400 ㎕, 4.51 mmol)의 용액을 150℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃의 얼음물에 일부씩 나누어 첨가하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 합하고, 물로 세척하였다. 케이크를 EtOH로 세척하고, 여과에 의해 수집한 다음, 건조시켜, (R)-9-플루오로-2,3-디히드로-8-(4-메톡시벤질아미노)-7-옥소-3-페닐-10-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-카르복실산 (411 mg, 78％)를 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00201
단계 7: (R)-8-아미노-9-플루오로-2,3-디히드로-7-옥소-3-페닐-10-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-카르복실산
Figure pct00202
CH2Cl2 (10 mL) 중의 (R)-9-플루오로-2,3-디히드로-8-(4-메톡시벤질아미노)-7-옥소-3-페닐-10-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-카르복실산 (366 mg, 0.614 mmol)의 용액에 0℃에서 TFA (2.0 mL, 26.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. DMSO (3 mL) 중 잔류물의 용액에 물을 첨가하고, 2M 수성 NaOH를 첨가하여 pH = 7로 조정하였다. 침전물이 형성되었고, 이를 여과에 의해 수집하였다. 케이크에 EtOH (10 mL)를 첨가하고, 수조에서 비등시켰다. 침전물을 수집한 다음, 건조시켜, (R)-8-아미노-9-플루오로-2,3-디히드로-7-옥소-3-페닐-10-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-카르복실산 (124 mg, 42％)을 황색 고체로서 수득하였다. [α]D 24+130 (c 0.256, DMSO).
Figure pct00203
HRESIMS (+) 476.17366 (C25H23FN5O4에 대한 계산치 476.17341).
실시예 19: (S)-8-아미노-9-플루오로-2,3-디히드로-7-옥소-3-페닐-10-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-카르복실산
단계 1: 에틸 (S)-2-(2,3,4,5,6-펜타플루오로벤조일)-3-[(2-히드록시-1-페닐에틸)아미노]아크릴레이트
Figure pct00204
에틸 (2,3,4,5,6-펜타플루오로벤조일)아세테이트 (8.47 g, 30.0 mmol), Ac2O (17.0 mL, 0.180 mol) 및 트리에틸 오르토포르메이트 (10.0 mL, 60.1 mmol)의 교반 용액을 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 고 진공하에 건조시켰다. 무수 톨루엔 (120 mL) 중 잔류물의 혼합물에 무수 톨루엔 (20 mL) 중 (S)-페닐글리시놀 (4.12 g, 30.0 mmol)을 0℃에서 매우 천천히 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 = 2:1)하여, 에틸 (S)-2-(2,3,4,5,6-펜타플루오로벤조일)-3-[(2-히드록시-1-페닐에틸)아미노]아크릴레이트 (12.6 g, 98％)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00205
단계 2: 에틸 (S)-8,9,10-트리플루오로-2,3-디히드로-7-옥소-3-페닐-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
Figure pct00206
THF (20 mL) 중의 에틸 (S)-2-(2,3,4,5,6-펜타플루오로벤조일)-3-[(2-히드록시-1-페닐에틸)아미노]아크릴레이트 (2.15 g, 5.00 mmol)의 용액에 NaH (440 mg, 11.0 mmol, 오일 중 60％)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 2시간 동안 환류하였다. 혼합물을 0℃에서 물로 일부씩 나누어 처리하였다. 침전물이 형성되었고, 이를 여과에 의해 수집하고, EtOAc로 연속 세척한 다음, 건조시켜, 에틸 (S)-8,9,10-트리플루오로 -2,3-디히드로-7-옥소-3-페닐-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트 (465 mg, 24％)를 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00207
단계 3: 에틸 (S)-8,9-디플루오로-2,3-디히드로-7-옥소-3-페닐-10-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
Figure pct00208
DMSO (10 mL) 중의 에틸 (S)-8,9,10-테트라플루오로-2,3-디히드로-7-옥소-3-페닐-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트 (1.00 g, 2.57 mmol), N-2-피리딜-1,2-에탄디아민 (423 mg, 3.08 mmol) 및 Et3N (0.75 mL, 5.38 mmol)의 용액을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃의 얼음물에 일부씩 나누어 첨가하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 합하고, 물로 세척하였다. 케이크를 EtOH로 세척하고, 여과에 의해 수집한 다음, 건조시켜, 에틸 (S)-8,9-디플루오로-2,3-디히드로-7-옥소-3-페닐-10-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트 (849 mg, 65％)를 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00209
단계 4: (S)-8,9-디플루오로-2,3-디히드로-7-옥소-3-페닐-10-[2-(2-피리딜아미노)에틸 아미노]-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-카르복실산
Figure pct00210
EtOH (10 mL) 중의 에틸 (S)-8,9-디플루오로-2,3-디히드로-7-옥소-3-페닐- 10-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트 (800 mg, 1.58 mmol)의 용액에 2M 수성 NaOH (7.90 mL, 15.8 mmol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 2N HCl (15.8 mL) 및 물을 첨가하였다. 침전물이 형성되었고, 이를 여과에 의해 수집하고, 물로 연속 세척한 다음, 건조시켜, 화합물 23 (578 mg, 75％)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00211
단계 5: (S)-9-플루오로-2,3-디히드로-8-(4-메톡시벤질아미노)-7-옥소-3-페닐-10-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-카르복실산
Figure pct00212
DMSO (5 mL) 중의 (S)-8,9-디플루오로-2,3-디히드로-7-옥소-3-페닐-10-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-카르복실산 (560 mg, 1.15 mmol) 및 4-메톡시벤질아민 (520 ㎕, 5.86 mmol)의 용액을 150℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃의 얼음물에 일부씩 나누어 첨가하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 합하고, 물로 세척하였다. 케이크를 EtOH로 세 척하고, 여과에 의해 수집한 다음, 건조시켜, (S)-9-플루오로-2,3-디히드로-8-(4-메톡시벤질아미노)-7-옥소-3-페닐-10-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-카르복실산 (390 mg, 57％)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00213
단계 6: (S)-8-아미노-9-플루오로-2,3-디히드로-7-옥소-3-페닐-10-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-카르복실산
Figure pct00214
CH2Cl2 (4 mL) 중의 (S)-9-플루오로-2,3-디히드로-8-(4-메톡시벤질아미노)-7-옥소-3-페닐-10-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-카르복실산 (355 mg, 0.596 mmol)의 용액에 TFA (2.0 mL, 26.9 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. DMSO (3 mL) 중 잔류물의 용액을 물에 첨가하고, 2M 수성 NaOH를 첨가하여 pH = 7로 조정하였다. 침전물이 형성되었고, 이를 여과에 의해 수집하였다. 케이크를 EtOH (10 mL)에 첨가하고, 수조 상에서 비등시켰다. 침전물을 수집한 다음, 건조시켜, (S)-8-아미노-9-플루오로-2,3-디히드로-7-옥소-3-페닐-10-[2- (2-피리딜아미노)에틸아미노]-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-카르복실산 (163 mg, 58％)을 황색 고체로서 수득하였다. [α]D 25-120 (c 0.26, DMSO).
Figure pct00215
HRESIMS (+) 476.17735 (C25H23FN5O4에 대한 계산치 476.17341).
실시예 20: 5-아미노-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]퀴놀린-3-카르복실산
단계 1: 에틸 3-(tert-부틸아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-3-메톡시벤조일)아크릴레이트
Figure pct00216
에틸 (2,4,6-트리플루오로-3-메톡시 벤조일)아세테이트 (40.05 g, 145 mmol), Ac2O (80 mL, 846 mmol) 및 트리에틸 오르토포르메이트 (48.0 mL, 289 mmol)의 용액을 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 고 진공하에 건조시켰다. 조 생성물을 무수 톨루엔 (400 mL) 중에 용해시키고, tert-부틸아민 (18.0 mL, 171 mmol)을 0℃에서 매우 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 10:1)에 의해 정제하여, 에틸 3-(tert-부틸아미노)-2- (2,4,5-트리플루오로-3-메톡시벤조일)아크릴레이트 (42.01 g, 81％, E/Z = 1/5)를 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00217
단계 2: 에틸 1-tert-부틸-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트
Figure pct00218
DMF (300 mL) 중의 NaH (5.61 g, 140 mmol, 오일 중 60％)의 용액을 0℃로 냉각시키고, DMF (100 mL) 중의 에틸 3-(tert-부틸아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-3-메톡시벤조일)아크릴레이트 (42.02 g, 117 mmol)를 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 생성된 침전물을 여과에 의해 제거하고, 물로 세척한 다음, 건조시켜, 에틸 1-tert-부틸-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 (38.9 g, 98％)를 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00219
단계 3: 에틸 6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-5-니트로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트
Figure pct00220
농축된 H2SO4 (120 mL) 중의 에틸 1-tert-부틸-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 (20.0 g, 58.9 mmol)의 용액을 0℃에서 고체 KNO3 (8.90 g, 88.0 mmol)로 일부씩 나누어 처리하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음물 500 mL에 붓고, 생성된 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 생성된 고체를 EtOH로 세척하고, 건조시켜, 에틸 6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-5-니트로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 (12.77 g, 66％)를 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00221
단계 4: 에틸 5-아미노-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트
Figure pct00222
DMF (20 mL) 중의 에틸 6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-5-니트로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 (1.50 g, 4.57 mmol) 및 10％ Pd/C (40.5 mg)의 용액을 수소 분위기하에 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트 상에서 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 생성된 고체를 EtOH에 의해 재결정화하고, 건조시켜, 에틸 5-아미노-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4- 옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 (735 mg, 54％)를 담갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00223
단계 5: 5-아미노-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
Figure pct00224
AcOH-H2O-H2SO4 (6:3:1 v/v, 10 mL)의 혼합물 중의 에틸 5-아미노-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 (689 mg, 2.31 mmol)의 용액을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 생성된 침전물을 여과에 의해 제거하고, 에탄올로 세척한 다음, 건조시켜, 5-아미노-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 (580 mg, 93％)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00225
단계 6: 5-아미노-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]퀴놀린-3-카르복실산
Figure pct00226
DMSO (2 mL) 중의 5-아미노-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 (400 mg, 1.48 mmol), N-2-피리딜-1,2-에탄디아민 (406 mg, 2.96 mmol) 및 트리에틸아민 (0.410 mL, 2.94 mmol)의 용액을 100℃에서 교반하였다. 8시간 후, 상기 용액에 N-2-피리딜-1,2-에탄디아민 (102 mg, 0.744 mmol) 및 트리에틸아민 (0.200 mL, 1.43 mmol)을 첨가하고, 100℃에서 다시 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 생성된 침전물을 여과에 의해 제거하고, 에탄올로 세척하였다. 생성된 고체를 CH3CN로부터 재결정화하고, 건조시켜, 5-아미노-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]퀴놀린-3-카르복실산 (132 mg, 23％)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00227
HRESIMS (+): 388.14213 (C18H19FN5O4에 대한 계산치 388.14211).
실시예 21: 5-아미노-1-벤질-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]퀴놀린-3-카르복실산
단계 1: 에틸 1-벤질-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-5-니트로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트
Figure pct00228
DMF (50 mL) 중의 NaH (1.17g, 29.3 mmol, 오일 중 60％)의 용액을 0℃로 냉각시키고, DMF (50 mL) 중의 에틸 6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-5-니트로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 (8.0 g, 24.4 mmol)를 적가하여 처리하였다. 반 응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 용액에 벤질 브롬화물 (4.4 mL, 36.9 mmol)을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척한 다음, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 3:1 -> 1:1)에 의해 정제하여, 에틸 1-벤질-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-5-니트로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 (2.74 g, 27％)를 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00229
단계 2: 에틸 5-아미노-1-벤질-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트
Figure pct00230
AcOH (20 mL) 중의 에틸 1-벤질-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-5-니트로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 (2.0 g, 4.78 mmol) 및 철 분말 (2.67 g, 47.8 mmol)의 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트 상에서 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, 수성 NaOH로 염기성화하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, CH2Cl2로 세척하였다. 생성된 용액을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척한 다음, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 생성된 고체를 EtOH로 세척하고, 건조시켜, 에틸 5-아미노-1-벤질-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 (1.12 g, 60％)를 황색 고체로서 수득하였다. M.p. 134-135℃
Figure pct00231
단계 3: 5-아미노-1-벤질-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
Figure pct00232
EtOH (10 mL) 중의 에틸 5-아미노-1-벤질-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 (601 mg, 1.55 mmol) 및 1M 수성 NaOH (4.5 mL)의 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 수중에 용해시켰다. 2M HCl로 용액이 pH 7이 될 때까지 산성화하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 제거하고, 물, EtOH로 세척하고, 건조시켜, 5-아미노-1-벤질-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 (480 mg, 85％)을 담황색 고체로서 수득하였다. M.p. 208-210℃
Figure pct00233
단계 4: 5-아미노-1-벤질-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]퀴놀린-3-카르복실산
Figure pct00234
DMSO (4 mL) 중의 5-아미노-1-벤질-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 (400 mg, 1.11 mmol), N-2-피리딜-1,2-에탄디아민 (305 mg, 2.22 mmol) 및 트리에틸아민 (0.310 mL, 2.22 mmol)의 용액을 100℃에서 교반하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 생성된 침전물을 여과에 의해 제거하고, 에탄올로 세척하고, 건조시켜, 5-아미노-1-벤질-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]퀴놀린-3-카르복실산 (285 mg, 54％)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00235
HRESIMS (+): 478.1880 (C25H25FN5O4에 대한 계산치 478.18906).
실시예 22: 5-아미노-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-1-메틸-4-옥소-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]퀴놀린-3-카르복실산
단계 1: 에틸 6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트
Figure pct00236
CH2Cl2 (20 mL) 및 트리플루오로아세트산 (4.0 mL) 중의 에틸 1-tert-부틸- 6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 (4.00 g, 11.8 mmol)의 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 얼음물 500 mL에 부었다. 생성된 침전물을 여과에 의해 제거하고, 물로 세척한 다음, 건조시켜, 에틸 6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 (3.34 g, 정량적)를 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00237
단계 2: 에틸 1-메틸-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트
Figure pct00238
DMF (15 mL) 중의 에틸 6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 (1.00 g, 3.53 mmol), 요오도메탄 (0.450 mL, 7.23 mmol) 및 K2CO3 (976 mg, 7.06 mmol)의 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 고 진공하에 건조시켰다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 생성된 침전물을 여과에 의해 제거하고, 물로 세척한 다음, 건조시켜, 에틸 1-메틸-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 (845 mg, 81％)를 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00239
단계 3: 에틸 1-메틸-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-5-니트로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트
Figure pct00240
농축된 H2SO4 (7 mL) 중의 에틸 1-메틸-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 (800 mg, 2.69 mmol)의 용액을 0℃에서 고체 KNO3 (380 mg, 3.76 mmol)로 일부씩 나누어 처리하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 생성된 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 생성된 고체를 EtOH로 세척하고, 건조시켜, 에틸 1-메틸-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-5-니트로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 (765 mg, 83％)를 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00241
단계 4: 에틸 5-아미노-1-메틸-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트
Figure pct00242
AcOH (5 mL) 중의 에틸 1-메틸-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-5-니트로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 (735 mg, 2.15 mmol) 및 철 분말 (600 mg, 10.7 mmol)의 용액을 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트 상에서 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, 수성 NaOH로 염기성화하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, CH2Cl2로 세척하였다. 생성된 용액을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척한 다음, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 생성된 고체를 EtOH로 세척하고, 건조시켜, 에틸 5-아미노-1-메틸-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 (215 mg, 32％)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00243
단계 5: 5-아미노-1-메틸-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
Figure pct00244
EtOH (5 mL) 중의 에틸 5-아미노-1-메틸-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 (203 mg, 0.650 mmol) 및 1M 수성 NaOH (2 mL)의 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 수중에 용해시켰다. 2M HCl로 용액이 pH 7이 될 때까지 산성화하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 제거하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 5-아미노-1-메틸-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 (180 mg, 97％)을 담황색 고체로서 수득하였다
Figure pct00245
단계 6: 5-아미노-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-1-메틸-4-옥소-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]퀴놀린-3-카르복실산
Figure pct00246
DMSO (2 mL) 중의 5-아미노-1-메틸-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 (170 mg, 0.598 mmol), N-2-피리딜-1,2-에탄디아민 (123 mg, 0.897 mmol) 및 트리에틸아민 (0.125 mL, 0.897 mmol)의 용액을 100℃에서 교반하였다. 4시간 후 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 생성된 침전물을 여과에 의해 제거하고, 에탄올로 세척하고, 건조시켜, 5-아미노-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-1-메틸-4-옥소-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]퀴놀린-3-카르복실산 (142 mg, 59％)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00247
HRESIMS (+): 402.15698 (C19H21FN5O4에 대한 계산치 402.15698).
실시예 22: 에틸 5-아미노-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1-(2-페네틸)-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]퀴놀린-2-카르복실레이트
단계 1: 에틸 3-펜타플루오로벤조일-2-(2-페네틸아미노)아크릴레이트
Figure pct00248
톨루엔 (50 mL) 및 2-페네틸아민 (2.4 mL, 19.1 mmol) 중의 에틸 2-히드록시-4-옥소-4-펜타플루오로페닐-부트-2-에노에이트 (4.95 g, 16.0 mmol)의 용액을 70℃에서 교반하였다. 1.5시간 후, 용액을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (크로마토렉스 NH-DM2035 (후지 실리시아 케미컬 코. 리미티드) 헥산:EtOAc 10:1 -> CH2Cl2:MeOH = 20:1)에 의해 정제하여, 에틸 3-펜타플루오로벤조일-2-(2-페네틸아미노)아크릴레이트 (1.21 g, 18％)를 짙은 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00249
단계 2: 에틸 5,6,7,8-테트라플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1-(2-페네틸)퀴놀린-2-카르복실레이트
Figure pct00250
DMF (20 mL) 중의 NaH (140 mg, 3.5 mmol, 오일 중 60％)의 용액을 0℃로 냉각시키고, DMF (10 mL) 중의 에틸 3-펜타플루오로벤조일-2-(2-페네틸아미노)아크릴레이트 (1.20 g, 2.90 mmol)를 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시 간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 2M HCl로 pH 4가 될 때까지 산성화하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 물 및 염수로 세척한 다음, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 5:1)에 의해 정제하여, 에틸 5,6,7,8-테트라플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1-(2-페네틸)퀴놀린-2-카르복실레이트 (990 mg, 87％)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00251
단계 3: 에틸 5,6,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1-(2-페네틸)-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]퀴놀린-2-카르복실레이트
Figure pct00252
DMSO (25 mL) 중의 에틸 5,6,7,8-테트라플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1-(2-페네틸)퀴놀린-2-카르복실레이트 (987 mg, 2.51 mmol), N-2-피리딜-1,2-에탄디아민 (688 mg, 5.02 mmol) 및 트리에틸아민 (1.0 mL, 7.17 mmol) 용액을 70℃에서 교반하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 생성된 용액을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 물 및 염수로 세척한 다음, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 1:1)에 의해 정제하여, 에틸 5,6,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1-(2-페네틸)-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]퀴놀 린-2-카르복실레이트 (797 mg, 62％)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00253
단계 4 : 에틸 6,8-디플루오로-1,4-디히드로-5-(4-메톡시벤질아미노)-4-옥소-1-(2-페네틸)-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]퀴놀린-2-카르복실레이트
Figure pct00254
DMSO (12 mL) 중의 에틸 5,6,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1-(2-페네틸)-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]퀴놀린-2-카르복실레이트 (672 mg, 1.32 mmol), 트리에틸아민 (0.552 mL, 3.96 mmol) 및 4-메톡시벤질아민 (0.512 mL, 3.95 mmol)의 용액을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부은 후, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, EtOAc를 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 1:1)에 의해 정제하여, 에틸 6,8-디플루오로-1,4-디히드로-5-(4-메톡시벤질아미노)-4-옥소-1-(2-페네틸)-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]퀴놀린-2-카르복실레이트 (607 mg, 73％)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00255
단계 5: 에틸 5-아미노-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1-(2-페네틸)-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]퀴놀린-2-카르복실레이트
Figure pct00256
CH2Cl2 (10 mL) 중의 에틸 6,8-디플루오로-1,4-디히드로-5-(4-메톡시벤질아미노)-4-옥소-1-(2-페네틸)-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]퀴놀린-2-카르복실레이트 (583 mg, 0.929 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, CH2Cl2를 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 1:1)에 의해 정제하여 에틸 5-아미노-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1-(2-페네틸)-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]퀴놀린-2-카르복실레이트 (225 mg, 48％)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00257
HRESIMS (+): 508.21852 (C27H28F2N5O3에 대한 계산치 508.21602).
실시예 23: 5-아미노-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1-(2-페네틸)-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]퀴놀린-2-카르복실산
Figure pct00258
EtOH (8 mL) 중의 에틸 5-아미노-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1-(2-페네틸)-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]퀴놀린-2-카르복실레이트 (206 mg, 0.406 mmol) 및 1M 수성 NaOH (0.8 mL)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 수중에 용해시켰다. 2M HCl로 용액이 pH 7이 될 때까지 산성화하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 제거하고, CH3CN로 세척하고, 건조시켜, 5-아미노-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1-(2-페네틸)-7-(2-피리딜아미노)에틸아미노]퀴놀린-2-카르복실산 (183 mg, 94％)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00259
HRESIMS (+): 480.18397 (C25H24F2N5O3에 대한 계산치 480.19472).
실시예 24: 에틸 5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]퀴놀린-2-카르복실레이트
단계 1: 에틸 2-시클로프로필아미노-3-펜타플루오로벤조일아크릴레이트
Figure pct00260
톨루엔 (50 mL) 및 시클로프로필아민 (0.8 mL, 11.6 mmol) 중의 에틸 2-히드록시-4-옥소-4-펜타플루오로페닐-부트-2-에노에이트 (3.00 g, 9.67 mmol)의 용액을 60℃에서 교반하였다. 4시간 후, 혼합물을 진공하에 농축시키고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (크로마토렉스 NH-DM2035 (후지 실리시아 케미컬 코. 리미티드) 헥산:EtOAc 5:1)에 의해 정제하여, 에틸 2-시클로프로필아미노-3-펜타플루오로벤조일아크릴레이트 (1.13 g, 34％)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00261
단계 2: 에틸 1-시클로프로필-5,6,7,8-테트라플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-2-카르복실레이트
Figure pct00262
DMF (20 mL) 중의 NaH (150 mg, 3.75 mmol, 오일 중 60％)의 용액을 0℃로 냉각시키고, DMF (10 mL) 중의 에틸 2-시클로프로필아미노-3-펜타플루오로벤조일아크릴레이트 (1.09 g, 3.12 mmol)를 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 2M HCl로 pH 4가 될 때까지 산성화하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 물 및 염수로 세척 한 다음, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 2:1)에 의해 정제하여, 에틸 1-시클로프로필-5,6,7,8-테트라플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-2-카르복실레이트 (714 mg, 70％)를 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00263
단계 3: 에틸 1-시클로프로필-5,6,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]퀴놀린-2-카르복실레이트
Figure pct00264
DMSO (20 mL) 중의 에틸 1-시클로프로필-5,6,7,8-테트라플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-2-카르복실레이트 (688 mg, 2.09 mmol), N-2-피리딜-1,2-에탄디아민 (570 mg, 4.16 mmol) 및 트리에틸아민 (0.87 mL, 6.24 mmol) 용액을 70℃에서 교반하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 생성된 용액을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 물 및 염수로 세척한 다음, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 1:1)에 의해 정제하여, 에틸 1-시클로프로필-5,6,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]퀴놀린-2-카르복실레이트 (773 mg, 83％)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00265
단계 4: 에틸 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-5-(4-메톡시벤질아미노)-4-옥소-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]퀴놀린-2-카르복실레이트
Figure pct00266
DMSO (15 mL) 중의 에틸 1-시클로프로필-5,6,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[(2-피리딜아미노)에틸아미노]퀴놀린-2-카르복실레이트 (705 mg, 1.58 mmol), 트리에틸아민 (0.66 mL, 4.74 mmol) 및 4-메톡시벤질아민 (0.600 mL, 4.62 mmol)의 용액을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부은 후, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, EtOAc를 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 1:1)에 의해 정제하여, 에틸 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-5-(4-메톡시벤질아미노)-4-옥소-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]퀴놀린-2-카르복실레이트 (597 mg, 67％)를 오렌지색 비결정성 고체로서 수득하였다.
Figure pct00267
단계 5: 에틸 5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]퀴놀린-2-카르복실레이트
Figure pct00268
CH2Cl2 (10 mL) 중의 에틸 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-5-(4-메톡시벤질아미노)-4-옥소-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]퀴놀린-2-카르복실레이트 (577 mg, 1.02 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, CH2Cl2를 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 1:1)에 의해 정제하여, 에틸 5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]퀴놀린-2-카르복실레이트 (336 mg, 74％)를 오렌지색 비결정성 고체로서 수득하였다.
Figure pct00269
HRESIMS (+): 444.18873 (C22H24F2N5O3에 대한 계산치 444.18472).
실시예 25: 5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]퀴놀린-2-카르복실산
Figure pct00270
EtOH (7 mL) 중의 에틸 5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]퀴놀린-2-카르복실레이트 (317 mg, 0.715 mmol) 및 1M 수성 NaOH (1.4 mL)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 수중에 용해시켰다. 2M HCl로 용액이 pH 7이 될 때까지 산성화하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 제거하고, CH3CN으로 세척하고, 건조시켜, 5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]퀴놀린-2-카르복실산 (246 mg, 83％)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00271
HRESIMS (+): 416.15765 (C20H20F2N5O3에 대한 계산치 416.15342).
실시예 26: 5-아미노-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-2-메틸-4-옥소-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]퀴놀린-3-카르복실산
단계 1: 에틸 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-8-메톡시-2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트
Figure pct00272
THF (70 mL) 중의 에틸 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-5-니트로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 (2.50 g, 6.79 mmol) 및 제1구리 요오드화물 (389 mg, 2.04 mmol)의 교반용액에, THF (3.40 mL, 10.2 mmol) 중의 3M 메 틸마그네슘 클로라이드를 아르곤 분위기 하에 -78℃에서 첨가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음물 (300 mL)에 붓고, 농축된 HCl (30 mL)을 첨가하여 30분 동안 교반하였다. 조 생성물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 20:1 -> 5:1)에 의해 정제하여, 에틸 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-8-메톡시-2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 (1.44 g, 55％)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00273
단계 2: 에틸 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트
Figure pct00274
CH2Cl2 (80 mL) 중의 에틸 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-8-메톡시-2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 (1.42 g, 3.69 mmol) 및 망간 디옥사이드 (16.1 g, 185 mmol)의 현탁액을 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트 상에서 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 5:1 -> 1:1)에 의해 정 제하여, 에틸 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 (225 mg, 16％)를 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00275
단계 3: 에틸 5-아미노-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-2-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트
Figure pct00276
AcOH (5 mL) 중의 에틸 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 (200 mg, 0.523 mmol) 및 철 분말 (175 mg, 3.14 mmol)의 현탁액을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨 후, 조 생성물을 EtOAc로 추출하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 건조시켜, 에틸 5-아미노-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-2-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 (200 mg, 정량적)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00277
단계 4: 5-아미노-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-2- 메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
Figure pct00278
EtOH (3 mL) 중의 에틸 5-아미노-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-2-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 (187 mg, 0.531 mmol) 및 1M 수성 NaOH (1 mL)의 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨 후, 잔류물을 수중에 용해시키고, pH 3 미만이 될 때까지 2M HCl를 첨가하였다. 생성된 침전물을 진공하에 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 5-아미노-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-2-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 (161 mg, 93％)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00279
단계 5: 5-아미노-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-2-메틸-4-옥소-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]퀴놀린-3-카르복실산
Figure pct00280
DMSO (4 mL) 중의 5-아미노-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-2-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 (140 mg, 0.432 mmol), N-2-피리딜-1,2-에탄디아민 (88.9 mg, 0.648 mmol) 및 트리에틸아민 (0.0903 mL, 0.648 mmol)의 용액을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물 및 NH4Cl을 첨가하 여 중성화하고, 현탁액을 30분 동안 교반하였다. 조 생성물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 조 생성물을 정제용 박층 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 1:4)에 의해 정제하여, 5-아미노-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-2-메틸-4-옥소-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]퀴놀린-3-카르복실산 (79.9 mg, 42％)을 황색 비결정성 고체로서 수득하였다.
Figure pct00281
HRESIMS (+): 442.18898 (C22H24FN5O4에 대한 계산치 442.18906).
실시예 27: 5-아미노-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-2-페닐-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]퀴놀린-3-카르복실산
단계 1: 에틸 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-8-메톡시-5-니트로-4-옥소-2-페닐퀴놀린-3-카르복실레이트
Figure pct00282
THF (80 mL) 중의 에틸 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-5-니트로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 (3.00 g, 8.15 mmol) 및 제1구리 요오드화물 (467 mg, 2.45 mmol)의 교반용액에, THF (6.10 mL, 12.2 mmol) 중의 2M 페닐마그네슘 브롬화물을 아르곤 분위기 하에 -78℃에서 첨가하였다. -78℃에서 1시 간 동안 교반하고, 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음물 (400 mL)에 붓고, 농축된 HCl (40 mL)을 첨가하여 30분 동안 교반하였다. 조 생성물을 EtOAc로 추출하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 40:1 -> 10:1)에 의해 정제하여, 에틸 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-8-메톡시-5-니트로-4-옥소-2-페닐퀴놀린-3-카르복실레이트 (3.09 g, 85％)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00283
단계 2: 에틸 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-5-니트로-4-옥소-2-페닐퀴놀린-3-카르복실레이트
Figure pct00284
CH2Cl2 (60 mL) 중의 에틸 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-8-메톡시-5-니트로-4-옥소-2-페닐퀴놀린-3-카르복실레이트 (2.60 g, 5.82 mmol) 및 망간 디옥사이드 (39.0 g, 449 mmol)의 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트 상에서 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 5:1 -> 1:1)에 의해 정제하여, 에틸 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-5-니트로-4- 옥소-2-페닐퀴놀린-3-카르복실레이트 (1.05 g, 41％)를 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00285
단계 3: 에틸 5-아미노-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-2-페닐퀴놀린-3-카르복실레이트
Figure pct00286
AcOH (25 mL) 중의 에틸 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-5-니트로-4-옥소-2-페닐퀴놀린-3-카르복실레이트 (1.05 g, 2.36 mmol) 및 철 분말 (793 mg, 14.2 mmol)의 현탁액을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨 후, 물을 첨가하고, 조 생성물을 EtOAc로 추출하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 건조시켜, 에틸 5-아미노-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-8-메톡시-4-옥소-2-페닐-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 (1.00 g, 정량적)를 황색 비결정성 고체로서 수득하였다.
Figure pct00287
단계 4: 5-아미노-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-2-페닐퀴놀린-3-카르복실산
Figure pct00288
EtOH (15 mL) 중의 에틸 5-아미노-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-2-페닐퀴놀린-3-카르복실레이트 (980 mg, 2.36 mmol) 및 1M 수성 NaOH (5 mL)의 용액을 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨 후, 잔류물을 수중에 용해시키고, pH 3 미만이 될 때까지 2M HCl을 첨가하였다. 조 생성물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 5:1 -> 1:1)에 의해 정제하여, 5-아미노-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-2-페닐퀴놀린-3-카르복실산 (574 mg, 63％)을 황색 비결정성 고체로서 수득하였다.
Figure pct00289
단계 5: 5-아미노-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-2-페닐-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]퀴놀린-3-카르복실산
Figure pct00290
DMSO (7 mL) 중의 5-아미노-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-2-페닐퀴놀린-3-카르복실산 (550 mg, 1.42 mmol), N-2-피리딜-1,2-에탄디아민 (292 mg, 2.13 mmol) 및 트리에틸아민 (0.297 mL, 2.13 mmol)의 용액을 120℃에서 6시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물 및 NH4Cl을 첨가하여 중성화하고, 현탁액을 30분 동안 교반하였다. 조 생성물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 1:1 -> 1:5)에 의해 정제하여, 5-아미노-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-2-페닐-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]퀴놀린-3-카르복실산 (356 mg, 50％)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00291
HRESIMS (+): 504.20407 (C27H26FN5O4에 대한 계산치 504.20471).
실시예 28: 5-아미노-6-클로로-1-시클로프로필-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]퀴놀린-3-카르복실산
단계 1: 에틸 6-아미노-1-시클로프로필-7-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-5-니트로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트
Figure pct00292
DMF (50 mL) 중의 에틸 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-5-니트로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 (5.00 g, 13.5 mmol) 및 암모늄 탄산염 (11.7 g, 122 mmol)의 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합 물을 얼음물에 부은 후, 조 생성물을 CH2Cl2로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 조 생성물을 EtOH로 세척하고, 건조시켜, 에틸 6-아미노-1-시클로프로필-7-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-5-니트로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 (2.55 g, 52％)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00293
단계 2: 에틸 6-클로로-1-시클로프로필-7-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-5-니트로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트
Figure pct00294
CH3CN (7 mL) 중의 tert-부틸 니트라이트 (0.244 mL, 2.06 mmol) 및 구리(II) 클로라이드 (388 mg, 2.74 mmol)의 혼합물에, 에틸 6-아미노-1-시클로프로필-7-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-5-니트로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 (500 mg, 1.37 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 빙냉하에 1시간 동안 교반하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가한 후, 조 생성물을 CH2Cl2로 추출하고, 2M HCl, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 건조시켜, 에틸 6-클로로-1-시클로프로필-7-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-5-니트로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 (520 mg, 99％)를 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00295
단계 3: 에틸 5-아미노-6-클로로-1-시클로프로필-7-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트
Figure pct00296
AcOH (10 mL) 중의 에틸 6-클로로-1-시클로프로필-7-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-5-니트로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 (240 mg, 0.624 mmol) 및 철 분말 (209 mg, 3.74 mmol)의 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트 상에서 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 물을 첨가한 후, 조 생성물을 EtOAc로 추출하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (크로마토렉스 NH-DM2035 (후지 실리시아 케미컬 코. 리미티드) 헥산:EtOAc 5:1 -> 1:1)에 의해 정제하여, 에틸 5-아미노-6-클로로-1-시클로프로필-7-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 (141 mg, 64％)를 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00297
단계 4: 5-아미노-6-클로로-1-시클로프로필-7-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡 시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
Figure pct00298
EtOH (3 mL) 중의 에틸 5-아미노-6-클로로-1-시클로프로필-7-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 (236 mg, 0.665 mmol) 및 1M 수성 NaOH (1.06 mL, 1.06 mmol)의 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에, 얼음물 및 2M HCl를 pH 3 미만이 될 때까지 첨가하고, 생성된 침전물을 진공하에 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 5-아미노-6-클로로-1-시클로프로필-7-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 (204 mg, 94％)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00299
단계 5: 5-아미노-6-클로로-1-시클로프로필-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]퀴놀린-3-카르복실산
Figure pct00300
DMSO (5 mL) 중의 5-아미노-6-클로로-1-시클로프로필-7-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 (180 mg, 0.551 mmol), N-2-피리딜-1,2-에탄디아민 (113 mg, 0.827 mmol) 및 트리에틸아민 (0.115 mL, 0.827 mmol)의 용액을 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 부은 후, pH 3 미만이 될 때까지 AcOH를 첨가하고, 생성된 침전물을 진공하에 여과에 의해 수집하고, 물 및 뜨거운 EtOH로 연속 세척하고, 건조시켜, 5-아미노-6-클로로-1-시클로프로필-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]퀴놀린-3-카르복실산 (179 mg, 73％)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00301
HRESIMS (+): 444.14458 (C21H22ClN5O4에 대한 계산치 444.14386).
실시예 29: 5-아미노-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]퀴놀린-3-카르복실산
Figure pct00302
DMSO (5 mL) 중의 5-아미노-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (300 mg, 1.07 mmol), N-2-피리딜-1,2-에탄디아민 (221 mg, 1.61 mmol) 및 트리에틸아민 (0.224 mL, 1.61 mmol)의 용액을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 10％ 수성 NH4Cl를 첨가하여 중성화하고, 현탁액을 30분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 진공하에 여과에 의해 수집하고, 물 및 뜨거운 EtOH로 세척하고, 건조시켜, 5-아미노-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]퀴놀린-3-카르복실산 (385 mg, 91％)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00303
HRESIMS (+): 398.16310 (C20H20FN5O3에 대한 계산치 398.16284).
실시예 30: 5-아미노-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-이소프로폭시-4-옥소-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]퀴놀린-3-카르복실산
단계 1: 에틸 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-히드록시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트
Figure pct00304
THF (60 mL)-EtOH (10 mL) 중의 에틸 8-(벤질옥시)-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 (3.00 g, 7.51 mmol)의 용액을 대기압하에 10％ Pd/C (300 mg) 상에서 실온에서 2시간 동안 수소화하였다. 촉매를 셀라이트 상에서 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 헥산으로 세척하고, 건조시켜, 에틸 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-히드록시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 (1.10 g, 47％)를 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00305
단계 2: 에틸 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-이소프로폭시- 4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트
Figure pct00306
DMF (10 mL) 중의 에틸 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-히드록시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 (1.10 g, 3.56 mmol), 2-요오도프로판 (0.534 mL, 5.34 mmol) 및 K2CO3 (738 mg, 5.34 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 에틸 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-이소프로폭시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 (611 mg, 49％)를 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00307
단계 3: 에틸 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-히드록시-5-니트로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트
Figure pct00308
농축된 H2SO4 (5 mL) 중의 에틸 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-이소프로폭시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 (600 mg, 1.71 mmol)의 용액을 0℃에서 고체 KNO3 (242 mg, 2.39 mmol)로 일부씩 나누어 처리하였다. 0℃에서 30 분 동안 교반하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 에틸 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-히드록시-5-니트로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 (393 mg, 65％)를 담갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00309
단계 4: 에틸 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-이소프로폭시-5-니트로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트
Figure pct00310
DMF (5 mL) 중의 에틸 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-히드록시-5-니트로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 (393 mg, 1.11 mmol), 2-요오도프로판 (0.167 mL, 1.67 mmol) 및 K2CO3 (231 mg, 1.67 mmol)의 용액을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 부은 후, 조 생성물을 CH2Cl2로 추출하고, 1M HCl, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 조 생성물을 뜨거운 EtOH로 세척하고, 건조시켜, 에틸 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-이소프로폭시-5-니트로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 (237 mg, 54％)를 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00311
단계 5: 에틸 5-아미노-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-이소프로폭시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트
Figure pct00312
AcOH (6 mL) 중의 에틸 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-이소프로폭시-5-니트로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 (222 mg, 0.560 mmol) 및 철 분말 (188 mg, 3.36 mmol)의 현탁액을 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 물을 첨가한 후, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 조 생성물을 EtOAc로 추출하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 5:1 -> 1:1)에 의해 정제하여, 에틸 5-아미노-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-이소프로폭시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 (141 mg, 69％)를 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00313
단계 6: 5-아미노-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-이소프로폭시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
Figure pct00314
EtOH (1.5 mL) 중의 에틸 5-아미노-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-이소프로폭시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 (125 mg, 0.341 mmol) 및 1M 수성 NaOH (0.5 mL)의 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. pH 3 미만이 될 때까지 2M HCl을 반응 혼합물에 첨가하고, 조 생성물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 진공하에 건조시켜, 5-아미노-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-이소프로폭시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 (113 mg, 98％)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00315
단계 7: 5-아미노-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-이소프로폭시-4-옥소-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]퀴놀린-3-카르복실산
Figure pct00316
DMSO (3 mL) 중의 5-아미노-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-이소프로폭시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 (100 mg, 0.296 mmol), N-2-피리딜-1,2-에탄디아민 (60.9 mg, 0.444 mmol) 및 트리에틸아민 (0.0619 mL, 0.444 mmol)의 용액을 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 부은 후, NH4Cl을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 진공하에 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 조 생성물을 정제용 박층 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 1:4) 에 의해 정제하여, 5-아미노-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-이소프로폭시-4-옥소-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]퀴놀린-3-카르복실산 (80.6 mg, 60％)을 담황색 비결정성 고체로서 수득하였다.
Figure pct00317
HRESIMS (+): 456.20433 (C23H26FN5O4에 대한 계산치 456.20471).
실시예 31: 10-아미노-11-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-9-옥소-12-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]-9H-피리도[1,2,3-fg]-1,6-벤즈옥사조신-8-카르복실산
단계 1: 에틸 3-(4-히드록시부틸아미노)-2-(2,3,4,5-테트라플루오로벤조일)아크릴레이트
Figure pct00318
에틸 2,3,4,5-테트라플루오로벤조일아세테이트 (2.64 g, 10.0 mmol), Ac2O (2.36 mL, 25.0 mmol) 및 트리에틸 오르토포르메이트 (2.49 mL, 15.0 mmol)의 혼합물을 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 고 진공하에 건조시켰다. 조 생성물을 EtOH (50 mL) 중에 용해시키고, 4-아미노-1-부탄올 (0.972 mL, 10.5 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 17시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공하에 농축시키고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 2:1 -> 1:2) 에 의해 정제하여, 에틸 3-(4-히드록시부틸아미노)-2-(2,3,4,5-테트라플루오로벤조일)아크릴레이트 (3.53 g, 97％)를 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00319
단계 2: 에틸 11,12-디플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-9-옥소-9H-피리도[1,2,3-fg]-1,6-벤즈옥사조신-8-카르복실레이트
Figure pct00320
DMF (40 mL) 중의 에틸 3-(4-히드록시부틸아미노)-2-(2,3,4,5-테트라플루오로벤조일)아크릴레이트 (3.00 g, 8.26 mmol) 및 K2CO3 (2.39 g, 17.3 mmol)의 혼합물을 환류하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M HCl에 부은 후, EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 진공하에 여과에 의해 제거하고, 유기층을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 1:1 -> EtOAc)에 의해 정제하여, 에틸 11,12-디플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-9-옥소-9H-피리도[1,2,3-fg]-1,6-벤즈옥사조신-8-카르복실레이트 (457 mg, 17％)를 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00321
단계 3: 에틸 11,12-디플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-10-니트로-9-옥소-9H-피리도[1,2,3-fg]-1,6-벤즈옥사조신-8-카르복실레이트
Figure pct00322
농축된 H2SO4 (7 mL) 중의 에틸 11,12-디플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-9-옥소-9H-피리도[1,2,3-fg]-1,6-벤즈옥사조신-8-카르복실레이트 (450 mg, 1.39 mmol)의 용액을 0℃에서 고체 KNO3 (197 mg, 1.95 mmol)로 일부씩 나누어 처리하였다. 실온에서 5O시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 에틸 11,12-디플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-10-니트로-9-옥소-9H-피리도[1,2,3-fg]-1,6-벤즈옥사조신-8-카르복실레이트 (327 mg, 64％)를 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00323
단계 4: 에틸 10-아미노-11,12-디플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-9-옥소-9H-피리도[1,2,3-fg]-1,6-벤즈옥사조신-8-카르복실레이트
Figure pct00324
AcOH (8 mL) 중의 에틸 11,12-디플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-10-니트로-9-옥소-9H-피리도[1,2,3-fg]-1,6-벤즈옥사조신-8-카르복실레이트 (310 mg, 0.842 mmol) 및 철 분말 (282 mg, 5.05 mmol)의 현탁액을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨 후, 1M HCl를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 조 생성물을 EtOAc로 추출하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 건조시켜, 에틸 10-아미노-11,12-디플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-9-옥소-9H-피리도[1,2,3-fg]-1,6-벤즈옥사조신-8-카르복실레이트 (239 mg, 84％)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00325
단계 5: 10-아미노-11,12-디플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-9-옥소-9H-피리도[1,2,3-fg]-1,6-벤즈옥사조신-8-카르복실산
Figure pct00326
EtOH (4 mL) 중의 에틸 10-아미노-11,12-디플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-9-옥소-9H-피리도[1,2,3-fg]-1,6-벤즈옥사조신-8-카르복실레이트 (220 mg, 0.650 mmol) 및 1M 수성 NaOH (2 mL)의 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨 후, 잔류물을 수중에 용해시키고, pH 3 미만이 될 때까지 2M HCl를 첨가하였다. 생성된 침전물을 진공하에 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 10-아미노-11,12-디플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-9-옥소-9H-피리도[1,2,3-fg]-1,6-벤즈옥사조신-8-카르복실산 (189 mg, 94％)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00327
단계 6: 10-아미노-11-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-9-옥소-12-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]-9H-피리도[1,2,3-fg]-1,6-벤즈옥사조신-8-카르복실산
Figure pct00328
DMSO (5 mL) 중의 10-아미노-11,12-디플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-9-옥소-9H-피리도[1,2,3-fg]-1,6-벤즈옥사조신-8-카르복실산 (170 mg, 0.548 mmol), N-2-피리딜-1,2-에탄디아민 (113 mg, 0.822 mmol) 및 트리에틸아민 (0.115 mL, 0.822 mmol)의 용액을 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl에 붓고, 30분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, CH2Cl2-EtOH (3:1) 중에 용해시켰다. 용해되지 않은 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공하에 농축시키고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, EtOH로 세척하고, 건조시켜, 10-아미노-11-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-9-옥소-12-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]-9H-피리도[1,2,3-fg]-1,6-벤즈옥사조신-8-카르복실산 (179 mg, 76％)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00329
HRESIMS (+): 428.17779 (C21H22FN5O4에 대한 계산치 428.17341).
실시예 32: 5-아미노-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1-(2-페닐에틸)-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]3-퀴놀린카르복실산
단계 1: 에틸 5,6,7-트리플루오로-4-히드록시-3-퀴놀린카르복실레이트
Figure pct00330
3,4,5-트리플루오로아닐린 (5.00 g, 34.0 mmol) 및 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트 (5.00 mL, 34.0 mmol)의 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 디이소프로필 에테르를 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여, 디에틸 [[(3,4,5-트리플루오로페닐)아미노]메틸렌]말로네이트 (8.02 g, 74％)를 백색 분말로서 수득하였다. 디에틸 [[(3,4,5-트리플루오로페닐)아미노]메틸렌]말로네이트 (7.83 g, 23.1 mmol) 및 디페닐 에테르 (20 mL)의 혼합물을 250℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 생성된 침전물 여과에 의해 수집하였다. 여과된 침전물을 헥산 중에 현탁시킨 다음, 여과하여, 에틸 5,6,7-트 리플루오로-4-히드록시-3-퀴놀린카르복실레이트 (6.27 g, 94％)를 담황색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00331
단계 2: 에틸 5,6,7-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1-(2-페닐에틸)-3-퀴놀린카르복실레이트
Figure pct00332
DMF (16 mL) 중의 에틸 5,6,7-트리플루오로-4-히드록시-3-퀴놀린카르복실레이트 (2.00 g, 7.37 mmol), K2CO3 (3.06 g, 22.1 mmo) 및 2-페닐에틸 브롬화물 (1.50 mL, 11.1 mmol)의 혼합물을 90℃에서 27시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 CHCl3로 희석한 후, 혼합물을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc:MeOH 10:1)하여 에틸 5,6,7-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1-(2-페닐에틸)-3-퀴놀린카르복실레이트 (913 mg, 33％)를 담황색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00333
단계 3: 에틸 5-벤질아미노-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1-(2-페닐에틸)-3-퀴놀린카르복실레이트
Figure pct00334
톨루엔 (16 mL) 중의 에틸 5,6,7-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1-(2-페닐에틸)-3-퀴놀린카르복실레이트 (891 mg, 2.37 mmol), 벤질아민 (285 ㎕, 2.61 mmol), 및 트리에틸아민 (991 ㎕, 7.11 mmol)의 현탁액을 100℃에서 1.5시간 동안 가열하고, 환류하에 1시간 동안 가열하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 CHCl3로 희석한 후, 혼합물을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOH로부터 재결정화하여, 에틸 5-벤질아미노-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1-(2-페닐에틸)-3-퀴놀린카르복실레이트 (941 mg, 86％)를 담황색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00335
단계 4: 에틸 5-아미노-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1-(2-페닐에틸)-3-퀴놀린카르복실레이트
Figure pct00336
EtOH (2 mL) 및 AcOH (2 mL)의 혼합물 중의 에틸 5-벤질아미노-6,7-디플루오 로-1,4-디히드로-4-옥소-1-(2-페닐에틸)-3-퀴놀린카르복실레이트 (700 mg, 1.51 mmol)의 현탁액에 10％ Pd-C (70.0 mg)를 첨가하고, 전체 혼합물을 H2 분위기 (1 atm) 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과해 낸 후, 여액을 진공하에 농축시켰다. AcOH (2 mL) 중의 잔류물 용액에, AcOH (2 mL) 중의 10％ Pd-C (70 mg)의 현탁액을 첨가하고, 전체 혼합물을 H2 분위기 (1 atm) 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과해 낸 후 DMF로 세척하고, 합한 여액 및 세척액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOH로 연화처리하여, 에틸 5-아미노-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1-(2-페닐에틸)-3-퀴놀린카르복실레이트 (499 mg, 89％)를 담갈색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00337
단계 5: 5-아미노-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1-(2-페닐에틸)-3-퀴놀린카르복실산
Figure pct00338
AcOH (1.8 mL) 및 물 (1.5 mL)의 혼합물 중의 5-아미노-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1-(2-페닐에틸)-3-퀴놀린카르복실레이트 (458 mg, 1.21 mmol)의 현탁액에 H2SO4 (0.3 mL)를 첨가하고, 전체 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 여 과된 침전물을 수중에 현탁시키고, 여과하고, 진공하에 건조시켜, 5-아미노-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1-(2-페닐에틸)-3-퀴놀린카르복실산 (401 mg, 95％)을 담황색 분말로서 수득하였다.
단계 6: 5-아미노-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1-(2-페닐에틸)-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]-3-퀴놀린카르복실산
Figure pct00340
DMSO (1.5 mL) 중의 5-아미노-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1-(2-페닐에틸)-3-퀴놀린카르복실산 (101 mg, 0.292 mmol), 2-(2-피리딜아미노)에틸아민 (60.2 mg, 0.436 mmol), 및 트리에틸아민 (60.7 ㎕, 0.435 mmol)의 현탁액을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 여과된 침전물을 CH2Cl2-EtOH로부터 재결정화하여, 5-아미노-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1-(2-페닐에틸)-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]-3-퀴놀린카르복실산 (103 mg, 76％)을 담갈색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00341
HREIMS (+): 464.19140 (C25H25FN5O3에 대한 계산치 462.19414).
실시예 33: (3S)-8-아미노-9-플루오로-2,3-디히드로-7-옥소-3-페닐메틸-10-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-카르복실산
단계 1: 에틸 3-[(2S)-1-히드록시-3-페닐프로프-2-일아미노]-2-(2,3,4,5,6-펜타플루오로벤조일)아크릴레이트
Figure pct00342
에틸 (2,3,4,5,6-펜타플루오로벤조일) 아세테이트 (2.01 g, 7.09 mmol), 트리에틸 오르토포르메이트 (2.40 mL, 14.4 mmol), 및 아세트산 무수물 (2.0 mL)의 혼합물을 환류하에 4.5시간 동안 가열하고, 진공하에 농축시켰다. 톨루엔 (10 mL) 중의 잔류물의 용액에 톨루엔 (10 mL) 중의 L-페닐알라닌올 (1.18 g, 7.80 mmol)의 용액을 빙냉하에 적가하고, 전체 혼합물을 2일 동안 정치시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 1:1)하여, 에틸 3-[(2S)-1-히드록시-3-페닐프로프-2-일아미노]-2-(2,3,4,5,6-펜타플루오로벤조일)아크릴레이트 (2.13 g, 67％)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00343
단계 2: 에틸 (3S)-8,9,10-트리플루오로-2,3-디히드로-7-옥소-3-페닐메틸-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
Figure pct00344
DMF (20 mL) 중의 NaH (광유 중 60％ 분산액, 397 mg, 9.92 mmol)의 현탁액에 DMF (5 mL) 중의 에틸 3-[(2S)-1-히드록시-3-페닐프로프-2-일아미노]-2-(2,3,4,5,6-펜타플루오로벤조일)아크릴레이트 (2.00 g, 4.51 mmol)의 용액을 첨가하고, 전체 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물에 물을 첨가한 후, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 여과된 침전물을 수중에 현탁시키고, 여과하고, 진공하에 건조시켰다. 침전물을 CH2Cl2-EtOH로 연화처리하여, 에틸 (3S)-8,9,10-트리플루오로-2,3-디히드로-7-옥소-3-페닐메틸-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트 (468 mg, 26％)를 담황색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00345
단계 3: 에틸 (3S)-8-벤질아미노-9,10-디플루오로-2,3-디히드로-7-옥소-3-페닐메틸-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
Figure pct00346
톨루엔 (8 mL) 중의 에틸 (3S)-8,9,10-트리플루오로-2,3-디히드로-7-옥소-3-페닐메틸-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트 (400 mg, 0.992 mmol), 벤질아민 (119 ㎕, 1.09 mmol), 및 트리에틸아민 (415 ㎕, 2.98 mmol)의 혼합물을 환류하에 48시간 동안 가열하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc)하여, 에틸 (3S)-8-벤질아미노-9,10-디플루오로-2,3-디히드로-7-옥소-3-페닐메틸-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트 (305 mg, 63％)를 황색 비결정성 생성물로서 수득하였다.
Figure pct00347
단계 4: 에틸 (3S)-8-아미노-9,10-디플루오로-2,3-디히드로-7-옥소-3-페닐메틸-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
Figure pct00348
EtOH (2 mL) 및 AcOH (2 mL)의 혼합물 중의 에틸 (3S)-8-벤질아미노-9,10-디플루오로-2,3-디히드로-7-옥소-3-페닐메틸-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트 (253 mg, 0.515 mmol)의 현탁액에 10％ Pd-C (25.0 mg)를 첨가하고, 전체 혼합물을 H2 분위기 (1 atm) 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과해 낸 후, 여액을 진공하에 농축시켰다. EtOH (1 mL) 및 AcOH (1 mL)의 혼합물 중의 잔류물의 용액에 EtOH (1 mL) 및 AcOH (1 mL)의 혼합물 중의 10％ Pd-C (28.0 mg)의 현탁액을 첨가하고, 전체 혼합물을 H2 분위기 (1 atm) 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과해 낸 후 DMF로 세척하고, 합한 여액 및 세척액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOH로 연화처리하여, 에틸 (3S)-8-아미노-9,10-디플루오로-7-옥소-3-페닐메틸-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트 (124 mg, 60％)를 담갈색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00349
단계 5: (3S)-8-아미노-9,10-디플루오로-2,3-디히드로-7-옥소-3-페닐메틸-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-카르복실산
Figure pct00350
AcOH (0.6 mL) 및 물 (0.5 mL)의 혼합물 중의 에틸 (3S)-8-아미노-9,10-디플루오로-2,3-디히드로-7-옥소-3-페닐메틸-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트 (100 mg, 0.250 mmol)의 현탁액에 H2SO4 (0.1 mL)를 첨가하고, 전체 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 여과된 침전물을 수중에 현탁시키고, 여과하고, 진공하에 건조시켜, (3S)-8-아미노-9,10-디플루오로-2,3-디히드로-7-옥소-3-페닐메틸-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-카르복실산 (88.0 mg, 95％)을 황색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00351
단계 6: (3S)-8-아미노-9-플루오로-2,3-디히드로-7-옥소-3-페닐메틸-10-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-카르복실산
Figure pct00352
DMSO (1.5 mL) 중의 (3S)-8-아미노-9,10-디플루오로-2,3-디히드로-7-옥소-3-페닐메틸-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-카르복실산 (76.9 mg, 0.207 mmol), 2-(2-피리딜아미노)에틸아민 (41.8 mg, 0.303 mmol), 및 트리에틸아민 (42.1 ㎕, 0.302 mmol)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 여과된 침전물을 CH2Cl2-EtOH로부터 재결정화하여, (3S)-8-아미노-9-플루오로-2,3-디히드로-7-옥소-3-페닐메틸-10-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-카르복실산 (55.4 mg, 55％)을 황색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00353
HRESIMS (+): 490.19342 (C26H25FN5O4에 대한 계산치 490.18906).
[α]D 27 -204°(c 0.313, CHCl3).
실시예 34: (3R)-8-아미노-9-플루오로-3-플루오로메틸-2,3-디히드로-7-옥소-10-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-카르복실산
단계 1: 에틸 (3R)-9,10-디플루오로-3-플루오로메틸-2,3-디히드로-8-니트로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
Figure pct00354
H2SO4 (5.0 mL) 중의 에틸 (3R)-9,10-디플루오로-3-플루오로메틸-2,3-디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트 (500 mg, 1.53 mmol)의 용액에 KNO3 (216 mg, 2.14 mmol)를 빙냉하에 첨가하고, 전체 혼합물을 빙냉하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 여과된 침전물을 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜, 에틸 (3R)-9,10-디플루오로-3-플루오로메틸-2,3-디히드로-8-니트로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트 (453 mg, 80％)를 담갈색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00355
단계 2: 에틸 (3R)-8-아미노-9,10-디플루오로-3-플루오로메틸-2,3-디히드로- 7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
Figure pct00356
DMF (10 mL) 중의 에틸 (3R)-9,10-디플루오로-3-플루오로메틸-8-니트로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트 (357 mg, 0.959 mmol)의 용액에 10％ Pd-C (44.5 mg)를 첨가하고, 전체 혼합물을 H2 분위기 (1 atm) 하에 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과해 낸 후, 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 50℃에서 EtOH (5 mL)로 연화처리하여 에틸 (3R)-8-아미노-9,10-디플루오로-3-플루오로메틸-2,3-디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트 (286 mg, 87％)를 갈색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00357
단계 3: (3R)-8-아미노-9,10-디플루오로-3-플루오로메틸-2,3-디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-카르복실산
Figure pct00358
H2SO4-H2O-AcOH (1:5:6, 3 mL)의 혼합물 중의 에틸 (3R)-8-아미노-9,10-디플루오로-3-플루오로메틸-2,3-디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트 (270 mg, 0.789 mmol)의 현탁액을 환류하에 1시간 동안 가열하였 다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 여과된 침전물을 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜, (3R)-8-아미노-9,10-디플루오로-3-플루오로메틸-2,3-디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-카르복실산 (237 mg, 96％)을 황색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00359
단계 4: (3R)-8-아미노-9-플루오로-3-플루오로메틸-2,3-디히드로-7-옥소-10-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-카르복실산
Figure pct00360
DMSO (2.0 mL) 중의 (3R)-8-아미노-9,10-디플루오로-3-플루오로메틸-2,3-디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-카르복실산 (200 mg, 0.636 mmol), 2-(2-피리딜아미노)에틸아민 (131 mg, 0.955 mmol), 및 트리에틸아민 (0.13 mL, 0.933 mmol)의 혼합물을 120℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CHCl3 중의 10％ MeOH로 희석한 후, 전체 혼합물을 물로 세척하고, 세척액을 CHCl3 중의 10％ MeOH로 3시간 추출하였다. 합한 유기층 및 추출물을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (CHCl3 중의 10％ MeOH)하여 (3R)-8-아미노-9-플루오로-3-플루오로메틸-2,3-디히드로-7-옥소-10-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]-7H-피리도[1,2,3- de]-1,4-벤족사진-6-카르복실산 (184 mg, 67％)을 황색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00361
[α]D 27 -86.3°(c 0.501, DMSO).
실시예 35: 5-아미노-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1-(테트라히드로피란-4-일)-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]-3-퀴놀린카르복실산
단계 1: 4-(3,4,5-트리플루오로페닐)아미노테트라히드로피란
Figure pct00362
3,4,5-트리플루오로아닐린 (3.70 g, 25.1 mmol), 테트라히드로-4H-피란-4-온 (2.52 g, 25.1 mmol), 및 벤조산 (3.07 g, 25.1 mmol)의 혼합물에 나트륨 NaBH4 (0.95 g, 25.1 mmol)를 첨가하고, 전체 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉하에서 1M 수성 NaOH로 켄칭시킨 후, 전체 혼합물을 Et2O로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산:EtOAc = 3:2)하여, 4-(3,4,5-트리플루오로페닐)아미노테트라히드로피란 (2.40 g, 41％)을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00363
단계 2: 디에틸 [[N-(3,4,5-트리플루오로페닐)-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노]메틸렌]말로네이트
Figure pct00364
4-(3,4,5-트리플루오로페닐)아미노테트라히드로피란 (500 mg, 2.16 mmol) 및 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트 (0.32 mL, 2.16 mmol)의 혼합물을 120℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 2:3)하여, 디에틸 [[N-(3,4,5-트리플루오로페닐)-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노]메틸렌]말로네이트 (429 mg, 49％)를 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00365
단계 3: 에틸 5,6,7-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1-(테트라히드로피란-4-일)-3-퀴놀린카르복실레이트
Figure pct00366
인 펜타옥사이드 (2.95 g, 20.8 mmol) 및 인산 (5.91 g, 41.6 mmol)의 혼합 물에 디에틸 [[N-(3,4,5-트리플루오로페닐)-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노]메틸렌]말로네이트 (405 mg, 1.01 mmol)를 135℃에서 첨가하고, 전체 혼합물을 140℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 전체 혼합물을 CHCl3 (4x5 mL), 및 이어서 CHCl3 중의 10％ MeOH (2x5 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc:MeOH 10:1)하여, 에틸 5,6,7-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1-(테트라히드로피란-4-일)-3-퀴놀린카르복실레이트 (110 mg 38％)를 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00367
단계 4: 에틸 5-벤질아미노-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1-(테트라히드로피란-4-일)-3-퀴놀린카르복실레이트
Figure pct00368
톨루엔 (2 mL) 중의 5,6,7-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1-(테트라히드로피란-4-일)-3-퀴놀린카르복실레이트 (95.0 mg, 0.267 mmol), 벤질아민 (0.032 mL, 0.292 mmol) 및 트리에틸아민 (0.11 mL, 0.789 mmol)의 현탁액을 100℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 전체 혼합물을 CHCl3으로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산:EtOAc = 1:1)하여, 에틸 5-벤질아미노-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1-(테트라히드로피란-4-일)-3-퀴놀린카르복실레이트 (117 mg, 99％)를 담황색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00369
단계 5: 에틸 5-아미노-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1-(테트라히드로피란-4-일)-3-퀴놀린카르복실레이트
Figure pct00370
AcOH (5 mL) 중의 에틸 5-벤질아미노-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1-(테트라히드로피란-4-일)-3-퀴놀린카르복실레이트 (112 mg, 0.252 mmol)의 현탁액에 10％ Pd-C (11.2 mg)를 첨가하고, 전체 혼합물을 H2 분위기 (1 atm) 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과해 낸 후, 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc)하여, 에틸 5-아미노-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1-(테트라히드로피란-4-일)-3-퀴놀린카르복실레이트 (76.5 mg, 86％)를 담황색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00371
단계 6: 5-아미노-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1-(테트라히드로피란-4-일)-3-퀴놀린카르복실산
Figure pct00372
H2SO4/H2O/AcOH (1:5:6, 3 mL)의 혼합물 중의 에틸 5-아미노-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1-(테트라히드로피란-4-일)-3-퀴놀린카르복실레이트 (70.0 mg, 0.199 mmol)의 현탁액을 환류하에 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 여과된 침전물을 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜, 5-아미노-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1-(테트라히드로피란-4-일)-3-퀴놀린카르복실산 (51.8 mg, 80％)을 황색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00373
단계 7: 5-아미노-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1-(테트라히드로피란-4-일)-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]-3-퀴놀린카르복실산
Figure pct00374
DMSO (1.0 mL) 중의 5-아미노-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1-(테트라히드로피란-4-일)-3-퀴놀린카르복실산 (45.0 mg, 0.139 mmol), 2-(2-피리딜아미노)에틸아민 (29.0 mg, 0.211 mmol), 및 트리에틸아민 (0.029 mL, 0.209 mmol)의 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CHCl3 중의 10％ MeOH로 희석한 후, 전체 혼합물을 물로 세척하고, 세척액을 CHCl3 중의 10％ MeOH로 2회 추출하였다. 합한 유기층 및 추출물을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (CHCl3 중의 10％ MeOH)하여, 5-아미노-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1-(테트라히드로피란-4-일)-7-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]-3-퀴놀린카르복실산 (54.0 mg, 88％)을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00375
실시예 36: (S)-8-아미노-9,10-디플루오로-3-메틸-7-옥소-3,7-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린-6-카르복스아미드의 제조
Figure pct00376
물/메탄올 v/v (15 ml/15 ml)의 혼합물 중의 화합물 a (1 g, 3.07 mmol)의 현탁액에 히드로아황산 나트륨을 8 당량 첨가하였다 (Na2S2O4, 24.6 mmol, 4.3g). 모든 출발 물질이 소실될 때까지 현탁액을 5 내지 8시간 동안 환류하였다. 완료시에 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 50 mL를 첨가하였다. 20분 후, 담황색 고체 b를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 고체를 진공하에 건조시켜, 화합물 b (95％ 순수)를 725 mg (80％ 수율) 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
상기 실시예에 기재한 것과 유사하거나, 그것을 통상적으로 개조한 합성 과정을 사용하여 몇몇 다른 화합물을 제조하였다. 예시적인 화합물을 그들의 생물학적 활성 데이터와 함께 표 1 및 2에 열거한다. 특정 화합물에 대한 저분해능 질량 분석 데이터를 이하에 제공한다:
I. 7-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필아미노)-5-아미노-6,8-디플루오로-1-페네틸퀴놀린-4(1H)-온
Figure pct00377
MS (EP) m/z: 424 (M++1). (C23H23F2N50에 대한 계산치 423.19)
II. 5-아미노-1-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(2-(나프탈렌-1-일아미노)에틸아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산
Figure pct00378
MS (EP) m/z: 477 (M++1). (C26H25FN4O4에 대한 계산치, 476.5)
III. 5-아미노-1-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-4-옥소-7-(2-(피리딘-2-일아미노)에틸아미노)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산
Figure pct00379
MS (EP) m/z: 428 (M++1). (C21H22FN5O4에 대한 계산치 427.4)
IV. 8-아미노-9-플루오로-3,3-디메틸-7-옥소-10-(2-(피리딘-2-일아미노)에틸아미노)-3,7-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린-6-카르복실산
Figure pct00380
MS (EP) m/z: 428 (M++1). (C21H22FN5O4에 대한 계산치 427.43)
V. (S)-8-아미노-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-10-(2-(피리딘-2-일아미노)에틸아미노)-3,7-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린-6-카르복실산
Figure pct00381
MS (EP) m/z: 414 (M++1). (C20H20FN5O4에 대한 계산치 413.15)
VI. (R)-8-아미노-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-10-(2-(피리딘-2-일아미노)에틸아미노)-3,7-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린-6-카르복실산
Figure pct00382
MS (EP) m/z: 414 (M++1). (C20H20FN5O4에 대한 계산치 413.40)
VII. 10-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필아미노)-8-아미노-9-플루오로-3,3-디메틸-7-옥소-3,7-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린-6-카르복실산
Figure pct00383
MS (EP) m/z: 416 (M++1). (C20H22FN5O4에 대한 계산치 415.40)
VIII. (S)-10-(3-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필아미노)-8-아미노-9-플루오로-3-이소부틸-7-옥소-3,7-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린-6-카르복실산
Figure pct00384
MS (EP) m/z: 494 (M++1). (C26H28FN5O4에 대한 계산치 493.21)
IX. (S)-10-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필아미노)-8-아미노-9-플루오로-3-이소프로필-7-옥소-3,7-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린-6-카르복실산
Figure pct00385
MS (EP) m/z: 430 (M++1). (C21H24FN5O4에 대한 계산치 429.44)
X. 8-아미노-9-플루오로-2,2-디메틸-7-옥소-10-(2-(피리딘-2-일아미노)에틸아미노)-3,7-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린-6-카르복실산
Figure pct00386
MS (EP) m/z: 428 (M++1). (C21H22FN5O4에 대한 계산치 427.17)
XI. (S)-8-아미노-9-플루오로-3-이소프로필-7-옥소-10-(2-(피리딘-2-일아미노)에틸아미노)-3,7-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린-6-카르복실산
Figure pct00387
MS (EP) m/z: 442 (M++1). (C22H24FN5O4에 대한 계산치 441.18)
XII. (S)-8-아미노-10-(3-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)프로필아미노)-9- 플루오로-3-메틸-7-옥소-3,7-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린-6-카르복실산
Figure pct00388
MS (EP) m/z: 467 (M++1). (C25H27FN4O4에 대한 계산치 466.20)
XIII. (S)-8-아미노-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-10-(3-(피리딘-2-일)프로필아미노)-3,7-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린-6-카르복실산
Figure pct00389
MS (EP) m/z: 413 (M++1). (C21H21FN4O4에 대한 계산치 412.15)
XIV. (S)-8-아미노-9-플루오로-10-(3-(4-플루오로페닐)프로필아미노)-3-메틸-7-옥소-3,7-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린-6-카르복실산
Figure pct00390
MS (EP) m/z: 430 (M++1). (C22H21F2N3O4에 대한 계산치 429.15)
XV. (S)-8-아미노-10-(3-(에틸(페닐)아미노)프로필아미노)-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-3,7-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린-6-카르복실산 (AX9562)
Figure pct00391
MS (EP) m/z: 455 (M++1). (C24H27FN4O4에 대한 계산치 454.20)
XIV. (S)-8-아미노-9-플루오로-2,3-디히드로-7-옥소-3-메틸-10-[3-(1-아다만타닐 카르복스아미도)프로필아미노]-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-카르복실산
Figure pct00392
MS (EP) m/z: 513 (M++1). (C27H33FN4O5에 대한 계산치 512.24)
XV. (S)-8-아미노-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-10-(3-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)프로필아미노)-3,7-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린-6-카르복실산
Figure pct00393
MS (EP) m/z: 444 (M++1). (C22H26FN5O4에 대한 계산치 443.20)
XVI. (S)-8-아미노-9-플루오로-3-메틸-10-(2-(2-메틸퀴놀린-4-일아미노)에틸아미노)-7-옥소-3,7-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린-6-카르복실산
Figure pct00394
MS (EP) m/z: 478 (M++1). (C25H24FN5O4에 대한 계산치 477.18)
XVII. (S)-8-아미노-9-플루오로-10-(2-(4-플루오로페녹시)에틸아미노)-3-메틸-7-옥소-3,7-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린-6-카르복실산
Figure pct00395
MS (EP) m/z: 432 (M++1). (C21H23F2N3O5에 대한 계산치 431.13)
XVIII. (S)-10-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필아미노)-8-아미노-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-3,7-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00396
MS (EP) m/z: 401 (M++1). (C19H21FN6O3에 대한 계산치 400.17)
XIX. (S)-8-아미노-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-10-(2-(피리딘-2-일아미노)에틸아미노)-3,7-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00397
MS (EP) m/z: 413 (M++1). (C20H21FN6O3에 대한 계산치 412.17)
XX. (S)-8-아미노-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-10-(2-(피페리딘-1-일술포닐) 에틸아미노)-3,7-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00398
MS (EP) m/z: 468 (M++1). (C20H26FN5O5S에 대한 계산치 467.16)
XXI.
Figure pct00399
MS (EP) m/z: 502 (M++1). (C22H20FN5O6S, 501.11)
XXII. (S)-10-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필아미노)-8-아미노-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-3,7-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린-6-카르보니트릴
Figure pct00400
MS (EP) m/z: 383 (M++1). (C19H19FN6O2에 대한 계산치 382.16)
XXIII. (S)-8-아미노-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-10-(3-(피리딘-2-일)프로필아미노)-3,7-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린-6-카르보니트릴
Figure pct00401
MS (EP) m/z: 394 (M++1). (C21H20FN5O2에 대한 계산치 393.16)
실시예 37: Hep G2 세포에서의 글리코겐 합성 활성
Hep G2 세포를 일본 생물자원 연구 수집국 (Japanese Collection of Research Bioresources)에서 구입하여, 표준 배양 배지, 즉 100 U/mL 페니실린 및 100 μg/mL 스트렙토마이신이 보충된 10％ 소 태아 혈청을 함유하는 저-글루코스 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM)에서 37℃로 유지된 5％ CO2의 습한 분위기하에 성장시켰다. 1 mM EDTA가 함유된 0.25％ 트립신 용액으로 Hep G2 세포를 채취하고, 웰당 1x105 개의 세포로 12 웰 플레이트에 접종시켰다. 3일 동안 배양한 후, 세포를 인산염 완충 염수 (PBS)로 1회 세척하고, 100 U/mL 페니실린 및 100 μg/mL 스트렙토마이신이 보충된 혈청-무함유 저-글루코스 DMEM와 함께 인큐베이션하였다. 3시간 동안 배양한 후, 다양한 농도의 본원에서 제공하는 화합물 및 2.5 μCi/mL D-[2-3H]글루코스 (미국 매사추세츠주 보스턴에 소재한 퍼킨엘머사 제 (PerkinElmer, Boston, MA, USA))를 상기 혈청-무함유 저-글루코스 DMEM에 첨가하였다. 또한, DMSO (0.3％, 최종 농도)의 비히클 대조군을 사용하였다. 반응 배지의 웰당 총 용량은 혈청-무함유 저-글루코스 DMEM 1.0 mL이다. 37℃에서 3시간 동안 인큐베이션한 후, 상기 배지를 흡입해내고, 세포를 PBS로 2회 세척하고, 0.4 mg/mL 담체 글리코겐을 함유하는 1N KOH를 0.25 mL 첨가하였다. 37℃에서 30분 동안 인큐베이션한 후, 세포 용해를 위해 각각의 웰에 48.8％ (w/v) KOH를 0.25 mL 첨가하였다. 95℃에서 30분 동안 인큐베이션한 후, 95％ (v/v) 에탄올 1.5 mL을 세포 용해물에 첨가하였다. 전체 글리코겐을 -20℃에서 밤새 침전시켰다. 글리코겐 침전물을 4℃에 서 30분 동안 19,000 x g로 원심분리하여 회수하였다. 침전물을 70％ (v/v) 에탄올 1 mL로 1회 세척하고, 물 0.5 mL에 재현탁시켰다. 글리코겐에의 [3H]글루코스의 도입을 액체 섬광 계수기 (미국 코넥티커트주 메리덴 소재의 패커드 인스트루먼트 코.사 제(Packard Instrument Co., Meriden, CT, USA))를 사용하여 평가하였다.
실시예 38: 동물 연구 1
수컷 비만 고혈당 마우스 (db/db) 및 야윈 마우스 (C57BL/6J)를 일본 찰스 리버 연구소 (일본 요코하마 소재)에서 구입하였다. 모든 마우스에 표준식 (일본국 도쿄 소재의 클레아 재팬사 제(Clea Japan, Tokyo, Japan))과 수돗물을 자유롭게 제공하였다. 동물 관리 및 이용을 위한 모든 규격화된 지침을 본 연구에 적용하였다. 시험 화합물을 0.3％ 카르복시메틸-셀룰로스 나트륨 염 (CMC-Na; 미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마사 제(Sigma, St. Louis, MO)) 중에 현탁시켰다. 2시간 동안 금식시킨 후, 7주된 db/db 마우스에 시험 화합물 (100 mg/kg)을 경구투여하였다. 7주된 db/db 마우스 및 야윈 마우스 모두에 비히클 (0.3％ CMC-Na)을 경구투여하였다. 투여 후 0, 0.5, 1, 2, 4, 및 6시간 째에, EDTAㆍ2K가 함유된 모세관을 사용하여 꼬리 정맥으로부터 혈액 샘플을 채취하였다. 혈액 샘플을 2,500 x g 에서 5분 동안 원심분리하고, 분리된 혈장을 빙냉하에 유지시키고, 같은날 분석하였다. 글루코스 CII-시험기 (일본국 오사카 소재의 와코 퓨어 케미칼 인더스트리사 제(Wako Pure Chemical Industries, Osaka, Japan))를 사용하여 혈장 글루코스 수치를 판단하였다. 결과를 도 1에 제시한다.
CHIR99021은 당업계에 공지된 GSK3 효소의 선택적 억제제이다 (Ring DB 등의 문헌 [Selective GSK-3 inhibitors potentiate insulin activation of glucose transport and utilization in vitro and in vivo. Diabetes 2003, 52(3): 588-595] 참고). 도 1은 이들 동물 실험에서 화합물 6, 7 (표 1) 및 CHIR99021에 대한 혈액 글루코스 수치의 강하를 보여준다.
실시예 39: 동물 연구 2 (경구 글루코스 부하 시험)
수컷 Crlj:CD1 (ICR) 마우스를 일본 찰스 리버 연구소 (일본 요코하마 소재)에서 구입하였다. 모든 마우스에 표준식 (일본국 도쿄 소재의 클레아 재팬사 제)과 수돗물을 자유롭게 제공하였다. 동물 관리 및 이용을 위한 모든 규격화된 지침을 본 연구에 적용하였다. 시험 화합물을 0.3％ 카르복시메틸-셀룰로스 나트륨 염 (CMC-Na; 미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마사 제) 중에 현탁시켰다. 15 내지 17시간 동안 금식시킨 후, 7주된 ICR 마우스에 시험 화합물 (300 mg/kg) 또는 비히클 (0.3％ CMC-Na)을 경구투여하였다. 시험 화합물 처리 30분 후에는 글루코스 용액 (5 g/kg)을 경구투여하였다. 시험 화합물 처리 전, 및 글루코스 부하 후 0, 0.5, 1, 및 2시간 째에, EDTAㆍ2K가 함유된 모세관을 사용하여 꼬리 정맥으로부터 혈액 샘플을 채취하였다. 혈액 샘플을 2,500 x g 에서 5분 동안 원심분리하고, 분리된 혈장을 빙냉하에 유지시키고, 같은날 분석하였다. 글루코스 CII-시험기 (일본국 오사카 소재의 와코 퓨어 케미칼 인더스트리사 제)를 사용하여 혈장 글루코스 수치를 판단하였다.
글루코스 부하 후 0.5 및 1시간 째의 혈장 글루코스 수치의 합을 비히클 처 리군과 비교하고, 그 결과를 퍼센트 감소로 나타내었다. 예시 화합물에 대한 결과 (글루코스 부하 후 0.5 및 1시간 째의 감소 ％의 평균)를 표 1 및 2에 제시한다.
상기에 기재한 실시양태는 단지 예시를 위한 것일 뿐이며, 당업자는 통상적인 실험을 이용하여 특정 화합물, 재료 및 과정의 수많은 등가물을 인식하거나 규명할 수 있을 것이다. 그러한 모든 등가물들은 청구하는 주제의 범위 내에 있는 것으로 고려되며, 첨부된 청구항에 의해 포괄된다.

Claims (70)

  1. 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ia>
    Figure pct00402
    상기 식에서,
    R1 및 R8은 다음과 같이 선택되고:
    i) R1은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아랄킬이고; R8은 수소, 할로 또는 알콕시이거나; 또는
    ii) R1 및 R8은 그들이 치환된 원자와 함께, 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 8원 치환 또는 비치환 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; 치환기가 존재하는 경우에 그 치환기는 하나 이상의 Q0로부터 선택되며;
    Q0는 할로, 히드록실, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 시아노, 티오시아네이트, 셀레노시아네이트, 트리플루오로메톡시, 아지드, 아미노, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
    R2는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, COOR2a 또는 치환될 수 있는 아릴이며, 치환기가 존재하는 경우에 그 치환기는 1 내지 4개의 Q1기로부터 선택되고;
    R2a는 수소, 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고;
    R3은 H, CN 또는 C(O)R3a이고;
    R3a는 OH, NR3bR3c, 알콕시, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
    R3b는 수소, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
    R3c는 수소, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이고;
    R5는 NR5aR5b 또는 SR5a이고;
    R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 COR5C이고;
    R5C는 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 할로알킬이고;
    R6은 할로이고;
    Ra 및 Rb는 다음과 같이 선택되고:
    Ra는 수소 및 탄소수 1 내지 6의 알킬로부터 선택되고, Rb는 이하의 기이고:
    - (CH2)n(NRc)mR,
    - (CH2)nORd,
    - (CH2)nS(O)lRd,
    - CH(Rj)(CH2)n(NRc)mR,
    - CH(Rj)(CH2)nORd, 또는
    - CH(Rj)(CH2)nS(O)lRd;
    Rc는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고;
    R은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 융합된 헤테로시클릴아릴, 융합된 아릴헤테로시클릴, -C(O)ORd, -C(O)Rd, -C(O)NReRe 또는 -CHRdRd이고;
    각각의 Rd는 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 융합된 헤테로시클릴아릴 및 융합된 아릴헤테로시클릴로부터 선택되고;
    각각의 Re는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 융합된 헤테로시클릴아릴 및 융합된 아릴헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Rj는 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 할로알킬이고;
    n은 0 내지 6이고;
    m은 0 또는 1이고;
    l은 0 내지 2이며, R 및 Rd는 Q1으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 여기서 Q1은 각각 할로, 히드록시, 시아노, 티오시아네이트, 셀레노시아네이트, 트리플루오로메톡시, 아지드, 아미노, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, COR11 또는 옥소이고;
    R11은 히드록시, 알콕시 또는 아미노이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1 및 R8이 다음과 같이 선택되고:
    i) R1이 시클로알킬, 아릴 또는 아랄킬이고; R8이 할로 또는 알콕시이거나; 또는
    ii) R1 및 R8이 그들이 치환된 원자와 함께, 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원 치환 또는 비치환 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, 치환기가 존재하는 경우에 그 치환기는 하나 이상의 Q0로부터 선택되며;
    Q0이 할로, 히드록시, 시아노, 티오시아네이트, 셀레노시아네이트, 트리플루오로메톡시, 아지드, 아미노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 시클로알킬이고;
    R2가 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고;
    R3이 H, CN 또는 C(O)R3a이고;
    R3a가 OH, NR3bR3c, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
    R3b가 수소, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
    R3c가 수소, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
    R5가 아미노이고, 이것은 1 또는 2개의 탄소수 1 내지 6의 알킬기에 의해 치환될 수 있고;
    R6이 할로이고;
    Ra는 수소 및 탄소수 1 내지 6의 알킬로부터 선택되고, Rb는 -(CH2)n(NRc)mR 또는 -(CH2)nORd이고;
    Rc가 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고;
    R이 아릴, 헤테로아릴, -C(O)ORd, -C(O)Rd 또는 -C(O)NReRe이고;
    Rd가 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬이고;
    각각의 Re가 Rd 및 수소로부터 선택되고;
    n이 0 내지 6이고;
    m이 0 또는 1이고, 여기서 R 및 Rd가 Q1으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 여기서 Q1이 각각 할로, 히드록시, 시아노, 티오시아네이트, 셀레노시아네이트, 트리플루오로메톡시, 아지드, 아미노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 시클로알킬인 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 시클로알킬, 아릴 또는 아랄킬이고;
    R2가 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고;
    R3이 H 또는 -COOH이고;
    R5가 아미노이고, 이것은 1 또는 2개의 탄소수 1 내지 6의 알킬기에 의해 치환될 수 있고;
    R6이 할로이고;
    R8이 할로 또는 알콕시이고;
    Ra가 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬로부터 선택되고;
    Rb가 -(CH2)n(NRc)mR 또는 -(CH2)nORd이고;
    Rc가 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고;
    R이 아릴, 헤테로아릴, -C(O)ORd 또는 -C(O)Rd이고;
    Rd가 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬이고;
    n이 0 내지 6이고;
    m이 0 또는 1이고, 여기서 R 및 Rd가 Q1으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 여기서 Q1은 각각 할로, 히드록시, 시아노, 티오시아네이트, 셀레노시아네이트, 트리플루오로메톡시, 아지드, 아미노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 시클로알킬인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R8이 그들이 치환된 원자와 함께, 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 치환 또는 비치환 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하는 것인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R1 및 R8이 그들이 치환된 원자와 함께, 알킬기에 의해 치환될 수 있는 2개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 V를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 V>
    Figure pct00407
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00415
    상기 식에서, Rf는 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴이며, 치환기가 존재하는 경우에 그 치환기는 하나 또는 두 개의 Q1기로부터 선택된다.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00418
  9. 제1항에 있어서,
    Figure pct00440
    Figure pct00425
    Figure pct00426
    로부터 선택된 것인 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    Figure pct00427
    Figure pct00428
    로부터 선택된 것인 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    Figure pct00429
    Figure pct00430
    Figure pct00431
    Figure pct00432
    Figure pct00433
    Figure pct00434
    Figure pct00435
    로부터 선택된 것인 화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    Figure pct00436
    Figure pct00437
    Figure pct00438
    로부터 선택된 것인 화합물.
  13. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 당뇨병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 진행성 핵상 마비, 아급성 경화성 범뇌염 파킨슨증, 뇌염후 파킨슨증, 투사형(pugilistic) 뇌염, 괌 파킨슨증-치매 복합증, 픽 병, 대뇌 피질 기저핵 변성, 전측두엽성 치매, 헌팅턴병, AIDS 관련 치매, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 신경외상성 질환, 우울증, 양극성 기분 장애, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 패혈증, 췌장암, 난소암 및 골다공증으로부터 선택되는 질환을 치료, 예방 또는 개선하기 위한 제약 조성물.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 삭제
  43. 삭제
  44. 삭제
  45. 삭제
  46. 삭제
  47. 삭제
  48. 삭제
  49. 삭제
  50. 삭제
  51. 삭제
  52. 삭제
  53. 삭제
  54. 삭제
  55. 삭제
  56. 삭제
  57. 삭제
  58. 삭제
  59. 삭제
  60. 삭제
  61. 삭제
  62. 삭제
  63. 삭제
  64. 삭제
  65. 삭제
  66. 삭제
  67. 삭제
  68. 삭제
  69. 삭제
  70. 삭제
KR1020087024866A 2006-03-13 2007-03-13 Ｇｓｋ­３ 억제제로서 아미노퀴놀론 KR101419554B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78162806P 2006-03-13 2006-03-13
US60/781,628 2006-03-13
PCT/US2007/006480 WO2007106537A2 (en) 2006-03-13 2007-03-13 Aminoquinolones as gsk-3 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20090007561A KR20090007561A (ko) 2009-01-19
KR101419554B1 true KR101419554B1 (ko) 2014-07-17

Family

ID=38510081

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087024866A KR101419554B1 (ko) 2006-03-13 2007-03-13 Ｇｓｋ­３ 억제제로서 아미노퀴놀론

Country Status (15)

Country Link
US (1) US8063221B2 (ko)
EP (2) EP2013182B1 (ko)
JP (1) JP5424480B2 (ko)
KR (1) KR101419554B1 (ko)
CN (1) CN101443314B (ko)
AU (1) AU2007225088B2 (ko)
BR (1) BRPI0708887A2 (ko)
CA (1) CA2645376C (ko)
DK (1) DK2383271T3 (ko)
ES (1) ES2427247T3 (ko)
MX (1) MX2008011633A (ko)
PL (1) PL2383271T3 (ko)
PT (1) PT2383271E (ko)
SI (1) SI2383271T1 (ko)
WO (1) WO2007106537A2 (ko)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
US7495103B2 (en) 2004-06-24 2009-02-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
PT1993360T (pt) 2005-12-28 2017-05-25 Vertex Pharma Formas sólidas de n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida
US8389514B2 (en) * 2007-09-11 2013-03-05 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Cyanoaminoquinolones and tetrazoloaminoquinolones as GSK-3 inhibitors
CN101855229A (zh) * 2007-09-12 2010-10-06 埃迪威克斯生物科学公司 作为gsk-3抑制剂的螺环状氨基喹诺酮
US8071591B2 (en) 2009-03-11 2011-12-06 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 7-cycloalkylaminoquinolones as GSK-3 inhibitors
NZ624460A (en) 2009-03-20 2015-12-24 Vertex Pharma Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20140051701A1 (en) * 2011-03-02 2014-02-20 Bionomics Limited Methods of treating a disease or condition of the central nervous system
ES2402503B1 (es) * 2011-09-30 2014-04-04 Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) Moduladores alostéricos de gsk-3 de naturaleza heterocíclica.
MX2014010253A (es) 2012-02-27 2014-11-12 Vertex Pharma Composicion farmaceutica y administraciones de la misma.
CA2945263A1 (en) 2014-04-09 2015-10-15 Christopher Rudd Use of gsk-3 inhibitors or activators which modulate pd-1 or t-bet expression to modulate t cell immunity
US9701639B2 (en) 2014-10-07 2017-07-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CN104370906A (zh) * 2014-11-17 2015-02-25 安徽美诺华药物化学有限公司 氟喹诺酮衍生物的制备方法
WO2018107112A1 (en) * 2016-12-09 2018-06-14 University Of Iowa Research Foundation Quinolone-based compounds with anticancer activity
DE102017218114A1 (de) 2017-10-11 2019-04-11 Leuphana Universität Lüneburg Stiftung Öffentlichen Rechts Biologisch abbaubare Chinolon-Antibiotika
CN108892639B (zh) * 2018-08-13 2021-05-14 云南民族大学 一种高效环保制备喹诺酮类化合物的方法
AU2020218366A1 (en) 2019-02-08 2021-09-16 Frequency Therapeutics, Inc. Valproic acid compounds and Wnt agonists for treating ear disorders
EP3921309A1 (en) * 2019-02-08 2021-12-15 Frequency Therapeutics, Inc. Quinolin-4-one and 4(1h)-cinnolinone compounds and methods of using same
WO2023078252A1 (en) 2021-11-02 2023-05-11 Flare Therapeutics Inc. Pparg inverse agonists and uses thereof
US11945800B1 (en) 2023-09-21 2024-04-02 King Faisal University 1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-7-(4-((5-oxo-2-phenyl-4-(quinolin-2-ylmethylene)-4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)piperazin-1-yl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid as an anti-inflammatory and anticancer compound

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002092571A1 (en) 2001-05-11 2002-11-21 Astrazeneca Ab Novel 4-anilinoquinoline-3-carboxamides
EP1486488A1 (en) * 2003-06-10 2004-12-15 Phosphosites GmbH Use of a compound of formula I for making a pharmaceutical composition
WO2005007111A2 (en) * 2003-07-11 2005-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroquinoline derivatives as cannabinoid receptor modulators

Family Cites Families (122)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES206819A1 (es) 1952-12-17 1953-06-01 Moreno Rodriguez Juan Maquina punzadora perfeccionada de taladro multiple
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3595123A (en) * 1969-08-25 1971-07-27 Waldes Kohinoor Inc Radial assembly-tire spring retaining rings
US4044126A (en) 1972-04-20 1977-08-23 Allen & Hanburys Limited Steroidal aerosol compositions and process for the preparation thereof
GB1429184A (en) 1972-04-20 1976-03-24 Allen & Hanburys Ltd Physically anti-inflammatory steroids for use in aerosols
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4410545A (en) 1981-02-13 1983-10-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4328245A (en) 1981-02-13 1982-05-04 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4409239A (en) 1982-01-21 1983-10-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Propylene glycol diester solutions of PGE-type compounds
JPS591489A (ja) 1982-06-29 1984-01-06 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ピリドベンゾオキサジン誘導体
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
DE3420193A1 (de) * 1984-05-30 1985-12-05 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue substituierte pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
US4822801A (en) 1984-07-20 1989-04-18 Warner-Lambert Company 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivative as antibacterial agents
KR890002631B1 (ko) 1984-10-04 1989-07-21 몬산토 캄파니 생물학적으로 활성인 소마토트로핀을 지속적으로 유리하는 조성물
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
JPS6253987A (ja) 1985-05-24 1987-03-09 Tokyo Tanabe Co Ltd ベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボン酸化合物、その製造法及びそれを有効成分とする抗菌剤
DE3522405A1 (de) 1985-06-22 1987-01-02 Bayer Ag 1,8-verbrueckte 4-chinolon-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
DE3522406A1 (de) 1985-06-22 1987-01-02 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 1,8-verbrueckten 4-chinolon-3-carbonsaeuren
US4772706A (en) 1986-01-13 1988-09-20 Warner-Lambert Company Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents
JPH089597B2 (ja) 1986-01-21 1996-01-31 杏林製薬株式会社 選択毒性に優れた８‐アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法
JPS62198685A (ja) 1986-02-26 1987-09-02 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法
ZW16387A1 (en) 1986-09-12 1988-05-25 Hoffmann La Roche Tricyclic compounds
JPH0696545B2 (ja) 1986-12-08 1994-11-30 宇部興産株式会社 ３，５，６−トリフルオロ−４−ヒドロキシフタル酸の製造法
US5033252A (en) 1987-12-23 1991-07-23 Entravision, Inc. Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product
US5052558A (en) 1987-12-23 1991-10-01 Entravision, Inc. Packaged pharmaceutical product
DE3808118A1 (de) 1988-03-11 1989-09-21 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 1-cyclopropyl-chinoloncarbonsaeuren und deren derivaten
JPH0228178A (ja) 1988-04-23 1990-01-30 Toyama Chem Co Ltd 新規なピリドンカルボン酸誘導体およびその塩並びにそれらの製造法
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
US5612059A (en) 1988-08-30 1997-03-18 Pfizer Inc. Use of asymmetric membranes in delivery devices
CA2001203C (en) 1988-10-24 2001-02-13 Thomas P. Demuth, Jr. Novel antimicrobial dithiocarbamoyl quinolones
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
EP0390215B1 (en) * 1989-03-30 1995-06-07 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Quinolone derivatives and salts thereof, preparation process es thereof, and antibacterial agents containing the same
JPH037260A (ja) * 1989-03-31 1991-01-14 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd 新規キノロン誘導体またはその塩及びこれを含有する抗菌剤
PH30995A (en) 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
JP2884094B2 (ja) 1989-10-20 1999-04-19 富山化学工業株式会社 新規なピリドンカルボン酸またはその塩の可溶化法
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5585112A (en) 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
IT1246382B (it) 1990-04-17 1994-11-18 Eurand Int Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
FR2663336B1 (fr) 1990-06-18 1992-09-04 Adir Nouveaux derives peptidiques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5543390A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting
JPH0525162A (ja) 1991-07-12 1993-02-02 Shionogi & Co Ltd キノロン誘導体およびその製造法
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
TW333456B (en) 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US5430152A (en) 1993-02-16 1995-07-04 Hoechst Celanese Corporation Method for preparing quinoline carboxylic acids and derivatives thereof
US6274552B1 (en) 1993-03-18 2001-08-14 Cytimmune Sciences, Inc. Composition and method for delivery of biologically-active factors
US5985307A (en) 1993-04-14 1999-11-16 Emory University Device and method for non-occlusive localized drug delivery
US5523092A (en) 1993-04-14 1996-06-04 Emory University Device for local drug delivery and methods for using the same
US6087324A (en) 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6004534A (en) 1993-07-23 1999-12-21 Massachusetts Institute Of Technology Targeted polymerized liposomes for improved drug delivery
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US5759542A (en) 1994-08-05 1998-06-02 New England Deaconess Hospital Corporation Compositions and methods for the delivery of drugs by platelets for the treatment of cardiovascular and other diseases
US5660854A (en) 1994-11-28 1997-08-26 Haynes; Duncan H Drug releasing surgical implant or dressing material
US6316652B1 (en) 1995-06-06 2001-11-13 Kosta Steliou Drug mitochondrial targeting agents
US5798119A (en) 1995-06-13 1998-08-25 S. C. Johnson & Son, Inc. Osmotic-delivery devices having vapor-permeable coatings
DE69632684T2 (de) 1995-06-27 2005-06-09 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Verfahren zur herstellung von zubereitungen mit verzögerter freisetzung
DE69628019T2 (de) * 1995-08-02 2004-01-22 Darwin Discovery Ltd., Slough Chinolone und deren therapeutische verwendung
TW448055B (en) 1995-09-04 2001-08-01 Takeda Chemical Industries Ltd Method of production of sustained-release preparation
JP2909418B2 (ja) 1995-09-18 1999-06-23 株式会社資生堂 薬物の遅延放出型マイクロスフイア
US6039975A (en) 1995-10-17 2000-03-21 Hoffman-La Roche Inc. Colon targeted delivery system
US5980945A (en) 1996-01-16 1999-11-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. Sustained release drug formulations
PL327938A1 (en) 1996-01-17 1999-01-04 Novo Nordisk As Derivatives of 1,2,4-thiadiazine and 1,4-thiazine, their production and application
TW345603B (en) 1996-05-29 1998-11-21 Gmundner Fertigteile Gmbh A noise control device for tracks
US6264970B1 (en) 1996-06-26 2001-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6419961B1 (en) 1996-08-29 2002-07-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer
CZ300837B6 (cs) 1996-08-30 2009-08-26 Novo Nordisk A/S Deriváty GLP-1(7-37) nebo jeho analogy, farmaceutický prostredek je obsahující a jejich použití
IL129242A0 (en) 1996-10-01 2000-02-17 Cima Labs Inc Taste-masked microcapsule compositions and methods of manufacture
CA2217134A1 (en) 1996-10-09 1998-04-09 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Sustained release formulation
ES2221019T3 (es) 1996-10-31 2004-12-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Preparacion de liberacion mantenida.
US6131570A (en) 1998-06-30 2000-10-17 Aradigm Corporation Temperature controlling device for aerosol drug delivery
CA2271136C (en) * 1996-11-28 2008-11-25 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Novel pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof and drugs containing the same as the active ingredient
KR20000057693A (ko) 1996-12-20 2000-09-25 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 지효성 제제의 제조 방법
PT958296E (pt) 1996-12-31 2003-11-28 Reddys Lab Ltd Dr Compostos heterociclicos processo para a sua preparacao composicoes farmaceuticas contendo-os e sua utilizacao no tratamento da diabetes e doencas relacionadas
US5891474A (en) 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
US6120751A (en) 1997-03-21 2000-09-19 Imarx Pharmaceutical Corp. Charged lipids and uses for the same
US6060082A (en) 1997-04-18 2000-05-09 Massachusetts Institute Of Technology Polymerized liposomes targeted to M cells and useful for oral or mucosal drug delivery
DE19726167B4 (de) 1997-06-20 2008-01-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitung
HUP0003999A3 (en) 1997-07-16 2003-03-28 Novo Nordisk As Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
CO4970713A1 (es) 1997-09-19 2000-11-07 Sanofi Synthelabo Derivados de carboxamidotiazoles, su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen
CN1055927C (zh) 1997-11-18 2000-08-30 中国科学院上海药物研究所 左旋氧氟沙星类似物的合成及其用途
CA2316273A1 (en) 1998-01-16 1999-07-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release composition, method of its production and use thereof
US6350458B1 (en) 1998-02-10 2002-02-26 Generex Pharmaceuticals Incorporated Mixed micellar drug deliver system and method of preparation
US6613358B2 (en) 1998-03-18 2003-09-02 Theodore W. Randolph Sustained-release composition including amorphous polymer
US6048736A (en) 1998-04-29 2000-04-11 Kosak; Kenneth M. Cyclodextrin polymers for carrying and releasing drugs
KR19990085365A (ko) 1998-05-16 1999-12-06 허영섭 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법
US6221897B1 (en) 1998-06-10 2001-04-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use
EP1087963B1 (en) 1998-06-19 2004-08-25 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
DE19845405C2 (de) 1998-10-02 2000-07-13 Aventis Pharma Gmbh Arylsubstituierte Propanolaminderivate und deren Verwendung
GB9828640D0 (en) 1998-12-23 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel method and compounds
GB9900416D0 (en) 1999-01-08 1999-02-24 Alizyme Therapeutics Ltd Inhibitors
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6271359B1 (en) 1999-04-14 2001-08-07 Musc Foundation For Research Development Tissue-specific and pathogen-specific toxic agents and ribozymes
WO2000063208A1 (en) 1999-04-16 2000-10-26 Novo Nordisk A/S Substituted imidazoles, their preparation and use
WO2000066585A1 (en) 1999-04-30 2000-11-09 Neurogen Corporation 9H-PYRIMIDO[4,5-b]INDOLE DERIVATIVES: CRF1 SPECIFIC LIGANDS
BR0010308A (pt) * 1999-05-06 2002-01-08 Neurogen Corp Composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, métodos para o tratamento de uma doença ou distúrbio associados com o agonismo patogênico, agonismo inverso ou antagonismo do receptor de gabaa, para localizar receptores de gabaa em uma amostra de tecido, para inibir a ligação de um composto de benzodiazepina a um receptor de gabaa e para alterar a atividade da transdução de sinal dos receptores de gabaa, e, composição farmacêutica embalada
GB9911863D0 (en) 1999-05-21 1999-07-21 Knoll Ag Therapeutic agents
JP2003502369A (ja) 1999-06-18 2003-01-21 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド アリールチアゾリジンジオン誘導体およびアリールオキサゾリジンジオン誘導体
MXPA02000973A (es) 1999-07-29 2002-07-30 Lilly Co Eli Benzofurilpiperazinas y benzofurilhomopiperazinas: agonistas de serotonina.
CN1372541A (zh) 1999-09-01 2002-10-02 阿文蒂斯药物德国有限公司 磺酰基甲酰胺衍生物、其制备方法及其作为药物的应用
SE9904108D0 (sv) 1999-11-15 1999-11-15 New Pharma Research Ab Nya föreningar
ATE303383T1 (de) * 1999-12-17 2005-09-15 Chiron Corp Bizyklische inhibitoren von glycogen synthase kinase 3
US6825353B2 (en) 2000-02-25 2004-11-30 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Process for producing quinolonecarboxylic acids and intermediates thereof
ES2287120T3 (es) 2000-04-28 2007-12-16 Asahi Kasei Pharma Corporation Nuevos compuestos biciclicos.
DE60115227T2 (de) 2000-05-11 2006-08-24 Bristol-Myers Squibb Co. Tetrahydroisochinolin-analoga als wachstumshormon-sekretagoga
EP1289526A4 (en) 2000-05-30 2005-03-16 Merck & Co Inc MELANOCORTIN RECEPTOR AGONISTS
JP2004502777A (ja) 2000-07-12 2004-01-29 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー ウイルス感染の治療に有用なオキサジノキノロン
AU2001280091A1 (en) * 2000-08-01 2002-02-13 Wockhardt Limited Inhibitors of cellular efflux pumps of microbes
EP1483265B1 (en) * 2002-03-05 2006-11-22 Eli Lilly And Company Purine derivatives as kinase inhibitors
CN1652784A (zh) * 2002-05-14 2005-08-10 加利福尼亚大学董事会 取代的喹诺酮羧酸、它们的衍生物、作用部位、以及其用途
US20040132764A1 (en) 2002-10-23 2004-07-08 Morphochem Aktiengesellschaft Fuer Kombinatorische Chemie Antibiotics for the treatment of infections in acidic environments
AU2003277674A1 (en) * 2002-11-12 2004-06-03 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Novel parp inhibitors
BRPI0409955A (pt) 2003-04-30 2006-04-25 Morphochem Ag Komb Chemie uso de antibióticos hìbridos de oxazolidinona - quinolina para o tratamento de antrax e outras infecções
JP4725047B2 (ja) * 2003-07-24 2011-07-13 アステラス製薬株式会社 キノロン誘導体又はその塩
KR20060041254A (ko) * 2003-07-24 2006-05-11 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 퀴놀론 유도체 또는 그의 염
WO2005039485A2 (en) 2003-08-13 2005-05-06 Chiron Corporation Gsk-3 inhibitors and uses thereof
CN1183115C (zh) * 2003-09-19 2005-01-05 中国医学科学院医药生物技术研究所 5-氨基-8-甲氧基喹诺酮羧酸类衍生物及其制法
US7402674B2 (en) 2004-01-31 2008-07-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh, 7-Phenylamino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002092571A1 (en) 2001-05-11 2002-11-21 Astrazeneca Ab Novel 4-anilinoquinoline-3-carboxamides
EP1486488A1 (en) * 2003-06-10 2004-12-15 Phosphosites GmbH Use of a compound of formula I for making a pharmaceutical composition
WO2005007111A2 (en) * 2003-07-11 2005-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroquinoline derivatives as cannabinoid receptor modulators

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0708887A2 (pt) 2011-06-14
CA2645376A1 (en) 2007-09-20
SI2383271T1 (sl) 2013-10-30
KR20090007561A (ko) 2009-01-19
PT2383271E (pt) 2013-10-10
WO2007106537A2 (en) 2007-09-20
EP2383271A1 (en) 2011-11-02
EP2013182A2 (en) 2009-01-14
WO2007106537A3 (en) 2007-11-29
EP2383271B1 (en) 2013-07-10
PL2383271T3 (pl) 2013-12-31
CA2645376C (en) 2017-06-20
JP2009530292A (ja) 2009-08-27
CN101443314A (zh) 2009-05-27
JP5424480B2 (ja) 2014-02-26
ES2427247T3 (es) 2013-10-30
AU2007225088A1 (en) 2007-09-20
EP2013182B1 (en) 2013-09-04
AU2007225088B2 (en) 2012-09-13
US8063221B2 (en) 2011-11-22
DK2383271T3 (da) 2013-10-07
MX2008011633A (es) 2008-12-16
US20070254866A1 (en) 2007-11-01
CN101443314B (zh) 2014-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101419554B1 (ko) Ｇｓｋ­３ 억제제로서 아미노퀴놀론
EP1242382B1 (en) Tricyclic protein kinase inhibitors
CN110869363B (zh) 作为rock抑制剂的5元和二环杂环酰胺
KR100251886B1 (ko) 퀴놀론- 및 나프티리돈-카르복실산 유도체
KR101563018B1 (ko) Ｇｓｋ-３ 억제제로서의 시아노아미노퀴놀론 및 테트라졸로아미노퀴놀론
HU196986B (en) Process for producing new naphtiridine- and quinoline-carboxylic acids of antibacterial activity and pharmaceutical compositions containing them
US20060247217A1 (en) Tricyclic protein kinase inhibitors
JPH05213947A (ja) ７−アザイソインドリニル−キノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体
US9902710B2 (en) Substituted 6, 7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (PDE 10A)
JP2003500397A (ja) Ｍｒｓ阻害剤としての２−ｎｈ−ピリドンおよびピリミドン
HU219581B (hu) Új piridon-karbonsav-származékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint intermedierek
US20230159497A1 (en) Cbp/ep300 inhibitor and use thereof
JPH08225567A (ja) キノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体
AU705938B2 (en) Pyridazino quinoline compounds
RU2105770C1 (ru) Производные хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты в виде смеси изомеров или отдельных изомеров, их гидраты и соли, фармацевтическая композиция
KR100266888B1 (ko) 퀴놀론- 및 나프티리돈-카르복실산 유도체의 전구체
US9012470B2 (en) Therapeutic 5,6,5-tricyclic analogs

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170616

Year of fee payment: 4