KR101563018B1 - Ｇｓｋ-３ 억제제로서의 시아노아미노퀴놀론 및 테트라졸로아미노퀴놀론 - Google Patents

Ｇｓｋ-３ 억제제로서의 시아노아미노퀴놀론 및 테트라졸로아미노퀴놀론 Download PDF

Info

Publication number
KR101563018B1
KR101563018B1 KR1020107007735A KR20107007735A KR101563018B1 KR 101563018 B1 KR101563018 B1 KR 101563018B1 KR 1020107007735 A KR1020107007735 A KR 1020107007735A KR 20107007735 A KR20107007735 A KR 20107007735A KR 101563018 B1 KR101563018 B1 KR 101563018B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
formula
solvate
hydrate
Prior art date
Application number
KR1020107007735A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20100063114A (ko
Inventor
베이 리
카트린 스자르데닝스
Original Assignee
교린 세이야꾸 가부시키 가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 filed Critical 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤
Publication of KR20100063114A publication Critical patent/KR20100063114A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101563018B1 publication Critical patent/KR101563018B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

본원에서는 아미노퀴놀론 및 그의 제약상 허용가능한 유도체가 제공된다. 특정 실시양태에서, 본원에서는 GSK-3 매개 질환을 치료, 예방 또는 완화시키기 위한 화합물, 조성물 및 방법이 제공된다.

Description

ＧＳＫ-３ 억제제로서의 시아노아미노퀴놀론 및 테트라졸로아미노퀴놀론 {CYANOAMINOQUINOLONES AND TETRAZOLOAMINOQUINOLONES AS GSK-3 INHIBITORS}
우선권 주장
본원은 리(Li) 등이 2007년 9월 11일자로 출원한 미국 가출원 제60/993,346호를 우선권 주장한다. 상기 언급한 출원서의 개시내용은 그 전문이 참고로 포함된다.
분야
GSK-3 매개 질환을 치료하기 위한 화합물, 조성물 및 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 GSK-3 억제제인 시아노아미노퀴놀론이다. 한 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 GSK-3 억제제인 테트라졸로아미노퀴놀론이다.
글리코겐 신타제 키나제-3 (GSK-3)은, 각각이 별개의 유전자에 의해 코딩되는 α 이소형 및 β 이소형을 갖는 세린/트레오닌 단백질 키나제이다 ([Coghlan et al., Chemistry ＆ Biology, 7, 793-803 (2000)] 및 [Kim and Kimmel, Curr. Opinion Genetics Dev., 10, 508-514 (2000)]). GSK-3은 당뇨병, 알쯔하이머병, CNS 장애, 예컨대 조울 장애 및 신경변성 질환, 및 심근세포 비대증을 비롯한 다양한 질환과 관련이 있다 (예를 들어, WO 99/65897, WO 00/38675 및 [Haq et al., J. Cell Biol. (2000) 151, 117] 참조). 이러한 질환은 GSK-3이 소정의 역할을 하는 특정 세포 신호전달 경로의 비정상적인 작동에 의한 것일 수도 있고, 또는 그러한 비정상적인 작동을 초래할 수도 있다.
GSK-3은 수많은 조절성 단백질을 인산화하고 그의 활성을 조정하는 것으로 밝혀진 바 있다. 이것은, 글리코겐 합성에 필요한 속도-제한 효소인 글리코겐 신타제, 미세소관-결합 단백질 타우(Tau), 유전자 전사 인자 β-카테닌, 번역 개시 인자 elF-2B, 및 또한 ATP 시트레이트 라이아제, 악신, 열 쇼크 인자-1, c-Jun, c-myc, c-myb, CREB 및 CEPBα를 포함한다. 이러한 다양한 표적은 세포 대사, 증식, 분화 및 발생의 많은 측면에서 GSK-3과 관련이 있다.
최근, GSK-3의 소분자 억제제가 보고된 바 있으나 [WO 99/65897 (키론(Chiron)) 및 WO 00/38675 (스미쓰클라인 비참(SmithKline Beecham))], GSK-3 매개 질환을 치료하기 위한 보다 효과적인 치료제는 계속 요구된다.
발명의 요약
본원에서는, GSK-3 억제제인 화합물, 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 이것의 사용 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 상기 화합물은 시아노아미노퀴놀론 및 그의 제약상 허용가능한 유도체이다. 한 실시양태에서, 상기 화합물은 테트라졸로아미노퀴놀론 및 그의 제약상 허용가능한 유도체이다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 조성물 및 방법에 사용되는 화합물은 하기 화학식 I의 시아노아미노퀴놀론 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체이다:
<화학식 I>
Figure 112010022639052-pct00001
(여기서의 가변기는 생성되는 화합물이 GSK-3 억제제로서의 활성을 나타내도록 선택됨).
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 조성물 및 방법에 사용되는 화합물은 하기 화학식 II의 테트라졸로아미노퀴놀론 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체이다:
<화학식 II>
Figure 112010022639052-pct00002
(여기서의 가변기는 생성되는 화합물이 GSK-3 억제제로서의 활성을 나타내도록 선택됨).
본원에서는, 화학식 I 또는 II의 화합물 및 제약상 허용가능한 담체를 함유하는 제약 조성물이 제공된다. 또한, 본원에서 제공되는 화합물 및 조성물을 투여하여 GSK-3 매개 질환의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화시키는 방법이 제공된다.
특정 실시양태에서, 본원에서는, 본원에서 제공되는 화합물 및 조성물을 투여하여 GSK-3의 작용을 억제하는 방법이 제공된다. 다른 실시양태에서, 본원에서는, 1종 이상의 GSK-3 매개 질환을 치료, 예방 또는 완화시키는 방법이 제공된다. 다른 실시양태에서, 본원에서는, 본원에서 제공되는 화합물 및 조성물을 투여하여 당뇨병과 관련이 있는 상태, 만성 신경변성 상태, 예를 들어 치매, 예컨대 알쯔하이머병, 파킨슨병, 진행성 핵상 마비, 아급성 경화성 범뇌염 파킨슨증, 뇌염후 파킨슨증, 투사형 뇌염(pugilistic encephalitis), 괌 파킨슨증-치매 복합증, 피크병, 피질기저핵 변성, 전측두엽 치매, 헌팅톤병, AIDS-관련 치매, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 신경외상성 질환, 예컨대 급성 졸중, 간질, 기분 장애, 예컨대 우울증, 정신분열증 및 양극성 장애, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 패혈증, 췌장암, 난소암 및 골다공증을 포함하지만 이에 제한되지 않는 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화시키는 방법이 제공된다.
A. 정의
달리 정의하지 않는다면, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 학술적 용어는 당업자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 모든 특허, 출원서, 공개된 출원서 및 기타 간행물은 그 전문이 참고로 포함된다. 본원에서의 용어에 대하여 복수개의 정의가 존재하는 경우에는, 달리 언급하지 않는다면 본 섹션의 정의가 우선한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "대상체"는 동물, 전형적으로는 포유동물, 예를 들어 인간, 예컨대 환자이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "GSK-3 매개 질환" 또는 "GSK-3 매개 상태"는 임의의 질환 또는 다른 유해한 상태, 또는 GSK-3이 소정의 역할을 하는 것으로 공지된 상태를 의미한다. 이러한 질환 또는 상태는 당뇨병, 당뇨병과 관련이 있는 상태, 만성 신경변성 상태, 예를 들어 치매, 예컨대 알쯔하이머병, 파킨슨병, 진행성 핵상 마비, 아급성 경화성 범뇌염 파킨슨증, 뇌염후 파킨슨증, 투사형 뇌염, 괌 파킨슨증-치매 복합증, 피크병, 피질기저핵 변성, 전측두엽 치매, 헌팅톤병, AIDS-관련 치매, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 신경외상성 질환, 예컨대 급성 졸중, 간질, 기분 장애, 예컨대 우울증, 정신분열증 및 양극성 장애, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 패혈증, 췌장암, 난소암 및 골다공증을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 생물학적 활성은 화합물의 생체내 활성 또는 화합물, 조성물 또는 다른 혼합물의 생체내 투여로 인한 생리적 반응을 지칭한다. 따라서, 생물학적 활성은 이러한 화합물, 조성물 및 혼합물의 치료 효과 및 약력학적 거동을 포함한다. 생물학적 활성은 이러한 활성을 시험하도록 디자인된 시험관내 시스템에서 관찰될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 화합물의 제약상 허용가능한 유도체는 그의 염, 에스테르, 에놀 에테르, 에놀 에스테르, 아세탈, 케탈, 오르토에스테르, 헤미아세탈, 헤미케탈, 산, 염기, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 포함한다. 이러한 유도체는 이러한 유도체화에 대하여 공지된 방법을 이용하여 당업자가 쉽게 제조할 수 있다. 생성된 화합물은 실질적인 독성 효과 없이 동물 또는 인간에게 투여될 수 있고, 제약 활성이거나 전구약물이다. 제약상 허용가능한 염은 아민 염, 예컨대 (이에 제한되지 않음) N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 암모니아, 디에탄올아민 및 다른 히드록시알킬아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 프로카인, N-벤질페네틸아민, 1-파라-클로로벤질-2-피롤리딘-1'-일메틸벤즈이미다졸, 디에틸아민 및 다른 알킬아민, 피페라진 및 트리스(히드록시메틸)아미노메탄; 알칼리 금속 염, 예컨대 (이에 제한되지 않음) 리튬, 칼륨 및 나트륨; 알칼리 토금속 염, 예컨대 (이에 제한되지 않음) 바륨, 칼슘 및 마그네슘; 전이 금속 염, 예컨대 (이에 제한되지 않음) 아연; 및 무기 염, 예컨대 (이에 제한되지 않음) 인산수소나트륨 및 인산이나트륨; 및 또한 예를 들어 (이에 제한되지 않음) 광산의 염, 예컨대 (이에 제한되지 않음) 히드로클로라이드 및 술페이트; 및 유기 산의 염, 예컨대 (이에 제한되지 않음) 아세테이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 부티레이트, 발레레이트, 메실레이트 및 푸마레이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 제약상 허용가능한 에스테르는 산성 기, 예를 들어 (이에 제한되지 않음) 카르복실산, 인산, 포스핀산, 술폰산, 술핀산 및 보론산의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬 및 시클로알킬 에스테르를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 제약상 허용가능한 에놀 에테르는 화학식 C=C(OR) (여기서, R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬 및 시클로알킬임)의 유도체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 제약상 허용가능한 에놀 에스테르는 화학식 C=C(OC(O)R) (여기서, R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬 및 시클로알킬임)의 유도체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 제약상 허용가능한 용매화물 및 수화물은 화합물과 1개 이상의 용매 또는 물 분자, 또는 1개 내지 약 100개, 또는 1개 내지 약 10개, 또는 1개 내지 약 2개, 3개 또는 4개의 용매 또는 물 분자와의 복합체이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 치료는 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 완화시키거나 달리 유익하게 변경시키는 임의의 방식을 의미한다. 또한, 치료는 본원의 조성물의 임의의 제약적 사용, 예컨대 당뇨병 치료를 위한 사용을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 특정 화합물 또는 제약 조성물의 투여에 의한 특정 장애의 증상의 완화는 상기 조성물의 투여에 의하거나 그와 관련이 있을 수 있는, 영구적이든 일시적이든, 지속적이든 순간적이든지의 여부와 관계없는 임의의 차도를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "관리하다", "관리하는" 및 "관리"는 달리 언급하지 않는 한, 이미 질환 또는 장애를 앓았던 환자에서의 명시한 질환 또는 장애의 재발 방지 및/또는 질환 또는 장애를 앓은 환자가 차도를 유지하는 기간의 연장을 포함한다. 상기 용어는 상기 질환 또는 장애의 역치, 발병 및/또는 지속기간을 조정하거나, 환자가 상기 질환 또는 장애에 반응하는 방식을 변화시키는 것을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, IC50은 반응을 측정하는 검정에서 최대 반응의 50％ 억제를 달성하는, 특정 시험 화합물의 양, 농도 또는 용량을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, EC50은 특정 시험 화합물에 의해 유도, 유발 또는 강화되는 특정 반응의 최대 발현의 50％에서 투여량-의존적인 반응을 촉발하는, 특정 시험 화합물의 용량, 농도 또는 양을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 'GSK3 억제제'는 본원에서 하기에 일반적으로 기재한 GSK3 억제 활성에 관한 세포-무함유 검정으로 결정할 때 GSK3에 대한 IC50이 약 100 μM 이하이고, 한 실시양태에서는 약 50 μM 이하인 화합물을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 세포-무함유 GSK3 키나제 검정으로 결정할 때 GSK3에 대한 IC50이 약 10 μM 이하, 한 실시양태에서는 약 5 μM 이하 또는 1 μM 이하이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 '선택적인'은 1종 이상의 다른 유형의 키나제, 예컨대 CDK5 키나제와 비교할 때 GSK3의 억제에 대한 역가가 상대적으로 더 높은 것을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 GSK3 억제제 화합물은 2종 이상의 다른 유형의 키나제, 예컨대 CDK5 및 CDK2 키나제와 비교할 때 GSK3에 대해 선택적이다. GSK3 이외의 키나제에 대한 키나제 활성 검정은 본원에 기재되어 있고, 일반적으로 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Havlicek et. al., J. Med. Chem., 40:408-12 (1997)]을 참조하며, 상기 문헌은 본원에 참고로 포함된다. GSK3에 대해 선택적인 억제제는 GSK3 이외의 키나제 억제의 약 1배, 2배, 5배, 10배, 20배, 50배 또는 약 100배를 넘는 GSK3 선택성을 나타낸다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "다른 키나제"는 GSK3 이외의 키나제를 지칭한다. 이러한 선택성은 일반적으로 세포-무함유 검정으로 결정된다.
본원에서 사용된 바와 같이, '항-박테리아 활성이 실질적으로 없거나 항-박테리아 활성이 매우 낮은'은 시험 화합물에 대한 최소 억제 농도 (MIC)로 결정된 항-박테리아 활성이 약 0.5 μM 초과, 1 μM 초과, 5 μM 초과, 10 μM 초과, 50 μM 초과, 75 μM 초과, 100 μM 초과, 150 μM 초과, 200 μM 초과 또는 250 μM 초과임을 의미한다. 일부 실시양태에서, MIC는 이. 콜라이(E. Coli) 및/또는 에스. 아우레우스(S. aureus)의 성장 억제에 대한 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 박테리아 성장 검정에서의 최소 억제 농도 (MIC)는 배양 배지 중에서 박테리아 성장의 억제를 야기하는데 필요한 화합물의 최저 수준이다. 특정 실시양태에서, 본원의 화합물의 항-박테리아 활성은 MIC로 결정된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 생체이용률은 시험 화합물 흡수의 비율 및 정도를 지칭한다. 생체이용률을 결정하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 본원에 기재한 임의의 화합물의 생체이용률은 화합물을 동물에게 투여한 후에 시간에 따라 혈액 샘플을 취하고 상기 화합물의 혈중 농도를 측정함으로써 경험적으로 결정될 수 있다. 생체내 반감기 (t1/2)는 화합물의 혈중 농도가 절반으로 감소되는데 소요되는 시간으로 정의된다. 정맥내 투여에 대한 곡선하면적 추정치는 경구 투여에 대한 곡선하면적을 추정하여 생체이용률 데이타를 생성하는데 이용될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Milo Gibal (1991) Biopharmaceutics and Pharmacology, 4th edition (Lea and Sediger)]을 참조한다.
본원에서 제공되는 화합물이 키랄 중심을 함유할 수 있음을 이해해야 한다. 이러한 키랄 중심은 (R) 또는 (S) 배위일 수도 있고, 또는 이것들의 혼합물일 수도 있다. 따라서, 본원에서 제공되는 화합물은 거울상이성질체적으로 순수할 수도 있고, 또는 입체이성질체 또는 부분입체이성질체 혼합물일 수도 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, '실질적으로 순수한'은 충분히 균일하여 이러한 순도를 평가하기 위해서 당업자가 이용하는 표준 분석 방법, 예컨대 박층 크로마토그래피법 (TLC), 겔 전기영동법, 고성능 액체 크로마토그래피법 (HPLC), 핵 자기 공명법 (NMR) 및 질량 분광법 (MS)으로 결정할 때 쉽게 검출가능한 불순물이 존재하지 않는 것으로 여겨질 정도이거나, 또는 충분히 순수하여 추가의 정제가 해당 물질의 물리적 및 화학적 특성, 예컨대 효소적 및 생물학적 활성을 검출가능하게 변경시키지 않음을 의미한다. 실질적으로 화학적으로 순수한 화합물을 생성하기 위한 화합물의 정제 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 그러나, 실질적으로 화학적으로 순수한 화합물은 입체이성질체들의 혼합물일 수 있다. 이러한 경우에는 추가의 정제가 화합물의 비활성(specific activity)을 증가시킬 수 있다. 본 개시내용은 이러한 모든 가능한 이성질체 뿐만이 아니라 이것들의 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태까지도 포함하는 것이다. 광학 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)-이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 이용하여 제조될 수도 있고, 또는 통상의 기술, 예컨대 역상 HPLC를 이용하여 분할될 수도 있다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀계 이중 결합 또는 다른 기하 비대칭 중심을 함유하고 달리 명시되지 않는다면, 상기 화합물이 E 및 Z 기하 이성질체를 둘다 포함하는 것으로 한다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태 역시 포함하는 것으로 한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 알킬, 알콕시, 카르보닐 등의 명명법은 당업자가 일반적으로 이해하고 있는 바와 같이 사용된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 알킬, 알케닐 및 알키닐 탄소 쇄는 명시되지 않는다면 1개 내지 20개의 탄소, 1개 내지 16개의 탄소 또는 1개 내지 6개의 탄소를 함유하고, 선형 또는 분지형이다. 특정 실시양태에서, 알킬, 알케닐 및 알키닐 탄소 쇄는 1개 내지 6개의 탄소를 함유한다. 특정 실시양태에서는 2개 내지 20개 탄소의 알케닐 탄소 쇄가 1개 내지 8개의 이중 결합을 함유하고, 특정 실시양태에서는 2개 내지 16개 탄소의 알케닐 탄소 쇄가 1개 내지 5개의 이중 결합을 함유한다. 특정 실시양태에서, 2개 내지 6개 탄소의 알케닐 탄소 쇄는 1개 또는 2개의 이중 결합을 함유한다. 특정 실시양태에서는 2개 내지 20개 탄소의 알키닐 탄소 쇄가 1개 내지 8개의 삼중 결합을 함유하고, 특정 실시양태에서는 2개 내지 16개 탄소의 알키닐 탄소 쇄가 1개 내지 5개의 삼중 결합을 함유한다. 특정 실시양태에서, 2개 내지 6개 탄소의 알키닐 탄소 쇄는 1개 또는 2개의 삼중 결합을 함유한다. 본원에서의 예시적인 알킬, 알케닐 및 알키닐의 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 이소헥실, 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1,3-부타디에닐, 에티닐, 1-프로피닐 및 2-프로피닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본원에서 사용된 바와 같이, 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐은 1개 또는 2개의 탄소 내지 최대 약 6개의 탄소를 갖는 탄소 쇄를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "시클로알킬"은 특정 실시양태에서는 3개 내지 10개 탄소 원자, 다른 실시양태에서는 3개 내지 6개 탄소 원자의 포화 모노시클릭 또는 다중시클릭 고리계를 지칭하고, 시클로알케닐 및 시클로알키닐은 각각 1개 이상의 이중 결합 및 1개 이상의 삼중 결합을 포함하는 모노시클릭 또는 다중시클릭 고리계를 지칭한다. 시클로알케닐 및 시클로알키닐의 기는 특정 실시양태에서 3개 내지 10개의 탄소 원자를 함유할 수 있고, 추가의 실시양태에서는 시클로알케닐기가 4개 내지 7개의 탄소 원자를 함유할 수 있으며, 추가의 실시양태에서는 시클로알키닐기가 8개 내지 10개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 시클로알킬, 시클로알케닐 및 시클로알키닐의 기의 고리계는 1개의 고리, 또는 융합되거나 브릿지되거나 스피로-연결된 방식으로 함께 연결될 수 있는 2개 이상의 고리로 구성될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "치환된 알킬", "치환된 알케닐", "치환된 알키닐", "치환된 시클로알킬", "치환된 시클로알케닐" 및 "치환된 시클로알키닐"은 1개 이상의 치환기, 특정 실시양태에서는 1개 내지 3개 또는 4개의 치환기로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 시클로알키닐의 기 각각을 지칭하고, 상기 치환기는 본 명세서에서 정의한 바와 같고, 일반적으로 Q0 또는 Q1로부터 선택된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아릴"은 6개 내지 19개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 모노시클릭 또는 다중시클릭의 기를 지칭한다. 아릴기는 플루오레닐, 치환된 플루오레닐, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸 및 치환된 나프틸과 같은 기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로아릴"은 특정 실시양태에서는 약 5개 내지 약 15개 고리원의 모노시클릭 또는 다중시클릭 방향족 고리계를 지칭하고, 여기서의 고리계 원자 중 1개 이상, 한 실시양태에서는 1개 내지 3개가 헤테로원자, 즉, 질소, 산소 또는 황을 포함하지만 이에 제한되지 않는 탄소 이외의 원소이다. 헤테로아릴기는 벤젠 고리에 임의로 융합될 수 있다. 헤테로아릴기는 푸릴, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 피리미디닐, 테트라졸릴, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, N-메틸피롤릴, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로시클릴"은 한 실시양태에서는 3개 내지 10개 고리원, 또다른 실시양태에서는 4개 내지 7개 고리원, 추가의 실시양태에서는 5개 또는 6개 고리원의 모노시클릭 또는 다중시클릭 비-방향족 고리계를 지칭하고, 여기서의 고리계 원자 중 1개 이상, 특정 실시양태에서는 1개 내지 3개가 헤테로원자, 즉, 질소, 산소 또는 황을 포함하지만 이에 제한되지 않는 탄소 이외의 원소이다. 헤테로원자(들)이 질소인 실시양태에서, 상기 질소는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 아실, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 구아니디노로 임의로 치환되거나, 또는 상기 질소가 4급화되어 상기와 같이 선택된 치환기를 갖는 암모늄기를 형성할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "치환된 아릴", "치환된 헤테로아릴" 및 "치환된 헤테로시클릴"은 1개 이상의 치환기, 특정 실시양태에서는 1개 내지 3개 또는 4개의 치환기로 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴의 기 각각을 지칭하고, 상기 치환기는 본 명세서에서 정의한 바와 같고, 일반적으로 Q0 또는 Q1로부터 선택된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아르알킬"은 알킬의 수소 원자 중 1개가 아릴로 대체된 알킬기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로아르알킬"은 알킬의 수소 원자 중 1개가 헤테로아릴기로 대체된 알킬기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "할로", "할로겐" 또는 "할라이드"는 F, Cl, Br 또는 I를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 슈도할라이드(pseudohalide) 또는 슈도할로(pseudohalo)의 기는 할라이드와 실질적으로 유사하게 거동하는 기이다. 이러한 화합물은 할라이드와 동일한 방식으로 사용될 수 있고, 할라이드와 동일한 방식으로 처리될 수 있다. 슈도할라이드는 시아노, 티오시아네이트, 셀레노시아네이트, 트리플루오로메톡시, 및 아지드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "할로알킬"은 수소 원자 중 1개 이상이 할로겐으로 대체된 알킬기를 지칭한다. "저급 할로알킬"은 수소 원자 중 1개 이상이 할로겐으로 대체된 저급 알킬기를 지칭한다. 이러한 기는 클로로메틸, 트리플루오로메틸 및 1-클로로-2-플루오로에틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "융합된 헤테로시클릴아릴"은 융합된 헤테로시클릴 및 아릴을 지칭한다. 한 실시양태에서, 융합된 헤테로시클릴아릴은, 헤테로시클릴이 약 5개 또는 약 6개의 고리 원자를 함유하고 이것의 아릴은 페닐인 화합물이다. 융합된 헤테로시클릴아릴은 고리계의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 대표적인 융합된 헤테로시클릴아릴기는 1,3-벤조디옥솔란-4-일, 1,3-벤조디옥솔란-5-일, 1,3-벤조디옥솔란-6-일, 1,3-벤조디옥솔란-7-일, 4-인돌리닐, 5-인돌리닐, 6-인돌리닐 및 7-인돌리닐을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "융합된 아릴헤테로시클릴"은 융합된 아릴 및 헤테로시클릴을 지칭한다. 한 실시양태에서, 융합된 아릴헤테로시클릴은 이것의 아릴이 페닐이고 헤테로시클릴은 약 5개 또는 약 6개의 고리 원자를 함유하는 화합물이다. 융합된 아릴헤테로시클릴은 고리계의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 대표적인 융합된 아릴헤테로시클릴기는 1-인돌리닐, 2-인돌리닐, 3-인돌리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일 및 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "할로알콕시"는 RO- (여기서, R은 할로알킬기임)를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "카르복시"는 2가 라디칼, -C(O)O-를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아미노카르보닐"은 -C(O)NH2를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알킬아미노카르보닐"은 -C(O)NHR (여기서, R은 알킬, 예컨대 저급 알킬임)을 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "디알킬아미노카르보닐"은 -C(O)NR'R (여기서, R' 및 R은 독립적으로 알킬, 예컨대 저급 알킬임)을 지칭한다. "카르복스아미드"는 화학식 -NR'COR (여기서, R' 및 R은 독립적으로 알킬, 예컨대 저급 알킬임)의 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아릴알킬아미노카르보닐"은 -C(O)NRR' (여기서, R 및 R' 중 하나는 아릴, 예컨대 페닐이고, R 및 R' 중 다른 하나는 알킬, 예컨대 저급 알킬임)를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아릴아미노카르보닐"은 -C(O)NHR (여기서, R은 아릴, 예컨대 페닐임)을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "히드록시카르보닐"은 -COOH를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알콕시카르보닐"은 -C(O)OR (여기서, R은 알킬, 예컨대 저급 알킬임)을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아릴옥시카르보닐"은 -C(O)OR (여기서, R은 아릴, 예컨대 페닐임)을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알콕시" 및 "알킬티오"는 RO- 및 RS- (여기서, R은 알킬, 예컨대 저급 알킬임)를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아릴옥시" 및 "아릴티오"는 RO- 및 RS- (여기서, R은 아릴, 예컨대 페닐임)를 지칭한다.
임의의 주어진 치환기의 수가 명시되지 않은 경우 (예를 들어, "할로알킬")에는 1개 이상의 치환기가 존재할 수 있다. 예를 들어, "할로알킬"은 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 포함할 수 있다. "C1 - 3알콕시페닐"은 1개, 2개 또는 3개의 탄소를 함유하는 1개 이상의 동일하거나 상이한 알콕시기를 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 임의의 보호기, 아미노산 및 다른 화합물에 대한 약어는 달리 나타내지 않는다면 이것들의 통상의 사용, 공인되는 약어, 또는 IUPAC-IUB 위원회의 생화학 명명법 (문헌 [(1972) Biochem. 11:942-944] 참조)에 따른다.
B. 화합물
본원에서는, GSK3 억제제 화합물, 상기 화합물을 함유하는 조성물 및 이것들의 사용 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 세포-무함유 GSK3 키나제 검정으로 결정할 때 GSK3에 대한 IC50이 약 1 μM 이하 또는 약 0.5 μM 이하이다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 1종 이상의 다른 유형의 키나제에 비해 GSK3에 대하여 선택적인 억제 활성을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 GSK3 억제제는 1종 이상의 다른 키나제에 비해 GSK3에 대하여 적어도 약 1배, 2배, 5배, 10배 또는 적어도 약 100배 또는 적어도 약 1000배의 선택성을 나타낸다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 GSK3 억제제는 항-박테리아 활성이 실질적으로 없거나 항-박테리아 활성이 매우 낮다. 항-박테리아 활성은 시험 화합물에 대한 최소 억제 농도 (MIC)를 추정하여 당업계 공지의 방법으로 결정할 수 있다. MIC는 배양 배지 중에서 박테리아 성장의 억제를 야기하는데 필요한 화합물의 최저 수준이다. 특정 실시양태에서, 본원의 화합물의 항-박테리아 활성은 이. 콜라이 및/또는 에스. 아우레우스의 성장 억제에 대한 최소 억제 농도로 결정되고, 약 10 μM, 50 μM, 75 μM, 100 μM, 150 μM, 200 μM 또는 250 μM 초과이다 (문헌 [Clinical and Laboratory Standards Institute. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard-Sixth Edition: CLSI document M7-A4. CLSI, Wayne, PA.(2003)]).
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 당업계 공지의 유사 화합물에 비하여 관용성이 증진된다. 이러한 증진된 관용성은 화합물의 약력학적 프로파일의 변경을 통해 명백해진다. 약력학적 프로파일은 수많은 인자, 예를 들어 (이에 제한되지 않음) 생체이용률, 생체내 반감기 및 생체내 효능을 기초로 한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 당업계 공지의 유사 화합물에 비하여 역가, 안정성 및 수용체-선택성을 포함하지만 이에 제한되지 않는 특성이 개선된다.
I. 화학식 I의 화합물
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 조성물 및 방법에 사용되는 화합물은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체이다:
<화학식 I>
Figure 112010022639052-pct00003
상기 식에서,
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이며,
R1c는 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐이고, 여기서, 치환기가 존재하는 경우에 상기 치환기는 1개 이상의 저급 알킬기로부터 선택되지만,
단, a) R1a 및 R1b 중 하나가 수소인 경우에 다른 하나는 메틸이고, b) R1c가 피리딘-2-일인 경우에 R1c는 1개 이상의 저급 알킬기로 치환된다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 조성물 및 방법에 사용되는 화합물은 R1a 및 R1b가 각각 저급 알킬인 화학식 I을 갖는다. 특정 실시양태에서, R1a 및 R1b는 각각 메틸이다. 특정 실시양태에서, R1a 및 R1b는 각각 수소이다.
특정 실시양태에서, R1a는 수소이고, R1b는 저급 알킬이다. 특정 실시양태에서, R1a 수소이고, R1b는 메틸이다.
특정 실시양태에서, R1c는 1개 이상의 저급 알킬기로 치환된다. 특정 실시양태에서, R1c는 1개 이상의 메틸기로 치환된다.
특정 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체이다:
Figure 112010022639052-pct00004
(여기서, R1d는 수소 또는 저급 알킬이고, 다른 가변기는 본원에 기재된 바와 같음). 한 실시양태에서, R1d는 수소 또는 메틸이다. 한 실시양태에서, R1d는 수소이다. 한 실시양태에서, R1d는 메틸이다.
특정 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체이다:
Figure 112010022639052-pct00005
(여기서, 가변기는 본원에 기재된 바와 같음).
특정 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체이다:
Figure 112010022639052-pct00006
(여기서, 가변기는 본원에 기재된 바와 같음).
특정 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체이다:
Figure 112010022639052-pct00007
(여기서, 가변기는 본원에 기재된 바와 같음).
특정 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체이다:
Figure 112010022639052-pct00008
(여기서, 가변기는 본원에 기재된 바와 같음).
특정 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체이다:
Figure 112010022639052-pct00009
(여기서, 가변기는 본원에 기재된 바와 같음).
특정 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체이다:
Figure 112010022639052-pct00010
(여기서, 가변기는 본원에 기재된 바와 같음).
특정 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체이다:
Figure 112010022639052-pct00011
(여기서, 가변기는 본원에 기재된 바와 같음).
특정 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체이다:
Figure 112010022639052-pct00012
(여기서, 가변기는 본원에 기재된 바와 같음).
특정 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체이다:
Figure 112010022639052-pct00013
(여기서, 가변기는 본원에 기재된 바와 같음).
특정 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체이다:
Figure 112010022639052-pct00014
(여기서, 가변기는 본원에 기재된 바와 같음).
특정 실시양태에서, 상기 화합물은
Figure 112010022639052-pct00015
또는 이것들의 제약상 허용가능한 유도체 또는 염으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 이전에 개시된 화합물에 비해 개선된 특성을 갖는다. 이러한 특성은 다음 중 하나 이상을 포함한다: 활성, 선택성, 약력학적 특성, 독성, 생체이용률 등.
II . 화학식 II 의 화합물
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 조성물 및 방법에 사용되는 화합물은 하기 화학식 II의 테트라졸로퀴놀론 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체이다:
<화학식 II>
Figure 112010022639052-pct00016
상기 식에서,
R1 및 R8은 다음과 같고:
i) R1은 수소, 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아르알킬이고, R8은 수소, 할로 또는 알콕시이거나, 또는
ii) R1과 R8이, 이것들이 치환하는 원자와 함께 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 8원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서, 치환기가 존재하는 경우에 상기 치환기는 1개 이상의 Q0으로부터 선택되며,
Q0은 할로, 히드록실, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 슈도할로, 아미노, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐 또는 알키닐이고,
R2는 수소, 저급 알킬, COOR2a 또는 임의로 치환된 아릴이고, 여기서, 치환기가 존재하는 경우에 상기 치환기는 1개 내지 4개의 Q1기로부터 선택되고,
R2a는 수소 또는 저급 알킬이고,
R3은 H 또는 저급 알킬이고,
R5는 NR5aR5b 또는 SR5a이고,
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 COR5C이고,
R5C는 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고,
R6은 할로이고,
Ra 및 Rb는 다음과 같이 선택되고:
i) Ra는 수소 또는 저급 알킬이고,
Rb는
Figure 112010022639052-pct00017
이거나,
ii) Ra 및 Rb가, 이것들이 치환하는 질소 원자와 함께 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 7원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서, 치환기가 존재하는 경우에 상기 치환기는 1개 내지 4개의 Q1기로부터 선택되며,
Rc는 수소 또는 저급 알킬이고,
R은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 융합된 헤테로시클릴아릴, 융합된 아릴헤테로시클릴, -C(O)ORd, -C(O)Rd, -C(O)NReRe 또는 -CHRdRd이고,
각각의 Rd는 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 융합된 헤테로시클릴아릴 또는 융합된 아릴헤테로시클릴이고,
각각의 Re는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 융합된 헤테로시클릴아릴 또는 융합된 아릴헤테로시클릴이고,
Rj는 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고,
n은 0 내지 6이고,
m은 0 또는 1이고,
l은 0 내지 2이며,
여기서의 R 및 Rd는 Q1로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서, Q1은 본원에서 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, R1, R2, Rb, R 및 Rd는 Q1로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상, 특정 실시양태에서는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서, Q1은 할로, 슈도할로, 히드록시, 옥소, 티아, 니트릴, 니트로, 포르밀, 메르캅토, 히드록시카르보닐, 히드록시카르보닐알킬, 알킬, 할로알킬, 폴리할로알킬, 아미노알킬, 디아미노알킬, 1개 또는 2개의 이중 결합을 함유하는 알케닐, 1개 또는 2개의 삼중 결합을 함유하는 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로아릴알킬, 트리알킬실릴, 디알킬아릴실릴, 알킬디아릴실릴, 트리아릴실릴, 알킬리덴, 아릴알킬리덴, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐알킬, 아르알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐알킬, 아릴카르보닐알킬, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 디아릴아미노카르보닐, 아릴알킬아미노카르보닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알콕시, 퍼플루오로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아르알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 아르알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 아르알콕시카르보닐옥시, 아미노카르보닐옥시, 알킬아미노카르보닐옥시, 디알킬아미노카르보닐옥시, 알킬아릴아미노카르보닐옥시, 디아릴아미노카르보닐옥시, 구아니디노, 이소티오우레이도, 우레이도, N-알킬우레이도, N-아릴우레이도, N'-알킬우레이도, N',N'-디알킬우레이도, N'-알킬-N'-아릴우레이도, N',N'-디아릴우레이도, N'-아릴우레이도, N,N'-디알킬우레이도, N-알킬-N'-아릴우레이도, N-아릴-N'-알킬우레이도, N,N'-디아릴우레이도, N,N',N'-트리알킬우레이도, N,N'-디알킬-N'-아릴우레이도, N-알킬-N',N'-디아릴우레이도, N-아릴-N',N'-디알킬우레이도, N,N'-디아릴-N'-알킬우레이도, N,N',N'-트리아릴우레이도, 아미디노, 알킬아미디노, 아릴아미디노, 아미노티오카르보닐, 알킬아미노티오카르보닐, 아릴아미노티오카르보닐, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 디아릴아미노알킬, 알킬아릴아미노알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬아릴아미노, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아르알콕시카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노알킬, 아릴옥시카르보닐아미노알킬, 아릴옥시아릴카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 헤테로시클릴술포닐아미노, 헤테로아릴티오, 아지도, -N+R51R52R53, P(R50)2, P(=O)(R50)2, OP(=O)(R50)2, -NR60C(=O)R63, 디알킬포스포닐, 알킬아릴포스포닐, 디아릴포스포닐, 히드록시포스포닐, 알킬티오, 아릴티오, 퍼플루오로알킬티오, 히드록시카르보닐알킬티오, 티오시아노, 이소티오시아노, 알킬술피닐옥시, 알킬술포닐옥시, 아릴술피닐옥시, 아릴술포닐옥시, 히드록시술포닐옥시, 알콕시술포닐옥시, 아미노술포닐옥시, 알킬아미노술포닐옥시, 디알킬아미노술포닐옥시, 아릴아미노술포닐옥시, 디아릴아미노술포닐옥시, 알킬아릴아미노술포닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 히드록시술포닐, 알콕시술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 디아릴아미노술포닐 또는 알킬아릴아미노술포닐이거나, 또는 1,2 또는 1,3 배열로 원자를 치환하는 2개의 Q1기가 함께 알킬렌디옥시 (즉, -O-(CH2)y-O-), 티오알킬렌옥시 (즉, -S-(CH2)y-O-) 또는 알킬렌디티옥시 (즉, -S-(CH2)y-S-) (이때, y는 1 또는 2임)를 형성하거나, 또는 동일 원자를 치환하는 2개의 Q1기가 함께 알킬렌을 형성하며,
각각의 Q1은 독립적으로 치환되지 않거나 Q2로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되고,
각각의 Q2는 독립적으로 할로, 슈도할로, 히드록시, 옥소, 티아, 니트릴, 니트로, 포르밀, 메르캅토, 히드록시카르보닐, 히드록시카르보닐알킬, 알킬, 할로알킬, 폴리할로알킬, 아미노알킬, 디아미노알킬, 1개 또는 2개의 이중 결합을 함유하는 알케닐, 1개 또는 2개의 삼중 결합을 함유하는 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로아릴알킬, 트리알킬실릴, 디알킬아릴실릴, 알킬디아릴실릴, 트리아릴실릴, 알킬리덴, 아릴알킬리덴, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐알킬, 아르알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐알킬, 아릴카르보닐알킬, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 디아릴아미노카르보닐, 아릴알킬아미노카르보닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알콕시, 퍼플루오로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아르알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 아르알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 아르알콕시카르보닐옥시, 아미노카르보닐옥시, 알킬아미노카르보닐옥시, 디알킬아미노카르보닐옥시, 알킬아릴아미노카르보닐옥시, 디아릴아미노카르보닐옥시, 구아니디노, 이소티오우레이도, 우레이도, N-알킬우레이도, N-아릴우레이도, N'-알킬우레이도, N',N'-디알킬우레이도, N'-알킬-N'-아릴우레이도, N',N'-디아릴우레이도, N'-아릴우레이도, N,N'-디알킬우레이도, N-알킬-N'-아릴우레이도, N-아릴-N'-알킬우레이도, N,N'-디아릴우레이도, N,N',N'-트리알킬우레이도, N,N'-디알킬-N'-아릴우레이도, N-알킬-N',N'-디아릴우레이도, N-아릴-N',N'-디알킬우레이도, N,N'-디아릴-N'-알킬우레이도, N,N',N'-트리아릴우레이도, 아미디노, 알킬아미디노, 아릴아미디노, 아미노티오카르보닐, 알킬아미노티오카르보닐, 아릴아미노티오카르보닐, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 디아릴아미노알킬, 알킬아릴아미노알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬아릴아미노, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아르알콕시카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노알킬, 아릴옥시카르보닐아미노알킬, 아릴옥시아릴카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 헤테로시클릴술포닐아미노, 헤테로아릴티오, 아지도, -N+R51R52R53, P(R50)2, P(=O)(R50)2, OP(=O)(R50)2, -NR60C(=O)R63, 디알킬포스포닐, 알킬아릴포스포닐, 디아릴포스포닐, 히드록시포스포닐, 알킬티오, 아릴티오, 퍼플루오로알킬티오, 히드록시카르보닐알킬티오, 티오시아노, 이소티오시아노, 알킬술피닐옥시, 알킬술포닐옥시, 아릴술피닐옥시, 아릴술포닐옥시, 히드록시술포닐옥시, 알콕시술포닐옥시, 아미노술포닐옥시, 알킬아미노술포닐옥시, 디알킬아미노술포닐옥시, 아릴아미노술포닐옥시, 디아릴아미노술포닐옥시, 알킬아릴아미노술포닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 히드록시술포닐, 알콕시술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 디아릴아미노술포닐 또는 알킬아릴아미노술포닐이거나, 또는 1,2 또는 1,3 배열로 원자를 치환하는 2개의 Q2기가 함께 알킬렌디옥시 (즉, -O-(CH2)y-O-), 티오알킬렌옥시 (즉, -S-(CH2)y-O-) 또는 알킬렌디티옥시 (즉, -S-(CH2)y-S-) (이때, y는 1 또는 2임)를 형성하거나, 또는 동일 원자를 치환하는 2개의 Q2기가 함께 알킬렌을 형성하며,
R50은 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR70R71이고, 여기서, R70 및 R71은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로시클릴이거나, 또는 R70과 R71이 함께 알킬렌, 아자알킬렌, 옥사알킬렌 또는 티아알킬렌을 형성하고,
R51, R52 및 R53은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고,
R60은 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이며,
R63은 알콕시, 아르알콕시, 알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR70R71이다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 m = 1인 경우에는 R이 알킬 또는 시클로알킬이 아닌 조건으로 선택된다.
특정 실시양태에서, R 및 Rd는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 Q1 치환기로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, n은 1 내지 6이다.
특정 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 IIA의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체이다:
<화학식 IIA>
Figure 112010022639052-pct00018
상기 식에서, Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고, 다른 가변기는 본원에 기재된 바와 같다.
한 실시양태에서, 상기 화합물은
Rx 및 Ry가 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고,
Ra가 수소 또는 저급 알킬이고,
Rb가 -(CH2)n(NRc)mR이고,
Rc가 수소 또는 저급 알킬이고,
R이 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고,
n이 1 내지 3이며,
m이 0 또는 1인
화학식 IIA를 갖는다.
특정 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체이다:
Figure 112010022639052-pct00019
(여기서, Rb 및 다른 가변기는 본원에 기재된 바와 같음).
특정 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체이다:
Figure 112010022639052-pct00020
(여기서, 가변기는 본원에 기재된 바와 같음).
특정 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체이다:
Figure 112010022639052-pct00021
(여기서, 가변기는 본원에 기재된 바와 같음).
특정 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체이다:
Figure 112010022639052-pct00022
(여기서, 가변기는 본원에 기재된 바와 같음).
특정 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체이다:
Figure 112010022639052-pct00023
(여기서, R은 아릴이고, Rc는 수소 또는 저급 알킬임). 한 실시양태에서, Rc는 저급 알킬이다. 한 실시양태에서, Rc는 메틸 또는 에틸이다. 한 실시양태에서, R은 페닐이다.
특정 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체이다:
Figure 112010022639052-pct00024
(여기서, R은 5원 또는 6원의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴임). 한 실시양태에서, R은 5원 또는 6원의 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, R은 피리딜 또는 이미다졸릴이다.
특정 실시양태에서, 상기 화합물은
Figure 112010022639052-pct00025
또는 이것들의 제약상 허용가능한 유도체 또는 염으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 상기 화합물은 본원에서 제공되는 화합물의 제약상 허용가능한 염이다. 한 실시양태에서, 제약상 허용가능한 염은 히드로클로라이드 염이다.
예시적인 화합물에 대하여, 세포-무함유 검정에서 GSK3β 효소에 대한 IC50 (μM)을 하기 표 1에 다음과 같이 나타냈다: A < 0.01 μM 및 B = 0.01 내지 0.1 μM.
이. 콜라이, ATCC8739 및 에스. 아우레우스 스미쓰(S. aureus Smith)에 대한 항-박테리아 활성을 MIC (μM)로 표현하였다.
Figure 112010022639052-pct00026
화합물의 제조
본원에서 제공되는 화합물은 적절한 쉽게 이용가능한 시약으로 대체하여 1종 이상의 당업계 공지의 방법을 통상적으로 변형시켜서 당업자에게 공지된 방법을 따르고 (예를 들어, 국제 특허 출원 제PCT/US07/06480호 참조) 본원의 실시예에서 예시된 바와 같이 하여 제조될 수 있다. 염, 산 및 그의 다른 유도체는 당업자에게 공지된 방법으로 합성될 수 있다.
키랄 화합물의 경우, R- 및 S-이성질체는 당업자에게 공지된 임의의 기술에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 이것들은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 또는 비대칭 합성으로 제조될 수도 있고, 또는 라세미체 혼합물로부터 임의의 통상의 기술, 예를 들어 '키랄' 컬럼, TLC를 사용한 크로마토그래피 분할로 수득될 수도 있고, 또는 부분입체이성질체의 제조, 그의 분리 및 원하는 이성질체의 재생을 통해 제조될 수도 있다. 예를 들어, 문헌 ["Compounds, Racemates and Resolutions," by J. Jacques, A. Collet, and S. H. Wilen, (Wiley-Interscience, New York, 1981)], [Stereochemistry of Organic Compounds, Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen and Lewis N. Manda (1994 John Wiley ＆ Sons, Inc.)] 및 [Stereoselective Synthesis A Practical Approach, Mihaly Nogradi (1995 VCH Publishers, Inc., NY, NY)]을 참조한다.
D. 제약 조성물의 제제화
본원에서 제공되는 제약 조성물은 GSK-3 매개 질환의 하나 이상의 증상의 예방, 치료 또는 완화에 유용한 치료 유효량의 본원에서 제공되는 1종 이상의 화합물을 함유한다.
상기 조성물은 본원에서 제공되는 1종 이상의 화합물을 함유한다. 상기 화합물은 적합한 제약 제제, 예컨대 경구 투여를 위한 용액제, 현탁액제, 정제, 분산가능한 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 서방형 제제 또는 엘릭시르제 또는 비경구 투여를 위한 멸균 용액제 또는 현탁액제 뿐만이 아니라 경피 패치 제제 및 건조 분말 흡입제로 제제화될 수 있다. 전형적으로, 상기 화합물은 당업계에 공지된 기술 및 절차를 이용하여 제약 조성물로 제제화된다 (예를 들어, 문헌 [Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, Seventh Edition 1999] 참조).
조성물에서는, 유효 농도의 1종 이상의 화합물 또는 제약상 허용가능한 유도체를 적합한 제약 담체 또는 비히클과 혼합한다. 앞서 기재한 바와 같이, 상기 화합물은 제제화 이전에 상응하는 염, 에스테르, 에놀 에테르 또는 에스테르, 산, 염기, 용매화물, 수화물 또는 전구약물로 유도체화될 수 있다. 조성물 중 상기 화합물의 농도는, 투여시에 GSK-3 매개 질환의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화하는 양을 전달하는데 효과적이다.
전형적으로, 상기 조성물은 단일 투여량 투여용으로 제제화된다. 조성물의 제제화를 위해, 화합물의 중량 분율을 선택된 비히클 중에 유효 농도로 용해, 현탁, 분산 또는 다른 방식으로 혼합하여, 치료할 상태가 경감 또는 완화되도록 한다. 본원에서 제공되는 화합물의 투여에 적합한 제약 담체 또는 비히클은 특정 투여 방식에 적합한 것으로 당업자에게 공지된 임의의 이러한 담체를 포함한다.
또한, 상기 화합물은 조성물 중에서 단독 제약 활성 성분으로서 제제화될 수도 있고, 또는 다른 활성 성분과 조합될 수도 있다. 조직-표적화 리포좀, 예컨대 종양-표적화 리포좀을 비롯한 리포좀 현탁액이 제약상 허용가능한 담체로서 적합할 수도 있다. 이것은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 리포좀 제제는 당업계에 공지된 바와 같이 제조될 수 있다. 간략하게 설명하면, 리포좀, 예컨대 다층판 소포 (MLV (multilamellar vesicle))는 플라스크의 내부에서 난(egg) 포스파티딜 콜린 및 뇌 포스파티딜 세린 (7:3 몰비)을 건조시켜 형성될 수 있다. 2가 양이온이 결여된 인산염 완충 염수 (PBS) 중 본원에서 제공되는 화합물의 용액을 첨가하고, 지질막이 분산될 때까지 상기 플라스크를 진탕시킨다. 생성된 소포를 세척하여 캡슐화되지 않은 화합물을 제거하고, 원심분리에 의해 펠렛화한 후에 PBS 중에 재현탁시킨다.
활성 화합물은 치료할 환자에 대해 바람직하지 않은 부작용 없이 치료상 유용한 효과를 발휘하는데 충분한 양으로 제약상 허용가능한 담체 중에 포함된다. 치료 유효 농도는 상기 화합물을 본원에서 기재한 시험관내 및 생체내 시스템에서 시험한 후에 그로부터 인간에 대한 투여량을 외삽 추정함으로써 경험적으로 결정될 수 있다.
제약 조성물 중 활성 화합물의 농도는 활성 화합물의 흡수율, 불활성화율 및 배출률, 상기 화합물의 물리화학적 특징, 투여 스케쥴, 및 투여량 뿐만이 아니라 당업자에게 공지된 다른 인자들에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 전달되는 양은 GSK-3 매개 질환의 하나 이상의 증상을 완화시키는데 충분하다.
전형적으로, 치료 유효 투여량은 활성 성분의 혈청 농도가 약 0.1 ng/mL 내지 약 50-100 ㎍/mL이 되도록 해야 한다. 상기 제약 조성물은 전형적으로 1일 당 체중 1 kg 당 약 0.001 mg 내지 약 2000 mg의 화합물 투여량을 제공해야 한다. 제약 투여량 단위 형태는 투여량 단위 형태 당 필수 활성 성분 또는 필수 성분들의 조합물을 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 특정 실시양태에서는 약 10 mg 내지 약 500 mg 제공하도록 제조된다.
활성 성분은 한번에 투여될 수도 있고, 또는 시간 간격을 두고 투여되도록 여러 회의 보다 적은 투여량으로 나뉠 수도 있다. 정확한 투여량 및 처치 기간은 치료할 질환에 따라 달라지고, 공지된 시험 프로토콜을 이용하거나 생체내 또는 시험관내 시험 데이타로부터의 외삽 추정에 의해 경험적으로 결정될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 농도 및 투여량 값은 개선시키고자 하는 상태의 중증도에 따라 달라질 수도 있음을 알아야 한다. 추가로, 임의의 특정 대상체에 대한 구체적인 투약법은 개별적인 필요성 및 상기 조성물을 투여하거나 그 투여를 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간에 따라 조정되어야 하고, 본원에 기재된 농도 범위는 단지 예시일 뿐이며, 청구하는 조성물의 범위 또는 실시를 제한하고자 하는 것이 아님을 이해해야 한다.
제약상 허용가능한 유도체는 산, 염기, 에놀 에테르 및 에스테르, 염, 에스테르, 수화물, 용매화물 및 전구약물 형태를 포함한다. 상기 유도체는 그의 약력학적 특성이 상응하는 중성 화합물보다 우수한 것으로 선택된다.
따라서, 본원에 기재한 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체의 유효 농도 또는 유효량을 전신, 국소 또는 국부 투여에 적합한 제약 담체 또는 비히클과 혼합하여 제약 조성물을 형성한다. 화합물은 GSK-3 매개 질환의 하나 이상의 증상을 완화하거나, 상기 질환을 치료 또는 예방하는데 유효한 양으로 포함된다. 조성물 중 활성 화합물의 농도는 활성 화합물의 흡수율, 불활성화율, 배출률, 투여 스케쥴, 투여량, 특정 제형 뿐만이 아니라 당업자 공지의 다른 인자들에 따라서도 달라질 것이다.
상기 조성물은 경구, 비경구, 직장, 국소 및 국부를 포함하지만 이에 제한되지 않는 적합한 경로로 투여되도록 의도된다. 경구 투여의 경우에는 캡슐제 및 정제로 제제화될 수 있다. 상기 조성물은 액체, 반-액체 또는 고체 형태이고, 각 투여 경로에 적합한 방식으로 제제화된다.
비경구, 피내, 피하 또는 국소용으로 사용되는 용액제 또는 현탁액제는 하기 성분 중 임의의 것을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예컨대 주사용수, 염수 용액, 비-휘발성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 디메틸 아세트아미드 또는 다른 합성 용매; 항-미생물 작용제, 예컨대 벤질 알콜 및 메틸 파라벤; 항-산화제, 예컨대 아스코르브산 및 중아황산나트륨; 킬레이팅제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA); 완충제, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 및 포스페이트; 및 삼투성 조절제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스. 비경구 제제는 유리, 플라스틱 또는 다른 적합한 물질로 제조된 앰플, 1회용 시린지 또는 단일 또는 다중 투여 바이알에 넣어둘 수 있다.
화합물의 용해도가 불충분한 경우에는 화합물을 가용화하는 방법을 이용할 수 있다. 이러한 방법은 당업자에게 공지되어 있고, 공용매, 예컨대 디메틸술폭시드 (DMSO)의 사용, 계면활성제, 예컨대 트윈(TWEEN)®의 사용, 또는 수성 중탄산나트륨 중의 용해를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
화합물(들)을 혼합하거나 첨가할 때 생성되는 혼합물은 용액, 현탁액, 에멀젼 등일 수 있다. 생성되는 혼합물의 형태는 의도된 투여 방식 및 선택된 담체 또는 비히클 중 상기 화합물의 용해도를 비롯한 수많은 인자에 따라 달라진다. 한 실시양태에서, 유효 농도는 치료할 질환, 장애 또는 상태의 증상을 완화시키는데 충분하며, 경험적으로 결정될 수 있다.
제약 조성물은 인간 및 동물에게 투여하기 위해서 적합한 양의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체를 함유하는 단위 투여량 형태, 예컨대 정제, 캡슐제, 환제, 산제, 과립제, 멸균 비경구 용액제 또는 현탁액제, 및 경구 용액제 또는 현탁액제, 및 오일-물 에멀젼제로 제공된다. 전형적으로, 제약상 치료 활성 화합물 및 그의 유도체는 단위 투여량 형태 또는 다중 투여량 형태로 제제화되고 투여된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 단위 투여량 형태는 인간 및 동물 대상체에게 적합한 물리적으로 별개인 단위를 지칭하고, 당업계에 공지된 바와 같이 개별적으로 포장된다. 각각의 단위 투여량은 원하는 치료 효과를 유발하기에 충분한 소정량의 치료 활성 화합물을 요구되는 제약 담체, 비히클 또는 희석제와 함께 함유한다. 단위 투여량 형태의 예는 앰플 및 시린지 및 개별적으로 포장된 정제 또는 캡슐제를 포함한다. 단위 투여량 형태는 이것의 일부로 투여되거나 이것 여러개로 투여될 수 있다. 다중 투여량 형태는 단위 투여량 형태로 분리되어 투여되도록 단일 용기 내에 포장된 복수개의 동일한 단위 투여량 형태이다. 다중 투여량 형태의 예는 바이알, 정제 또는 캡슐제의 병, 또는 파인트 또는 갤런 병을 포함한다. 따라서, 다중 투여량 형태는 포장 내에서 분리되어 있지 않은 여러개의 단위 투여량이다.
서방형 제제가 제조될 수도 있다. 서방형 제제의 적합한 예는 본원에서 제공되는 화합물을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과가능한 매트릭스를 포함하고, 상기 매트릭스는 성형품, 예를 들어 필름 또는 마이크로캡슐 형태이다. 서방형 매트릭스의 예는 폴리에스테르, 히드로겔 (예를 들어, 폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트) 또는 폴리(비닐알콜)), 폴리락티드, L-글루탐산 및 에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 분해가능하지 않은 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해가능한 락트산-글리콜산 공중합체, 예컨대 루프론 데포(LUPRON DEPOT)™ (락트산-글리콜산 공중합체 및 류프롤리드 아세테이트로 이루어진 주사가능한 미소구) 및 폴리-D-(-)-3-히드록시부티르산을 포함한다. 에틸렌-비닐 아세테이트 및 락트산-글리콜산과 같은 중합체는 100일이 넘는 기간 동안 분자를 방출할 수 있는 반면에, 특정 히드로겔은 보다 짧은 기간 동안 단백질을 방출한다. 캡슐화된 화합물이 체내에서 오랜 시간 동안 잔류하는 경우, 이것들은 37℃에서의 수분에 대한 노출로 인해 변성 또는 응집될 수 있어서, 생물학적 활성이 손실되고 구조에 변화가 있을 수 있다. 관련된 작용 메카니즘에 따라 안정화를 위한 합리적인 전략을 고안할 수 있다. 예를 들어, 응집 메카니즘이 티오-디술피드 상호교환을 통한 분자간 S--S 결합 형성이라는 것이 발견되면, 술피드릴 잔기를 개질시키고 산성 용액으로부터 동결건조하고 수분 함량을 제어하고 적절한 첨가제를 이용하고 특정 중합체 매트릭스 조성물을 개발하여 안정화를 달성할 수 있다.
활성 성분을 0.005％ 내지 100％ 범위로 함유하고 나머지는 비-독성 담체로 이루어진 투여 형태 또는 조성물을 제조할 수 있다. 경구 투여의 경우에, 제약상 허용가능한 비-독성 조성물은 통상적으로 사용되는 임의의 부형제, 예컨대 제약 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 활석, 셀룰로스 유도체, 나트륨 크로스카르멜로스, 글루코스, 수크로스, 탄산마그네슘 또는 나트륨 사카린을 혼입시켜 형성된다. 이러한 조성물은 용액제, 현탁액제, 정제, 캡슐제, 산제 및 서방형 제제, 예컨대 (이에 제한되지 않음) 이식물 및 미세캡슐화된 전달 시스템, 및 생분해가능한 생체적합성 중합체, 예컨대 콜라겐, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리산무수물, 폴리글리콜산, 폴리오르토에스테르, 폴리락트산 등을 포함한다. 이러한 조성물을 제조하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 고려되는 조성물은 활성 성분을 약 0.001％ 내지 100％, 특정 실시양태에서는 약 0.1 내지 85％, 전형적으로는 약 75 내지 95％ 함유할 수 있다.
활성 화합물 또는 제약상 허용가능한 유도체는, 상기 화합물이 신체로부터 신속하게 제거되지 않도록 보호하는 담체, 예컨대 지속 방출형 제제 또는 코팅제를 사용하여 제조할 수 있다.
상기 조성물은 원하는 특성의 조합을 위해 다른 활성 화합물을 포함할 수 있다. 또한, 본원에서 제공되는 화합물 또는 본원에서 기재한 바와 같은 그의 제약상 허용가능한 유도체는 치료 또는 예방 목적을 위해서 상기 언급한 1종 이상의 질환 또는 의학적 상태, 예컨대 GSK-3 매개 질환을 치료하는데 가치가 있는 것으로 일반적으로 당업계에 공지된 또다른 약리 작용제와 함께 유리하게 투여될 수도 있다. 이러한 조합 요법은 본원에서 제공되는 조성물 및 치료 방법의 추가의 측면을 구성함을 이해해야 한다.
1. 경구 투여용 조성물
경구 제약 투여 형태는 고체, 겔 또는 액체이다. 고체 투여 형태는 정제, 캡슐제, 과립제 및 벌크 산제이다. 경구 정제의 유형은 장용 코팅, 당 코팅 또는 필름 코팅될 수 있는, 압착되고 씹을 수 있는 로젠지제 및 정제를 포함한다. 캡슐제는 경질 또는 연질의 젤라틴 캡슐제일 수 있지만, 과립제 및 산제는 당업자에게 공지된 다른 성분과 조합된 비-발포성 또는 발포성 형태로 제공될 수 있다.
특정 실시양태에서, 제제는 고체 투여 형태, 예컨대 캡슐제 또는 정제이다. 정제, 환제, 캡슐제, 트로키제 등은 하기 성분 또는 유사한 성질의 화합물 중 임의의 것을 함유할 수 있다: 결합제, 희석제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 감미제 및 향미제.
결합제의 예는 미세결정질 셀룰로스, 트라가칸트 고무, 글루코스 용액, 아카시아 점액, 젤라틴 용액, 수크로스 및 전분 페이스트를 포함한다. 윤활제는 활석, 전분, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 라이코포듐(lycopodium) 및 스테아르산을 포함한다. 희석제는 예를 들어 락토스, 수크로스, 전분, 카올린, 염, 만니톨 및 인산이칼슘을 포함한다. 활택제는 콜로이드성 이산화규소를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 붕해제는 크로스카르멜로스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 알긴산, 옥수수 전분, 감자 전분, 벤토나이트, 메틸셀룰로스, 한천 및 카르복시메틸셀룰로스를 포함한다. 착색제는 예를 들어 임의의 승인 인증된 수용성 FD 및 C 염료, 이것들의 혼합물; 및 알루미나 수화물에 현탁된 수불용성 FD 및 C 염료를 포함한다. 감미제는 수크로스, 락토스, 만니톨 및 인공 감미제, 예컨대 사카린, 및 임의의 수의 분무 건조된 향미제를 포함한다. 향미제는 과일과 같은 식물에서 추출한 천연 향미제 및 좋은 느낌을 주는 화합물들의 합성 블렌드, 예컨대 (이에 제한되지 않음) 페퍼민트 및 살리실산 메틸을 포함한다. 습윤제는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우랄 에테르를 포함한다. 장용 코팅제는 지방산, 지방, 왁스, 쉘락, 암모니아화된 쉘락 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함한다. 필름 코팅제는 히드록시에틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함한다.
경구 투여를 원하는 경우에는 상기 화합물을 위의 산성 환경으로부터 이것을 보호하는 조성물 중에 제공할 수 있다. 예를 들어, 위에서 그 완전성을 유지하고, 장에서 활성 화합물을 방출하는 장용 코팅물 내에 조성물을 제제화할 수 있다. 상기 조성물을 또한 제산제 또는 이러한 다른 성분과 조합하여 제제화할 수도 있다.
투여량 단위 형태가 캡슐제인 경우, 이것은 상기 유형의 물질에 추가하여 지방 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 또한, 투여량 단위 형태는 투여량 단위의 물리적 형태를 개질시키는 다양한 다른 물질, 예를 들어 당 코팅제 및 다른 장용성 코팅제를 함유할 수 있다. 상기 화합물은 또한 엘릭시르제, 현탁액제, 시럽제, 웨이퍼제, 스프링클제(sprinkle), 츄잉 검제 등의 성분으로서 투여될 수도 있다. 시럽제는 활성 화합물에 추가하여 감미제로서의 수크로스, 및 특정 보존제, 염료 및 착색제 및 향미제를 함유할 수 있다.
활성 물질은 또한 원하는 작용을 손상시키지 않는 다른 활성 물질과 함께, 또는 원하는 작용을 보충하는 물질, 예컨대 제산제, H2 차단제 및 이뇨제와 함께 혼합될 수도 있다. 상기 활성 성분은 본원에서 기재한 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체이다. 활성 성분은 보다 높은 농도, 최대 약 98 중량％로 포함될 수 있다.
정제 중에 포함되는 제약상 허용가능한 담체는 결합체, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 향미제 및 습윤제이다. 장용 코팅된 정제는 장용 코팅으로 인해 위산의 작용에 저항성이 있고, 중성 또는 알칼리성인 장에서는 용해되거나 붕해된다. 당 코팅된 정제는 제약상 허용가능한 물질이 여러 층으로 적용된 압착 정제이다. 필름 코팅된 정제는 중합체 또는 다른 적합한 코팅제에 의해 코팅된 압착 정제이다. 다중 압착 정제는 앞서 언급한 제약상 허용가능한 물질을 이용하여 1회 초과의 압착 주기로 제조된 압착 정제이다. 상기 투여 형태에는 착색제를 사용할 수도 있다. 향미제 및 감미제는 압착 정제, 당 코팅, 다중 압착 및 씹을 수 있는 정제에 사용된다. 향미제 및 감미제는 씹을 수 있는 정제 및 로젠지제를 형성하는데 특히 유용하다.
액체 경구 투여 형태는 수용액제, 에멀젼제, 현탁액제, 비-발포성 과립제로부터 재구성된 용액제 및/또는 현탁액제 및 발포성 과립제로부터 재구성된 발포성 제제를 포함한다. 수용액제는 예를 들어 엘릭시르제 및 시럽제를 포함한다. 에멀젼제는 수중유이거나 유중수이다.
엘릭시르제는 투명하고 달콤한 히드로알콜성(hydroalcoholic) 제제이다. 엘릭시르제에 사용되는 제약상 허용가능한 담체는 용매를 포함한다. 시럽제는 당, 예를 들어 수크로스의 농축 수용액이며, 보존제를 함유할 수 있다. 에멀젼제는 한 액체가 또다른 액체 전체에 걸쳐 작은 구체의 형태로 분산된 2-상 시스템이다. 에멀젼제에 사용되는 제약상 허용가능한 담체는 비-수성 액체, 에멀젼화제 및 보존제이다. 현탁액제는 제약상 허용가능한 현탁화제 및 보존제를 사용한다. 액체 경구 투여 형태로 재구성될 비-발포성 과립제에 사용되는 제약상 허용가능한 물질은 희석제, 감미제 및 습윤제를 포함한다. 액체 경구 투여 형태로 재구성될 발포성 과립제에 사용되는 제약상 허용가능한 물질은 유기 산 및 이산화탄소 공급원을 포함한다. 착색제 및 향미제는 상기 모든 투여 형태에 사용된다.
용매는 글리세린, 소르비톨, 에틸 알콜 및 시럽을 포함한다. 보존제의 예는 글리세린, 메틸 및 프로필파라벤, 벤조산, 나트륨 벤조에이트 및 알콜을 포함한다. 에멀젼에 사용되는 비-수성 액체의 예는 광유 및 면실유를 포함한다. 에멀젼화제의 예는 젤라틴, 아카시아, 트라가칸트, 벤토나이트 및 계면활성제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함한다. 현탁화제는 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 펙틴, 트라가칸트, 비굼(Veegum) 및 아카시아를 포함한다. 희석제는 락토스 및 수크로스를 포함한다. 감미제는 수크로스, 시럽, 글리세린 및 인공 감미제, 예컨대 사카린을 포함한다. 습윤제는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르를 포함한다. 유기 산은 시트르산 및 타르타르산을 포함한다. 이산화탄소 공급원은 중탄산나트륨 및 탄산나트륨을 포함한다. 착색제는 임의의 승인 인증된 수용성 FD 및 C 염료 및 이것들의 혼합물을 포함한다. 향미제는 과일과 같은 식물에서 추출한 천연 향미제 및 좋은 맛의 느낌을 주는 화합물들의 합성 블렌드를 포함한다.
고체 투여 형태의 경우에는, 예를 들어 프로필렌 카르보네이트, 식물성 오일 또는 트리글리세리드 중의 용액 또는 현탁액이 젤라틴 캡슐 내에 캡슐화된다. 이러한 용액, 및 그의 제조 및 캡슐화는 미국 특허 제4,328,245호, 동 제4,409,239호 및 동 제4,410,545호에 개시되어 있다. 액체 투여 형태의 경우에는, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액을 투여를 위해 쉽게 측량되는 충분량의 제약상 허용가능한 액체 담체, 예를 들어 물로 희석할 수 있다.
별법으로, 활성 화합물 또는 염을 식물성 오일, 글리콜, 트리글리세리드, 프로필렌 글리콜 에스테르 (예를 들어, 프로필렌 카르보네이트) 및 다른 이러한 담체 중에 용해 또는 분산시키고, 이들 용액 또는 현탁액을 경질 또는 연질의 젤라틴 캡슐 쉘에 캡슐화하여 액체 또는 반-고체 경구 제제를 제조할 수 있다. 다른 유용한 제제는 본원에서 제공되는 화합물, 디알킬화된 모노- 또는 폴리-알킬렌 글리콜, 예를 들어 (이에 제한되지 않음) 1,2-디메톡시메탄, 디글림, 트리글림, 테트라글림, 폴리에틸렌 글리콜-350-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-550-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-750-디메틸 에테르 (여기서 350, 550 및 750은 폴리에틸렌 글리콜의 대략적인 평균 분자량을 지칭함), 및 1종 이상의 항-산화제, 예컨대 부틸화된 히드록시톨루엔 (BHT), 부틸화된 히드록시아니솔 (BHA), 프로필 갈레이트, 비타민 E, 히드로퀴논, 히드록시쿠마린, 에탄올아민, 레시틴, 세팔린, 아스코르브산, 말산, 소르비톨, 인산, 티오디프로피온산 및 그의 에스테르, 및 디티오카르바메이트를 함유하는 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
다른 제제는 제약상 허용가능한 아세탈을 비롯한 수성 알콜계 용액을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이러한 제제에 사용되는 알콜은 1개 이상의 히드록실기를 갖는 임의의 제약상 허용가능한 수혼화성 용매, 예를 들어 (이에 제한되지 않음) 프로필렌 글리콜 및 에탄올이다. 아세탈은 저급 알킬 알데히드의 디(저급 알킬) 아세탈, 예컨대 아세트알데히드 디에틸 아세탈을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
모든 실시양태에서, 정제 및 캡슐제 제제는 활성 성분의 용해를 개질시키거나 지속시키기 위해서 당업자에게 공지된 바와 같이 코팅될 수 있다. 따라서, 예를 들어 이것들은 장에서 소화가능한 통상의 코팅제, 예컨대 페닐살리실레이트, 왁스 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트로 코팅될 수 있다.
2. 주사가능한 용액제 및 에멀젼제
본원에서는 또한 일반적으로 주사를 특징으로 하는, 피하, 근육내 또는 정맥내 비경구 투여가 고려된다. 주사가능한 제제는 액체 용액제 또는 현탁액제로서, 주사 전에 액체 중에 용해 또는 현탁하기에 적합한 고체 형태로서, 또는 에멀젼제로서의 통상의 형태로 제조될 수 있다. 적합한 부형제는 예를 들어 물, 염수, 덱스트로스, 글리세롤 또는 에탄올이다. 또한, 원하는 경우, 투여될 제약 조성물은 소량의 비-독성 보조 물질, 예컨대 습윤제 또는 에멀젼화제, pH 완충제, 안정화제, 용해도 증진제, 및 기타 이러한 작용제, 예를 들어 아세트산나트륨, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트 및 시클로덱스트린을 함유할 수도 있다. 또한, 본원에서는 일정한 수준의 투여량이 유지되도록 하는 저속 방출 또는 서방형 시스템의 도입이 고려된다. 간략하게 설명하면, 본원에서 제공되는 화합물을 고체 내부 매트릭스, 예를 들어 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 가소화되거나 가소화되지 않은 폴리비닐클로라이드, 가소화된 나일론, 가소화된 폴리에틸렌테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 실리콘 카르보네이트 공중합체, 친수성 중합체, 예컨대 아크릴산 및 메타크릴산의 에스테르의 히드로겔, 콜라겐, 가교된 폴리비닐알콜 및 가교되고 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 아세테이트 중에 분산시키고, 상기 고체 내부 매트릭스는 외부 중합체 막, 예를 들어 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸 실록산, 네오프렌 고무, 염소화 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 비닐 아세테이트와의 비닐클로라이드 공중합체, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/비닐 알콜 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알콜 삼원공중합체 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체로 둘러싸이며, 이것은 체액 중에서 불용성이다. 상기 화합물은 방출 속도 제어 단계에서 상기 외부 중합체 막을 통해 확산된다. 이러한 비경구 조성물 중에 함유되는 활성 화합물의 백분율(％)은 그의 구체적인 성질 뿐만이 아니라 상기 화합물의 활성 및 대상체의 필요에 따라서도 크게 달라진다.
조성물의 비경구 투여는 정맥내, 피하 및 근육내 투여를 포함한다. 비경구 투여용 제제는 바로 주사가능한 멸균 용액제, 사용 직전에 용매와 배합될 동결건조된 분말과 같은 멸균 건조 가용성 생성물, 예컨대 피하 정제, 바로 주사가능한 멸균 현탁액제, 사용 직전에 비히클과 배합될 멸균 건조 불용성 생성물 및 멸균 에멀젼제를 포함한다. 상기 용액은 수성 또는 비-수성일 수 있다.
정맥내로 투여하는 경우에 적합한 담체는 생리 염수 또는 인산염 완충 염수 (PBS), 및 증점제 및 가용화제, 예컨대 글루코스, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜 및 이것들의 혼합물을 함유하는 용액을 포함한다.
비경구 제제에 사용되는 제약상 허용가능한 담체는 수성 비히클, 비-수성 비히클, 항-미생물 작용제, 등장화제, 완충제, 항-산화제, 국소 마취제, 현탁화제 및 분산제, 에멀젼화제, 격리제 또는 킬레이팅제 및 다른 제약상 허용가능한 물질을 포함한다.
수성 비히클의 예는 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 등장성 덱스트로스 주사액, 멸균수 주사액, 덱스트로스 및 락테이트화 링거 주사액을 포함한다. 비-수성 비경구 비히클은 식물 기원의 비-휘발성 오일, 면실유, 옥수수유, 호마유 및 낙화생유를 포함한다. 여러개의 투여 용기 내에 포장된 비경구 제제에는 페놀 또는 크레졸, 수은제, 벤질 알콜, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-히드록시벤조산 에스테르, 티메로살, 벤즈알코늄 클로라이드 및 벤즈에토늄 클로라이드를 포함하는 정균 또는 정진균 농도의 항-미생물 작용제가 첨가되어야 한다. 등장화제는 염화나트륨 및 덱스트로스를 포함한다. 완충제는 인산염 및 시트르산염을 포함한다. 항-산화제는 중황산나트륨을 포함한다. 국소 마취제는 프로카인 히드로클로라이드를 포함한다. 현탁화제 및 분산제는 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 에멀젼화제는 폴리소르베이트 80(Polysorbate 80) (트윈® 80)을 포함한다. 금속 이온의 격리제 또는 킬레이팅제는 EDTA를 포함한다. 제약 담체는 또한 에틸 알콜, 수혼화성 비히클용 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜, 및 pH 조정용 수산화나트륨, 염산, 시트르산 또는 락트산을 포함한다.
제약 활성 화합물의 농도는, 주사에 의해 원하는 약리 효과를 유발하는 유효량이 제공되도록 조정한다. 당업계에 공지된 바와 같이, 정확한 투여량은 환자 또는 동물의 연령, 체중 및 상태에 따라 달라진다.
단위 투여 비경구 제제는 앰플, 바이알 또는 바늘이 달린 시린지 내에 포장된다. 당업계에 공지되고 실시되는 바와 같이, 비경구 투여를 위한 모든 제제는 멸균되어야 한다.
예시적으로, 활성 화합물을 함유하는 멸균 수용액의 정맥내 또는 동맥내 주입은 효과적인 투여 방식이다. 또다른 실시양태는 주사될 활성 물질을 원하는 약리 효과를 유발하는데 필요한 만큼 함유하는 멸균 수성 또는 유성 용액제 또는 현탁액제이다.
주사가능한 제제는 국부 및 전신 투여용으로 디자인된다. 전형적으로, 치료 유효 투여량은 처치되는 조직(들)이 활성 화합물을 적어도 약 0.1％ w/w 내지 최대 약 90％ w/w 또는 그보다 높은 농도, 예컨대 1％ w/w 초과의 농도로 함유하도록 제제화된다. 활성 성분은 한번에 투여될 수도 있고, 또는 시간 간격을 두고 투여되도록 여러 회의 보다 적은 투여량으로 나뉠 수도 있다. 정확한 투여량 및 처치 기간은 치료할 조직에 따라 달라지고, 공지된 시험 프로토콜을 이용하거나 생체내 또는 시험관내 시험 데이타로부터의 외삽 추정에 의해 경험적으로 결정될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 농도 및 투여량 값은 치료할 개체의 연령에 따라서도 달라질 수 있음을 알아야 한다. 추가로, 임의의 특정 대상체에 대한 구체적인 투약법은 개별적인 필요성 및 상기 제제를 투여하거나 그 투여를 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간에 따라 조정되어야 하고, 본원에 기재된 농도 범위는 단지 예시일 뿐이며, 청구하는 제제의 범위 또는 실시를 제한하고자 하는 것이 아님을 이해해야 한다.
상기 화합물은 미립자화된 형태 또는 다른 적합한 형태로 현탁될 수도 있고, 또는 보다 가용성인 활성 생성물을 생성하거나 전구약물을 생성하도록 유도체화될 수도 있다. 생성된 혼합물의 형태는 의도된 투여 방식, 및 선택된 담체 또는 비히클 중 상기 화합물의 용해도를 비롯한 수많은 인자에 따라 달라진다. 유효 농도는 상태의 증상를 완화시키는데 충분하고, 경험적으로 결정될 수 있다.
3. 동결건조된 산제
또한, 본원의 관심사항 중 하나는 동결건조된 산제이며, 이것은 투여를 위해 용액제, 에멀젼제 및 기타 혼합물로 재구성될 수 있다. 이것은 또한 고체 또는 겔로 재구성 및 제제화될 수도 있다.
멸균되고 동결건조된 산제는 본원에서 제공되는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체를 적합한 용매 중에 용해시켜 제조한다. 상기 용매는 안정성을 개선하는 부형제, 또는 상기 산제 또는 그로부터 제조된 재구성된 용액의 기타 약리 성분을 함유할 수 있다. 사용될 수 있는 부형제는 덱스트로스, 소르비탈, 프럭토스, 옥수수 시럽, 크실리톨, 글리세린, 글루코스, 수크로스 또는 다른 적합한 작용제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용매는 또한 완충제, 예컨대 시트레이트, 인산나트륨 또는 인산칼륨, 또는 당업자에게 공지된, 전형적으로는 대략 중성 pH인 다른 이러한 완충제를 함유할 수도 있다. 이후, 상기 용액을 멸균 여과한 다음에 당업자 공지의 표준 조건하에 동결건조시켜서 원하는 제제를 제공한다. 일반적으로, 생성된 용액은 동결건조를 위해 바이알로 배분될 것이다. 각 바이알은 상기 화합물의 단일 투여량 (10 내지 1000 mg 또는 100 내지 500 mg) 또는 다중 투여량을 함유할 것이다. 동결건조된 산제는 적절한 조건, 예컨대 약 4℃ 내지 실온에서 저장할 수 있다.
이러한 동결건조된 산제를 주사용수로 재구성하여, 비경구 투여에 사용되는 제제를 제공한다. 재구성을 위해, 동결건조된 산제를 멸균수 또는 다른 적합한 담체의 1 mL 당 약 1 내지 50 mg, 약 5 내지 35 mg 또는 약 9 내지 30 mg으로 첨가한다. 정확한 양은 선택된 화합물에 따라 달라진다. 이러한 양은 경험적으로 결정될 수 있다.
4. 국소 투여
국소 혼합물은 국부 및 전신 투여에 대해 기재한 바와 같이 하여 제조된다. 생성된 혼합물은 용액제, 현탁액제, 에멀젼제 등일 수 있고, 크림제, 겔제, 연고제, 에멀젼제, 용액제, 엘릭시르제, 로션제, 현탁액제, 팅크제, 페이스트제, 발포제, 에어로졸제, 관주제, 분무제, 좌제, 붕대, 피부 패치제 또는 국소 투여에 적합한 임의의 다른 제제로 제제화된다.
상기 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체는 국소 적용을 위해, 예컨대 흡입에 의해 적용되도록 에어로졸로 제제화될 수 있다 (예를 들어, 염증성 질환, 특히 천식의 치료에 유용한 스테로이드를 전달하기 위한 에어로졸제에 대해 기재하는 미국 특허 제4,044,126호, 동 제4,414,209호 및 동 제4,364,923호 참조). 기도로 투여하기 위한 이들 제제는 단독으로 또는 락토스와 같은 불활성 담체와 조합되어 연무기용 에어로졸제 또는 용액제의 형태이거나, 취입용 미세 분말일 수 있다. 이러한 경우, 상기 제제의 입자는 전형적으로 직경이 50 ㎛ 미만 또는 10 ㎛ 미만일 것이다.
상기 화합물은 국부 또는 국소 적용, 예를 들어 피부 및 점막, 예컨대 눈에 국소 적용되도록 겔제, 크림제 및 로션제의 형태로 제제화될 수도 있고, 눈에 적용되거나 뇌조내(intracisternal) 또는 척수내 적용되도록 제제화될 수도 있다. 국소 투여는 경피 전달 및 또한 눈 또는 점막에의 투여, 또는 흡입 요법에서 고려된다. 또한, 활성 화합물 단독이거나 이것이 다른 제약상 허용가능한 부형제와 조합된 점비액을 투여할 수도 있다.
이들 용액, 특히 눈에 사용되도록 의도된 것들은 적절한 염을 사용하여 pH 약 5 내지 7의 0.01％ 내지 10％의 등장성 용액으로 제제화될 수 있다.
5. 다른 투여 경로를 위한 조성물
본원에서는 다른 투여 경로, 예컨대 국소 적용, 경피 패치 및 직장 투여도 고려된다.
예를 들어, 직장 투여를 위한 제약 투여 형태는 전신 효과를 위한 직장용 좌제, 캡슐제 및 정제이다. 본원에서 사용되는 직장용 좌제는, 체온에서 용융 또는 연화되어 1종 이상의 약리 또는 치료 활성 성분을 방출하는, 직장에 삽입하기 위한 고체 본체를 의미한다. 직장용 좌제에 사용되는 제약상 허용가능한 물질은 기재 또는 비히클, 및 융점을 상승시키기 위한 작용제이다. 기재의 예는 코코아 버터 (테오브로마 오일), 글리세린-젤라틴, 카르보왁스 (폴리옥시에틸렌 글리콜) 및 지방산의 모노글리세리드, 디글리세리드 및 트리글리세리드의 적절한 혼합물을 포함한다. 다양한 기재의 조합을 사용할 수 있다. 좌제의 융점을 상승시키기 위한 작용제는 경랍 및 왁스를 포함한다. 직장용 좌제는 압착법 또는 성형법으로 제조될 수 있다. 직장용 좌제의 전형적인 중량은 약 2 내지 3 g이다.
직장 투여를 위한 정제 및 캡슐제는 경구 투여용 제제에 관한 것과 동일한 제약상 허용가능한 물질을 사용하고, 그와 동일한 방법으로 제조된다.
6. 서방형 조성물
본원에서 제공되는 활성 성분은 당업자에게 공지된 제어 방출 수단 또는 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 예는 미국 특허 제3,845,770호, 동 제3,916,899호, 동 제3,536,809호, 동 제3,598,123호, 동 제4,008,719호, 동 제5,674,533호, 동 제5,059,595호, 동 제5,591,767호, 동 제5,120,548호, 동 제5,073,543호, 동 제5,639,476호, 동 제5,354,556호, 동 제5,639,480호, 동 제5,733,566호, 동 제5,739,108호, 동 제5,891,474호, 동 제5,922,356호, 동 제5,972,891호, 동 제5,980,945호, 동 제5,993,855호, 동 제6,045,830호, 동 제6,087,324호, 동 제6,113,943호, 동 제6,197,350호, 동 제6,248,363호, 동 제6,264,970호, 동 제6,267,981호, 동 제6,376,461호, 동 제6,419,961호, 동 제6,589,548호, 동 제6,613,358호, 동 제6,699,500호 및 동 제6,740,634호에 기재된 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 상기 문헌 각각은 본원에 참고로 포함된다. 이러한 투여 형태는 예를 들어 히드로프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 겔, 투과가능한 막, 삼투 시스템, 다층 코팅제, 마이크로입자, 리포좀, 미소구 또는 이것들의 조합을 이용하여 1종 이상의 활성 성분의 저속 또는 제어 방출을 제공함으로써 다양한 비율의 원하는 방출 프로파일을 제공하는 데 사용될 수 있다. 본원에 기재한 것을 포함하여 당업자에게 공지된 적합한 제어 방출 제제는 본원에서 제공되는 활성 성분과 함께 사용되도록 쉽게 선택될 수 있다.
모든 제어 방출 제약 생성물은 이것들의 제어되지 않는 대응 생성물에 의해 달성되는 것보다 약물 요법을 개선시킨다는 공통적인 목표를 갖는다. 이상적으로, 의학 치료법에서 최적으로 디자인된 제어 방출 제제를 사용하는 것은 최소의 약물 물질을 사용하여 최소의 시간 내에 상태를 치유하거나 제어하는 것을 특징으로 한다. 제어 방출 제제의 이점은 약물의 활성 연장, 투여 빈도의 감소, 및 환자 순응도의 증가를 포함한다. 또한, 제어 방출 제제는 작용 개시 시간 또는 다른 특징, 예컨대 약물의 혈중 수준에 영향을 미치도록 사용될 수 있기 때문에, 부작용 (예를 들어, 역효과)의 발생에 영향을 미칠 수 있다.
대부분의 제어 방출 제제는, 처음에는 원하는 치료 효과를 신속하게 유발하는 양의 약물 (활성 성분)이 방출되고, 연장된 기간에 걸쳐 이러한 수준의 치료 또는 예방 효과를 유지하기 위한 다른 양의 약물이 점진적이고 지속적으로 방출되도록 디자인된다. 체내에서 이러한 일정한 약물 수준이 유지되도록 하기 위해서는, 투여 형태로부터 약물이 신체로부터 대사 및 배출되는 약물의 양을 대체할 속도로 방출되어야 한다. 활성 성분의 제어 방출은, 예를 들어 pH, 온도, 효소, 물, 또는 다른 생리적 조건 또는 화합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 조건에 의해 자극될 수 있다.
특정 실시양태에서, 정맥내 주입, 매몰식 삼투 펌프, 경피 패치, 리포좀, 또는 다른 투여 방식을 이용하여 작용제를 투여할 수 있다. 한 실시양태에서는 펌프를 사용할 수 있다 (문헌 [Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987)], [Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980)], [Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)] 참조). 또다른 실시양태에서는 중합체 물질을 사용할 수 있다. 또다른 실시양태에서는 제어 방출 시스템을 치료 표적에 근접하게 위치시킬 수 있고, 즉, 이에 따라 전신 투여량 중 일부만이 요구된다 (예를 들어, 문헌 [Goodson, Medical Applications of Controlled Release, vol. 2, pp. 115-138 (1984)] 참조). 일부 실시양태에서, 제어 방출 장치는 대상체에게 부적절한 면역 활성화 부위 또는 종양에 근접하게 도입된다. 다른 제어 방출 시스템은 랭거(Langer) (문헌 [Science 249:1527-1533 (1990)])의 검토에서 논의된다. 활성 성분을 고체 내부 매트릭스, 예를 들어 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 가소화되거나 가소화되지 않은 폴리비닐클로라이드, 가소화된 나일론, 가소화된 폴리에틸렌테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 실리콘 카르보네이트 공중합체, 친수성 중합체, 예컨대 아크릴산 및 메타크릴산의 에스테르의 히드로겔, 콜라겐, 가교된 폴리비닐알콜 및 가교되고 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 아세테이트 중에 분산시킬 수 있고, 상기 고체 내부 매트릭스는 외부 중합체 막, 예를 들어 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸 실록산, 네오프렌 고무, 염소화 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 비닐 아세테이트와의 비닐클로라이드 공중합체, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/비닐 알콜 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알콜 삼원공중합체 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체로 둘러싸이며, 이것은 체액 중에서 불용성이다. 이후, 활성 성분은 방출 속도 제어 단계에서 상기 외부 중합체 막을 통해 확산된다. 이러한 비경구 조성물 중에 함유되는 활성 성분의 백분율(％)은 그의 구체적인 성질 뿐만이 아니라 대상체의 필요에 따라서도 크게 달라진다.
7. 표적화 제제
본원에서 제공되는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체는 또한 치료할 대상체의 특정 조직, 수용체 또는 다른 신체 부위로 표적화되도록 제제화될 수 있다. 이러한 많은 표적화 방법들이 당업자에게 공지되어 있다. 본원에서는, 이러한 모든 표적화 방법이 본 발명의 조성물에서의 사용에 대해 고려된다. 표적화 방법의 비-제한적 예에 대하여는, 예를 들어 미국 특허 제6,316,652호, 동 제6,274,552호, 동 제6,271,359호, 동 제6,253,872호, 동 제6,139,865호, 동 제6,131,570호, 동 제6,120,751호, 동 제6,071,495호, 동 제6,060,082호, 동 제6,048,736호, 동 제6,039,975호, 동 제6,004,534호, 동 제5,985,307호, 동 제5,972,366호, 동 제5,900,252호, 동 제5,840,674호, 동 제5,759,542호 및 동 제5,709,874호를 참조한다.
한 실시양태에서, 조직-표적화 리포좀, 예컨대 종양-표적화 리포좀을 비롯한 리포좀 현탁액이 제약상 허용가능한 담체로서 적합할 수도 있다. 이것은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 리포좀 제제는 미국 특허 제4,522,811호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 간략하게 설명하면, 리포좀, 예컨대 다층판 소포 (MLV)는 플라스크의 내부에서 난 포스파티딜 콜린 및 뇌 포스파티딜 세린 (7:3 몰비)을 건조시켜 형성될 수 있다. 2가 양이온이 결여된 인산염 완충 염수 (PBS) 중 본원에서 제공되는 화합물의 용액을 첨가하고, 지질막이 분산될 때까지 상기 플라스크를 진탕시킨다. 생성된 소포를 세척하여 캡슐화되지 않은 화합물을 제거하고, 원심분리에 의해 펠렛화한 후에 PBS 중에 재현탁시킨다.
8. 제조 용품
상기 화합물 또는 제약상 허용가능한 유도체는 포장재, GSK-3 활성과 관련이 있는 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화시키는 데 사용되는 본원에서 제공되는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체, 및 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체가 GSK-3 매개 질환의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화시키는 데 사용됨을 표기한 라벨을 함유하는 제조 용품으로 포장될 수 있다.
본원에서 제공되는 제조 용품은 포장재를 함유한다. 제약 생성물을 포장하는 데 사용되는 포장재는 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,323,907호, 동 제5,052,558호 및 동 제5,033,252호를 참조한다. 제약 포장재의 예는 블리스터 팩, 병, 튜브, 흡입기, 펌프, 백, 바이알, 용기, 시린지, 병, 및 선택된 제형 및 의도된 투여 방식 및 처치에 적합한 임의의 포장재를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본원에서 제공되는 화합물 및 조성물의 제제의 다양한 조합이 고려된다.
E. 화합물 활성의 평가
표준 생리적, 약리적 및 생화학적 절차를 이용하여, 원하는 생물학적 활성을 보유하는 화합물을 동정하기 위해서 화합물들을 시험할 수 있다. 본원에서 제공되는 화합물의 GSK3 억제 활성은 본원에서 기재된 검정법 뿐만이 아니라 당업자에게 일반적으로 공지되어 있는 검정법을 이용하여 쉽게 검출할 수 있다.
GSK3의 특이적 억제제를 동정하기 위한 예시적인 방법은 세포-무함유 및 세포-기재의 GSK3 키나제 검정법 둘다를 포함한다. 세포-무함유 GSK3 키나제 검정은 폴리펩티드 GSK3과의 직접적인 상호작용에 의해 작용하는 억제제를 검출하는 반면, 세포-기재의 GSK3 키나제 검정은 GSK3 자체와의 직접적인 상호작용에 의해 기능하거나, 또는 GSK3의 발현을 방해하거나 성숙한 활성 GSK3을 생성하는데 요구되는 번역후 프로세싱을 방해하여 기능하는 억제제를 동정할 수 있다. 미국 출원 제20050054663호는 예시적인 세포-무함유 및 세포-기재의 GSK3 키나제 검정을 기재한다. 본원에서 사용된 예시적인 검정을 이하에서 간략하게 논의한다:
루시퍼라제 - 커플링된 단백질 키나제 검정
모든 커플링된-루시퍼라제 검정은, 키나제 검정의 완료 후에 반딧불이 루시퍼라제 (프로메가(Promega))와 잠시 인큐베이션함으로써 수행하였다. ATP > 10 μM의 키나제 반응은 키나제Glo 플러스(KinaseGlo Plus)를 사용하여 판독하였고, ATP < 10 μM의 경우에는 키나제Glo를 사용하였다. 키나제 반응을 위한 384웰 플레이트에서의 검정 부피는 30 마이크로리터였다.
GSK3 β
재조합 전장 인간 GSK3β (업스테이트(Upstate)) 10 내지 25 ng을 다양한 농도의 화합물의 존재하에 또는 상기 화합물 없이 1시간 동안 30℃에서 20 mM MOPS, pH 7.0, 10 mM 아세트산마그네슘, 0.2 mM EDTA, 2 mM EGTA, 30 mM 염화마그네슘, 62.5 μM 포스포-글리코겐 신타제 펩티드-2, 5 μM ATP, 10 mM β-글리세롤 포스페이트, 1 mM 오르토바나듐산나트륨 및 1 mM 디티오트레이톨 중에서 인큐베이션하였다. 키나제Glo 루시퍼라제 반응을 진행하였다 (하기 참조).
CDK2
재조합 인간 전장 사이클린 A(Cyclin A) (업스테이트)와 복합체를 형성한 재조합 전장 인간 CDK2 (업스테이트) 20 내지 50 ng을 다양한 농도의 화합물의 존재하에 또는 상기 화합물 없이 1시간 동안 30℃에서 20 mM MOPS, pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 2 mM EGTA, 30 mM 염화마그네슘, 1 mg/mL 히스톤(Histone) HI (로쉐(Roche)), 10 μM ATP, 10 mM β-글리세롤 포스페이트, 1 mM 오르토바나듐산나트륨 및 1 mM 디티오트레이톨 중에서 인큐베이션하였다. 키나제Glo 플러스 루시퍼라제 반응을 진행하였다 (하기 참조).
CDK5
재조합 인간 전장 p35 (업스테이트)와 복합체를 형성한 재조합 전장 인간 CDK5 10 내지 25 ng을 다양한 농도의 화합물의 존재하에 또는 상기 화합물 없이 1시간 동안 30℃에서 20 mM MOPS, pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 2 mM EGTA, 30 mM 염화마그네슘, 1 mg/mL 히스톤 HI (로쉐), 10 μM ATP, 10 mM β-글리세롤 포스페이트, 1 mM 오르토바나듐산나트륨 및 1 mM 디티오트레이톨 중에서 인큐베이션하였다. 키나제Glo 플러스 루시퍼라제 반응을 진행하였다 (하기 참조).
루시퍼라제 반응:
키나제 반응의 완료 후에, 동일 부피의 키나제Glo 또는 키나제Glo 플러스 루시퍼라제 시약 (프로메가)을 첨가하고, 5분 내지 10분 이내에 발광 플레이트 판독기를 사용하여 발광을 판독하였다. 화합물 활성을 최대 용량에서 관찰된 최대 억제에 대한 억제율(％)로 표현한 후, IC50 값을 곡선 적합 소프트웨어 (그래프패드 프리즘(GraphPad Prizm))로 계산하였다.
F. 화합물 및 조성물의 사용 방법
화합물 및 조성물의 사용 방법도 제공된다. 상기 방법은 화합물 및 조성물의 시험관내 및 생체내 사용 둘다를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에서는, 본원에서 제공되는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체를 투여하여 GSK-3의 작용을 억제하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 본원에서는, 당뇨병, 당뇨병과 관련이 있는 상태, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 진행성 핵상 마비, 아급성 경화성 범뇌염 파킨슨증, 뇌염후 파킨슨증, 투사형 뇌염, 괌 파킨슨증-치매 복합증, 피크병, 피질기저핵 변성, 전측두엽 치매, 헌팅톤병, AIDS-관련 치매, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 신경외상성 질환, 우울증, 양극성 기분 장애, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 패혈증, 췌장암, 난소암 및 골다공증을 포함하지만 이에 제한되지 않는 GSK-3 매개 질환의 치료, 예방 또는 완화 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, GSK-3 매개 질환은 당뇨병이다.
G. 조합 요법
본원에서 제공되는 화합물은 단독 활성 성분으로서 투여될 수도 있고, 또는 다른 활성 성분과 조합 투여될 수도 있다. 본원에서 제공되는 화합물과 조합 사용될 수 있는 다른 활성 성분은, GSK-3 매개 질환, 예컨대 당뇨병과 관련이 있는 상태, 만성 신경변성 상태, 예를 들어 치매, 예컨대 알쯔하이머병, 파킨슨병, 진행성 핵상 마비, 아급성 경화성 범뇌염 파킨슨증, 뇌염후 파킨슨증, 투사형 뇌염, 괌 파킨슨증-치매 복합증, 피크병, 피질기저핵 변성, 전측두엽 치매, 헌팅톤병, AIDS-관련 치매, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증 및 신경외상성 질환, 예컨대 급성 졸중, 간질, 기분 장애, 예컨대 우울증, 정신분열증 및 양극성 장애를 치료한다고 공지된 화합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 활성 성분 조합물의 투여는 환자에게 활성 성분들을 별도 투여하여 이루어질 수도 있고, 또는 복수개의 활성 성분들이 하나의 제약 제제에 존재하는 조합 생성물 형태로 이루어질 수도 있다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 당업계에 공지된 1종 이상의 GSK-3 억제제 화합물과 조합 투여될 수 있다. 이러한 화합물은 예를 들어 국제 출원 제PCT/US07/06480호 및 국제 공개 제WO 99/65897호 및 동 제WO 00/38675호에 기재되어 있다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 당업계에 공지된 1종 이상의 항-당뇨병제와 조합 투여될 수 있다. 항-당뇨병제는 인슐린 및 인슐린 유도체, 예를 들어 란투스(Lantus)® (www.lantus.com 참조) 또는 HMR 1964, 급속 작용형 인슐린 (미국 특허 제6,221,633호 참조), GLP-1 유도체, 예를 들어 WO 98/08871에 개시된 것 및 경구 유효 저혈당 활성 성분을 포함한다.
경구 유효 저혈당 활성 성분은 술포닐우레아 (예를 들어, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드 또는 글리메피리드), 바이구아니딘 (예를 들어, 메트포르민), 메글리티니드 (예를 들어, 레파글리니드), 옥사디아졸리딘디온, 티아졸리딘디온 (예를 들어, 트로글리타존, 시글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존 또는 WO 97/41097에 개시된 화합물), 글루코시다제 억제제 (예를 들어, 미글리톨 또는 아카르보스), 글루카곤 길항제, GLP-1 효능제, 칼륨 채널 개방제, 예를 들어 WO 97/26265 및 WO 99/03861에 개시된 것, 인슐린 증감제, 당신생 및/또는 글리코겐분해의 자극에 관여하는 간 효소의 억제제, 글루코스 흡수의 조절제, 지질 대사를 변경시키는 화합물, 예컨대 항-고지혈증 활성 성분 및 항-지혈증 활성 성분, 음식 섭취를 감소시키는 화합물, PPAR 및 PXR 효능제 및 베타 세포의 ATP-의존적 칼륨 채널에 작용하는 활성 성분을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
한 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 HMGCoA 리덕타제 억제제, 예를 들어 심바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 로수바스타틴과 조합 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 콜레스테롤 흡수 억제제, 예를 들어 에제티미브, 티퀘시드, 파마퀘시드와 조합 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 PPAR 감마 효능제, 예를 들어 로시글리타존, 피오글리타존, JTT-501, GI 262570과 조합 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 PPAR 알파 효능제, 예를 들어 GW 9578, GW 7647과 조합 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 혼합된 PPAR 알파/감마 효능제와 조합 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 피브레이트, 예를 들어 페노피브레이트, 클로피브레이트, 베자피브레이트와 조합 투여된다. 한 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 MTP 억제제, 예를 들어 임플리타피드, BMS-201038, R-103757과 조합 투여될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 담즙산 흡수 억제제 (예를 들어, 미국 특허 제6,245,744호 또는 미국 특허 제6,221,897호 참조), 예를 들어 HMR 1741; CETP 억제제, 예를 들어 JTF-705; 중합체성 담즙산 흡착제, 예를 들어 콜레스티라민, 콜레세벨람; LDL 수용체 유도제 (미국 특허 제6,342,512호 참조), 예를 들어 HMR 1171, HMR 1586; ACAT 억제제, 예를 들어 아바시미브; 항-산화제, 예를 들어 OPC-14117; 지단백질 리파제 억제제, 예를 들어 NO-1886; ATP-시트레이트 라이아제 억제제, 예를 들어 SB-204990; 스쿠알렌 신테타제 억제제, 예를 들어 BMS-188494; 지단백질(a) 길항제, 예를 들어 CI-1027 또는 니코틴산; 리파제 억제제, 예를 들어 오를리스타트와 조합 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물, 예를 들어 화학식 I 또는 II의 화합물은 인슐린과 조합 투여된다.
추가의 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물, 예컨대 화학식 I 또는 II의 화합물은 CART 조절제 (문헌 ["Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558] 참조), NPY 길항제, 예를 들어 나프탈렌-1-술폰산 {4-((4-아미노퀴나졸린-2-일아미노)메틸)시클로헥실메틸}아미드; 히드로클로라이드 (CGP 71683A)), MC4 효능제 (예를 들어, 1-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복실산 (2-(3a-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로피라졸로(4,3-c)피리딘-5-일)-1-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸)-아미드; (WO 01/91752)), 오렉신 길항제 (예를 들어, 1-(2-메틸벤즈옥사졸-6-일)-3-(1,5)나프티리딘-4-일우레아; 히드로클로라이드 (SB-334867-A)), H3 효능제 (3-시클로헥실-1-(4,4-디메틸-1,4,6,7-테트라히드로이미다조(4,5-c)-피리딘-5-일)프로판-1-온 옥살산 염 (WO 00/63208)); TNF 효능제, CRF 길항제 (예를 들어, (2-메틸-9-(2,4,6-트리메틸페닐)-9H-1,3,9-트리아자플루오렌-4-일)디프로필아민 (WO 00/66585)), CRF BP 길항제 (예를 들어, 우로코르틴), 우로코르틴 효능제, β3 효능제 (예를 들어, 1-(4-클로로-3-메탄술포닐메틸페닐)-2-(2-(2,3-디메틸-1H-인돌-6-일옥시)에틸아미노)에탄올 히드로클로라이드 (WO 01/83451)), MSH (멜라닌세포-자극 호르몬) 효능제, CCK-A 효능제 (예를 들어, {2-(4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-시클로헥실-에틸)티아졸-2-일카르바모일)-5,7-디메틸인돌-1-일}아세트산 트리플루오로아세트산 염 (WO 99/15525)), 세로토닌 재흡수 억제제 (예를 들어, 덱스펜플루라민), 혼합 세로토닌 및 노르아드레날린 화합물 (예를 들어, WO 00/71549), 5HT 효능제, 예를 들어 1-(3-에틸벤조푸란-7-일)피페라진 옥살산 염 (WO 01/09111), 봄베신 효능제, 갈라닌 길항제, 성장 호르몬 (예를 들어, 인간 성장 호르몬), 성장 호르몬-방출 화합물 (6-벤질옥시-1-(2-디이소프로필아미노에틸카르바모일)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (WO 01/85695)), TRH 효능제 (예를 들어, EP 0 462 884 참조), 탈커플링 단백질 2 또는 3 조절제, 렙틴 효능제 (예를 들어, 문헌 [Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881] 참조), DA 효능제 (브로모크립틴, 도프렉신), 리파제/아밀라제 억제제 (예를 들어, WO 00/40569), PPAR 조절제 (예를 들어, WO 00/78312), RXR 조절제 또는 TR-β 효능제와 조합 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 다른 활성 성분은 렙틴이며, 예를 들어 문헌 ["Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622]을 참조한다. 한 실시양태에서, 다른 활성 성분은 덱삼파타민 또는 암페타민이다. 한 실시양태에서, 다른 활성 성분은 펜플루라민 또는 덱스펜플루라민이다. 또다른 실시양태에서, 다른 활성 성분은 시부트라민이다. 한 실시양태에서, 다른 활성 성분은 오를리스타트이다. 한 실시양태에서, 다른 활성 성분은 마진돌 또는 펜테르민이다.
본원에서 제공되는 화합물과 1종 이상의 상기 언급한 화합물 및 임의로 1종 이상의 추가의 약리 활성 물질의 모든 적합한 조합이 본원에서 고려된다는 것을 인식할 것이다.
상기한 상세한 설명 및 첨부하는 실시예는 단지 예시하기 위한 것이고, 청구 대상의 범위를 제한하려는 것이 아님을 이해해야 한다. 개시된 실시양태에 대한 다양한 변화 및 변형이 당업자에게 명백할 것이다. 본원에서 제공되는 화학 구조, 치환기, 유도체, 중간체, 합성법, 제제 및/또는 사용 방법에 관한 변화 및 변형을 포함하지만 이에 제한되지 않는 이러한 변화 및 변형은 본 발명의 사상과 범위에서 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있다. 본원에서 언급된 미국 특허 및 간행물은 참고로 포함된다.
실시예
실시예 1: (S)-8-아미노-9- 플루오로 -3- 메틸 -7-옥소-10-(3-(피리딘-3-일) 프로필아미노 )-3,7- 디히드로 -2H-(1,4) 옥사지노 (2,3,4- ij )퀴놀린-6- 카르보니트릴의 제조
Figure 112010022639052-pct00027
(S)-9,10- 디플루오로 -3- 메틸 -8-니트로-7-옥소-3,7- 디히드로 -2H-(1,4) 옥사지노 ( 2,3,4-ij)퀴놀린 -6- 카르복실산 (2)
진한 H2SO4 (25 mL) 중 시판되는 1 (5 g, 17.8 mmol)의 용액을 0℃에서 고체 KNO3 (3.7 g, 35.6 mmol)으로 조금씩 처리하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온이 되도록 하였다. 1시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 빙수 100 mL에 붓고, 생성된 침전물을 여과로 제거하고 빙냉수로 세척하였다. 생성된 고체를 건조시켜서 2를 옅은 황색 고체로서 수득하였다 (4 g, 72％). 상기 화합물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
(S)-9,10- 디플루오로 -3- 메틸 -8-니트로-7-옥소-3,7- 디히드로 -2H-(1,4) 옥사지노 ( 2,3,4-ij)퀴놀린 -6- 카르복스아미드 (3)
화합물 2 (4 g, 12.2 mmol)를 SOCl2 (25 mL) 중에 현탁하고, 투명한 용액이 수득될 때까지 2시간 내지 3시간 동안 환류시켰다. 반응 완료시에, SOCl2를 진공하에 제거하였다. 잔류 고체를 디옥산으로 희석하고 빙조에서 냉각시켰다. 진한 NH4OH의 용액을 격렬한 교반하에 조심스럽게 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과로 수집하여 물로 세척하였다. 상기 고체를 진공하에 건조시켜서 아미드 3을 수득하였다 (3.3 g, 81％ 수율). 상기 화합물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
(S)-8-아미노-9,10- 디플루오로 -3- 메틸 -7-옥소-3,7- 디히드로 -2H-(1,4) 옥사지노 ( 2,3,4-ij)퀴놀린 -6- 카르복스아미드 (4)
물/메탄올의 혼합물 (1:1 v/v, 30 mL) 중 3 (1 g, 3.07 mmol)의 현탁액에 히드로아황산나트륨 (Na2S2O4, 4.3 g, 24.6 mmol)을 첨가하였다. 모든 출발 물질이 사라질 때까지 상기 현탁액을 5시간 동안 환류시켰다. 완료시에, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 50 mL를 첨가하였다. 20분 후에 밝은 황색 고체를 여과로 수집하여 물로 세척하였다. 상기 고체를 진공하에 건조시켜서 4를 수득하였고 (725 mg, 74％ 수율), 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
(S)-8-아미노-9,10- 디플루오로 -3- 메틸 -7-옥소-3,7- 디히드로 -2H-(1,4) 옥사지노 ( 2,3,4-ij)퀴놀린 -6- 카르보니트릴 (5)
DCM (20 mL) 중 4 (500 mg, 1.69 mmol) 및 트리에틸아민 (1.2 mL, 8.5 mmol)의 용액에 Ar (또는 N2)하에 0℃에서 POCl3 (431 ㎕, 3.2 mmol)을 적가하였다. 추가로 5시간 동안 계속 교반하였다. 어두운 색상의 혼합물이 형성되었다. 반응 완료시에, DCM을 진공하에 제거하고 잔류물을 물로 여러회 세척하였다. 상기 고체를 진공하에 건조시켜서 5를 수득하였다 (385 mg, 82％ 수율). 상기 생성물은 DMF 또는 DMSO 이외에는 거의 용해되지 않았고, 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
(S)-8-아미노-9- 플루오로 -3- 메틸 -7-옥소-10-(3-(피리딘-3-일) 프로필아미노 )-3,7-디 히 드로-2H-(1,4) 옥사지노 (2,3,4- ij )퀴놀린-6- 카르보니트릴의 제조
Figure 112010022639052-pct00028
DMSO 5 mL 중 5 (30 mg, 0.108 mmol)의 용액에 3-(피리딘-3-일)프로판-1-아민 29.5 mg (0.216 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 120℃로 가열하였다. DMSO를 진공하에 제거하고, 잔류 고체를 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (6.4 mg, 15％ 수율).
Figure 112010022639052-pct00029
실시예 2: (S)-8-아미노-9- 플루오로 -3- 메틸 -10-(3-(3- 메틸피리딘 -2-일) 프로필아미노 )-7-옥소-3,7- 디히드로 -2H-(1,4) 옥사지노 (2,3,4- ij )퀴놀린-6- 카르보니트릴의 제조
Figure 112010022639052-pct00030
상기 화합물을 실시예 1에서 상기한 합성 절차 또는 그의 통상의 변형 형태에 따라 제조하였다.
Figure 112010022639052-pct00031
실시예 3: 8-아미노-9- 플루오로 -3,3-디메틸-7-옥소-10-(3-(피리딘-2-일) 프로필아미노 )-3,7- 디히드로 -2H-(1,4) 옥사지노 (2,3,4- ij )퀴놀린-6- 카르보니트릴의 제조
Figure 112010022639052-pct00032
(Z)-에틸 3-(1-히드록시-2- 메틸프로판 -2- 일아미노 )-2-(2,3,4,5- 테트라플루오로벤조일 ) 아크릴레이트 (7)
시판되는 에틸 3-옥소-3-(2,3,4,5-테트라플루오로페닐)프로파노에이트 (6) (15 g, 56.8 mmol), 아세트산 무수물 (13.4 mL, 142 mmol) 및 트리에틸 오르토포르메이트 (14.1 mL, 18 mmol)의 교반된 용액을 120℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 진공하에 농축시키고 고진공하에 5시간 동안 건조시켰다. 조 생성물 10.1 g (31.5 mmol)을 EtOH/DCM (30 mL) 중에 용해하고, 0℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 2-아미노-2-메틸프로판-1-올 (3.36 mL, 34.7 mmol)을 매우 서서히 첨가하였다. 30분 후, 용매를 증발로 제거하고 생성물을 냉동-건조시켜서 7을 황색 고체로서 수득하였고 (11.9 g 조 물질), 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
9,10- 디플루오로 -3,3-디메틸-7-옥소-3,7- 디히드로 -2H-(1,4) 옥사지노 (2,3,4-ij)퀴놀린-6- 카르복실산 (8)
THF (45 mL) 중 7 (11.2 g, 30.8 mmol)의 용액에 KOH (4.32 g, 77 mmol)의 분쇄된 펠렛을 빙냉하에 첨가하였다. 1.5시간 후에, 10％ 수성 KOH 50 mL를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 85℃까지 서서히 가열하여 추가로 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1 N HCl로 pH 4가 될 때까지 산성화시켰다. 백색 침전물을 여과로 수집하여 8을 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다 (7.5 g, 83％ 수율).
9,10- 디플루오로 -3,3-디메틸-8-니트로-7-옥소-3,7- 디히드로 -2H-(1,4) 옥사지노 ( 2,3,4-ij)퀴놀린 -6- 카르복실산 (9)
진한 H2SO4 (30 mL) 중 8 (7.5 g, 25.4 mmol)의 용액을 0℃에서 고체 KNO3 (3.9 g, 38.6 mmol)으로 조금씩 처리하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 빙수 500 mL에 붓고, 생성된 침전물을 여과로 제거하고 빙냉수로 세척하였다. 생성된 고체를 건조시켜서 9를 황색 고체로서 수득하였다 (7.6 g, 87％ 수율).
9,10- 디플루오로 -3,3-디메틸-8-니트로-7-옥소-3,7- 디히드로 -2H-(1,4) 옥사지노 ( 2,3,4-ij)퀴놀린 -6- 카르복스아미드 (10)
9 (7.62 g, 22.4 mmol) 및 SOCl2 (80 mL)의 혼합물을 투명한 용액이 수득될 때까지 3시간 동안 환류시켰다. 완료시에, SOCl2를 진공하에 제거하였다. 잔류 고체를 1,4-디옥산 중에 취하고, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 진한 NH4OH 용액 (150 mL)을 상기 혼합물에 격렬한 교반하에 서서히 첨가하면서, 온도는 0℃로 유지시켰다. 형성된 침전물을 여과로 수집하고 빙냉수로 세척하였다. 상기 고체를 건조시켜서 화합물 10을 수득하였다 (6.85 g, 90％ 수율). 상기 화합물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
8-아미노-9,10- 디플루오로 -3,3-디메틸-7-옥소-3,7- 디히드로 -2H-(1,4) 옥사지노 ( 2,3,4-ij)퀴놀린 -6- 카르복스아미드 (11)
물/메탄올 1/1 v/v의 혼합물 (160 mL) 중 10 (6.3 g, 18.6 mmol)의 현탁액에 히드로아황산나트륨 (19.4 g, 116 mmol)을 첨가하고, 모든 출발 물질이 소모될 때까지 상기 현탁액을 5시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물이 여전히 고온일 때 생성물을 여과로 수집하여 온수로 세척하였다. 고체를 진공하에 건조시켜서 11을 수득하였다 (2.92 g, 51％ 수율).
8-아미노-9,10- 디플루오로 -3,3-디메틸-7-옥소-3,7- 디히드로 -2H-(1,4) 옥사지노 ( 2,3,4-ij)퀴놀린 -6- 카르보니트릴 (12)
CH2Cl2 (20 mL) 중 11 (2.92 g, 9.44 mmol) 및 트리에틸아민 (6.6 mL, 47 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각하고, POCl3 (4.35 g, 28 mmol)을 교반하에 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 추가로 5시간 동안 교반하였다. 이 시간 동안에 반응 혼합물은 어두운 갈색으로 변하였다. 반응 완료시에, 용매를 증발로 제거하였다. 물 70 mL를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과로 수집하여 물로 세척하였다. 상기 고체를 진공하에 건조시켜서 12를 갈색 고체로서 수득하였다 (2.6 g, 94％). 상기 화합물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
8-아미노-9- 플루오로 -3,3-디메틸-7-옥소-10-(3-(피리딘-2-일) 프로필아미노 )-3,7-디 히 드로-2H-(1,4) 옥사지노 (2,3,4- ij )퀴놀린-6- 카르보니트릴
Figure 112010022639052-pct00033
DMSO 4 mL 중 12 (250 mg, 0.86 mmol)의 용액에 3-(피리딘-2-일)프로판-1-아민 268 mg (1.98 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 5시간 동안 120℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 냉동 건조시켜 DMSO를 제거하고, 잔류 고체를 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (102 mg, 29％ 수율).
Figure 112010022639052-pct00034
실시예 4: 8-아미노-9- 플루오로 -3,3-디메틸-10-(3-(3- 메틸피리딘 -2-일) 프로필아미노 )-7-옥소-3,7- 디히드로 -2H-(1,4) 옥사지노 (2,3,4- ij )퀴놀린-6- 카르보니트릴의 제조
Figure 112010022639052-pct00035
상기 화합물을 실시예 3에서 상기한 합성 절차 또는 그의 통상의 변형 형태에 따라 제조하였다.
Figure 112010022639052-pct00036
실시예 5: 8-아미노-9- 플루오로 -3,3-디메틸-7-옥소-10-(3-(피리딘-3-일) 프로필아미노 )-3,7- 디히드로 -2H-(1,4) 옥사지노 (2,3,4- ij )퀴놀린-6- 카르보니트릴의 제조
Figure 112010022639052-pct00037
상기 화합물을 실시예 3에서 상기한 합성 절차 또는 그의 통상의 변형 형태에 따라 제조하였다.
Figure 112010022639052-pct00038
실시예 6: (S)-10-(3-(1H- 이미다졸 -1-일) 프로필아미노 )-8-아미노-9- 플루오로 -3-메틸-6-(1H- 테트라졸 -5-일)-2H-(1,4) 옥사지노 (2,3,4- ij )퀴놀린-7(3H)-온의 제조
Figure 112010022639052-pct00039
(S)-8-아미노-9,10- 디플루오로 -3- 메틸 -6-(1H- 테트라졸 -5-일)-2H-(1,4) 옥사지노 ( 2,3,4-ij)퀴놀린 -7(3H)-온 (13)의 제조
이소프로판올 및 물 (1:1 v/v, 15 mL) 중 니트릴 5 (40 mg, 0.14 mmol)의 혼합물에 아지드화나트륨 20 mg (0.29 mmol) 및 염화아연 22 mg (0.29 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 18시간 동안 110℃로 가열하였다. 침전물을 여과로 수집하여 물로 세척하였다. 상기 고체를 진공하에 건조시켜서 13을 27 mg 수득하였다 (60％ 수율). 상기 표제 화합물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
(S)-10-(3-(1H- 이미다졸 -1-일) 프로필아미노 )-8-아미노-9- 플루오로 -3- 메틸 -6-(1H-테 트 라졸-5-일)-2H-(1,4) 옥사지노 (2,3,4- ij )퀴놀린-7(3H)-온의 제조
DMSO 5 mL 중 13 (250 mg, 0.78 mmol)의 용액에 3-(1H-이미다졸-1-일)프로판-1-아민 132 ㎕ (1.17 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응 완료시에 DMSO를 제거하고, 잔류 고체를 정제용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유하는 합한 HPLC 분획물들에 수 방울의 1 N HCl을 첨가한 후에 건조시켜 화합물의 HCl 염이 생성되도록 하였다. 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (118 mg, 37％ 수율).
Figure 112010022639052-pct00040
하기 화합물을 상기한 것과 유사한 합성 절차 또는 그의 통상의 변형 형태를 이용하여 제조하였다.
실시예 7: (S)-8-아미노-10-(3-( 에틸(페닐)아미노 ) 프로필아미노 )-9- 플루오로 -3-메틸-6-(1H- 테트라졸 -5-일)-2H-(1,4) 옥사지노 (2,3,4- ij )퀴놀린-7(3H)-온의 제조
Figure 112010022639052-pct00041
실시예 8: (S)-8-아미노-9- 플루오로 -3- 메틸 -10-(3-(피리딘-2-일) 프로필아미 노)-6-(1H- 테트라졸 -5-일)-2H-(1,4) 옥사지노 (2,3,4- ij )퀴놀린-7(3H)-온의 제조
Figure 112010022639052-pct00042
실시예 9: Hep G2 세포에서의 글리코겐 합성 활성
Hep G2 세포를 재패니스 콜렉션 오브 리써치 바이오리소시스(Japanese Collection of Research Bioresources)로부터 구하고, 10％ 태아 소 혈청을 함유하고 100 U/mL 페니실린 및 100 ㎍/mL 스트렙토마이신이 보충된, 글루코스 저함량의 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM (Dulbecco's modified Eagle's medium))의 표준 배양 배지 중에서 37℃의 가습된 5％ CO2 대기하에 성장시켰다. Hep G2 세포를 1 mM EDTA를 함유하는 0.25％ 트립신 용액으로 수확하고, 12웰 플레이트에 웰 1개 당 1×105개 세포로 접종하였다. 3일 동안 배양한 후, 상기 세포를 인산염 완충 염수 (PBS)로 1회 세척하고, 100 U/mL 페니실린 및 100 ㎍/mL 스트렙토마이신이 보충된 혈청-무함유 글루코스 저함량의 DMEM과 함께 인큐베이션하였다. 3시간 동안 배양한 후, 다양한 농도의 본원에서 제공되는 화합물 및 2.5 μCi/mL D-[2-3H]글루코스 (퍼킨엘머(PerkinElmer), 미국 매사추세츠주 보스톤 소재)를 상기한 혈청-무함유 글루코스 저함량의 DMEM에 첨가하였다. DMSO (최종 농도: 0.3％)의 비히클 대조군도 사용하였다. 웰 1개 당 상기 반응 배지의 총 부피는 혈청-무함유 글루코스 저함량의 DMEM 1.0 mL였다. 37℃에서 3시간 동안 인큐베이션한 후, 상기 배지를 흡인하여 세포를 PBS로 2회 세척하고, 0.4 mg/mL 수송자 글리코겐을 함유하는 1 N KOH 0.25 mL를 첨가하였다. 37℃에서 30분 동안 인큐베이션한 후, 48.8％ (w/v) KOH 0.25 mL를 각 웰에 첨가하여 세포를 용해시켰다. 95℃에서 30분 동안 인큐베이션한 후, 95％ (v/v) 에탄올 1.5 mL를 상기 세포 용해물에 첨가하였다. 전체 글리코겐을 밤새 -20℃에서 침전시켰다. 상기 글리코겐 침전물을 19,000×g로 30분 동안 4℃에서 원심분리하여 회수하였다. 침전물을 70％ (v/v) 에탄올 1 mL로 1회 세척하고, 물 0.5 mL 중에 재현탁하였다. 글리코겐으로의 (3H)글루코스 혼입을 액체 섬광 계수기 (팩카르드 인스트루먼트 컴퍼니(Packard Instrument Co.), 미국 코넥티커트주 메리덴 소재)로 평가하였다.
실시예 10: 동물 연구 (경구 글루코스 내성 시험)
수컷 Crlj:CD1 (ICR) 마우스를 찰스 리버 래버러토리즈 재팬(Charles River Laboratories Japan) (일본 요코하마 소재)으로부터 구하였다. 모든 마우스에게 표준 사료 (클레아 재팬(Clea Japan), 일본 도쿄 소재) 및 수돗물을 무제한으로 제공하였다. 본 연구에서는 동물 관리 및 사용에 관하여 모든 보호시설의 지침을 적용하였다. 시험 화합물을 0.3％ 카르복시메틸-셀룰로스 나트륨 염 (CMC-Na; 시그마(Sigma), 미국 미주리주 세인트 루이스 소재) 중에 현탁하였다. 15시간 내지 17시간 동안 단식시킨 후, 시험 화합물 (30 mg/kg) 또는 비히클 (0.3％ CMC-Na)을 7주령의 ICR 마우스에게 경구 투여하였다. 글루코스 용액 (5 g/kg)을 시험 화합물 처치 30분 후에 경구 투여하였다. EDTA·2K를 함유하는 모세관을 사용하여 꼬리 정맥으로부터 혈액 샘플을 수집한 후에 시험 화합물을 처치하고, 글루코스 제공 후 제0시간, 제0.5시간, 제1시간 및 제2시간에도 수집하였다. 혈액 샘플을 2,500×g로 5분 동안 원심분리하고, 분리된 혈장을 얼음에서 유지시켜 동일자로 분석하였다. 혈장 글루코스 수준을 글루코스 C II-시험 (와코 퓨어 케미칼 인더스트리스(Wako Pure Chemical Industries), 일본 오사카 소재)으로 결정하였다.
반복 투여 연구
수컷 ob/ob 또는 C57BL/6J 마우스를 찰스 리버 래버러토리즈 재팬 (일본 요코하마 소재)으로부터 구하였다. 모든 마우스에게 OA-2 사료 (재팬 클레아(Japan Clea), 일본 도쿄 소재) 및 수돗물을 무제한으로 제공하였다. 본 연구에서는 동물 관리 및 사용에 관하여 모든 보호시설의 지침을 적용하였다. 각각의 시험 화합물을 0.3％ 카르복시메틸-셀룰로스 나트륨 염 (0.3％ CMC-Na; 시그마, 미국 미주리주 세인트 루이스 소재) 중에 현탁하였다. 시험 화합물 10 mg/kg을 6주령의 ob/ob 또는 C57BL/6J 마우스에게 1일 1회씩 14일 동안 경구 투여하였다. 제7일 및 제14일 투여 12시간 후에 EDTA·2K를 함유하는 모세관을 사용하여 꼬리 정맥으로부터 혈액 샘플을 수집하였다. 혈액 샘플을 2,500×g로 5분 동안 원심분리하고, 분리된 혈장을 얼음에서 유지시켜 동일자로 분석하였다. 혈장 글루코스 수준을 글루코스 C II-시험 (와코 퓨어 케미칼 인더스트리스, 일본 오사카 소재)으로 결정하였다.
본 검정에서는 하기 화합물을 시험하였다.
Figure 112010022639052-pct00043
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 글루코스를 약 15％ 내지 70％ 저하시켰다.
개의 구토 연구
수컷 비글 개를 재팬 래버러토리 애니멀즈 인크.(Japan Laboratory Animals Inc.) (일본 도쿄 소재)로부터 구하였다. 상기 개에게 표준 사료 (오리엔탈 이스트(Oriental Yeast), 일본 도쿄 소재)를 공급하였다. 물은 무제한으로 제공하였다. 시험 화합물을 디메틸 술폭시드 중에 용해 (100 mg/mL)한 후에 50％ 폴리에틸렌 글리콜 400으로 희석하여 1, 3 및 10 mg/mL의 농도가 되도록 하였다. 상기 개에게 상기 화합물 (0.1, 0.3 및 1 mg/kg, 0.1 mL/kg)을 머리 정맥을 통해 정맥내 투여하였다. 투여후 제0.17시간, 제0.5시간, 제1시간, 제2시간 및 제4시간에 반대쪽 머리 정맥으로부터의 혈액 샘플을 EDTA-2K (베노젝트 II(VENOJECT II), 테루모(Terumo), 일본 도쿄 소재)를 함유하는 배기된 튜브로 수집하여 얼음에 보관하였다. 혈장 샘플을 원심분리 (2200×g, 10분, 4℃)로 분리하여 -20℃에 저장하였다. 상기 혈장 샘플을 내부 표준물을 함유하는 메탄올 및 아세토니트릴의 혼합물 (1:1, v/v) 2배 부피와 혼합하고, 13400×g로 3분 동안 원심분리하였다. 상등액을 15％ 아세토니트릴로 20배 희석하고, 분취액 10 ㎕를 LC/MS/MS 시스템에 적용하였다. HPLC에 의한 분리를 워터스 알리안스 2795 세퍼레이션즈 모듈(Waters Alliance 2795 Separations Module) (워터스 코포레이션(Waters Corp.), 미국 매사추세츠주 소재)로 수행하였다. 질량 스펙트럼을 양성 이온 쌍을 사용한 MRM 방식의 전자분무 이온화 인터페이스를 갖는 마이크로매스 콰트로 울티마 피티(Micromass Quattro Ultima Pt) (워터스 코포레이션)로 결정하였다.
본 시험에서는 하기 화합물을 시험하였다:
Figure 112010022639052-pct00044
특정 실시양태에서, 시험 화합물은 0.5시간 내지 12시간 범위의 T1 /2을 나타냈다. 특정 실시양태에서, 시험 화합물은 1 내지 5 μM 범위의 C10 분을 나타냈다. 특정 실시양태에서, 시험 화합물로 처치한 개에서 구토를 조사하였다.
상기 기재한 실시양태는 단지 예시를 위한 것이며, 당업자는 통상의 실험만으로도 특정 화합물, 물질 및 절차의 수많은 균등물을 알거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 모든 균등물은 청구하는 범위 내에 속하는 것으로 하며, 첨부한 특허청구범위에 포함된다.

Claims (35)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
    <화학식 I>
    Figure 112015039272205-pct00045

    상기 식에서,
    R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며,
    R1c는 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐이고, 여기서, 치환기가 존재하는 경우에 상기 치환기는 1개 이상의 C1-6 알킬기로부터 선택되지만,
    단, a) R1a 및 R1b 중 하나가 수소이고 다른 하나가 메틸인 경우, 및 b) R1c가 피리딘-2-일인 경우에, R1c는 1개 이상의 C1-6 알킬기로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, R1a 및 R1b가 각각 C1-6 알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1a 및 R1b가 각각 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  4. 제1항에 있어서, R1a가 수소이고, R1b가 C1-6 알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  5. 제1항 또는 제4항에 있어서, R1a가 수소이고, R1b가 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1c가 1개 또는 2개의 메틸기로 치환된 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
    Figure 112015039272205-pct00046

    (여기서, R1d는 수소 또는 C1-6 알킬임)
  8. 제7항에 있어서, R1d가 수소 또는 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  9. 제7항에 있어서, R1d가 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  10. 제7항에 있어서, R1d가 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
    Figure 112015039272205-pct00047

    (여기서, R1d는 수소 또는 C1-6 알킬임)
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
    Figure 112015039272205-pct00048

    (여기서, R1d는 수소 또는 C1-6 알킬임)
  13. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
    Figure 112015039272205-pct00049

    (여기서, R1d는 수소 또는 C1-6 알킬임)
  14. 제11항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
    Figure 112015039272205-pct00050

    (여기서, R1d는 수소 또는 C1-6 알킬임)
  15. 제13항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
    Figure 112013081560211-pct00051
  16. 제11항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
    Figure 112015039272205-pct00052
  17. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
    Figure 112013081560211-pct00053
  18. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
    Figure 112013081560211-pct00054
  19. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
    Figure 112013081560211-pct00055
  20. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
    Figure 112013081560211-pct00056
  21. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
    Figure 112013081560211-pct00057
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, 당뇨병을 치료하거나, 예방하거나 또는 개선하기 위한 제약 조성물.
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 포장재, 당뇨병의 치료, 예방 또는 개선에 사용되고, 상기 포장재에 함유되는, 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물, 및 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물이 당뇨병의 치료, 예방 또는 개선에 사용되는 것을 나타내는 라벨을 포함하는 제품.
  34. 삭제
  35. 삭제
KR1020107007735A 2007-09-11 2008-09-11 Ｇｓｋ-３ 억제제로서의 시아노아미노퀴놀론 및 테트라졸로아미노퀴놀론 KR101563018B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99334607P 2007-09-11 2007-09-11
US60/993,346 2007-09-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20100063114A KR20100063114A (ko) 2010-06-10
KR101563018B1 true KR101563018B1 (ko) 2015-10-23

Family

ID=40090032

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107007735A KR101563018B1 (ko) 2007-09-11 2008-09-11 Ｇｓｋ-３ 억제제로서의 시아노아미노퀴놀론 및 테트라졸로아미노퀴놀론

Country Status (13)

Country Link
US (1) US8389514B2 (ko)
EP (1) EP2203458B1 (ko)
JP (1) JP5426552B2 (ko)
KR (1) KR101563018B1 (ko)
CN (2) CN101855228B (ko)
AT (1) ATE531721T1 (ko)
AU (1) AU2008299903B2 (ko)
BR (1) BRPI0816798A2 (ko)
CA (1) CA2699151A1 (ko)
ES (1) ES2371800T3 (ko)
HK (1) HK1162502A1 (ko)
MX (1) MX2010002667A (ko)
WO (1) WO2009035634A2 (ko)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010088924A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Telormedix Sa Pharmaceutical compositions comprising imidazoquinolin(amines) and derivatives thereof suitable for local administration
EP2406266B1 (en) * 2009-03-11 2013-12-25 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 7-cycloalkylaminoquinolones as gsk-3 inhibitors
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2015155738A2 (en) 2014-04-09 2015-10-15 Christopher Rudd Use of gsk-3 inhibitors or activators which modulate pd-1 or t-bet expression to modulate t cell immunity
US20220133740A1 (en) 2019-02-08 2022-05-05 Frequency Therapeutics, Inc. Valproic acid compounds and wnt agonists for treating ear disorders

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007106537A2 (en) 2006-03-13 2007-09-20 Activx Biosciences, Inc. Aminoquinolones as gsk-3 inhibitors

Family Cites Families (118)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES206819A1 (es) 1952-12-17 1953-06-01 Moreno Rodriguez Juan Maquina punzadora perfeccionada de taladro multiple
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
GB1429184A (en) 1972-04-20 1976-03-24 Allen & Hanburys Ltd Physically anti-inflammatory steroids for use in aerosols
US4044126A (en) 1972-04-20 1977-08-23 Allen & Hanburys Limited Steroidal aerosol compositions and process for the preparation thereof
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4328245A (en) 1981-02-13 1982-05-04 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4410545A (en) 1981-02-13 1983-10-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4409239A (en) 1982-01-21 1983-10-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Propylene glycol diester solutions of PGE-type compounds
JPS591489A (ja) 1982-06-29 1984-01-06 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ピリドベンゾオキサジン誘導体
DE3420193A1 (de) 1984-05-30 1985-12-05 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue substituierte pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
US4822801A (en) 1984-07-20 1989-04-18 Warner-Lambert Company 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivative as antibacterial agents
HU196714B (en) 1984-10-04 1989-01-30 Monsanto Co Process for producing non-aqueous composition comprising somatotropin
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
JPS6253987A (ja) 1985-05-24 1987-03-09 Tokyo Tanabe Co Ltd ベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボン酸化合物、その製造法及びそれを有効成分とする抗菌剤
DE3522405A1 (de) 1985-06-22 1987-01-02 Bayer Ag 1,8-verbrueckte 4-chinolon-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
US4772706A (en) 1986-01-13 1988-09-20 Warner-Lambert Company Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents
JPH089597B2 (ja) 1986-01-21 1996-01-31 杏林製薬株式会社 選択毒性に優れた８‐アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法
JPS62198685A (ja) 1986-02-26 1987-09-02 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法
ZW16387A1 (en) 1986-09-12 1988-05-25 Hoffmann La Roche Tricyclic compounds
JPH0696545B2 (ja) 1986-12-08 1994-11-30 宇部興産株式会社 ３，５，６−トリフルオロ−４−ヒドロキシフタル酸の製造法
US5033252A (en) 1987-12-23 1991-07-23 Entravision, Inc. Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product
US5052558A (en) 1987-12-23 1991-10-01 Entravision, Inc. Packaged pharmaceutical product
JPH0228178A (ja) 1988-04-23 1990-01-30 Toyama Chem Co Ltd 新規なピリドンカルボン酸誘導体およびその塩並びにそれらの製造法
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
US5612059A (en) 1988-08-30 1997-03-18 Pfizer Inc. Use of asymmetric membranes in delivery devices
CA2001203C (en) 1988-10-24 2001-02-13 Thomas P. Demuth, Jr. Novel antimicrobial dithiocarbamoyl quinolones
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
US5153203A (en) * 1989-03-30 1992-10-06 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Quinolone derivatives and salts thereof, preparation processes thereof, and antibacterial agents containing the same
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5585112A (en) 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
IT1246382B (it) 1990-04-17 1994-11-18 Eurand Int Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
FR2663336B1 (fr) 1990-06-18 1992-09-04 Adir Nouveaux derives peptidiques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5543390A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
NO304832B1 (no) 1992-05-27 1999-02-22 Ube Industries Aminokinolonderivater samt middel mot HIV
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
TW333456B (en) 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US5430152A (en) 1993-02-16 1995-07-04 Hoechst Celanese Corporation Method for preparing quinoline carboxylic acids and derivatives thereof
JP2862747B2 (ja) 1993-03-03 1999-03-03 株式会社品川工業所 連続式玉子焼装置及び玉子焼皿
US6274552B1 (en) 1993-03-18 2001-08-14 Cytimmune Sciences, Inc. Composition and method for delivery of biologically-active factors
US5638480A (en) 1993-04-01 1997-06-10 Bridgestone Corporation Optical waveguide hose
US5523092A (en) 1993-04-14 1996-06-04 Emory University Device for local drug delivery and methods for using the same
US5985307A (en) 1993-04-14 1999-11-16 Emory University Device and method for non-occlusive localized drug delivery
US6087324A (en) 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6004534A (en) 1993-07-23 1999-12-21 Massachusetts Institute Of Technology Targeted polymerized liposomes for improved drug delivery
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US5759542A (en) 1994-08-05 1998-06-02 New England Deaconess Hospital Corporation Compositions and methods for the delivery of drugs by platelets for the treatment of cardiovascular and other diseases
US5660854A (en) 1994-11-28 1997-08-26 Haynes; Duncan H Drug releasing surgical implant or dressing material
US6316652B1 (en) 1995-06-06 2001-11-13 Kosta Steliou Drug mitochondrial targeting agents
US5798119A (en) 1995-06-13 1998-08-25 S. C. Johnson & Son, Inc. Osmotic-delivery devices having vapor-permeable coatings
AU6242096A (en) 1995-06-27 1997-01-30 Takeda Chemical Industries Ltd. Method of producing sustained-release preparation
TW448055B (en) 1995-09-04 2001-08-01 Takeda Chemical Industries Ltd Method of production of sustained-release preparation
JP2909418B2 (ja) 1995-09-18 1999-06-23 株式会社資生堂 薬物の遅延放出型マイクロスフイア
US6039975A (en) 1995-10-17 2000-03-21 Hoffman-La Roche Inc. Colon targeted delivery system
US5980945A (en) 1996-01-16 1999-11-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. Sustained release drug formulations
CZ220498A3 (cs) 1996-01-17 1998-11-11 Novo Nordisk A/S Deriváty 1,2,4-thiadiazinu a 1,4-thiazinu, příprava a použití
TW345603B (en) 1996-05-29 1998-11-21 Gmundner Fertigteile Gmbh A noise control device for tracks
US6264970B1 (en) 1996-06-26 2001-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6419961B1 (en) 1996-08-29 2002-07-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer
DE69737479T4 (de) 1996-08-30 2010-05-06 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivate
WO1998014179A1 (en) 1996-10-01 1998-04-09 Cima Labs Inc. Taste-masked microcapsule compositions and methods of manufacture
CA2217134A1 (en) 1996-10-09 1998-04-09 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Sustained release formulation
PT839525E (pt) 1996-10-31 2004-10-29 Takeda Chemical Industries Ltd Preparacao de libertacao prolongada
US6131570A (en) 1998-06-30 2000-10-17 Aradigm Corporation Temperature controlling device for aerosol drug delivery
JP3448305B2 (ja) 1996-11-28 2003-09-22 湧永製薬株式会社 新規ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩及びこれを有効成分とする医薬
WO1998027980A2 (en) 1996-12-20 1998-07-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing a sustained-release preparation
RU2200161C2 (ru) 1996-12-31 2003-03-10 Др. Редди'З Рисерч Фаундейшн Новые производные азолидиндиона, способ их получения (варианты), фармацевтические композиции на их основе, способ предупреждения или лечения, способ снижения глюкозы и промежуточное соединение
US5891474A (en) 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
US6120751A (en) 1997-03-21 2000-09-19 Imarx Pharmaceutical Corp. Charged lipids and uses for the same
US6060082A (en) 1997-04-18 2000-05-09 Massachusetts Institute Of Technology Polymerized liposomes targeted to M cells and useful for oral or mucosal drug delivery
DE19726167B4 (de) 1997-06-20 2008-01-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitung
KR20010021936A (ko) 1997-07-16 2001-03-15 한센 핀 베네드, 안네 제헤르, 웨이콥 마리안느 융합된 1,2,4-티아디아진 유도체, 그의 제조와 사용
CO4970713A1 (es) 1997-09-19 2000-11-07 Sanofi Synthelabo Derivados de carboxamidotiazoles, su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen
CN1055927C (zh) 1997-11-18 2000-08-30 中国科学院上海药物研究所 左旋氧氟沙星类似物的合成及其用途
WO1999036099A1 (fr) 1998-01-16 1999-07-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Compositions a liberation controlee, leur procede de fabrication et leur utilisation
US6350458B1 (en) 1998-02-10 2002-02-26 Generex Pharmaceuticals Incorporated Mixed micellar drug deliver system and method of preparation
US6613358B2 (en) 1998-03-18 2003-09-02 Theodore W. Randolph Sustained-release composition including amorphous polymer
US6048736A (en) 1998-04-29 2000-04-11 Kosak; Kenneth M. Cyclodextrin polymers for carrying and releasing drugs
KR19990085365A (ko) 1998-05-16 1999-12-06 허영섭 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법
US6221897B1 (en) 1998-06-10 2001-04-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use
ATE274510T1 (de) 1998-06-19 2004-09-15 Chiron Corp Glycogen synthase kinase 3 inhibitoren
DE19845405C2 (de) 1998-10-02 2000-07-13 Aventis Pharma Gmbh Arylsubstituierte Propanolaminderivate und deren Verwendung
GB9828640D0 (en) 1998-12-23 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel method and compounds
GB9900416D0 (en) 1999-01-08 1999-02-24 Alizyme Therapeutics Ltd Inhibitors
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6271359B1 (en) 1999-04-14 2001-08-07 Musc Foundation For Research Development Tissue-specific and pathogen-specific toxic agents and ribozymes
WO2000063208A1 (en) 1999-04-16 2000-10-26 Novo Nordisk A/S Substituted imidazoles, their preparation and use
US6284766B1 (en) 1999-04-30 2001-09-04 Neurogen Corporation 9H-pyrimido [4,5-b] indole derivatives: CRF1 specific ligands
GB9911863D0 (en) 1999-05-21 1999-07-21 Knoll Ag Therapeutic agents
US6399640B1 (en) 1999-06-18 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Arylthiazolidinedione and aryloxazolidinedione derivatives
EP1204654B1 (en) 1999-07-29 2003-07-23 Eli Lilly And Company Benzofurylpiperazines: 5-ht2c serotonin receptor agonists
CA2383781A1 (en) 1999-09-01 2001-03-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Sulfonyl carboxamide derivatives, method for their production and their use as medicaments
SE9904108D0 (sv) 1999-11-15 1999-11-15 New Pharma Research Ab Nya föreningar
US6825353B2 (en) 2000-02-25 2004-11-30 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Process for producing quinolonecarboxylic acids and intermediates thereof
DK1277736T3 (da) 2000-04-28 2007-10-01 Asahi Kasei Pharma Corp Hidtil ukendte bicykliske forbindelser
JP2004507456A (ja) 2000-05-11 2004-03-11 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 成長ホルモン分泌促進薬として有用なテトラヒドロイソキノリン類縁体
CA2410597A1 (en) 2000-05-30 2001-12-06 Merck & Co., Inc. Melanocortin receptor agonists
WO2002004462A1 (en) 2000-07-12 2002-01-17 Pharmacia & Upjohn Company Oxazinoquinolones useful for the treatment of viral infections
EP1305048A2 (en) * 2000-08-01 2003-05-02 Wockhardt Limited Inhibitors of cellular efflux pumps of microbes
MXPA03001771A (es) 2000-08-30 2003-06-04 Pfizer Prod Inc Formulaciones de liberacion sostenida para secretagogos de hormona del crecimiento.
SE0101675D0 (sv) 2001-05-11 2001-05-11 Astrazeneca Ab Novel composition
US20040186131A1 (en) 2002-08-30 2004-09-23 Wathen Michael W Method of preventing or treating atherosclerosis or restenosis
US20040132764A1 (en) 2002-10-23 2004-07-08 Morphochem Aktiengesellschaft Fuer Kombinatorische Chemie Antibiotics for the treatment of infections in acidic environments
WO2004089930A1 (en) 2003-04-02 2004-10-21 Imclone Systems Incorporated 4-fluoroquinolone derivatives and their use as kinase inhibitors
KR101101982B1 (ko) 2003-04-30 2012-01-02 모르포켐 악티엥게셀샤프트 퓌르 콤비나토리셰 케미 옥사졸리디논-퀴놀린 하이브리드 항생제의 탄저병 및 기타감염증의 치료용의 용도
ATE446951T1 (de) 2003-06-10 2009-11-15 Biondi Ricardo Miguel Verwendung einer verbingung gemäss formel i zur herstellung einer pharmazeutischen zubereitung
WO2005007628A1 (en) 2003-07-11 2005-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroquinoline derivatives as cannabinoid receptor modulators
EP1650192A4 (en) 2003-07-24 2007-03-21 Astellas Pharma Inc QUINOLONE DERIVATIVE OR SALT THEREOF
KR20060056377A (ko) 2003-08-13 2006-05-24 카이론 코포레이션 Ｇｓｋ-3 억제제 및 그것의 사용
DE102004004973A1 (de) * 2004-01-31 2005-09-01 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 7-Phenylamino-4-chinolon-3-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7402674B2 (en) 2004-01-31 2008-07-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh, 7-Phenylamino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
MX2010002662A (es) 2007-09-12 2010-04-09 Activx Biosciences Inc Aminoquinolonas espirociclicas como inhibidores de gsk-3.
EP2406266B1 (en) 2009-03-11 2013-12-25 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 7-cycloalkylaminoquinolones as gsk-3 inhibitors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007106537A2 (en) 2006-03-13 2007-09-20 Activx Biosciences, Inc. Aminoquinolones as gsk-3 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CA2699151A1 (en) 2009-03-19
EP2203458B1 (en) 2011-11-02
AU2008299903A1 (en) 2009-03-19
MX2010002667A (es) 2010-04-01
KR20100063114A (ko) 2010-06-10
EP2203458A2 (en) 2010-07-07
JP5426552B2 (ja) 2014-02-26
WO2009035634A3 (en) 2009-06-04
BRPI0816798A2 (pt) 2016-10-11
US8389514B2 (en) 2013-03-05
CN101855228A (zh) 2010-10-06
CN102351880A (zh) 2012-02-15
JP2010539164A (ja) 2010-12-16
AU2008299903B2 (en) 2013-08-29
ES2371800T3 (es) 2012-01-10
CN101855228B (zh) 2012-10-24
WO2009035634A2 (en) 2009-03-19
HK1162502A1 (en) 2012-08-31
CN102351880B (zh) 2014-11-12
ATE531721T1 (de) 2011-11-15
US20110172219A1 (en) 2011-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101563018B1 (ko) Ｇｓｋ-３ 억제제로서의 시아노아미노퀴놀론 및 테트라졸로아미노퀴놀론
JP5424480B2 (ja) Ｇｓｋ−３インヒビターとしてのアミノキノロン
US10851115B2 (en) Heterocyclic compounds as RSV inhibitors
KR101597841B1 (ko) Ｇｓｋ-３ 억제제로서의 스피로시클릭 아미노퀴놀론
KR20110136836A (ko) Ｇｓｋ-3 억제제로서의 7-시클로알킬아미노퀴놀론
US20110195991A1 (en) 3-aminoimidazo [1,2-a] pyridine derivatives as sglt inhibitors
CN115286585B (zh) 一种截短侧耳素衍生物及其应用
US20090029978A1 (en) Thieno-(1,3)-oxazin-4-ones with lipase inhibiting activity
KR20050014888A (ko) 신규한 아데노신 동족체 및 약제로서의 이의 용도
JPH10109989A (ja) 含窒素環状化合物、その製造法および剤
AU2008299862B2 (en) Spirocyclic aminoquinolones as GSK-3 inhibitors
CN117362323A (zh) 一类prmt5抑制剂及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180918

Year of fee payment: 4