CN115286585B - 一种截短侧耳素衍生物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种截断侧耳素衍生物及其应用。本发明要解决的技术问题是提供一类结构新颖的截短侧耳素衍生物，体内外展现出良好的抗菌活性，具有潜在的新药开发价值。本发明的技术方案是一种截断侧耳素衍生物，其结构为如式(I)所述的化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐。体内外抗菌活性测试表面具有喹唑啉酮类似物侧链的截短侧耳素衍生物显示较好的抑菌效果，对临床耐药菌株的抑制效果好于上市截短侧耳素类抗生素—延胡索酸泰妙菌素和盐酸沃尼妙林。这表明该类截短侧耳素衍生物可以作为潜在的新型抗菌药物治疗动物和人的局部或者全身性感染。

Description

一种截短侧耳素衍生物及其应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种截断侧耳素衍生物及其应用。
背景技术
抗生素在治疗细菌感染疾病方面具有重大作用，但是随之而来的细菌耐药性问题让人类和动物面临药物匮乏的局面。开发具有新作用机制的新型抗菌药物是当前治疗“超级细菌”感染的重要途径。2010～2018年,美国FDA共计批准了8种抗生素新药：头孢洛林、奥利万星、达巴万星、泰地唑利、头孢洛赞/他唑巴坦、头孢他啶/阿维巴坦、地拉氟星和美罗培南/法硼巴坦复方——这些新药都是由已知抗菌药物衍生而来或者是与上市药物的组合物。由此可见，随着新药研发进程日益缓慢、细菌耐药性逐渐加强等问题的凸显，针对已有抗菌药物开展结构修饰以期获得抗菌效果更好、抗菌谱更广的新型抗菌药物成为了当前制药企业的一个常规选择。
截短侧耳素作为一种结构非常独特的三环二萜类天然产物，表现出良好的抗革兰氏阳性菌活性。截至目前，全球共有4种截短侧耳素类抗生素上市，分别是兽用专用药物延胡索酸泰妙菌素(Tiamulin)和盐酸沃尼妙林(Valnemulin)以及人用药物瑞他莫林(Retapamulin)和拉菲秒林(Lefamulin)。与基于同一母核结构开发的磺胺类、氟喹诺酮类、β-内酰胺类和噁唑啉酮类抗菌药物相比，截短侧耳素类抗生素的研发比较缓慢。
药理学研究表明截短侧耳素通过与细菌50s核糖体亚基23s RNA的肽基转移酶中心(PTC)的V区结合而抑制细菌蛋白质的合成。有趣的是，截短侧耳素结构分子中C14上的侧链，能够深入核糖体亚基的疏水基团内部，提高其抗菌活性。同时，截短侧耳素不与哺乳动物细胞核糖体发生相互作用，也不干扰真核细胞中的蛋白质合成。巧妙的作用机制、独特的化学结构以及其C14侧链易于修饰等特点使得对截短侧耳素进行深入研究具有重要意义。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一类结构新颖的截短侧耳素衍生物，体内外展现出良好的抗菌活性，具有潜在的新药开发价值。
本发明的技术方案是一种截断侧耳素衍生物，其结构为如式(I)所述的化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中，X选自S、亚甲基巯基、4-巯基哌啶基、2-氨基乙硫醇基、哌嗪基、1-亚甲基哌嗪基或1-甲酰基哌嗪基；4-巯基哌啶基的哌啶环或哌嗪基、1-亚甲基哌嗪基、1-甲酰基哌嗪基的哌嗪环上还存在0～5个取代基，取代基为H、F、Cl、Br、CN、OH、NH2、NO2、CF3、OCF3、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
A环选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、芳基或杂芳基上存在0～5个取代基，取代基为H、F、Cl、Br、CN、OH、NH2、NO2、CF3、OCF3、C1 4烷基或C1 4；
R选自H、C1-4烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、芳基、杂芳基上存在0～5个取代基，取代基为H、F、Cl、Br、CN、OH、NH2、NO2、CF3、OCF3、C1 4烷基或C1 4烷氧基；
所述环烷基是指3～10个环碳原子的单环或二环烃基，即C3-10环烷基，二环烃基为由具有两个共有原子的两个饱和碳环组成的环烷基部分；
所述杂环基是指3～12个环原子的C2-11-杂环基；且为饱和或部分饱和的单环或二环体系，环原子中的1、2或3个是选自由N、0和S组成的组中的杂原子，剩余环原子是碳；二环杂环基是指由具有两个共有环原子的两个环组成的杂环，分隔两个环的桥是单键或者一个或两个环原子的链，或，两个环经由一个共有环原子连接螺环。
所述芳基是指单环、二环或三环碳环体系，且至少一个环是芳族的，整体为6～14个环成员的C6-14-芳基；
所述杂芳基是指一价或多价的单环、二环或三环体系，且至少一个环是芳族的，含有1～4个杂原子，整体为含有5～12个环成员的C5-11-杂芳基；所述杂原子为O、S或N；
所述C1-4烷基是指具有1～4个碳原子的饱和的直链或支链烃基；
所述C1-4烷氧基是指总共具有1～4个碳原子通过氧原子与分子的其余部分相连的烷氧基。
进一步的，所述环烷基是3～8个环碳原子的饱和单环烃基，即C3-8-环烷基。
进一步的，所述环烷基是3～6个环碳原子的单环烃基，即C3-6-环烷基。
进一步的，所述环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
其中，所述杂环基是指3～10个环原子的C3-9-杂环基。
其中，所述杂环基是指3～6个环原子的C3-5-杂环基，。
其中，所述杂环基选自氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢-噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、嗯唑烷基、异嗯唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基。
进一步的，所述芳基为6～12个环成员的C6-12-芳基。
进一步的，所述芳基为6～10个环成员的C6-10-芳基。
进一步的，所述芳基为苯基、萘基、茚满基或蒽基。
具体的，所述杂芳基为5～10个环成员的C5-9-杂芳基。
具体的，所述杂芳基选自吡啶基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吲哚基或喹啉基。
其中，所述C1-4烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
进一步的，所述C1-4烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基或叔丁氧基。
特别的，所述药学可接受的盐为酸与化合物(I)中的含孤对电子的氮形成的盐；所述酸选自盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、三氟乙酸、酒石酸、乳酸、马来酸、富马酸、苹果酸或柠檬酸。
优选的，式(I)化合物选自化合物(I-a)、(I-b)、(I-c)或(I-d)
特别的，所述的式(I)化合物为式1～9中任一个
本发明还提供了所述截断侧耳素衍生物在制备抗菌素药物中的用途。
本发明还提供了所述截断侧耳素衍生物在制备抗革兰氏阳性菌药物中的用途。
本发明还提供了所述截断侧耳素衍生物在制备抗大肠杆菌或/和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌药物中的用途。
本发明的有益效果：本发明提供了一种新的截短侧耳素衍生物，该衍生物具有喹唑啉酮类似物侧链。本发明的截短侧耳素衍生物水溶性较好，血浆稳定性高，血浆蛋白结合率高，细胞毒性低；体内外抗菌活性研究发现，其抗菌活性优于上市抗菌产品延胡索酸泰妙菌素和盐酸沃尼妙林，且其合成工艺条件简单温和、生产成本较低，适合开发成动物或人用抗耐药菌抗生素。本发明的截短侧耳素衍生物可以作为潜在的新型抗菌药物治疗动物和人的局部或者全身性感染。
附图说明
图1、化合物1的质谱图。
图2、化合物2的质谱图。
图3、化合物4的质谱图。
图4、化合物5的质谱图。
图5、化合物6的质谱图。
图6、化合物9的质谱图。
具体实施方式
为了使本发明的目的和技术方案更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。要说明的是：以下实施例只用于对本发明进行进一步的说明，而不能理解为对本发明保护范围的限制。本领域的技术人员根据本发明的上述内容做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。
实施例1本发明化合物1的制备
合成反应过程如下：
上述反应式中：CS2为二硫化碳，KOH为氢氧化钾，EtOH为乙醇，KI为碘化钾，H2O为水，Dioxane为1,4-二氧六环，reflux为回流，h为小时，rt为室温，overnight为过夜。
步骤1：中间体1-2的合成
将邻氨基苯甲酰胺(2.0g，14.7mmol)加入装有磁力搅拌子和无水乙醇(20mL)的50mL茄型烧瓶中，室温搅拌状态下加入氢氧化钾(1.2g，22.0mmol)和二硫化碳(1.35g，17.6mmol)。反应溶液升温至85℃回流4小时。薄层色谱(TLC)点板显示原料点完全消失后，将反应液中的固体进行减压过滤，滤饼用水和乙醇分别洗涤3次，减压烘干得白色固体1-2(2.4g，收率92％)。
步骤2：化合物1的合成
将化合物1-2(2.0g，11.2mmol)加入装有磁力搅拌子和1,4-二氧六环(20mL)的50mL茄型烧瓶中，室温搅拌下依次加入氢氧化钾(0.75g，13.4mmol)、水(5mL)、碘化钾(0.37g，2.2mmol)和化合物P(22-对甲基苯磺酰氧基-截短侧耳素，6.0g，11.2mmol)。反应室温搅拌过夜，薄层色谱监控原料点完全消失后，反应液加入20mL水，用乙酸乙酯萃取3次(20mL×3)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤有机相2次，无水硫酸钠干燥，减压抽滤，有机相减压浓缩。粗产物用硅胶柱层析进行纯化，以石油醚/乙酸乙酯(5/1～2/1)为洗脱剂，得白色固体化合物1(5.1g，收率85％)。化合物1的质谱(图1)HR-MS(ESI)m/z:539.25547[M+H]+。
实施例2本发明化合物2的制备
合成反应过程如下：
上述反应式中：SOCl2为二氯亚砜，Acetone为丙酮，KI为碘化钾，H2O为水，Dioxane为1,4-二氧六环，reflux为回流，h为小时，rt为室温，overnight为过夜。
步骤1：化合物2-2的合成
将原料2-氨基-3-氟苯甲酸(2.0g，12.9mmol)加入装有磁力搅拌子的50mL茄型烧瓶中，随后室温下加入二氯亚砜(20mL)。反应液升温至80℃回流2小时。反应完成后，将二氯亚砜减压除去。浓缩物溶解在无水丙酮中，室温搅拌下加入硫氰酸铵(1.2g，15.5mmol)，反应1小时后，将反应液过滤，滤饼用丙酮和乙醇洗涤后，溶解在2M氢氧化钠溶液中，剧烈搅拌使其充分混匀溶解，然后加入3N稀盐酸调节pH至固体完全析出。收集的固体用水洗涤3次，减压蒸干，得白色固体化合物2-2(1.8g，收率71％)。
步骤2：化合物2的合成
反应条件和步骤同制备化合物1的步骤2。化合物2的质谱(图2)HR-MS(ESI)m/z:557.24579[M+H]+。
实施例3本发明化合物3的制备
合成反应过程如下：
上述反应式中：Et3N为三乙胺，EtOH为乙醇，KI为碘化钾，H2O为水，Dioxane为1,4-二氧六环，reflux为回流，h为小时，rt为室温，overnight为过夜。
步骤1：化合物3-2的合成
将邻氨基苯甲酸酯(1.51g，10.0mmol)加入装有磁力搅拌子和无水乙醇(20mL)的50mL茄型烧瓶中，室温搅拌下加入三乙胺(1.5g，15.0mmol)和异硫氰酸环丙酯(1.19g，12.0mmol)，混匀后，反应液升温至85℃回流3小时。薄层色谱监控原料点消失，将反应液过滤，滤饼用乙醇洗涤3次，得白色固体化合物3-2(1.68g，收率77％)。
步骤2：化合物3的合成
反应条件和步骤同制备化合物1的步骤2。化合物3的质谱ESI-MS m/z:579.1[M+H]+。
实施例4本发明化合物4的制备
合成反应过程如下：
上述反应式中：PEG200为聚乙二醇200，KI为碘化钾，H2O为水，Dioxane为1,4-二氧六环，reflux为回流，h为小时，rt为室温，overnight为过夜。
步骤1：化合物4-2的制备
将邻氨基吡啶甲酸(1.0g，7.25mmol)加入装有磁力搅拌子和PEG200(20mL)的50mL茄型烧瓶中，室温搅拌下加入硫脲(0.66g，8.7mmol)，混匀后，反应液升温至150℃反应6小时。薄层色谱监控原料点消失，将反应液过滤，滤饼用水和乙醇分别洗涤3次，减压蒸干，得化合物4-2，(0.8g，收率62％)。
步骤2：化合物4的制备
反应条件和步骤同制备化合物1的步骤2。化合物4的质谱(图3)HR-MS(ESI)m/z:540.25128[M+H]+。
实施例5本发明化合物5的制备
合成反应过程如下：
上述反应式中：NaOEt为乙醇钠，EtOH为乙醇，HCl为盐酸，THF为四氢呋喃，KI为碘化钾，H2O为水，Dioxane为1,4-二氧六环，reflux为回流，h为小时，rt为室温，overnight为过夜。
步骤1：化合物5-2的制备
将2-氰基-4,4-二乙氧基丁酸乙酯(2.0g，8.7mmol)加入装有磁力搅拌子和无水乙醇(20mL)的50mL茄型烧瓶中，室温搅拌下加入乙醇钠(0.71g，10.4mmol)和硫脲(0.73g，9.6mmol)，混匀后，反应液升温至85℃回流4小时。薄层色谱监控原料点消失，将反应液减压浓缩，粗产物加入水(20mL)和乙醚(10mL)，充分振摇分液萃取，弃掉乙醚层。水相加入四氢呋喃(10mL)，然后加入3N稀盐酸室温下搅拌2小时，反应液过滤，滤饼用水和乙醇分别洗涤3次，减压蒸干，得黄色固体化合物5-2(1.16g，收率79％)。
步骤2：化合物5的制备
反应条件和步骤同制备化合物1的步骤2。化合物5的质谱(图4)HR-MS(ESI)m/z:528.25159[M+H]+。
实施例6本发明化合物6的制备
合成反应过程如下：
上述反应式中：CH3CN为乙腈，KOH为氢氧化钾，EtOH为乙醇，KI为碘化钾，H2O为水，Dioxane为1,4-二氧六环，reflux为回流，h为小时，rt为室温，overnight为过夜。
步骤1：化合物6-2的制备
将苯甲酰氯(0.89g，6.4mmol)加入装有磁力搅拌子和无水乙腈(10mL)的50mL茄型烧瓶中，室温搅拌下加入硫氰酸铵(0.73g，9.6mmol)，混匀后，反应液升温至85℃回流30分钟后加入2-氨基噻吩-3-羧酸甲酯(0.5g，3.2mmol)，反应混合物继续回流6小时。薄层色谱监控原料点消失，反应液在冰浴中冷却，将形成的混悬物进行减压过滤，滤饼用乙腈和水分别洗涤3次，减压蒸干，得黄色固体化合物6-2(0.84g，收率83％)。
步骤2：化合物6-3的制备
将化合物6-2(0.6g，1.88mmol)加入装有磁力搅拌子和乙醇(10mL)的25mL茄型烧瓶中，室温搅拌下加入氢氧化钾(0.21g，3.75mmol)，混匀后，反应液升温至85℃回流过夜。薄层色谱监控原料点消失，反应液冷却后加入3N稀盐酸室温下搅拌1小时，将形成的混悬物进行减压过滤，滤饼用乙醇和水分别洗涤3次，减压蒸干，得棕色固体化合物6-3(0.38g，收率88％)。
步骤3：化合物6的制备
反应条件和步骤同制备化合物1的步骤2。化合物6的质谱(图5)HR-MS(ESI)m/z:545.21240[M+H]+。
实施例7本发明化合物7的制备
合成反应过程如下：
上述反应式中：EtOH为乙醇，KI为碘化钾，H2O为水，Dioxane为1,4-二氧六环，reflux为回流，h为小时，rt为室温，overnight为过夜。
步骤1：化合物7-1的制备
将2-氯喹唑啉-4(3H)-酮(0.9g，5.0mmol)加入装有磁力搅拌子和无水乙醇(10mL)的50mL茄型烧瓶中，室温搅拌下加入巯基乙胺(0.77g，10mmol)，混匀后，反应液升温至85℃回流6小时。薄层色谱监控显示原料不再进一步消耗后，反应液在冰浴中冷却，将形成的混悬物进行减压过滤，滤饼用乙醇和水分别洗涤3次，减压蒸干，得黄色固体化合物6-2(0.68g，收率61％)。
步骤2：化合物7的制备
将化合物7-1(0.5g，2.26mmol)加入装有磁力搅拌子和无水四氢呋喃(10mL)的50mL三口茄型烧瓶中，抽真空并用氮气置换3遍。冰浴搅拌下快速加入氢化钠(0.13g，3.39mmol)，搅拌1小时后，依次加入碘化钾(0.04g，0.23mmol)和化合物22-对甲基苯磺酰氧基-截短侧耳素(P)(1.2g，2.26mmol)。混匀后，反应液升温至70℃回流过夜，薄层色谱监控原料点完全消失后，加入10mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次(10mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤有机相2次，无水硫酸钠干燥，减压抽滤，有机相减压浓缩。粗产物用硅胶柱层析进行纯化，以石油醚/乙酸乙酯(2/1～1/2)为洗脱剂，得灰白色固体化合物8(0.56g，收率43％)。化合物7的质谱ESI-MS m/z:582.2[M+H]+。
实施例8本发明化合物8的制备
合成反应过程如下：
上述反应式中：EtOH为乙醇，t-BuOK为叔丁醇钾，MeOH为水，reflux为回流，h为小时。
步骤1：化合物8-1的制备
将2-氯喹唑啉-4(3H)-酮(0.9g，5.0mmol)加入装有磁力搅拌子和无水乙醇(10mL)的50mL茄型烧瓶中，室温搅拌下加入S-哌啶-4-基-硫代乙酯(1.59g，10mmol)，混匀后，反应液升温至85℃回流6小时。薄层色谱监控显示原料不再进一步消耗后，反应液在冰浴中冷却，将形成的混悬物进行减压过滤，滤饼用乙醇和水分别洗涤3次，减压蒸干，得棕色固体化合物8-1(0.88g，收率58％)。
步骤2：化合物8的制备
将化合物8-1(0.5g，1.65mmol)加入装有磁力搅拌子和无水甲醇(10mL)的50mL茄型烧瓶中，室温搅拌下依次加入叔丁醇钾(0.28g，2.48mmol)和化合物22-对甲基苯磺酰氧基-截短侧耳素(P)(0.88g，1.65mmol)。混匀后，反应液升温至65℃回流2小时，薄层色谱监控原料点完全消失后，减压蒸干甲醇，浓缩物加入10mL水，用乙酸乙酯萃取3次(10mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤有机相2次，无水硫酸钠干燥，减压抽滤，有机相减压浓缩。粗产物用硅胶柱层析进行纯化，以石油醚/乙酸乙酯(2/1～1/2)为洗脱剂，得灰白色固体化合物8(0.77g，收率75％)。化合物8的质谱ESI-MS m/z:622.2[M+H]+。
实施例9本发明化合物9的制备
合成反应过程如下：
上述反应式中：EtOH为乙醇，DMF为N,N-二甲基甲酰胺，K2CO3为碳酸钾，reflux为回流，rt为室温，overnight为过夜。
步骤1：化合物9-1的制备
将2-氯喹唑啉-4(3H)-酮(0.9g，5.0mmol)加入装有磁力搅拌子和无水乙醇(10mL)的50mL茄型烧瓶中，室温搅拌下加入无水哌嗪(0.86g，10mmol)，混匀后，反应液升温至85℃回流6小时。薄层色谱监控显示原料不再进一步消耗后，反应液在冰浴中冷却，将形成的混悬物进行减压过滤，滤饼用乙醇和水分别洗涤3次，减压蒸干，浓缩物用乙醇进行重结晶，得固体化合物9-1(0.72g，收率63％)。
步骤2：化合物9的制备
将化合物9-1(0.5g，2.17mmol)加入装有磁力搅拌子和N,N-二甲基酰胺(10mL)的50mL茄型烧瓶中，室温搅拌下依次加入碳酸钾(0.45g，3.26mmol)和化合物22-对甲基苯磺酰氧基-截短侧耳素(P)(1.15g，2.17mmol)。室温搅拌过夜，薄层色谱监控原料点完全消失后，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取3次(10mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤有机相3次，无水硫酸钠干燥，减压抽滤，有机相减压浓缩。粗产物用硅胶柱层析进行纯化，以石油醚/乙酸乙酯(3/1～1/2)为洗脱剂，得灰白色固体化合物9(1.05g，收率82％)。化合物9的质谱(图6)HR-MS(ESI)m/z:591.35248[M+H]+。
实施例10化合物1～9的生物活性测试
基于NCCLS推荐的肉汤微量稀释法测试实施例1～9所制备的截短侧耳素衍生物(1～9)对临床来源的耐药型革兰氏阳性菌株(如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA，ATCC43300))和敏感型革兰氏阴性菌株(大肠杆菌(E.coli，ATCC25922))的抑制活性，数据以抑制所述菌体生长所需的最小抑制浓度(MIC，单位为μg/mL)表示，利用酶标仪在600nm读数，具体结果见表1。
表1实施例1～9化合物抗菌活性
由表1的数据可以看出，本发明提供的具有喹唑啉酮类似物侧链的截短侧耳素衍生物具有较好的抗菌活性，好于上市药物延胡索酸泰妙菌素和盐酸沃尼妙林，具有潜在的开发价值。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (3)

1.一种截短侧耳素衍生物，其特征在于，其结构为如式1～4中的任一个，
2.权利要求1所述截短侧耳素衍生物在制备抗菌素药物中的用途。
3.权利要求1所述截短侧耳素衍生物在制备抗革兰氏阳性菌药物中的用途。
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