KR100621782B1 - 1-베타메틸카바페넴 유도체 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 신규한 1-베타메틸카바페넴 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 항균제용 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 1-베타메틸카바페넴 유도체는 데하이드로펩티다제-I에 대해 안정하고 그람 양성균 및 그람 음성균 모두에 대해 우수한 항균활성을 나타내므로 항균제로서 매우 유용하다.
Figure 112005030247207-pat00001
상기 식에서,
R은 수소 또는 나트륨이다.

Description

1-베타메틸카바페넴 유도체 및 이의 제조방법 {1β-METHYLCARBAPENEM DERIVATIVE AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF}
본 발명은 신규한 1-베타메틸카바페넴 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 항균제용 조성물에 관한 것이다.
카바페넴계 항생제는 베타-락탐 (β-lactam)계 항생제 중에서도 가장 최근에 발견되어 개발되고 있는 항생제로서 그람 양성균 및 그람 음성균 모두에 대하여 기존의 항생제인 세팔로스포린계 또는 페니실린계 항생제보다 광범위하며 강력한 항균 효과를 나타낼 뿐 만 아니라 각종 내성 균주에도 탁월한 효과를 보여주고 있어서 가장 이상적인 차세대 항생제로 주목받고 있다.
머크 (Merck)사에 의해 1979년에 개발된 이미페넴 (Imipenem (N-formimidoly thienamycin) MK-0787)은 최초의 카바페넴계 항생제로서 우수한 항균 활성을 나타낸다 (J. Med. Chem. 1979, 22, 1435.). 그러나 이미페넴은 신장에서 분비되는 데하이드로펩티다제-I (Dehydropeptidase-I, 이하 ‘DHP-I’으로 약칭함)이라는 효소에 의해 쉽게 불활성화되므로 이를 방지하기 위해 DHP-I 저해제인 실라스타틴 (cilastatin)을 함께 사용해야 하고 뇌경련 유발 효과 (convulsive effect)가 커서 임상의들에 의해 제한적으로 사용되고 있으며, 생체 내에서의 반감기가 다른 베타-락탐계 항생제에 비하여 짧은 단점을 갖고 있다.
1984년에 스미토모사 (Sumitomo, 일본)에서 개발한 메로페넴 (Meropenem SM-7338)은 이미페넴의 단점을 대부분 보완한 1-베타메틸카바페넴 항생제로 지금까지 개발된 카바페넴 중 가장 활성이 높고 화학적으로 뿐 만 아니라 DHP-I에도 안정하며 뇌경련 유발효과도 매우 낮은 우수한 항생제이다 (J. Antibiot. 1990, 43, 519). 메로페넴은 메티실린-내성 황색 포도상구균 (MRSA, methicillin-resistant Staphylococcus aeruginosa)에 대해서는 이미페넴과 동등한 항균력을 나타내고 녹농균 (Pseudomonas)에 대해서는 우수한 항균력을 나타내나, 생체 내에서의 반감기가 짧고 그람 양성균에 대한 활성이 이미페넴에 비하여 낮은 것이 단점으로 지적된다.
또한, 제네카사 (Zeneka, 영국)와 머크사가 2001년에 상품화한 얼타페넴 (Ertapenem)은 생체 내에서 긴 반감기를 가지며 광범위 베타-락탐계 항생제 분해효소 (ESBL, Extended spectrum beta lactamase), AmpC 베타-락탐계 항생제 분해효소 등에는 안정하나 녹농균주에 대한 효능이 낮은 약점을 가지고 있다 (Int. J. Antimicrob. Agents 2002, 20, 136).
따라서, 기존 항생제들의 문제점을 보완하고 우수한 항균 활성을 가지는 새로운 카바페넴 항생제의 개발이 절실하게 요구되고 있다.
이에 본 발명자들은 보다 우수한 카바페넴계 항생제 개발을 목적으로 1-베타 메틸카바페넴 모핵의 2번 위치에 5-(3-카복실산 또는 카복실산 나트륨 염)아이소옥사졸로에테닐피롤리딘-3-일티오기가 치환된 신규 1-베타메틸카바페넴 유도체를 합성하였으며, 이 유도체가 임상 분리 균주를 포함한 그람 양성균과 그람 음성균에 대하여 시판 중인 기존의 이미페넴 (Imipenem), 메로페넴 (Meropenem) 및 얼타페넴 (Ertapenem) 항생제에 비해 우수한 항균 효과를 나타내고, 데하이드로펩티다제 (DHP-I) 효소에 대해서도 탁월한 안정성을 나타냄을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 항균 활성이 우수하고 DHP-I 효소에 대해 탁월한 안정성을 나타내는 신규한 1-베타메틸카바페넴 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 1-베타메틸카바페넴 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 1-베타메틸카바페넴 유도체를 합성하기 위한 유용한 중간체 화합물 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 1-베타메틸카바페넴 유도체를 유효 성분으로 하는 항균제용 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라, 본 발명에서는 1-베타메틸카바페넴 모핵의 2번 위치에 5-(3-카복실산 또는 카복실산 나트륨 염)아이소옥사졸로에테닐피롤리딘-3-일티오기가 치환된 화학식 1의 1-베타메틸카바페넴 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
화학식 1
Figure 112005030247207-pat00002
상기 식에서,
R은 수소 또는 나트륨이다.
상기 다른 목적에 따라, 본 발명에서는 상기 화학식 1의 1-베타메틸카바페넴 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 제공한다.
상기 또 다른 목적에 따라, 본 발명에서는 중간체 화합물인 신규 티올 유도체 및 이의 제조 방법을 제공한다.
상기 또 다른 목적에 따라, 본 발명에서는 상기 화학식 1의 1-베타메틸카바페넴 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 항균제용 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명의 1-베타메틸카바페넴 유도체는 1-베타메틸카바페넴 모핵의 피롤리딘 5번 측쇄에 카복실산 또는 이의 나트륨 염을 포함하고 있는 아이소옥사졸 핵이 바이닐기로 연결된 화합물이다.
본 발명의 1-베타메틸카바페넴 유도체들은 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 이성체의 형태로 사용될 수 있으며, 이러한 화합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
약학적으로 허용가능한 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산 (free acid)에 의해 형성된 산부가염이 바람직하다. 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있다. 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 말레산, 푸마르산, 글루콘산, 메탄설폰산, 글리콜산, 숙신산, 4-톨루엔설폰산, 글루투론산, 엠본산, 글루탐산, 또는 아스파트산 등을 사용할 수 있다. 또한, 화학식 1의 화합물은 염기로 인해 형성된 약학적으로 허용가능한 금속 염 특히 알칼리 금속 염일 수도 있다. 이들의 예로는 나트륨 염 및 칼륨 염이 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 2의 카바페넴 엔올포스페이트 화합물과 화학식 3의 티올 구조를 갖는 중간체 화합물로부터 일련의 공정에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112005030247207-pat00003
상기 식에서,
R은 상기에서 정의한 바와 같고,
SEH는 2-에틸헥실카복실산 나트륨 염이다.
상기 제조 방법은 구체적으로 하기 단계들을 포함한다:
1) 화학식 2의 카바페넴 엔올포스페이트 화합물과 화학식 3의 티올 화합물을 염기 및 용매 존재 하에 반응시켜 화학식 9의 보호된 카바페넴 화합물을 제조하는 단계; 및
2) 상기 단계 1에서 얻은 화학식 9의 화합물을 촉매 및 용매 존재 하에 탈 보호 및 염화시키는 단계.
상기 단계 1에서 출발물질로 사용되는 화학식 2의 카바페넴 중간체는 공지 된 방법으로 제조될 수 있다 (Catchpole, C. R. et al. Antimicrob. Agents Chemother. 1992, 36, 1928).
상기 제조 방법의 각 단계의 반응에 대해 보다 상세하게 설명하면 다음과 같다.
상기 단계 1에서 염기로는 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민 (DIPEA), 2,6-루티딘, 피콜린, N,N-다이메틸아닐린, 피리딘, 4-다이메틸아미노피리딘 등과 같은 염기성이 강하지 않은 3급 유기아민을 사용할 수 있으며, N,N-다이아이소프로필에틸아민을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 반응은 -10 내지 10 ℃, 바람직하게는 0 ℃에서 1 내지 3시간, 바람직하게는 1시간 30분 동안 수행한다. 이때, 용매로는 아세토나이트릴을 사용한다.
단계 2에서 상기 화학식 9의 보호된 카바페넴 화합물의 탈보호 반응은 카바페넴 분야에서 잘 알려진 방법을 사용하여 수행할 수 있다.
보호기는 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐, 다이(트라이페닐포스핀)다이클로로팔라듐과 같은 팔라듐 촉매와 트라이부틸틴수소 (n-Bu3SnH)를 사용하여 제거할 수 있으며, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 촉매와 트라이부틸틴수소를 사용하는 것이 바람직하다.
상기 탈보호 반응은 -10 내지 10 ℃, 바람직하게는 0 ℃에서 1 내지 3시간 바람직하게는 1시간 30분 동안 수행한다. 이때, 용매로는 이염화탄소, 이염화탄소와 물의 혼합액 및 테트라하이드로퓨란 등을 사용할 수 있으며, 이염화탄소를 사용 하는 것이 바람직하다.
보호기가 제거된 화학식 9의 카바페넴 화합물을 탈보호 반응이 수행된 동일 온도에서 2-에틸헥실카복실산 나트륨 염 (SEH) 또는 탄산수소 나트륨과 10 내지 60분, 바람직하게는 2-에틸헥실카복실산 나트륨 염을 30분 동안 반응시켜 카복실산 나트륨 염 형태의 목적하는 화학식 1의 1-베타메틸카바페넴 유도체를 얻을 수 있다.
상기 반응식 1에서 중간체로 사용된 화학식 3의 화합물은 하기 반응식 2에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112005030247207-pat00004
상기 제조 방법은 구체적으로 하기 단계들을 포함한다:
1) 화학식 8의 브로모아이소옥사졸 화합물을 용매 존재 하에 트라이페닐포스핀 화합물과 축합반응시켜 화학식 7의 트라이페닐포스폰 염 화합물을 제조하는 단 계;
2) 상기 단계 1에서 얻은 화학식 7의 트라이페닐포스폰 염 화합물과 화학식 6의 알데하이드 화합물을 염기 및 용매 존재 하에 위티그 반응 (Wittig reaction) 시켜 화학식 5의 에테닐 화합물을 제조하는 단계;
3) 상기 단계 2에서 얻은 화학식 5의 화합물과 티오아세트산 칼륨 염을 용매 존재 하에 치환 반응시켜 화학식 4의 티오아세틸 화합물을 제조하는 단계; 및
4) 상기 단계 3에서 얻은 화학식 4의 티오아세틸 화합물을 용매 존재 하에 탈아세틸 반응시켜 화학식 3의 티올 화합물을 제조하는 단계.
상기 단계 2에서 출발물질로 사용되는 화학식 6의 알데하이드 화합물은 공지된 방법 (Ohtake, N. et al. J. Antibiot. 1997, 50, 567)으로 제조될 수 있다.
상기 제조 방법의 각 단계의 반응에 대해 보다 상세하게 설명하면 다음과 같다.
단계 1에서는, 공지된 방법(DeShong, P. et al. J. Org. Chem. 1988, 53, 1356)에 따라, 용매 존재 하에서 화학식 8의 브로모아이소옥사졸 화합물과 트라이페닐포스핀 (PPh3)을 축합반응시켜 화학식 7의 트라이페닐포스폰 염 화합물을 얻는다.
반응 용매로는 아세토나이트릴 또는 이염화탄소, 바람직하게는
아세토나이트릴을 사용할 수 있으며, 상기 반응은 40 내지 80 ℃, 바람직하게는 80 ℃에서 2 내지 5시간, 바람직하게는 3시간 동안 수행한다.
단계 2에서는, 화학식 7의 화합물을 용매 존재 하에 염기와 반응시켜 일리드 (ylide)를 형성한 후 여기에 화학식 6의 알데하이드 화합물을 반응시켜 화학식 5의 에테닐 화합물을 얻는다.
상기 반응의 염기로는 비스트라이메틸실릴아민 나트륨 염, 비스트라이메틸실릴아민 리튬 염 등을 사용할 수 있으며, 비스트라이메틸실리아민 나트륨 염을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 반응은 -78 ℃에서 2 내지 5시간 바람직하게는 3시간 동안 수행한다. 이때 반응 용매로는 테트라하이드로퓨란을 사용한다.
단계 3에서는, 화학식 5의 에테닐 화합물을 용매 존재 하에 티오아세트산 칼륨 염을 사용하여 가열 환류시킴으로써 화학식 4의 티오아세틸 화합물을 얻는다.
상기 가열 환류는 4 내지 7시간, 바람직하게는 5시간 동안 수행한다. 이때 반응 용매로는 아세톤과 다이메틸폼아마이드 혼합용액 (3:1 (v/v)), 아세토나이트릴, 아세톤, 다이메틸폼아마이드, 바람직하게는 아세톤과 다이메틸폼아마이드 혼합용액 (3:1 (v/v))을 사용한다.
단계 4에서는, 화학식 4의 티오아세틸 화합물을 용매 존재 하에 티오메톡시드 나트륨과 반응시켜 탈아세틸 시킴으로써 화학식 3의 티올 화합물을 얻는다.
상기 반응은 -10 ℃ 내지 실온, 바람직하게는 0 ℃에서 20 내지 60분, 바람직하게는 30분 동안 수행한다. 이때 반응 용매로는 알릴 알콜을 사용한다.
화학식 1의 1-베타메틸카바페넴 유도체는 임상 분리 균주를 포함한 그람 양성균과 그람 음성균에 대하여 시판 중인 기존의 이미페넴 (Imipenem), 메로페넴 (Meropenem) 및 얼타페넴 (Ertapenem) 항생제에 비해 우수한 항균 효과를 나타내고, 데하이드로펩티다제 (DHP-I) 효소에 대해서도 탁월한 안정성을 나타낸다. 또한, 쥐 및 개를 이용한 약물동력학적 시험에 있어서도 메로페넴 항생제보다 더 긴 반감기 및 우수한 생체이용율을 나타낸다.
이에 따라, 본 발명에서는 유효 성분으로서 화학식 1의 1-베타메틸카바페넴 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 항균제용 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물은 정맥 내, 근육 내, 피하 등의 비경구적 경로로 투여할 수 있으며, 통상적인 방법에 따라 비경구 투여에 적합한 주사제로 제제화 할 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물의 유효 용량은 사람을 포함하는 포유동물에 대해 하루에 0.1∼100 mg/kg (체중)이고, 바람직하게는 0.1∼10 mg/kg (체중)이며, 하루 1회 내지 수회로 나누어 투여될 수 있다. 그러나, 상기 투여량은 치료할 대상의 체질 특이성 및 체중, 질병의 종류 및 심도, 제형의 성질, 의약품 투여의 성질, 및 투여 기간 또는 간격을 고려해서 변화시킬 수 있다.
이하 본 발명을 하기 실시예에 의하여 보다 상세하게 설명하고자 하나, 이는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예: (1 R ,5 S ,6 S ,8 R ,3' S ,5' S )-2-{5'-[( E )-2-(3-카복실산 또는 카복실산 나트륨 염-5-아이소옥사졸로)에테닐]피롤리딘-3'-일티오}-6-(1-하이드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산의 제조
(단계 1) 3-알릴옥시카르보닐-5-브로모메틸아이소옥사졸 (화학식 8)의 제조
Figure 112005030247207-pat00005
3-알릴옥시카르보닐-5-하이드록시메틸아이소옥사졸 2.30 g (12.6 mmol)을 무수 이염화탄소 30 mL에 용해시킨 후 온도를 -20 ℃로 낮춰 트라이페닐포스핀 3.8 g (14.5 mmol)을 가하였다. 동일한 온도에서 사브로모메탄 4.7 g (14.2 mmol)을 천천히 가한 후 30분 동안 교반하였다. 감압 증류하여 용매를 제거한 후 잔사를 관 크로마토크래피 방법으로 정제하여 목적 화합물 1.75 g (56％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.58 (m, 2H), 4.81 (m, 2H), 5.21 (m, 2H), 6.01 (m, 1H), 6.65 (s, 1H).
(단계 2) 3-알릴옥시카르보닐-5-아이소티아졸로메틸트라이페닐포스폰 브롬 염 (화학식 7)의 제조
Figure 112005030247207-pat00006
상기 단계 1에서 제조한 3-알릴옥시카르보닐-5-브로모메틸아이소옥사졸 1.72 g (7 mmol)을 아세토나이트릴 20 mL에 용해시킨 후 트라이페닐포스핀 2 g (7.6 mmol)을 가하였다. 상기 반응액을 3시간 동안 가열 환류시킨 후 냉각 및 여과하여 목적 화합물 3.2 g (90％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.58 (m, 2H), 4.81 (m, 2H), 5.21 (m, 2H), 6.27 (d, 2H, J=14.7 Hz), 7.12 (s, 1H), 7.67 (m, 6H), 7.82 (m, 9H).
(단계 3) (3R,5S)-5-[(E)-2-(3-알릴옥시카르보닐-5-아이소옥사졸로)에테닐]-3-메탄설포닐옥시-1-알릴옥시카르보닐피롤리딘 (화학식 5)의 제조
Figure 112005030247207-pat00007
상기 단계 2에서 제조한 3-알릴옥시카르보닐-5-아이소티아졸로메틸트라이페닐포스폰 브롬 염 3.0 g (5.9 mmol)을 테트라하이드로퓨란 30 mL에 가한 후 온도를 -78 ℃까지 냉각시킨 후, -78 ℃를 유지시키면서 1M 비스트라이메틸실릴아민 나트륨 염 테트라하이드로퓨란 용액 6.2 mL (6.2 mmol)을 서서히 적가하였다. 온도를 -30 ℃까지 올려 약 30분 동안 교반해 준 후 다시 -78 ℃까지 냉각시킨 다음 이 온도를 유지시키면서 화학식 6의 메탄설포닐옥시알데하이드 화합물 1.6 g (5.9 mmol)을 테트라하이드로퓨란 30 mL에 용해한 용액을 천천히 적가하였다. 온도를 실온까지 올려 약 3시간 동안 교반한 후 온도를 0 ℃까지 냉각시키고 포화 염화 암모늄 용액을 가하였다. 감압 증류하여 용매를 제거하고 물 50 mL와 이염화탄소 50 mL로 추출한 다음 유기용매층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔사를 관 크로마토그래피 방법으로 정제하여 무색 액체의 목적 화합물 1.9 g (76％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.16 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.68-3.78 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.60 (m, 3H), 4.69 (m, 1H), 5.25-5.45 (m, 5H), 5.98 (m, 2H), 6.48-6.50 (s, 2H), 6.57 (m, 1H).
(단계 4) (3S,5S)-3-티오아세틸-5-[(E)-2-(3-알릴옥시카르보닐-5-아이소옥사졸로)에테닐]-1-알릴옥시카르보닐피롤리딘 (화학식 4)의 제조
Figure 112005030247207-pat00008
상기 단계 3에서 제조한 (3R,5S)-5-[(E)-2-(3-알릴옥시카르보닐-5-아이소옥사졸로)에테닐]-3-메탄설포닐옥시-1-알릴옥시카르보닐피롤리딘 1.05 g (2.46 mmol)을 아세톤과 다이메틸폼아마이드 혼합용액 (3:1) 30 mL에 용해시킨 후 티오아세트산 칼륨 염 0.64 g (5.9 mmol)을 첨가한 다음 약 5시간 동안 가열 환류시켰다. 상기 반응액의 온도를 실온으로 냉각시키고 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔사를 물 50 mL와 이염화탄소 50 mL로 추출한 다음 유기용매층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 이를 관 크로마토그래피 방법으로 정제하여 옅은 황색의 목적 화합물 0.75 g (75％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.89 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 4.00-4.09 (m, 2H), 4.61 (m, 3H), 4.88 (m, 3H), 5.32-5.47 (m, 4H), 6.05 (m, 2H), 6.54 (s, 2H), 6.60 (m, 1H).
(단계 5) (1R,5S,6S,8R,3'S,5'S)-2-{5'-[(E)-2-(3-알릴옥시카르보닐-5-아이소옥사졸로)에테닐]-1-알릴옥시카르보닐피롤리딘-3'-일티오}-6-(1-하이드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 알릴 에스테르 (화학식 9)의 제조
Figure 112005030247207-pat00009
상기 단계 4에서 제조한 (3S,5S)-3-티오아세틸-5-[(E)-2-(3-알릴옥시카르보닐-5-아이소옥사졸로)에테닐]-1-알릴옥시카르보닐피롤리딘 0.55 g (1.36 mmol)을 알릴 알콜 10 mL에 용해시키고 0 ℃로 냉각시킨 다음 티오메톡시드 나트륨 0.10 g (1.50 mmol)을 가하였다. 동일한 온도에서 약 30분 동안 교반시킨 후 1N 염산 수용액 1.5 mL를 가하고 액성이 산성임을 확인한 다음 감압 증류하여 대부분의 용매를 제거한 다음 에틸 아세테이트 50 mL로 추출하였다. 포화된 탄산나트륨 용액으로 세척한 후 다시 에틸 아세테이트 50 mL로 추출하였다. 상기 추출된 유기용매층은 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고 감압 증류하여 연한 갈색의 화학식 3의 티올 화합물을 얻었으며, 더 이상의 정제를 하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
화학식 2의 (1R,5S,6S,8R)-2-다이페닐포스포릴옥시-6-(1-하이드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 알릴 에스테르 0.67 g (1.36 mmol)을 질소 기류 하에서 아세토나이트릴 50 mL에 용해시킨 후 반응 온도를 0 ℃로 유지시킨 다음 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민 0.28 mL (1.64 mmol)를 가하였다. 여기에 상기에서 합성되어진 화학식 3의 티올 화합물 0.46 g (1.36 mmol)을 아세토나이트릴 10 mL에 용해시킨 용액을 1분 동안 적가하였다. 상기 반응액을 동일한 온도에서 1시간 30분 동안 교반시킨 후 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 50 mL와 포화 염화나트륨 수용액 100 mL를 가하였다. 유기용매층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고 감압 증류하여 용매를 제거한 다음 이를 관 크로마토그래피 방법으로 정제하여 옅은 황색의 목적 화합물 0.48 g (65％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.28 (d, 3H, J=7.2 Hz), 1.36 (d, 3H, J=6.2 Hz), 1.89 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.73 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.58-4.89 (m, 7H), 5.24-5.48 (m, 6H), 5.96 (m, 3H), 6.56 (m, 3H).
(단계 6) (1R,5S,6S,8R,3'S,5'S)-2-{5'-[(E)-2-(3-카복실산 또는 카복실산 나트륨 염-5-아이소옥사졸로)에테닐]피롤리딘-3'-일티오}-6-(1-하이드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 (화학식 1)의 제조
Figure 112005030247207-pat00010
상기 단계 5에서 제조한 (1R,5S,6S,8R,3'S,5'S)-2-{5'-[(E)-2-(3-알릴옥시카르보닐-5-아이소옥사졸로)에테닐]-1-알릴옥시카르보닐피롤리딘-3'-일티오}-6-(1-하이드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 알릴 에스테르 100 mg (0.17 mmol)을 질소 기류 하에서 이염화탄소 2 mL에 용해시킨 후 얼음 중탕 하에서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 6.0 mg (0.0052 mmol)을 가한 다음 트라이부틸틴수소 0.093 mL (0.35 mmol)를 적가했다. 상기 반응액을 동일한 온도에서 1시간 30분 동안 교반하여 (E)-2-(3-카복실산-5-아이소옥사졸로)에테닐 화합물을 얻었다.
이어서, (E)-2-(3-카복실산 나트륨 염-5-아이소옥사졸로)에테닐 화합물을 얻기 위해 상기 반응액에 2-에틸헥실카복실산 나트륨 염 0.042 g (0.26 mmol)을 가한 다음 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가한 후 물층을 취하여 에틸 아세테이트로 세척한 다음 동결건조시켰다. 동결건조된 불순한 화합물을 디아이온 (Diaion) HP-20 관 크로마토그래피 (3％ 테트라하이드로퓨란 수용액)로 정제하여 흰색 고체로서 목적 화합물 41.7 mg (52％)을 얻었다.
mp: 243-245 ℃
IR (KBr): 3390, 2968, 1748, 1614 cm-1
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 1.09 (d, 3H, J=7.1 Hz), 1.15 (d, 3H, J=6.3 Hz), 1.59 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 3.18-3.32 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 4.06-4.13 (m, 2H), 6.46-6.62 (m, 3H).
13C NMR (75 MHz, D2O) δ 176.4, 168.2, 167.8, 166.2, 161.4, 140.0, 132.5, 128.7, 118.8, 102.3, 65.1, 60.5, 58.5, 55.9, 53.0, 42.7, 40.5, 36.4, 20.0, 15.0.
FABHRMS (m/z) C20H22N3O7SNa2 (M+Na)+에 대한 계산치 :494.0975, 측정치: 494.0974.
시험예 1: 항균활성 검정 시험
실시예에서 제조된 화학식 1의 3-카복실산 나트륨 염 화합물의 항균활성을 조사하기 위해, 시험 균주로서 그람 양성균인 연쇄상구균 (Streptococcus)과 포도상구균 (Staphylococcus) 및 그람 음성균인 대장균 (Escherichia), 녹농균 (Pseudomonas), 살모넬라균 (Salmonella), 크렙시엘라균 (Klebsiella) 및 장내세균 (Enterobacter)을 사용하여 표준 균주 (표 1), 임상 분리 호기성 그람 양성균주 (표 2), 임상 분리 호기성 그람 음성균주 (표 3), 임상 분리 혐기성 그람 양성균주 (표 4) 및 임상 분리 혐기성 그람 음성균주 (표 5)에 대한 생체 외 (in vitro) 활성시험을 수행하였으며, 실험의 대조군으로는 시판 중인 기존의 이미페넴 (IPM), 메로페넴 (MPM) 및 얼타페넴 (EPM)을 사용하였다. 상기의 표준 균주는 훽스트 (Hoecst)에서 입수하였으며, 임상 분리 균주는 연세대학교 의과대학 세균내성연구소에서 입수하였다.
구체적으로, 희석 한천 배지에서 정치 배양한 상기 균주들에 2배씩 희석된 시험 화합물을 각각 가한 후, 37 ℃에서 18 내지 20시간 동안 배양하여 균주의 성장을 저지하는 최소 억제 농도(Minimum Inhibitory Concentration, MIC)를 측정함으로써, 시험 화합물의 항균활성을 평가하여 그 결과를 하기 표 1 내지 표 5에 나타내었다. 하기 표에서 MIC50은 해당 균주들을 50％ 억제하는 농도를, MIC90은 해당 균주들을 90％ 억제하는 농도를 각각 나타낸다.
Figure 112005030247207-pat00011
Figure 112005030247207-pat00012
Figure 112005030247207-pat00013
Figure 112005030247207-pat00014
Figure 112005030247207-pat00015
Figure 112005030247207-pat00016
본 발명의 실시예의 3-카복실산 나트륨 염 화합물은, 표 1에 나타난 것과 같이 표준 균주에 대한 MIC 시험 결과, 전체적으로 그람 양성균 및 그람 음성균 모두에 대하여 메로페넴과 동등한 정도의 우수하면서도 균형있는 광범위한 항균 활성을 나타내었다.
또한, 표 2에 나타난 바와 같이, 실시예의 3-카복실산 나트륨 염 화합물은 호기성 그람양성 균주 중 엔테로코쿠스 패시움을 제외한 모든 균주에서 매우 우수한 효능을 나타내었으며, 특히 호흡기 감염의 중요 균주인 스트렙토코쿠스 뉴모니애에 대해서는 대조군인 카바페넴 항균제들에 비해 우수한 항균 효능을 나타내었다. 또한, 원내 감염의 중요 균주인 녹농균을 비롯한 호기성 그람음성 균주에 대해서도 IPM과 MPM과 거의 동등한 효능을 나타내었으며 (표 3), 이는 검색 대상 균주가 임상 분리 내성균이라는 점에서 매우 주목할 만한 결과라고 할 수 있다. 마찬가지로, 실시예의 화합물은 표 4 및 표 5에 나타난 바와 같이, 혐기성 그람양성 및 음성 균주에 대해서도 매우 우수한 효능을 나타내었다.
상기의 결과를 종합해 볼 때, 본 발명의 실시예의 화합물이 시판 중인 비교 카바페넴 항생제들에 비하여 임상 분리 그람 양성균 및 그람 음성균 모두에 대하여 가장 균형있는 효능을 나타냄을 알 수 있다.
시험예 2: 데하이드로펩티다제-I (DHP-I) 안정성 시험
신장에서 분비되는 DHP-I에 대한 실시예에서 제조된 화학식 1의 3-카복실산 나트륨 염 화합물의 안정성을 알아보기 위해 하기 실험을 실시하였다.
실험에 사용된 DHP-I은 돼지의 신장 피질에서 분리하였으며, 이미페넴을 기질로 하여 30 ℃에서 30분간 처리하였을 때 기질의 농도를 반으로 가수분해할 수 있는 효소의 양을 1 단위로 정하여 사용하였다. 50 ㎍/mL 농도의 시험 화합물과 1 단위의 DHP-I을 1 mL의 50 mM MOPS 완충용액 (pH 7.0)에 첨가하여 30 ℃에서 반응시키면서 0.5, 1, 2 및 4 시간 후에 299 nm 파장에서 반응액의 OD값을 측정하였다.
안정성 값은 DHP-I에 의한 메로페넴의 반감기 (T1/2)를 1.00으로 설정하고 각 시험 화합물의 가수분해시 얻어진 반감기로부터 상대적 안정도를 산정하여 표 6에 나타내었다. 대조군으로는 시판 중인 기존의 이미페넴 (IPM)과 메로페넴 (MPM)을 사용하였다.
Figure 112005030247207-pat00017
표 6에 나타난 바와 같이, 실시예의 3-카복실산 나트륨 염 화합물은 DHP-I에 대해 1-베타메틸기를 갖지 않는 이미페넴보다 약 25배 이상의 탁월한 안정성을 나타내며, 메로페넴에 비해서도 4.5배 이상의 우수한 안정성을 나타내었다. 따라서, 실시예의 화합물은 기존의 항생제들보다 생체 이용률이 높고 약효의 지속성이 우수할 것으로 예상된다.
시험예 3: 약물동력학적 시험
시험 제제로서 실시예의 3-카복실산 나트륨 염 화합물 및 MPM을 사용하여 쥐 및 개를 이용한 비경구투여시 생체 이용률 비교시험을 다음과 같이 실시하였다.
실험동물로는 스프라그-다우리계 웅성 랫트 (체중 250 g, 14-15 주령, 5 마리) 및 비글견 (체중 10 kg, 3 마리)을 사용하였으며, 우리 속에서 동일한 조건으로 7일 이상 일정한 통상의 동물용 고체사료 및 물을 공급하여 사육하였다. 시험동물은 24시간 이상 절식시킨 후 시험에 사용하였으며, 절식 시에는 물을 자유롭게 마실 수 있게 하였다.
시험제제 또는 대조제제를 랫트에는 체중 1 ㎏ 당 20 ㎎ 해당량으로 비글견에는 체중 1 kg 당 5 mg 해당량으로 정제수에 녹여 정맥으로 투여하였다. 투여 전, 투여 후 0.25, 0.5, 0.75, 1, 2, 3, 4, 8, 12 및 24시간이 경과된 때에 각각 채혈하였다.
혈액 500 ㎕을 12,000 rpm에서 30초간 원심분리하고 상등액을 취하여 0.22 ㎛로 여과한 후, HPLC/UV 측정기를 이용하여 다음과 같이 분석하여, 그 결과를 표 7에 나타내었다.
칼럼 : Symmetry (5 ㎛, 23.9 × 150 ㎜, Waters, USA)
이동상 : 30 mM 포스페이트 완충용액 (pH 3.0):아세토나이트릴 = 85:15
주입용량 : 30 ㎕
유속 : 0.8 ㎖/분
검출 : UV 260 nm (실시예) 및 298 nm (MPM)
Figure 112005030247207-pat00018
표 7에 나타난 바와 같이, 실시예의 3-카복실산 나트륨 염 화합물은 대조물질인 메로페넴에 비해 쥐에서 반감기가 3배, 생체이용율이 4배로서 안정성 및 생체이용율이 매우 우수하였으며, 개에서도 반감기 및 생체이용율 모두 우수한 값을 나타내었다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 화학식 1의 1-베타메틸카바페넴 유도체는 그람 양성균 및 그람 음성균에 대하여 기존 항생제들에 비해 우수한 효능을 나타내었으며, 특히 호흡기 감염의 주요 균주인 폐렴 연쇄 구균 (S. pneumoniae)과 폐렴 간균 (K. pneumoniae) 등에 대하여 기존의 카바페넴계 항생제들보다 우수한 항균 효과를 나타내었다. 또한, 본 발명의 화합물은 신장에서 분비되는 DHP-I 효소에 대해서 메로페넴 보다 탁월한 안정성을 가질 뿐 만 아니라, 쥐 및 개에서의 약 물동력학적 시험결과 반감기 및 생체이용율 모두 우수하므로 항균제로서 매우 유용하다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 1의 1-베타메틸카바페넴 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 1
    Figure 112005030247207-pat00019
    상기 식에서,
    R은 수소 또는 나트륨이다.
  2. 1) 화학식 2의 카바페넴 엔올포스페이트 화합물과 화학식 3의 티올 화합물을 염기 및 용매 존재 하에 반응시켜 화학식 9의 보호된 카바페넴 화합물을 제조하는 단계; 및
    2) 상기 단계 1에서 얻은 화학식 9의 화합물을 탈보호 및 염화시키는 단계를 포함하는, 화학식 1의 화합물의 제조 방법:
    화학식 1
    Figure 112005030247207-pat00020
    화학식 2
    Figure 112005030247207-pat00021
    화학식 3
    Figure 112005030247207-pat00022
    화학식 9
    Figure 112005030247207-pat00023
    상기 식에서, R은 수소 또는 나트륨이다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    단계 1에서 염기가 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민 (DIPEA), 2,6-루티딘, 피콜린, N,N-다이메틸아닐린, 피리딘 및 4-다이메틸아미노피리딘으로 이루어진 군에서 선택되는 것임을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 2 항에 있어서,
    단계 1에서 용매가 아세토나이트릴임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 2 항에 있어서,
    단계 1의 반응이 -10 내지 10 ℃에서 1 내지 3시간 동안 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 2 항에 있어서,
    탈보호 반응이 이염화탄소, 이염화탄소와 물 혼합액 또는 테트라하이드로퓨란인 용매 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 또는 다이(트라이페닐포스핀)다이클로로팔라듐인 촉매의 존재 하에 화학식 9의 화합물을 트라이부틸틴수소와 반응시켜 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    탈보호반응이 -10 내지 10 ℃에서 1 내지 3시간 동안 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 2 항에 있어서,
    단계 2에서 염화반응의 시약이 2-에틸헥실카복실산 나트륨 염 또는 탄산수소 나트륨임을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 2 항에 있어서,
    단계 2의 염화반응이 -10 내지 10 ℃에서 10 내지 60분 동안 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1 항의 1-베타메틸카바페넴 유도체를 제조하기 위해 사용되는 하기 화학식 3의 티올 유도체.
    화학식 3
    Figure 112005030247207-pat00024
  11. 1) 화학식 8의 브로모아이소옥사졸 화합물을 용매 존재 하에 트라이페닐포스핀 화합물과 축합반응시켜 화학식 7의 트라이페닐포스폰 염 화합물을 제조하는 단계;
    2) 상기 단계 1에서 얻은 화학식 7의 트라이페닐포스폰 염 화합물과 화학식 6의 알데하이드 화합물을 염기 및 용매 존재 하에 위티그 반응 (Wittig reaction) 시켜 화학식 5의 에테닐 화합물을 제조하는 단계;
    3) 상기 단계 2에서 얻은 화학식 5의 화합물과 티오아세트산 칼륨 염을 용매 존재 하에 치환 반응시켜 화학식 4의 티오아세틸 화합물을 제조하는 단계; 및
    4) 상기 단계 3에서 얻은 화학식 4의 티오아세틸 화합물을 용매 존재 하에 탈아세틸 반응시켜 화학식 3의 티올 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 화학식 3의 화합물의 제조 방법:
    화학식 3
    Figure 112005030247207-pat00025
    화학식 4
    Figure 112005030247207-pat00026
    화학식 5
    Figure 112005030247207-pat00027
    화학식 6
    Figure 112005030247207-pat00028
    화학식 7
    Figure 112005030247207-pat00029
    화학식 8
    Figure 112005030247207-pat00030
  12. 제 11 항에 있어서,
    단계 1의 축합반응이 아세토나이트릴 또는 이염화탄소인 용매 존재 하에 40 내지 80 ℃에서 2 내지 5시간 동안 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 11 항에 있어서,
    단계 2에서 염기가 비스트라이메틸실릴아민 나트륨 염 또는 비스트라이메틸실릴아민 리튬 염임을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 11 항에 있어서,
    단계 2에서 용매가 테트라하이드로퓨란임을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 11 항에 있어서,
    단계 2의 반응이 -78 ℃에서 2 내지 5시간 동안 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 11 항에 있어서,
    단계 3에서 용매가 아세톤과 다이메틸폼아마이드의 혼합용액 (3:1 (v/v)), 아세토나이트릴, 아세톤 또는 다이메틸폼아마이드임을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 11 항에 있어서,
    단계 3의 반응이 가열 환류 조건에서 4 내지 7시간 동안 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 11 항에 있어서,
    단계 4에서 용매가 알릴 알콜임을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 11 항에 있어서,
    단계 4에서 탈아세틸 시약이 티오메톡시드 나트륨임을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 11 항에 있어서,
    단계 4의 반응이 -10 ℃ 내지 실온의 온도에서 20 내지 60분 동안 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 1 항의 1-베타메틸카바페넴 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 함유하는 항균제용 조성물.
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