FI84826B - Foerfarande foer framstaellning av 6 -(1-hydroxietyl-2-substituerad-2-karbapenem-3-karboxylsyror anvaendbara som laekemedel. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av 6 -(1-hydroxietyl-2-substituerad-2-karbapenem-3-karboxylsyror anvaendbara som laekemedel. Download PDF

Info

Publication number
FI84826B
FI84826B FI873303A FI873303A FI84826B FI 84826 B FI84826 B FI 84826B FI 873303 A FI873303 A FI 873303A FI 873303 A FI873303 A FI 873303A FI 84826 B FI84826 B FI 84826B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
formula
compound
carbapenem
carbon atoms
Prior art date
Application number
FI873303A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI873303A0 (fi
FI873303A (fi
FI84826C (fi
Inventor
Tetsuo Miyadera
Yukio Sugimura
Toshihiko Hashimoto
Teruo Tanaka
Shinichi Sugawara
Tomoyuki Shibata
Kimio Lino
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP56129648A external-priority patent/JPS5832879A/ja
Priority claimed from JP57081067A external-priority patent/JPS58198486A/ja
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of FI873303A0 publication Critical patent/FI873303A0/fi
Publication of FI873303A publication Critical patent/FI873303A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI84826B publication Critical patent/FI84826B/fi
Publication of FI84826C publication Critical patent/FI84826C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Control Of El Displays (AREA)

Description

84826
Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 6-(l-hydroksietyyli)-2-substituoitu-2-karbapeneemi-3-karboksyylihappojen valmistamiseksi Förfarande för framställning av 6-(1-hydroxietyl)-2-substituerad- 2- karbapenem-3-karboxylsyror användbara som läkemedel 5
Keksinnön kohteena on menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 6(l-hyd-roksietyyli)-2-substituoitu-2-karbapeneemi-3-karboksyylihappojen ja 10 niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja estereiden valmistamiseksi, joiden kaava on:
OH
0^N
20 jossa: R2 on “ i 1 CH \ /C\ /CIi^ / \ CH — CHj CH2 CHj Y ja pii
ch2 ch2 il il Ύ~γ V
\ / CHj CHj CHj CHj pu pu N / \ / Cs? /CHj I N N Vx/
30 Y I | N
Y Y
3- atsetidinyyli-, 3-pyrrolidinyyli-, 4-piperidyyli- tai 3,4,5,6-tetra-hydropyrimidin-5-yyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu C^-al-kyyliryhmällä, syano C,-C4-alkyyliryhmällä, C,-C4-alkoksi-(C,-C4)-alkyyli- 35 ryhmällä, CM-alkoksiryhmällä, C,-C4-alkyylitioryhmällä tai C,-C4-alkyy-lisulfinyyliryhmällä, Y on vetyatomi, asetimidoyyli asetyyli, 2 84826 sillä edellytyksellä, että asetimidoyyliryhmä ei ole 3-pyrrolidinyyli-ryhmän ainoa substituentti, 5 R3 on karboksiryhmä tai suojattu karboksiryhmä, ja kun R3 tarkoittaa suojattua karboksiryhmää, se on edullisesti ryhmä, jonka kaava on -COOR3’, jossa R3’ tarkoittaa karboksia suojaavaa ryhmää, joka edullisesti on 10 alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia; halogeenialkyyliryhmä, jossa on 1 tai 2 hiiliatomia; alkoksimetyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia alkoksiosassa; alifaattinen asyylioksimetyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia asyylioksiosassa; 1-alkoksikarbonyylioksietyyliryhmä, jossa on 1-5 hiiliatomia alkoksiosassa; aralkyyliryhmä, erityisesti bentsyyli- 15 ryhmä, joka voi olla substituoimaton tai jossa voi olla nitro- tai metoksisubstituentti fenyyliosassa; bents-hydryyliryhmä; ftalidyyliryh-mä; alkenyyliryhmä, jossa on 3-5 hiiliatomia; tai (5-metyyli-l,3-diok-solen-2-oni-4-yyli)metyyliryhmä.
20 Penisilliinit muodostavat hyvin tunnetun antibiottiluokan, jota on huomattavasti käytetty useiden vuosien ajan hoidettaessa ihmisiä ja eläimiä. Kemiallisesti on penisilliineille yhteistä β-laktaanirakenne, johon yleisesti viitataan nimellä "penaani" ja joka voidaan esittää seuraavalla kaavalla: :·-·- 25 J^ 30
Kuitenkin, vaikka penisilliinit edelleen ovat arvokas ase farmaseuttisessa arsenaalissa, on uusien ja usein penisilliinejä kestävien patogeenisten bakteerikantojen kehittyminen kasvavassa määrin tehnyt välttämättömäksi uusien antibioottityyppien etsimisen.
- - 35 3 84826
Viime aikoina on osoitettu jonkin verran mielenkiintoa yhdisteisiin, joilla on karbapeneemirakenne, so. yhdisteisiin, joissa on hiiliatomi rikkiatomin sijasta 1-asemassa ja kaksoissidos hiiliatomien 2- ja 3-asemassa välillä penaamiperusrakenteessa. Karbapeneemirakenne voidaan 5 esittää seuraavalla kaavalla: I?— 10 _U_21 15 Nämä penaani- ja karbapeneemirakenteet ovat penisilliinijohdannaisten puolisystemaattisen nimistön perusta ja tämän nimistön hyväksyvät yleisesti alan asiantuntijat ympäri maailmaa; sitä käytetään tässäkin. Käytettävä numerointijärjestelmä on yllä olevissa kaavoissa kuvattu.
20 Tunnetuista karbapeneemijohdannaisista parhaiten tunnettu on yhdiste nimeltä tienamysiini, joka voidaan esittää seuraavalla kaavalla:
OH
:'v 25 //\^S-CH2CH2-NH2 h3c Ί-;
N ^ COOH
30
Joskin tienamysiinillä tiedetään olevan huomattavan tehokas ja laaja bakteerien vastainen vaikutus, on sen kemiallinen pysyvyys ihmiskehossa 35 heikko, mikä rajoittaa sen tarkoituksenmukaista käyttöä. Tästä syystä on tehty monia eri yrityksiä tienamysiinin kemiallisen rakenteen muun- 4 84826 tamiseksi tarkoituksena parantaa sen kemiallista pysyvyyttä samalla säilyttäen sen ylivoimainen tehokkuus.
Eräässä yhdisteryhmässä, joka on valmistettu yrityksenä voittaa tienä 5 mysiinin pysyvyysongelma, on heterosyklyylitioryhmä 2-asemassa ja tämäntyyppisiä yhdisteitä on kuvattu EP patenttijulkaisuissa 1627 ja 17992, kun taas menetelmiä tämäntyyppisten yhdisteiden valmistamiseksi on kuvattu EP patenttijulkaisuissa 38869 ja 40408 sekä JP hakemusjul-kaisuissa kokai (so. julkistettu mutta tutkimaton) 156 281/81.
10
Olemme nyt keksineet rajoitetun yhdisteryhmän, jolla on paljon parempi bakteerien vastainen vaikutus kuin EP-patenttijulkaisussa 17 992 selitetyillä yhdisteillä, erityisesti vaikutus in vivo, vaikka rakenne on samankaltainen kuin EP patenttijulkaisussa 17 992 selitetyillä yhdis-15 teillä.
Keksintöä voi käyttää farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseen, joka käsittää tehokkaan määrän bakteerien vastaista ainetta sekoitettuna farmaseuttisesti hyväksyttävään kantoaineeseen tai laimentimeen, jossa 20 bakteerien vastainen aine käsittää ainakin yhden kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai sen suolan.
Keksinnön mukainen menetelmä on pääasiassa tunnettu siitä, että menetelmä käsittää seuraavat vaiheet: annetaan kaavan (II) mukainen yhdis-25 te:
OH
CH3- C-H nfti» f | / ~S8 35 (R* on suojattu karboksiryhmä ja R10 on alkyylisulfonyyliryhmä, aryyli- sulfonyyliryhmä, dialkyylifosforyyliryhmä tai diaryylifosforyyliryhmä) 5 84826 reagoida kaavan (III) mukaisen merkaptaanin kanssa: HS-R" (III) 5 (jossa R" on määritelty kuten R2 edellä), jonka typpiatomi on suojattu kaavan (IV) mukaisen yhdisteen saamiseksi
10 0H
CH“Cy/^SR" 15 rf-N-^o* 0 (jossa R* ja R" on määritelty kuten edellä) ja, jos tarpeellista, poistetaan suojaava ryhmä tai ryhmät kaavan (IV) mukaisesta yhdisteestä kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa Y on vetyatomi ja, jos 20 tarpeellista, muunnetaan Y:n tarkoittama vetyatomi mainitun kaavan (I) mukaisessa yhdisteessä joksikin toiseksi Y:n tarkoittamaksi ryhmäksi mainitussa yhdisteessä käyttämällä etyyliasetimidaattihydrokloridia, ja, jos tarpeellista, muodostetaan yhdisteen suola.
25 Keksinnön edullisilla suoritusmuodoilla on alivaatimusten mukaiset tunnusmerkit.
Ryhmän X , silloin kun se ei ole vetyatomi, alkyyli-, alkoksi- tai alkyylitio-osa, jossa on 1-4 hiiliatomia, on esimerkiksi metyyli-, 30 etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, isobutyyli-, sek.-butyyli-tai t-butyyliryhmä tai niiden analogi.
Kun R3 tarkoittaa suojattua karboksyyliryhmää, on se edullisesti ryhmä, jolla on kaava -COOR3', jossa R3’ tarkoittaa karboksia suojaavaa ryhmää. 35 Tämä karboksia suojaava ryhmä R3' on edullisesti: alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, esimerkiksi metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyy- 6 84826 li-, butyyli-, isobutyyli- tai t-butyyliryhmä; halogeenialkyyliryhmä, jossa on 1 tai 2 hiiliatomia, esimerkiksi 2-jodietyyli-, 2,2-dibromi-etyyli- tai 2,2,2-trikloorietyyliryhmä; alkoksimetyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia alkoksiosassa, esimerkiksi metoksimetyyli-, etoksime-5 tyyli-, propoksimetyyli-, isopropoksimetyyli-, butoksimetyyli-, iso- butoksimetyyli- tai t-butoksimetyyliryhmä; alifaatinen asyylioksimetyyli ryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia asyylioksiosassa, esimerkiksi for-myylioksimetyyli -, asetoksimetyyli-, propionyylioksimetyyli -, butyryy-lioksimetyyli-, isobutyryylioksimetyyli-, pivaloyylioksimetyyli-, vale-10 ryyli-oksimetyyli- tai t-pentanoyylioksimetyyliryhmä; 1-alkoksikarbo-nyylioksietyyliryhmä, jossa on 1-5 hiiliatomia alkoksiosassa, esimerkiksi 1-metoksikarbonyylioksietyyli-, 1-etoksikarbonyylioksietyyli-, 1-propoksikarbonyylioksietyyli-, 1-isopropoksikarbonyylioksietyyli-, 1-butoksikarbonyylioksietyyli-, 1-isobutoksikarbonyylioksietyyli-, 15 1-pentyylioksikarbonyylioksietyyli- tai 1-(l-etyylipropoksi)karbonyyli-oksietyyliryhmä; aralkyyliryhmä, erityisesti bentsyyliryhmä, joka voi olla substituoimaton tai jossa voi olla nitro- tai metoksisubstituentti fenyyliosassa, esimerkiksi bentsyyli-, p-metoksibentsyyli-, o-nitro-bentsyyli- tai p-nitrobentsyyliryhmä; bentshydryyliryhmä; ftalidyyli-20 ryhmä; alkenyyliryhmä, jossa on 3-5 hiiliatomia, esimerkiksi allyyli-, metallyyli- tai butenyyliryhmä; tai (5-metyyli-l,3-dioksolen-2-oni-4-yyli)metyyliryhmä.
R2 on kaavan _/ jy_v, mukainen ryhmä, edullisemmin
Vv
Xx 3-pyrrolidinyyliryhmä, missä X on edullisimmin vetyatomi tai metyyli-, etyyli- tai metoksimetyyli-30 ryhmä, erityisesti vetyatomi.
R3:n tarkoittama ryhmä on edullisesti karboksiryhmä.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voivat esiintyä erilaisina optisina 35 isomeereinä, koska niissä on useita asymmetrisiä hiiliatomeja, ja voivat esiintyä myös erilaisina geometrisina isomeereinä. Selityksessä ja 7 84826 patenttivaatimuksissa on kaikki isomeerit esitetty yhdellä tasokaaval-la. Tämä keksintö käsittää kuitenkin sekä yksittäiset isomeerit että niiden seokset, esim. rasemaatit. Edullisia yhdisteitä ovat kuitenkin ne, joilla on sama konfiguraatio kuin tienamysiinillä, so. konfigu-5 raatio (5R, 6S). Mikäli R':n tarkoittamassa ryhmässä kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä on lisäksi substituentti a-asemassaan, esimerkiksi hydroksi- tai asetoksiryhmä etyyliryhmän a-asemassa, niin tämän lisäsubstituentin konfiguraatio on edullisesti R.
10 Niissä kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä, joissa Y on ryhmä, jolla on kaava - C - N - R6 15 R* voi kaavan -( li xj 20 mukaisen ryhmän typpiatomin ja sen viereisen, kaavan - C - N - R6 25 | R5 mukaisen ryhmän, hiiliatomin välisellä sidoksella olla kaksoissidoksen luonnetta. Tämä synnyttää syn- ja anti-isomeerit, jotka tavallisesti 30 muuttuvat helposti toisikseen, kuten seuraavat kaavat kuvaavat: /o<x ^h-r6 * 8 84826 Tämä keksintö tarkastelee molempia näitä isomeerejä.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa RJ tarkoittaa karboksiryhmää, voidaan helposti muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloiksi 5 tavanomaisin keinoin. Esimerkkejä tällaisista suoloista ovat metalli-suolat (esimerkiksi litium-, natrium-, kalium-, kalsium- ja magnesium-suolat), suolat ammoniakin ja orgaanisten amiinien kanssa (esimerkiksi ammonium-, sykloheksyyliammonium-, di-isopropyyliammonium- ja tri-etyyliammoniumsuolat) ja suolat muiden emäksisten yhdisteiden, emäksi 10 set aminohapot mukaan lukien, kanssa (esimerkiksi arginiini- ja ly-siinisuolat).
r~xx
Koska kaavan —f y_y mukaisessa ryhmässä on emäksinen 15 typpiatomi, muodostavat kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa RJ on suojattu karboksiryhmä (esimerkiksi pivaloyylioksimetoksikarbonyyli-ryhmä), myös happoadditiosuoloja ja sellaiset suolat, jotka ovat farmaseuttisesti hyväksyttäviä, ovat myös osa tätä keksintöä. Esimerk-20 kejä hapoista, jotka muodostavat tällaisia suoloja, ovat epäorgaaniset hapot (esimerkiksi kloorivety-, bromivety-, rikki- ja fosforihapot) ja orgaaniset hapot (esimerkiksi muurahais-, etikka-, metaanisulfoni-, p-tolueenisulfoni- ja glutaamihapot).
• 25 Yhdisteet voivat myös muodostaa addukteja veden tai orgaanisten liuot timien kanssa ja tällaiset ovat myös osa tätä keksintöä.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa menetelmillä, ____ jotka on yhteenvetona esitetty seuraavassa reaktiokaaviossa: ; 30 9 84626 ^OR®
1 I iiL__ I-1 I
5 0=^-H ^R8 qs^ H ^50 (mi (τι
V
10 o** ' ^ ldl ( 1 I
r7 sr2' (d ]——1 15 -N -^ r ui/ '«> 20 oJ-"-^n3
(II
Yllä esiintyvissä kaavoissa ovat R‘,R2 ja R3 edellä määritellyt. R7 tarkoittaa 1-hydroksietyyliryhmää. R1 tarkoittaa suojattua karboksiryhmää. 25 r10 tarkoittaa alkyylisulfonyyliryhmää, aryylisulfonyyliryhmää, dialkyy-
lifosforyyliryhmää tai diaryylifosforyyliryhmää. R" tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava V
r* Λ_Γ ja jonka typpiatomi on suojattu ja jossa haluttaessa kaikki X:n tarkoittamat tai sisältämät reaktiiviset ryhmät on suojattu. Y' tarkoittaa alkyyli- tai alifaattista asyyliryhmää tai ryhmää, jolla on kaava 35 ίο 8 4 826 - C - N - R® R5 (jossa R5 ja R® on edellä määritelty).
5
Yksi edellä esitetyssä reaktiokaaviossa kuvatuista vaihtoehtoisista menetelmäehdotuksista käsittää: valhe a 10 kaavan (VII) mukaisen yhdisteen saattamisen reagoimaan alkaanisulfoni-hapon anhydridin, areenisulfonihapon anhydridin, dialkyylifosforyyli-halogenidin tai diaryylifosforyylihalogenidin kanssa, emäksen läsnäollessa, kaavan (II) mukaisen yhdisteen tuottamiseksi; 15 vaihe b kaavan (II) mukaisen yhdisteen saattamisen reagoimaan, edullisesti sitä välillä eristämättä, kaavan (III): 20 HS-R" (III) mukaisen merkaptaanin kanssa, kaavan (IV) mukaisen yhdisteen tuotta-. . miseksi; ja ; 25 vaihe c tarvittaessa kaavan (IV) mukaisen yhdisteen saattamisen reagoimaan tarvittavalla tavalla suojaavien ryhmien poistamiseksi ja 30 tarvittaessa kaavan ^ μ mukaisen ryhmän muuntamisen kaavan _/ mukaiseksi ryhmäksi.
35 il 84826 Tämän menetelmän valheet (a) ja (b) suoritetaan edullisesti molemmat emäksen läsnäollessa ja inertissä lluottimessa. Käytettävän liuottimen 5 luonne el ole kriittinen, edellyttäen, ettei sillä ole haitallista vaikutusta reaktioon. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: halo-genoidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, etyleenidikloridi tai kloroformi; nitriilit, kuten asetonitriili, ja amidit, kuten N,N-dimetyyliformamidi tai Ν,Ν-dimetyyliasetamidi. Näissä reaktioissa käy-10 tettävän emäksen luonnetta ei myöskään erityisesti rajoiteta, edellyttäen, ettei se vaikuta yhdisteen muihin osiin, etenkään &-laktaamiren-kaaseen; vaiheeseen (a) soveltuvia emäksiä ovat sellaiset orgaaniset emäkset kuin trietyyliemiini, di-isopropyylietyyliamiini ja 4-dimetyy-liaminopyridiini.
15
Esimerkkejä vaiheessa (a) käytettävästä reagenssista ovat: alkaani-sulfonihappoanhydridit, erityisesti 1-5 hiiliatomiset, esimerkiksi metaanisulfonihapon anhydridi tai etaanisulfonihapon anhydridi; areenisulfonihappoanhydridit, edullisesti bentseenisulfonihapon, valin-20 naisesti metyylisubstituoidun, anhydridit, esimerkiksi bentseenisulfonihapon anhydridi tai p-tolueenisulfonihapon anhydridi; dialkyyli-fosforyylihalogenidit, joissa edullisesti on 1-5 hiiliatomia molemmissa alkyyliosissa, esimerkiksi dimetyylifosforyylikloridi tai dietyyli fosforyylikloridi; ja diaryylifosforyylihalogenidit, edullisesti di-25 fenyylifosforyylihalogenidit, esimerkiksi difenyylifosforyylikloridi tai difenyylifosforyylibromidi. Näistä reagensseista ovat erityisen edullisia p-tolueenisulfonihapon anhydridi ja difenyylifosforyylikloridi.
30 Reaktiolämpötila vaiheessa (a) ei ole erityisen kriittinen, mutta sivureaktioiden hallitsemiseksi pidämme edullisena reaktion suorittamista suhteellisen alhaisessa lämpötilassa, esimerkiksi -20°C - 40°C:ssa. Reaktioon vaadittava aika riippuu etupäässä reaktiolämpötilasta ja lähtöaineiden luonteesta, mutta on yleensä 10 minuuttia - 5 tuntia.
Täten saatu kaavan (II) mukainen yhdiste saatetaan sitten, edullisesti 35 i2 84826 välillä puhdistamatta, reagoimaan kaavan (III) mukaisen merkaptaanin kanssa emäksen läsnäollessa. Sopivia emäksiä ovat sellaiset orgaaniset emäkset kuin trietyyliamiini ja di-isopropyylietyyliamiini sekä sellaiset epäorgaaniset emäkset kuin kaliumkarbonaatti ja natriumkarbo-5 naatti. Silloinkin, kun vaihe (a) aikaansaatetaan emäksen läsnäollessa ja vaihe (b) suoritetaan eristämättä vaiheen (a) tuotetta, lisätään edullisesti vielä emästä. Reaktiolämpötila ei ole erityisesti rajoitettu, vaikkakin reaktio edullisesti suoritetaan, kuten vaiheessa (a), suhteellisen alhaisessa lämpötilassa, esim. -20°C - huoneen lämpötila.
10 Reaktioon vaadittava aika voi vaihdella 30 minuutista 8 tuntiin.
Reaktion mentyä loppuun voidaan haluttu, kaavan (IV) mukainen yhdiste ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin menetelmin. Esimerkiksi, eräässä sopivassa menettelytavassa lisätään reaktioseokseen tai jään-15 nökseen, joka on saatu tislaamalla liuotin reaktioseoksesta, veteen sekoittumatonta orgaanista liuotinta. Näin saatu seos pestään vedellä ja sitten liuotin poistetaan tislaamalla, jolloin saadaan haluttu tuote, joka voidaan tarvittaessa edelleen puhdistaa tavanomaisin keinoin, esimerkiksi uudelleenkiteytyksellä, uudelleensaostuksella, kromatogra-20 fiällä tai millä tahansa näiden yhdistelmällä.
Tarvittaessa voidaan saatu kaavan (IV) mukainen yhdiste lopuksi muuttaa kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi poistamalla suojaryhmät. Poistavan reaktion luonne riippuu kysymyksessä olevasta nimenomaisesta 25 suojaryhmästä ja milloin kaavan (IV) mukaisessa yhdisteessä on kaksi tai useampia suojaryhmiä voidaan nämä poistaa peräjälkeen, tai valitsemalla sopivasti suojaryhmät ja reaktiot voidaan kaksi tai useampia suojaryhmiä poistaa samanaikaisesti.
30 Niinpä kun kyseessä on R*:n tarkoittama ryhmä, joka on suojattu kar- boksiryhmä, voidaan suojaava ryhmä poistaa monilla eri keinoilla. Esimerkiksi, kun karboksia suojaava ryhmä on pelkistyksellä poistettavissa oleva ryhmä (esim. halogenoitu alkyyliryhmä tai aralkyyliryhmä, mukaanlukien bentshydryyliryhmä), saatetaan kaavan (IV) mukainen yhdiste 35 kosketukseen pelkistävän aineen kanssa. Kun karboksia suojaava ryhmä on halogenoitu alkyyliryhmä (esim. 2,2-dibromietyyliryhmä tai 2,2,2-tri- i3 84826 kloorietyyliryhmä), on edullinen pelkistin sinkki yhdessä etikkahapon kanssa. Kun suojaava ryhmä on aralkyyliryhmä (esim. bentsyyliryhmä, p-nitrobentsyyliryhmä tai bentshydryyliryhmä), on pelkistys edullisesti katalyyttinen pelkistysreaktio, platinaa tai palladiumia hiilellä kata-5 lyyttinä käyttäen, tai pelkistävänä aineena on alkalimetallisulfidi (kuten natriumsulfidi tai kaliumsulfidi). Nämä reaktiot suoritetaan yleensä siten, että läsnä on liuotinta, jonka luonne ei ole kriittinen, edellyttäen, ettei sillä ole haitallista vaikutusta reaktioon. Edullisia liuottimia ovat alkoholit (kuten metanoli tai etanoli), eetterit 10 (kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani) ja yhden tai useamman näistä orgaanisista liuottimista seokset veden kanssa. Reaktiolämpötila ei ole erityisesti rajoitettu, vaikkakin se on tavallisesti välillä 0°C - huoneen lämpötila. Reaktioon vaadittava aika riippuu lähtöaineiden ja pelkistimien luonteesta, mutta tavallisesti reaktio menee loppuun 5 15 minuutissa - 12 tunnissa.
Reaktion mentyä loppuun voidaan saatu yhdiste ottaa talteen reaktio seoksesta tavanomaisin keinoin: esimerkiksi, liukenematon aines poistetaan suodattamalla, näin saatu liuos pestään vedellä ja kuivataan ja 20 sitten liuotin poistetaan tislaamalla halutun tuotteen saamiseksi. Tämä tuote voidaan tarvittaessa edelleen puhdistaa tavanomaisin keinoin, esimerkiksi uudelleenkiteytyksellä, preparatiivisella ohut kerroskroma-tografiällä tai pylväskromatografiällä.
25 Kun R" tarkoittaman ryhmän typpiatomissa on suojaava ryhmnä (kuten asyyliryhmä tai aralkyylioksikarbonyyliryhmä), voidaan suojattavat ryhmät tarvittaessa poistaa tavanomaisin keinoin, esim. kuten jäljempänä on selostettu, hydroksiryhmän tai aminoryhmän vapauttamiseksi. Näiden suojaryhmien poisto voidaan suorittaa ennen R8:n tarkoittamaan ryh-30 mään sisältyvän karboksia suojaavan ryhmän poistoa, samanaikaisesti tai sen jälkeen ja edullisesti tämä reaktio suoritetaan ennen tai samanaikaisesti kuin karboksia suojaavan ryhmän poisto.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Y tarkoittaa ryhmää, jolla on 35 kaava i4 84 826 - c - N - R‘
Rs (jossa Rs ja R6 ovat edellä määritellyt), voidaan valmistaa saattamalla 5 kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y on vetyatomi, kosketukseen yleisen kaavan (VIII):
Hl20-c=M-R6 <vm>
10 I
R5 15 (jossa R5 ja R6 ovat edellä määritellyt ja R'2 tarkoittaa alkyyliryhmää, edullisesti alempaa alkyyliryhmää kuten metyyli-, etyyli-, propyyli-tai isopropyyliryhmää) mukaisen imidiesterin kanssa. Tässä reaktio aikaansaatetaan edullisesti siten, että läsnä on liuotinta, jonka luonne ei ole kriittinen, vaikkakin pidämme edullisena käyttää fosfaatti-20 puskuriliuosta, pH:n pitämiseksi arvossa noin 8. Reaktio suoritetaan edullisesti suhteellisen alhaisessa lämpötilassa, esim. 0°C - noin huoneen lämpötila ja vaatii tavallisesti 10 minuuttia - 2 tuntia.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Y on alifaattinen asyyliryhmä, 25 voidaan valmistaa saattamalla kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y on vetyatomi, reagoimaan asylointiaineen kanssa. Reaktio voidaan suorittaa tunnetuissa olosuhteissa tämän tyyppistä reaktiota varten. Kun happohalogenidia käytetään asylointiaineena (esim. asetyylikloridia tai propionyylikloridia), suoritetaan reaktio edullisesti emäksen (kuten 30 trietyyliamiinin tai pyridiinin) läsnäollessa tai puskuriliuoksessa, joka on säädetty hieman emäksiseksi, esim. pH-arvoon, 8,0-8,5. Tämä reaktio aikaansaatetaan edullisesti suhteellisen alhaisessa lämpötilassa, esim. -20°C - huoneen lämpötila, ja vaatii tavallisesti 5 minuuttia - 5 tuntia.
Kun asyloiva aine on happoanhydridi (esim. etikkahapon enhydridi tai propionihapon anhydridi) tai sekahappoanhydridi, kuten sellainen, joka : ' 35 is 84826 voidaan saada isovaleriaanahapon tai etyylikloorikarbonaatin reaktiosta toisen karboksyylihapon kanssa, ovat reaktio-olosuhteet samankaltaiset kuin käytettäessä asylointiaineena happohalogenidia. Vaihtoehtoisesti voidaan asyloivana aineena käyttää aktiivista esteriä. Esimerkkejä sel-5 laisista aktiivisista estereistä ovat karboksyylihappojen p-nitrobent-syyli-, 2,4,5-trikloorifenyyli-, syanometyyli-, N-ftaloyyli-imidi-, N-hydroksisukkinimidi-, N-hydroksipiperatsiini-, 8-hydroksikinoliini-, 2-hydroksifenyyli-, 2-hydroksipyridiini- ja 2-pyridyylitioesterit. Reaktio-olosuhteet (mukaanlukien reaktiolämpötila ja reaktioaika) ovat taas 10 samanlaiset kuin happohalogenidia käytettäessä. Muun tyyppisiä asyloin-tiaineita ja -menetelmiä ovat esimerkiksi: disykloheksyylikarbodi-imi-di; happoatsidit; karbonyylidi-imidatsoli; Woodward'in reagenssi "K"; 2-etyyli-7-hydroksibentsisoksatsolium trifluoriboraatti; 1-etoksikar-bonyyli-2-etoksi-1,2-dihydroksikinoliini; isosyanaatti; fosfatsoyhdis-15 teet; fosfiittiesterit; N-karboksyyli anhydridit; ja hapetus/ pelksi-tys-menetelmä, tavallisesti dipyridyylidisulfidia ja trifenyylifosfii-nia käyttäen (Chemistry Letters, 1972, 379).
Edellä esitetyssä reaktiokaaviossa kuvattu vaihtoehtoinen reaktiojär-20 jestys käsittää:
Vaihe a
Kuten edellä on selostettu, jossa kaavan (VII) mukainen yhdiste saate-25 taan reagoimaan alkaanisulfonihapon anhydridin, areenisulfonihapon anhydridin, dialkyylifosforyylihalogenidin tai diaryylifosforyylihalo-genidin kanssa, emäksen läsnäollessa, kaavan (II) mukaisen yhdisteen tuottamiseksi.
30 Vaihe d
Saatu kaavan (II) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa, kaavan (VI) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi.
: 35 16 84826
Vaihe e
Tarpeen vaatiessa poistetaan suojaavat ryhmät, halutun kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi.
5
Reaktio-olosuhteet vaiheissa (d) ja (e) ovat oleellisesti samat kuin ne, jotka on jo selostettu vaiheiden (b) ja (c) yhteydessä.
Kuten jo huomautettiin, on silloin, kun halutaan valmistaa kaavan (I) 10 mukainen yhdiste, jossa Y tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava - C - N - R6 R5 15 ja R* on vetyatomi, on edullista käyttää kaavan (V) mukaista yhdistettä, jossa Y' on ryhmä, jolla on kaava - C - N - R* 20 | R5 ja R6 on määritelty kuten edellä. Tämä suojaava ryhmä voidaan tarvittaessa purkaa käyttämällä menetelmiä, jotka on selostettu R8:n tarkoitta-25 mien ryhmien sisältämien samanlaisten ryhmien purkamisen yhteydessä ja haluttaessa voidaan tämä purkaminen suorittaa samanaikaisesti näiden muiden suojaryhmien poiston kanssa tai siitä erillään.
Kaavan (V) mukaiset yhdisteet ovat uusia ja ne voidaan valmistaa esi-30 merkiksi seuraavan reaktiokaavion kuvaamalla menetelmällä: π 84820 Γ~ΧΧ HO—( ΝΗ — — HO—( Ν—γι 5 (K) (X)
_ *-θρ £=L
ίο ^—S
(2) (UH)
_/"V
— - HS—( H-p
15 W
(Il
Edellisissä kaavoissa ovat X, Y' ja N »— :n tarkoittama ryhmä 20 edellä määritellyt, kun taas R13 tarkoittaa poistuvaa ryhmää (esimerkiksi halogeeniatomia, alkyylisulfonyylioksiryhmää, trihalogeenialkyy-lisulfonyylioksiryhmää tai aryylisulfonyylioksiryhmää) ja Rw tarkoittaa - 25 alkyyliryhmää, aralkyyliryhmää tai aryyliryhmää.
- Ryhmän Y' liittäminen kaavan (IX) mukaisen yhdisteen alisykliseen ami-noryhmään kaavan (X) mukaisen yhdisteensaamiseksi ja Rl3:n tarkoittaman poistuvan ryhmän muodostaminen kaavan (X) mukaisen yhdisteen hydroksi- 30 ryhmästä kaavan (XI) mukaisen yhdisteen saamiseksi voidaan suorittaa tunnetuissa olosuhteissa tämän tyyppiselle reaktiolle.
Kaavan (XIII) mukainen yhdiste voidaan sitten valmistaa saattamalla kaavan (XI) mukainen yhdiste reagoimaan tiokarboksyylihapon, joka voi-35 daan esittää kaavalla (XII): ie 84 826
RmCOSH (XII) (jossa RM on edellä määritelty), kanssa. Tämä reaktio aikaansaatetaan edullisesti inertissä liuottimessa ja emäksen läsnäollessa. Liuottimen 5 luonne ei ole kriittinen, edellyttäen, ettei sillä ole haitallista vaikutusta reaktioon; sopivia liuottimia ovat esimerkiksi: eetterit, kuten dietyylieetteri tai tetrahydrofuraani; esterit, kuten etyyliasetaatti; amidit, kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidi tai Ν,Ν-dimetyyliasetamidi; aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni tai tolueeni; dimetyylisulfoksidi 10 ja nitrometaani. On tietysti mahdollista käyttää näistä liuottimista kahden tai useamman seosta kuin myös yksittäisiä liuottimia.
Esimerkkejä emäksestä, joka voi olla orgaaninen tai epäorgaaninen, ovat natriumhydridi, litiumhydridi, natriumhydroksidi, kaiiumhydroksidi, 15 natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, natriumbikarbonaatti, trietyyli-amiini tai diatsabisyklononeeni.
Reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilassa välillä huoneen lämpötila - 100°C ja vaatii yleensä useasta minuutista 100 tuntiin.
20 Täten saatu kaavan (XIII) mukainen yhdiste hydrolysoidaan tai solvoly-soidaan sitten halutun, kaavan (V) mukaisen yhdisteen tai sen suolan saamiseksi. Tämä reaktio aikaansaatetaan edullisesti inertissä liuottimessa ja emäksen läsnäollessa. Sopivia tällaisia liuottimia ovat esi-25 merkiksi: polaariset liuottimet, kuten vesi, metanoli tai etanoli; vesiliukoiset liuottimet, kuten dioksaani tai tetrahydrofuraani; sekä seokset kahdesta tai useammasta näistä liuottimista. Esimerkkejä emäksestä, joka voi olla orgaaninen tai epäorgaaninen, ovat natriumhydrok-sidi, kaiiumhydroksidi, natriummetoksidi, natriumetoksidi, litiummetok-30 sidi, litiumetoksidi, natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti ja natriumbikarbonaatti. Reaktiolämpötilalla ei ole erityisiä rajoituksia, vaikkakin pidämme edullisena, että reaktio aikaansaatettaisiin suhteellisen alhaisessa lämpötilassa, esim. -10°C - 100°C. Reaktioon kuluu tavallisesti useita minuutteja - 10 tuntia.
Reaktion mentyä loppuun voidaan kaavan (V) mukainen yhdiste ottaa tai : : 35 i9 84826 teen tavanomaisin keinoin. Esimerkiksi, jos se on natrium- tai kalium-suolana, se voidaan saada yksinkertaisesti poistamalla liuotin reaktio-seoksesta. Jos se on tiolina, lisätään reaktioseokseen happoa (esim. kloorivetyhappoa tai etikkahappoa) ja sen jälkeen veteen sekoittumaton-5 ta liuotinta, minkä jälkeen orgaaninen kerros pestään vedellä ja liuotin poistetaan halutun yhdisteen saamiseksi. Tarvittaessa voidaan yhdiste edelleen puhdistaa, esimerkiksi uudelleenkiteytyksellä, uudel-leensaostuksella tai kromatografisilla menetelmillä.
10 Joillakin kaavan (I) mukaisista yhdisteistä on itsellään huomattava bakteerien vastainen vaikutus, kun taas toiset, vaikka yleisesti osoittavatkin jotain bakteerien vastaista tehoa, ovat arvokkaampia välituotteina muiden hyvän bakteerien vastaisen vaikutuksen omaavien yhdisteiden valmistamiseksi. Ne yhdisteet, joilla on bakteerien vastainen vai-15 kutus, osoittavat tämän vaikutuksen laajaa patogeenisten mikro-organismien joukkoa kohtaan, mukaanlukien sekä gram-positiiviset bakteerit (kuten Staphylococcus aureus) että gram-negatiiviset bakteerit (kuten Escherichia coli. Shigella flexneri. Klebsiella pneumoniae. Proteus vulgaris. Serratia marcescens. Enterobacter cloacae. Salmonella enteri-20 tidis ja Pseudomonas aeruginosa) ja ovat siten käyttökelpoisia käsiteltäessä tällaisten mikro-organismien aiheuttamia sairauksia.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden, joita on merkitty edellä olleessa luettelossa annetuilla numeroilla, vaikutus erilaisia bakteereita vas-25 taan on esitetty seuraavassa taulukossa, ilmaistuna pienimpinä estovä-kevyyksinä (MIC), yksikkönnä pg/ral.
2o 84826
Mikro-organismi yhdiste n:o tienamysiini 12 3 5 _
Staphylococcus aureus 209P <0,01 <0,01 <0,01 <0,01
Staphylococcus 10 aureus 56 <0,01 <0,01 <0,01 <0,01
Escherichia coli NIHJ 0,02 0,05 0,05 0,1 15 Escherichia coli 609 0,02 0,05 0,05 0,1
Shigella flexneri 2a <0,01 0,02 0,05 0,1 20
Pseudomonas aeruginosa 1,5 6,2 6,2 6,2
Klebsiella 25 pneumoniae 806 0,02 0,05 0,05 0,1
KiebsieHg pneumoniae 846 <0,01 0,02 0,02 0,1 . . 30 Proteus viisaria 1*5 1.5 i.s 3,i
Salmonella enteritldis G. 0,05 0,05 0,05 0,2 ... 35
Sarratia marcescens 0,05 0,1 0,1 - Enterobacter cloacae 0,4 0,4 0,8 40 _
Yhdiste 1 - ö(l-hydroksietyyli)-2-(pyrrolidin-3-yylitio)-2-karba-peneemi- 3-karboksyylihappo
Yhdiste 2 - 2-(l-asetimidoyylipyrrolidin-3-yylitio)-6-(1-hydroksi- 45 etyyli)-2-karbapeneemi-3-karboksyylihappo
Yhdiste 3 - 6-(1-hydroksietyyli)-2-(2-metoksimetyyli-3,4,5,6-tetra- hydropyrimidin-5-yylitio)-2-karbapeneemi-3-karboksyyli-happo 21 84826
Kuten tästä taulukosta nähdään, on keksinnön mukaisten yhdisteiden teho kokeessa in vitro verrattavissa tunnetun yhdisteen tienamysiinin tehoon tai parempi. Kuten jo huomautettiin, osoittavat keksinnön mukaiset yh-5 disteet kuitenkin paljon suurempaa pysyvyyttä kehossa kuin tienamysiini ja niinpä keksinnön mukaisilla yhdisteillä osoittautuu olevan paljon parempi teho kuin tienamysiinillä, kokeiltaessa is vivo. Lisäksi on EP-patenttijulkaisussa 17991 selostetuista yhdisteistä parhaana mainittu 10 N-formimidoyylitienamysiini ja olemme havainneet, että edellä mainitut keksinnön mukaiset yhdisteet omaavat paremman tehon in vivo Staphylococcus aureus -, Escherichia coli-, Klebsiella pneumoniae-, Proteus vulgaris-. Serratia marcescens- ja Pseudomonas aerueinosakantoia vastaan kuin N-formimidoyylitienamysiini. Kun esimerkiksi hiiriä, joissa 15 oli Staphylococcus aureus- tai Escherichia coli-kantoien aiheuttama kokeellinen infektio, käsiteltiin 2-(l-asetimidoyylipyrrolidin-3-yyli-tio)-6-(1-hydroksietyyli)-2-karbapeneemi-3-karboksyylihapolla (yhdiste n:o 9), olivat sen EDw-arvot vastaavasti 0,05 ja 1,7 mg/kg.
20 On tällä alalla hyvin tunnettua, että yhdisteet, joilla on alhaiset pienimmät estoväkevyydet ja joiden tästä syystä odottaisi olevan arvokkaita kemoterapiassa, eivät joskus osoitakaan hyvää bakteerien vastaista tehoa, kun niitä annetaan ihmisille tai muille eläimille. Tämä voi johtua useista eri syistä, esimerkiksi yhdisteiden kemiallisesta tai 25 fysiologisesta pysymättömyydestä, yhdisteiden huonosta jakautumisesta kehossa tai niiden sitoutumisesta veren seerumiin. Keksinnön mukaisilla yhdisteillä ei kuitenkaan näytä esiintyvän tällaisia ongelmia ja niillä onkin erinomainen teho in vivo. Tämä vaikutus on erityisen huomattava niissä kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä, joissa Y on muun muassa ryh-30 mä, jolla on kaava - C - N - R4
.:. I
R5 35 aivan erityisesti asetimidoyyliryhmä, ja tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden joukko on näin ollen erityisen mielenkiintoinen käytännölliseltä kannalta tarkasteltuna.
22 8 4 8 2 6
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat siis riittävän pysyviä, jotta niiden käyttö terapiassa olisi oikeutettua ja lisäksi niillä on havaittu olevan alhainen myrkyllisyys lämminverisille eläimille. Esimerkiksi, yh-5 distettä n:o 9 annettiin ruiskeena laskimoon ryhmälle hiiriä, annoksena 2 g/kg ruumiinpainoa (useita kertaluokkia suurempi kuin terapeuttinen annos) - yksikään hiiri ei kuollut.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa lääkkeeksi joko suun kautta 10 tai parenteraalisesti, patogeenisten mikro-organismien aiheuttamien sairauksien hoitamiseksi ihmisissä ja muissa eläimissä. Yhdisteet voidaan koostaa mihin tahansa tavanomaiseen antomuotoon. Esimerkiksi suun kautta annettaviksi sopivia koostumuksia ovat tabletit, rakeet, kapselit, jauheet ja siirapit, kun taas parenteraaliseen antoon tarkoitetut 15 koostumukset käsittävät lihakseen tai edullisemmin laskimoon annettavat ruiskeliuokset.
Keksinnön mukaiset yhdisteet annetaan edullisesti parenteraalisesti, erityisesti ruiskeena laskimoon.
20
Keksinnön mukaisen yhdisteen annos vaihtelee, riippuen potilaan iästä, ruumiinpainosta ja tilasta sekä lääkkeen antotavasta ja -ajasta. Aikui sen päivittäinen annos on kuitenkin yleensä 200-3000 mg yhdistettä, mikä voidaan antaa kerta-annoksena tai jaettuna useampaan annokseen.
25
Lisäksi esitämme vertailun joidenkin tyypillisten tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden ja EP-patenttijulkaisun 17 992 numeron 54 mukaisen yhdisteen välillä, jolloin tiedot koskevat sitä vähimmäiskonsentraa-tiota (minimun inhibitory concentration MIC), joka tarvitaan tietyn 30 taudinaiheuttajan, Pseudomonas aeruginosan inhiboimiseksi.
Tätä tautia aiheuttava mikro-organismi, Pseudomonas aeruginosa, tunnetaan aiheuttavan eriliasia sairauksia ihmiskehon eri osiin, joista mainittakoon virtsatie. Mielenkiinto tätä tiettyä organismia vastaan on 35 noussut, koska se aiheuttaa opportunistisen infektion niille, joilla on heikko sietokyky, kuten lapset ja vanhukset.
23 8 4 8 2 6
Tunnetaan lääkeaineita, jotka ovat tehokkaita joihinkin Pseudomonas aerueinosan aiheuttamiin opportunistisiin infektioihin, esim. tiettyjä penisilliinejä ja aminosokereita. On kuitenkin jatkuva tarve kehittää 5 parempia lääkeaineita Pseudomonas aerupinosan torjuntaan.
Ne keksinnön mukaiset yhdisteet, jotka testattiin, olivat numerot 2,7,32,33 ja 35, viitaten siihen numerontisysteemiin, joka on esillä olevassa jaettua hakemusta vastaavassa EP-hakemuksessa. Niiden ja ΕΡΙΟ julkaisun 17 992 mukaisen yhdisteen 54 MIC-arvot määriteltiin Pseudomonas aeruginosaa vastaan aagarilevymenetelmällä, käyttämällä ravinto-aagaria lämpötilassa 37°C 18 tunnin ajan. Määritetyt MIC-arvot mikro-grammoissa/millilitraa olivat seuraavat:
15 Yhdiste no: MIC
(2) 6-(1-hydroksietyyli)-2-2(pyrrolidin-3-yylitio)-2- karbapeneemi- 3-karboksyylihappo 1.5 20 (7) 2-(l-asetiraidoyyliatsetidin-3-yylitio)-6-(1-hydroksi- etyyli)-2-karbapeneemi-3-karboksyylihappo 3.1 (32) 6-(l-hydroksietyyli)-2-(2-metoksimetyyli-3,4,5,6-tetra- hydropyrimidin-5-yylitio)-2-karbapeneemi-3-karboksyylihappo 6.2 25 (33) 2(2-etyy1i- 3,4,5,6-te trahydropyr imidin- 5-yy1i tio)-6-(1- hydroks ie tyy1i)-2-karbapeneemi- 3-karboksyy1ihappo 6.2 (35) 6-(1-hydroksietyyli)-2-(2-metyyli-3,4,5,6-tetrahydro- 30 pyrimidin-5-yylitio)-2-karbapeneemi-3-karboksyylihappo 6.2 (54) 25 35 EP-julkaisun 17992 mukainen yhdiste 54 on seuraavan kaavan mukainen yhdiste 24 84826 R7
r6—I—r'y srS
J-H_J| COOM M - H, Na
5 σ I
jossa R7 on H, 10 R® on seuraavan kaavan mukainen ryhmä
OH
CHjCH
15 1 ja R® on seuraavan kaavan mukainen ryhmä „ s -O^
Erinomainen vaikutus Pseudomonas aeruginosaa vastaan on merkittävä ja avaa mahdollisuuden parempiin lääkeaineisiin sellaisten oportunistis-ten infektioiden vastustamiseen, jotka ovat tämän mikro-organismin 25 aiheuttamia.
Keksintöä valaistaan edelleen seuraavilla esimerkeillä. Eräiden lähtöaineiden valmistusta valaistaan myös seuraavissa valmistuksissa.
30 Esimerkki 1 p-Nitrobentswli-(5R.6S)-6-ri-(R)-hvdroksietyvlil-2-(1-p-nltrobent-swlioksikarbonvvlipvrrolidin- 3 - wlitio) - 2 -karbapeneemi - 3 -karboksv-laatti - - 35 25 84826
OH
/X—S Y^i /—\ 0Λ-Η-Λ 1—H-C00CH2-^J^-II02
5 \ /—V
COOCH2 -/_V-N02
Liuokseen, jossa oli 2,24 g p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-6-[1-(R)-hydrok-sietyyli]-2-oksokarbapenaami-3-karboksylaattia 20 ml:ssa asetonitrii-10 liä, lisättiin 1,35 ml di-isopropyylietyyliamiinia ja 1,58 ml difenyy-lifosforyylikloridia, jäällä jäähdyttäen, typpikaasuvirran alla. Seosta hämmennettiin sitten tässä lämpötilassa 30 minuutin ajan, minkä jälkeen lisättiin 1,23 ml di-isopropyylietyyliamiinia ja 2,00 g N-p-nitrobent-syylioksikarbonyyli-3-merkaptopyrrolidiinia. Saatua seosta hämmennet-15 tiin sitten vielä 1 tunnin ajan. Erottuvat kiteet kerättiin suodattamalla, pestiin pienellä määrällä asetonitriiliä ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,54 g haluttua tuotetta raakana.
Tällä välin suodos laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin vuorollaan 20 kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, natriumbikarbonaatin 5 paino-% vesiliuoksella ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin sitten vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla ja jäännökseen lisättiin pieni määrä etyyliasetaattia. Saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin vielä 25 0,94 g haluttua tuotetta. Suodos väkevöitiin sitten haihduttamalla alennetussa paineessa ja näin saatu jäännös puhdistettiin pylväskroma-tografialla piigeelin läpi, eluoiden etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 27 mg haluttua tuotetta. Halutun tuotteen kokonaissaanto oli 89 %.
30 IR-absorptiospektri (KBr) vM cm'1: 3560, 1780, 1705.
NMR-spektri (CDC1,) δ ppm: 1,35 (3H, dupletti, J - 6,0 Hz); 35 1,8-2,9 (3H, multipletti); 3,1-4,6 (10H, multipletti); < l
26 8 4 826 I
5,23 (2H, singletti); l| 5,23; 5,50 (2H, AB-kvartetti, J - 14 Hz); j 7,53; 8,20 (4H, Α,Β2, J - 9,0 Hz); 7,65; 8,20 (4H, AjBj, J - 9,0 Hz).
i 5 »
Esimerkki 2 (5R. 6S) - 6- i 1- (R) -Hvdroksletvvlil -2 - (pyrrolidin-3-wlitlo) -2-karbaoenee- t mi-3-karbokswlihappo * 10
OH
15 Ι00Η 1,0 g platinaoksidia ja 80 ml vettä pantiin 2 litran pulloon ja ravis- , teltiin 15 minuutin ajan vetyatmosfäärissä. Sitten vesi dekantoitiin ja ( heitettiin pois. Lisättiin 5,0 g p-nitrobetsyyli-(5R.6S)-6-[1-(R)-hyd-20 roksietyyli]-2-(l-p-nitrobentsyylioksikarbonyylipyrrolidin-3-yylitio)-2-karbapeneemi-3-karboksylaattia ja 400 ml tetrahydrofuraania ja liuotettiin koko seosta ravistelemalla. Sitten lisättiin 400 ml fosfaatti-puskuriliuosta (0,1 m, pH 7,0) ja näin saatua seosta ravisteltiin voimakkaasti 1,5 tunnin ajan vetyatmosfäärissä.
25 Tämän ajan lopussa poistettiin katalyytti suodattamalla ja sitten tet- ^ rahydrofuraani tislattiin suodoksesta, jolloin saatiin saostuma, joka poistettiin suodattamalla. Suodosta uutettiin etyyliasetaatilla ja j jäljelle jäänyt vesikerros väkevöitiin haihduttamalla tyhjössä. Vesi-30 kerroksesta saatu jäännös puhdistettiin kromatografialla pylvään läpi, joka sisälsi Diaion HP-20 AG (Mitsubishi Chemical Industries Co. Ltd.), | eluoiden asetonin ja 5 tilavuus-% vesiliuoksella, jolloin saatiin 1,8 g (saanto 74 %) haluttua yhdistettä.
i 35 IR-absorptiospektri (KBr) v^ cm'1: 3400, 1770, 1590.
! 27 8 4 8 2 6 NMR-spektri (D20) 8 ppm: 1,27 (3H, dupletti, J - 6,5 Hz); 1.8- 2,2 (1H, multipletti); 2.3- 2,7 (1H, multipletti); 5 3,19 (2H, dupletti, J - 9,5 Hz); 3.3- 3,8 (5H, multipletti); 3.9- 4,4 (3H, multipletti).
10 Esimerkki 3 p-Nitrobentsvvli- f5R.6S) -6- f 1- fR) -hvdroksietvvlil -2 - (l-p-nitrobentsw-lioksikarbonvvliatsetidin-3-wlitio)-2-karbapeneemi-3-karboksvlaatin valmistus : 15
OH
s >_I
fl-J—N —λ. L-N_COOCH2_<^J)-Ho2 COOCH2-^3~W02
Esimerkissä 1 selostettu menettely toistettiin, mutta käyttäen 60 mg p-25 nitrobentsyyli-(5R,6S)-6-[1-(R)-hydroksietyyli]-2-oksokarbapenaami-3-karboksylaattia, 66 /xl di-isopropyylietyyliamiinia, 38 /xl difenyyli-fosforyylikloridia ja 51 mg N-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-3-merkap-toatsetidiinia, jolloin saatiin 81 mg otsikkoyhdistettä.
30 IR-absorptiospektri (KBr) i/e cm1: 3450, 1780, 1730 NMR-spektri (heptadeuteroitu dimetyyliformamidi) S ppm: V: 35 1,22 (3H, dupletti, J - 6,0 Hz); 3,0-4,8 (11H, multipletti); 28 84 826 5,28 (2H, singletti); 5,35; 5,58 (2H, AB-kvartetti, J - 14,5 Hz); 7,68; 8,27 (4H, AjB*. J - 8,5 Hz); 7,81; 8,27 (4H, AjB2, J - 8,5 Hz).
5
Esimerkki 4 (5R.6S)-2- (Atsetidin-3-wlitio)-6- il - ('R)-hvdroksietvylil - 2-karbapenee-mi-3-karbokswlihapon valmistus 10
OH
15 J-H-X
COOH
Esimerkissä 2 selostettu menettely toistettiin, mutta käyttäen 20 mg 20 platinaoksidia, 81 mg p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-6-[1-(R)-hydroksietyy-li]-2-(l-p-nitrobentsyylioksikarbonyyliatsetidin-3-yylitio)-2-karba-peneemi-3-karboksylaattia, 4 ml, 0,1 M fosfaattipuskuriliuosta (pH -7,0), 6 ml vettä ja 10 ml tetrahydrofuraania, jolloin saatiin 17 mg otsikkoyhdistettä.
- 1 25 IR-absorptiospektri (KBr) cm'1: 3400, 1760, 1605 UV-absorptiospektri (H20) nm (e): ; 30 299 (5970).
NMR-spektri (D20) 6 ppm: 1,27 (3H, dupletti, J - 6,5 Hz); 3,04 (2H, dupletti, J - 10,0 Hz); 35 3,38 (1H, kaksoisdupletti, J - 3,0 & 6,0 Hz); 3,7-5,1 (7H, multipletti).
29 8 4 8 2 6
Esimerkki 5 p-Nitrobentsvvli- (5R.6S) -6 - f 1- (R) -hydroksietwlil -2-p-nitrobentswli-5 oksikarbonwlipjper idin-4 - vvlitio) - 2 -karbapeneemi - 3 -karboksvlaatti
OH
X^h-cooch2-^^-ho2 C00CH2-<^)-N02 15
Esimerkissä 1 selostettu menettely toistettiin, mutta käyttäen 30 mg p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-[1-(R)-hydroksietyyli]-2-oksokarbapenaami-3-karboksylaattia, 34 μΐ di-isopropyylietyyliamiinia, 19 μΐ difenyyli-fosforyylikloridia ja 94 mg N-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-4-merkap-20 topiperidiiniä, jolloin saatiin 45 mg otsikkoyhdistettä.
. . IR-absorptiospektri (KRr) cm'1: 3450, 1780, 1710 25 NMR-spektri (heptadeuteroitu dimetyyliformamidi) δ ppm: 1,23 (3H, dupletti, J - 6,5 Hz); 1,5-4,5 (15H, multipletti); - 5,25 (2H, singletti); 5,26; 5,51 (2H, AB-kvartetti, J - 1&4.5 Hz); 30 7,63; 8,22 (4H, AjB2, J - 8,5 Hz); 7,76; 8,22 (4H, AjB2, J - 8,5 Hz).
35 30 84826
Sslnreykki 6 (5R.6S)-6-fl- (R) -hvdroksietwlil -2 - (piper idin-4-vvl i t-io1) -2-karbapenee-mi-3-karbokswlihappo 5
OH
S
io ‘ I I '
0^H—\ k^NH
COOH
15 Esimerkissä 4 selostettu menettely toistettiin, mutta käyttäen 42 mg p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-6-[1-(R)-hydroksietyyli]-2-(1-p-nitrobentsyyli-oksikarbonyylipiperidin-4-yylitio)-2-karbapeneemi-3-karboksylaattia, jolloin saatiin 9 mg otsikkoyhdistettä.
20 IR-absorptiospektri (KBr) cm"1: 3430, 1765, 1595 . . UV-absorptiospektri (Η20) λ,^ cm'1: 299 (7450) 25 NMR-spektri (D20) 6 ppm: 1,29 (3H, dupletti, J - 6,0 Hz); 1,7-2,4 (4H, multipletti); 2,9-3,6 (7H, multipletti); 4,0-4,4 (3H, multipletti).
30 : : : 33 3i 8 4 826
Esimerkki 7
Natrium- (5R.6S) -2 - (l-asetwlipvrrolidin-3-wlltio) - 6- f 1-(R) -hvdroksi-etwlil -2-karbapeneemi-3-karboksvlaatti 5
QH
10 ^—H—1-1 CH3 COOHa 15 Liuos, jossa oli 80 mg (5R,6S)-6-[1-(R)-hydroksietyyli]-2-(pyrrolidin- 3-yylitio)-2-karbapeneemi-3-karboksyylihappoa 7 ml:ssa 0,1 M fosfaatti-puskuriliuosta (pH - 7,0), jäähdytettiin jäällä ja sitten sen pH säädettiin arvoon 8,5 lisäämällä 1 N natriumhydroksidin vesiliuosta. Tähän liuokseen lisättiin 150 μΐ etikkahapon anhydridiä ja pH säädettiin 20 jälleen arvoon 8,5 lisäämällä 1 N natriumhydroksidin vesiliuosta. Seosta hämmennettiin sitten jäällä jäähdyttäen 15 minuutin ajan, minkä jälkeen se neutraloitiin pH-arvoon 7,0 lisäämällä 5 paino-% kloorivety-happoa. Seos puhdistettiin sitten kromatografiällä Diaion HP-20 AG sisältävän pylvään läpi, eluoiden asetonin 15 tilavuus-% vesilluoksel-25 la. Eluentti pakastekuivattiin, jolloin saatiin 40 mg otsikkoyhdistettä värittömänä j auheena.
UV-absorptiospektri (HjO) λ^,ηπι (c): 300 (8500).
30 IR-absorptiospektri (KBr) ^ca'1: 3420, 1750, 1600.
NMR-spektri (D20) 6 ppm: 35 1,29 (3H, dupletti, J - 6,5 Hz); 2,07 (3H, singletti); 32 84826 1,9-2,7 (2H, multipletti); 3,23 (2H, dupletti, J - 9,5 Hz); 3,42 (1H, kaksoisdubletti, J - 3,0 & 6,0 Hz); 3,4-4,4 (7H, multipletti).
5
Esimerkki 8 (5R.6S)-2-(l-Asetimidovvlipyrrolidin-S-vvlitio)-6-f 1-(R)-hydroksietyyli T -2-karbapeneemi-3-karboksvvlihappo 10
OH
^'""r—r^YS V NH 15 nJ-~H—\ —1 CH3
COOH
63 mg (5R,6S)-6-[1-(R)-hydroksietyyli]-2-pyrrolidin-3-yylitio)-2-karba-20 peneemi-3-karboksyylihappoa liuotettiin 9 ml;aan fosfaattipuskuriliuos-ta (pH - 7,1) ja sitten liuoksen pH säädettiin arvoon 8,5 lisäämällä, . . jäällä jäähdyttäen, IN natriumhydroksidin vesiliuosta. Sitten lisättiin 121 mg etyyliasetimidaattihydrokloridia ja seoksen pH säädettiin jälleen arvoon 8,5 lisäämällä IN natriumhydroksidin vesiliuosta. Seosta 25 hämmennettiin jäällä jäähdyttäen 10 minuutin ajan, minkä jälkeen sen pH säädettiin arvoon 7,0 lisäämällä IN kloorivetyhappoa. Seos puhdistettiin sitten johtamalla se Diaion HP-20 AG-pylvään läpi ja eluoimalla pylväs asetonin 5 til-% vesiliuoksella. Eluentti lyofilisoitiin, jolloin saatiin 42 mg otsikkoyhdistettä. Tämä puhdistettiin edelleen kor-— 30 kean erotuskyvyn nestekromatografialla (u Bondapak C„, eluloitu tetra- hydrofuraanin ja veden seoksella 1:100, tilavuusosia), jolloin saatiin 38 mg edelleen puhdistettua tuotetta.
UV-absorptiospektri (H20) nm (c): ... 35 298 (8960) 33 8 4 8 2 6 IR-absorptiospektri (KBr) cm1: 3400, 1760, 1675.
NM-spektri (D20) S ppm: 5 1.29 (3H, dupletti, J - 6,5 Hz); 1,8-2,7 (2H, multipletti); 2.29 (3H, slngletti); 3,23 (2H, duplettimainen, J - 9,5 Hz); 10 3,3-4,4 (7H, multipletti).
Esimerkki 9 p-Nitrobentswli-(5R.6S)-6- f 1- (R) -asetoksietwli 1 - 2- (1-p-nitrobentsyy-15 llokslkarbonwlipyrrolldln- 3 - wlltio) - 2 -karbapeneeml - 3 -karboksvlaattl 0
II
OCCH3 20 S Y^^-COOCH2 —H02 cooch2-^j>— no2 25
Suspensioon, jossa oli 1,00 g p-nitrobentsyyli (5R,6S)-6-[1-(R)-hyd-roksietyyli]-2-(l-p-nitrobentsyylioksikarbonyylipyrrolidin-3-yylitlo)-2-karbapeneemi-3-karboksylaattia 22 ml:ssa metyleenikloridia lisättiin, jäällä jäähdyttäen ja typpivirtauksen alla, 20 mg 4-dimetyyliamino-30 pyridiiniä, 684 μΐ trietyyliamiinia ja 348 μΐ etikkahapon anhydridiä.
Seosta hämmennettiin huoneen lämpötilassa 1 tunnin ajan, minkä jälkeen metyleenikloridi poistettiin tislaamalla ja jäännöstä uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vuorollaan 5 paino-% kloorivetyhapolla, natriumbikarbonaatin 5 paino-% vesiliuoksella, vedellä ja kyllästetyllä 35 natriumkloridin vesiliuoksella, minkä jälkeen se kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin sitten tislaamalla alenne- 34 84 826 tussa paineessa ja jäännös pestiin dietyylieetterillä, jolloin saatiin 994 mg otsikkoyhdistettä värittöminä kiteinä.
IR-absorptiospektri (Nujol™) cm'1: 5 1775, 1735, 1705, 1690.
NMR-spektri (CDC13) 6 ppm: 1,39 (3H, dupletti, J - 6,0 Hz); 2,03 (3H, singletti); 10 1,7-2,5 (2H, multipletti); 3,0-4,4 (10H, multipletti); 5,20 (2H, singletti); 5,21; 5,46 (2H, AB-kvartetti, J - 14,0 Hz); 7,48; 8,18 (4H, AjBj, J - 9,0 Hz); 15 7,62,-8,18 (4H, AjB2, J - 9,0 Hz).
Esimerkki 10 (5R.6S)-6-fl-(R)-Asetoksletvvlil-2-(pvrrolidin-3-wlitio)-2-karba-20 peneeml-3-karbokswlihappo 0 25 0CCH3
>*l-|^VS NH
Cl-J 1-1 0^ " \
COOH
.... 30
Oleellisesti sama menettely kuin esimerkissä 2 selostettu toistettiin, paitsi että käytettiin 950 mg p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-6-[1-(R)-asetok-sietyyli]-2-(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyylipyrrolidin-3-yylitio)-2-karbapeneemi-3-karboksylaattia, jolloin saatiin 111 mg haluttua tuotet-35 ta värittöminä, amorfisina kiteinä.
35 8 4 8 2 6 UV-absorptiospektri (H20) nm: 301.
NMR-spektri (D20) δ ppm: 5 1,30 (3H, dupletti, J - 6,0 Hz); 2,06 (3H, singletti); 1,8-2,9 (2H, multipletti); 3,16 (2H, dupletti, J - 9,0 Hz); 3,0-4,4 (8H, multipletti).
10
Esimerkki 11 p-Nitrobentswli - (5R.6S) - 6- i 1- (R) -hvdroksietwlil - 2- (4-metwlitio-l-p-nitrobentsvvlioksikarbonvvlipvrrolidin-3-vvlitio') -2-karbapeneemi-3-15 karboksvlaatti
OH
N-C00CH2 NO2 0J—H— J-1 _ SCH3 25 COOCHj—^—no2
Liuokseen, jossa oli 60 mg p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-6-[1-(R)-hydroksi-30 etyyli]-2-oksokarbapenaami-3-karboksylaattia 3 ml:ssa asetonitriiliä, lisättiin jäällä jäähdyttäen ja typpivirtauksen alla 37 μΐ di-isopro-pyylietyyliamiinia ja 42 μΐ difenyylifosforyylikloridia. Seosta hämmennettiin sitten, samanaikaisesti jäällä jäähdyttäen, 30 minuutin ajan, minkä jälkeen lisättiin 40 μΐ di-isopropyylietyyliamiinia ja 62 mg 3-35 merkapto-4-metyylitio-l-p-nitrobentsyylioksikarbonyylipyrrolidiinia ja hämmentämistä jatkettiin sitten vielä 1 tunnin ajan. Tämän jälkeen 36 84826 reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin vuorollaan vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, minkä jälkeen se kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä Lobar-pylvään 5 läpi, eluoiden etyyliasetaatin ja sykloheksaanin seoksella 3:1 (tila-vuusosia), jolloin saatiin 67 mg otsikkoyhdistettä (stereoisomeerien seos) öljynä.
IR-absorptiospektri (CHC13) cm1: 10 1780, 1700.
NMR-spektri (CDCl,) S ppm: 1,32 (3H, dupletti, J - 6,0 Hz); 2,22 (3H, singletti); 15 2,4-4,5 (12H, multipletti); 5,25 (2H, singletti); 5,22; 5,53 (2H, AB-kvartetti, J - 14,0 Hz); 7,55; 8,22 (4H, A^, J - 9,0 Hz); 7,67; 8,22 (4H, A^, J - 9,0 Hz).
20
Esimerkki 12 p-Nitrobentsvvli-(5R.6S)-6-fl-(R)-hvdroksietyyli]-2-(4-metvylisulfi-nwli-l-p-nitrobentsvvlioksikarbonvvlipvrrolidin-3-vvlitio)-2-karba-25 peneemi-3-karboksvlaatti
OH
30 ^'""x— 0 SCH3 35 CQQCH2-^\—N02 37 84826
Oleellisesti sama menettely kuin esimerkissä 8 selostettu toistettiin, paitsi että käytettiin 60 mg p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-6-[1-(R)-hydrok-sietyyli]-2-oksokarbapenaami-3-karboksylaattia, 79 μΐ di-isopropyyli-etyyliamiinia, 42 μΐ difenyylifosforyylikloridia ja 120 mg 3-merkapto-5 4-metyylisulfinyyli-l-p-nitrobentsyylioksikarbonyylipyrrolidiinia raa-katuotteen saamiseksi. Tämä puhdistettiin sitten pylväskromatografiällä piigeelin läpi, eluoiden etyyliasetaatin ja metanolin seoksella 20:1 (tilavuusosia), jolloin saatiin 75 mg otsikkoyhdistettä stereoisomeeri-en seoksena.
10 IR-absorptiospektri (CHC13) cm'1: 3400, 1775, 1705.
NMR-spektri (CDC13) δ ppm: 15 1,31 (3H, dupletti, J - 6,5 Hz); 2,58 (2H, singletti); 2,6-4,5 (12H, multipletti); 5,22 (2H, singletti); 5,20; 5,45 (2H, AB-kvartetti, J - 14,0 Hz); 20 7,49; 8,16 (4H, AjB2, J - 9,0 Hz); 7,61; 8,16 (4H, AjB2, J - 9,0 Hz).
Esimerkki 13 25 p-Nitrobentswli- (5R.6S)-6f 1- (R) -hvdroksietwlil - 2-(4-metoksl-l-p-nitrobentsvvlioksikarbonwlipvrrolidin-3-vvlitio)-2-karbapeneemi-3-karboksvlaatti
30 OH
-r/^S'v^N-C00CHz^^)-N02 ^ och3 _ 35 COOCHz-V y—W02 38 84 826
Olennaisesti sama menettely kuin esimerkissä 8 selostettu toistettiin, paitsi että käytettiin 60 mg p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-6-[1-(R)-hydrok-sietyyli]-2-oksokarbapenaami-3-karboksylaattia, 73 μΐ di-isopropyyli-etyyliamiinia, 38 μΐ difenyylifosforyylikloridia ja 60 mg 3-merkapto-5 4-metoksi-l-p-nitrobentsyylioksikarbonyylipyrrolidiinia, jolloin saatiin 46 mg haluttua yhdistettä (stereoisomeerien seos) öljynä.
IR-absorptiospektri (CHCl3) u,,,, cm'1: 3400, 1780, 1705.
10 NMR-spektri (CDClj) S ppm: 1,31 (3H, dupletti, J - 6,5 Hz); 2,6-4,5 (12H, multipletti); 3,40 (3H,singletti); 15 5,21; 5,50 (2H, AB-kvartetti, J - 14,0 Hz); 5,22 (2H, singletti); 7,55; 8,22 (4H, AjB2, J - 9,0 Hz); 7,68; 8,22 (4H, A^, J - 9,0 Hz).
20 Esimerkki 14 (5R.6S) - 6- f 1- (R) -hvdroksietwlil -2-(4-metwlitiopvrrolidin-3-wlitio) -2-karbapeneemi-3-karboksvvlihappo 25 SCH3
1—MH COOH
Liuokseen, jossa oli 67 mg p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-6-[1-(R)-hydroksi-etyyli]-2-(4-metyylitio-l-p-nitrobentsyylioksikarbonyylipyrrolidin-3-yylitio)-2-karbapeneemi-3-karboksylaattia 8 mlrssa tetrahydrofuraania, 35 lisättiin 8 ml 0,1 M fosfaattipuskuriliuosta (pH - 7,0) ja 14 mg pla-tinaoksidikatalyyttiä. Seosta hydrattiin sitten 1,5 tunnin ajan Parr- 39 8 4 826 ravistimessa, vetypaineessa 2,8 bar (40 psi). Tämän ajan lopussa katalyytti poistettiin suodattamalla ja tetrahydrofuraani tislattiin pois. Näin saostettu liukenematon aines poistettiin suodattamalla ja suodos pestiin etyyliasetaatilla. Näin saatu vesiliuos väkevöitiin haihdutta-3 maila alennetussa paineessa.
Jäännös johdettiin sitten Diaion HP-20 P:a (Mitsubishi Chemical Industries Co. Ltd.) sisältävän pylvään läpi, eluoiden asetonin 5 til-% vesiliuoksella, jolloin saatiin 13 mg haluttua yhdistettä värittöminä 10 amorfisina kiteinä.
UV-absorptiospektri (H20) nm (e): 297 (7500).
15 IR-absorptiospektri (KBr) cm'1: 3430, 1765, 1595.
NMR-spektri (D20) 8 ppm: 1,32 (3H, dupletti, J - 6,5 Hz); 20 2,25 (3H, singletti); 3,23 (2H, dupletti, J - 9,0 Hz); 3,45 (1H, kaksoisdupletti, J - 2,5 ja 6,0 Hz); 3,1-4,4 (8H, multipletti).
25 Esimerkki 15 (5R.6S) -6- f 1- (R) -hydroksietwlil ^-^-metwlisulfinwlipyrrolidin-S-wlitio^ -2-karbapeneemi-3-karbokswlihappo ' 30 OH 0-—SCH3
«J·—H—\ 1-HH
. 35 \
COOH
40 8 4 826
Olennaisesti sama menettely kuin esimerkissä 13 selostettu toistet-tiin, paitsi että käytettiin 75 mg p-nitrobentsyyli-(5R.6S)-6-[1-(R)-hydroksietyyli]- 2 -(4-metyylisulfinyyli-l-p-nitrobentsyylioksikarbonyy-lipyrrolidin-3-yylitio)-2-karbapeneemi-3-karboksylaattia, jolloin saa-5 tiin 13 mg haluttua tuotetta (stereoisomeerien seos) värittöminä amorfisina kiteinä.
UV-absorptiospektri (HjO) nm (e): 297 (7100).
10 IR-absorptiospektri (KBr) cm'1: 3420, 1750, 1595.
NMR-spektri (D20) δ ppm: 15 1,32 (3H, dupletti, J - 6,5 Hz); 2,88 (3H, singletti); 3,1-4,5 (10H, multipletti); 3,47 (1H, kaksoisdupletti, J - 3,0 & 6,0 Hz).
20 Esimerkki 16 (5R.6S1-6-f 1-(Rl-Hvdroksietvvli1-2-(4-metoksipyrrolidin-3-vvlitio)-2-karbaneneemi- 3-karboksvvlihappo V 25 M 0CH3 »
30 ^—N—\ 1-NH
COOH
. . 35 4i 84 826
Olennaisesti sama menettely kuin esimerkissä 11 selostettu toistettiin, paitsi että käytettiin 46 mg p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-6-[1-(R)-hydroks ie tyy1i]-2 -(4-me toks i-1-p-nitrobentsyy1ioks ikarbonyy1ipyrroli-din-3-yylitio)-2-karbapeneemi-3-karboksylaattia, jolloin saatiin 3 mg 5 otsikkoyhdistettä (stereoisomeerien seos) värittöminä amorfisina kiteinä.
UV-absorptiospektri (HjO) nm: 297.
10 IR-absorptiospektri (KBr) cm1: 3450, 1750, 1595.
NMR-spektri (D20) δ ppm: 15 1,38 (3H, dupletti, J - 6,0 Hz); 3,1-4,6 (11H, multipletti); 3,43 (3H, singletti).
Esimerkki 17 20
Hakijan FI-hakemuksen 822864 mukaisesti, joka on tämän hakemuksen kan-tahakemus, valmistettiin p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-6-[1-(R)-hydroksi-etyyli]-2-[1-(N-p-nitrobentsyylioksikarbonyyliasetimidoyyli)-pyrroli-din-3-yylitio]-2-karbapeneemi-3-karboksylaatti menetelmällä, jossa 25 liuokseen, jossa oli 1,5 g p-nitrobentsyyli-(5R, 6S)-6-[1-(R.)-hydrok-sietyyli]-2-oksokarbapenaami-3-karboksylaattia 70 ml:ssa vesipitoista asetonitriiliä, lisättiin jäällä jäähdyttäen ja typpivirtauksen alla 0,82 ml di-isopropyylietyyliamiinia ja 0,96 ml difenyylifosforyyliklo-ridia. Seosta hämmennettiin sitten jäällä jäähdyttäen 30 minuutin ajan, ____ 30 minkä jälkeen lisättiin vielä 0,82 ml di-isopropyylietyyliamiinia sekä 1,5 g 1-(N-p-nitrobentsyylioksikarbonyyliasetimidoyyli)-3-merkaptopyr-rolidiinia ja sitten näin saatua seosta hämmennettiin 1 tunnin ajan. Tämän ajan lopussa seos laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin sitten vuorollaan kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, nat-35 riumbikarbonaatin 5 paino-% vesiliuoksella ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, minkä jälkeen se kuivattiin vedettömällä magne- siumsulfaatilla. Liuotin poistettiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännökseen lisättiin pieni määrä etyyliasetaattia kitei den saostamiseksi.
42 84826 5 Nämä kiteet kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 1,6 g otsikkoyh-distettä. Emäliuos puhdistettiin kromatografiällä piigeeliä sisältävän Lobar-pylvään läpi, eluoiden etyyliasetaatilla, jolloin saatiin vielä 0,3 g otsikkoyhdistettä, 10 sekä (5R,6S)-2-(1-Asetimidoyylipyrrolidin-3-yylitio)-6-[1-(R)-hydrok- sietyyli]-2-karbapeneemi-3-karboksyylihappo niin, että liuokseen, jossa oli 1,9 g p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-6-[1-(R)-hydroksietyyli]-2-[1-(N-p-nitrobentsyylioks ikarbonyyliasetimidoyy1i)pyrrolidin-3 -yylitio]-2-kar-bapeneemi-3-karboksylaattia 200 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin 15 200 ml morfolinopropaanisulfonihappo-puskuriliuosta (pH - 7,0) ja 350 mg platinaoksidikatalyyLtiä ja seosta hydrattiin 1 tunnin ajan. Sitten katalyytti suodatettiin pois ja tetrahydrofuraani poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Saostunut liukenematon aines poistettiin suodattamalla ja suodos pestiin etyyliasetaatilla. Näin saatu vesiker-20 ros väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja väkevöite puhdistettiin kromatografiällä Diaion HP-20 AG-pylvään läpi, eluoiden . , asetonin 5 til-% vesiliuoksella, jolloin saatiin 0,4 g otsikkoyhdistet- tä.
25 Noudattaen olennaisesti samoja menettelytapoja kuin edellä selostetut, saatiin myös seuraavat yhdisteet käyttämällä reagenssejä, joissa on sopiva 3,4,5,6-tetrahydropyrimidinyyliryhmä 3-pyrrolidinyyliryhmän sijasta: — 30 (5R,6S)-6-[1-(R)-hydroksietyyli]-2-(3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5- yylitio)-2-karbapeneemi-3-karboksyylihappo IR-absorptiospektri (KBr) cm'1: 3400, 1765, 1670, 1600.
. 35 ,, 84826 43 NMR-spektri (D20) 6 ppm: 1,30 (3H, dupletti, J - 6,0 Hz); 3.23 (2H, kaksoisdupletti, J - 9,0 & 4,0 Hz); 3,46 (1H, kaksoisdupletti, J - 7,0 & 2,0 Hz); 5 3,68-3,96 (5H, multipletti); 4,13-4,40 (2H, multipletti); 8,04 (1H, singletti).
(5R,6S)-6-[l-(R)-hydroksietyyli]-2-(2-metyyli-3,4,5,6-tetrahydropyrimi-10 din-5-yylitio-2-karbapeneemi-3-karboksyylihappo IR-absorptiospektri (KBr) cm'1: 3400, 1765, 1660, 1590.
15 NMR-spektri (D20) S ppm: 1,29 (3H, dupletti, J - 6,0 Hz); 2.23 (3H, singletti); 3.22 (2H, kaksoisdupletti, J - 9,0 & 3,0 Hz); 3,45 (1H, kaksoisdupletti, J - 6,0 & 3,0 Hz); 20 3,6-3,9 (5H, multipletti); 4,1-4,4 (2H, multipletti).
(5R, 6S)-2-(2-etyyli-3,4,5,6-tetrahydropydymin-5-yylitio-6-[1-(R)-hyd-roksietyyli]-2-karbapeneemi-3-karboksyylihappo 25 IR-absorptiospektri (KBr) cm'1: 3400, 1760, 1650, 1590.
NMR-spektri (D20) 6 ppm: 1.24 (3H, tripletti, J - 7,5 Hz); 30 1,29 (3H, dupletti, J - 6,0 Hz); 2,52 (2H, kvartetti, J - 7,5 Hz); 3.23 (2H, kaksoisdupletti, J - 9,0 6c 4,0 Hz); 3,34-3,60 (2H, multipletti); 3,62-3,94 (4H, multipletti); 35 4,09-4,40 (2H, multipletti).
44 8 4 826 (5R,6S)-6-[1-(R)-hydroksietyyli]-2-(2-metoksimetyyli-3,4,5, 6-tetrahyd- ropyrimidin-5-yylitio)-2-karbapeneemi-3-karboksyylihappo UV-absorptiospektri (HjO) λ,^ nm (c): 5 295,4 (8100).
IR-absorptiospektri (KBr) cm'1: 3350, 1755, 1660, 1580.
10 NMR-spektri (D20) S ppm: 1,28 (3H, dupletti, J - 6,0 Hz); 3,22 (2H, kaksoisdupletti, J - 9,0 & 4,0 Hz); 3,47 (3H, singletti); 3,38-3,62 (2H, multipletti); 15 3,69-3,94 (4H, multipletti); 4,07-4,40 (2H, multipletti); 4,38 (2H, singletti).
(5R,6S)-2-(2-syanometyyli-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-yylitio)-6-[1-20 (R)-hydroksietyyli]-2-karbapeneemi-3-karboksyylihappo IR-absorptiospektri (KBr) cm'1: 3400, 2300, 1760, 1660, 1600.
25 45 8 4 826
Valmistus 1 3-Hvdroksl-l- (N-p-nitrobentsvvlioksikarbonwliasetimidowli’) -pvrrolidiini 5 ^H-C00CH2 ——S°2 10 N_C''CH3
Suspensioon, jossa oli 12,3 g 3-hydroksipyrrolidiinin hydrokloridia 15 100 ml:ssa etanolia, lisättiin 14 ml trietyyliamiinia ja sen jälkeen 12,3 g etyyliasetimidaatin hydrokloridia; seosta hämmennettiin sitten huoneen lämpötilassa 1 tunnin ajan. Tämän ajan lopussa poistettiin liuotin tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännökseen lisättiin 100 ml metyleenikloridia. Seos jäähdytettiin jäällä ja sitten lisättiin 20 22 g p-nitrobentsyylioksikarbonyylikloridia. Näin saatuun seokseen lisättiin tipoittain 14 ml trietyyliamiinia ja koko seosta hämmennettiin 1 tunnin ajan jäällä jäähdyttäen. Tämän ajan lopussa lisättiin vettä ja seos uutettiin metyleenikloridilla, pestiin vedellä ja kuivattiin. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännös 25 puhdistettiin pylväskromatografiällä piigeelin läpi, eluoiden bentsee-nin ja etyyliasetaatin seoksella 1:1 (tilavuusosia), jolloin saatiin otsikkoyhdiste.
NMR-spektri (heptadeuteroitu dimetyyliformamidi) 6 ppm: 30 1,6-2,1 (2H, multipletti); 2,3 (3H, singletti); 3.2- 3,7 (4H, multipletti); 4.2- 4,5 (1H, multipletti); 5,2 (2H, singletti); . . 35 7,7; 8,2 (4H, A^Bj, J - 9,0 Hz).
46 84826
Valmistus 2 3-metaanisulfonwlioksi-l- (N-nitrobentswlioksikarbonyvliasetlmidow-lDpvrrolidiini 5 CH3S03^^ ^n_cO0CH2-^^>-NO2 ~Cmh3 10
Liuokseen, jossa oli 32,2 g 3-hydroksi-l-(N-p-nitrobentsyylioksikar-bonyyliasetimidoyyli)pyrrolidiinia 500 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin jäällä jäähdyttäen 9,3 ml metaanisulfonyylikloridia ja sen jälkeen 16,7 ml trietyyliamiinia. Seosta hämmennettiin 30 minuutin ajan jäällä 15 jäähdyttäen ja sitten lisättiin vettä, minkä jälkeen seosta uutettiin metyleenikloridilla ja uute pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 36 g otsikkoyhdistettä.
NMR-spektri (CDC1,) S ppm: 20 2,3 (3H, singletti); 2,0-2,6 (2H, multipletti); 3.1 (3H, singletti); 3,3-3,9 (4H, multipletti); 5.2 (2H, singletti); 25 7,55; 8,20 (4H, AjB2, J - 9,0 Hz).
Valmistus 3 3-Asetwlitio-l- fN-p-nitrobentswlioksikarbonvvliasetimidowli1.
30 pvrrolidiini v 35 N'^CH3 47 84826 300 ml:aan vedetöntä Ν,Ν-dimetyyliformamidia lisättiin 7,35 g natrium-hydridiä 55 til-% dispersiona öljyssä ja sen jälkeen 12,5 g tioetikka-happoa. Seosta hämmennettiin sitten 10 minuutin ajan jäällä jäähdyttäen, minkä jälkeen lisättiin 40 g 3-metaanisulfonyylioksi-l-(N-p-nitro-5 bentsyylioksikarbonyyliasetimidoyyli)pyrrolidiinia. Seosta hämmennettiin sitten 3 tunnin ajan 65°C:ssa. Sen jälkeen, kun reaktioseoksen oli annettu jäähtyä, lisättiin vettä ja seosta uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin ja sitten liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin kromatografiällä 10 piigeelipylvään läpi, eluoiden bentseenin ja etyyliasetaatin seoksella 2:1 (tilavuusosia), jolloin saatiin 30 g otsikkoyhdistettä.
NMR-spektri (CDC13) S ppm: 1,8-2,2 (2H, multipletti); 15 2,25 (3H, singletti); 2,35 (3H, singletti); 3,2-4,2 (5H, multipletti); 5,2 (2H, singletti); 7,5; 8,2 (4H, Α,Β,. J - 8,0 Hz).
20
Valmistus 4 3-Merkapto-l- (N-p-nitrobentswlioksikarbonwliasetimidowli) -pvrrolidiini 25 V> ^N-COOCH2-^3~N°2 M C ^' * 30 ^CH3
Liuos, jossa oli 30 g 3-asetyylitio-l-(N-p-nitrobentsyylioksikarbonyy-35 liasetimidoyyli)pyrrolidiinia 1000 ml:ssa metanolia, jäähdytettiin -10°C:een. Jäähdytettyyn liuokseen lisättiin sitten tipoittain natrium- 48 8 4 8 2 6 metoksidin liuos metanolissa (valmistettu 1,8 g:sta natriumia), minkä jälkeen seosta hämmennettiin 30 minuutin ajan, nostaen samalla lämpötilaa vähitellen 0°C:een. Tämän ajan lopussa lisättiin reaktioseokseen 65,2 ml 10 paino-% kloorivetyhappoa, ja seos väkevöitiin sitten puoleen 5 alkuperäisestä tilavuudestaan haihduttamalla in vacuo. Väkevöitteeseen lisättiin kyllästetty natriumkloridin vesiliuos ja seosta uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja sitten kuivattiin, minkä jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin kromatografiällä 10 piigeelipylvään läpi, eluoiden bentseenin ja etyyliasetaatin seoksella 2:1 (tilavuusosia), jolloin saatiin 20 g otsikkoyhdistettä.
NMR-spektri (CDC13) 6 ppm: 1,7-2,7 (3H, multipletti); 15 2,3 (3H, singletti); 3,2-4,1 (5H, multipletti); 5,2 (2H, singletti); 7,5; 8,2 (4H, AjB2, J - 8,0 Hz).
20

Claims (2)

49 84826
1. Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 6-(l-hydroksietyyli)-2-substituoitu-2-karbapeneemi-3-karboksyylihappojen ja niiden farmaseut-5 tisesti hyväksyttävien suolojen ja estereiden valmistamiseksi, joiden kaava on: OH 10 ch3- c -h , r2 ΥΥΎ /-^-\
15. V jossa: R2 on 20 i 1 CH \ /¾ / \ CH-CH2 CH2 CH2 y m Χγη— ch2 ch2 I I 2 II \ / CH2 CH2 CH2 CH2 nu n' \ / \ / /CHj 25 ^ ? V N/ Y Y 3-atsetidinyyli-, 3-pyrrolidinyyli-, 4-piperidinyyli- tai 3,4,5,6-tet-rahydropyrimidin-5-yyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu CM-alkyy li ryhmällä, syano C,-C4-alkyyliryhmällä, C,-C4-alkoksi-(C,-C4)-alkyy-30 liryhmällä, C,-C4-alkoksiryhmällä, C,-C4-alkyylitioryhmällä tai C,-C4-alkyylisulfinyyliryhmällä, Y on vetyatomi, asetimidoyyli tai asetyyli, • - 35 sillä edellytyksellä, että asetimidoyyliryhmä ei ole 3-pyrrolidinyyli- ryhmän ainoa substituentti, 50 84826 R3 on karboksiryhmä tai suojattu karboksiryhmä, ja kun R3 tarkoittaa suojattua karboksiryhmää, se on edullisesti ryhmä, jonka kaava on -COOR3, jossa R3’ tarkoittaa karboks ia suo jaavaa ryhmää, joka edullises-5 ti on alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia; halogeenialkyyliryhmä, jossa on 1 tai 2 hiiliatomia; alkoksimetyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia alkoksiosassa; alifaattinen asyylioksimetyyliryhmä, jossa on 1-6 hii-10 liatomia asyylioksiosassa; 1-alkoksikarbonyylioksietyyliryhmä, jossa on 1-5 hiiliatomia alkoksiosassa; aralkyyliryhmä, erityisesti bentsyyli-ryhmä, joka voi olla substituoimaton tai jossa voi olla nitro- tai metoksisubstituentti fenyyliosassa; bents-hydryyliryhmä; ftalidyyli-ryhmä; alkenyyliryhmä, jossa on 3-5 hiiliatomia; tai (5-metyyli-l,3-15 dioksolen-2-oni-4-yyli)metyyliryhmä, tunnettu siitä, että menetelmä käsittää seuraavat vaiheet: annetaan kaavan (II) mukainen yhdiste: " OH CH> ·χ“ Off I I I (11)
25 J, /-N
0 R jossa R* on suojattu karboksiryhmä ja R10 on alkyylisulfonyyliryhmä, 30 aryylisulfonyyliryhmä, dialkjrylifosforyyliryhmä tai diaryylifosforyyli-ryhmä) reagoida kaavan (III) mukaisen merkaptaanin kanssa: HS-R“ (III) 35 (jossa R" on määritelty kuten R2 edellä), 51 84826 jonka typpiatomi on suojattu kaavan (IV) mukaisen yhdisteen saamiseksi OH 5 | CHj—C -H 1. J—N-
10 Q Π (IV) (jossa R* ja R" on määritelty kuten edellä) ja, jos tarpeellista, poistetaan suojaava ryhmä tai ryhmät kaavan (IV) mukaisesta yhdisteestä kaavan (I) raukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa Y on vetyatomi ja, jos 15 tarpeellista, muunnetaan Y:n tarkoittama vetyatomi mainitun kaavan (I) mukaisessa yhdisteessä joksikin toiseksi Y:n tarkoittamaksi ryhmäksi mainitussa yhdisteessä käyttämällä etyyliasetimidaattihydrokloridia, ja, jos tarpeellista, muodostetaan yhdisteen suola.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-(1-hydroksietyyli)-2-(2-metyyli-3,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-5-yylitio)-2-karbapeneemi-3-karboksyylihappo tai sen farmaseuttinen suola. 52 84826
FI873303A 1981-08-19 1987-07-29 Foerfarande foer framstaellning av 6 -(1-hydroxietyl-2-substituerad-2-karbapenem-3-karboxylsyror anvaendbara som laekemedel. FI84826C (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP12964881 1981-08-19
JP56129648A JPS5832879A (ja) 1981-08-19 1981-08-19 カルバペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製法
JP8106782 1982-05-14
JP57081067A JPS58198486A (ja) 1982-05-14 1982-05-14 ペネムまたはカルバペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製法
FI822864 1982-08-18
FI822864A FI76339C (fi) 1981-08-19 1982-08-18 Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara 2-(1-imidoylpyrrolidin-3-yltio)-6-(1-hydroxietyl)-2- karbapenem-3-karboxylsyra och dess derivater.

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI873303A0 FI873303A0 (fi) 1987-07-29
FI873303A FI873303A (fi) 1987-07-29
FI84826B true FI84826B (fi) 1991-10-15
FI84826C FI84826C (fi) 1992-01-27

Family

ID=26422100

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI822864A FI76339C (fi) 1981-08-19 1982-08-18 Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara 2-(1-imidoylpyrrolidin-3-yltio)-6-(1-hydroxietyl)-2- karbapenem-3-karboxylsyra och dess derivater.
FI873303A FI84826C (fi) 1981-08-19 1987-07-29 Foerfarande foer framstaellning av 6 -(1-hydroxietyl-2-substituerad-2-karbapenem-3-karboxylsyror anvaendbara som laekemedel.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI822864A FI76339C (fi) 1981-08-19 1982-08-18 Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara 2-(1-imidoylpyrrolidin-3-yltio)-6-(1-hydroxietyl)-2- karbapenem-3-karboxylsyra och dess derivater.

Country Status (19)

Country Link
US (2) US4552873A (fi)
EP (2) EP0072710B1 (fi)
KR (1) KR890001426B1 (fi)
AT (2) ATE18048T1 (fi)
AU (2) AU563447B2 (fi)
CA (1) CA1214462A (fi)
CH (1) CH657853A5 (fi)
DE (2) DE3269183D1 (fi)
DK (2) DK169820B1 (fi)
ES (1) ES8400444A1 (fi)
FI (2) FI76339C (fi)
FR (1) FR2511678B1 (fi)
GB (2) GB2104075B (fi)
HU (1) HU189171B (fi)
IE (2) IE53736B1 (fi)
IT (1) IT1156491B (fi)
NO (2) NO159656C (fi)
NZ (1) NZ201633A (fi)
PH (1) PH20772A (fi)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4997936A (en) * 1977-10-19 1991-03-05 Merck & Co., Inc. 2-carbamimidoyl-6-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
US5071843A (en) * 1978-07-24 1991-12-10 Merck & Co., Inc. Combination of 2-substituted carbapenems with dipeptidase inhibitors
US4552873A (en) * 1981-08-19 1985-11-12 Sankyo Company Limited Carbapenem compounds, and compositions containing them
US4642341A (en) * 1982-04-09 1987-02-10 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
US4710568A (en) * 1982-04-09 1987-12-01 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
US4640799A (en) * 1982-06-18 1987-02-03 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
US4665170A (en) * 1982-06-18 1987-05-12 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
US4536335A (en) * 1982-06-18 1985-08-20 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
NZ205626A (en) * 1982-09-28 1986-12-05 Bristol Myers Co Carbapenem antibiotics
US4644061A (en) * 1982-09-28 1987-02-17 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
US4746736A (en) * 1982-09-28 1988-05-24 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
US4732977A (en) * 1982-09-28 1988-03-22 Bristol Myers Company Carbapenem antibiotics
AR241016A1 (es) * 1983-03-08 1991-04-30 Bristol Myeres Squibb Company "derivados de aminotiol cuaternario, procedimiento para prepararlos y procedimiento para preparar compuestos de carbapenem a partir de dichos derivados".
CA1283906C (en) * 1983-05-09 1991-05-07 Makoto Sunagawa .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF
US4772597A (en) * 1983-10-14 1988-09-20 Pfizer Inc. 2-azacycloalkylthiopenem derivatives
US4717728A (en) * 1983-11-21 1988-01-05 Merck & Co., Inc. Cyclic amidinyl and cyclic guanidinyl thio carbapenems
US4992542A (en) * 1984-01-24 1991-02-12 Merck & Co., Inc. 2-substituted-6-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
JPS60202886A (ja) * 1984-03-27 1985-10-14 Sankyo Co Ltd １―置換カルバペネム―３―カルボン酸誘導体
US4696923A (en) * 1984-04-23 1987-09-29 Merck & Co., Inc. 6-[1-hydroxyethyl]-2-SR8 -1-methyl-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
DK270685A (da) * 1984-06-29 1985-12-30 Hoffmann La Roche Carbapenemderivater
US4820817A (en) * 1984-09-10 1989-04-11 Merck & Co., Inc. Process for preparing 3-substituted-6-substituted-7-oxo-1-azabicycl(3.2.0)-hept-2-ene-2-carboxylic acid
US4757066A (en) * 1984-10-15 1988-07-12 Sankyo Company Limited Composition containing a penem or carbapenem antibiotic and the use of the same
CA1281720C (en) * 1984-11-08 1991-03-19 Makoto Sunagawa Carbapenem compounds and production thereof
JPS61275279A (ja) * 1984-12-25 1986-12-05 Sankyo Co Ltd カルバペネム化合物
PH24782A (en) * 1985-10-24 1990-10-30 Sankyo Co Composition containing a penem or carbapenem antibiotic and the use of the same
EP0243686B1 (en) * 1986-03-27 1992-07-15 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Beta-lactam compounds, and their production
KR880006244A (ko) * 1986-11-24 1988-07-22 후지사와 도모 기찌 로 3-피롤리디닐티오-1-아자바이스클로[3.2.0]햅트2-엔-2-카르복실산 화합물 및 이의 제조방법
EP0272455B1 (en) * 1986-11-24 1993-02-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 3-Pyrrolidinylthio-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
JPS6425779A (en) * 1987-04-11 1989-01-27 Lederle Japan Ltd (1r,5s,6s)-2-substituted-thio-6-((r)-1-hydroxyethyl)-1-methyl -carbapenem-3-carboxylic acid derivative
US4866171A (en) * 1987-04-11 1989-09-12 Lederle (Japan), Ltd. (1R,5S,6S)-2-[(6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a][1,2,4]triazolium-6-yl)]thio-6-[R-1-hydroxyethyl]-1-methyl-carbapenum-3-carboxylate
GB8804058D0 (en) * 1988-02-22 1988-03-23 Fujisawa Pharmaceutical Co 3-alkenyl-1-azabicyclo(3 2 0)hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
US4925838A (en) * 1988-03-18 1990-05-15 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
US5242914A (en) * 1988-04-01 1993-09-07 Sankyo Company, Limited 2-(heterocyclylthio) carbapenem derivatives, their preparation and their use as antibiotics
DK175029B1 (da) * 1988-04-01 2004-05-03 Sankyo Co 2-(heterocyclylthio)carbapenemderivater, farmaceutiske midler indeholdende dem, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt deres anvendelse som antibiotika
GB8811237D0 (en) * 1988-05-12 1988-06-15 Fujisawa Pharmaceutical Co 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ene-2-carboxylic acid derivatives
US4963544A (en) * 1988-05-23 1990-10-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
US5102877A (en) * 1989-04-28 1992-04-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
GB8923844D0 (en) * 1989-10-23 1989-12-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Carbapenem compounds
CA2036941A1 (en) * 1990-02-23 1991-08-24 Isao Kawamoto Carbapenem derivatives having antibiotic activity, their preparation and their use
CA2036960A1 (en) * 1990-02-26 1991-08-27 Thomas A. Rano Novel synthesis of carbapenem intermediates
AU644008B2 (en) * 1990-08-10 1993-12-02 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Beta-lactam compounds, and their production and use
US5286721A (en) * 1990-10-15 1994-02-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
US5116833A (en) * 1990-10-19 1992-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Antibiotic c-3 dithioacetal-substituted carbapenem compounds, compositions, and methods of use thereof
US5712267A (en) * 1991-06-04 1998-01-27 Sankyo Company,. Limited Carbapenem derivatives, their preparation and their use as antibiotics
JPH05236980A (ja) * 1991-12-17 1993-09-17 Sankyo Co Ltd トランス−４−ヒドロキシ−ｌ−プロリンの製造法
GB9210096D0 (en) * 1992-05-11 1992-06-24 Fujisawa Pharmaceutical Co 1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ene-2-carboxylic acid derivatives and their preparation
JP2783683B2 (ja) * 1992-12-21 1998-08-06 ジョン グン ダン コーポレーション ２−（２−置換されたピロリジン−４−イル）チオ−カバペネム誘導体
US5602118A (en) * 1993-03-16 1997-02-11 American Cyanamid Company 2-thiosubstituted carbapenems
WO1996026939A1 (en) * 1995-03-02 1996-09-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Carbapenem compounds, their production and use
KR100599876B1 (ko) * 2004-08-31 2006-07-13 한국화학연구원 2-아릴메틸아제티딘 카바페넴 유도체 및 그의 제조방법
KR101028689B1 (ko) * 2008-03-12 2011-04-14 (주)하이텍팜 신규한 결정성 3-머캅토-1-(아세트이미도일)피롤리딘유도체 및 그의 제조방법
KR100975907B1 (ko) * 2008-03-12 2010-08-13 (주)하이텍팜 입체선택적 3-아세틸티오-1-(아세트이미도일)피롤리딘유도체의 제조방법
WO2010013223A1 (en) 2008-07-30 2010-02-04 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of carbapenem compounds
WO2011048583A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of carbapenem compounds
KR100948403B1 (ko) * 2010-01-11 2010-03-19 (주) 대진유압기계 파이프 피팅 및 이에 이용되는 피팅용링 제조방법
CN101885727A (zh) * 2010-07-02 2010-11-17 深圳市海滨制药有限公司 一种制备帕尼培南的方法
WO2023235456A1 (en) * 2022-06-01 2023-12-07 The Johns Hopkins University Penem antibacterials against mycobacterial pathogens and d,d- and l,d transpeptidases

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4061378A (en) * 1977-10-19 1980-04-17 Merck & Co., Inc. 1-azabicyclo (3.2.0) hept-2-enes
US4189493A (en) * 1977-12-28 1980-02-19 Merck & Co., Inc. N-heterocyclic derivatives of thienamycin
EP0082133A3 (en) * 1979-04-19 1983-07-20 Merck & Co. Inc. A process for preparing intermediates useful for preparing 2-substituted-6-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
EP0024832B1 (en) * 1979-08-10 1985-03-13 Beecham Group Plc Beta-lactam antibiotics, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their preparation
JPS56122379A (en) * 1980-03-03 1981-09-25 Sankyo Co Ltd 1-carba-2-penem-3-carboxylic acid derivative
DE3169321D1 (en) * 1980-03-27 1985-04-25 Merck & Co Inc Process for the preparation of 1-carbapenems and intermediates via silyl-substituted dithioacetals
US4309346A (en) * 1980-03-27 1982-01-05 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of 1-carbapenems and intermediates via trithioorthoacetates
EP0038869A1 (en) * 1980-04-30 1981-11-04 Merck & Co. Inc. Process for the preparation of 1-carbapenems, and intermediates for their preparation
JPS56156281A (en) * 1980-05-06 1981-12-02 Sanraku Inc Production of beta-lactam compound
JPS56161393A (en) * 1980-05-16 1981-12-11 Sanraku Inc Beta-lactam compound
US4347183A (en) * 1981-02-02 1982-08-31 Schering Corporation Process for the synthesis of penems and carbapenems
US4552873A (en) * 1981-08-19 1985-11-12 Sankyo Company Limited Carbapenem compounds, and compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
NO159656B (no) 1988-10-17
FI873303A0 (fi) 1987-07-29
ES515098A0 (es) 1983-10-16
NO875188D0 (no) 1987-12-14
ATE18048T1 (de) 1986-03-15
FI822864A0 (fi) 1982-08-18
EP0072710A1 (en) 1983-02-23
IE53737B1 (en) 1989-02-01
GB2104075A (en) 1983-03-02
CA1214462A (en) 1986-11-25
FI873303A (fi) 1987-07-29
KR890001426B1 (ko) 1989-05-03
GB2163156A (en) 1986-02-19
GB8518818D0 (en) 1985-08-29
FI84826C (fi) 1992-01-27
USRE34960E (en) 1995-05-30
NZ201633A (en) 1985-11-08
DE3279683D1 (en) 1989-06-15
DE3269183D1 (en) 1986-03-27
IE862673L (en) 1983-02-19
AU563447B2 (en) 1987-07-09
IE821990L (en) 1983-02-19
FR2511678A1 (fr) 1983-02-25
GB2104075B (en) 1986-05-29
NO875188L (no) 1983-02-21
EP0072710B1 (en) 1986-02-19
GB2163156B (en) 1986-07-16
ATE42952T1 (de) 1989-05-15
FI822864L (fi) 1983-02-20
PH20772A (en) 1987-04-10
AU8720782A (en) 1983-02-24
DK169820B1 (da) 1995-03-06
KR840001174A (ko) 1984-03-28
US4552873A (en) 1985-11-12
NO822793L (no) 1983-02-21
CH657853A5 (de) 1986-09-30
FI76339C (fi) 1988-10-10
EP0165384B1 (en) 1989-05-10
FI76339B (fi) 1988-06-30
DK370682A (da) 1983-02-20
NO159656C (no) 1989-01-25
EP0165384A1 (en) 1985-12-27
AU6513286A (en) 1987-02-19
NO167918B (no) 1991-09-16
NO167918C (no) 1991-12-27
DK170073B1 (da) 1995-05-15
AU582480B2 (en) 1989-03-23
HU189171B (en) 1986-06-30
IT8268024A0 (it) 1982-08-19
IE53736B1 (en) 1989-02-01
IT1156491B (it) 1987-02-04
ES8400444A1 (es) 1983-10-16
DK40094A (da) 1994-04-07
FR2511678B1 (fr) 1986-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI84826B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 6 -(1-hydroxietyl-2-substituerad-2-karbapenem-3-karboxylsyror anvaendbara som laekemedel.
EP0182213B1 (en) Carbapenem compounds and production thereof
HU196800B (en) Process for producing carbepeneme derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active component
IL110161A (en) History of 2-] 1-) 1,3-thiazolin-2-yl (azathidine-3-il-il [thiocarbapenem, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
FI95470B (fi) Menetelmä valmistaa kaavan /I/ mukaista 1-metyylikarbapeneemijohdosta
US4337199A (en) Antibiotic β-lactam compounds, production thereof, and their use as antimicrobial agent
FI81576C (fi) Foerfarande foer framstaellning av derivat av 6-(1-hydroxietyl)-2-(1,2-disubstituerade-4-pyrrolidinyltio)-2- karbapenem-3-karboxylsyra, vilka aer anvaendbara som laekemedel.
KR100589030B1 (ko) 카르바페넴 유도체, 그 사용 방법 및 그 중간체 화합물
EP0040408B1 (en) Beta-lactam compounds and process for production thereof
FI89490B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2-metoximetyl-penemderivat
US4613595A (en) Penem derivatives, and composition containing them
FI81577C (fi) Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara 2-(2-substituerad-2-iminoetyltio)-6-(1-hydroxietyl)- 1-karbapen -2-em-3-karboxylsyror.
BE848545A (fr) Derives n-methylene substitues de thienamycine,
CZ342098A3 (cs) 1-Methylkarbapenemové deriváty
AU651505B2 (en) Aminoalkylpyrrolidinylthiocarbapenem derivatives
AU760249B2 (en) Novel c-2 s/o- and s/n formaldehyde acetal derivatives of carbapenem-3-carboxylic acids and their use as antibiotics and beta-lactamase inhibitors
JP3367126B2 (ja) アミノアルキルピロリジニルチオカルバペネム誘導体
KR100246953B1 (ko) 신규 카바페넴계 항생제
KR100233233B1 (ko) 신규 카바페넴계 항생제
WO2001057041A1 (fr) Composes 1-methylcarbapedem
JP2001288186A (ja) １−メチルカルバペネム化合物
JP2003104893A (ja) １−メチルカルバペネム化合物を含有する抗菌剤

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired

Owner name: SANKYO COMPANY LIMITED