JP2783683B2 - ２−（２−置換されたピロリジン−４−イル）チオ−カバペネム誘導体 - Google Patents

２−（２−置換されたピロリジン−４−イル）チオ−カバペネム誘導体

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JP2783683B2 JP6515027A JP51502794A JP2783683B2 JP 2783683 B2 JP2783683 B2 JP 2783683B2 JP 6515027 A JP6515027 A JP 6515027A JP 51502794 A JP51502794 A JP 51502794A JP 2783683 B2 JP2783683 B2 JP 2783683B2
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Description

【発明の詳細な説明】 〔技術分野〕 本発明は、薬理学分野でバクテリア感染性疾患に対す
る治療剤として有用な新規のカバペネム誘導体に関す
る。
〔背景技術〕
最近、ペニシリン誘導体と同様に構造内にβ−ラクタ
ム環を持つ、β−ラクタム系抗生物質が天然で発見され
ている。これらの中で代表的なものとして、次の構造式
で示されるチエナマイシンは、ストレプトマイセスカト
ルレヤ（Streptomyces cattleya）（Journal of Americ
an.Assoc.Vol.100,p6491,1978）の醗酵によって最初に
分離された。
チエナマイシン＝［5R−［５α,6α（Ｒ＊）］］−３−
［（２−アミノエチル）チオ］−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ−［3.2.0］
ヘプト−２−エン−カルボン酸 抗菌力実験結果によると、チエナマイシンはグラム陽
性およびグラム陰性菌に対して広汎で、強力な抗菌活性
を示すことと確認された。従ってチエナマイシンは高い
臨床的有用性を持つβ−ラクタム抗生物質として大きい
期待をかけた。しかし、チエナマイシンその自体が化学
的に不安定し、腎臓の脱水素酵素−１（DHP−Ｉ酵素）
によって生体内で分解されやすいので、チエナマイシン
は臨床的に投与した時に生体内で抗菌活性が容易に減少
する傾向を示し、尿中回収量もとても低いものと報告さ
れている（Antimicro.Agent.Chemother.Vol 22.p62,198
2）。これによって、チエナマイシンの優秀な抗菌活性
を維持しながら、化学的安定性が改善された化合物を製
造しようとする目的で、多数のチエナマイシン誘導体が
合成された。かかるチエナマイシン誘導体中で、特にチ
ナマイシンのアミノ基をホルミル化させ製造されたイミ
ペネム、即ち（（5R,6S,8R）−３［［２−（ホルムイミ
ドイルアミノ）エチル］チオ］−６−（１−ヒドロキチ
エチル）−７−オキソ−１−アゼビシクロ［3.2.0］ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸水和物）は、β−ラク
タムー剤生成菌主を包含した多様なバクテリアに対して
チエナマイシンと同等であるか、一層高い水準の抗菌活
性を示し、特にシュドモナスエルギノザ（Pseudomonas
aeruginosa）に対しては、チエナマイシンの活性より２
乃至４倍程度もっと強力な抗菌活性を示すながら、水溶
液状態でチエナマインに比べて多少増加された安定性を
示したので、実用化され臨床的に利用することのできる
薬剤学的生成物として開発された（参照:J.Med.Chem.Vo
l.22,p1435,1979）。しかし、イミペネムはチエナマイ
シンと同様に人間の腎臓に存在するDHP−Ｉ酵素によっ
て分解されやすいので、尿路感染症の治療には使用され
ず、DHP−Ｉ酵素による分解産物は深刻な腎臓毒性を誘
発させる。従って、イミペネムは単独で投与することが
不可能であり、シラスタチン（cilastatin）のようなDH
P−Ｉ酵素抑制剤と併用投与しなければならない（J.Ant
imicrob.Chemo.Vol.12（Suppl.D）p1（1983）。しか
も、最近感染性疾病の予防および治療に対するイミペネ
ムの頻繁な使用の結果として、イミペネムに対して耐性
を持つスタピロコカスアウレウス（Staphylococcus aur
eus）およびシュドモナスエルギノザ（Pseudomonas aer
uginosa）菌主が臨床分野で急激に増加しつつあり、イ
ミペネムはかかる耐性菌主による疾病に対しては、適切
な治癒効果を提供することができない。
かかる短所等を解消させるための努力の結果として、
イミペネムと類似する化学構造および薬物学的性質を持
ちながら、上記のイミペネムの短所等を持たない抗生物
質等が数多く開発され、例えばヨーロッパ特許第411664
A号、272456号、272457号、280771号、341557号等には
多様なカバペネム系抗生物質等が提示されている。この
中で、例えばヨーロッパ特許第411664A号には、カバペ
ネム構造の２−位置に２−［２−（アミノカボニル）ビ
ニル］ピロリジン−４−イル−チオグループを持つカバ
ペネム化合物が記述されており、その具体的な例とし
て、（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−［（Ｅ）−
２−（アミノカボニル）ビニル］ピロリジン−４−イル
−チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸
（Bo−2171,実施例３の化合物）が提示された。かかる
β−ラクタム系抗生物質等は、概して動物細胞に対して
は実質的に殆ど毒性のなく、ただバクテリアに対しての
み選択的に毒性を示すので、バクテリアによって引き起
こされる感染性疾患の治療に臨床的に広汎で、殆ど不作
用のなく安全に使用されている。しかし、かかるβ−ラ
クタム系抗生剤も、メタシリンに対して耐性を示すスタ
ピロコカスアウレウスおよびシュドモナスエルギノザの
ような難治性の感染性疾患の原因菌等に対しては、十分
な抗菌効果を示すことができなかったし、特にこれらの
菌主が頻繁に分離される免疫低下患者においては、臨床
的にその有用性が大いに減少される傾向を見せた。ま
た、これらの公知の化合物等はDHP−Ｉ酵素に対してど
の程度の耐性を持っているが、目的とする十分な耐性を
示すことはできなかった。従って、かかる耐性菌主に対
して増加された抗菌活性を示す抗生物質の開発が続々と
要求されている。特に、新規のカバペネム系抗生物質の
開発においての主たる観点は、抗菌活性の増加とともに
DHP−Ｉ酵素に対する耐性の増加、腎臓毒性の減少およ
び中枢神経系に対する不作用抑制等にある。
故に、本発明者等は、優秀な抗菌活性を示しながらDH
P−Ｉ酵素に対しても強力な耐性を示す新しいカバペネ
ム化合物を提供するため、広範囲な研究を遂行した。そ
の結果、本発明者等は、カバペネム構造の２−位置に次
のような構造式（Ａ）の残基を持つ新規のグループのカ
バペネム化合物が、上記のような目的を満足させること
を確認し、本発明を完成するに至った。
上記式で R3は水素または（低級）アルカンイミドイルであり、 Ｚは またはR9を示し、 R4は式 のグループに任意に置換されたアミノを示し、 R5およびR6は各々独立的に水素、シアノ、シアノ（低
級）アルキル、メトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（低
級）アルキル、カバモイル、カバモイル（低級）アルキ
ル、カバモイルオキシ、ウレイド、ウレイド（低級）ア
ルキル、アミノ、アミノ（低級）アルキル、メトキシメ
チルオキシ、メトキシメチルオキシメチル、メチルカバ
モイルオキシ、２−ヒドロキシエチルピペラジニルカル
ボニル、アミノエチルピペラジニルカルボニル、４−シ
アノエチルピペラジニルカルボニル、２−メトキシエチ
ルピペラジニルカルボニル、２−カバモイルオキシエチ
ルピペラジニルカルボニル、または２−ウレイドエチル
ピペラジニルカルボニル、またはカバモイルに任意に置
換された（C2−C5）複素環アミンを示し、 但し、R5とR6が同時に水素を示さないし、 R9はヒドロキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル、カバ
モイルオキシまたはヒドロキシエチルピペラジニルカル
ボニルであり、 ｍは１乃至６の整数を示し、 但し、ｍが１である場合に、R4は非置換されたアミノ
（−NH2）ではない。
上記の部分構造式（Ａ）を持つ以下で定義する一般式
（Ｉ）の化合物は、今までの先行技術では明らかでなか
った新規の化合物であり、スタピロコカスアウレウスの
ようなグラム陽性菌および、シュドモナスエルギノザの
ようなグラム陰性菌に対して全部強力な抗菌活性を示す
だけでなく、DHP−Ｉ酵素に対しても優秀な安定性を示
すものと明らかになった。
従って、本発明の目的は、次の一般式（Ｉ）で示され
る新規の２−（２−置換されたピロリジン−４−イル）
チオ−カバペネム誘導体および、その薬剤学的に許容さ
れる塩を提供するものである。
上記式で R1は水素または（低級）アルキルであり、 R2は水素であり、 R3は水素または（低級）アルカンイミドイルであり、 Ｚは またはR9を示し、 R4は式 のグループに任意に置換されたアミノを示し、 R5およびR6は各々独立的に水素、シアノ、シアノ（低
級）アルキル、メトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（低
級）アルキル、カバモイル、カバモイル（低級）アルキ
ル、カバモイルオキシ、ウレイド、ウレイド（低級）ア
ルキル、アミノ、アミノ（低級）アルキル、メトキシメ
チルオキシ、メトキシメチルオキシメチル、メチルカバ
モイルオキシ、２−ヒドロキシエチルピペラジニルカル
ボニル、アミノエチルピペラジニルカルボニル、４−シ
アノエチルピペラジニルカルボニル、２−メトキシエチ
ルピペラジニルカルボニル、２−カバモイルオキシエチ
ルピペラジニルカルボニル、または２−ウレイドエチル
ピペラジニルカルボニル、またはカバモイルに任意に置
換された（C2−C5）複素環アミンを示し、 但し、R5とR6が同時に水素を示さないし、 R9はヒドロキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル、カバ
モイルオキシまたはヒドロキシエチルピペラジニルカル
ボニルであり、 ｍは１乃至６の整数を示し、 但し、ｍが１である場合に、R4は非置換されたアミノ
（−NH2）ではない。
また、本発明の目的は、下記一般式（II）の化合物を
下記一般式（III）の化合物と反応させ、下記一般式（I
V）の中間体化合物を収得し、生成された一般式（IV）
の化合物よりカルボキシーおよびイミノー保護グループ
を除去し、必要の場合に生成された一般式（Ｉ−ｂ）の
化合物を低級アルカンイミドイルグループ導入剤と反応
させることによって、下記一般式（Ｉ）の化合物または
その塩を製造する方法を提供することにある。
上記式で、 R1、R2、R3、Ｚおよびｍは、上記に定義した通りであ
り、 R7はカルボキシ保護グループであり、 R10はイミノ保護グループである。
本発明のまた他の目的は、一般式（Ｉ）の目的化合物
の製造方法に必要な中間体化合物である、下記一般式
（III）の新規の２−置換されたメルカプトピロリジン
化合物および、その製造方法を提供するものである。
上記式で Ｚ、R10およびｍは、上記に定義した通りである。
本発明の追加の目的は、上記定義した一般式（Ｉ）の
新規のカバペネム化合物を含有する薬剤学的組成物を提
供することにある。
〔発明の最善実施態様〕
一つの観点で見た発明は、次の一般式（Ｉ）の新規の
２−（２−置換されたピロリジン−４−イル）チオ−カ
バペネム誘導体および、その薬剤学的に許容される塩に
関するものである。
上記式で R1は水素または（低級）アルキルであり、 R2は水素であり、 R3は水素または（低級）アルカンイミドイルであり、 Ｚは またはR9を示し、 R4は式 のグループに任意に置換されたアミノを示し、 R5およびR6は各々独立的に水素、シアノ、シアノ（低
級）アルキル、メトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（低
級）アルキル、カバモイル、カバモイル（低級）アルキ
ル、カバモイルオキシ、ウレイド、ウレイド（低級）ア
ルキル、アミノ、アミノ（低級）アルキル、メトキシメ
チルオキシ、メトキシメチルオキシメチル、メチルカバ
モイルオキシ、２−ヒドロキシエチルピペラジニルカル
ボニル、アミノエチルピペラジニルカルボニル、４−シ
アノエチルピペラジニルカルボニル、２−メトキシエチ
ルピペラジニルカルボニル、２−カバモイルオキシエチ
ルピペラジニルカルボニル、または２−ウレイドエチル
ピペラジニルカルボニル、またはカバモイルに任意に置
換された（C2−C5）複素環アミンを示し、 但し、R5とR6が同時に水素を示さないし、 R9はヒドロキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル、カバ
モイルオキシまたはヒドロキシエチルピペラジニルカル
ボニルであり、 ｍは１乃至６の整数を示し、 但し、ｍが１である場合に、R4は非置換されたアミノ
（−NH2）ではない。
本発明の化合物は下記の基本構造を持つ； この基本構造は７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.
0］ヘプト−２−エン−カルボン酸と命名し、本発明で
は更に便利に、更に共通的で広範囲に利用される命名法
によって、１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸と
命名する命名法による。
本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、カバペネム構
造とその６−位置に結合された側鎖構造の１−位置、５
−位置、６−位置および８−位置に存在する不斉炭素に
起因した光学異性体を包含する。かかる異性体中最も好
ましい化合物は、チエナマイシンのように5,6位置はト
ランス配列（5S,6S）を持ち、８−位置はＲ−配列を持
つ立体化合物であり、１−位置に存在する低級アルキル
グループ（R1）はＲ−配列を持つので、全体的に（1R,5
S,6S,8R）の配列を持つ。
また、カバペネム構造の２−位置の側鎖構造である
（２−置換されたピロリジン−４−イル）チオグループ
部位では、ピロリジンの２−位置および４−位置に存斉
する不在炭素に起因した異性体化合物が存在することが
できる。かかる異性体中で最も好ましいものは（2S′,4
S′）配列、または（2R′,4R′）配列を持つ化合物であ
る。本発明による一般式（Ｉ）の化合物はまたカバペネ
ム構造の２−位置の側鎖構造であるピロリジン部位での
異性体も包含する。
本発明の目的化合物には、また一般式（Ｉ）の化合物
を形成することのできる薬剤学的に許容される塩が包含
される。かかる薬剤学的に許容される塩には塩基付加
塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属
塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルキル土金属
塩等のような無機塩基付加塩、またはトリエチルアミン
塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、
ピリジン塩、ピコリン塩等のような有機塩基；酸付加
塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の
ような無機酸付加塩、またはホルメート、アセテート、
酒石酸塩、ベンゼンスルホネイト等のような有機酸付加
塩；分子内４級塩等が包含される。
本発明によると、また上記一般式（Ｉ）の２−（２−
置換されたピロリジン−４−イル）チオ−カバペネム誘
導体および、その塩の製造方法が提供される。本発明の
よる一般式（Ｉ）の目的化合物の製造方法は、次のよう
な反応図式で示すことができる。
上記反応図式で、 R1、R2、R3、Ｚおよびｍは、上記に定義した通りであ
り、 R7はカルボキシ保護グループを示し、 R10はイミノ保護グループを示す。
本明細書に使用されたものとして用語“低級アルキ
ル”は、炭素数１乃至６の直鎖または側鎖アルキルを意
味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキ
シル等が包含される。好ましい低級アルキルはメチル、
エチル、プロピル、またはｔ−ブチルである。適当な
“カバモイル（低級）アルキル”としては、カバモイル
メチル、カバモイルエチル、カバモイルプロピル、１−
（カバモイルメチル）エチル、１−カバモイル−１−メ
チルエチル、カバモイルブチル、1,1−ジメチル−２−
カバモイルエチル、カバモイルペンチル、カバモイルヘ
キシル等があり、この中で好ましいのはカバモイル（C1
−C4）アルキルであり、最も好ましいのはカバモイルメ
チル、カバモイルエチル、またはカバモイルプロピルで
ある。適当な“低級アルカンイミドイル”はホルムイミ
ドイル、アセトイミドイル、プロピオンイミドイル、ブ
チリルイミドイル、イソバレルイミドイル、ペンタンイ
ミドイル、ヘキサンイミドイル等のような炭素数１乃至
６の直鎖または側鎖低級アルカンイミドイルであり、最
も好ましいのはホルムイミドイルまたはアセトイミドイ
ルである。
R7の適合したカルボキシ保護グループはカルボキシエ
ステルを形成することのできるものとして、好ましいエ
ステル部分はメチルエステル、エチルエステル、プロピ
ルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、
イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエ
ステル、ヘキシルエステル等のような低級アルキルエス
テル；アセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシ
メチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、バレ
リルオキシメチルエスレル、ピバロイルオキシメチルエ
ステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、１（また
は２）−アセトキシエチルエステル、１（または2,また
は３）−アセトキシプロピルエステル、１（または2,ま
たは3,または４）−アセトキシブチルエステル、１（ま
たは２）−プロピオニルオキシエチルエステル、１（ま
たは2,または３）−プロピオニルオキシプロピルエステ
ル、１（または２）−ブチリルオキシエチルエステル、
１（または２）−イソブチリルオキシエチルエステル、
１（または２）−ピバロイルオキシエチルエステル、１
（または２）−ヘキサノイルオキシエチルエステル、イ
ソブチリルオキシメチルエステル、（２−エチルブチリ
ル）オキシメチルエステル、（3,3−ジメチルブチリ
ル）オキシメチルエステル、１（または２）−ペンタノ
イルオキシエチルエステル等のような任意に適切に置換
された低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエステ
ル；（低級）アルカンスルホニル（低級）アルキルエス
テル;2−ヨウ化エチルエステル、2,2,2−トリクロロエ
チルエステル等のようなモノ−（またはジ−またはトリ
−）ハロ（低級）アルキルエステル；メトキシカルボニ
ルオキシメチルエステル、２−メトキシカルボニルオキ
シエチルエステル、１−エトキシカルボニルオキシエチ
ルエステル、１−イソプロポキシカルボニルオキシエチ
ルエステル等のような低級アルコキシカルボニルオキシ
（低級）アルキルエステル；フタリジニル（低級）アル
キルエステル；（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオ
キソラン−４−イル）メチルエステル、（５−エチル−
２−オキソ−1,3−ジオキソラン−４−イル）メチルエ
ステル、（５−プロピル−２−オキソ−1,3−ジオキソ
ラン−４−イル）エチルエステル等のような（５−低級
アルキル−２−オキソ−1,3−ジオキソラン−４−イ
ル）（低級）アルキルエステル；ビニルエステル、アリ
ルエステル等のような低級アルケニルエステル；エチニ
ルエステル、プロピニルエステル等のような低級アルキ
ニルエステル；または任意に適切に置換された芳香族
（低級）アルキルエステル、例えばベンジルエステル、
４−メトキシベンジルエステル、４−ニトロベンジルエ
ステル、フェニルエチルエステル、トリチルエステル、
ベンゾヒドロールエステル、ビス（メトキシフェニル）
メチルエステル、3,4−ジメトキシベンジルエステル、
４−ヒドロキシ−3,5−ｔ−ブチルベンジルエステル；
または任意に適切に置換されたアリールエステル、例え
ばフェニルエステル、４−クロロフェニルエステル、ト
シルエステル、ｔ−ブチルフェニルエステル、メシチル
エステル、キュメニルエステル、プタリジルエステル等
の形態を持つ。この中で特に好ましいエステル部分は置
換された芳香族（低級）アルキルエステルであり、最も
好ましくは４−ニトロベンジルまたはフェニル（C1−
C4）アルキルエステルである。
適合したイミノ保護基R10としてはカルボン酸、炭
酸、スルホン酸、またはカルバミン酸等より誘導された
芳香族グループ、または複素環グループを持つ脂肪族ア
シル置換体、またはカバモイル、脂肪族アシル、または
ヘテロアシルのようなアシルグループが包含される。適
合した脂肪族アシルグループには飽和または不飽和され
た非環式（acyclic）または環状（cyclic）アシルグル
ープが包含され、例えばホルミル、アセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリ
ル、ピバロイル、ヘキサノイル等のような低級アルカノ
イル；メシル、エチルスルホニル、プロピルスルホニ
ル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソ
ブリルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスル
ホニル等のような（低級）アルキルスルホニル；メチル
カバモイル、エチルカバモイル等のようなＮ−アルキル
カバモイル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−
ブトキシカルボニル等のような（低級）アルコキシカル
ボニル；ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボ
ニル等のような（低級）アルケニルオキシカルボニル；
アクリロイル、メタクリロリル、クロトノイル等のよう
な（低級）アルケノイル；シクロペンチルカルボニル、
シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル
等のようなシクロ（低級）アルキルカルボニル等が言及
される。適合した芳香族アシルの例としては、プロイ
ル、チエニルカルボニル、ニコチノイル、イソニコチノ
イル、チアゾリルカルボニル、チアジアゾリルカルボニ
ル、テトラゾリルカルボニル等のような複素環カルボニ
ルが言及される。芳香族グループを持つ脂肪族アシル置
換体としてはフェニルアセチル、フェニルピロピオニ
ル、フェニルヘキサノイル等のフェニル（低級）アルカ
ノイルのようなアルアルカノイル、ベンジルオキシカル
ボニル、フェニルエチルオキシカルボニル等のフェニル
（低級）アルコキシカルボニルのようなアルアルコキシ
カルボニル、フェノキシアセチル、フェノキシプロピオ
ニル等のフェノキシ（低級）アルカノイルのようなアリ
ールオキシアルカノイルが包含される。複素環グループ
を持つ脂肪族アシル置換体としては、チエニルアセチ
ル、イミダゾリルアセチル、ピリジルアセチル、テトラ
ゾリルアセチル、チアゾリルアセチル、チアゾアゾリル
アセチル、チエニルプロピオニル、チアジアゾリルプロ
ピオニル等のような複素環（低級）アルカノイル基が包
含される。上記言及されたアシルグループは一つまたは
二つ以上の適切な置換体を持つことができ、かかる置換
体の例は次の通りである；メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等のような
（低級）アルキル；塩素、臭素、ヨウ素、フッ素等のよ
うなハロゲン；メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキ
シ等のような（低級）アルコキシ；メチルチオ、エチル
チオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、
ペンチルチオ、ヘキシルチオ等ような（低級）アルキル
チオ；クロロアセチル、ブロモアセチル、ジクロロアセ
チル、トリフルオロアセチル等のようなモノ−（または
ジ−、またはトリ−）ハロアルカノイル；クロロメトキ
シカルボニル、ジクロロメトキシカルボニル、2,2,2−
トリクロロエトキシカルボニル等のようなモノ−（また
はジ−、またはトリ−）ハロアルコシキカルボニル；ま
たはニトロベンジルオキシカルボニル、クロロベンジル
オキシカルボニル、メトキシベンジルオキシカルボニル
等のようなニトロ（またはハロ、または低級アルコキ
シ）アリールオキシカルボニル等。
上記で定義したイミノ保護グループ中で更に好ましい
のは、ニトロ置換体を含有することのできるC2−C4アル
ケニルオキシカルボニルまたはフェニル（C1−C4）アル
コキシカルボニルであり、最も好ましいのはアリルオキ
シカルボニルまたは４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルである。
適合した“低級アルキレン”の例としてはメチレン、
エチルン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチ
レン、ヘキサメチレン、メチルメチレン、エチルエチレ
ン、プロピレン等が包含され、好ましいのはC1−C4アル
キレンであり、最も好ましいのはメチレンである。
R4に適合した“任意に置換されたアミノ”は、好まし
くは（低級）アルキル、シアノ（低級）アルキル、ヒド
ロキシ（低級）アルキル、アミノ（低級）アルキル、カ
バモイル（低級）アルキル、カバモイルオキシ（低級）
アルキル、ウレイド（低級）アルキル、ヒドロキシ（低
級）アルキルピペラジニルカルボニル（低級）アルキ
ル、シアノ（低級）アルキルピペラジニルカルボニル
（低級）アルキル、アミノ（低級）アルキルピペラジニ
ルカルボニル（低級）アルキル、カバモイルオキシ（低
級）アルキルピペラジニルカルボニル（低級）アルキル
またはウレイド（低級）アルキルピペラジニルカルボニ
ル（低級）アルキルによって置換されるか非置換された
アミノを意味する。
本発明による一般式（Ｉ）の２−（２−置換されたピ
ロリジン−４−イル）チオカバペネム化合物中で好まし
い化合物は、R1が水素または低級アルキルを示し、R2は
水素を示し、R3は水素または低級アルカンイミドイルを
示し、Ｚは またはR9であり、R4は のグループに置換されたアミノを示し、ここでR5および
R6は各々独立的に水素、シアノ、シアノ（低級）アルキ
ル、メトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（低級）アルキ
ル、カバモイル、カバモイル（低級）アルキル、カバモ
イルオキシ、ウレイド、ウレイド（低級）アルキル、ア
ミノ、アミノ（低級）アルキル、メトキシメチルオキ
シ、メトキシメチルオキシメチル、メチルカバモイルオ
キシ、２−ヒドロキシエチルピペラジニルカルボニル、
アミノエチルピペラジニルカルボニル、４−シアノエチ
ルピペラジニルカルボニル、２−メトキシエチルピペラ
ジニルカルボニル、２−カバモイルオキシエチルピペラ
ジニルカルボニル、または２−ウレイドエチルピペラジ
ニルカルボニル、またはカバモイルに任意に置換された
（C2−C5）複素環アミンを示し、但し、R5とR6は同時に
水素を示さないし、R9はヒドロキシ、ヒドロキシ（低
級）アルキル、カバモイルオキシまたはヒドロキシエチ
ルピペラジニルカルボニルであり、ｍは１〜６の整数を
示す化合物である。
本発明による一般式（Ｉ）の化合物中で特に好ましい
化合物は、R1がメチルであり、R2は水素であり、R3は水
素またはアセトイミドイルであり、R5およびR6は各々独
立的に水素、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシ（C1−
C4）アルキル、シアノ、シアノ（C1−C4）アルキル、カ
バモイル、ウレイド（C1−C4）アルキル、カバモイルオ
キシ、ウレイド、アミノ、メトキシメチルオキシ、メト
キシメチルオキシメチル、メチルカバモイルオキシ、２
−ヒドロキシエチルピペラジニルカルボニル、アミノエ
チルピペラジニルカルボニル、４−シアノエチルピペラ
ジニルカルボニル、２−メトキシエチルピペラジニルカ
ルボニル、２−カバモイルオキシエチルピペラジニルカ
ルボニル、または２−ウレイドエチルピペレジニルカル
ボニルであり、但し、R5とR6は同時に水素を示さず、R9
はヒドロキシ、カバモイルオキシまたはヒドロキシエチ
ルピペラジニルカルボニルであり、ｍは１または２の整
数を示す化合物である。
本発明による一般式（Ｉ）の化合物中で最も好ましい
化合物としては、例えば次のような化合物が言及でき
る； −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（シアノ
メチルカルバモイル）メチルメルカプトメチル｝ピロリ
ジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−
カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（シアノ
メチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジ
ン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（２−ア
ミノエチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロ
リジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３
−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（２−カ
バモイルメチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝
ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム
−３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（ヒドロ
キシエチルカバモイル）メチルメルカプトメチル｝ピロ
リジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３
−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（カバモ
イルメチルカバモイル）メチルメルカプトメチル｝ピロ
リジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３
−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（シアノ
エチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジ
ン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（ヒドロ
キシエチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロ
リジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３
−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（カバモ
イルエチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロ
リジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３
−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−１−アセトイミ
ドイル−２−｛（２−カバモイルエチルカバモイル）メ
チルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−
６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−
１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−１−アセトイミ
ドイル−２−｛（２−カバモイルメチルカバモイル）エ
チルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−
６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−
１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（1,2−ジ
ヒドロキシエチルカバモイル）メチルメルカプトメチ
ル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−
エム−３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（１−ヒ
ドロキシ−２−シアノエチルカルバモイル）メチルメル
カプトメチル｝−ピロリジン−４−イル］チオ−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−
カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（１−ヒ
ドロキシ−２−アミノエチルカバモイル）メチルメルカ
プトメチル｝−ピロリジン−４−イル］チオ−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−
カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（１−ヒ
ドロキシ−２−カバモイルエチルカバモイル）メチルメ
ルカプトメチル｝−ピロリジン−４−イル］チオ−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−
カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（1,2−ジ
ヒドロキシエチルカバモイル）エチルメルカプトメチ
ル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−
エム−３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（１−ヒ
ドロキシ−２−シアノエチルカバモイル）エチルメルカ
プトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−
カバペン−２−エム−３−カルボン酸 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（１−ヒ
ドロキシ−２−カバモイルエチルカバモイル）エチルメ
ルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−
カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（１−
（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチルカバモイ
ル）メチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］
チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メ
チル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（１−
（ヒドロキシメチル）−２−カバモイルエチルカバモイ
ル）メチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］
チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メ
チル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（１−
（ヒドロキシメチル）−２−カバモイルエチルカバモイ
ル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］
チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メ
チル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（１−
（カバモイルメチル）−２−ウレイドエチルカバモイ
ル）メチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］
チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メ
チル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（１−
（カバモイルメチル）−２−シアノエチルカバモイル）
エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ
−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル
−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（１−
（カバモイルメチル）−２−アミノエチルカバモイル）
エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ
−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル
−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（２−ウ
レイドエチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピ
ロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−
３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−（Ｎ−メチ
ルカバモイルエチルメルカプトメチル）ピロリジン−４
−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン
酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−（N,N−ジメ
チルカバモイルメチルメルカプトメチル）ピロリジン−
４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カル
ボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛１−アセ
トイミドイル−２−（カバモイル）エチルメルカプトメ
チル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２
−エム−３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛１−アセ
トイミドイル−２−（Ｎ−メチルカバモイル）エチルメ
ルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−
カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（Ｎ−
（２−ヒドロキシルエチル）−ピペラジニルカルボニ
ル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］
チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メ
チル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（Ｎ−
（２−カバモイルオキシエチル）−ピペラジニルカルボ
ニル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イ
ル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（Ｎ−
（２−アミノエチル）−ピペラジニルカルボニル）エチ
ルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６
−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（２−ヒ
ドロキシエチル）メルカプトメチル｝ピロリジン−４−
イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン
酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（３−ヒ
ドロキシプロピル）メルカプトメチル｝ピロリジン−４
−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン
酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（３−
（カバモイルオキシ）プロピル）メルカプトメチル｝ピ
ロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−
３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−１−ホルムイミ
ドイル−２−｛（ヒドロキシエチルカルボニル）メチル
メルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−
カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（カバモ
イルエチル）メルカプトメチル｝ピロリジン−４−イ
ル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛２−（ヒ
ドロキシエチルピペリジニルカルボニルメチルカバモイ
ル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］
チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メ
チル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛２−（ア
ミノエチルピペラジニルカルボニルメチルカバモイル）
エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ
−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル
−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛２−（４
−（２−メトキシエチル）ピペラジニルカルボニルメチ
ルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−
４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カル
ボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛２−（４
−（２−カバモイルオキシエチル）ピペラジニルカルボ
ニルメチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロ
リジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３
−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛２−（４
−（２−ウレイドエチル）ピペラジニルカルボニルメチ
ルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−
４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カル
ボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛２−（メ
トキシメチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピ
ロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−
３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛２−（カ
バモイルオキシメチルカバモイル）エチルメルカプトメ
チル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２
−エム−３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛２−（ウ
レイドメチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピ
ロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−
３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛２−（メ
トキシメチルオキシメチルカバモイル）エチルメルカプ
トメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン
−２−エム−３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛２−（ア
ミノメチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロ
リジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３
−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛４−（シ
アノエチルピペラジニルカルボニルメチルカバモイル）
エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ
−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル
−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛２−（メ
チルカバモイルオキシメチルカバモイル）エチルメルカ
プトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−
カバペン−２−エム−３−カルボン酸 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛２−（メ
トキシメチルオキシエチルカバモイル）エチルメルカプ
トメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン
−２−エム−３−カルボン酸 本発明による一般式（Ｉ）の新規の目的化合物は、上
記図示した工程１乃至４に従う方法によって製造するこ
とができる。これに対しては以下に詳しく説明する。
（１）工程1: 本発明による方法の工程１では、一般式（II）のカバ
ペネム誘導体、またはそのオキソグループ部位での反応
性誘導体、またはその塩を一般式（III）のメルカプト
ピロリジン誘導体、またはその塩と反応させ、一般式
（IV）の化合物またはその塩を収得する。この反応で一
般式（II）のカバペネム誘導体は、好ましくは一般式
（III）のメルカプトピロリジン誘導体と反応させる前
に、一般式（II−ａ）の反応性誘導体に転換させ反応に
利用することができ、かかる反応性誘導体は、一般式
（II）の化合物を次の反応図式でのようにアシル化剤と
反応させることによって製造することができる。
上記反応図式でR1およびR7は上記に定義した通りであ
り、R8は上記R10のイミノ保護グループに対して例示し
たことのようなアシルグループ、または例えば以下に記
述する有機燐酸より誘導された0,0−置換されたポスポ
ノグループを示す。
上記反応に使用するに適合したアシル化剤は、上記に
定義した通りのアシルグループを化合物（II）に導入す
ることのできる通常的なアシル化剤であることができ
る。好ましいアシル化剤としては、有機スルホン酸、有
機燐酸、または酸ハライドまたは酸無水物のようなこれ
らの反応性誘導体、例えばベンゼンスルホニルクロライ
ド、ｐ−トルエンスルホニルクロライド、ｐ−ニトロベ
ンゼンスルホニルクロライド、ｐ−ブロモベンゼンスル
ホニルクロライド等のようなアレンスルホニルハライ
ド；無水ベンゼンスルホン酸、無水ｐ−トルエンスルホ
ン酸、無水ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸等のような無
水アレンスルホン酸；メタンスルホニルクロライド、エ
タンスルホニルクロライド、トリフルオロメタンスルホ
ニルクロライド等のような任意にハロゲン置換された
（低級）アルカンスルホニルハライド；無水メタンスル
ホン酸、無水エタンスルホン酸、無水トリフルオロメタ
ンスルホン酸等のような任意にハロゲン置換された（低
級）無水アルカンスルホン酸；ジエチルポスポロクロリ
デイト等のようなジ（低級）アルキルポスポロハロリデ
イト；ジフェニルポスポロクロリデイト等のようなジア
リールポスポロハロリデイトが包含できる。この中でジ
フェニルポスポロクロリデイトが最も好ましいアシル化
剤である。
一般式（II）の化合物を一般式（II−ａ）の反応性誘
導体に転換させる上記のアシル化反応は、好ましく溶媒
の存在下で遂行する。かかる目的に適合した溶媒として
は、反応に悪影響を及ぼさない通常の有機溶媒であれば
いずれのものでも使用することができ、例えばアセト
ン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、ジク
ロロメタン、ベンゼン、トルエン、ヘキサメチルポスポ
ルアミド、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、エチ
ルアセテイト、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチル
ホルムアミド、ピリジン等がある。この中で特にアセト
ニトリルまたはベンゼンが好ましい。
上記アシル化反応でアシル化剤が遊離ス酸形態または
その塩形態に使用される場合に、反応は通常的に縮合体
の存在下で遂行される。かかる目的に適合した縮合剤に
は例えばN,N−ジエチルカルボジイミド、N,N−ジイソプ
ロピルカボジイミド、N,N−ジシクロヘキシルカボジイ
ミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−モルポリノエチルカ
ボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−（４−ジエチ
ルアミノシクロヘキシル）カボジイミド、Ｎ−エチル−
Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カボジイミド等
のようなカボジイミド化号物;N,N′−カルボニルイミダ
ゾール、N,N′−カルボニルビス（２−メチルイミダゾ
ール）等のようなイミダゾール化合物；ペンタメチレン
ケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、ジフェニルケテン
−Ｎ−シクロヘキシルイミン等のようなケテンイミン化
合物;1−アルコキシ−１−クロロエチレン；エトキシア
セチレン；エチルポリリン酸塩；イソプロピルポリリン
酸塩；オキシ塩化燐；三塩化燐；チエニルクロライド；
塩化オキサリル；四塩化炭素またはジアゼンジカルボン
酸塩とトリフェニルホスフィンの配合物;2−エチル−７
−ヒドロキシベンゼンイソオキサゾリウム塩等があり、
この中で最も好ましい縮合剤はN,N′−カルボニルイミ
ダゾールである。また上記のアシル化反応は無機または
有機塩基の存在下で遂行することができ、かかる目的に
適合した塩基としては、リチウム、ナトリウム、カリウ
ム等のようなアルカリ金属またはカルシウム、マグネシ
ウム等のようなアルカリ土金属水酸化物、炭酸塩、重炭
酸塩またはアルカン酸塩、例えば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸
ナトリウム、重炭酸カリウム、ナトリウム、アセテイ
ト、炭酸マグネシウムまたは炭酸カルシウム；またはト
リエチルアミン、トリメチルアミン、N,N−ジイソプロ
ピル−Ｎ−エチルアミン等のようなトリ（低級）アルキ
ルアミン；ピリジン、ピコリン、ルチジン等のようなピ
リジン化合物;N,N−ジ（低級）アルキルアミノピリジ
ン;N−（低級）アルキルモルホリン;N,N−ジ（低級）ア
ルキルベンゼンアミン等がある。この中で最も好ましく
使用される塩基はN,N−ジイソプロピルエチルアミンま
たはトリエチルアミンである。
かかるアシル化反応は一般的に冷却乃至加温下で、例
えば−40℃乃至50℃の温度、好ましくは−20℃乃至20℃
の温度で遂行する。反応時間は一般的に0.5時間乃至３
時間の範囲であり、好ましくは１乃至２時間の範囲で遂
行する。本アシル化反応では一般式（II）の化合物１モ
ル当り、一般的に１乃至３モル当量、好ましくは１乃至
1.5モル当量の塩基および１乃至３モル当量、好ましく
は１乃至1.5モル当量のアシル化剤が使用される。
化合物（II）と関連し、下記構造式（II−ｂ）の3,7
−ジオキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン環シ
ステムが、下記構造式（II−ｃ）の３−ヒドロキシ−７
−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−オ
ン環システムと互変異性体関係にあることはよく知られ
ている。従って、この二つの環システムは実質的に同一
のものと理解されなければならない。
化合物（II）または上記のアシル化反応によって生成
された一般式（II−ａ）の化合物またはその塩は分離す
るか、好ましくは分離しないでそのまま続けて化合物
（III）またはその塩と反応させ一般式（IV）の中間体
化合物、またはその塩を収得する。化合物（II）または
（II−ａ）またはその塩と化合物（III）またはその塩
との反応は、反応に悪影響を及ぼさない反応−不活性溶
媒中で遂行することができ、かかる溶媒の例としては上
記アシル化反応と関連して例示されたものと同一の溶媒
等が言及でき、最も好ましくはアセトニトリルまたはベ
ンゼンである。反応温度は実質的に相当に広い範囲で変
化させることができ、一般的に冷却乃至加温下で反応を
遂行する。
（２）工程2: 工程２では化合物（IV）またはその塩よりカルボキシ
保護グループR7を除去することによって、化合物（Ｉ−
ａ）を製造することができる。カルボキシ保護グループ
の除去のため、本反応は加水分解、還元等のような通常
の方法を利用して遂行する。
（ｉ）加水分解 カルボキシ保護グループの除去のための加水分解反応
は、好ましくは酸または塩基の存在下で遂行する。
かかる目的の酸加水分解反応に使用することのできる
適合した酸は、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオ
ロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸
等のような有機酸；及び塩酸、臭酸化水素酸、硫酸、燐
酸等の無機酸である。かかる酸加水分解反応でトリフル
オロ酢酸を使用する場合には、フェノールまたはアニゾ
ール等のような陽イオン包集剤（cation trapping agen
t）を加えて反応を促進することができる。
塩基性加水分解のために適合した塩基としては、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等のようなアルカリ金属
水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の
ようなアルカリ土金属水酸化物；水素化カルシウム等の
ようなアルカリ土金属水素化物；水素化ナトリウム等の
ようなアルカリ金属水素化物；ナトリウムメトキシド、
ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のよ
うなアルカリ金属アルコキシド；炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム等のようなアルカリ金属炭酸塩；または重炭酸
ナトリウム、重炭酸カリウム等のようなアルカリ金属重
炭酸塩等を使用することができる。
かかる加水分解反応は、通常的に反応に悪影響を及ぼ
さない溶媒、例えば水、メタノール、エタノール等のよ
うなアルコール、テトラヒドロフラン等の溶媒存在下で
遂行することのでき、好ましくはメタノールを使用す
る。加水分解に使用される酸または塩基が液体である場
合にはまたこれらが溶媒として作用することもできる。
（ii）還元反応 カルボキシ保護グループの除去反応に利用することの
できる還元反応は、亜鉛または亜鉛アマルガムのような
金属、または塩化第一クロムまたは酢酸第一クロムのよ
うなクロム化合物の塩と酢酸、プロピオン酸、塩酸、硫
酸等のような有機酸、または無機酸との配合物を利用し
た還元方法；またはスポンジ状パラジウム、パラジウム
ブラック、炭素状パラジウム、炭素状水酸化パラジウ
ム、コロイド状パラジウム、硫酸バリウム状パラジウ
ム、炭酸バリウム状パラジウム等のようなパラジウム触
媒、還元ニッケル、酸化ニッケル、ラニニッケル等のよ
うなニッケル触媒、または白金プレート、白金黒、炭素
状白金、コロイド状白金、酸化白金等のような白金触媒
のような通常の金属触媒を使用した触媒的還元方法によ
って遂行することができる。かかる還元方法中では、酸
化パラジウムまたは炭素状パラジウムを使用する触媒的
還元方法が最も好ましい。この触媒反応を適用する場合
に、反応は中性条件下で遂行する。
本還元反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で便
利に使用することができる。かかる目的に適合した溶媒
としては、例えば水またはメタノール、エタノール、プ
ロパノール等のようなアルコール、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、酢酸、燐酸塩緩衝液等の溶媒を単独で、
または混合物として使用することができ、この中で水と
エタノールの混合溶媒、または水とテトラヒドロフラン
の混合溶媒が最も好ましい。この反応で好ましい反応温
度は０℃乃至30℃の範囲であり、最も好ましくは20℃乃
至30℃の範囲であり、反応時間は0.5時間乃至４時間で
あり、最も好ましくは２時間乃至３時間である。この時
使用さる触媒の量は一般的に一般式（IV）の化合物１当
量当り0.01乃至１モル当量、好ましくは0.01乃至0.5モ
ルであり、水素圧力は１から４気圧であり、好ましくは
３乃至４気圧である。
カルボキシ保護グループがアリルである場合には、パ
ラジウム化合物の存在下で加水素分解反応を遂行するこ
とによって、脱保護させることができる。かかる脱保護
反応に使用することのできる代表的なパラジウム化合物
には炭素状パラジウム、炭素状水酸化パラジウム、塩化
パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（０）、ビス（ジベンジルリデニルアセトン）
パラジウム（０）、ジ［（1,2−ビス（ジフェニルホス
フィノ）エタン］パラジウム（０）、テトラキス（トリ
フェニル亜燐酸塩）パラジウム（０）、テトラキス（ト
リエチル亜燐酸塩）パラジウム（０）等がある。この反
応は好ましくは同一反応系内で生成されるアリルグルー
プに対するスカベンジャー（scavenger）の存在下で遂
行することができる。かかる目的に適合に使用されるス
カベンジャーには、例えばモルポリン、Ｎ−メチルアニ
リン等のようなアミン；ジメドン、ベンゾイルアセテー
ト、２−メチル−３−オキソバレル酸のような活性メチ
レン化合物；α−テトラヒドロピラニルオキシベンジル
シアナイドのようなシアノヒドリン化合物；蟻酸、酢
酸、蟻酸アンモニウム、ナトリウムアセテートのような
（低級）アルカン酸、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等
が言及できる。この反応はまたブチルアミン、トリエチ
ルアミン等の低級アルキルアミン；ピリジンのような塩
基の存在下で遂行することができる。この反応でパラジ
ウム−配位子複合体が使用される場合に、反応は相応す
る配位子、例えばトリフェニルホスフィン、トリフェニ
ル亜燐酸塩、トリエチル亜燐酸塩等の存在下で好ましく
遂行することができる。この反応は通常的に水、メタノ
ール、エタノール、プロパノール、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロ
ロメタン、ジクロロエタン、エチルアセテート等のよう
な反応−不活性溶媒中で遂行する。反応温度は相当に広
い範囲内で変化させることができ、一般的には反応を冷
却乃至加温下で遂行する。
保護グループ除去反応は、除去しなければならないカ
ルボキシ保護グループの種類に従って、適切な還元剤を
選択して遂行することができる。
（３）工程3: 工程３の反応では一般式（Ｉ−ａ）の化合物、または
その塩よりイミノ保護グループ（R10）を除去すること
によって、化合物（Ｉ−ａ）またはその塩を製造するこ
とができる。イミノ保護グループの除去のための本反応
は一般的に加水分解、還元反応等のような通常的な方法
によって遂行する。かかる目的に利用される加水分解、
還元反応の方法および反応条件（反応温度、溶媒等）
は、上記工程２でカルボキシ保護グループの除去のため
の方法と関連して説明されたものと同一である。場合に
よって、工程３の反応は上記工程２の生成物である一般
式（Ｉ−ａ）の化合物を分離しないで、同一反応系内で
そのまま遂行することもできる。
イミノ保護グループの除去のための工程３の反応は、
カルボキシ保護グループ除去のための工程２の反応と同
一の方法で遂行する。
本発明によると、また工程２と工程３は同時に遂行す
ることもでき、このような場合も本発明の範囲内に包含
される。
（４）工程4: 工程４の反応によると、一般式（Ｉ−ｂ）の化合物ま
たはその塩を低級アルカンイミドイルグループ導入剤と
反応させることによって、R3が低級アルカンイミドイル
である一般式（Ｉ）の化合物、即ち、一般式（Ｉ−ｃ）
の化合物またはその塩を製造することができる。
工程４で適合した低級アルカンイミドイルグループ導
入剤としては、構造式（Ｉ−ｂ）の化合物に低級アルカ
ンイミドイルグループを導入することのできる化合物で
あれば、いずれであっても使用することができる。かか
る低級アルカンイミドイルグループ導入剤の具体的な例
としては、メチルホルムイミダート、エチルホルムイミ
ダート、メチルアセトイミダート、エチルアセトイミダ
ート、エチルプロピオンイミダート、メチルブチルイミ
ダート、エチルイソバレルイミダート、エチルペンタン
イミダート、エチルヘキサンイミダートのような低級ア
ルキル（低級）アルカンイミダート；塩化ホルムイミド
イル、臭化ホルムイミドイル、塩化アセトイミドイル、
臭化アセトイミドイル、臭化プロピオンイミドイル、塩
化ブチルイミドイル、塩化イソバレルイミドイル、塩化
ペンタンイミドイル、塩化ヘキサンイミドイルのような
低級ハロゲン化アルカンイミドイルが言及でき、この中
でメチルホルムイミダート、またはメチルアセトイミダ
ートが最も好ましい。
本反応は一般的に反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で
遂行し、かかる溶媒としては例えば、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、水、メタノール、エタノールまたはこ
れらの混合溶媒を使用することができる。反応温度は相
等に広い範囲内で変化させることができ、一般的には冷
却乃至加温下で、最も好ましくは−10℃乃至10℃の範囲
の温度で0.5乃至３時間の反応時間、更に好ましくは１
乃至1.5時間反応を遂行することが好ましい。
本反応で低級アルカンイミドイルグループ導入剤は、
化合物（Ｉ−ｂ）１当量に対して１乃至２モル当量、好
ましくは１乃至1.5モル当量、特には1.2モル当量の量で
使用される。
本反応無機または有機塩基の存在下で遂行する。ここ
で使用することのできる無機および有機塩基としては、
工程１と関連して説明したものを言及することができ
る。この反応で塩基は反応液のpHが弱アルカリ性で、好
ましくはpH8乃至９程度の範囲、最も好ましくはpH8.5乃
至8.7の範囲を維持するようにする量で使用する。
上記の工程１乃至４によって収得された本発明による
一般式（Ｉ）の化合物およびその塩は通常の方法、例え
ば抽出、沈殿、分別結晶化、再結晶化、カラムクロマト
グラフィ等の方法によって分離および精製することがで
きる。
上記工程１乃至４で出発物質および反応物質で使用さ
れるか、生成物で収得された一般式（II）、（II−
ａ）、（III）、（IV）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）およ
び（Ｉ−ｃ）の化合物の適合した塩としては、例えば一
般式（Ｉ）化合物の塩と関連して上記で具体的に例示し
たものを言及することができる。
本発明による一般式（Ｉ）の化合物を製造するための
上記の工程１で、反応物質として使用された一般式（II
I）のメルカプトピロリジン誘導体は、本発明以前の先
行技術で明らかでない新規の化合物である。従って、本
発明はまた下記一般式（III）の化合物、またはその塩
を提供することを一つの目的とする。
上記式で R10はイミノ保護グループを示し、 R11はメルカプト保護グループを示し、 Ｚは またはR9を示し、 R4は式 のグループに任意に置換されたアミノを示し、 R5およびR6は各々独立的に水素、シアノ、シアノ（低
級）アルキル、メトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（低
級）アルキル、カバモイル、カバモイル（低級）アルキ
ル、カバモイルオキシ、ウレイド、ウレイド（低級）ア
ルキル、アミノ、アミノ（低級）アルキル、メトキシメ
チルオキシ、メトキシメチルオキシメチル、メチルカバ
モイルオキシ、２−ヒドロキシエチルピペラジニルカル
ボニル、アミノエチルピペラジニルカルボニル、４−シ
アノエチルピペラジニルカルボニル、２−メトキシエチ
ルピペラジニルカルボニル、２−カバモイルオキシエチ
ルピペラジニルカルボニル、または２−ウレイドエチル
ピペラジニルカルボニル、またはカバモイルに任意に置
換された（C2−C5）複素環アミンを示し、 但し、R5とR6が同時に水素を示しないし、 R9はヒドロキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル、カバ
モイルオキシまたはヒドロキシエチルピペラジニルカル
ボニルであり、 ｍは１乃至６の整数を示し、 但し、ｍが１である場合に、R4は非置換されたアミノ
（−NH2）ではない。
更に、本発明によってまた上記一般式（III）の化合
物、またはその塩の製造方法が提供される。本発明によ
る一般式（III）の化合物の製造方法は、例えば下記に
図示する方法ＡおよびＢで示すことができる。
上記反応図式でR11はメルカプト保護グループを示
し、R10、Ｚおよびｍは上記に定義した通りである。
適合したR11の“メルカプト保護グループ”には、上
記でイミノ保護グループに対する例として既に言及され
たアシルグループ；ベンジル、フェネチル、ベンズヒド
リル、トリチル等のようなモノ−またはジ−またはトリ
−フェニル（低級）アルキル等のアル（低級）アルキル
グループ等が包含でき、この中で最も好ましいのはC1−
C4アルカノイル、アロイルおよびトリフェニル（C1−
C4）アルキルであり、最も好ましいメルカプト保護グル
ープはアセチルである。
新規の物質である化合物（III）および、その塩の製
造方法ＡおよびＢに対しては、以下に詳しく説明する。
ａ）方法A: 方法Ａでは一般式（Ｖ）の化合物、またはそのヒドロ
キシグループでの反応性誘導体、またはその塩を一般式
（VI）のメルカプタン誘導体またはその塩と反応させ、
一般式（III−ａ）の誘導体またはその塩を収得する。
一般式（Ｖ）化合物のヒドロキシグループでの適合し
た反応性誘導体には、塩化物、臭化物、ヨウ化物等のハ
ロゲン化物；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、トルエンスルホン酸塩等のようなスルホン酸塩等の
通常的なものが包含でき、この中でスルホン酸塩化合
物、特にメタンスルホン酸塩が最も好ましい。一般式
（Ｖ）の化合物としてメタンスルホン酸塩誘導体を使用
する場合に、方法Ａの反応は例えばハロゲン酸アルカリ
溶媒中、最も好ましくはジクロロメタン溶媒で反応温度
は−10℃乃至40℃の温度、より好ましくは−５℃乃至０
℃で反応時間は１乃至３時間、より好ましくは１乃至1.
5時間、または一般式（VI）の化合物１当量当り、有機
または無機塩基１乃至２当量、好ましくは1.2当量とス
ルホン酸塩化合物（Ｖ）１乃至２当量、好ましくは1.2
当量を反応させることによって遂行することができる。
本方法Ａの反応で、反応物で使用される一般式（VI）
のメルカプタン誘導体の好ましい例としてはフェニルメ
タンチオール、ジフェニルメタンチオール、トリフェニ
ルメタンチオール等のモノ−、またはジ−、またはトリ
−フェニル（低級）アルカンチオールのようなアル（低
級）アルカンチオール；チオアセト−Ｓ−酸等のチオ
（低級）アルカノ−Ｓ−酸；チオベンゾ−Ｓ−酸等のチ
オアレノ−Ｓ−酸等があり、この中で好ましいのはトリ
フェニル（C1−C4）アルカンチオール、チオ（C1−C4）
アルカノ−Ｓ−酸およびチオ（C6−C10）アレノ−Ｓ−
酸またはその塩である。最も好ましいメルカプタン誘導
体（VI）はチオアセト−Ｓ−酸またはそのカリウム塩で
ある。一般式（VI）の化合物としてチオアセト−Ｓ−酸
カリウム塩を使用する場合に、方法Ａの反応は例えばジ
メチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、ま
たはN,N−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、より
好ましくはN,N−ジメチルホルムイミド溶媒で反応温度
は60℃乃至100℃の温度範囲、より好ましくは80℃乃至9
0℃範囲で反応時間は２乃至５時間、より好ましくは2.5
乃至３時間の範囲で化合物（Ｖ）１当量当りカリウムチ
オアセテート（VI）１乃至２当量、好ましくは1.5当量
を反応させることによって定量的に遂行することができ
る。
本方法Ａの反応で一般式（VI）の化合物がアル（低
級）アルカンチオールである場合に、一般式（Ｖ）の化
合物はヒドロキシグループでの反応性誘導体形態で使用
するのが好ましく、反応は無機または有機塩基の存在下
で便利に遂行することができる。この際に使用される無
機または有機塩基は工程１で例示したものであることが
ある。
化合物（VI）がチオ（低級）アルカノ−Ｓ−酸または
チオアレノ−Ｓ−酸である場合に、方法Ａの反応は好ま
しくは通常的な縮合剤、例えばトリフェニルホスフィン
等のようなトリアリールホスフィンと、ジエチルジアゾ
ジカルボン酸塩のようなジ（低級）アルキルアゾジカル
ボン酸塩の配合物の存在下に遂行するのが好ましい。本
反応は一般的に反応に悪影響を及ぼさない通常的な溶
媒、例えばジクロロメタン、メタノール、エタノール、
プロパンオール、ピリジン、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、またはテトラヒドロフラン中で遂行するのが好まし
く、最も好ましいのはテトラヒドフランである。この場
合に方法Ａの反応は、例えばテトラヒドロフラン溶媒中
−40℃乃至10℃範囲の温度、好ましくは０℃乃至５℃の
範囲で反応時間は２乃至５時間、より好ましくは２乃至
３時間、一般式（Ｖ）の化合物１当量当りチオ（低級）
アルカノ−Ｓ酸、例えばチオ酢酸１乃至２当量、好まし
くは1.5当量、ジエチルアゾジカルボン酸塩１乃至２当
量、好ましくは1.5当量およびトリフェニルホスフィン
１乃至５当量、好ましくは２当量を反応させることによ
って好ましく遂行する。
方法Ａの反応の結果、一般式（Ｖ）の化合物中のヒド
ロキシグループによって置換された炭素原子の化学的配
列が、生成された一般式（III−ａ）化合物では逆転さ
れる。
ｂ）方法B: 方法Ｂでは、方法Ａで収得された一般式（III−ａ）
の化合物、またはその塩に対して続いてメルカプト保護
グループ除去反応を遂行して、一般式（III）の化合物
またはその塩を製造する。
方法Ｂによるメルカプト保護グループの除去反応は、
後述の通り通常的な方法によって遂行し、除去されなけ
ればならないメルカプト保護グループの種類によって適
切に選択されることができる。例えば保護グループがア
ル（低級）アルキルグループである場合に、この保護グ
ループは通常的に硝酸銀、炭酸銀のような銀化合物を使
用して除去する。保護グループ除去剤として銀化合物を
使用する場合に、反応はピリジン等のような有機塩基の
存在下で遂行するのが好ましく、この反応によって生成
された一般式（III）化合物の銀塩は必要によってヨウ
素化ナトリウム、ヨウ素化カリウム等のようなアルカリ
金属ハロゲン化物で処理してそのアルカリ金属塩で転換
させることができる。
また、メルカプト保護グループがアシルグループであ
る場合に、この保護グループは通常的に加溶媒分解によ
って、例えばアルコールリシスまたは酸または塩基を使
用した加水分解によって除去することができる。この反
応で使用することのできる適合した酸および塩基は、上
記の工程２で加水分解反応と関連して例示したものであ
ることができ、最も好ましいのはナトリウムメトキシ
ド、水酸化ナトリウムを使用するのが好ましい。かかる
加水分解反応は一般的に反応に悪影響を及ぼさない通常
の溶媒、例えばメタノール、エタノール等のようなアル
コール、水、ピリジン、N,N−ジメチルホルムアミド
等、またはこれらの混合物の存在下に、最も好ましくは
メタノールまたは水の存在下に遂行する。方法Ｂの反応
が熱加水分解によって遂行される場合に、反応は例えば
水、アルコール、またはテトラヒドロフランのような溶
媒の存在下に、最も好ましくはメタノール溶媒の存在下
に反応温度は−20℃から50℃の範囲で、最も好ましくは
−10℃乃至10℃の範囲で反応時間は0.5乃至２時間、最
も好ましくは0.5乃至１時間、一般式（III−ａ）の化合
物１モル当量当り塩基１乃至２モル当量、好ましくは１
乃至1.5モル当量を使用して遂行する。反応は実質的に
定量的に遂行される。
上記方法ＡおよびＢによって収得された一般式（II
I）の化合物は通常的な方法、例えば抽出、沈殿、分別
結晶化、再結晶化、クロマトグラフィ等の方法によって
分離および精製することができる。
本発明による一般式（Ｉ）の新規のカバペネム誘導体
およびその薬剤学的に許容される塩は、多様なグラム陽
性および陰性菌に対して強力な抗菌活性を示し、従って
バクテリアの感染によって引き起こされる各種の感染性
疾患の予防および、治療に対する臨床的有用性を持つ。
本発明化合物（Ｉ）の抗菌活性は下記の試験管内活性試
験を包含した実験例によって立証される。
実験例 実験例1:試験管内抗菌活性試験 本発明による化合物の抗菌活性を次のような抗菌活性
測定法に従って最小抑制濃度（MIC）を測定して評価し
た。試験薬物としては本発明に従う実施例１、２、３お
よび４の化合物を使用し、対照化合物としてはイミペネ
ム（imipenem）を使用した。
試験薬物および対照化合物が段階別に稀釈されたミュ
ラヒントン寒天（Mueller Hinton Agar:MHA）培地に、
下記の試験菌主を106生菌/mlになるように接種した後、
37℃で18時間培養し、各菌主に対する最小抑制濃度を測
定してμg/mlで示した。その結果は次の表１に示した。
実験例2:腎臓の脱水素酵素DHP−Ｉに対する安定性試験 本発明による実施例１、実施例２、実施例３および実
施例４の新規化合物等と対照化合物であるイミペネムを
10mM燐酸塩緩衝液に溶解させて、生成された各々の溶液
を豚腎臓から抽出した脱水素酵素溶液と同一比率で混合
して37℃で２時間培養した後、時間の経過に従う化合物
の分解程度を測定した。その結果は、最初投与化合物を
基準にした残存化合物の比率にして次の表２に示した。
上記表２の結果から先行技術の公知化合物であるイミ
ペネムは、DHP−Ｉ酵素と混合培養して約２時間目に約4
0％程度の化合物が分解される反面、本発明の新規の一
般式（Ｉ）の化合物はDHP−Ｉ酵素によって殆ど分解さ
れない高い安定性を示すことがわかる。かかる試験結果
によって、イミペネムがシラスタチンのような酵素抑制
剤と併用投与しなければならないという短所を持ってい
ることに比べ、本発明の化合物は単独投与によっても安
定的に高い抗菌効果を示すという事実が立証される。
上記実施例１および２の結果から立証されるように、
本発明による一般式（Ｉ）のカバペネム誘導体およびそ
の薬剤学的に許容される塩は、感染性疾患の予防および
治療目的で臨床的に利用される。かかる目的で投与する
ため、本発明による一般式（Ｉ）の化合物およびその薬
剤学的に許容される塩は、固体または液体賦形剤のよう
な薬剤学的に許容される担体とともに、投与目的に適合
した形態の薬剤学的製剤に剤形化させることができる。
かかる薬剤学的製剤は例えば錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤、丸剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、乳剤等
の固体または液体製剤の形態であることができる。
薬剤学的製剤にはまた必要によって通常の添加剤、例
えば剤形化補助剤、安定化剤、湿潤剤、濃調和剤、崩解
剤、香料、色素、結合剤等の成分が包含できることもあ
る。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物およびその薬剤学的に
許容される塩の投与容量は、疾病の種類および重症度、
患者の年齢、状態および投与される化合物の種類等によ
って多様に変化させることができるが、一般的に成人１
人当り１日に100乃至500mgの容量で１日１回投与する
か、または数回分割投与する。
本発明は次の実施例および製造例によって更に具体的
に説明されるが、本発明がこれらによって制限されるも
のではない。
実施例１ （1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（シアノメチ
ルカバモイル）メチルメルカプトメチル｝ピロリジン−
４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カル
ボン酸の製造 （１）４−ニトロベンジル−２−ジフェノキシホスホリ
ルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸塩
580mgと、（2S,4S）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−２−｛（シアノメチルカバモイル）メチ
ルメルカプトメチル｝−４−メルカプトピロリジン380m
gをアセトニトリル25mlに溶解させる。生成された溶液
に窒素大気下で−10℃乃至−５℃でN,N−ジイソプロピ
ルエチルアミン0.25mlを滴加した後、反応混合物を５℃
で夜の間撹拌する。反応溶液を減圧下で濃縮させて残留
物に５％重炭酸ナトリウム溶液20mlを加えた後、酢酸エ
チル30mlで抽出する。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥
させて減圧濃縮させた後、残留物をカラムクロマトグラ
フィ（溶出剤:EtOAc:アセトン3:2v/v）して４−ニトロ
ベンジル（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−１−（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−｛（シアノメ
チルカバモイル）メチルメルカプトメチル｝ピロリジン
−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カル
ボン酸塩760mgを収得する。
IR（Nujol）cm-1:1755,1751,1710,1653 NMR（CDCl3）δ:1.27（3H,d,J＝8Hz）,1.37（3H,d,J
＝8Hz）,1.78−1.90（1H,m）,2.30−2.80（7H,m）,3.31
−3.76（4H,m）,5.04−5.54（6H,m）,7.44−7.50（2H,d
d,J＝18Hz）,7.55−7.65（4H,d,J＝9Hz）,8.17−8.25
（6H,m） （２）テトラヒドロフラン10mlに上記（１）で収得した
化合物690mgを加えて溶解させて、生成された溶液に0.1
M ４−モルポリノプロパンスルホン酸塩（pH＝7.0）溶
液18ml、エタノール1.8mlおよび10％炭素状パラジウム
0.3gを加えて、加圧条件下で水素化させる。反応させて
から４時間後に触媒を濾過して除去し、濾液をジクロロ
メタン20mlで洗滌した後、水層を分離してポリマクロマ
トグラフィ（CHP−20,溶出剤:5％THF−H2O）で分離精製
し、溶出液を凍結乾燥させて表題化合物170mgを収得す
る。
融点:173−174.5℃（分解） IR（KBr）cm-1:1750,1580,1390 NMR（D2O）δ:1.20（3H,d,J＝8Hz）,1.28（3H,d,J＝8
Hz）,1.40−2.10（2H,m）,2.55−3.95（6H,m） 実施例２ （1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（シアノメチ
ルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−
４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カル
ボン酸の製造 （１）実施例１−（１）と同一の方法によって、４−ニ
トロベンジル−２−ジフェノキシホスホリルオキシ−６
−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カバペン−２−エム−３−カルボン酸塩480mgと、（2
S,4S）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−｛（シアノメチルカバモイル）エチルメルカ
プトメチル｝−４−メルカプト］ピロリジン320mgを出
発物質で使用して、４−ニトロベンジル（1R,5S,6S）−
２−［（2S,4S）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−｛（シアノメチルカバモイル）エチル
メルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−
カバペン−２−エム−３−カルボン酸塩580mgを収得す
る。
IR（Nujol）cm-1:1780,1750,1620 NMR（D2O）δ:1.21（3H,d,J＝8Hz）,1.30（3H,d,J＝8
Hz）,3.02−3.85（12H,m）,4.80（2H,br,s）,5.25（2H,
s）,5.38（2H,dd,J＝18Hz）， （２）実施例１−（２）と同一の方法によって、上記
（１）で収得した化合物を水素化させて表題化合物120m
gを収得する。
融点:175−175.5℃（分解） IR（KBr）cm-1:1750,1580 NMR（D2O）δ:1.23（3H,d,J＝7.9Hz）,1.30（3H,d,J
＝6.8Hz）,1.81（1H,dd,J＝18Hz,J＝8.5Hz）,2.70−3.3
4（5H,m）,3.45−3.85（3H,m）,4.25−4.27（2H,m） 実施例３ （1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（ヒドロキシ
エチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジ
ン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸の製造 （１）実施例１−（１）と同一の方法によって４−ニト
ロベンジル−２−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−
カバペン−２−エム−３−カルボン酸塩550mgと、（2S,
4S）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−２−｛（ヒドロキシエチルカバモイル）エチルメルカ
プトメチル｝−４−メルカプト］ピロリジン410mgを出
発物質で使用して、４−ニトロベンジル（1R,5S,6S）−
２−［（2S,4S）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−｛（ヒドロキシエチルカバモイル）エ
チルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−
６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−
１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸塩420mgを収
得する。
IR（Nujol）cm-1:3400,1770−1740,1710−1680,1605 NMR（CDCl3）δ:1.1−1.6（6H,m）,5.1−5.6（4H,
m）,7.3−7.7（4H,m）,8.21（4H,d,J＝9Hz） （２）実施例１−（２）と同一の方法によって、上記
（１）で収得した化合物を水素化させて表題化合物250m
gを収得する。
融点:172−173℃（分解） IR（KBr）cm-1:1765−1725,1590−1550 NMR（D2O）δ:1.21（3H,d,J＝8Hz）,1.28（3H,d,J＝7
Hz）,1.52−2.0（4H,m）,2.49−2.9（3H,m） 実施例４ （1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（２−カバモ
イルメチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロ
リジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３
−カルボン酸の製造 （１）実施例１−（１）と同一の方法によって、４−ニ
トロベンジル−２−ジフェノキシホスホリルオキシ−６
−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カバペン−２−エム−３−カルボン酸塩650mgと、（2
S,4S）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−｛（２−カバモイルメチルカバモイル）エチ
ルメルカプトメチル｝−４−メルカプト］ピロリジン35
0mgを出発物質で使用して、４−ニトロベンジル（1R,5
S,6S）−２−［（2S,4S）−１−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−２−｛（２−カバモイルメチルカ
バモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−
イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸
塩450mgを収得する。
IR（Nujol）cm-1:1770,1705,1610,1525 NMR（CDCl3）δ:1.25（3H,d,J＝7.5Hz）,1.32（3H,d,
J＝6Hz）,3.10−4.83（3H,m）,4.81（2m,br.s）,5.24
（2H,s）,5.38（2H,dd,J＝18Hz）,7.56−7.68（4H,dd,J
＝18Hz）,8.24（4H,d,J＝8Hz） （２）実施例１−（２）と同一の方法によって、上記
（１）で収得した化合物を水素化させて表題化合物120m
gを収得する。
融点:168−172℃（分解） IR（KBr）cm-1:1755,1680 NMR（D2O）δ:1.21（3H,d,J＝9Hz）,1.27（3H,d,J＝6
Hz）,1.42−2.03（2H,m）,2.53−4.36（10H,m） 実施例５ （1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−１−アセトイミドイ
ル−２−｛（２−カバモイルメチルカバモイル）エチル
メルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−
カバペン−２−エム−３−カルボン酸の製造 実施例４−（２）で収得した化合物（1R,5S,6S）−２
−［（2S,4S）−２−｛（２−カルバモイルメチルカバ
モイル）エチルメルカプトメチル］ピロリジン−４−イ
ル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸12
0mgを蒸留水30mlに溶解させて、生成された溶液にエチ
ルアセトイミデート塩化ヒドロ1.4gを加えた後、０乃至
４℃で撹拌しながら10％炭酸カリウム水溶液を加えてpH
を8.4乃至8.6で調節する。反応が完結されると1N−塩酸
水溶液を加えてpHを6.5で調節した後、反応混合物を酢
酸エチル50mlとテトラヒドロフラン10mlの混合溶液を加
えて洗滌する。有機層を除去した後、水層をポリマクロ
マトグラフィ（CHP−20,溶出剤:5％アセトン−H2O）に
通過させて溶出液を凍結させ、表題化合物80mgを収得す
る。
IR（KBr）cm-1:1800−1720 NMR（D2O）δ:1.27（6H,t,J＝7.4Hz）,2,30−2.80（3
H,s） 実施例６ （1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（カバモイル
−１−（ヒドロキシ）エチルカバモイル）メチルメルカ
プトメチル）｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−
カバペン−２−エム−３−カルボン酸の製造 （１）実施例１−（１）と同一の方法によって、４−ニ
トロベンジル−２−ジフェノキシホスホリルオキシ−６
−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カバペン−２−エム−３−カルボン酸塩580mgと、（2
S,4S）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−｛（カバモイル−１−（ヒドロキシ）エチル
カバモイル）メチルメルカプトメチル｝−４−メルカプ
ト］ピロリジン310mgを出発物質で使用して、４−ニト
ロベンジル（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−１−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−｛（カバモ
イル−１−（ヒドロキシ）エチルカバモイル）メチルメ
ルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−
カバペン−２−エム−３−カルボン酸塩620mgを収得す
る。
IR（Neat）cm-1:1765,1725−1700,1605 NMR（CDCl3）δ:1.1−1.7（6H,m）,5.0−5.6（4H,
m）,7.4−7.8（4H,m）,8.21（4H,d,J＝8.5Hz） （２）実施例１−（２）と同一の方法によって、上記
（１）で収得した化合物を水素化させて表題化合物170m
gを収得する。
融点:176−177.5℃（分解） IR（KBr）cm-1:1765,1705−1675 NMR（D2O）δ:1.21（3H,d,J＝9Hz）,1.27（3H,d,J＝6
Hz）,1.42−2.03（2H,m）,2.53−4.36（10H,m） 実施例７ （1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（ヒドロキシ
−１−（ヒドロキシメチル）エチルカバモイル）メチル
メルカプトメチル）｝ピロリジン−４−イル］チオ−６
−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カバペン−２−エム−３−カルボン酸の製造 （１）実施例１−（１）と同一の方法によって、４−ニ
トロベンジル−２−ジフェノキシホスホリルオキシ−６
−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カバペン−２−エム−３−カルボン酸塩720mgと、（2
S,4S）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−｛（ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）
エチルカバモイル）メチルメルカプトメチル｝−４−メ
ルカプト］ピロリジン310mgを出発物質で使用して、４
−ニトロベンジル（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−１
−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
｛（ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチルカバ
モイル）メチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イ
ル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸塩
840mgを収得する。
IR（Nujol）cm-1:1760,1725−1710,1705,1605 NMR（CDCl3）δ:1.26（3H,d,J＝9Hz）,1.36（3H,d,J
＝6Hz）,5.15−5.45（6H,m）,7.40−7.75（6H,m）,8.25
（6H,d,J＝8Hz） （２）実施例１−（２）と同一の方法によって、上記
（１）で収得した化合物を水素化させて表題化合物225m
gを収得する。
融点:168−171℃（分解） IR（Nujol）cm-1:1750,1725−1700,1580 NMR（D2O）δ:1.22（3H,d,J＝7Hz）,1.28（3H,d,J＝6
Hz）,1.6−1.9（2H,m）,2.49−2.90（2H,m） 実施例８ （1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（カバモイル
−１−（ヒドロキシメチル）エチルカバモイル）エチル
メルカプトメチル）｝ピロリジン−４−イル］チオ−６
−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カバペン−２−エム−３−カルボン酸の製造 （１）実施例１−（１）と同一の方法によって、４−ニ
トロベンジル−２−ジフェノキシホスホリルオキシ−６
−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カバペン−２−エム−３−カルボン酸塩760mgと、（2
S,4S）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−｛（カバモイル−１−（ヒドロキシメチル）
エチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝−４−メ
ルカプト］ピロリジン350mgを出発物質で使用して、４
−ニトロベンジル−（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−
１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
｛（カバモイル−１−（ヒドロキシメチル）エチルカバ
モイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イ
ル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸塩
840mgを収得する。
IR（Nujol）cm-1:1765,1725,1710,1690 NMR（CDCl3）δ:1.23（3H,d,J＝9Hz）,1.33（3H,d,J
＝8Hz）,4.42−4.56（2H,m）,4.82−5.5（10H,m）,7.4
−7.70（4H,m）,8.25（6H,d,J＝8Hz） （２）実施例１−（２）と同一の方法によって、上記
（１）で収得した化合物を水素化させて表題化合物250m
gを収得する。
融点:163−167℃（分解） IR（KBr）cm-1:1750,1725−1710 NMR（D2O）δ:1.22（3H,d,J＝7Hz）,1.28（3H,d,J＝6
Hz）,1.45−2.00（4H,m）,2.46−2.95（3H,m）,3.01−
3.13（3H,m） 実施例９ （1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（シアノ−１
−（カバモイルメチル）エチルカバモイル）エチルメル
カプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−
カバペン−２−エム−３−カルボン酸の製造 （１）実施例１−（１）と同一の方法によって、４−ニ
トロベンジル−２−ジフェノキシホスホリルオキシ−６
−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カバペン−２−エム−３−カルボン酸塩820mgと、（2
S,4S）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−｛（シアノ−１−（カバモイルメチル）エチ
ルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝−４−メルカ
プト］ピロリジン380mgを出発物質で使用して、４−ニ
トロベンジル−（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−１−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−｛（シ
アノ−１−（カバモイルメチル）エチルカバモイル）エ
チルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−
６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−
１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸塩920mgを収
得する。
IR（Nujol）cm-1:1765,1715−1705,1665 NMR（CDCl3）δ:1.18（3H,d,J＝9Hz）,1.26（3H,d,J
＝9Hz）,5.15−5.47（6H,m）,7.40−7.75（6H,m）,8.25
（6H,d,J＝8Hz） （２）実施例１−（２）と同一の方法によって、上記
（１）で収得した化合物を水素化させて表題化合物270m
gを収得する。
融点:163−164℃（分解） IR（Nujol）cm-1:1750,1725−1705,1665 NMR（CDCl3）δ:1.22（3H,d,J＝7Hz）,1.28（3H,d,J
＝6Hz）,1.60−1.90（2H,m）,2.50−3.10（4H,m） 実施例10 （1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（カバモイル
エチル）メルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チ
オ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチ
ル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸の製造 （１）実施例１−（１）と同一の方法によって、４−ニ
トロベンジル−２−ジフェノキシホスホリルオキシ−６
−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カバペン−２−エム−３−カルボン酸塩520mgと、（2
S,4S）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−｛（カバモイルエチル）メルカプトメチル｝
−４−メルカプト］ピロリジン270mgを出発物質で使用
して、４−ニトロベンジル−（1R,5S,6S）−２−［（2
S,4S）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−２−｛（カバモイルエチル）メルカプトメチル｝ピロ
リジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３
−カルボン酸塩480mgを収得する。
IR（Nujol）cm-1:1775−1760,1690−1660 NMR（CDCl3）δ:1.26（3H,d,J＝7Hz）,1.33（3H,d,J＝7
Hz）,1.70−2.15（2H,m）,2.30−2.80（2H,m）,4.50−
4.83（4H,m）,7.40−7.65（4H,m）,8.25（6H,d,J＝8H
z） （２）実施例１−（２）と同一の方法によって、上記
（１）で収得した化合物を水素化させて表題化合物120m
gを収得する。
融点:162−163℃（分解） IR（KBr）cm-1:1765,1715−1690,1580 NMR（D2O）δ:1.27（3H,d,J＝8Hz）,1.33（3H,d,J＝8
Hz）,2.17−2.50（4H,m）,2.65−2.95（2H,m） 実施例11 （1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（ヒドロキシ
エチル）メルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チ
オ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチ
ル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸の製造 （１）実施例１−（１）と同一の方法によって、４−ニ
トロベンジル−２−ジフェノキシホスホリルオキシ−６
−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カバペン−２−エム−３−カルボン酸塩480mgと、（2
S,4S）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−｛（ヒドロキシエチル）メルカプトメチル｝
−４−メルカプト］ピロリジン210mgを出発物質で使用
して、４−ニトロベンジル−（1R,5S,6S）−２−［（2
S,4S）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−２−｛（ヒドロキシエチル）メルカプトメチル｝ピロ
リジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３
−カルボン酸塩325mgを収得する。
IR（Neat）cm-1:3400,1765−1725,1610−1590 NMR（CDCl3）δ:1.20−1.80（6H,m）,5.1−5.6（4H,
m）,7.3−7.70（4H,m）,8.20（4H,d,J＝8Hz） （２）実施例１−（２）と同一の方法によって、上記
（１）で収得した化合物を水素化させて表題化合物80mg
を収得する。
融点:172−174℃（分解） IR（KBr）cm-1:1760−1730,1595−1775 NMR（D2O）δ:1.21（3H,d,J＝8Hz）,1.28（3H,d,J＝7
Hz）,1.51−2.1（1H,m）,2.99−2.9（1H,m） 実施例12 （1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（４−（２−
ヒドロキシエチル）ピペラジニル）カルボニルエチルメ
ルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−
カバペン−２−エム−３−カルボン酸の製造 （１）実施例１−（１）と同一の方法によって、４−ニ
トロベンジル−２−ジフェノキシホスホリルオキシ−６
−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カバペン−２−エム−３−カルボン酸塩720mgと、（2
S,4S）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−｛（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジ
ニル）カルボニルエチルメルカプトメチル｝−４−メル
カプト］ピロリジン250mgを出発物質で使用して、４−
ニトロベンジル−（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−１
−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
｛（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル）カル
ボニルエチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イ
ル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸塩
870mgを収得する。
IR（Neat）cm-1:3400,1760−1750,1690,1525 NMR（CDCl3）δ:1.26（3H,d,J＝6Hz）,1.33（3H,d,J
＝6Hz）,1.80−2.18（4H,m）,2.27−2.38（4H,m）,5.10
−5.63（4H,m）,7.48（2H,d,J＝8Hz）,7.62（2H,d,J＝8
Hz）,8.16−8.27（4H,d,J＝8Hz） （２）実施例１−（２）と同一の方法によって、上記
（１）で収得した化合物を水素化させて表題化合物210m
gを収得する。
融点:168−170℃（分解） IR（KBr）cm-1:3400,1760−1735,1600−1580 NMR（D2O）δ:1.23（3H,d,J＝8Hz）,1.28（3H,d,J＝8
Hz）,1.45−1.85（2H,m）,2.30−2.66（3H,m）,2.88−
3.0（3H,m） 実施例13 （1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（４−（２−
（ヒドロキシエチル）ピペラジニルカルボニルメチルカ
バモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−
イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸
の製造 （１）実施例１−（１）と同一の方法によって４−ニト
ロベンジル−２−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−
カバペン−２−エム−３−カルボン酸塩680mgと、（2S,
4S）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−２−｛（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル
カルボニルメチルカバモイル）エチルメルカプトメチ
ル｝−４−メルカプト］ピロリジン290mgを出発物質で
使用して、４−ニトロベンジル−（1R,5S,6S）−２−
［（2S,4S）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−２−｛（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラ
ジニルカルボニルメチルカバモイル）エチルメルカプト
メチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−
２−エム−３−カルボン酸塩580mgを収得する。
IR（Neat）cm-1:3400,1770,1705,1650 NMR（CDCl3）δ:1.25（3H,d,J＝7.5Hz）,1.32（3H,d,
J＝6Hz）,2.21−2.38（2H,m）,3.10−4.83（4H,m）,4.8
5（2H,br.s）,5.24（2H,s）,7.52（2H,d,J＝8Hz）,7.65
（2H,d,J＝8Hz）,8.25（4H,d,J＝8Hz） （２）実施例１−（２）と同一の方法によって、上記
（１）で収得した化合物を水素化させて表題化合物90mg
を収得する。
融点:180−182℃（分解） IR（KBr）cm-1:3400,1755,1680 NMR（D2O）δ:1.22（3H,d,J＝8Hz）,1.30（3H,d,J＝8
Hz）,1.57−2.35（6H,m）,3.01−3.55（2H,m） 実施例14 （1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（アミノカル
ボニルオキシメチルカバモイル）エチルメルカプトメチ
ル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−
エム−３−カルボン酸の製造 （１）実施例１−（１）と同一の方法によって、４−ニ
トロベンジル−２−ジフェノキシホスホリルオキシ−６
−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カバペン−２−エム−３−カルボン酸塩420mgと、（2
S,4S）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−｛（アミノカルボニルオキシメチル）カバモ
イルエチルメルカプトメチル｝−４−メルカプト］ピロ
リジン280mgを出発物質で使用して、４−ニトロベンジ
ル−（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−１−（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−２−｛（アミノカルボ
ニルオキシメチルカバモイル）エチルメルカプトメチ
ル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−
エム−３−カルボン酸塩380mgを収得する。
IR（Neat）cm-1:3400,1765,1725−1715,1610−1600,1
512,1360 NMR（CDCl3）δ:1.1−1.6（6H,m）,4.25−5.8（6H,
m）,7.4−8.2（4H,m）,8.15（4H,d,J＝8.5Hz） （２）実施例１−（２）と同一の方法によって、上記
（１）で収得した化合物を水素化させて表題化合物110m
gを収得する。
融点：＞170℃（分解） IR（KBr）cm-1:1750,1700−1690,1600−1580 NMR（D2O）δ:1.23（3H,d,J＝7.0Hz）,1.29（3H,d,J
＝6Hz）,1.6−2.1（2H,m）,2.5−3.0（2H,m） 実施例15 （1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（２−ウレイ
ドメチル）カバモイルエチルメルカプトメチル）｝ピロ
リジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３
−カルボン酸の製造 （１）実施例１−（１）と同一の方法によって、４−ニ
トロベンジル−２−ジフェノキシホスホリルオキシ−６
−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カバペン−２−エム−３−カルボン酸塩580mgと、（2
S,4S）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−｛（２−（ウレイドメチルカバモイル）エチ
ルメルカプトメチル｝−４−メルカプト］ピロリジン27
5mgを出発物質で使用して、４−ニトロベンジル（1R,5
S,6S）−２−［（2S,4S）−１−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−２−｛２−（ウレイドメチルカバ
モイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イ
ル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸塩
425mgを収得する。
IR（Neat）cm-1:3400,1775,1710−1690,1610,1525−1
510,1350 NMR（CDCl3）δ:1.25−1.35（6H,m）,3.05−4.25（10
H,m）,4.80（2H,br.s）,5.20（2H,s）,5.40（2H,dd,J＝
14Hz）,7.56（2H,d,J＝8Hz）,7.68（2H,d,J＝8Hz）,8.2
6（4H,d,J＝8Hz） （２）実施例１−（２）と同一の方法によって、上記
（１）で収得した化合物を水素化させて表題化合物90mg
を収得する。
融点：＞175℃（分解） IR（KBr）cm-1:1760,1710,1650,1580 NMR（D2O）δ:1.21（3H,d,J＝9Hz）,1.28（3H,d,J＝6
Hz）,1.42−2.10（4H,m）,2.53−4.36（14H,m） 実施例16 （1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛２−（アミノ
メチオル）カバモイル）エチルメルカプトメチル）｝ピ
ロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−
３−カルボン酸の製造 （１）実施例１−（１）と同一の方法によって、４−ニ
トロベンジル−２−ジフェノキシホスホリルオキシ−６
−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カバペン−２−エム−３−カルボン酸塩620mgと、（2
S,4S）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−｛２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）メチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝−４
−メルカプト］ピロリジン380mgを出発物質で使用し
て、４−ニトロベンジル−（1R,5S,6S）−２−［（2S,4
S）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−｛２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）メ
チルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン
−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カル
ボン酸塩429mgを収得する。
IR（Nujol）cm-1:1765−1700,1710−1690,1660−165
0,1530−1510 （２）実施例１−（２）と同一の方法によって、上記
（１）で収得した化合物を水素化させて表題化合物190m
gを収得する。
融点：＞180℃（分解） IR（Nujol）cm-1:1760−1750,1590−1580,1350 NMR（D2O）δ:1.21（3H,d,J＝7Hz）,1.30（3H,d,J＝7
Hz）,1.40−2.1（4H,m）,2.55−3.08（4H,m）,3.12−4.
35（9H,m） 実施例17 （1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（２−メトキ
シメチル）カバモイルエチルメルカプトメチル）｝ピロ
リジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３
−カルボン酸の製造 （１）実施例１−（１）と同一の方法によって、４−ニ
トロベンジル−２−ジフェノキシホスホリルオキシ−６
−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カバペン−２−エム−３−カルボン酸塩510mgと、（2
S,4S）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−｛２−（メトキシメチルカバモイル）エチル
メルカプトメチル｝−４−メルカプト］ピロリジン250m
gを出発物質で使用して、４−ニトロベンジル−（1R,5
S,6S）−２−［（2S,4S）−１−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−２−｛２−（メトキシメチルカバ
モイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イ
ル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸塩
420mgを収得する。
IR（Nujol）cm-1:1750,1700,1685,1516 NMR（CDCl3）δ:1.28（3H,d,J＝7Hz）,1.37（3H,d,J
＝7Hz）,1.65−2.10（3H,m）,2.35−2.85（2H,m）,2.94
（3H,s）,5.25（4H,s）,5.40−5.75（2H,m）,7.56（2H,
d,J＝9Hz）,7.66（2H,d,J＝9Hz）,8.26（4H,d,J＝9Hz） （２）実施例１−（２）と同一の方法によって、上記
（１）で収得した化合物を水素化させて表題化合物110m
gを収得する。
融点：＞178℃（分解） IR（KBr）cm-1:1760−1750,1590−1580,1350 NMR（D2O）δ:1.22（3H,d,J＝7Hz）,1.28（3H,d,J＝6
Hz）,1.45−2.10（4H,m）,2.24−2.95（2H,m）,3.13（3
H,s） 次の実施例18乃至27の化合物は、上記実施例１と同一
の方法によって相応する出発物質を使用して製造するこ
とができる。
実施例18 （１）（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−１−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−２−｛２−（（４−
シアノエチルピペラジニル）カルボニルメチルカバモイ
ル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］
チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メ
チル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸 IR（Neat）cm-1:3600,1765,1710−1685,1610,1520 NMR（CDCl3）δ:1.30−1.38（6H,dd,J＝18Hz）,2.25
−2.83（7H,m）,3.18−3.50（3H,m）,5.20−5.52（4H,
m）,7.56−7.69（4H,m）,8.28（4H,d,J＝9Hz） （２）（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（シア
ノエチルピペラジニルカルボニルメチルカバモイル）エ
チルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−
６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−
１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸 IR（Nujol）cm-1:1755,1710,1585 NMR（D2O）δ:1.22（3H,d,J＝6Hz）,1.31（3H,d,J＝6
Hz）,1.75−2.35（5H,m） 実施例19 （１）（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−１−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−２−［２−（（４−
ｐ−ニトロベンジルカルボニルアミノエチルピペラジニ
ル）カルボニルメチルカバモイル）エチルメルカプトメ
チル］ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２
−エム−３−カルボン酸 IR（Neat）cm-1:1765−1750,1710,1660−1640,1530−
1510 NMR（CDCl3）δ:1.30（3H,d,J＝7Hz）,1.38（3H,d,J
＝7Hz）,1.75−2.10（3H,m）,2.80−3.90（10H,m）,3.9
0−4.40（4H,m）,5.20−5.50（6H,m）,7.55（4H,d,J＝8
Hz）,7.66−8.25（4H,dd） （２）（1R−5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−［２−
（（４−アミノエチルピペラジニルカルボニルメチルカ
バモイル）エチルメルカプトメチル］ピロリジン−４−
イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸 IR（Nujol）cm-1:1750,1590−1580 NMR（D2O）δ:1.22（5H,d,J＝7Hz）,1.30（3H,d,J＝7
Hz）,1.45−1.95（3H,m）,2.55−3.08（4H,m）,3.12−
4.35（10H,m） 実施例20 （１）（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−１−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−２−｛２−（４−
（２−メトキシエチル）ピペラジニル）カルボニルメチ
ルカバモイルエチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４
−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン
酸 IR（Neat）cm-1:1765−1755,1700,1685,1516,1392 NMR（CDCl3）δ:1.27（3H,d,J＝7Hz）,1.34（3H,d,J
＝7Hz）,2.76（4H,m）,3.30（3H,s）,5.21（2H,s）,7.5
0−7.69（4H,m）,8.28（4H,d,J＝9Hz） （２）（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛２−
（４−（２−メトキシエチル）ピペラジニル）カルボニ
ルメチルカバモイルエチルメルカプトメチル｝ピロリジ
ン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸 IR（Nujol）cm-1:1745−1750,1650,1585,1380 NMR（D2O）δ:1.19（3H,d,J＝7Hz）,1.27（3H,d,J＝6
Hz）,2.72（3H,s）,2.79−3.14（4H,m）,3.30（3H,s）,
4.05−4.20（4H,m） 実施例21 （１）（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−１−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−２−｛２−（４−
（２−カバモイルオキシエチル）ピペラジニルカルボニ
ル）メチルカバモイルエチルメルカプトメチル｝ピロリ
ジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−
カルボン酸 IR（Neat）cm-1:1785,1740,1705,1525,1348 NMR（CDCl3）δ:1.35（3H,d,J＝6Hz）,1.48（3H,d,J
＝7Hz）,1.95−2.05（2H,m）,2.65−3.40（3H,m）,5.22
（2H,s）,7.5−7.8（4H,dd,J＝19Hz）,8.20（4H,d,J＝8
Hz） （２）（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛２−
（４−（２−カバモイルオキシエチル）ピペラジニルカ
ルボニル）メチルカバモイルエチルメルカプトメチル｝
ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム
−３−カルボン酸 IR（Nujol）cm-1:1750,1725−1710,1600−1580 NMR（D2O）δ:1.22（3H,d,J＝7Hz）,1.28（3H,d,J＝6
Hz）,1.6−1.9（4H,m）,2.5−2.9（1H,m） 実施例22 （１）（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−１−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−２−｛２−（４−
（２−ウレイドエチル）ピペラジニルカルボニルメチル
カバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４
−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン
酸 IR（Nujol）cm-1:1770,1700,1610,1525,1350 NMR（CDCl3）δ:1.27（3H,d,J＝7Hz）,1.32（3H,d,J
＝6Hz）,2.85−3.90（11H,m）,4.80（2H,br.s）,5.25
（2H,s）,5.37（2H,dd,J＝18Hz）,7.56−7.68（4H,dd,J
＝18Hz）,8.26（4H,d,J＝8Hz） （２）（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛２−
（４−（２−ウレイドエチル）ピペラジニルカルボニル
メチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジ
ン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸 IR（Nujol）cm-1:1755,1700,1650,1580 NMR（CDCl3）δ:1.25（3H,d,J＝7Hz）,1.33（3H,d,J
＝6Hz）,1.42−2.03（2H,m）,2.53−4.50（45H,m） 実施例23 （１）（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−１−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−２−｛（２−メトキ
シメチルオキシメチルカバモイルエチル）メルカプトメ
チル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２
−エム−３−カルボン酸 IR（Neat）cm-1:1765−1750,1700,1680 NMR（CDCl3）δ:1.27（3H,d,J＝7Hz）,1.34（3H,d,J
＝7Hz）,2.25−2.60（3H,m）,3.35（3H,s）,5.21（2H,
s）,7.55−7.70（4H,m）,8.26（4H,d,J＝9Hz） （２）（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（２−
メトキシメチルオキシメチルカバモイルエチル）メルカ
プトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−
カバペン−２−エム−３−カルボン酸 IR（Nujol）cm-1:1750−1745,1700,1655,1580,1350 NMR（D2O）δ:1.20（3H,d,J＝7Hz）,1.26（3H,d,J＝7
Hz）,2.73（3H,s）,2.77−3.15（4H,m）,3.33（3H,s）,
4.10−4.15（3H,m） 実施例24 （１）（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−１−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−２−｛（２−メチル
カバモイルオキシメチルカバモイルエチル）メルカプト
メチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−
２−エム−３−カルボン酸 IR（Neat）cm-1:3500−3400,1765,1720−1700,1605 NMR（CDCl3）δ:1.1−1.8（6H,m）,5.10−5.75（4H,
m）,7.4−7.8（4H,m）,8.21（4H,d,J＝8.5Hz） （２）（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（２−
メチルカバモイルオキシメチルカバモイルエチル）メル
カプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−
カバペン−２−エム−３−カルボン酸 IR（Nujol）cm-1:1750,1725−1705,1580 NMR（D2O）δ:1.25（3H,d,J＝7Hz）,1.28（3H,d,J＝8
Hz）,1.6−1.9（2H,m）,2.4−2.9（2H,m） 実施例25 （１）（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−１−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−２−｛（２−ウレイ
ドエチルカバモイルエチル）メルカプトメチル｝ピロリ
ジン−４−イル］−チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３
−カルボン酸 IR（Neat）cm-1:1770−1760,1710−1705,1610−1605,
1525 NMR（CDCl3）δ:1.27（3H,d,J＝7Hz）,1.33（3H,d,J
＝7Hz）,3.10−3.95（13H,m）,4.85（2H,br.s）,5.24
（2H,s）,5.50（2H,d,J＝7Hz）,7.56−7.68（4H,dd,J＝
18Hz）,8.26（4H,d,J＝8Hz） （２）（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（２−
ウレイドエチルカバモイルエチル）メルカプトメチル｝
ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム
−３−カルボン酸 IR（Nujol）cm-1:1755,1650,1580 NMR（D2O）δ:1.20（3H,d,J＝9Hz）,1.25（3H,d,J＝6
Hz）,1.45−2.10（4H,m）,2.53−4.35（14H,m） 実施例26 （１）（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−１−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−２−｛（２−（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノエチルカバモ
イルエチル）メルカプトメチル｝ピロリジン−４−イ
ル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸 IR（Neat）cm-1:1765−1750,1710,1665−1650,1510 NMR（CDCl3）δ:1.24（3H,d,J＝7Hz）,1.36（3H,d,J
＝7Hz）,2.35−2.50（2H,m）,3.15−3.46（3H,m）,3.56
−4.40（12H,m）,5.12−5.50（6H,m）,7.36−7.80（6H,
m）,8.24（6H,d,J＝8Hz） （２）（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（２−
（アミノエチルカバモイルエチル）メルカプトメチル｝
ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム
−３−カルボン酸 IR（Nujol）cm-1:1770,1705,1610,1525,1350 NMR（D2O）δ:1.25（3H,d,J＝7Hz）,1.33（3H,d,J＝6
Hz）,1.43−2.15（4H,m）,2.55−4.25（14H,m） 実施例27 （１）（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−１−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−２−｛（２−メトキ
シメチルオキシエチルカバモイルエチル）メルカプトメ
チル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２
−エム−３−カルボン酸 IR（Neat）cm-1:1770−1750,1710−1700,1690,1605,1
520 NMR（CDCl3）δ:1.28（3H,d,J＝7Hz）,1.37（3H,d,J
＝7Hz）,1.65−2.10（5H,m）,2.35−2.85（4H,m）,2.94
−3.10（4H,m）,3.25（3H,s）,5.40−5.74（2H,m）,7.5
6（2H,d,J＝9Hz）,7.66（2H,d,J＝9Hz）,8.26（4H,d,J
＝9Hz） （２）（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（２−
メトキシメチルオキシエチルカバモイルエチル）メルカ
プトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−
カバペン−２−エム−３−カルボン酸 IR（Nujol）cm-1:1760−1750,1700,1590−1580,1380 NMR（D2O）δ:1.22（3H,d,J＝7Hz）,1.28（3H,d,J＝7
Hz）,1.48−2.00（4H,m）,2.46−2.95（2H,m）,3.15（3
H,s） 上記実施例１の方法によって製造することのできる一
般式（１）の化合物を次の表に例をあげて列挙した。
参考実施例１ ２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール44.6g、
炭酸ジエチル65gおよび炭酸カリウム7gを混合して120℃
乃至140℃で加熱し撹拌した後、反応途中に生成された
メタノールを水分除去装置を利用して除去する。反応溶
液を濃縮させた後、冷蔵庫に放置して沈殿物で白色の物
質を収得する。収得された生成物にエチルエーテルを加
えて溶解させた後に濾過して不溶性物質を除去し、濾液
を濃縮させた後氷冷下に放置して白色の固体を収得し、
これを濾過し乾燥させて目的物4,4−ジメチル−オキサ
ゾリジン−２−オン25.7gを収得する。
融点:52−53℃ 1H NMR（DCCl3）δ:1.35（s,6H,2CH3）,4.00（s,2H,C
H2）,6.70（bs,1H,NH1） 参考実施例２ 無水テトラヒドロフラン200mlに参考実施例１で製造
された化合物11.5gを溶解させた後に−50℃乃至−60℃
で冷却させて、窒素大気下でｎ−ブチルリチウム70mlを
徐々に加えて同一の温度で撹拌しながら、２−臭化ブロ
モプロピオニル22gを滴加する。同一の温度で１時間撹
拌した後、反応混合物の温度を０℃まで徐々に上昇させ
て１時間撹拌する。反応混合物を水で稀釈しエチルエー
テルを加えて抽出する。抽出された有機層を集めて乾燥
させて減圧下で濃縮させ、目的物質３−（２−ブロモプ
ロピオニル）−4,4−ジメチル−オキサゾリジン−２−
オン18gを収得する。
1H NMR（DCCl3）δ:1.60（s,6H,2CH3）,1.82（d,3H,C
H3）,4.05（s,2H,CH2）,5.80（q,1H,CH,CH3） 参考実施例３ 無水テトラヒドロフラン40mlにアゼチノン0.59gおよ
び活性化亜鉛0.5gを加えて加熱還流させながら、参考実
施例２で製造された化合物1.06gを滴加した後、更に約3
0分間加熱還流させる。飽和塩化アンモニウム溶液を加
えて反応を終結させる。酢酸エチルを加えて生成物を抽
出し、抽出された有機層を集めて蒸留水で洗滌した後に
乾燥させて減圧下で濃縮させ、目的物質（3s,4s）−３
−（1R−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４
−［（1R″−１カルボキシエチル）−２−（４″,4″−
ジメチル−２″−オキサゾリルジノイル）］アゼチジン
−２−オン470mgを収得する。
融点:171−172℃ 1H NMR（DCCl3）δ:0.07（s,3H）,0.08（s,3H）,0.87
（s,9H）,1.19（d,3H,J＝6Hz）,1.21（d,3H,J＝6Hz）,
1.58（s,6H）,3.01−3.04（s,1H）,3.90−3.95（m,1
H）,4.14−4.23（m,2H）,6.00（s,1H,NH） 参考実施例４ テトラヒドロフラン200mlに参考実施例３で製造され
た化合物5.1gを加えて溶解させて、30％過酸化水素3.5m
lを加えた後、５℃乃至10℃で撹拌しながら1N−水酸化
ナトリウム溶液を徐々に滴加する。同一温度で30分間撹
拌した後、テトラヒドロフラン溶液を減圧下で蒸発させ
て酢酸エチルで抽出する。抽出物に10％塩酸溶液を加え
てpHを３乃至４で調節し、減圧下で蒸発させて溶媒を除
去し、白色の目的物（3s,4s）−３−［（1R−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル）−４−（1R−１−カル
ボキシエチル）］−アゼチジン−２−オン2.6gを収得す
る。
融点:148.5−151.5℃ 1H NMR（CDCl3）δ:0.07−0.08（s,6H）,0.89（s,9
H）,1.19（d,3H,J＝6Hz）,1.27（d,3H,J＝7Hz）,2.78−
2.74（m,1H）,3.05（d,1H,J＝4.4Hz,2H）,3.98（d,1H,J
＝4.82Hz）,4.25−4.17（m,2H）,6.50（s,1H,NH） 参考実施例５ 無水アセトニトリル5mlに参考実施例４で製造された
化合物0.6gを加えて溶解させて30分間撹拌した後に、マ
ロン酸マグネシウムｐ−ニトロベンジル2.0gを加えて65
℃で18時間撹拌する。反応混合物より溶媒を蒸発させて
除去した後、残留物を酢酸エチル50mlに懸濁させて1N−
塩酸溶液、10％炭酸カリウムおよび食塩水で順に洗滌す
る。溶媒を除去した後にカラムクロマトグラフィによっ
て生成し、目的物（3s,4s）−３［（Ｒ）−１−（ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（Ｒ）
−１−ｐ−（ニトロベンジルアセトキシ）−カルボキシ
エチル］アゼチジン−２−オン−70mgを収得する。
1H NMR（CDCl3）:0.07（s,6H,CH3X2）,0.9（s,9H）,
1.10（d,3H,CH3）,1.23（d,3H,CHX3）,2.29（dd,1H）,
2.92（m,1H）,3.66（s,2H）,3.96（dd,1H）,4.20（m,1
H）,5.39（s,2H）,7.56and8.25（d,2H,φ）． 参考実施例６ メタノール30mlに参考実施例５で製造された化合物2.
87gを加えて溶解させて、6N−塩酸溶液3mlを加えた後に
室温で２時間撹拌する。0.1N−燐酸塩緩衝液および10％
炭酸カリウムを加えてpHを７乃至８で調節し溶媒を除去
した後、残留物を酢酸エチルで抽出する。抽出物を水で
洗滌した後に減圧下で濃縮させて、残留物をカラムクロ
マトグラフィによって精製し、目的物質（3s,4s）−３
−［（Ｒ）−１−５−ブチルジメチルシリルオキシ）エ
チル］−４−［（Ｒ）−１−（ｐ−ニトロベンジルアセ
トキシ）カルボキシエチル］アゼチジン−２−オン.7g
を収得する。
1H NMR（CDCl3）δ:1.30（d,6H）,2.90（dd,1H,CH）,
2.94（q,1H,CH）,3.65−3.70（ABq,2H,CH2）,3.84（dd,
1H,CH）,4.15（m,1H,CH）,7.50and8.25（d,2H,φ） 参考実施例７ 無水アセトニトリル5mlに参考実施例６で製造された
化合物0.4gを加えて溶解させて、生成された溶液にトシ
ルアザイド7.4gおよびトリエチルアミン0.2gを加えた
後、室温で２時間撹拌する。反応溶液を減圧下で濃縮さ
せて残留物をカラムクロマトグラフィし、目的物（3s,4
s）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−
［（Ｒ）−１−メチル−３−ジアゾ−３−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−オキソプロピル］−
アゼチジン−２−オン400mgを収得する。
1H NMR（CDCl3）δ:1.25（d,6H）,2.95（dd,1H）,3.7
7（q,1H,CH）,3.86（dd,1H,CH）,4.15（m,1H,CH）,5.38
（s,2H,CH2）,7.55and8.30（d,2H,φ） 参考実施例８ 無水酢酸エチルと無水ヘキサンの混合溶媒20mlに参考
実施例７で製造された化合物0.4gを加えて１時間加熱還
流させた後、加温状態で触媒量の酢酸ロジウムを加え
る。反応混合物を１時間還流下に撹拌し、珪藻土を利用
して濾過し除去し、目的物ｐ−ニトロベンジル−（1R,5
s,6s）−２−ケト−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−１−カバペン−２−Ｍ−３−カルボ
ン酸塩380mgを収得する。
1H NMR（CDCl3）δ:1.23（d,3H,β−methyl）,1.40
（d,3H,CH3CHOH）,2.86（q,1H,CH）,3.30（dd,1H,CH）,
4.30（dd,1H,CH）,4.36（q,1H,CH）4.78（s,1H,CH）,5.
28and5.42（ABq,2H,CH2）,7.58and8.30（d,2H,φ） 参考実施例９ トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン13.2gを2N
−水酸化ナトリウム溶液111mlに加えて溶解させて、氷
冷下に撹拌しながら塩化メチレン20mlに溶解させたクロ
ロギ酸ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル23.76gを加
えて同一温度で２時間撹拌する。その後2N−水酸化ナト
リウム50mlを加えて層を分離させる。有機層を分離して
除去した後、水層に濃硫酸18.5gを加えて得られた生成
物を濾過して蒸留水で洗滌して乾燥させ、目的物質トラ
ンス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを83％の収率で収得す
る。
融点:132−135℃ IR（Nujol）cm-1:3300,1738,1660,1665,1520 参考実施例10 メタノール50mlに溶解させた参考実施例９で製造され
た化合物120gをテトラヒドロフラン50mlに滴加した後、
氷冷下に撹拌しながらジアゾメタンを溶解させたエチル
エテール溶液60mlを窒素大気下で滴加し、20時間撹拌す
る。反応液を減圧下で濃縮させて目的物質トランス−１
−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−ヒド
ロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステルを70％の収率で収
得する。
IR（Neat）cm-1:1748,1695,1518,1438,1360,1250,117
5 参考実施例11 無水ジメチルホルムアミド50mlに参考実施例10で製造
された化合物5.18g、トリエチルアミン3.79gおよび塩ｔ
−ブチルジメチルシリル3.77gを各々加えて溶解させた
後、生成された溶液を室温で３時間撹拌し蒸留水を加え
て稀釈し、酢酸エチルを加えて抽出する。有機層を分離
して蒸留水、1.0N−塩酸溶液および食塩水で各々洗滌し
た後に乾燥させて減圧下で濃縮させ、目的物トランス−
１−［（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）］−Ｌ−プロリン
メチルエステルを68％を収率で収得する。
▲［α］19 D▼＝−36.2゜（Ｃ＝1.00 CHCl3） IR（Neat）cm-1:1750,1710,1517,1415,1355,1250,111
5 NMR（CDCl3）δ:0.08（9H,s）,1.8−2.4（2H,m）,3.3
−3.8（2H,m）,3.63（3H,s）,3.72（3H,s）,5.20（1H,J
＝14Hz）,5.23（1H,s）,7.42（2H,d,J＝9Hz）,8.15（2
H,d,J＝9Hz） 参考実施例12 無水テトラヒドロフラン60mlに参考実施例11で製造さ
れた化合物5.64gを加えて溶解させ、生成された溶液に
ホウ水素化ナトリウム1.01gおよび塩化カルシムウ3.52g
を加える。反応液を１時間加熱下に還流させて蒸留水を
加えて稀釈した後、酢酸エチルで抽出する。有機層を分
離して蒸留水および食塩水で洗滌した後に乾燥させて減
圧下で濃縮させ、目的物質（2S,4S）−［１−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−２−（ヒドロキシメ
チル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）］ピ
ロリジンを75％の収率で収得する。
▲［α］19 D▼＝−40.1゜（Ｃ＝1.00 CHCl3） IR（Neat）cm-1:1670,1504,1420,1405,1240,1100 NMR（CDCl3）δ:0.07（6H,s）,0.87（9H,s）,1.4−2.
1（2H,m）,3.38−3.84（4H,m）,3.9−4.5（2H,m）,5.22
（2H,s）,7.47（2H,d,J＝9Hz）,8.17（2H,d,J＝9Hz） 参考実施例13 無水ピリジン64mlに参考実施例12で製造された化合物
32.6gを加えて溶解させて、生成された溶液に塩化ｐ−
トルエンスルホニル28gを加えた後に室温で12時間撹拌
する。反応溶液に蒸留水を加えて稀釈し、酢酸エチルで
抽出する。有機層を食塩水、1.0N塩酸溶液および蒸留水
で各々洗滌した後に乾燥させて減圧下で濃縮させ、目的
物質（2S,4S）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチ
ル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）］ピロ
リジンを75％の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1:1700,1518,1342,1265,1172,1090 参考実施例14 メチルエチルケトン90mlに参考実施例13で製造された
化合物35.8gおよびヨウソ化ナトリウム19gを加えた後、
１時間加熱下に還流させて反応溶液を室温に冷却させた
後に濾過する。濾液を減圧した濃縮させて残留物に酢酸
エチルを加えて溶解させ、蒸留水および食塩水で各々洗
滌した後に乾燥させて減圧下で濃縮し、目的物質（2S,4
S）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−２−（ヨウ素メチル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）］ピロリジンを70％の収率で収得する。
融点:88−92℃ IR（Neat）cm-1:1700,1512,1405,1353,1248 NMR（CDCl3）δ:0.07（6H,s）,0.87（9H,s）,1.4−2.
5（2H,m）,3.1−3.8（4H,m）,3.95−4.38（2H,m）,5.22
（2H,s）,7.5−8.3（4H,d,J＝9Hz） 参考実施例15− ジメチルホルムアミド50mlに参考実施例14で製造され
た化合物5gを加えて溶解させた後、生成された溶液に撹
拌しながら３−メルカプトプロピオン酸塩エチルエステ
ル2g、ヨウ素化カルシウム1.7およびトリエチルアミン
1.7gを各々加えた後に60乃至70℃に加温して４時間反応
させる。反応混合物を室温に冷却させた後に、酢酸エチ
ルを加えて稀釈し蒸留水で数回洗滌した後、1N塩酸溶液
および食塩水で洗滌して乾燥させて減圧下で濃縮させ、
目的物質（2S,4S）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−２−（エチルオキシカルボニルエチル
チオメチル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）］ピロリジンを60％の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1:1745,1705,1695,1510,1405,1342 NMR（CDCl3）δ:0.07（6H,s）,0.9（9H,s）,1.55−2.
5（4H,m）,3.0（3H,s）,3.15−3.8（4H,m）,3.95−4.25
（4H,m）,5.22（2H,s）,7.25−8.35（9H,d,J＝9Hz） 参考実施例15− メタノール20mlに参考実施例15−で製造された化合
物11gを加えて溶解させ、生成された溶液を氷冷下に撹
拌しながら2N−水酸化ナトリウム溶液30mlを加えて30分
間撹拌した後、1N−酢酸を加えてpHを中性に調節する。
その後溶媒を減圧下で蒸発させて残留物を酢酸エチルで
抽出する。抽出物を乾燥させた後に減圧下で濃縮させて
カラムクロマトグラフィし、目的物質（2S,4S）−［１
−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（ヒ
ドロキシカルボニルエチルチオメチル）−４−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）］ピロリジンを85％の収率
で収得する。
IR（Neat）cm-1:3500,1725,1690,1425,1350 NMR（CDCl3）δ:0.08（6H,s）,0.87（9H,s）,1.45−
2.20（4H,m）,3.10−3.50（4H,m）,5.22（2H,s）,7.25
−8.5（4H,d,J＝8Hz） 参考実施例15− 無水アセトニトリル40mlに参考実施例15−で製造さ
れた化合物4gを溶解させ、生成された溶液に氷冷下でカ
ルボニルイミダゾール1.56gを加えて30分間撹拌した
後、トリエチルアミン2.7gおよびグリシンアミド塩酸塩
1.06gを加えて氷冷下で２時間撹拌した後、室温で１時
間撹拌する。反応溶液を酢酸エチルで稀釈させて蒸留
水、1N−塩酸溶液、５％重炭酸ナトリウム溶液および食
塩水で各々洗滌した後、乾燥させて減圧下で濃縮させ
る。残留物を酢酸エチル:n−ヘキサン（1:1）を溶出剤
に使用してカラムクロマトグラフィし、目的物質（2S,4
S）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−２−（カバモイルメチルカバモイルエチルチオメチ
ル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）］ピロ
リジンを65％の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1:1725,1710,1695,1515,1420,1325 NMR（CDCl3）δ:0.07（6H,s）,0.8（9H,s）,1.25−1.
45（2H,m）,2.25−2.50（4H,m）,3.95−4.25（2H,m）,
5.25（2H,s）,7.5−8.5（4H,d,J＝8Hz） 参考実施例15− メタノール15mlに参考実施例15−で製造された化合
物2.93gを加えて溶解させ、生成された溶液に氷冷下に
撹拌しながら6N−塩酸溶液2mlを加えた後に同一温度で
２時間撹拌する。反応溶液を減圧下で濃縮させて、残留
物に酢酸エチル:n−ヘキサン（3:1）を溶出剤に使用し
てカラムクロマトグラフィし、目的物質（2S,4S）−
［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
（カバモイルメチルカバモイルエチルチオメチル）−４
−（ヒドロキシ）］ピロリジンを93.3％の収率で収得す
る。
IR（Neat）cm-1:3600,1720,1700,1690,1510,1420 NMR（CDCl3）δ:1.80−2.18（2H,m）,2.65−3.05（2
H,m）,3.09（2H,s）,3.30−3.35（2H,m）,3.85−4.50
（2H,m）,4.96−5.24（2H,d,J＝8Hz）,7.66−8.26（4H,
d,J＝8Hz） 参考実施例15− 無水ジクロロメタン30mlに参考実施例15−で製造さ
れた化合物2.17gを加えて溶解させ、生成された溶液に
氷冷下に撹拌しながら塩化エタンスルホニル0.59gおよ
びトリエチルアミン0.71gを各々加えた後、同一温度で
２時間撹拌する。その後、反応溶液を蒸留水、1N塩酸溶
液および食塩水で洗滌して乾燥させた後に減圧下で濃縮
させ、目的物質（2S,4S）−［１−（ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２−（カバモイルメチルカバモ
イルエチルチオメチル）−４−（メシルオキシ）］ピロ
リジンを66.1％の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1:1710,1700,1690,1510,1435,1350,105
0 NMR（CDCl3）δ:2.05−2.60（3H,m）,3.03（3H,s）,
5.25（2H,s）,7.53（2H,d,J＝8Hz）,8.25（2H,d,J＝8H
z） 参考実施例15− ジメチルホルムアミド20mlに参考実施例15−で製造
された化合物2gを加えて反応混合物を70乃至80℃で４時
間撹拌する。反応混合物を室温に冷却して酢酸エチルで
稀釈し、蒸留水で幾度洗滌して乾燥させた後、減圧下で
濃縮させる。残留物を酢酸エチルで溶出してカラムクロ
マトグラフィし、目的物質（2S,4S）−［１−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−２−（カバモイルメ
チルカバモイルエチルチオメチル）−４−（アセチルチ
オ）］ピロリジンを65.2％の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1:1725,1710,1690,1510,1420,1350 NMR（CDCl3）δ:2.40−3.15（4H,m）,3.25（3H,s）,
3.75−4.50（4H,m）,5.23（2H,s）,7.25−8.23（4H,d,J
＝8Hz） 参考実施例15− メタノール15mlに参考実施例15−で製造された化合
物1.5gを加えて溶解させ、生成された溶液に氷冷下に撹
拌しながらナトリウムメトキシド0.2gを加えた後、同一
温度で15分間撹拌する。反応混合物に酢酸を加えて中和
させて減圧下で濃縮させた後、残留物を酢酸エチルで抽
出する。抽出物を乾燥させた後に減圧下で濃縮させ、目
的物質（2S,4S）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−（カバモイルメチルカバモイルエチル
チオメチル）−４−メルカプトピロリジンを85.2％の収
率で収得する。
IR（Neat）cm-1:1710,1690,1510,1425 NMR（CDCl3）δ:1.75−1.95（3H,m）,2.45−2.85（2
H,m）,2.90−3.15（2H,m）,3.21（2H,s）,3.25−4.30
（4H,m）,5.24（2H,s）,7.55−8.27（4H,d,J＝8Hz） 参考実施例16− 参考実施例14で製造された化合物7gとエチルチオグリ
コン酸塩1.81ml、ヨウ素化カルシウム2.7gおよびトリエ
チルアミン2.1mlを使用して、実施例15−と同一の方
法によって反応を遂行し、目的物質（2S,4S）−［１−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（エチ
ルオキシカルボニルメチルチオメチル）−４−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）］ピロリジンを75％の収率
で収得する。
IR（Neat）cm-1:1745,1700,1690,1515,1410 NMR（CDCl3）δ:0.07（6H,s）,0.9（9H,s）,1.50−1.
98（2H,m）,2.02−2.25（2H,m）,3.0（3H,s）,3.15−3.
8（2H,m）,3.95−4.25（4H,m）,5.22（2H,s）,7.25−8.
35（4H,d,J＝8Hz） 参考実施例16− 参考実施例16−で製造された化合物3gを参考実施例
15−と同一の方法によって処理し、目的物質（2S,4
S）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−２−（ヒドロキシカルボニルメチルチオメチル）−４
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）］ピロリジンを
60％の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1:3600,1720,1695,1520,1420 NMR（CDCl3）δ:0.08（6H,m）,0.85（9H,s）,1.45−
2.20（2H,m）,3.10−3.45（4H,m）,5.22（2H,s）,7.25
−8.5（4H,d,J＝8Hz） 参考実施例16− 参考実施例16−で製造された化合物5gを無水アセト
ニトリル溶液30mlに溶解させ、生成された溶液に氷冷下
に撹拌しながらカルボニルイミダゾール2gを加えて撹拌
する。その後ここにトリエチルアミン3.0gとグリシンア
ミド塩酸塩1.5gを順に加えて、参考実施例15−と同一
の方法によって処理し、目的物質（2S,4S）−［１−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（カバ
モイルメチルカバモイルメチルチオメチル）−４−（ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）］ピロリジンを80％の
収率で収得する。
IR（Neat）cm-1:1720,1705,1695,1570 NMR（CDCl3）δ:0.06（6H,s）,0.86（9H,s）,1.88−
2.22（2H,m）,3.22（2H,s）,5.25（2H,s）,7.53（2H,d,
J＝8Hz）,8.25（2H,d,J＝8Hz） 参考実施例16− 参考実施例16−で製造された化合物3.2gを参考実施
例15−と同一の方法によって処理し、目的物質（2S,4
S）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−２−（カバモイルメチルカバモイルメチルチオメチ
ル）−４−（ヒドロキシ）］ピロリジンを85.2％の収率
で収得する。
IR（Neat）cm-1:3600,1715,1700,1510,1400 NMR（CDCl3）δ:1.80−2.10（2H,m）,2.65−3.05（2
H,m）,3.09（2H,s）,3.30−3.55（2H,m）,3.85−4.50
（2H,m）,4.95−5.24（2H,s）,7.66−8.26（4H,d,J＝8H
z） 参考実施例16− 参考実施例16−で製造された化合物2gを無水ジクロ
ロメタン30mlに溶解させ、生成された溶液に氷冷下でト
リエチルアミン0.75gおよび塩化メタンスルホニル0.6g
を加えた後に、参考実施例15−と同一の方法によって
処理し、目的物質（2S,4S）−［１−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−２−（カバモイルメチルカバ
モイルメチルチオメチル）−４−（メシルオキシ）］ピ
ロリジンを72％の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1:1715,1700,1695,1500,1410,1355 NMR（CDCl3）δ:2.05−2.60（3H,m）,3.03（3H,s）,
5.25（2H,s）,7.53−8.25（4H,d,J＝8Hz） 参考実施例16− 参考実施例16−で製造された化合物1.9gをジメチル
ホルムアミド15mlおよび酢酸カリウムチオ0.5gに加えた
後に、参考実施例15−と同一の方法によって反応を遂
行し、目的物質（2S,4S）−［１−（ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２−（カバモイルメチルカバモ
イルメチルチオメチル）−４−（アセチルチオ）］ピロ
リジンを57％の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1:1725,1750,1695,1500 NMR（CDCl3）δ:2.40−3.15（4H,m）,3.21（3H,s）,
3.75−4.50（5H,m）,5.23（2H,s）,7.59−8.23（4H,d,J
＝8Hz） 参考実施例16− 参考実施例16−で製造された化合物2.0gをメタノー
ル18mlに溶解させ、生成された溶液に氷冷下に撹拌しな
がらナトリウムメトキシド0.25gを加えた後、参考実施
例15−と同一の方法によって処理し、目的物質（2S,4
S）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−２−（カバモイルメチルカバモイルメチルチオメチ
ル）−４−（メルカプト）］ピロリジンを78％の収率で
収得する。
IR（Neat）cm-1:1710,1695,1520,1425,1350 NMR（CDCl3）δ:1.75−1.95（3H,m）,2.45−2.85（2
H,m）,2.90−3.15（2H,m）,3.21（2H,s）,3.25−3.50
（2H,m）,3.85−4.30（2H,m）,5.24（2H,s）,7.55−8.2
7（4H,d,J＝8Hz） 参考実施例17− 無水アセトニトリル40mlに参考実施例14で製造された
化合物4gを溶解させ、生成された溶液に氷冷下でカルボ
ニルイミダゾール1.56gを加えて30分間撹拌した後、ト
リエチルアミン2.7gとアミノアセトニトリル塩酸塩2.3g
を加えて氷冷下で２時間撹拌した後に室温で１時間撹拌
する。反応溶液を酢酸エチルで稀釈して蒸留水、1N−塩
酸溶液、５％重炭酸ナトリウム溶液および食塩水で各々
洗滌した後、乾燥させて減圧下で濃縮させる。残留物を
酢酸エチル:n−ヘキサン（2:1）を溶出剤に使用してカ
ラムクロマトグラフィし、目的物質（2S,4S）−［１−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（シア
ノメチルカバモイルエチルチオメチル）−４−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）］ピロリジンを65％の収率
で収得する。
IR（Neat）cm-1:2250,1725−1710,1690−1665 NMR（CDCl3）δ:0.05（6H,s）,0.86（9H,s）,1.80−
2.15（4H,m）,5.25（2H,s）,7.25−8.21（4H,d,J＝8H
z） 参考実施例17− メタノール15mlに参考実施例17−で製造された化合
物3.5gを加えて溶解させ、生成された溶液に氷冷下に撹
拌しながら6N−塩酸溶液2mlを加えて同一温度で２時間
撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮させる。残留物を
酢酸エチルで抽出し、抽出物を乾燥させた後に減圧下で
濃縮させて溶媒を除去する。残留物を酢酸エチル:n−ヘ
キサン（3:1）を溶出剤に使用してカラムクロマトグラ
フィし、目的物質（2S,4S）−［１−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−２−（シアノメチルカバモイ
ルエチルチオメチル）−４−（ヒドロキシ）］ピロリジ
ンを87.5％の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1:2250,1710,1695−1675,1610,1525 NMR（CDCl3）δ:1.52−1.95（2H,m）,2.75−3.50（2
H,m）,4.05−4.75（4H,m）,5.23（2H,s）,7.53−8.22
（4H,d,J＝8Hz） 参考実施例17− 無水ジクロロメタン30mlに参考実施例17−で製造さ
れた化合物2.78gを加えて溶解させ、生成された溶液に
氷冷下に撹拌しながら塩化メタンスルホニル0.62gとト
リエチルアミン1.4gを各々加えた後、同一温度で２時間
撹拌する。反応溶液を蒸留水および1N−塩酸溶液、食塩
水で洗滌して乾燥させた後に減圧下で濃縮させ、目的物
質（2S,4S）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−２−（シアノメチルカバモイルエチルチオメ
チル）−４−（メシルオキシ）］ピロリジンを72.5％の
収率で収得する。
IR（Neat）cm-1:2250,1710,1700,1690,1510,1435,135
0,1050 NMR（CDCl3）δ:2.05−2.80（4H,m）,3.03（3H,m）,
7.53−8.25（4H,d,J＝8Hz） 参考実施例17− ジメチルホルムアミド20mlに参考実施例17−で製造
された化合物2.8gを加えて、酢酸カリウムチオ0.65gを
加えた後に、70乃至80℃で４時間撹拌する。反応混合物
を室温に冷却させて酢酸エチルを加えて稀釈した後、蒸
留水で数回洗滌して乾燥させた後に減圧下で濃縮させ
る。残留物を、酢酸エチルを溶出剤に使用してカラムク
ロマトグラフィし、目的物質（2S,4S）−［１−（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（シアノメチ
ルカバモイルエチルチオメチル）−４−（アセチルチ
オ）］ピロリジンを73.5％の収率で収得する。
NMR（CDCl3）δ:1.75−2.40（4H,m）,3.25−4.55（6
H,m）,7.85−8.10（4H,d,J＝8Hz） 参考実施例17− メタノール15mlに参考実施例17−で製造された化合
物0.9gを加えて溶解させ、生成された溶液に氷冷下に撹
拌しながらナトリウムメトキシド0.1gを加えた後、同一
温度で15分間撹拌する。酢酸を加えて反応溶液を中和さ
せて減圧下で濃縮させる。残留物を酢酸エチルで抽出
し、抽出物を乾燥させた後に減圧下で濃縮させ、目的物
質（2S,4S）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−２−（シアノメチルカバモイルエチルチオメチ
ル）−４−メルカプトピロリジンを63.8％の収率で収得
する。
IR（Neat）cm-1:1720−1690,1605,1530−1515 NMR（CDCl3）δ:1.65−1.94（3H,m）,2.45−2.85（2
H,m）,2.90−3.30（4H,m）,3.25−3.50（2H,m）,5.24
（2H,s）,7.55−8.24（4H,d,J＝8Hz） 参考実施例18− 参考実施例14で製造された化合物6gを無水アセトニト
リル溶液40mlに溶解させ、生成された溶液に氷冷下に撹
拌しながらカルボニルイミダゾール2.5gを加えて撹拌し
た後、トリエチルアミン3.5gとアミノアセトニトリル塩
酸塩2.1gを順に加えて、参考実施例15−と同一の方法
によって反応を遂行し、目的物質（2S,4S）−［１−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（シア
ノメチルカバモイルメチルチオメチル）−４−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）］ピロリジンを88.5％の収
率で収得する。
IR（Neat）cm-1:2250,1735−1710,1695−1665,1610 NMR（CDCl3）δ:0.06（6H,s）,0.85（9H,s）,1.75−
2.10（4H,m）,5.25（2H,s）,7.30−8.56（4H,d,J＝8H
z） 参考実施例18− 参考実施例18−で製造された化合物2.5gを参考実施
例15−と同一の方法によって反応させ、目的物質（2
S,4S）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−（シアノメチルカバモイルメチルチオメチ
ル）−４−（ヒドロキシ）］ピロリジンを90.8％の収率
で収得する。
IR（Neat）cm-1:2250,1745−1710,1690−1675 NMR（CDCl3）δ:1.75−2.25（2H,m）,2.55−3.10（2
H,m）,3.90（2H,s）,3.30−3.45（3H,m）,4.95−5.24
（2H,s）,7.66−8.25（4H,d,J＝8Hz） 参考実施例18− 参考実施例18−で製造された化合物2.5gを無水ジク
ロロメタン30mlに加えて溶解させ、生成された溶液に氷
冷下でトリエチルアミン1.0mlおよび塩化メタンスルホ
ニル0.8gを加えて、参考実施例15−と同一の方法によ
って反応させ、目的物質（2S,4S）−［１−（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−２−（シアノメチルカ
バモイルメチルチオメチル）−４−（メシルオキシ）］
ピロリジンを72％の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1:2250,1725−1690,1660,1610 NMR（CDCl3）δ:2.10−2.45（3H,m）,3.03（3H,s）,
5.25（2H,s）,7.53−8.25（4H,d,J＝8Hz） 参考実施例18− 参考実施例18−で製造された化合物2.5gをジメチル
ホルムアミド15mlと酢酸カリウムチオ0.8gに加えて、参
考実施例15−と同一の方法によって反応させ、目的物
質（2S,4S）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−２−（シアノメチルカバモイルチルチオメチ
ル）−４−（アセチルチオ）］ピロリジンを63.5％の収
率で収得する。
IR（Neat）cm-1:2250,1725,1750,1695,1500 NMR（CDCl3）δ:2.15−3.00（4H,m）,3.2（3H,s）,3.
75−4.50（5H,m）,5.23（2H,s）,7.59−8.23（4H,d,J＝
8Hz） 参考実施例18− 参考実施例18−で製造された化合物1.8gをメタノー
ル18mlに溶解させ、生成された溶液に氷冷下に撹拌しな
がらナトリウムメトキシド0.25gを加えて、参考実施例1
5−と同一の方法によって反応を遂行し、目的物質（2
S,4S）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−（シアノメチルカバモイルメチルチオメチ
ル）−４−（メルカプト）］ピロリジンを65.8％の収率
で収得する。
IR（Neat）cm-1:2250,1735−1710,1695−1675,1610 NMR（CDCl3）δ:1.65−1.75（3H,m）,2.45−2.85（2
H,m）,2.90−3.30（5H,m）,3.50（2H,m）,5.24（2H,
s）,7.55−8.27（4H,d,J＝8Hz） 参考実施例19− ジメチルホルムアミド50mlに参考実施例14で製造され
た化合物52gおよび酢酸カリウムチオ18.3gを各々60℃乃
至75℃で加温して２時間撹拌する。反応溶液を室温に冷
却させた後に蒸留水を加えて稀釈し、酢酸エチルで抽出
して有機層を蒸留水、食塩水および５％重炭酸ナトリウ
ム溶液で洗滌した後に乾燥させて減圧下で濃縮させ、目
的物質（2S,4S）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−２−（アセチルチオメチル）−４−（ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）］ピロリジンを55％の
収率で収得する。
IR（Neat）cm-1:1710−1700,1610,1530 NMR（CDCl3）δ:0.06（6H,s）,1.84（9H,s）,2.35（3
H,s）,5.26（2H,s）,7.54−8.22（4H,d,J＝8Hz） 参考実施例19− メタノール10mlに参考実施例19−で製造された化合
物を5gを加えて溶解させ、生成された溶液に氷冷下で28
％ナトリウムメトキシド2mlを加えた後、窒素大気下で1
5分間撹拌し、同一温度でメタノール10mlに溶解させた
２−ヨードエタノール1gを滴加する。反応混合物を同一
温度で４時間撹拌した後、減圧下で濃縮させて溶媒を除
去して残留物に酢酸エチルを加えて溶解させた後、蒸留
水で洗滌して乾燥させて減圧下で濃縮させて溶媒を除去
し、目的物質（2S,4S）−［１−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−２−（ヒドロキシエチルチオメチ
ル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）］ピロ
リジンを50％の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1:1710,1690−1675,1610,1525 NMR（CDCl3）δ:0.06（6H,s）,0.86（9H,s）,1.88−
2.22（2H,m）,3.22（2H,s）,5.25（2H,s）,7.53−8.29
（4H,d,J＝8Hz） 参考実施例19− メタノール8mlに参考実施例19−で製造された化合
物850mgおよび、6N−塩酸溶液1mlを加えて室温で１時間
撹拌した後に、酢酸エチルを加えて稀釈して蒸留水で洗
滌した後に乾燥させ、減圧下で濃縮させる。残留物をカ
ラムクロマトグラフィによって精製して、目的物質（2
S,4S）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−（カバモイルエチルチオメチル）−４−（ヒ
ドロキシ）］ピロリジンを70％の収率で収得する。
IR（CHCl3）cm-1:1710,1610,1525 NMR（DMSO−d6）δ:1.80−2.15（2H,m）,2.65−3.05
（2H,m）,3.09（2H,s）,3.30−3.55（2H,m）,5.24（2H,
s）,7.66−8.26（2H,d,J＝8Hz） 参考実施例19− 無水テトラヒドロフラン溶液20mlに参考実施例19−
で製造された化合物1.5gと、トリフェニルホスフィン2.
2gおよびジエチルアゾジカルボン酸塩5gを各々加えた
後、氷冷下で２時間撹拌する。反応混合物に同一温度で
酢酸チオル1.2gを加えて同一温度で２時間撹拌した後、
反応温度を室温に上昇させて20時間撹拌する。反応溶液
を減圧下で蒸発させて酢酸エチルを加えて稀釈させて蒸
留水で洗滌した後、乾燥させて減圧下で濃縮される。残
留物をカラムクロマトグラフィによって精製し、目的物
質（2S,4S）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−２−（アセトキシエチルチオメチル）−４−
（アセチルチオ）］ピロリジンを70％の収率で収得す
る。
IR（Neat）cm-1:1745,1710,1600,1510,1398,1360,109
8 NMR（CDCl3）δ:1.75−1.95（3H,m）,2.45−2.85（1
H,m）,2.90−3.15（2H,m）,3.21（2H,s）,3.25−3.50
（2H,m）,3.58−4.30（2H,m）,5.24（2H,s）,7.55−8.2
7（4H,d,J＝8Hz） 参考実施例20− メタノール10mlに参考実施例19−で製造された化合
物5gを加えて溶解させた後、生成された溶液に氷冷下で
28％ナトリウムメトキシド2mlを加えて15分間窒素大気
下で撹拌し、同一温度でメタノール10mlに溶解させた２
−ヨードエタノール1gを滴加した後に、同一温度で４時
間撹拌する。、反応溶液を減圧下で濃縮させる。反応混
合物を減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、残留物を酢酸
エチルで溶解させた後に蒸留水で洗滌して乾燥させる。
溶媒を減圧下で濃縮させて除去し、目的物質（2S,4S）
−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２
−（ヒドロキシエチルチオメチル）−４−（ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）］ピロリジンを50％の収率で収
得する。
IR（Neat）cm-1:3600,1740,1690,1523,1400,1345 NMR（CDCl3）δ:0.06（6H,s）,0.86（9H,s）,1.51−
2.1（2H,m）,2.4−2.9（2H,m）,3.22（2H,s）,5.25（2
H,s）,7.53−8.25（4H,d,J＝8Hz） 参考実施例20− 無水ピリジン15mlに参考実施例20−で製造された化
合物1.5gを加えて溶解させ、生成された溶液に無水酢酸
0.8mlとジメチルアミノピリジン0.3gを加えて室温で１
時間攪拌した後、酢酸エチルを加えて稀釈し、蒸留水で
洗滌して減圧下で濃縮させる。残留物をカラムクロマト
グラフィによって精製し、目的物質（2S,4S）−［１−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（アセ
トキシエチルチオメチル）−４−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）］ピロリジンを70％の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1:1740,1725−1710,1690,1610 NMR（CDCl3）δ:0.06（6H,s）,0.8（9H,s）,1.52−1.
95（2H,m）,2.4−2.65（2H,m）,3.15−3.35（3H,s）,5.
25（2H,s）,7.53−8.25（4H,d,J＝8Hz） 参考実施例20− メタノール8mlに参考実施例20−で製造された化合
物850mgおよび6N−塩酸溶液1mlを加えて、反応混合物を
室温で１時間撹拌した後に酢酸エチル20mlを加えて稀釈
し、蒸留水で洗滌した後に乾燥させて減圧下で濃縮させ
る。残留物をカラムクロマトグラフィによって精製し、
目的物質（2S,4S）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−２−（アセトキシエチルチオメチル）
−４−（ヒドロキシ）］ピロリジンを70％の収率で収得
する。
IR（Neat）cm-1:3600,1720,1680,1510,1410,1342,122
5 NMR（CDCl3）δ:1.52−1.95（2H,m）,2.75−2.95（2
H,m）,3.35（3H,s）,4.05−4.75（2H,m）,5.25（2H,
s）,7.53−8.22（4H,d,J＝8Hz） 参考実施例20− 無水テトラヒドロフラン溶液20mlに参考実施例20−
で製造された化合物1.5gとトリフェニルホスフィン2.2g
および、ジエチルアゾジカルボン酸5gを各々加えた後に
氷冷下で２時間撹拌し、同一温度で酢酸チオル1.2gを加
えて同一温度で２時間撹拌した後、反応混合物の温度を
室温に上昇させて20時間撹拌する。反応溶液を減圧下で
蒸発させて酢酸エチルを加えて稀釈し、蒸留水で洗滌し
た後に乾燥させて減圧下で濃縮させる。残留物をカラム
クロマトグラフィによって精製し、目的物質（2S,4S）
−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２
−（アセトキシエチルチオメチル）−４−（アセチルチ
オ）］ピロリジンを70％の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1:1745,1710,1600,1510,1398,1360,109
8 参考実施例20− メタノール5mlに参考実施例20−で製造された化合
物300mgを加えて溶解させ、生成された溶液に1N水酸化
ナトリウム溶液2mlを加えて窒素大気下に氷冷下で20分
間撹拌した後、1N塩酸溶液2mlを反応溶液に加える。反
応溶液を減圧下で濃縮させて残留物に酢酸エチルを加え
て溶解させ、蒸留水および食塩水で各々洗滌して乾燥さ
せた後、減圧下で濃縮させてオイル状の残留物を収得す
る。このオイル状残留物をカラムクロマトグラフィによ
って生成し、目的物質（2S,4S）−［１−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−（ヒドロキシエチル
チオメチル）−４−（メルカプト）］ピロリジンを46％
の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1:3600,1725,1680,1522,1433,1410,135
0 NMR（CDCl3）δ:1.85−2.22（2H,m）,2.65−3.05（2
H,m）,3.09（2H,m）,3.30−3.55（2H,m）,3.85−4.50
（2H,m）,5.24（2H,s）,7.66−8.26（4H,d,J＝8Hz） 参考実施例21− 無水アセトニトリル溶液50mlに参考実施例15−で製
造された化合物4gを溶解させて、生成された溶液に氷冷
下でカルボニルイミダゾール1.56gを加えて反応混合物
を30分間撹拌した後、トリエチルアミン2.5gと４−アミ
ノアセチルオキシエチルピペラジン2gを加えて氷冷下で
２時間撹拌する。次いで室温で４時間反応させた後に反
応を終結させて、反応液を酢酸エチルで稀釈して蒸留水
および1N−塩酸溶液、５％重炭酸ナトリウム溶液および
食塩水で各々洗滌した後、乾燥させて減圧下で濃縮させ
る。残留物を酢酸エチル:n−ヘキサン（1:3）を溶出剤
に使用してカラムクロマトグラフィし、目的物質（2S,4
S）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−２−｛（アセチルオキシエチルピペラジニルカバモイ
ル）エチルメルカプトメチル｝−４−（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）］ピロリジンを68％の収率で収得す
る。
IR（Neat）cm-1:1740,1710−1690,1550 NMR（CDCl3）δ:0.07（6H,s）,0.8（9H,s）,1.25−1.
55（4H,m）,2.10−2.50（4H,m）,5.25（2H,s）,7.5−8.
5（4H,d,J＝8Hz） 参考実施例21− メタノール15mlに参考実施例21−で製造された化合
物3.15gを加えて溶解させ、生成された溶液に氷冷下に
撹拌しながら6N−塩酸溶液1.5mlを加えて同一温度で２
時間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮させる。残留
物に酢酸エチルを加えて抽出して乾燥させた後、減圧下
で濃縮させて溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル:n−ヘ
キサン（3:1）を溶出剤に使用してカラムクロマトグラ
フィし、目的物質（2S,4S）−［１−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−２−｛（アセチルオキシエチ
ルピペラジニル）カバモイルエチルチオメチル｝−４−
（ヒドロキシ）］ピロリジンを87.2％の収率で収得す
る。
IR（Neat）cm-1:3600,1720,1690,1420 NMR（CDCl3）δ:1.80−2.10（2H,m）,2.65−3.05（4
H,m）,3.90（2H,s）,3.30−3.35（2H,m）,4.96−5.29
（2H,d,J＝8Hz）,7.66−8.26（4H,d,J＝8Hz） 参考実施例21− 無水ジクロロメタン30mlに参考実施例21−で製造さ
れた化合物1.85gを加えて溶解させ、生成された溶液に
氷冷下に撹拌しながら塩化メタンスルホニル0.45gとト
リエチルアミン0.62gを各々加えた後、同一温度で２時
間撹拌した後に蒸留水および1N−塩酸溶液、食塩水で洗
滌して乾燥させた後に減圧下で濃縮させ、目的物質（2
S,4S）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−｛（アセチルオキシエチルピペラジニルカバ
モイル）エチルチオメチル｝−４−（メシルオキシ）］
ピロリジンを68.5％の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1:1745,1710−1695,1610,1580 NMR（CDCl3）δ:2.10−2.55（4H,m）,3.30−3.33（3
H,m）,5.25（2H,s）,7.58（2H,d,J＝8Hz）,8.25（2H,d,
J＝8Hz） 参考実施例21− ジメチルホルムアミド20mlに参考実施例21−で製造
された化合物2gを加えて、酢酸カリウムチオ0.57gを加
えた後に70乃至80℃で４時間撹拌し、室温に冷却させ
る。反応混合物に酢酸エチルを加えて稀釈させた後、蒸
留水で数回洗滌して乾燥させた後に減圧下に濃縮させ
る。残留物を酢酸エチルを溶出剤に使用してカラムクロ
マトグラフィし、目的物質（2S,4S）−［１−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−２−｛（アセチルオ
キシエチルピペラジニル）カバモイルエチルチオメチ
ル｝−４−（アセチルチオ）］ピロリジンを65.2％の収
率で収得する。
IR（Neat）cm-1:1725,1710,1690,1510,1420,1350 NMR（CDCl3）δ:2.55−3.15（4H,m）,3.25−3.35（3
H,m）,3.75−4.50（4H,m）,5.23（2H,s）,7.25−8.55
（4H,d,J＝8Hz） 参考実施例21− メタノール15mlに参考実施例21−で製造された化合
物2.0gを加えて溶解させ、生成された溶液に氷冷下に撹
拌しながらナトリウムメトキシド0.21gを加えた後、同
一温度で15分間撹拌して酢酸エチルを加えて中和させ
る。反応溶液を減圧下で濃縮させて残留物を酢酸エチル
で抽出し、乾燥させた後に濃縮させ、目的物質（2S,4
S）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−［（ヒドロキシエチルピペラジニルカバモイル）エ
チルチオメチル｝−４−メルカプトピロリジンを70.1％
の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1:1740,1690,1550 NMR（CDCl3）δ:1.75−1.88（3H,m）,2.45−2.85（2
H,m）,2.90−3.15（2H,m）,3.21（2H,s）,3.25−4.30
（4H,m）,5.24（2H,s）,7.55−8.27（4H,d,J＝8Hz） 参考実施例22− 無水アセトニトリル溶液50mlに参考実施例15−で製
造された化合物3.5gを溶解させて、生成された溶液に氷
冷下でカルボニルイミダゾール1.8gを加えて30分間撹拌
した後、トリエチルアミン21gとグリシンアミド塩酸塩
2.5gを加えて氷冷下で２時間撹拌した後、室温で11時間
撹拌する。反応溶液を酢酸エチルで稀釈して蒸留水およ
び1N−塩酸溶液、５％重炭酸ナトリウム溶液および食塩
水で各々洗滌した後に乾燥させて減圧下で濃縮させる。
残留物を酢酸エチル:n−ヘキサン（10:1）を溶出剤に使
用してカラムクロマトグラフィし、目的物質（2S,4S）
−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２
−｛（ヒドロキシカルボニルメチルカバモイル）メチル
カバモイルエチルチオメチル｝−４−（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）］ピロリジンを65％の収率で収得す
る。
IR（Neat）cm-1:2250,1725−1710,1690−1665 NMR（CDCl3）δ:0.07（6H,s）,0.09（9H,s）,1.27−
1.31（4H,m）,2.25−2.60（4H,m）,3.95−4.45（2H,
m）,5.25（2H,s）,7.5−8.25（4H,d,J＝8Hz） 参考実施例22− 無水アセトニトリル溶液50mlに参考実施例22−で製
造された化合物4.2gを溶解させて、生成された溶液に氷
冷下でカルボニルイミダゾール2.5gを加えて30分間撹拌
した後、トリエチルアミン21gと４−アミノヒドロキシ
エチルピペラジン2.06gを加えて氷冷下で２時間撹拌し
た後、室温で10時間撹拌する。反応溶液を酢酸エチルで
稀釈して蒸留水および1N−塩酸溶液、５％重炭酸ナトリ
ウム溶液および食塩水で各々洗滌した後に乾燥させて減
圧下で濃縮させる。残留物を酢酸エチルを溶出剤に使用
してカラムクロマトグラフィし、目的物質（2S,4S）−
［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
｛（ヒドロキシエチルピペラジニルカバモイルメチルカ
バモイル）エチルチオメチル｝−４−（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）］ピロリジンを52％の収率で収得す
る。
IR（Neat）cm-1:1730,1710,1680,1510 NMR（CDCl3）δ:0.07（6H,s）,0.09（9H,s）,1.25−
1.65（4H,m）,2.25−2.45（4H,m）,3.01−3.75（4H,
m）,4.15−4.25（2H,m）,5.25（2H,s）,7.55−8.52（4
H,d,J＝8Hz） 参考実施例22− 無水酢酸10mlに参考実施例22−で製造された化合物
2.6gとトリエチルアミン2.5gを加えて、混合物を５時間
還流下に撹拌する。反応溶液を減圧下で蒸発させて残留
物に酢酸エチルを加えて溶解させ、1N−塩酸溶液、５％
重炭酸ナトリウム溶液および蒸留水で順に洗滌した後、
乾燥させて減圧下で蒸留する。残留物を酢酸エチルを使
用してカラムクロマトグラフィし、目的物質（2S,4S）
−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２
−｛（アセチルオキシエチルピペラジニルカバモイルメ
チルカバモイル）エチルチオメチル｝−４−（ヒドロキ
シ）］ピロリジンを78.2％の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1:1725,1710−1690,1610,1580 NMR（CDCl3）δ:0.07（6H,s）,0.09（9H,s）,1.25−
1.30（2H,m）,1.85−2.20（6H,m）,4.15−4.50（4H,
m）,3.77−3.90（2H,m）,4.55−4.50（2H,m）,5.24（2
H,d,J＝6Hz）,7.65−8.25（4H,d,J＝8Hz） 参考実施例22− 無水ジクロロメタン30mlに参考実施例22−で製造さ
れた化合物2.55gを加えて溶解させ、生成された溶液に
氷冷下に撹拌しながら塩化メタスルホニル0.61gと、ト
リエチルアミン0.71gを各々加えた後に同一温度で２時
間撹拌する。反応溶液を蒸留水および1N−塩酸溶液、食
塩水で洗滌して乾燥させた後に減圧下で濃縮させ、目的
物質（2S,4S）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−｛（アセチルオキシエチルピペラジニ
ルカバモイルメチルカバモイル）エチルチオメチル｝−
４−（メシルオキシ）］ピロリジンを80.5％の収率で収
得する。
IR（Neat）cm-1:1710,1690,1510 NMR（CDCl3）δ:2.10−2.45（6H,m）,3.03（3H,m）,
5.25（2H,s）,7.53−8.24（4H,d,J＝8Hz） 参考実施例22− ジメチルホルムアミド20mlに参考実施例22−で製造
された化合物1.5gを加えて酢酸カリウムチオ0.45gを加
えた後、反応混合物を70乃至80℃で４時間撹拌した後に
室温に冷却させ、酢酸エチルを加えて稀釈して蒸留水で
数回洗滌し、減圧下で濃縮させる。残留物を酢酸エチル
を溶出剤に使用してカラムクロマトグラフィし、目的物
質（2S,4S）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−２−｛（アセチルオキシエチルピペラジニル
カバモイルメチルカバモイル）エチルチオメチル｝−４
−（アセチルチオ］ピロリジンを65.9％の収率で収得す
る。
IR（Neat）cm-1:1725,1690,1420,1350 NMR（CDCl3）δ:2.15−3.00（6H,m）,3.21（2H,m）,
3.75−4.50（4H,m）,5.23（2H,s）,7.59−8.23（4H,d,J
＝8Hz） 参考実施例22− 参考実施例22−で製造れた化合物2.5gをメタノール
18mlに溶解させて、生成された溶液に氷冷下に撹拌しな
がらナトリウムメトキシド0.31gを加えた後、参考実施
例15−と同一の方法によって反応を遂行し、目的物質
（2S,4S）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−２−｛（ヒドロキシエチルピペラジニルカバモ
イルメチルカバモイル）エチルチオメチル｝−４−（メ
ルカプト）］ピロリジンを60.1％の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1:1710,1695,1520,1425,1350 NMR（CDCl3）δ:1.65−1.75（3H,m）,2.45−2.85（4
H,m）,2.90−3.30（5H,m）,3.30（2H,s）,5.24（2H,
s）,7.55−8.25（4H,d,J＝8Hz） 参考実施例23− 無水酢酸エチル30mlに（2S,4S）−［１−（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−２−｛（２−ヒドロキ
シメチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝−４−
（アセチルチオ）］ピロリジン10gを加えて溶解させ、
生成された溶液に氷冷下に撹拌しながらトリクロロイソ
シアネート5mlを窒素大気下で滴加し、氷冷下で３時間
撹拌する。その後反応溶液に酢酸エチル50mlを加えて稀
釈し、重炭酸ナトリウム水溶液、蒸留水および食塩水で
各々洗滌した後に乾燥させる。残留物を酢酸エチル:n−
ヘキサン（4:1）を溶出剤に使用してカラムクロマトグ
ラフィさせ、目的物質（2S,4S）−１−（ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−｛（トリクロロアセチ
ルアミノカルボニルオキシメチルカバモイル）エチルメ
ルカプトメチル｝−４−アセチルチオピロリジンを52％
の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1:1755−1750,1725,1680,1600,1400,13
35 NMR（CDCl3）δ:1.70−1.95（3H,m）,2.45−2.85（1
H,m）,2.90−3.15（2H,m）,3.25−3.50（2H,m）,5.24−
5.27（2H,s）,7.55−8.27（4H,d,J＝8Hz） 参考実施例23− メタノール5mlに参考実施例23−で製造された化合
物800mgを加えて溶解させ、生成された溶液に氷冷下に
撹拌しながら1N−水酸化ナトリウム溶液3mlを滴加して
窒素大気下で20分間撹拌した後、1N塩酸溶液を加えてpH
を中性に調節して反応溶液を減圧下で濃縮させる。残留
物に酢酸エチルを加えて溶解させ、食塩水および蒸留水
で各々洗滌した後に乾燥させて減圧下で濃縮させ、オイ
ル状の残留物を収得する。収得されたオイル状残留物を
酢酸エチル:n−ヘキサン（5:1）を溶出剤に使用したカ
ラムクロマトグラフィさせ、目的物質（2S,4S）−１−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−｛（ア
ミノカルボニルオキシメチルカバモイル）エチルメルカ
プトメチル｝−４−メルカプトピロリジンを65％の収率
で収得する。
IR（Nujol）cm-1:1715,1603,1512,1398,1360 NMR（CDCl3）δ:1.65−1.95（3H,m）,2.45−2.95（2
H,m）,3.01−3.20（3H,m）,3.25−3.50（2H,m）,3.84−
4.30（2H,m）,5.24（2H,s）,7.55−8.27（4H,d,J＝8H
z） 参考実施例24− 無水N,N−ジメチルホルムアミド21mlに（2S,4R）−１
−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
｛（２−ヨードメチルカバモイル）エチルメルカプトメ
チル｝−４−アセチルチオピロリジン2gおよびカリウム
フタルイミド1.2gを加えて、90℃乃至95℃で６時間撹拌
した後に反応溶液に蒸留水50mlを加えて稀釈し、酢酸エ
チル50mlずつ３回抽出する。有機層を合わせて食塩水お
よび蒸留水で各々洗滌した後に乾燥させて減圧下で濃縮
させる。残留物を酢酸エチル:n−ヘキサン（2:1）を溶
出剤に使用してカラムクロマトグラフィさせ、目的物質
（2S,4R）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−｛（２−フタルイミドイルメチルカバモイ
ル）エチルメルカプトメチル｝−４−アセチルチオピロ
リジンを72％の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1:1775,1720,1605,1522,1346,1275 NMR（CDCl3）δ:2.28（3H,s）,2.77（3H,s）,5.18（2
H,s）,7.46（2H,d,J＝8Hz）,8.16（2H,d,J＝8Hz） 参考実施例24− 無水エタノール20mlに参考実施例24−で製造された
化合物2.5gおよびヒドラジン水和物2.3gを加えて、反応
混合物を約１時間還流下に撹拌した後、室温に冷却させ
る。混合物を濾過して不溶性固体を除去し、濾液を濃縮
させる。残留物に無水テトラヒドロフラン30mlを加えて
溶解させ、生成された溶液に氷冷下に撹拌しながらトリ
クロロアセチルイソシアネート2.1gを加えて３時間撹拌
した後、減圧下で蒸発させて反応溶媒を除去する。残留
物を酢酸エチル:n−ヘキサン（3:1）を溶出剤に使用し
てカラムクロマトグラフィさせ、目的物質（2S,4R）−
１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
｛（２−トリクロロアセチルアミノカルボニルアミノメ
チルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝−４−アセ
チルチオピロリジンを58％の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1:1710,1600,1517,1440,1270 参考実施例24− 無水メタノール10mlに参考実施例24−で製造された
化合物860mgを加えて溶解させ、生成された溶液に氷冷
下に撹拌しながら1N−水酸化ナトリウム溶液1.48mlを滴
加する。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、1N塩酸
溶液1.5mlを加えて中和させて減圧下で濃縮させる。残
留物に酢酸エチル60mlを加えて稀釈して蒸留水で洗滌し
た後、また減圧下で濃縮させる。残留物を酢酸エチル:n
−ヘキサン（1:1）を溶出剤に使用してカラムクロマト
グラフィさせ、目的物質（2S,4R）−１−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−｛（２−アミノカル
ボニルアミノメチルカバモイル）エチルメルカプトメチ
ル｝−４−メルカプトピロリジンを55％の収率で収得す
る。
IR（Neat）cm-1:1710,1665,1590,1510,1425 NMR（CDCl3）δ:1.75−1.95（3H,m）,2.45−2.8（1H,
m）,2.90−3.15（2H,m）,3.21（2H,s）,3.25−3.50（2
H,m）,3.84−4.30（2H,m）,5.24（2H,m）,7.55−8.27
（4H,d,J＝8Hz） 参考実施例25− 無水エタノール25mlに参考実施例24−で製造された
化合物1.05gを加えて室温で撹拌しながら、無水エタノ
ールに飽和されたアンモニア−メタノール溶液15mlを加
える。反応混合物を８時間還流下に撹拌して減圧下で濃
縮させた後、残留物に酢酸エチルを加えて稀釈して食塩
水および蒸留水で各々洗滌し、また減圧下で濃縮させ
る。残留物を酢酸エチル:n−ヘキサン（3:1）を溶出剤
に使用してカラムクロマトグラフィさせ、目的物（2S,4
R）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−｛（２−アミノメチルカバモイル）エチルメルカプ
トメチル｝−４−アセチルメルカプトピロリジンを82％
の収率で取得する。
IR（Neat）cm-1:1715,1603,1512,1400−1390 NMR（CDCl3）δ:2.28−2.68（1H,m）,3.03−3.70（8
H,m）,3.80−4.24（2H,m）,5.16（2H,s）,7.49−8.17
（4H,d,J＝8Hz） 参考実施例25− 塩化無水メチレン15mlに参考実施例25−で製造され
た化合物610mgを加えた後に、氷冷下に撹拌しながら反
応混合物にｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルクロロ
ホルメート500mgおよびトリエチルアミン400mgを加えて
２時間撹拌する。その後に反応混合物に塩化メチレン30
mlを加えて稀釈し、1N−塩酸溶液、10％炭酸ナトリウム
溶液および蒸留水で各々洗滌して乾燥させた後に減圧下
で濃縮させる。残留物を酢酸エチル:n−ヘキサン（4:
1）を溶出剤に使用してカラムクロマトグラフィさせ、
目的物質（2S,4R）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−２−｛（２−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアミノメチルカバモイル）エチルメルカプトメチ
ル｝−４−アセチルチトピロリジンを75％の収率で収得
する。
IR（Neat）cm-1:1760,1715,1690,1550,1480 NMR（CDCl3）δ:2.40−3.10（5H,m）,3.15−3.60（2
H,m）,5.15−5.35（4H,m）,7.35−7.70（7H,m）,7.75−
8.15（2H,m）,8.22（4H,br.J＝8Hz） 参考実施例25− 無水メタノール10mlに参考実施例25−で製造された
化合物710mgを加えて溶解させ、参考実施例24−に記
述された方法と同一の方法によって処理し、目的物質
（2S,4R）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−｛（４−ニトロベンジルオキシカルボニルア
ミノメチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝−４
−メルカプトピロリジンを55％の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1:1710−1700,1610,1530−1520,1350 NMR（CDCl3）δ:1.60−2.00（2H,m）,2.30−3.65（8
H,m）,3.80−4.35（2H,m）,5.20（4H,s）,7.50−7.55
（4H,d,J＝8Hz）,8.21（4H,d,J＝8Hz） 参考実施例26− 塩化無水メチル30mlに（2S,4R）−１−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−｛（２−ヒドロキシ
メチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝−４−ア
セチルチオピロリジン1.3gを加えて氷冷下に撹拌しなが
ら、反応混合物にエチルエテールに溶解させたジアゾメ
タン溶液2mlおよび触媒量のボロントリフルオラード−
エテール化合物を加えて30分間撹拌する。反応溶液を食
塩水で洗滌し、不溶性固形物質を濾過して除去した後、
反応溶液を重炭酸ナトリウム水溶液、食塩水および蒸溜
水で各々洗滌する。有機層を分離して乾燥させ、減圧下
で濃縮させる。残留物を酢酸エチル:n−ヘキサン（10:
1）を溶出剤に使用してカラムクロマトグラフィさせ、
目的物質（2S,4R）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−２−｛（メトキシメチルカバモイル）エ
チルメルカプトメチル｝−４−アセチルメルカプトピロ
リジンを62％の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1:1710,1690,1685,1520,1390 NMR（CDCl3）δ:2.46−2.95（2H,m）,3.15（3H,s）,
3.85−4.15（3H,m）,5.16（2H,s）,7.49−8.17（4H,br.
J＝8Hz） 参考実施例26− 無水メタノール15mlに参考実施例26−で製造された
化合物910mgを加えて、参考実施例24−と同一の方法
によって処理し、目的物（2S,4R）−１−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−｛（メトキシメチル
カバモイル）エチルメルカプトメチル｝−４−メルカプ
トピロリジンを50％の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1:1710−1700,1690−1680,1550−1540,
1390 NMR（CDCl3）δ:1.60−2.05（2H,m）,2.33−3.10（2
H,m）,3.15（3H,s）,3.30−3.80（5H,m）,3.85−4.33
（2H,m）,5.24（2H,s）,7.56−8.26（2H,d,J＝8Hz）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 １９９３／１２００９ (32)優先日 1993年６月30日 (33)優先権主張国 韓国（ＫＲ） (72)発明者 イ・サン・ジュン 大韓民国 キョンギド、435―040 クン ポ、サンポンドン、ミョヒャン エーピ ーティー、939―503 (72)発明者 イ・ホン・ウ 大韓民国 キョンギド、クァンミョンシ 423―060、ハアンドン、コチュンジュ ゴン エーピーティー、1002―1006 (72)発明者 ソン・フェ・ジュ 大韓民国 キョンギド、スウォンシ 440―330、ジャンアング、チョンチョン ドン、ジュゴン エーピーティー、105 ―104 (72)発明者 キン・ウン・ナム 大韓民国 151―010 ソウル、クァンア クグ、シンリンドン９、1515―12 (72)発明者 ミン・キョン・ボック 大韓民国 151―050 ソウル、クァンア クグ、ボンチョンドン７、1626―23 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 487/04 A61K 31/40 A61K 31/495

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次の一般式（Ｉ）の２−（２−置換された
    ピロリジン−４−イル）チオ−カバペネム誘導体およ
    び、その薬剤学的に許容される塩。 上記式で、 R1は水素または（低級）アルキルであり、 R2は水素であり、 R3は水素または（低級）アルカンイミドイルであり、 Ｚは またはR9を示し、 R4は式 のグループに任意に置換されたアミノを示し、 R5およびR6は各々独立的に水素、シアノ、シアノ（低
    級）アルキル、メトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（低
    級）アルキル、カバモイル、カバモイル（低級）アルキ
    ル、カバモイルオキシ、ウレイド、ウレイド（低級）ア
    ルキル、アミノ、アミノ（低級）アルキル、メトキシメ
    チルオキシ、メトキシメチルオキシメチル、メチルカバ
    モイルオキシ、２−ヒドロキシエチルピペラジニルカル
    ボニル、アミノエチルピペラジニルカルボニル、４−シ
    アノエチルピペラジニルカルボニル、２−メトキシエチ
    ルピペラジニルカルボニル、２−カバモイルオキシエチ
    ルピペラジニルカルボニル、または２−ウレイドエチル
    ピペラジニルカルボニル、またはカバモイルに任意に置
    換された（C2−C5）複素環アミンを示し、 但し、R5とR6が同時に水素を示さないし、 R9はヒドロキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル、カバモ
    イルオキシまたはヒドロキシエチルピペラジニルカルボ
    ニルであり、 ｍは１乃至６の整数を示し、 但し、ｍが１である場合に、R4は非置換されたアミノ
    （−NH2）ではない。
  2. 【請求項２】R1がメチルであり、 R2は水素であり、 R3は水素またはアセトイミドイルであり、 R5およびR6は各々独立的に水素、ヒドロキシ、メトキ
    シ、ヒドロキシ（C1−C4）アルキル、シアノ、シアノ
    （C1−C4）アルキル、カバモイル、ウレイド（C1−C4）
    アルキル、カバモイルオキシ、ウレイド、アミノ、メト
    キシメチルオキシ、メトキシメチルオキシメチル、メチ
    ルカバモイルオキシ、２−ヒドロキシエチルピペラジニ
    ルカルボニル、アミノエチルピペラジニルカルボニル、
    ４−シアノエチルピペラジニルカルボニル、２−メトキ
    シエチルピペラジニルカルボニル、２−カバモイルオキ
    シエチルピペラジニルカルボニル、または２−ウレイド
    エチルピペラジニルカルボニルを示し、 但し、R5とR6が同時に水素を示さないし、R9はヒドロキ
    シ、カバモイルオキシ、またはヒドロキシエチルピペラ
    ジニルカルボニルであり、ｍは１乃至２の整数を示すこ
    とを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−
    ２−｛（シアノメチルカバモイル）メチルメルカプトメ
    チル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１
    −ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２
    −エム−３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（シア
    ノメチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリ
    ジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
    エチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−
    カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（２−
    アミノエチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピ
    ロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
    キシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−
    ３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（２−
    カバモイルメチルカバモイル）エチルメルカプトメチ
    ル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−
    ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−
    エム−３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（ヒド
    ロキシエチルカバモイル）メチルメルカプトメチル｝ピ
    ロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
    キシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−
    ３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（カバ
    モイルメチルカバモイル）メチルメルカプトメチル｝ピ
    ロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
    キシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−
    ３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（シア
    ノエチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリ
    ジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
    エチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−
    カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（ヒド
    ロキシエチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピ
    ロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
    キシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−
    ３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（カバ
    モイルエチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピ
    ロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
    キシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−
    ３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−１−アセトイ
    ミドイル−２−｛（２−カバモイルエチルカバモイル）
    メチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ
    −６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル
    −１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−１−アセトイ
    ミドイル−２−｛（２−カバモイルメチルカバモイル）
    エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ
    −６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル
    −１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（1,2−
    ジヒドロキシエチルカバモイル）メチルメルカプトメチ
    ル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−
    ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−
    エム−３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（１−
    ヒドロキシ−２−シアノエチルカバモイル）メチルメル
    カプトメチル｝−ピロリジン−４−イル］チオ−６−
    ［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−
    カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（１−
    ヒドロキシ−２−アミノエチルカバモイル）メチルメル
    カプトメチル｝−ピロリジン−４−イル］チオ−６−
    ［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−
    カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（１−
    ヒドロキシ−２−カバモイルエチルカバモイル）メチル
    メルカプトメチル｝−ピロリジン−４−イル］チオ−６
    −［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
    −カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（1,2−
    ジヒドロキシエチルカバモイル）エチルメルカプトメチ
    ル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−
    ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−
    エム−３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（１−
    ヒドロキシ−２−シアノエチルカバモイル）エチルメル
    カプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−
    ［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−
    カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［2S,4S）−２−｛（１−ヒ
    ドロキシ−２−カバモイルエチルカバモイル）エチルメ
    ルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−
    ［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−
    カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（１−
    （ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチルカバモイ
    ル）メチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］
    チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メ
    チル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（１−
    （ヒドロキシメチル）−２−カバモイルエチルカバモイ
    ル）メチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］
    チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メ
    チル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（１−
    （ヒドロキシメチル）−２−カバモイルエチルカバモイ
    ル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］
    チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メ
    チル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（１−
    （カバモイルメチル）−２−ウレイドエチルカバモイ
    ル）メチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］
    チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メ
    チル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（１−
    （カバモイルメチル）−２−シアノエチルカバモイル）
    エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ
    −６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル
    −１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（１−
    （カバモイルメチル）−２−アミノエチルカバモイル）
    エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ
    −６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル
    −１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（２−
    ウレイドエチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝
    ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒド
    ロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム
    −３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−（Ｎ−メ
    チルカバモイルエチルメルカプトメチル）ピロリジン−
    ４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
    ル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カル
    ボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−（N,N−ジ
    メチルカバモイルメチルメルカプトメチル）ピロリジン
    −４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
    ル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カル
    ボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛１−ア
    セトイミドイル−２−（カバモイル）エチルメルカプト
    メチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−
    １−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−
    ２−エム−３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛１−ア
    セトイミドイル−２−（Ｎ−メチルカバモイル）エチル
    メルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−
    ［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−
    カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（Ｎ−
    （２−ヒドロキシルエチル）−ピペラジニルカルボニ
    ル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］
    チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メ
    チル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（Ｎ−
    （２−カバモイルオキシエチル）−ピペラジニルカルボ
    ニル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イ
    ル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
    −メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（Ｎ−
    （２−アミノエチル）−ピペラジニルカルボニル）エチ
    ルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６
    −［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
    −カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（２−
    ヒドロキシエチル）メルカプトメチル｝ピロリジン−４
    −イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
    −１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン
    酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（３−
    ヒドロキシプロピル）メルカプトメチル｝ピロリジン−
    ４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
    ル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カル
    ボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（３−
    （カバモイルオキシ）プロピル）メルカプトメチル｝ピ
    ロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
    キシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−
    ３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛２−
    （ヒドロキシエチルピペラジニルカルボニルメチルカバ
    モイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イ
    ル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
    −メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛２−
    （アミノエチルピペラジニルカルボニルメチルカバモイ
    ル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］
    チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メ
    チル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛２−
    （４−（２−メトキシエチル）ピペラジニルカルボニル
    メチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジ
    ン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
    チル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カ
    ルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛２−
    （４−（２−カバモイルオキシエチル）ピペラジニルカ
    ルボニルメチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝
    ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒド
    ロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム
    −３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛２−
    （４−（２−ウレイドエチル）ピペラジニルカルボニル
    メチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジ
    ン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
    チル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カ
    ルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛２−
    （メトキシメチルカバモイル）エチルメルカプトメチ
    ル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−
    ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−
    エム−３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛２−
    （カバモイルオキシメチルカバモイル）エチルメルカプ
    トメチル）ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）
    −１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン
    −２−エム−３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛２−
    （ウレイドメチルカバモイル）エチルメルカプトメチ
    ル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−
    ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−
    エム−３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛２−
    （メトキシメチルオキシメチルカバモイル）エチルメル
    カプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−
    ［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−
    カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛２−
    （アミノメチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝
    ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒド
    ロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム
    −３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛２−
    （４−シアノエチルピペラジニルカルボニルメチルカバ
    モイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イ
    ル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
    −メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛２−
    （メチルカバモイルオキシメチルカバモイル）エチルメ
    ルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−
    ［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−
    カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛２−
    （メトキシメチルオキシエチルカバモイル）エチルメル
    カプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−
    ［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−
    カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−１−ホルムイ
    ミドイル−２−｛（ヒドロキシエチルカルボニル）メチ
    ルメルカプトメチル］ピロリジン−４−イル］チオ−６
    −［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
    −カバペン−２−エム−３−カルボン酸および、 −（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−｛（カバ
    モイルエチル）メルカプトメチル｝ピロリジン−４−イ
    ル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
    −メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸で
    構成されたグループ中で選択されることを特徴とする請
    求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】１）下記一般式（II）の化合物またはその
    オキソグループでの反応性誘導体またはその塩を下記一
    般式（III）のメルカプトピロリジン誘導体、またはそ
    の塩と反応させて下記一般式（IV）の化合物、またはそ
    の塩を製造し、 ２）下記一般式（IV）の化合物またはその塩よりカルボ
    キシ保護グループを除去して、下記一般式（Ｉ−ａ）の
    化合物またはその塩を製造し、 ３）下記一般式（Ｉ−ａ）の化合物またはその塩よりイ
    ミノ保護グループを除去して、下記一般式（Ｉ−ｂ）の
    化合物またはその塩を製造し、 ４）必要によって、下記一般式（Ｉ−ｂ）の化合物また
    はその塩を低級アルカンイミドシルグループ導入剤と反
    応させ、R3が低級アルカンイミドイルグループである下
    記一般式（Ｉ）の化合物またはその塩を製造することを
    特徴にして、下記一般式（Ｉ）の化合物またはその塩を
    製造する方法。 上記式で、 R1は水素または（低級）アルキルであり、 R2は水素であり、 R3は水素または（低級）アルカンイミドイルであり、 Ｚは またはR9を示し、 R4は式 のグループに任意に置換されたアミノを示し、 R5およびR6は各々独立的に水素、シアノ、シアノ（低
    級）アルキル、メトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（低
    級）アルキル、カバモイル、カバモイル（低級）アルキ
    ル、カバモイルオキシ、ウレイド、ウレイド（低級）ア
    ルキル、アミノ、アミノ（低級）アルキル、メトキシメ
    チルオキシ、メトキシメチルオキシメチル、メチルカバ
    モイルオキシ、２−ヒドロキシエチルピペラジニルカル
    ボニル、アミノエチルピペラジニルカルボニル、４−シ
    アノエチルピペラジニルカルボニル、２−メトキシエチ
    ルピペラジニルカルボニル、２−カバモイルオキシエチ
    ルピペラジニルカルボニル、または２−ウレイドエチル
    ピペラジニルカルボニル、またはカバモイルに任意に置
    換された（C2−C5）複素環アミンを示し、 但し、R5とR6が同時に水素を示さないし、 R9はヒドロキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル、カバモ
    イルオキシまたはヒドロキシエチルピペラジニルカルボ
    ニルであり、 R7はカルボキシ保護グループを示し、 R10はイミノ保護グループを示し、 ｍは１乃至６の整数を示し、 但し、ｍが１である場合に、R4は非置換されたアミノ
    （−NH2）ではない。
  5. 【請求項５】工程１）で一般式（II）の化合物の反応性
    誘導体が下記一般式（II−ａ）の化合物であることを特
    徴とする請求項５に記載の方法。 上記式で、 R1およびR7は上記に定義した通りであり、 R8はアシルグループまたは有機燐酸より誘導されたO,O
    −置換されたホスホノグループを示す。
  6. 【請求項６】工程２）および３）で保護グループの除去
    反応を加水分解、または還元方法によって遂行すること
    を特徴とする請求項５に記載の方法。
  7. 【請求項７】下記一般式（III）のメルカプトピロリジ
    ン誘導体またはその塩。 上記式で、 R10はイミノ保護グループを示し、 Ｚは またはR9を示し、 R4は式 のグループに任意に置換されたアミノを示し、 R5およびR6は各々独立的に水素、シアノ、シアノ（低
    級）アルキル、メトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（低
    級）アルキル、カバモイル、カバモイル（低級）アルキ
    ル、カバモイルオキシ、ウレイド、ウレイド（低級）ア
    ルキル、アミノ、アミノ（低級）アルキル、メトキシメ
    チルオキシ、メトキシメチルオキシメチル、メチルカバ
    モイルオキシ、２−ヒドロキシエチルピペラジニルカル
    ボニル、アミノエチルピペラジニルカルボニル、４−シ
    アノエチルピペラジニルカルボニル、２−メトキシエチ
    ルピペラジニルカルボニル、２−カバモイルオキシエチ
    ルピペラジニルカルボニル、または２−ウレイドエチル
    ピペラジニルカルボニル、またはカバモイルに任意に置
    換された（C2−C5）複素環アミンを示し、 但し、R5とR6が同時に水素を示さないし、 R9はヒドロキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル、カバモ
    イルオキシまたはヒドロキシエチルピペラジニルカルボ
    ニルであり、 R10はイミノ保護グループを示し、 ｍは１乃至６の整数を示し、 但し、ｍが１である場合に、R4は非置換されたアミノ
    （−NH2）ではない。
  8. 【請求項８】Ａ）下記一般式（Ｖ）の化合物またはその
    ヒドロキシグループでの反応性誘導体、またはその塩を
    下記一般式（VI）の化合物またはその塩と反応させ、下
    記一般式（III−ａ）の化合物またはその塩を生成さ
    せ、 Ｂ）下記一般式（III−ａ）の化合物またはその塩より
    メルカプト保護グループを除去することを特徴にして、
    下記一般式（III）の化合物またはその塩を製造する方
    法。 上記式で、 R10はイミノ保護グループを示し、 R11はメルカプト保護グループを示し、 Ｚは またはR9を示し、 R4は式 のグループに任意に置換されたアミノを示し、 R5およびR6は各々独立的に水素、シアノ、シアノ（低
    級）アルキル、メトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（低
    級）アルキル、カバモイル、カバモイル（低級）アルキ
    ル、カバモイルオキシ、ウレイド、ウレイド（低級）ア
    ルキル、アミノ、アミノ（低級）アルキル、メトキシメ
    チルオキシ、メトキシメチルオキシメチル、メチルカバ
    モイルオキシ、２−ヒドロキシエチルピペラジニルカル
    ボニル、アミノエチルピペラジニルカルボニル、４−シ
    アノエチルピペラジニルカルボニル、２−メトキシエチ
    ルピペラジニルカルボニル、２−カバモイルオキシエチ
    ルピペラジニルカルボニル、または２−ウレイドエチル
    ピペラジニルカルボニル、またはカバモイルに任意に置
    換された（C2−C5）複素環アミンを示し、 但し、R5とR6が同時に水素を示さないし、 R9はヒドロキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル、カバモ
    イルオキシまたはヒドロキシエチルピペラジニルカルボ
    ニルであり、 ｍは１乃至６の整数を示し、 但し、ｍが１である場合に、R4は非置換されたアミノ
    （−NH2）ではない。
  9. 【請求項９】請求項１、３または４のいずれかに記載の
    一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤学的に許容され
    る塩を活性成分にして含有することを特徴とする抗菌剤
    組成物。
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