CN1098104A - 2-(2-取代的吡咯烷-4-基)硫代-碳青霉烯类衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及上面通式(I)代表的新2-(2-取代吡
咯烷-4-基)硫代-碳青霉烯类衍生物及其可药用盐，
其中的取代基，Z和m定义见说明书，还涉及制备式
(I)的新化合物和其盐的方法，制备它的中间体及中
间体的方法，含化合物(I)的抗菌组合物以及化合物
(I)作为抗菌剂的应用。
Description
本发明涉及在药理领域作为治疗剂用于治疗细菌感染病的新碳青霉烯类衍生物。
最近，在自然界发现在其结构中如在青霉素衍生物中含有β-内酰胺环的β-内酰胺类抗生素。作为其典型例子，具有下面结构式的硫霉素首先通过链霉菌微生物发酵分离出来（Journal of American.Assoc.100卷，6491页，1978）
硫霉素＝〔5R-〔5α，6α（R＊）〕〕-3-〔（2-氨基乙基）-硫代〕-6-（1-羟基乙基）-7-氧代-1-氮杂二环〔3.2.0〕-庚-2-烯-2-羧酸。
根据抗微生物活性试验结果，已证实硫霉素对革兰阳性菌和阴性菌具有广谱和强的抗微生物活性。这样，期望硫霉素成为具有高度临床应用价值的β-内酰胺抗菌物质。然而，已有报导：由于硫霉素本身化学不稳定且可容易地被肾中脱氢酶-1（DHP-Ⅰ酶）在体内分解，当硫霉素被临床给药时，体内抗菌活性表现出下降趋势，且在尿中的回收率极低（Antimicro.Agent.Chemother.22卷，62页，1982）。这样，为了制备化学稳定性更好同时保持硫霉素好的抗菌活性的化合物，合成了大量的硫霉素衍生物。在这些硫霉素衍生物中，尤其是imipenem，即（5R，6S，8R）-3-〔〔2-（甲亚氨酰基氨基）乙基〕硫代〕-6-（1-羟基乙基）-7-氧代-1-氮杂二环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸水合物，它是通过硫霉素中氨基甲酰化制备的，其对包括产生β-内酰胺酶菌株的不同菌的抗菌活性等于或高于硫霉素的抗菌活性，尤其是对绿脓杆菌强的抗菌活性，比硫霉素的高2到4倍，且与硫霉素相比，在溶液中表现出稍好的稳定性。因此，imipenem被发展成能临床实际应用的药剂（J.Med.Chem.22卷，1435页，1979）。然而，与硫霉素一样，由于imipenem可容易地被人肾中DHP-I酶分解，它不能用于治疗尿道感染，而且，由DHP-I酶分解产生的物质可导致严重的肾毒性。因此，imipenem不能单独给药，应该与DHP-I酶抑制剂如Cilastatin一起给药（J.Antimicrob.Chemo.12卷（补充D）1页（1983））。而且，最近临床上大量使用imipenem用于预防和治疗感染病，导致imipenem对抗剂金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌的显著增加。
imipenem对由这些对抗菌株引起的疾病不能给出适当的治疗作用。
由于解决这些不利因素努力的结果，已开发出许多与imipenem化学结构和药理活性相适，但不具有imipenem中上述缺点的抗菌素。例如，欧洲专利No.411664A，272456，272457，280771，341557等中公开的抗菌素。在这些专利说明书中，欧洲专利No.411664A公开了在碳青霉烯类基本结构的2-位具有2-〔2-（氨基羰基）乙烯基〕吡咯烷-4-基〕-硫代的碳青霉烯类衍生物，具体例子有（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-〔（E）-2-（氨基羰基）乙烯基〕吡咯烷-4-基-硫代〕-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸（B0-2171，实施例3的化合物）。这种β-内酰胺抗菌素一般表现出选择性地对病原菌产生毒性作用，而对动物细胞基本无毒性作用。因此，在临床上它们被广泛而安全地用于治疗细菌引起的感染病。然而，由于这些β-内酰胺抗菌素对引起医不好感染病的微生物如耐甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌没有足够地显示出令人满意的抗菌作用，所以它们的临床应用极大地受到限制，尤其是在从中大量分离这种耐药菌株的免疫缺欠病人身上。而且，虽然这些已知的抗菌素一定程度上对DHP-I酶具有对抗作用，但是它没有达到所需要的程度。因此，一直要求开发对这些耐药菌株表现出更好抗菌活性的抗菌素。具体地说，开发新的碳青霉烯类抗菌素主要在于增加抗DHP-I酶活性，减少肾毒性和对中枢神经系统的副作用，以及增加抗菌活性。
因而，为了提供具有极好抗菌活性和对DHP-I酶强抵抗力的新碳青霉烯类化合物，本专利发明人进行了大量的研究。结果，我们发现在碳青霉烯类结构的2-位具有下式（A）部分的一族新碳青霉烯类化合物满足上述要求，然后完成了本发明：
其中，
R3表示氢或低级烷亚胺酰基（alkanimdoyl），
Z代表
或R9，
X代表O或NH，
R4代表氨基或杂环胺基，它们每个可以是未取代的或用式
基取代的，未取代的或取代的杂环基或（低级）烷基，或代表羟基（低级）烷基或氨基甲酰基氧基（低级）烷基，R5和R6独立表示氢，羟基，羟基（低级）烷基，氰基，氨基，氨基甲酰基，氨基甲酰基（低级）烷基，氰基（低级）烷基，单-或二-（低级）烷基氨基甲酰基，氨基甲酰基氧基，脲基，氨基（低级）烷基，氨基甲酰基氧基（低级）烷基，单-或二-（低级）烷基氨基甲酰基-（低级）烷基，脲基（低级）烷基或
或
基，其中
表示可能含有另外杂原子的未取代或取代的3-到6-员杂环基，假定R5和R6不同时为氢，
R9代表羟基（低级）烷基或氨基甲酰基氧基，且m是1到6的整数，如果当m为1且X为0时，
R4不能是未取代的氨基（-NH2）。
下面定义的含上面部分结构（A）的式（Ⅰ）化合物是至今为止未在先有技术中公开的新化合物。已鉴定化合物（Ⅰ）对革兰氏阳性菌如金黄色葡萄球菌和革兰氏阴性菌如绿脓杆菌表现出优良的抗菌活性，并对DHP-Ⅰ酶表现出好的稳定性。
因此，本发明的一个目的是提供由下面通式（Ⅰ）表示的新的2-（2-取代吡咯烷-4-基）硫代碳青霉烯类衍生物及其可药用盐，
其中，R1代表氢或（低级）烷基，
R2代表氢或阴离子，
R3表示氢或低级烷亚胺酰基（alkanimidoyl），
Z代表
或R9，
X代表O或NH，
R4代表氨基或杂环胺基，它们每个可以是未取代的或用式
基取代的，未取代的或取代的杂环基或（低级）烷基，或代表羟基（低级）烷基或氨基甲酰基氧基（低级）烷基，R5和R6独立表示氢，羟基，羟基（低级）烷基，氰基，氨基，氨基甲酰基，氨基甲酰基（低级）烷基，氰基（低级）烷基，单-或二-（低级）烷基氨基甲酰基，氨基甲酰基氧基，脲基，氨基（低级）烷基，氨基甲酰基氧基（低级）烷基，单-或二-（低级）烷基氨基甲酰基（低级）烷基，脲基（低级）烷基或
或
基，其中
表示可能含有另外杂原子的未取代或取代的3-到6-员杂环基，假定R5和R6不同时为氢，
R9代表羟基（低级）烷基或氨基甲酰基氧基，且m是1到6的整数，如果当m为1且X为0时，
R4不能是未取代的氨基（-NH2）。
进一步来说，本发明另一个目的是提供制备式（Ⅰ）化合物或其盐的方法：
其中，R1，R2，R3，Z和m如上定义，它包括用式（Ⅱ）的化合物
其中R1如上定义，R7代表羧基保护基，或在其氧代基上的活性衍生物或其盐，与式（Ⅲ）的化合物或其盐反应：
其中，Z和m如上定义，R10代表亚氨基保护基，得到通式（Ⅳ）的中间体化合物或其盐
其中，R1，R7，R10，Z和m如上定义，然后把所得式（Ⅳ）化合物或其盐进行羧基-和亚氨基-保护基的消除反应，如果需要，把所得式（Ⅰ-b）的化合物或其盐
其中R1，R2，Z和m如上定义，与低级烷亚胺酰基化试剂反应。
本发明的另一个目的是提供由下面通式（Ⅲ）代表的新2-取代的巯基吡咯烷化合物，它是用于制备需要的通式（Ⅰ）化合物的中间体，
其中，Z，R10和m如上定义，以及制备式（Ⅲ）化合物的方法。
进一步来说，本发明的另一个目的是提供含上述式（Ⅰ）的新碳青霉烯类化合物的药物组合物。
一方面，本发明涉及具有下面通式（Ⅰ）的新2-（2-取代吡咯烷-4-基）硫代-碳青霉烯类衍生物及其可药用的盐：
其中，R1代表氢或（低级）烷基，
R2代表氢或阴离子，
R3代表氢或（低级）烷亚胺酰基，
Z代表
或R9，
X代表O或NH，
R4代表氨基或杂环胺基，它们每个可以是未取代的或用式
基取代的，未取代的或取代的杂环基（低级）烷基，或代表羟基（低级）烷基或氨基甲酰基氧基（低级）烷基，
R5和R6独立表示氢，羟基，羟基（低级）烷基，氰基，氨基，氨基甲酰基，氨基甲酰基（低级）烷基，氰基（低级）烷基，单-或二-（低级）烷基氨基甲酰基，氨基甲酰基氧基，脲基，氨基（低级）烷基，氨基甲酰基氧基（低级）烷基，单-或二-（低级）烷基氨基甲酰基（低级）烷基，脲基（低级）烷基或式
或
R4不能是未取代的氨基（-NH2）。
本发明的化合物具有下面基本结构：
此基本结构名为7-氧代-1-氮杂二环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸。在本发明中，为了方便，根据更普通和广泛应用的命名系统它被命名为1-碳青霉-2-烯-3-羧酸。
由于出现在碳青霉烯部分的1-，5-，6-和8-位以及连到其6-位的侧链的不对称碳原子本发明的式（Ⅰ）化合物包括光学异构体。在这些异构体化合物中，最优选的化合物是在5和6位具有反式构型（5S，6S），在8-位具有R-构型，在出现在1-位的低级烷基上具有R-构型的化合物，即具有全部构型为（1R，5S，6S，8R）的化合物。
另外，在（2-取代吡咯烷-4-基）硫代基中，它是出现在碳青霉烯结构2-位上的侧链，由于在吡咯烷的2-位和4-位上存在不对称碳原子，可能有异构体化合物，其中具有（2S′，4S′）或（2R′，4R′）构型的化合物是最优选的。本发明的式（Ⅰ）化合物也包括在吡咯烷部分的异构体，此吡咯烷部分是出现在碳青霉烯结构2-位的侧链。
本发明所需要的化合物也包括式（Ⅰ）化合物可药用盐。这种可药用盐可包括碱加成盐如无机碱盐，如碱金属盐（如钠盐，钾盐等），碱土金属盐（如镁盐，钙盐，等），等，或有机碱盐，如具有有机碱的盐（如三乙胺盐，二环已基胺盐，乙醇胺盐，吡啶盐，甲基吡啶盐，等）;酸加成盐如无机酸加成盐（如氯化氢，溴化氢，硫酸盐，磷酸盐等）或有机酸加成盐（如甲酸盐，乙酸盐，酒石酸盐，苯磺酸盐，等）;分子间的四价盐和类似物。
本发明也提供了制备如上述式（Ⅰ）的2-（2-取代吡咯烷-4-基）硫代-碳青霉烯类衍生物及其盐的方法。
根据本发明制备所需要的式（Ⅰ）化合物的方法可由下面反应图举例说明：
方法1）
或在其氧化基上的活性衍生物或其盐
在上述反应图示中，R1，R2，R3，Z和m如上述定义，R7代表羧基保护基，R10代表亚氨基保护基。
这里所用的术语“低级烷基”是指含1到6个碳原子的直链或支链烷基，例如，可以包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，已基，等，优选的低级烷基是甲基，乙基，丙基，叔丁基，适当的“氨基甲酰基（低级）烷基”可以包括：例如，氨基甲酰基甲基，氨基甲酰基乙基，氨基甲酰基丙基，1-（氨基甲酰基甲基）乙基，1-氨基甲酰基-1-甲基乙基，氨基甲酰基丁基，1，1-二甲基-2-氨基甲酰基乙基，氨基甲酰基戊基，氨基甲酰基已基，和类似基，其中优选的是氨基甲酰基（C1-C4）烷基，且最优选的是氨基甲酰基甲基，氨基甲酰基乙基和氨基甲酰基丙基。适当的“低级烷亚胺酰基”可以包括含1到6个碳原子的直链或支链低级烷亚胺酰基如甲亚胺酰基，乙亚胺酰基，丙亚胺酰基，丁亚胺酰基，异戊亚胺酰基，戊亚胺酰基，已亚胺酰基，和类似基，其中最优选的是甲亚胺酰基或乙亚胺酰基。
适当的羧基保护基R7可以包括能形成酯化羧基的基团。酯化羧基的酯部分优选的例子包括低级烷基酯如甲酯，乙酯，丙酯，异丙酯，丁酯，异丁酯，叔丁酯，戊酯，已酯，等;可含适当取代基的低级烷酰基氧基（低级）烷基酯如乙酰氧基甲基酯，丙酰氧基甲基酯，丁酰氧基甲基酯，戊酰氧基甲基酯，新戊酰氧基甲基酯，己酰氧基甲基酯，1（或2）-乙酰氧基乙酯，1（或2，或3）-乙酰氧基丙基酯，1（或2，或3，或4）-乙酰氧基丁基酯，1（或2）-丙酰氧基乙基酯，1（或2，或3）-丙酰氧基丙基酯，1（或2）丁酰氧基乙基酯，1（或2）-异丁酰氧基乙基酯，1（或2）-新戊酰氧基乙基酯，1（或2）-已酰氧基乙基酯，异丁酰氧基甲基酯，（2-乙基丁酰基）氧基甲基酯，（3，3-二甲基丁酰基）氧基甲基酯，1（或2）-戊酰基氧基乙基酯，等;单-（或二-或三-）卤（低级）烷基酯如2-碘乙基酯，2，2，2-三氯乙基酯，等;低级烷氧基羰基氧基（低级）烷基酯如甲氧基羰基氧基甲基酯，2-甲氧基羰基氧基乙基酯，1-乙氧基羰基氧基乙基酯，1-异丙氧基羰基氧基乙基酯，等;Phthalidinyl（低级）烷基酯;（5-低级烷基-2-氧代-1，3-二氧代-4-基）（低级）烷基酯，如（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基）甲基酯，（5-乙基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基）甲基酯，（5-丙基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基）乙基酯，等;低级烯基酯如乙烯酯，烯丙酯;等;低级炔基酯如乙炔酯，丙炔酯，等;或可含适当取代基的芳香（低级）烷基酯，如苄基酯，4-甲氧基苄基酯，4-硝基苄基酯，苯基乙基酯，三苯甲游基酯，二苯甲基酯，双（甲氧基苯基）甲基酯，3，4-二甲氧基苄基酯，4-羟基-3，5-丁基苄基酯，和类似物;或含适当取代基的芳香酯，如苯基酯，4-氯苯基酯，甲苯磺酰基酯，叔丁基苯基酯，基酯，异丙苯基酯，2-苯并〔c〕呋喃酮基酯，和类似酯。在这些酯部分中，尤其优选的可能是取代的芳香（低级）烷基酯，最优选的是4-硝基苄基或苯基（C1-C4）烷基酯。
适当的亚氨基保护基R10可包括酰基如用芳香或杂环基取代的从羧酸，碳酸，磺酸或氨基甲酸衍生出来的脂肪酰基，或氨基甲酰基，脂肪酰基，芳香酰基或杂环酰基。适当的脂肪酰基可包括饱和的或不饱和的非环或环酰基，如，低级烷酰基如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，新戊酰基，已酰基，等;（低级）烷基磺酰基如甲磺酰基，乙磺酰基，丙磺酰基，异丙磺酰基，丁磺酰基，异丁磺酰基，戊磺酰基，已磺酰基，等;N-烷基氨基甲酰基如甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基，等;（低级）烷氧基羰基如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基，丁氧基羰基，等;（低级）烷基氧基羰基如乙烯基氧基羰基，烯丙基氧基羰基，等;（低级）烯酰基如丙烯酰基，甲基丙烯酰基，丁烯酰基，等;环（低级）烷基羰基如环戊基羰基，环丙基羰基，环已基羰基，等，及类似物。适当的芳香酰基可包括杂环羰基如呋喃甲酰基，噻吩羰基，烟酰基，异烟酰基，噻二唑基羰基，四唑基羰基，等。用芳香基取代的脂肪酰基可包括芳基烷酰基如苯基（低级）烷酰基，如苯基乙酰基，苯基丙酰基，苯基已酰基，等;芳基烷氧基羰基如苯基（低级）烷氧基羰基，例如，苄氧基羰基，苯乙氧基羰基，等;芳基氧基烷酰基如苯氧基（低级）烷酰基，例如，苯氧基乙酰基，苯氧基丙酰基，等;及类似物。用杂环基取代的脂肪酰基可包括杂环基（低级）烷酰基如噻吩基乙酰基，咪唑基乙酰基，吡啶基乙酰基，四唑基乙酰基，噻唑基乙酰基，噻二唑基乙酰基，噻吩基丙酰基，噻二唑基丙酰基，等。上述酰基可含一或多个取代基且适当取代基的优选例子如下：（低级）烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，戊基，已基，等;卤素如氯，溴，碘，氟，等;（低级）烷氧基如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，戊氧基，已氧基，等;（低级）烷基硫代如甲基硫代，乙基硫代，丙基硫代，异丙基硫代，丁基硫代，戊基硫代，已基硫代，等;单-（或二-或三-）卤烷酰基如氯乙酰基，溴乙酰基，二氯乙酰基，三氟乙酰基，等;单-（或二-或三-）卤烷氧基羰基如氯甲氧基羰基，二氯甲氧基羰基，2，2，2-三氯-乙氧基羰基，等;或硝基（或卤或低级烷氧基）芳基-氧基羰基如硝基苄基氧基羰基，氯苄基氧基羰基，甲氧基苄基氧基羰基，等，及类似物。如上定义亚氨基保护基更优选的例子可以是（C2-C4）烯酰基氧基羰基或苯基（C1-C4）烷氧基羰基，它可能含有硝基取代基，且最优选的例子可能是烯丙基氧基羰基或4-硝基苄基氧基羰基。
例如，适当的“低级亚烷基”可包括亚甲基，亚乙基，1，3-亚丙基，1，4-亚丁基，1，5-亚戊基，1，6-亚已基，甲基亚甲基，乙基亚乙基，亚丙基，等;其中更优选的例子可能是C1-C4亚烷基且最优选的可能是亚甲基。在上面R5和R6定义中，
表示可能含有另外杂原子，最好是氮原子的3-到6-员杂环基，如取代的或未取代的氮杂环丙烯基，氮杂环丁基，吡咯烷基，哌啶基或哌嗪基，其中优选取代基可能是氨基甲酰基，（低级）烷基，羟基（低级）烷基，氰基（低级）烷基，氨基（低级）烷基，氨基甲酰基氧基（低级）烷基或氨基。适于R4的“取代或未取代杂环胺”最好指含N杂环基，尤其是氮杂环丙烯基，氮杂环丁基，吡咯烷基，哌啶基或哌嗪基，它可以是未取代的或用氨基甲酰基，（低级）烷基，羟基（低级）烷基，氰基（低级）烷基，氨基（低级）烷基，氨基甲酰基（低级）烷基，脲基（低级）烷基，氨基甲酰基（低级）烷基或单或二-（低级）烷基氨基甲酰基（低级）烷基取代的。
按照本发明在式（Ⅰ）的2-（2-取代吡咯烷-4-基）硫代-碳青霉烯类化合物中，优选的是这样化合物，其中R1代表氢或低级烷基，R2代表氢或阴离子，R3代表氢或直链或支链（C1-C6）烷亚胺酰基，Z代表
或R9，R4代表
，其中R5和R6独立表示氢，羟基，羟基（低级）烷基，CN，氨基甲酰基（低级）烷基，氰基（低级）烷基，氨基甲酰基氧基（低级）烷基，脲基（低级）烷基或取代或未取代的哌嗪基，假设R5和R6不同时为氢，R9代表羟基（C1-C6）烷基或氨基甲酰基氧基，且m是1到4的整数。
按照本发明尤其优选的式（Ⅰ）化合物是这样化合物，其中R1代表甲基，R2代表氢，R3代表氢或乙亚胺酰基，Z代表
或R9，R4代表
，其中R5和R6独立代表氢，羟基，羟基（C1-C4）烷基，氰基，氰基（C1-C4）烷基，氨基甲酰基氧基（C1-C4）烷基，脲基（C1-C4）烷基，或用选自氨基甲酰基，（C1-C4）烷基，羟基（C1-C4）烷基，氰基（C1-C4）烷基，氨基（C1-C4）烷基，氨基甲酰基氧基（C1-C4）烷基，脲基（C1-C4）烷基，氨基甲酰基（C1-C4）烷基和单-或二-（C1-C4）烷基氨基甲酰基（C1-C4）烷基的取代基任意单-取代的哌嗪基，条件是R5和R6不同时为氢，R9代表羟基（C1-C4）烷基或氨基甲酰基氧基且m是1到2的整数。
按照本发明下面例子可能是提到的最优选的式（Ⅰ）化合物：
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（氰基甲基氨基甲酰基）甲基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（氰基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（氨基乙基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（氨基甲酰基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（羟基乙基氨基甲酰基）甲基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（氨基甲酰基甲基氨基甲酰基）甲基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（氰基乙基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（羟基乙基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（氨基甲酰基乙基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-1-乙亚氨酰基-2-｛（2-氨基甲酰基乙基氨基甲酰基）甲基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-1-乙亚氨酰基-2-｛（2-氨基甲酰基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（1，2-二羟基乙基氨基甲酰基）甲基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（1-羟基-2-氰基乙基氨基甲酰基）甲基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（1-羟基-2-氨基乙基氨基甲酰基）甲基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（1-羟基-2-氨基甲酰基乙基氨基甲酰基）甲基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（1，2-二羟基乙基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（1-羟基-2-氰基乙基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（1-羟基-2-氨基甲酰基乙基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（1-（羟基甲基）-2-羟基乙基氨基甲酰基）甲基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（1-（羟基甲基）-2-氨基甲酰基乙基氨基甲酰基）甲基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（1-（羟基甲基）-2-氨基甲酰基乙基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（1-（氨基甲酰基甲基）-2-脲基乙基氨基甲酰基）甲基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（1-（氨基甲酰基甲基）-2-氰基乙基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（1-（氨基甲酰基甲基）-2-氨基乙基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（2-脲基乙基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（N-甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（N，N-二甲基氨基甲酰基）甲基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛1-乙亚胺酰基-2-（氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛1-乙亚胺酰基-2-（N-甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（N-（2-羟基乙基）-哌嗪基羰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（N-（2-氨基甲酰基氧基乙基）哌嗪基羰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（N-（2-氨基乙基）哌嗪基羰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（2-羟基乙基）巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（3-羟基丙基）巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（3-（氨基甲酰基氧基）丙基）巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛2-羟基乙基哌啶基羰基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛2-（氨基乙基哌啶基羰基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛2-（甲氧基乙基哌啶基羰基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛2-（氨基甲酰基氧基乙基哌啶基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛2-（脲基乙基哌啶基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛2-（甲氧基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛2-（氨基甲酰基氧基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛2-（脲基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛2-（甲氧基甲基氧基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛2-（氨基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛2-（氰基乙基哌啶基羰基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛2-（甲基氨基甲酰基氧基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛2-（甲氧基甲基氧基乙基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-1-甲亚氨酰基-2-｛（羟基乙基氨基甲酰基）甲基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（氨基甲酰基乙基）巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
本发明新颖的目的式（Ⅰ）化合物可通过如同上述步骤1～4的方法制得。这些方法详细说明如下。
（1）步骤1：
在本发明方法的步骤1中，式（Ⅱ）的碳青霉烯类衍生物或其氧代基团上的活性衍生物或其盐与式（Ⅲ）的巯基吡咯烷衍生物或其盐反应得到式（Ⅳ）的化合物或其盐。在该反应中，较可取的是，把式（Ⅱ）的碳青霉烯类衍生物转化为式（Ⅱ-a）的活性衍生物，然后与式（Ⅲ）的巯基吡咯烷衍生物反应。该活性衍生物可通过式（Ⅱ）化合物与酰化试剂反应而制得，如下图所示：
在上边的图解中，R1和R7如上定义，R8为酰基，如同亚氨基保护基R10中的举例或衍生而来的0，0-取代的膦酰基，例如，由下述的有机磷酸衍生而来。
能用于上面反应的合适酰化试剂包括常用的那些酰化试剂，它们能把酰基按上述那样引入化合物（Ⅱ）中。优选的酰化试剂可以是有机磺酸，有机磷酸，或它的象酰卤或酸酐之类的活性衍生物，例如，芳基磺酰卤，如苯磺酰氯，对-甲苯磺酰氯，对-硝基苯磺酰氯，对-溴苯磺酰氯，等等;芳基磺酸酐，如苯磺酸酐，对-甲苯磺酸酐，对-硝基苯磺酸酐，等等;任意卤代的（低级）烷烃基磺酰卤，如甲基磺酰氯，乙基磺酰氯，三氟甲基磺酰氯，等等;任意卤代的（低级）烷磺酸酐，如甲磺酸酐，乙磺酸酐，三氟甲基磺酸酐，等等;卤代磷酸二（低级）烷基酯（di（lower）alkyl phosphorohalor-idate）如氯代磷酸二乙酯，等;卤代磷酸二芳基酯如氯代磷酸二苯基酯等，及类似物，且氯代磷酸二苯基酯是最优选的。
把式（Ⅱ）化合物转化为式（Ⅱ-a）活性衍生物的酰化反应最好是在一种溶剂存在下进行。为此，可用对该反应无不利影响的任何常用有机溶剂，例如，丙酮，二噁烷，乙腈，氯仿，二氯甲烷，苯，甲苯，六甲基磷酰胺，二氯乙烷，四氢呋喃，乙酸乙酯，二甲亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，吡啶，等等。尤其最优选的溶剂可能是乙腈或苯。
在该酰化反应中，当所用的酰化试剂呈游离酸或其盐的状态时，反应通常在一种缩合剂的存在下进行。为此，合适的缩合剂是，例如，碳化二亚胺化合物，如N，N-二乙基碳化二亚胺，N-环己基-N′-吗啉代乙基碳化二亚胺，N-环己基-N′-（4-二乙基氨基环己基）碳化二亚胺，N-乙基-N′-（3-二甲基氨基丙基）碳化二亚胺，等等;咪唑化合物，如N，N′-羰基二咪唑，N，N′-羰基双（2-甲基咪唑），等等;烯酮亚胺化合物，如1，5-亚戊基烯酮-N-环己基亚胺，二苯基烯酮-N-环己基亚胺，等等;1-烷氧基-1-氯乙烯;乙氧基乙炔;多磷酸乙酯;多磷酸异丙酯;三氯氧磷;三氯化磷;噻吩基氯;草酰氯;三苯膦和四氯化碳或二氮烯二羧酸酯的混合物;2-乙基-7-羟基苯异噁唑鎓盐，等等中，其中N，N′-羰基二咪唑是最优选的。另外，该酰化反应可在一种无机或有机碱的存在下进行。为此，合适的碱是碱金属，如锂，钠，钾等，和碱土金属，如钙，镁等的氢氧化物，碳酸盐，碳酸氢盐或链烷酸盐，例如，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾，乙酸钠，碳酸镁和碳酸钙;或三（低级）烷基胺，如三乙胺，三甲胺，N，N-二异丙基-N-乙基胺，等等;吡啶化合物，如吡啶，甲基吡啶，二甲基吡啶，等等;N，N-二（低级）烷基氨基吡啶;N-（低级）烷基吗啉;N，N-二（低级）烷基苯胺，等等。最可取的碱是N，N-二异丙基-乙基胺或三乙胺。
酰化反应一般在冷却到暖热下进行，例如，在-40℃～50℃的温度，较可取的是-20℃～20℃的温度。反应时间一般在0.5～3小时范围内，较可取的是1～2小时。在该酰化反应中，对于1摩尔的式（Ⅱ）化合物，一般用1～3摩尔，优先的是1～1.5摩尔的碱和1～3摩尔，优先的是1～1.5摩尔的酰化试剂。
关于化合物（Ⅱ），众所周知下面式（Ⅱ-b）的3，7-二氧代-1-氮杂双环〔3.2.0〕庚烷环体系与下面式（Ⅱ-c）的3-羟基-7-氧代-1-氮杂双环〔3.2.0〕庚-2-酮环体系是互变异构关系。因此，应理解为这两个环体系实际上是相同的。
式（Ⅱ）化合物或式（Ⅱ-a）化合物或其盐随后能与式（Ⅲ）化合物或其盐反应得到式（Ⅳ）中间体化合物或其盐。在该反应中，通过上面酰化反应得到的式（Ⅱ-a）化合物可经分离应用或最好不经分离应用。化合物（Ⅱ）或（Ⅱ-a）或其盐与化合物（Ⅲ）或其盐的反应可在对反应无不利影响的反应惰性溶剂中进行。这种溶剂的例子，在酰化反应的解释中提到。最优先的是乙腈或苯。反应温度可在相当宽的范围内变化。一般地，反应在冷却到暖热下进行。
（2）步骤2：
在步骤2中，化合物（Ⅳ）或其盐经历了羧基保护基R7的消去反应得到化合物（Ⅰ-a）或其盐。该除去羧基保护基的反应通常用一种象水解、还原，等常用方法进行。
（ⅰ）水解
水解除去羧基保护基最好在一种酸或碱的存在下进行。
能用于该酸性水解反应中的合适的酸可以是有机酸，如甲酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，苯磺酸，对-甲苯磺酸，等等;及无机酸，如盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，等等。当用三氟乙酸进行酸性水解时，可加入象苯酚，苯甲醚等的阳离子捕集剂加速反应。
碱性水解的合适碱是碱金属氢氧化物，如氢氧化钠，氢氧化钾，等;碱土金属氢氧化物，如氢氧化镁，氢氧化钙，等;碱土金属氢化物，如氢化钙，等;碱金属氢化物，如氢化钠，等;碱金属烷氧化物，如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾，等;碱金属碳酸盐，如碳酸钠，碳酸钾，等;或如碳酸氢钠，碳酸氢钾等的碱金属碳酸氢盐，等等。
该水解反应通常在对反应无不利影响的一种溶剂存在下进行，如水，醇，例如甲醇，乙醇等，四氢呋喃，等等，其中优先的是甲醇。当水解所用的酸或碱呈液态时，酸或碱也可用作溶剂。
（ⅱ）还原
用于羧基保护基的消除反应的还原方法包括用一种金属，如锌或锌汞齐或铬化合物的盐如氯化亚铬或乙酸亚铬，与一种有机或无机酸，如乙酸，丙酸，盐酸，硫酸等混合的还原;及通常用的催化还原，在常用的金属催化剂存在下，如钯催化剂，例如，海绵钯，钯黑，氧化钯，钯炭，氢氧化钯炭，胶体钯，载于硫酸钡上的钯，载于碳酸钡上的钯，等等，镍催化剂，例如，还原镍，氧化镍，阮内镍，等，或铂催化剂，例如，铂片，铂黑，铂炭，胶体铂，氧化铂等，诸如此类的还原方法。在这些还原方法中，用氧化钯或钯炭的催化还原是最优先可取的。如果用催化还原，反应最好在中性条件下进行。
该反应通常可在对反应无不利影响的一种溶剂中进行。为此，合适的溶剂包括，例如，水，象甲醇，乙醇，丙醇等之类的醇，二噁烷，四氢呋喃，乙酸，磷酸盐缓冲液，等等，或它们的混合物，其中水和乙醇或水和四氢呋喃的混合溶剂最优选的。在该反应中，优先的反应温度是0～30℃，最可取的是20～30℃，反应时间一般为0.5～4小时，最可取的是2～3小时。相对于1摩尔式（Ⅳ）化合物而言。用于该反应的催化剂的量通常为0.01～1摩尔，较可取的是0.01～0.5摩尔。氢气压力为1～4大气压，较可取的是3～4大气压。
如果羧基保护基是烯丙基，可在钯化合物的存在下氢解去保护。该去保护反应中所用的合适钯化合物包括钯炭，氢氧化钯炭，氯化钯，四（三苯基膦）钯（O），二（二亚苄基丙酮）钯（O），二〔（1，2-双（二苯基膦基）乙烷〕钯（O），四（三苯基亚磷酸酯）钯（O），四（三乙基亚磷酸酯）钯（O）。该反应较可取的是在就地产生的烯丙基清除剂的存在下进行。为此，所用的合适的清除剂包括，例如，胺，如吗啉，N-甲基苯胺，等;活化的亚甲基化合物，如双甲酮，苯甲酰基乙酸酯，2-甲基-3-氧代戊酸，等;氰基醇化合物，如α-四氢吡喃基氧基苄基氰化物，等;低级链烷酸，如甲酸，甲酸铵，乙酸钠，等;N-羟基琥珀酰亚胺，等等。该反应也可在象低级烷基胺的碱存在下进行，例如，丁胺，三乙胺等，吡啶，等等。当钯-配位体络合物用于该反应中时，反应较可取的是在相应的配位体存在下进行，例如，三苯基膦，三苯基亚磷酸酯，三乙基亚磷酸酯，等等。该反应通常在一种反应惰性的溶剂中进行，如水，甲醇，乙醇，丙醇，二噁烷，四氢呋喃，乙腈，氯仿，二氯甲烷，乙酸乙酯，等。反应温度可在相当宽的范围内变化，反应一般在冷却到加热下进行。
保护基的消除反应所用的适当的还原剂根据要消除的羧基保护基的种类来选择。
（3）步骤3：
在步骤3的反应中，式（Ⅰ-a）化合物或其盐经过亚氨基保护基（R10）的消除反应得到式（Ⅰ-b）化合物或其盐。此亚氨基保护基的消除反应的进行一般用常用的方法，如水解，还原，等等。水解和还原的方法及反应条件（反应温度，溶剂，等）实际上与上面方法2中羧基保护基的消除反应中的说明相同。如果必要，步骤3的反应可直接在同一反应容器中进行，无需分离出步骤2生成的化合物（Ⅰ-a）。
步骤3的除去亚氨基保护基的反应与步骤2的除去羧基保护基的反应以相同的方法进行。
或者，步骤3与步骤2同时进行并且这种情况也包括在本发明的范围内。
（4）步骤4：
在步骤4中，式（Ⅰ-b）的化合物或其盐与低级烷亚胺酰基化试剂反应生成其中的R3是低级烷亚胺酰基的式（Ⅰ）化合物，即式（Ⅰ-c）的化合物，或其盐。
在该反应中，合适的低级烷亚胺酰基化试剂是任何可将低级烷亚胺酰基引入式（Ⅰ-b）化合物中的常用试剂。下面提到的化合物是此低级烷亚胺酰基化试剂的具体实例：（低级）烷亚胺酸低级烷基酯，如甲亚氨酸甲酯，甲亚胺酸乙酯，乙亚氨酸甲酯，乙亚氨酸乙酯，丙亚氨酸乙酯，丁亚氨酸甲酯，异戊亚氨酸乙酯，戊亚氨酸乙酯，已亚氨酸乙酯，等等;低级烷亚氨酰卤，如甲亚氨酰氯，甲亚氨酰溴，乙亚氨酰氯，乙亚氨酰溴，丙亚氨酰溴，丁亚氨酰氯，异戊亚氨酰氯，戊亚氨酰氯，已亚氨酰氯，等，等等，其中最可取的是甲亚氨酸甲酯或乙亚氨酸甲酯。
该反应通常在对反应无不利影响的溶剂中进行，如四氢呋喃，二噁烷，水，甲醇，乙醇等，或其一种混合物。最可取的溶剂是水和乙醇的混合物。反应温度可在相当宽的范围内变化并且反应一般在冷却到暖热的温度下进行，最可取的反应温度是-10℃到0℃，反应时间为0.5到3小时，较可取的是1到1.5小时。
在该反应中，对1摩尔化合物（Ⅰ-b）而言，低级烷亚氨酰基化试剂的用量为1～2摩尔，较可取的是1到1.5摩尔，尤其是1.2摩尔。
该反应也可以在无机或有机碱的存在下进行。可用于此反应的合适的碱是在步骤1的反应的说明中给出的那些碱。在此反应中，所用的碱的量足以维持反应液的PH值在弱碱水平，较可取的是PH范围为8到9，更可取的PH值范围是8.5到8.7。
以本发明步骤1到4得到的式（Ⅰ）化合物及其盐可通过常用的方法分离和纯化，例如，萃取，沉淀，分级结晶，重结晶，柱色谱等等。
用作起始原料和反应物或作为在上述步骤1～4中反应产物得到的式（Ⅱ），（Ⅱ-a），（Ⅲ），（Ⅳ），（Ⅰ-a），（Ⅰ-b）和（Ⅰ-c）化合物合适的盐与关于式（Ⅰ）化合物盐的具体实施例中的相同。
在上面制备本发明式（Ⅰ）化合物的步骤1中用作反应物的式（Ⅲ）的巯基吡咯烷衍生物是以前文献中从未报道的新化合物。因此，本发明的另一目的是提供一种下面式（Ⅲ）的化合物：
或其盐，其中
R10代表亚氨基保护基，
Z代表
或R9，
X代表O或NH，
R4代表氨基或杂环胺基，每一个基团可以是未取代的或被基团
取代的，未取代或取代的杂环基或（低级）烷基，或代表羟基（低级）烷基或氨基甲酰基氧基（低级）烷基，
R5和R6相互独立各自分别代表氢，羟基，羟基（低级）烷基，氰基，氨基，氨基甲酰基，氨基甲酰基（低级）烷基，氰基（低级）烷基，单-或二-（低级）烷基氨基甲酰基，氨基甲酰基氧基，脲基，氨基（低级）烷基，氨基甲酰基氧基（低级）烷基，单-或二-（低级）烷基氨基甲酰基（低级）烷基，脲基（低级）烷基，或式
或
的基团，其中的
表示未取代的或取代的3-到6-员杂环基，此杂环基还可以含有另外的杂原子，前提条件是R5和R6不能同时是氢，
R9代表羟基（低级）烷基或氨基甲酰基氧基，以及m是1～6的整数，前提条件是当m是1并且X是0时，R4不是未取代的氨基（-NH2）。
此外，本发明提供了制备式（Ⅲ）化合物及其盐的方法。这种制备本发明式（Ⅲ）化合物的方法可用下面的方法A和B描述。
在上面的反应图解中，R11代表巯基保护基，并且R10，Z和m如上定义。
合适的“巯基保护基”R11包括如上关于亚氨基保护基中提到的酰基;芳基（低级）烷基，象单-或二-或三-苯基（低级）烷基，例如苄基，苯乙基，二苯甲基，三苯甲基，等;等等，其中较可取的是C1-C4的烷酰基，芳酰基和三苯基（C1-C4）烷基并且最可取的巯基保护基是乙酰基。
用于制备式（Ⅲ）新颖化合物及其盐的方法A和B详细说明如下：a）方法A：
在方法A中，式（Ⅴ）的化合物或其盐在羟基上的活性衍生物或其盐可与式（Ⅵ）的硫醇衍生物或其盐反应制得式（Ⅲ-a）的衍生物或其盐。
式（Ⅴ）化合物在羟基上的合适活性衍生物包括常用的，象卤化物，例如，氯化物，溴化物，碘化物等;磺酸酯，例如，甲磺酸酯，苯磺酸酯，甲苯磺酸酯等;等等，其中最可取的是磺酸酯化合物，尤其是甲磺酸酯。如果式（Ⅴ）化合物是一种甲磺酸酯衍生物，方法A的反应可以进行，例如，-当量重的式（Ⅵ）化合物与1～2当量重的，尤其是1.2当量重的式（Ⅴ）的甲磺酸酯化合物及1～2当量重，尤其是1.2当量重的有机或无机碱，在象二氯甲烷之类卤代烷溶剂中进行反应，反应温度为-10℃～40℃，更可取的是-5℃～0℃，反应时间为1～3小时，更可取的是1～1.5小时。
在方法A反应中用作反应物的式（Ⅵ）的硫醇衍生物较可取的举例是芳（低级）烷基硫醇，象单-或二-或三-苯基（低级）烷基硫醇，例如，苯基甲基硫醇，二苯基甲基硫醇，三苯基甲基硫醇等;硫代（低级）链烷基-S-酸，象硫代乙基-S-酸等;硫代芳基-S-酸，象硫代苯甲-S-酸等;等等，其中更可取的举例是三苯基（C1-C4）链烷基硫醇，硫代（C1-C4）链烷基-S-酸和硫代（C6-C10）芳基-S-酸及其盐。最可取的硫醇衍生物（Ⅵ）是硫代乙基-S-酸或其钾盐。如果化合物（Ⅵ）是硫代乙基-S-酸钾盐，方法A的反应可按化学计量的方法进行，例如，1当量重的化合物（Ⅴ）与1～2当量重，较可取的是1.5当量重的硫代乙酸钾（Ⅵ），在象二甲亚砜，六甲基磷酰胺或N，N-二甲基甲酰胺等溶剂，较可取的是在N，N-二甲基甲酰胺溶剂中反应，反应温度在60～100℃范围内，更可取的是80～90℃，反应时间为2～5小时，更可取的是2.5～3小时。
在方法A中，当式（Ⅵ）化合物是芳（低级）烷基硫醇时，式（Ⅴ）化合物较可取的是以其在羟基上的活性衍生物的形式应用，并且此反应可方便地在一种无机或有机碱存在下进行。用于这一反应的合适的无机或有机碱是上面步骤1中列举的那些。
如果化合物（Ⅵ）是硫代（低级）链烷基-S-酸或硫代芳基-S-酸，方法A的反应较可取的是在一种常规缩合剂存在下进行，常规缩合剂象三芳基膦，例如三苯基膦等，和二（低级）烷基偶氮二羧酸酯，例如二乙基偶氮二羧酸酯等的混合物。此反应通常在一种对反应无不利的影响的常用溶剂中进行，象二氯甲烷，甲醇，乙醇，丙醇，吡啶，N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃，其中四氢呋喃最可取。在这种情况下，方法A的反应较可取的是用1当量重的式（Ⅴ）化合物与1～2当量重，较可取的是1.5当量重的硫代（低级）链烷基-S-酸，1～2当量重，较可取的是1.5当量重的二乙基偶氮二羧酸酯，以及1～5当量重，较可取的是2当量重的三苯基膦在四氢呋喃溶剂中反应，反应温度为-40℃～10℃，较可取的是0～5℃，反应时间为2～5小时，较可取的是2～3小时。
方法A反应的结果是化合物（Ⅴ）中被羟基取代的碳原子的构型在产物（Ⅲ-a）中发生了翻转。
b）方法B：
在方法B中，从方法A中得到的式（Ⅲ-a）化合物或其盐经巯基保护基的消除反应生成式（Ⅲ）化合物或其盐。
方法B中巯基保护基的消除反应是通过下述常规方法进行的，并且可根据要消除的巯基保护基的类型进行适当的选择。例如，当保护基是芳基（低级）烷基时，此保护基一般可用一种银化合物，象硝酸银，碳酸银等处理而消除。此用银化合物的消除反应较可取的是在一种象吡啶等有机碱存在下进行。若必要，生成的式（Ⅲ）化合物的银盐可用碱金属卤化物，象碘化钠，碘化钾等处理而转变成式（Ⅲ）化合物的碱金属盐。
另外，如果巯基保护基是酰基，此保护基一般用溶剂分解消除，象醇解或用酸或碱水解。可用于此反应的合适酸和碱是上面步骤2中关于水解列举的那些，其中甲醇钠和氢氧化钠最可取。此水解通常在一种对反应无不利影响的溶剂中进行，象醇，例如甲醇，乙醇等，水，吡啶，N，N-二甲基甲酰胺等等，或其一种混合物，其中最优先的溶剂是甲醇或水。
如果方法B的反应是在碱性水解下进行，此反应对1摩尔式（Ⅲ-a）化合物而言用1～2摩尔，较可取的是1～1.5摩尔碱，在一种溶剂，象水，醇或四氢呋喃，最可取的是在甲醇溶剂中进行，反应温度为-20℃～50℃，更可取的是-10～10℃，反应时间为0.5～2小时，更可取的是0.5～1小时。该反应实际上是按化学计量的方式进行。
从上面A和B得到的式（Ⅲ）化合物可按常用的方法分离和纯化，例如用萃取，沉淀，分级结晶，重结晶，色谱法等等。
本发明新型式（Ⅰ）的碳青霉烯类衍生物及其药物学上的可接受盐对各种革兰化阳性和革兰化阴性细菌株表现出强的抗菌活性，因此在临床上用于预防和治疗各种细菌感染疾病。本发明目的化合物的抗菌活性通过下列实验证明，其中包括体外抗菌活性试验。
试验例
试验1：体外抗菌活性试验
本发明化合物（Ⅰ）的抗菌活性是通过按下述抗菌活性试验方法测出最小抑制浓度（MIC）来确定。本发明实施例1，2，3和4的化合物用作试验化合物，Imipenem用作对照化合物。
用Mueller Hinton Agar（MHA）介质逐渐稀释试验化合物和对照化合物。将列于下表的试验菌株以106个活细胞/ml的量接种到介质中，然后在37℃培育18小时。然后测出MIC值、并以μg/ml表示。试验结果列于下表1中。
表1，化合物（Ⅰ）和
Imipenem的最低抑制浓度
从上表1中给出的结果可以看出，与先有技术中的已知化合物imipenem相比，本发明式（Ⅰ）化合物及其药物学上的可受盐具有相当高的抗菌活性。
试验2：抗肾脱氢酶DHP-I的稳定性试验
将本发明实施例1，2，3和4的每一种新颖化合物和对照化合物imipenem分别溶于10mM的磷酸盐缓冲液中，所得溶液与从猪肾中提取的脱氢酶以一定当量比例混合。在37℃保温所得混合物2小时，其间测定化合物的分解率。其结果用剩余量占化合物初始加量的百分数的形式列于下表2中。
表2：化合物（Ⅰ）和Imipenem对DHP-I酶的稳定性
从上表2中给出的结果可以看出，先有技术中已知化合物Imipenem，在混合保温开始后约2小时内分解了约40%，而本发明的新颖的式（Ⅰ）化合物实际上基本不分解并表现出高的稳定性。此试验结果证明Imipenem有这样的缺点，它应与象Cilastatin之类的酶抑制剂一起给药，而本发明化合物即使当单独给药时也表现出稳定的高抗菌活性。
上面试验1和2的结果证明，本发明的式（Ⅰ）的碳青霉烯类衍生物及其药物学上的可受盐可临床用于预防和治疗感染病。为此，可将式（Ⅰ）的化合物及其药物学上的可受盐与药物学上的可受载体，象固体或液体赋型剂一起制成适于给药的药物学上可接受的制剂。此药物制剂可以是固体或液体，例如，片剂，胶囊剂，粒剂，粉剂，丸剂，溶液，悬浮剂，糖浆，乳剂等等。若需要，该药物制剂还可以含有常用添加剂，例如，配方助剂，稳定剂，润湿剂，增粘剂，崩解剂，香料，颜料，粘合剂等等。
本发明式（Ⅰ）化合物及其药物学上的可受盐的剂量根据所治疾病的种类和病情，病人的年令和状况以及服用的式（Ⅰ）化合物的种类的不同而变化。一般地，每个成年病人每天可服用100～500mg，一次服用或分多次服用。
通过下面的实施例和参考实施例将更详细地说明本发明。然而，应该理解为本发明无论如何不受这些实施例的限制。
实施例1
制备（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（氰基甲基氨基甲酰基）甲基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸（1）将580mg4-硝基苄基-2-二苯氧磷酰氧基-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯和380mg（2S，4S）-1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-｛（氰基甲基氨基甲酰基）甲基巯基甲基｝-4-巯基吡咯烷溶于25ml乙腈中。在-10到-5℃，氮气氛下向所得溶液中滴加0.25mlN，N-二异丙基乙胺，然后在5℃时搅拌反应混合物过夜。减压浓缩反应液。向残余物中加入20ml 15%的碳酸氢钠溶液，用30ml乙酸乙酯萃取混合物。萃取液用硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经柱色谱纯化（洗脱剂：乙酸乙酯：丙酮＝3∶2V/V）得到760mg（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-｛（氰基甲基氨基甲酰基）甲基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸的4-硝基苄酯。
IR（液体石蜡，以下同）（Nujol）cm-1：1755，1751，1710，1653
NMR（CDCl3）δ：1.27（3H，d，J＝8Hz），1.37（3H，d，J＝8Hz），1.78-1.90（1H，m），2.30-2.80（7H，m），3.31-3.76（4H，m），5.04-5.54（6H，m），7.44-7.50（2H，dd，J＝18Hz），7.55-7.65（4H，d，J＝9Hz），8.17-8.25（6H，m）
（2）将690mg上面（1）中得到的化合物溶于10ml四氢呋喃中。向所得溶液中加入18ml0.1M的4-吗啉代丙烷磺酸盐溶液（PH＝7.0），1.8ml乙醇和0.3g 10%的钯碳并加压氢化混合物。反应4小时后，滤掉催化剂，滤液用20ml二氯甲烷洗涤。分出水层并用聚合物色谱（CHP-20，洗脱剂：5%THF-H2O）纯化。然后冷冻干燥洗脱液得170mg标题化合物。
Melting Point：173-174.5℃（dec.）（分解），以下同）（熔点，以下同）
IR（KBr）cm-1：1750，1580，1390
NMR（D2O）δ：1.20（3H，d，J＝8Hz），1.28（3H，d，J＝8Hz），1.40-2.10（2H，m），2.55-3.95（6H，m）
实施例2
制备（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（氰基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸（1）用480mg4-硝基苄基-2-二苯氧磷酰氧基-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯和320mg（2S，4S）-〔1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-｛（氰基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝-4-巯基〕吡咯烷作原料，按与实施例1-（1）相同的方法进行反应得到580mg（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-｛（氰基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸的4-硝基苄酯。
IR（Nujol）cm-1：1780，1750，1620
NMR（D2O）δ：1.21（3H，d，J＝8Hz），1.30（3H，d，J＝8Hz），3.02-3.85（12H，m），4.80（2H，br.s），5.25（2H，s），5.38（2H，dd，J＝18Hz），7.58（2H，d，J＝8Hz），8.26（6H，m）
（2）按与实施例1-（2）相同的方法氢化上面（1）中得到的化合物得到120mg标题化合物。
Melting Point：175-175.5℃（dec.）
IR（KBr）cm-1：1750，1580
NMR（D2O）δ：1.23（3H，d，J＝7.9Hz），1.30（3H，d，J＝6.8Hz），1.81（1H，dd，J＝18Hz，J＝8.5Hz），2.70-3.34（5H，m），3.45-3.85（3H，m），4.25-4.27（2H，m）
实施例3
制备（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（羟乙基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸。
（1）用550mg4-硝基苄基-2-二苯氧磷酰氧基-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯和410mg（2S，4S）-〔1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-｛（羟乙基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝-4-巯基〕吡咯烷作原料，按与实施例1-（1）相同的方法进行反应得到420mg（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-｛（羟乙基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸的4-硝基苄酯。
IR（Nujol）cm-1：3400，1770-1740，1710-1680，1605
NMR（CDCl3）δ：1.1-1.6（6H，m），5.1-5.6（4H，m），7.3-7.7（4H，m），8.21（4H，d，J＝9Hz）
（2）按与实施例1-（2）相同的方法氢化上面（1）中得到的化合物得到250mg标题化合物。
Melting Point：172-173℃（dec.）
IR（KBr）cm-1：1765-1725，1590-1550
NMR（D2O）δ：1.21（3H，d，J＝8Hz），1.28（3H，d，J＝7Hz），1.52-2.0（4H，m），2.49-2.9（3H，m）
实施例4
制备（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（2-氨基甲酰基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸
（1）用650mg4-硝基苄基-2-二苯氧磷酰氧基-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯和350mg（2S，4S）-〔1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-｛（2-氨基甲酰基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝-4-巯基〕吡咯烷作原料，按与实施例1-（1）相同的方法进行反应得到450mg（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-｛（2-氨基甲酰基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸的4-硝基苄酯。
IR（Nujol）cm-1：1770，1705，1610，1525
NMR（CDCl3）δ：1.25（3H，d，J＝7.5Hz），1.32（3H，d，J＝6Hz），3.10-4.83（3H，m），4.81（2m，br.s），5.24（2H，s），5.38（2H，dd，J＝18Hz），7.56-7.68（4H，dd，J＝18Hz），8.24（4H，d，J＝8Hz）
（2）按与实施例1-（2）相同的方法氢化上面（1）中得到的化合物得到120mg标题化合物。
Melting Point：168-172℃（dec.）
IR（KBr）cm-1：1755，1680
NMR（D2O）δ：1.21（3H，d，J＝9Hz），1.27（3H，d，J＝6Hz），
实施例5
制备（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-1-亚氨代乙酰基-2-｛（2-氨基甲酰基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸
将120mg实施例4-（2）中得到的化合物，（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（2-氨基甲酰基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸溶于30ml蒸馏水中。自所得溶液中加入1.4g乙酸乙酯亚氨的盐酸盐。然后在0～4℃时通过加入10%的碳酸钠水溶液调反应混合物的PH值至8.4～8.6。反应完成后，加入1N的盐酸水溶液调反应混合物的PH至6.5，并用50ml乙酸乙酯和10ml四氢呋喃的混合物洗涤此反应混合物。除去有机层，水层经聚合物色谱（CHP-20，洗脱剂：5%丙酮-H2O）纯化。冷冻干燥洗脱液得到80mg标题化合物。
IR（KBr）cm-1：1800-1720
NMR（D2O）δ：1.27（6H，t，J＝7.4Hz），2.30-2.80（3H，s）
实施例6
制备（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（氨基甲酰基-1-（羟基）乙基氨基甲酰基）甲基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸
（1）用580mg4-硝基苄基-2-二苯氧磷酰氧基-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯和310mg（2S，4S）-〔1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-｛（氨基甲酰基-1-（羟基）乙基氨基甲酰基）甲基巯基甲基｝-4-巯基〕吡咯烷作原料，按与实施例1-（1）相同的方法进行反应得到620mg（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-｛（氨基甲酰基-1-（羟基）乙基氨基甲酰基）甲基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸的4-硝基苄酯。
IR（Neat）cm-1：1765，1725-1700，1605
NMR（CDCl3）δ：1.1-1.7（6H，m），5.0-5.6（4H，m），7.4-7.8（4H，m），8.21（4H，d，J＝8.5Hz）
（2）按与实施例1-（2）相同的方法氢化上面（1）中得到的化合物得到170mg标题化合物。
Melting Point：176-177.5℃（dec.）
IR（KBr）cm-1：1765，1705-1675
NMR（D2O）δ：1.21（3H，d，J＝9Hz），1.27（3H，d，J＝6Hz），1.42-2.03（2H，m），2.53-4.36（10H，m）
实施例7
制备（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（羟基-1-（羟基甲基）乙基氨基甲酰基）甲基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸
（1）用720mg4-硝基苄基-2-二苯氧磷酰氧基-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯和310mg（2S，4S）-〔1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-｛（羟基-1-（羟甲基）乙基氨基甲酰基）甲基巯基甲基｝-4-巯基〕吡咯烷作原料，按与实施例1-（1）相同的方法进行反应得到840mg（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-｛（羟基-1-（羟甲基）乙基氨基甲酰基）甲基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸的4-硝基苄酯
IR（Nujol）cm-1：1760，1725-1710，1705，1605
NMR（CDCl3）δ：1.26（3H，d，J＝9Hz），1.36（3H，d，J＝6Hz），5.15-5.45（6H，m），7.40-7.75（6H，m），8.25（6H，d，J＝8Hz）
（2）按与实施例1-（2）相同的方法氢化上面（1）中得到的化合物得到225mg标题化合物。
Melting Point：168-171℃（dec.）
IR（Nujol）cm-1：1750，1725-1700，1580
NMR（D2O）δ：1.2（3H，d，J＝7Hz），1.28（3H，d，J＝6Hz），1.6-1.9（2H，m），2.49-2.90（2H，m）
实施例8
制备（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（氨基甲酰基-1-（羟甲基）乙基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸
（1）用760mg4-硝基苄基-2-二苯氧磷酰氧基-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯和350mg（2S，4S）-〔1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-｛（氨基甲酰基-1-（羟甲基）乙基氨基甲酰基｝-4-巯基〕吡咯烷作原料，按与实施例1-（1）相同的方法进行反应得到840mg（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-｛（氨基甲酰基-1-（羟乙基）乙基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸的4-硝基苄酯。
IR（Nujol）cm-1：1765，1725，1710，1690
NMR（CDCl3）δ：1.23（3H，d，J＝9Hz），1.33（3H，d，J＝8Hz），4.42-4.56（2H，m），4.82-5.5（10H，m），7.4-7.70（4H，m），8.25（6H，d，J＝8Hz）
（2）按与实施例1-（2）相同的方法氢化上面（1）中得到的化合物得到250mg标题化合物。
Melting Point：163-167℃（dec.）
IR（KBr）cm-1：1750，1725-1710
NMR（D2O）δ：1.22（3H，d，J＝7Hz），1.28（3H，d，J＝6Hz），
1.45-2.00（4H，m），2.46-2.95（3H，m），3.01-3.13（3H，m）
实施例9
制备（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（2-氰基-1-（氨基甲酰基甲基）乙基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸
（1）用820mg4-硝基苄基-2-二苯氧磷酰氧基-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯和380mg（2S，4S）-〔1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-｛（氰基-1-（氨基甲酰基甲基）乙基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝-4-巯基〕吡咯烷作原料，按与实施例1-（1）相同的方法进行反应得到920mg（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-｛（氰基-1-（氨基甲酰基甲基）乙基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸的4-硝基苄酯。
IR（Nujol）cm-1：1765，1715-1705，1665
NMR（CDCl3）δ：1.18（3H，d，J＝9Hz），1.26（3H，d，J＝9Hz），5.15-5.47（6H，m），7.40-7.75（6H，m），8.25（6H，d，J＝8Hz）
（2）按与实施例1-（2）相同的方法氢化上面（1）中得到的化合物得到270mg标题化合物。
Melting Point：163-164℃（dec.）
IR（Nujol）cm-1：1750，1725-1705，1665
NMR（CDCl3）δ：1.22（3H，d，J＝7Hz），1.28（3H，d，J＝6Hz），1.60-1.90（2H，m），2.50-3.10（4H，m）
实施例10
制备（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（氨基甲酰基乙基）巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸
（1）用520mg4-硝基苄基-2-二苯氧磷酰氧基-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯和270mg（2S，4S）-〔1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-｛（氨基甲酰基乙基）巯基甲基｝-4-巯基〕吡咯烷作原料，按与实施例1-（1）相同的方法进行反应得到480mg（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-｛（氨基甲酰基乙基）巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸的4-硝基苄酯。
IR（Nujol）cm-1：1775-1760，1690-1660
NMR（CDCl3）δ：1.26（3H，d，J＝7Hz），1.33（3H，d，J＝7Hz），1.70-2.15（2H，m），2.30-2.80（2H，m），4.50-4.83（4H，m），7.40-7.65（4H，m），8.25（6H，d，J＝8Hz）
（2）按与实施例1-（2）相同的方法氢化上面（1）中得到的化合物得到120mg标题化合物。
Melting Point：162-163℃（dec.）
IR（KBr）cm-1：1765，1715-1690，1580
NMR（D2O）δ：1.27（3H，d，J＝8Hz），1.33（3H，d，J＝8Hz），2.17-2.50（4H，m），2.65-2.95（2H，m）
实施例11
制备（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（羟乙基）巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸
（1）用480mg4-硝基苄基-2-二苯氧磷酰氧基-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯和210mg（2S，4S）-〔1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-｛（羟乙基）巯基甲基｝-4-巯基〕吡咯烷作原料，按与实施例1-（1）相同的方法进行反应得到325mg（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-｛（羟乙基）巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸的4-硝基苄酯。
IR（Neat）cm-1：1765，1715-1705，1665
NMR（CDCl3）δ：1.18（3H，d，J＝9Hz），1.26（3H，d，J＝9Hz），5.15-5.47（6H，m），7.40-7.75（6H，m），8.25（6H，d，J＝8Hz）
（2）按与实施例1-（2）相同的方法氢化上面（1）中得到的化合物得到80mg标题化合物。
Melting Point：172-174℃（dec.）
IR（KBr）cm-1：1760-1730，1595-1775
NMR（D2O）δ：1.21（3H，d，J＝8Hz），1.28（3H，d，J＝7Hz），1.51-2.1（1H，m），2.99-2.9（1H，m）
实施例12
制备（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（4-（2-羟乙基）哌嗪基）羰基乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸
（1）用720mg4-硝基苄基-2-二苯氧磷酰氧基-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯和250mg（2S，4S）-〔1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-｛（4-（2-羟乙基）哌嗪基）羰基乙基巯基甲基｝-4-巯基〕吡咯烷作原料，按与实施例1-（1）相同的方法进行反应得到870mg（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-｛（4-（2-羟乙基）哌嗪基）羰基乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸的4-硝基苄酯。
IR（Neat）cm-1：3400，1760-1750，1690，1525
NMR（CDCl3）δ：1.26（3H，d，J＝6Hz），1.33（3H，d，J＝6Hz），1.80-2.18（4H，m），2.27-2.38（4H，m），5.10-5.63（4H，m），7.48（2H，d，J＝8Hz），7.62（2H，d，J＝8Hz），8.16-8.27（4H，d，J＝8Hz）
（2）按与实施例1-（2）相同的方法氢化上面（1）中得到的化合物得到210mg标题化合物。
Melting Point：168-170℃（dec.）
IR（KBr）cm-1：3400，1760-1735，1600-1580
NMR（D2O）δ：1.23（3H，d，J＝8Hz），1.28（3H，d，J＝8Hz），1.45-1.85（2H，m），2.30-2.66（3H，m），2.88-3.0（3H，m）
实施例13
制备（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（4-（2-羟乙基）哌嗪基羰基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸
（1）用680mg4-硝基苄基-2-二苯氧磷酰氧基-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯和290mg（2S，4S）-〔1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-｛（4-（2-羟乙基）哌嗪基羰基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝-4-巯基〕吡咯烷作原料，按与实施例1-（1）相同的方法进行反应得到580mg（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-｛（4-（2-羟乙基）哌嗪基羰基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸的4-硝基苄酯。
IR（Neat）cm-1：3400，1770，1705，1650
NMR（CDCl3）δ：1.25（3H，d，J＝7.5Hz），1.32（3H，d，J＝6Hz），2.21-2.38（2H，m），3.10-4.83（4H，m），4.85（2H，br.s），5.24（2H，s），7.52（2H，d，J＝8Hz），7.65（2H，d，J＝8Hz），8.25（4H，d，J＝8Hz）
（2）按与实施例1-（2）相同的方法氢化上面（1）中得到的化合物得到90mg标题化合物。
Melting Point：180-182℃（dec.）
IR（KBr）cm-1：3400，1755，1680
NMR（D2O）δ：1.22（3H，d，J＝8Hz），1.30（3H，d，J＝8Hz），1.57-2.35（6H，m），3.01-3.55（2H，m）
实施例14
制备（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（氨基羰基氧基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸
（1）用420mg4-硝基苄基-2-二苯氧磷酰氧基-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯和280mg（2S，4S）-〔1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-｛（氨基羰基氧基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝-4-巯基〕吡咯烷作原料，按与实施例1-（1）相同的方法进行反应得到380mg（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-｛（氨基羰基氧基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸的4-硝基苄酯。
IR（Neat）cm-1：3400，1765，1725-1715，1610-1600，1512，1360
NMR（CDCl3）δ：1.1-1.6（6H，m），4.25-5.8（6H，m），7.4-8.2（4H，m），8.15（4H，d，J＝8.5Hz）
（2）按与实施例1-（2）相同的方法氢化上面（1）中得到的化合物得到110mg标题化合物。
Melting Point：＞170℃（dec.）
IR（KBr）cm-1：1750，1700-1690，1600-1580
NMR（D2O）δ：1.23（3H，d，J＝7.0Hz），1.29（3H，d，J＝6Hz），1.6-2.1（2H，m），2.5-3.0（2H，m）
实施例15
制备（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛2-（脲基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸
（1）用580mg4-硝基苄基-2-二苯氧磷酰氧基-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯和275mg（2S，4S）-〔1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-｛2-（脲基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝-4-巯基〕吡咯烷作原料，按与实施例1-（1）相同的方法进行反应得到425mg（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-｛2-（脲基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸的4-硝基苄酯。
IR（Neat）cm-1：3400，1775，1710-1690，1610，1525-1510，1350
NMR（CDCl3）δ：1.25-1.35（6H，m），3.05-4.25（10H，m），4.80（2H，br.s），5.20（2H，s），5.40（2H，dd，J＝14Hz），7.56（2H，d，J＝8Hz），7.68（2H，d，J＝8Hz），8.26（4H，d，J＝8Hz）
（2）按与实施例1-（2）相同的方法氢化上面（1）中得到的化合物得到90mg标题化合物。
Melting Point：＞175℃（dec.）
IR（KBr）cm-1：1760，1710，1650，1580
NMR（D2O）δ：1.21（3H，d，J＝9Hz），1.28（3H，d，J＝6Hz），1.42-2.10（4H，m），2.53-4.36（14H，m）
实施例16
制备（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛2-（氨基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸
（1）用620mg4-硝基苄基-2-二苯氧磷酰氧基-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯和380mg（2S，4S）-〔1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-｛2-（（4-硝硝基苄氧基羰基）甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝-4-巯基〕吡咯烷作原料，按与实施例1-（1）相同的方法进行反应得到420mg（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-｛2-（（4-硝基苄氧基羰基）甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸的4-硝基苄酯。
IR（Nujol）cm-1：1765-1700，1710-1690，1660-1650，1530-1510
（2）按与实施例1-（2）相同的方法氢化上面（1）中得到的化合物得到190mg标题化合物。
Melting Point：＞180℃（dec.）
IR（Nujol）cm-1：1760-1750，1590-1580，1350
NMR（D2O）δ：1.21（3H，d，J＝7Hz），1.30（3H，d，J＝7Hz），1.40-2.1（4H，m），2.55-3.08（4H，m），3.12-4.35（9H，m）
实施例17
制备（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛2-（甲氧基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸
（1）用510mg4-硝基苄基-2-二苯氧磷酰氧基-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯和250mg（2S，4S）-〔1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-｛2-（甲氧基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝-4-巯基〕吡咯烷作原料，按与实施例1-（1）相同的方法进行反应得到420mg（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-｛2-（甲氧基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸的4-硝基苄酯。
IR（Nujol）cm-1：1750，1700，1685，1516
NMR（CDCl3）δ：1.28（3H，d，J＝7Hz），1.37（3H，d，J＝7Hz），1.65-2.10（3H，m），2.35-2.85（2H，m），2.94（3H，s），5.25（4H，s），5.40-5.75（2H，m），7.56（2H，d，J＝9Hz），7.66（2H，d，J＝9Hz），8.26（4H，d，J＝9Hz）
（2）按与实施例1-（2）相同的方法氢化上面（1）中得到的化合物得到110mg标题化合物。
Melting Point：＞178℃（dec.）
IR（KBr）cm-1：1760-1750，1590-1580，1350
NMR（D2O）δ：1.22（3H，d，J＝7Hz），1.28（3H，d，J＝6Hz），1.45-2.10（4H，m），2.24-2.95（2H，m），3.13（3H，s）
下列实施例18～27的化合物可按与实施例1相同的方法、用相应的原料制得。
实施例18
（1）（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-｛2-（（4-氰基乙基哌嗪基）羰基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸
IR（Neat）cm-1：3600，1765，1710-1685，1610，1520
NMR（CDCl3）δ：1.30-1.38（6H，dd，J＝18Hz），2.25-2.83（7H，m），3.18-3.50（3H，m），5.20-5.52（4H，m），7.56-7.69（4H，m），8.28（4H，d，J＝9Hz）
（2）（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛2-（（4-氰基乙基哌嗪基）羰基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸
IR（Nujol）cm-1：1755，1710，1585
NMR（D2O）δ：1.22（3H，d，J＝6Hz），1.31（3H，d，J＝6Hz），1.75-2.35（5H，m）
实施例19
（1）（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-｛2-（（4-对-硝基苄氧基羰基氨基乙基哌嗪基）羰基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸
IR（Neat）cm-1：1765-1750，1710，1660-1640，1530-1510
NMR（CDCl3）δ：1.30（3H，d，J＝7Hz），1.38（3H，d，J＝7Hz），1.75-2.10（3H，m），2.80-3.90（10H，m），3.90-4.40（4H，m），5.20-5.50（6H，m），7.55（4H，d，J＝8Hz），7.66-8.25（4H，dd）
（2）（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛2-（（4-氨基乙基哌嗪基）羰基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸
IR（Nujol）cm-1：1750，1590-1580
NMR（D2O）δ：1.22（5H，d，J＝7Hz），1.30（3H，d，J＝7Hz），1.45-1.95（3H，m），2.55-3.08（4H，m），3.12-4.35（10H，m）
实施例20
（1）（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-｛2-（4-（2-甲氧基乙基）哌嗪基）羰基甲基氨基甲酰基乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸
IR（Neat）cm-1：1765-1755，1700，1685，1516，1392
NMR（CDCl3）δ：1.27（3H，d，J＝7Hz），1.34（3H，d，J＝7Hz），2.76（4H，m），3.30（3H，s），5.21（2H，s），7.50-7.69（4H，m），8.28（4H，d，J＝9Hz）
（2）（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛2-（4-（2-甲氧基乙基）哌嗪基）羰基甲基氨基甲酰基乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸
：298nm
IR（Nujol）cm-1：1745-1750，1650，1585，1380
NMR（D2O）δ：1.19（3H，d，J＝7Hz），1.27（3H，d，J＝6Hz），2.72（3H，s），2.79-3.14（4H，m），3.30（3H，s），4.05-4.20（4H，m）
实施例21
（1）（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-｛2-（4-（2-氨基甲酰基氧基乙基）哌嗪基羰基）甲基氨基甲酰基乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸
IR（Neat）cm-1：1785，1740，1705，1525，1348
NMR（CDCl3）δ：1.35（3H，d，J＝6Hz），1.48（3H，d，J＝7Hz），1.95-2.05（2H，m），2.65-3.40（3H，m），5.22（2H，s），7.5-7.8（4H，dd，J＝19Hz），8.20（4H，d，J＝8Hz）
（2）（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛2-（4-（2-氨基甲酰基氧基乙基）哌嗪基羰基）甲基氨基甲酰基乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸
IR（Nujol）cm-1：1750，1725-1710，1600-1580
NMR（D2O）δ：1.22（3H，d，J＝7Hz），1.28（3H，d，J＝6Hz），1.6-1.9（4H，m），2.5-2.9（1H，m）
实施例22
（1）（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-｛2-（（4-（2-脲基乙基）哌嗪基）羰基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸
IR（Nujol）cm-1：1770，1700，1610，1525，1350
NMR（CDCl3）δ：1.27（3H，d，J＝7Hz），1.32（3H，d，J＝6Hz），2.85-3.90（11H，m），4.80（2H，br.s），5.25（2H，s），5.37（2H，dd，J＝18Hz），7.56-7.68（4H，dd，J＝18Hz），8.26（4H，d，J＝8Hz）
（2）（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛2-（4-（2-脲基乙基）哌嗪基）羰基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸
IR（Nujol）cm-1：1755，1700，1650，1580
NMR（CDCl3）δ：1.25（3H，d，J＝7Hz），1.33（3H，d，J＝6Hz），1.42-2.03（2H，m），2.53-4.50（45H，m）
实施例23
（1）（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-｛（2-甲氧基甲基氧基甲基氨基甲酰基乙基）巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸
IR（Neat）cm-1：1765-1750，1700，1680
NMR（CDCl3）δ：1.27（3H，d，J＝7Hz），1.34（3H，d，J＝7Hz），2.25-2.60（3H，m），3.35（3H，s），5.21（2H，s），7.55-7.70（4H，m），8.26（4H，d，J＝9Hz）
（2）（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（2-甲氧基甲基氧基甲基氨基甲酰基乙基）巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸
UV：298.7nm
IR（Nujol）cm-1：1750-1745，1700，1655，1580，1350
NMR（D2O）δ：1.20（3H，d，J＝7Hz），1.26（3H，d，J＝7Hz），2.73（3H，s），2.77-3.15（4H，m），3.33（3H，s），4.10-4.15（3H，m）
实施例24
（1）（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-｛（2-甲基氨基甲酰基氧基甲基氨基甲酰基乙基）巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸
IR（Neat）cm-1：3500-3400，1765，1720-1700，1605
NMR（CDCl3）δ：1.1-1.8（6H，m），5.10-5.75（4H，m），7.4-7.8（4H，m），8.21（4H，d，J＝8.5Hz）
（2）（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（2-甲基氨基甲酰基氧基甲基氨基甲酰基乙基）巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸
IR（Nujol）cm-1：1750，1725-1705，1580
NMR（D2O）δ：1.25（3H，d，J＝7Hz），1.28（3H，d，J＝8Hz），1.6-1.9（2H，m），2.4-2.9（2H，m）
实施例25
（1）（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-｛（2-脲基乙基氨基甲酰基乙基）巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸
IR（Neat）cm-1：1770-1760，1710-1705，1610-1605，1525
NMR（CDCl3）δ：1.27（3H，d，J＝7Hz），1.33（3H，d，J＝7Hz），3.10-3.95（13H，m），4.85（2H，br.s），5.24（2H，s），5.50（2H，d，J＝7Hz），7.56-7.68（4H，dd，J＝18Hz），8.26（4H，d，J＝8Hz）
（2）（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（2-脲基乙基氨基甲酰基乙基）巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸
IR（Nujol）cm-1：1755，1650，1580
NMR（D2O）δ：1.20（3H，d，J＝9Hz），1.25（3H，d，J＝6Hz），1.45-2.10（4H，m），2.53-4.35（14H，m）
实施例26
（1）（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-｛（2-（对-硝基苄氧基羰基）氨基乙基氨基甲酰基乙基）巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸
IR（Neat）cm-1：1765-1750，1710，1665-1650，1510
NMR（CDCl3）δ：1.24（3H，d，J＝7Hz），1.36（3H，d，J＝7Hz），2.35-2.50（2H，m），3.15-3.46（3H，m），3.56-4.40（12H，m），5.12-5.50（6H，m），7.36-7.80（6H，m），8.24（6H，d，J＝8Hz）
（2）（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（2-氨基乙基氨基甲酰基乙基）巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸
：298.5nm
IR（Nujol）cm-1：1770，1705，1610，1525，1350
NMR（D2O）δ：1.25（3H，d，J＝7Hz），1.33（3H，d，J＝6Hz），1.43-2.15（4H，m），2.55-4.25（14H，m）
实施例27
（1）（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-｛（2-甲氧基甲基氧基乙基氨基甲酰基乙基）巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕-硫代-6-〔（R）-1-羟甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸
IR（Neat）cm-1：1770-1750，1710-1700，1690，1605，1520
NMR（CDCl3）δ：1.28（3H，d，J＝7Hz），1.37（3H，d，J＝7Hz），1.65-2.10（5H，m），2.35-2.85（4H，m），2.94-3.10（4H，m），3.25（3H，s），5.40-5.74（2H，m），7.56（2H，d，J＝9Hz），7.66（2H，d，J＝9Hz），8.26（4H，d，J＝9Hz）
（2）（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（2-甲氧基甲基氧基乙基氨基甲酰基乙基）巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕-硫代-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸
IR（Nujol）cm-1：1760-1750，1700，1590-1580，1380
NMR（D2O）δ：1.22（3H，d，J＝7Hz），1.28（3H，d，J＝7Hz），1.48-2.00（4H，m），2.46-2.95（2H，m），3.15（3H，s）
可按与实施例1相同方法制备的式（Ⅰ）化合物的具体实施例列于下表中。
1 Me H H H CH O 1
2 Me H H H CN O 1
3 Me H H H NH2O 1
4 Me H H H CONH2O 1
5 Me H H H CONHCH3O 1
6 Me H H H CON(CH3)2O 1
7 Me H H H OCONH2O 1
8 Me H H H NHCONH2O 1
9 Me H H H CH O 2
10 Me H H H CN O 2
11 Me H H H NH2O 2
12 Me H H H CONH2O 2
13 Me H H H CONHCH3O 2
14 Me H H H CON(CH3)2O 2
15 Me H H H OCONH2O 2
190 Me H H CN CH2OH O 1
191 Me H H CN CH2CN O 1
192 Me H H CN CH2NH2O 1
193 Me H H CN CH2CONH2O 1
194 Me H H CN CH2CONHCH3O 1
195 Me H H CN CH2CON(CH3)2O 1
196 Me H H CN CH2OCONH2O 1
197 Me H H CN CH2NHCONH2O 1
198 Me H H CN CH2OH O 2
199 Me H H CN CH2CN O 2
200 Me H H CN CH2NH2O 2
201 Me H H CN CH2CONH2O 2
202 Me H H CN CH2CON(CH3)2O 2
203 Me H H CN CH2CON(CH3)2O 2
204 Me H H CN CH2NHCONH2O 2
205 Me H H CN CH2OCONH2O 2
236 Me H H CH2OH CH2OH O 1
237 Me H H CH2OH CH2CN O 1
238 Me H H CH2OH CH2NH2O 1
239 Me H H CH2OH CH2OCONH2O 1
240 Me H H CH2OH CH2NHCONH2O 1
241 Me H H CH2OH CH2CONH2O 1
242 Me H H CH2OH CH2CONHCH3O 1
243 Me H H CH2OH CH2CON(CH3)2O 1
244 Me H H CH2OH CH2OH O 2
245 Me H H CH2OH CH2CN O 2
246 Me H H CH2OH CH2NH2O 2
247 Me H H CH2OH CH2OCONH2O 2
248 Me H H CH2OH CH2NHCONH2O 2
249 Me H H CH2OH CH2CONH2O 2
250 Me H H CH2OH CH2CONHCH3O 2
251 Me H H CH2OH CH2CON(CH3)2O 2
252 Me H H CH2OH CH2CH2OH O 1
253 Me H H CH2OH CH2CH2CN O 1
254 Me H H CH2OH CH2CH2NH2O 1
255 Me H H CH2OH CH2CH2CONH2O 1
256 Me H H CH2OH CH2CH2NHCONH2O 1
257 Me H H CH2OH CH2CH2OCONH2O 1
258 Me H H CH2OH CH2CH2OH O 2
259 Me H H CH2OH CH2CH2CN O 2
260 Me H H CH2OH CH2CH2NH2O 2
261 Me H H CH2OH CH2CH2OCONH2O 2
262 Me H H CH2OH CH2CH2CONH2O 2
330 Me H H CH2CONH2CH2CH2OH O 1
331 Me H H CH2CONH2CH2CH2CN O 1
332 Me H H CH2CONH2CH2CH2NH2O 1
333 Me H H CH2CONH2CH2CH2CONH2O 1
334 Me H H CH2CONH2CH2CH2OCONH2O 1
335 Me H H CH2CONH2CH2CH2NHCONH2O 1
336 Me H H CH2CONH2CH2OH O 2
337 Me H H CH2CONH2CH2CN O 2
338 Me H H CH2CONH2CH2NH2O 2
573 H H H (CH2)2OH O 2
574 H H H (CH2)3OH O 2
575 H H H (CH2)4OH O 2
576 H H H (CH2)2OCONH2O 1
577 H H H (CH2)3OCONH2O 1
578 H H H (CH2)4OCONH2O 1
579 H H H (CH2)2OCONH2O 2
580 H H H (CH2)3OCONH2O 2
581 H H H (CH2)4OCONH2O 2
582 H H H NH2O 2
参考实施例1
混合44.6g2-氨基-2-甲基-1-丙醇，65g碳酸二乙酯和7g碳酸钾，边搅拌边加热至120～140℃，然后用一脱水器除去反应中生成的甲醇。浓缩此反应液，然后置冰箱中冷藏得一白色沉淀。将所得产物溶于乙醚中，过滤除去不溶物。浓缩滤液，然后冰浴中放置得一白色固体，过滤，干燥得到25.7g目的产物4，4-二甲基-噁唑烷-2-酮。
熔点：52-53℃
1H NMR（DCCl3）δ：1.35（s，6H，2CH3），4.00（s，2H，CH2），6.70（bs，1H，NH1）
参考实施例2
将11.5g参考实施例1中制得的化合物溶于200ml无水四氢呋喃中，冷却此溶液至-50～-60℃，在氮气氛中向溶液中慢慢加入70ml正丁基锂。在同样的温度搅拌滴加22g2-溴丙酰溴。在该温度下搅拌1小时后，慢慢暖热此反应混合物至0℃，然后搅拌1小时。用水稀释反应混合物，然后用乙醚萃取。合并有机层，干燥并减压浓缩得到18g目的产物3-（2-溴丙酰基）-4，4-二甲基-噁唑烷-2-酮。
1H NMR（DCCl3）δ：1.60（s，6H，2CH3），1.82（d，3H，CH3），4.05（s，2H，CH2），5.80（q，1H，CH，CH3）
参考实施例3
将0.59g氮杂环丁烯酮和0.5g活化锌加到40ml无水四氢呋喃中。加热回流的同时滴入1.06g参考实施例2中制得的化合物并加热反应混合物继续回流30分钟。向混合物中加入饱和氯化铵溶液使反应完全。向此混合物中加入乙酸乙酯萃取反应产品，合并萃取的有机层，用蒸馏水洗涤，干燥并减压浓缩得到470mg目的产物（3S，4S）-3-（1R-叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基乙基）-4-〔（1R″-1-羧乙基）-2-（4″，4″-二甲基-2″-噁唑烷酰基）〕氮杂环丁-2-酮。
熔点：171-172℃
1H NMR（DCCl3）δ：0.07（s，3H），0.08（s，3H），0.87（s，9H），1.19（d，3H，J＝6Hz），1.21（d，3H，J＝6Hz），1.58（s，6H），3.01-3.04（s，1H），3.90-3.95（m，1H），4.14-4.23（m，2H），6.00（s，1H，NH）
参考实施例4
将5.1g参考实施例3中制得的化合物溶于200ml四氢呋喃中，然后加入3.5ml30%的过氧化氢溶液。在5～10℃时，搅拌下向反应混合物中慢慢滴入1N的氢氧化钠溶液，在同样的温度下搅拌全部反应混合物30分钟，减压蒸发除去四氢呋喃溶剂并用乙酸乙酯萃取。加10%的盐酸溶液调萃取液的PH为3～4，减压蒸发除去溶剂得到2.6g白色目的产物（3S，4S）-3-〔（1R-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基乙基）-4-（1R-1-羧乙基）〕-氮杂环丁-2-酮。
熔点：148.5～151.5℃
1H NMR（CDCl3）δ：0.07-0.08（s，6H），0.89（s，9H），1.19（d，3H，J＝6Hz），1.27（d，3H，J＝7Hz），2.78-2.74（m，1H），3.05（d，1H，J＝4.4Hz，2H），3.98（d，1H，J＝4.82Hz），4.25-4.17（m，2H），6.50（s，1H，NH）
参考实施例5
将0.6g参考实施例4中制备的化合物溶于5ml无水乙腈中并搅拌所得溶液30分钟。然后加入2.0g对-硝基苄基丙二酸镁并在65℃时搅拌此混合物18小时。蒸发反应混合物除去溶剂，残余物悬浮于50ml乙酸乙酯中，并依次用1N盐酸溶液，10%碳酸钾和盐水洗涤。除去溶剂后，残余物经柱色谱纯化得70mg目的产物（3S，4S）-3-〔（R）-1-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）乙基〕-4-〔（R）-1-（对-硝基苄基乙酰氧基）羧乙基〕-氮杂环丁-2-酮。
1H NMR（CDCl3）δ：0.07（s，6H，CH3X2），0.9（s，9H），1.10（d，3H，CH3），1.23（d，3H，CHX3），2.29（dd，1H），2.92（m，1H），3.66（s，2H），3.96（dd，1H），4.20（m，1H），5.30（s，2H），7.56 and 8.25（d，2H，φ）.
参考实施例6
将2.87g参考实施例5中制得的化合物溶于30ml甲醇中并加入3ml6N的盐酸溶液。室温下搅拌此反应混合物2小时，然后用0.1N的磷酸盐缓冲液和10%碳酸钾调至PH7～8。从反应混合物中除去溶剂后，残余物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤并减压浓缩。残余物经柱色谱纯化得1.7g目的产物（3S，4S）-3-〔（R）-1-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）乙基〕-4-〔（R）-1-（对-硝基苄基乙酰氧基）羧乙基〕氮杂环丁-2-酮。
1H NMR（CDCl3）δ：1.30（d，6H），2.90（dd，1H，CH），2.94（q，1H，CH），3.65-3.70（ABq，2H，CH2），3.84（dd，1H，CH），4.15（m，1H，CH），7.50 and 8.25（d，2H，φ）
参考实施例7
将0.4g参考实施例6中制得的化合物溶于5ml无水乙腈中并加入7.4g甲苯磺酰基叠氮化物和0.2g三乙胺。室温下搅拌反应液2小时，然后减压浓缩。残余物经柱色谱纯化得400mg目的产物（3S，4S）-3-〔（R）-1-羟乙基〕-4-〔（R）-1-甲基-3-二重氮基-3-（对-硝基苄基氧基羰基）-2-氧代丙基〕氮杂环丁-2-酮。
1H NMR（CDCl3）δ：1.25（d，6H），2.95（dd，1H），3.77（q，1H，CH），3.86（dd，1H，CH），4.15（m，1H，CH），5.38（s，2H，CH2），7.55 and 8.30（d，2H，φ）
参考实施例8
将0.4g参考实施例7中制得的化合物加到20ml无水乙酸乙酯和无水已烷的混合溶剂中并加热所得混合物回流1小时。加热下加入催化量的乙酸铑。于回流温度下搅拌反应混合物1小时，然后经硅藻土过滤，除去溶剂得380mg目的产物对-硝基苄基-（1R，5S，6S）-2-氧代-6-〔（1R）-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯。
1H NMR（CDCl3）δ：1.23（d，3H，β-methyl），1.40（d，3H，CH3CHOH），2.86（q，1H，CH），3.30（dd，1H，CH），4.30（dd，1H，CH），4.36（q，1H，CH），4.78（s，1H，CH），5.28 and 5.42（ABq，2H，CH2），7.58 and 8.30（d，2H，φ）
参考实施例9
将13.2g反-4-羟基-L-脯氨酸溶于111ml2N的氢氧化钠溶液中，冰冷却下搅拌加入23.76g对-硝基苄氧基羰基氯甲酸酯的20ml二氯甲烷溶液，并在同样温度下搅拌此混合物2小时。然后加入50ml 2N的氢氧化钠使混合物分层。除去有机层，向水层中加入18.5g浓硫酸沉淀产物。过滤所得产物，用蒸馏水洗涤并干燥得目的产物反-1-（对-硝基苄氧基羰基）-4-羟基-L-脯氨酸，收率83%。
熔点：132-135℃
IR（Nujol）cm-1：3300，1738，1660，1665，1520
参考实施例10
将120g参考实施例9中制得的化合物溶于50ml甲醇中并将所得溶液滴加到50ml四氢呋喃中，在氮气氛中，冰冷却并搅拌下向此混合物中滴加60ml重氮甲烷的乙醚溶液，并搅拌全部混合物20小时。减压浓缩反应液得到目的产物反-1-（对-硝基苄氧基羰基）-4-羟基-L-脯氨酸甲酯，收率70%。
IR（Neat）cm-1：1748，1695，1518，1438，1360，1250，1175
参考实施例11
将5.18g参考实施例10中制得的化合物，3.79g三甲胺和3.77g叔丁基二甲基甲硅烷基氯溶于50ml无水二甲基甲酰胺中，室温下搅拌所得溶液3小时，用蒸馏水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。分出有机层并依次用蒸馏水，1.0N盐酸溶液和盐水洗涤，干燥并减压浓缩得到目的的产物反-1-〔（对-硝基苄氧基羰基）-4-〔4-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）〕-L-脯氨酸甲酯，收率68%。
〔α〕19 D＝-36.2°（C＝1.00，CHCl3）
IR（Neat）cm-1：1750，1710，1517，1415，1355，1250，1115
NMR（CDCl3）δ：0.08（9H，s），1.8-2.4（2H，s），3.3-3.8（2H，m），3.63（3H，s），3.72（3H，s），5.20（1H，J＝14Hz），5.23（1H，s），7.42（2H，d，J＝9Hz），8.15（2H，d，J＝9Hz）
参考实施例12
将5.64g参考实施例11中制得的化合物溶于60ml无水四氢呋喃中并加入1.01g氢硼化钠和3.52g氯化钙。反应液加热回流1小时，用蒸馏水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。分出有机层，用蒸馏水和盐水洗涤，干燥并减压浓缩得目的产物（2S，4S）-〔1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-（羟甲基）-4-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）〕吡咯烷，收率75%。
〔α〕19 D＝-40.1°（C＝1.00 CHCl3）
IR（Neat）cm-1：1670，1504，1420，1405，1240，1100
NMR（CDCl3）δ：0.07（6H，s），0.87（9H，s），1.4-2.1（2H，m），3.38-3.84（4H，m），3.9-4.5（2H，m），5.22（2H，s），7.47（2H，d，J＝9Hz），8.17（2H，d，J＝9Hz）
参考实施例13
将32.6g参考实施例12中制得的化合物溶于64ml无水吡啶中并加入28g对-甲苯磺酰氯，然后室温下搅拌此混合物12小时。用蒸馏水稀释反应液，然后用乙酸乙酯萃取。分出有机相，用盐水，1.0N盐酸溶液和蒸馏水洗涤，干燥并减压浓缩得到目的产物（2S，4S）-〔1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-（对-甲苯磺酰氧基甲基）-4-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）〕吡咯烷，收率75%。
IR（Neat）cm-1：1700，1518，1342，1265，1172，1090
参考实施例14
将35.8g参考实施例13中制得的化合物和19g硼化钠加到90ml甲乙酮中并加热回流。冷却反应液至室温后过滤。减压浓缩滤液，残余物溶于乙酸乙酯中，分别用蒸馏水和盐水洗涤，干燥并减压浓缩得到目的产物（2S，4S）-〔1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-（碘甲基）-4-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）〕-吡咯烷，收率70%。
Melting Point：88-92℃
IR（Neat）cm-1：1700，1512，1405，1353，1248
NMR（CDCl3）δ：0.07（6H，s），0.87（9H，s），1.4-2.5（2H，m），3.1-3.8（4H，m），3.95-4.38（2H，m），5.22（2H，s），7.5-8.3（4H，d，J＝9Hz）
参考实施例15-A
将5g参考实施例14中制得的化合物溶于50ml二甲基甲酰胺中，然后搅拌下向所得溶液中加入2g3-巯基丙酸乙酯，1.7g碘化钙和1.7g三乙胺。加热反应混合物至60～70℃并使其反应4小时。冷却反应混合物至室温，用乙酸乙酯稀释，用蒸馏水洗几次，然后用1N的盐酸溶液和盐水洗涤，干燥并减压浓缩得到目的产物（2S，4S）-〔1-（对-硝基苄基氧基羰基）-2-（乙基氧基羰基乙基硫代甲基）-4-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）吡咯烷，收率60%。
IR（Neat）cm-1：1745，1705，1695，1510，1405，1342
NMR（CDCl3）δ：0.07（6H，s），0.9（9H，s），1.55-2.5（4H，m），3.0（3H，s），3.15-3.8（4H，m），3.95-4.25（4H，m），5.22（2H，s），7.25-8.35（9H，d，J＝9Hz）
参考实施例15-B
将11g参考实施例15-A中制得的化合物溶于20ml甲醇中，并在冰冷却中搅拌加入30ml 2N的氢氧化钠溶液。搅拌反应混合物30分钟，通过加入1N的乙酸调节到中性PH值，然后减压蒸发除去溶剂。残余物用乙酸乙酯萃取。干燥萃取液，减压浓缩并经柱色谱分离得目的产物（2S，4S）-〔1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-（羟基羰基乙基硫代甲基）-4-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）吡咯烷，收率85%。
IR（Neat）cm-1：3500，1725，1690，1425，1350
NMR（CDCl3）δ：0.08（6H，s），0.87（9H，s），1.45-2.20（4H，m），3.10-3.50（4H，m），5.22（2H，s），7.25-8.5（4H，d，J＝8Hz）
参考实施例15-C
将4g参考实施例15-B中制得的化合物溶于40ml无水乙腈中，并在冰冷却下向所得溶液中加入1.56g羰基二咪唑。搅拌此混合物30分钟并加入2.7g三乙胺和1.06g甘氨酰胺的盐酸盐。冰冷却下搅拌全部混合物2小时，然后室温下搅拌1小时。反应液用乙酸乙酯稀释，依次用蒸馏水，1N的盐酸溶液，5%碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥并减压蒸发浓缩。残余物经柱色谱分离，用乙酸乙酯二正已烷（1∶1）洗脱得目的产物（2S，4S）-〔1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-（氨基甲酰基甲基氨基甲酰基乙基硫代甲基）-4-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）〕吡咯烷，收率65%。
IR（Neat）cm-1：1725，1710，1695，1515，1420，1325
NMR（CDCl3）δ：0.07（6H，s），0.8（9H，s），1.25-1.45（2H，m），2.25-2.50（4H，m），3.95-4.25（2H，m），5.25（2H，s），7.5-8.5（4H，d，J＝8Hz）
参考实施例15-D
将2.93g参考实施例15-C中制得的化合物溶于15ml甲醇中，并在冰冷却搅拌下向所得溶液中加入2ml6N的盐酸溶液。在同样的温度下搅拌混合物2小时。减压浓缩反应液，残余物用乙酸乙酯萃取。干燥萃取液，然后减压浓缩除去溶剂。残余物经柱色谱纯化，用乙酸乙酯：正已烷（3∶1）洗脱得目的产物（2S，4S）-〔1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-（氨基甲酰基甲基氨基甲酰基乙基硫代甲基）-4-（羟基）〕吡咯烷，收率93.3%。
IR（Neat）cm-1：3600，1720，1700，1690，1510，1420
NMR（CDCl3）δ：1.80-2.18（2H，m），2.65-3.05（2H，m），3.09（2H，s），3.30-3.35（2H，m），3.85-4.50（2H，m），4.96-5.24（2H，d，J＝8Hz），7.66-8.26（4H，d，J＝8Hz）
参考实施例15-E
将2.17g参考实施例15-D制备的化合物溶于30ml无水二氯甲烷中，冰冷却搅拌下向所得溶液中加入0.59g甲磺酰氯和0.71g三乙胺。然后在同样的温度下搅拌混合物2小时。用蒸馏水，1N盐酸溶液和盐水洗涤反应液，干燥并减压浓缩得到目的产物（2S，4S）-〔1-（对-硝基苄基氧基羰基）-2-（氨基甲酰基甲基氨基甲酰基乙基硫代甲基）-4-（甲磺酰基氧基）〕吡咯烷，收率66.1%。
IR（Neat）cm-1：1710，1700，1690，1510，1435，1350，1050
NMR（CDCl3）δ：2.05-2.60（3H，m），3.03（3H，s），5.25（2H，s），7.53（2H，d，J＝8Hz），8.25（2H，d，J＝8Hz）
参考实施例15-F
向20ml二甲基甲酰胺中加入2g参考实施例15-E制备的化合物和0.57g硫代乙酸钾，然后在70～80℃时搅拌反应混合物4小时。冷却反应混合物至室温，用乙酸乙酯稀释并用蒸馏水洗涤数次，干燥并减压浓缩。残余物经柱色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱得目的产物（2S，4S）-〔1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-（氨基甲酰基甲基氨基甲酰基乙基硫代甲基）-4-（乙酰基硫代）〕吡咯烷，收率65.2%。
IR（Neat）cm-1：1725，1710，1690，1510，1420，1350
NMR（CDCl3）δ：2.40-3.15（4H，m），3.25（3H，s），3.75-4.50（4H，m），5.23（2H，s），7.25-8.23（4H，d，J＝8Hz）
参考实施例15-G
将1.5g参考实施例15-F中制得的化合物溶于15ml甲醇中，冰冷却搅拌下向所得溶液中加入0.2g甲醇钠。在同样的温度下搅拌混合物15分钟。将反应混合物加到乙酸中中和并减压浓缩。残余物用乙酸乙酯萃取。萃取液经干燥并减压浓缩得到目的产物（2S，4S）-1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-（氨基甲酰基甲基氨基甲酰基乙基硫代甲基）-4-巯基吡咯烷，收率85.2%。
IR（Neat）cm-1：1710，1690，1510，1425
NMR（CDCl3）δ：1.75-1.95（3H，m），2.45-2.85（2H，m），2.90-3.15（2H，m），3.21（2H，s），3.25-4.30（4H，m），5.24（2H，s），7.55-8.27（4H，d，J＝8Hz）
参考实施例16-A
用7g参考实施例14中制得的化合物，1.8ml硫葡糖酸乙酯，2.7g碘化钙和2.1ml三乙胺，按与参考实施例15-A相同的方法反应得目的产物（2S，4S）-〔1-（对-硝基苄基氧基羰基）-2-（乙基氧基羰基甲基硫代甲基）-4-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）〕吡咯烷，收率75%。
IR（Neat）cm-1：1745，1700，1690，1515，1410
NMR（CDCl3）δ：0.07（6H，s），0.9（9H，s），1.50-1.98（2H，m），2.02-2.25（2H，m），3.0（3H，s），3.15-3.8（2H，m），3.95-4.25（4H，m），5.22（2H，s），7.25-8.35（4H，d，J＝8Hz）
参考实施例16-B
用与参考实施例15-B相同的方法处理3g参考实施例16-A中得到的化合物得到目的产物（2S，4S）-〔1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-（羟基羰基甲基硫代甲基）-4-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）〕吡咯烷，收率60%。
IR（Neat）cm-1：3600，1720，1695，1520，1420
NMR（CDCl3）δ：0.08（6H，m），0.85（9H，s），1.45-2.20（2H，m），3.10-3.45（4H，m），5.22（2H，s），7.25-8.5（4H，d，J＝8Hz）
参考实施例16-C
将5g参考实施例16-B中制得的化合物溶于30ml无水乙腈中，冰冷却搅拌下向所得溶液中加入2g羰基二咪唑。搅拌混合物后，依次加入3.0g三乙胺和1.5g甘氨酰胺的盐酸盐，然后按与参考实施例15-C相同的方法处理反应混合物得目的产物（2S，4S）-〔1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-（氨基甲酰基甲基氨基甲酰基甲基硫代甲基）-4-（叔丁二甲基甲硅烷基氧基）〕吡咯烷，收率80%。
IR（Neat）cm-1：1720，1705，1695，1570
NMR（CDCl3）δ：0.06（6H，s），0.86（9H，s），1.88-2.22（2H，m），3.22（2H，s），5.25（2H，s），7.53（2H，d，J＝8Hz），8.25（2H，d，J＝8Hz）
参考实施例16-D
按与参考实施例15-C相同的方法处理3.2g参考实施例16-B中得到的化合物得到目的产物（2S，4S）-〔1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-（氨基甲酰基甲基氨基甲酰基甲基硫代甲基）-4-（羟基）〕吡咯烷，收率85.2%。
IR（Neat）cm-1：3600，1715，1700，1510，1400
NMR（CDCl3）δ：1.80-2.10（2H，m），2.65-3.05（2H，m），3.09（2H，s），3.30-3.55（2H，m），3.85-4.50（2H，m），4.95-5.24（2H，s），7.66-8.26（4H，d，J＝8Hz）
参考实施例16-E
将2g参考实施例16-D中制得的化合物溶于30ml无水二氯甲烷中，向所得溶液中加入0.75g三乙胺和0.6g甲磺酰氯。然后按与参考实施例15-E相同的方法处理反应混合物得到目的产物（2S，4S）-〔1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-（氨基甲酰基甲基氨基甲酰基甲基硫代甲基）-4-（甲磺酰氧基）〕吡咯烷，收率72%。
IR（Neat）cm-1：1715，1700，1695，1500，1410，1355
NMR（CDCl3）δ：2.05-2.60（3H，m），3.03（3H，s），5.25（2H，s），7.53-8.25（4H，d，J＝8Hz）
参考实施例16-F
将1.9g参考实施例16-E中制得的化合物加到15ml二甲基甲酰胺和0.5g硫代乙酸钾中，按与参考实施例15-E相同的方法处理所得混合物得到目的产物（2S，4S）-〔1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-（氨基甲酰基甲基氨基甲酰基甲基硫代甲基）-4-（乙酰基硫代）〕吡咯烷，收率57%。
IR（Neat）cm-1：1725，1750，1695，1500
NMR（CDCl3）δ：2.40-3.15（4H，m），3.21（3H，s），3.75-4.50（5H，m），5.23（2H，s），7.59-8.23（4H，d，J＝8Hz）
参考实施例16-G
将2.0g参考实施例16-F中制得的化合物溶于18ml甲醇中，冰冷却搅拌下向所得溶液中加入0.25g甲醇钠。然后按与参考实施例15-G相同的方法处理反应混合物得到目的产物（2S，4S）-〔1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-（氨基甲酰基甲基氨基甲酰基甲基硫代甲基）-4-（巯基）〕吡咯烷，收率78%。
IR（Neat）cm-1：1710，1695，1520，1425，1350
NMR（CDCl3）δ：1.75-1.95（3H，m），2.45-2.85（2H，m），2.90-3.15（2H，m），3.21（2H，s），3.25-3.50（2H，m），3.85-4.30（2H，m），5.24（2H，s），7.55-8.27（4H，d，J＝8Hz）
参考实施例17-A
将4g参考实施例14中制得的化合物溶于40ml无水乙腈中，向所得溶液中加入1.56g羰基二咪唑。搅拌混合物30分钟后，加入2.7g三乙胺和2.3g氨基乙腈的盐酸盐并在冰冷却下搅拌全部混合物2小时，然后室温下搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释反应液，依次用蒸馏水，1N盐酸溶液，5%碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥并减压浓缩。残余物经柱色谱分离，用乙酸乙酯：正已烷（2∶1）洗脱得目的产物（2S，4S）-〔1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-（氰基甲基氨基甲酰基乙基硫代甲基）-4-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）〕吡咯烷，收率65%。
IR（Neat）cm-1：2250，1725-1710，1690-1665
NMR（CDCl3）δ：0.05（6H，s），0.86（9H，s），1.80-2.15（4H，m），5.25（2H，s），7.25-8.21（4H，d，J＝8Hz）
参考实施例17-B
将3.5g参考实施例17-A中制得的化合物溶于15ml6N的盐酸溶液。在同样的温度下搅拌反应液2小时并减压浓缩。残余物用乙酸乙酯萃取，干燥萃取液并减压浓缩除去溶剂。残余物经柱色谱纯化，用乙酸乙酯：正已烷（3∶1）洗脱得到目的产物（2S，4S）-〔1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-（氰基甲基氨基甲酰基乙基硫代甲基）-4-（羟基）〕吡咯烷，收率87.5%。
IR（Neat）cm-1：2250，1710，1695-1675，1610，1525
NMR（CDCl3）δ：1.52-1.95（2H，m），2.75-3.50（2H，m），4.05-4.75（4H，m），5.23（2H，s），7.53-8.22（4H，d，J＝8Hz）
参考实施例17-C
将2.78g参考实施例17-B中制得的化合物溶于30ml无水二氯甲烷中，冰冷却搅拌下向所得溶液中加入0.62g甲磺酰氯和1.4g三乙胺。在同样的温度下搅拌混合物2小时。用蒸馏水，1N的盐天溶液和盐水洗涤反应液，干燥并减压浓缩得到目的产物（2S，4S）-〔1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-（氰基甲基氨基甲酰基乙基硫代甲基）-4-（甲磺酰基氧基）〕吡咯烷，收率72.5%。
IR（Neat）cm-1：2250，1710，1700，1690，1510，1435，1350，1050
NMR（CDCl3）δ：2.05-2.80（4H，m），3.03（3H，m），7.53-8.25（4H，d，J＝8Hz）
参考实施例17-D
将2.8g参考实施例17-C中制得的化合物加到20ml二甲基甲酰胺中，然后加入0.65g硫代乙酸钾。在70～80℃温度下搅拌反应混合物4小时，然后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用蒸馏水洗涤数次，干燥并减压浓缩。残余物经柱色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱得到目的产物（2S，4S）-〔1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-（氰基甲基氨基甲酰基乙基硫代甲基）-4-（乙酰基硫代）〕吡咯烷，收率73.5%。
IR（Neat）cm-1：2250，1725，1710，1690，1510，1420
NMR（CDCl3）δ：1.75-2.40（4H，m），3.25-4.55（6H，m），7.85-8.10（4H，d，J＝8Hz）
参考实施例17-E
将0.9g参考实施例17-D中制得的化合物溶于15ml甲醇中，冰冷却搅拌下向所得溶液中加入0.1g甲醇钠。在同样的温度下搅拌反应液15分钟，用乙酸中和，然后减压浓缩。残余物用乙酸乙酯萃取，萃取液经干燥并减压浓缩得到目的产物（2S，4S）-〔1-（对-硝基苄基氧基羰基）-2-（氰基甲基氨基甲酰基乙基硫代甲基）-4-巯基吡咯烷，收率63.8%。
IR（Neat）cm-1：1720-1690，1605，1530-1515
NMR（CDCl3）δ：1.65-1.94（3H，m），2.45-2.85（2H，m），2.90-3.30（4H，m），3.25-3.50（2H，m），5.24（2H，s），7.55-8.24（4H，d，J＝8Hz）
参考实施例18-A
将6g参考实施例14中制得的化合物溶于40ml无水乙腈中，冰冷却搅拌下向所得溶液中加入2.5g羰基二咪唑。搅拌混合物后，依次加入3.5g三乙胺和2.1g氨基乙腈的盐酸盐。然后按与参考实施例15-C相同的方法进行下面的反应得到目的产物（2S，4S）-〔1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-（氰基甲基氨基甲酰基甲基硫代甲基）-4-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）〕吡咯烷，收率88.5%。
IR（Neat）cm-1：2250，1735-1710，1695-1665，1610
NMR（CDCl3）δ：0.06（6H，s），0.85（9H，s），1.75-2.10（4H，m），5.25（2H，s），7.30-8.56（4H，d，J＝8Hz）
参考实施例18-B
按与参考实施例15-D相同的方法处理2.5g参考实施例18-A中制得的化合物得到目的产物（2S，4S）-〔1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-（氰基甲基氨基甲酰基甲基硫代甲基）-4-（羟基）〕吡咯烷，收率90.8%。
IR（Neat）cm-1：2250，1745-1710，1690-1675
NMR（CDCl3）δ：1.75-2.25（2H，m），2.55-3.10（2H，m），3.90（2H，s），3.30-3.45（3H，m），4.95-5.24（2H，s），7.66-8.25
（4H，d，J＝8Hz）
参考实施例18-C
将2.5g参考实施例18-B中制得的化合物溶于30ml无水二氯甲烷中，冰冷却搅拌下向所得溶液中加入0.8g甲磺酰氯和1.0g三乙胺。按与参考实施例15-E相同的方法处理所得反应混合物得到目的产物（2S，4S）-〔1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-（氰基甲基氨基甲酰基甲基硫代甲基）-4-（甲磺酰基氧基）〕吡咯烷，收率72%。
IR（Neat）cm-1：2250，1725-1690，1660，1610
NMR（CDCl3）δ：2.10-2.45（3H，m），3.03（3H，s），5.25（2H，s），7.53-8.25（4H，d，J＝8Hz）
参考实施例18-D
将2.5g参考实施例18-C中制得的化合物加到15ml二甲基甲酰胺，0.8g硫代乙酸钾中，然后按与参考实施例15-E相同的方法处理反应混合物得到目的产物（2S，4S）-〔1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-（氰基甲基氨基甲酰基甲基硫代甲基）-4-（乙酰基硫代）〕吡咯烷，收率63.5%。
IR（Neat）cm-1：2250，1725，1750，1695，1500
NMR（CDCl3）δ：2.15-3.00（4H，m），3.2（3H，s），3.75-4.50（5H，m），5.23（2H，s），7.59-8.23（4H，d，J＝8Hz）
参考实施例18-E
将1.8g参考实施例18-D中制得的化合物溶于18ml甲醇中，冰冷却搅拌下向所得溶液中加入0.25g甲醇钠。按与参考实施例15-G相同的方法处理反应混合物得到目的产物（2S，4S）-〔1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-（氰基甲基氨基甲酰基甲基硫代甲基）-4-（巯基）〕吡咯烷，收率65.8%。
IR（Neat）cm-1：2250，1735-1710，1695-1675，1610
NMR（CDCl3）δ：1.65-1.75（3H，m），2.45-2.85（2H，m），2.90-3.30（5H，m），3.50（2H，m），5.24（2H，s），7.55-8.27（4H，d，J＝8Hz）
参考实施例19-A
将52g参考实施例14中制得的化合物和18.3g硫代乙酸钾加到5ml二甲基甲酰胺中，并加热混合物至60～75℃，搅拌2小时。冷却反应液至室温，用蒸馏水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用蒸馏水，盐水和5%碳酸氢钠溶液洗涤，干燥并减压浓缩得目的产物（2S，4S）-〔1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-（乙酰基硫代甲基）-4-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）〕吡咯烷，收率55%。
IR（Neat）cm-1：1710-1700，1610，1530
NMR（CDCl3）：0.06（6H，s），1.84（9H，s），2.35（3H，s），5.26（2H，s），7.54-8.22（4H，d，J＝8Hz）
参考实施例19-B
将5g参考实施例19-A中制得的化合物溶于10ml甲醇中，冰冷却搅拌下向所得溶液中加入2ml28%的甲醇钠。在氮气氛下搅拌混合物15分钟，然后在同样的温度下滴加1g2-碘乙醇的10ml甲醇溶液。在同样的温度下搅拌反应混合物4小时，并减压浓缩除去溶剂。残余物溶于乙酸乙酯中，用蒸馏水洗涤，干燥并减压浓缩除去溶剂得目的产物（2S，4S）-〔1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-（羟基乙基硫代甲基）-4-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）〕吡咯烷，收率50%。
IR（Neat）cm-1：1710，1690-1675，1610，1525
NMR（CDCl3）δ：0.06（6H，s），0.86（9H，s），1.88-2.22（2H，m），3.22（2H，s），5.25（2H，s），7.53-8.29（4H，d，J＝8Hz）
参考实施例19-C
将850mg参考实施例19-B中制得的化合物和1ml6N的盐酸溶液加到8ml甲醇中，并搅拌此混合物1小时，用乙酸乙酯稀释，用蒸馏水洗涤，干燥，然后减压浓缩。残余物经柱色谱纯化得到目的产物（2S，4S）-〔1-（对-硝基苄基氧基羰基）-2-（乙酰氧基乙基硫代甲基）-4-（羟基）〕吡咯烷，收率70%。
IR（CHCl3）cm-1：1710，1610，1525
NMR（DMSO-d6）δ：1.80-2.15（2H，m），2.65-3.05（2H，m），3.09（2H，s），3.30-3.55（2H，m），5.24（2H，s），7.66-8.26（2H，d，J＝8Hz）
参考实施例19-D
分别将1.5g参考实施例19-C中制得的化合物，2.2g三苯膦和5g偶氮二羧基二乙酯加到20ml无水四氢呋喃中，冰冷却下搅拌此混合物2小时。在同样的温度下向反应混合物中加入1.2g硫羟乙酸并搅拌混合物2小时。反应液升至室温并搅拌20小时，减压蒸发，用乙酸乙酯稀释，用蒸馏水洗涤，干燥，然后减压浓缩。残余物经柱色谱纯化得到目的产物（2S，4S）-〔1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-（乙酰基硫代）〕吡咯烷，收率70%。
IR（Neat）cm-1：1745，1710，1600，1510，1398，1360，1098
NMR（CDCl3）δ：1.75-1.95（3H，m），2.45-2.85（1H，m），2.90-3.15（2H，m），3.21（2H，s），3.25-3.50（2H，m），3.58-4.30（2H，m），5.24（2H，s），7.55-8.27（4H，d，J＝8Hz）
参考实施例20-A
将5g参考实施例19-A中制得的化合物溶于10ml甲醇中，冰冷却下向所得溶液中加入2ml28%的甲醇钠。在氮气氛下搅拌混合物15分钟。在同样的温度下，向此混合物中加入1g2-碘乙醇的10ml甲醇溶液。在同样的温度下搅拌反应混合物4小时并减压浓缩除去溶剂。残余物溶于乙酸乙酯中，用蒸馏水洗涤，干燥并减压浓缩除去溶剂得到目的产物（2S，4S）-〔1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-（羟基乙基硫代甲基）-4-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）〕吡咯烷，收率50%。
IR（Neat）cm-1：3600，1740，1690，1523，1400，1345
NMR（CDCl3）δ：0.06（6H，s），0.86（9H，s），1.51-2.1（2H，m），2.4-2.9（2H，m），3.22（2H，s），5.25（2H，s），7.53-8.25（4H，d，J＝8Hz）
参考实施例20-B
将1.5g参考实施例20-A中制得的化合物溶于15ml无水吡啶中并将0.8ml乙酐和0.3g二甲基氨基吡啶加到所得溶液中。室温下搅拌混合物1小时，用乙酸乙酯稀释，用蒸馏水洗涤，然后减压浓缩。残余物经柱色谱纯化得到目的产物（2S，4S）-〔1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-（乙酰氧基乙基硫代甲基）-4-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）〕吡咯烷，收率70%。
IR（Neat）cm-1：1740，1725-1710，1690，1610
NMR（CDCl3）δ：0.06（6H，s），0.8（9H，s），1.52-1.95（2H，m），2.4-2.65（2H，m），3.15-3.35（3H，s），5.25（2H，s），7.53-8.25（4H，d，J＝8Hz）
参考实施例20-C
将850mg参考实施例20-B中制得的化合物和1ml6N的盐酸溶液加到8ml甲醇中。室温下搅拌反应混合物1小时，用20ml乙酸乙酯稀释，用蒸馏水洗涤，干燥并减压浓缩。残余物经柱色谱纯化得到目的产物（2S，4S）-〔1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-（乙酰氧基乙基硫代甲基）-4-（羟基）〕吡咯烷，收率70%。
IR（Neat）cm-1：3600，1720，1680，1510，1410，1342，1225
NMR（CDCl3）δ：1.52-1.95（2H，m），2.75-2.95（2H，m），3.35（3H，s），4.05-4.75（2H，m），5.25（2H，s），7.53-8.22（4H，d，J＝8Hz）
参考实施例20-D
将1.5g参考实施例20-C中制得的化合物，2.2g三苯基膦和5g偶氮二羧酸二乙酯加到20ml无水四氢呋喃溶液中。冰冷却下搅拌混合物2小时，在同样的温度下加入1.2g硫代乙酸。反应混合物升至室温并搅拌20小时，减压蒸发，用乙酸乙酯稀释，用蒸馏水洗涤，然后减压浓缩。残余物经柱色谱纯化得到目的产物（2S，4S）-〔1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-（乙酰氧基乙基硫代甲基）-4-（乙酰基硫代）〕吡咯烷，收率70%。
IR（Neat）cm-1：1745，1710，1600，1510，1398，1360，1098
参考实施例20-E
将300mg参考实施例20-D中制备的化合物溶于5ml甲醇中，并向所得溶液中加入2ml1N的氢氧化钠溶液。在氮气氛中冰冷却下搅拌混合物20分钟，然后加入2ml1N的盐酸溶液。减压浓缩反应液，残余物溶于乙酸乙酯中，用蒸馏水和盐水洗涤、干燥，然后减压浓缩得到油状残余物，此油状残余物经柱色谱纯化得到目的产物（2S，4S）-〔1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-（羟基乙基硫代甲基）-4-（巯基）〕吡咯烷，收率46%。
IR（Neat）cm-1：3600，1725，1680，1522，1433，1410，1350
NMR（CDCl3）δ：1.85-2.22（2H，m），2.65-3.05（2H，m），3.09（2H，m），3.30-3.55（2H，m），3.85-4.50（2H，m），5.24（2H，s），7.66-8.26（4H，d，J＝8Hz）
参考实施例21-A
将4g参考实施例15-B中制得的化合物溶于50ml无水乙腈中，冰冷却下向所得溶液中加入1.56g羰基二咪唑。搅拌反应混合物30分钟并加入2.5g三乙胺和2g4-氨基乙酰氧基乙基哌嗪。冰冷却下搅拌全部混合物2小时，然后室温下搅拌4小时以完全反应。反应液用乙酸乙酯稀释，用蒸馏水，1N的盐酸溶液，5%碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥，然后减压浓缩。残余物经柱色谱纯化，乙酸乙酯：正已烷（1∶3）洗脱得到目的产物（2S，4S）-〔1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-（乙酰氧基乙基哌嗪基氨基甲酰基）乙基巯基甲基）-4-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）〕吡咯烷，收率68%。
IR（Neat）cm-1：1740，1710-1690，1550
NMR（CDCl3）δ：0.07（6H，s），0.8（9H，s），1.25-1.55（4H，m），2.10-2.50（4H，m），5.25（2H，s），7.5-8.5（4H，d，J＝8Hz）
参考实施例21-B
将3.15g参考实施例21-A中制得的化合物溶于15ml甲醇中，冰冷却搅拌下向所得溶液中加入1.5ml6N的盐酸溶液。在同样的温度下搅拌反应液2小时，然后减压浓缩。残余物用乙酸乙酯萃取，干燥并减压浓缩除去溶剂。残余物经柱色谱纯化，用乙酸乙酯：正己烷（3∶1）洗脱得目的产物（2S，4S）-〔1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-｛（乙酰氧基乙基哌嗪基）氨基甲酰基乙基硫代甲基｝-4-（羟基）〕吡咯烷，收率87.2%。
IR（Neat）cm-1：3600，1720，1690，1420
NMR（CDCl3）δ：1.80-2.10（2H，m），2.65-3.05（4H，m），3.90（2H，s），3.30-3.35（2H，m），4.96-5.29（2H，d，J＝8Hz），7.66-8.26（4H，d，J＝8Hz）
参考实施例21-C
将1.85g参考实施例21-B中制得的化合物溶于30ml无水二氯甲烷中，并向所得溶液中加入0.45g甲磺酰氯和0.62g三乙胺。在同样的温度下搅拌反应液2小时，用蒸馏水，1N的盐酸溶液和盐水洗涤，干燥，然后减压浓缩得到目的产物（2S，4S）-〔1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-｛（乙酰氧基哌嗪基氨基甲酰基）乙基硫代甲基｝-4-（甲磺酰基氧基）〕吡咯烷，收率68.5%。
IR（Neat）cm-1：1745，1710-1695，1610，1580
NMR（CDCl3）δ：2.10-2.55（4H，m），3.30-3.33（3H，m），5.25（2H，s），7.58（2H，d，J＝8Hz），8.25（2H，d，J＝8Hz）
参考实施例21-D
将2g参考实施例21-C中制得的化合物加到20ml二甲基甲酰胺中，并加入0.57g硫代乙酸钾。在70～80℃温度下搅拌反应混合物4小时，然后冷却至室温。用乙酸乙酯稀释此混合物，用蒸馏水洗涤数次，干燥，然后减压浓缩。残余物经柱色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱得到目的产物（2S，4S）-〔1-（对-硝基苄基氧基羰基）-2-｛（乙酰氧基乙基哌嗪基）氨基甲酰基乙基硫代甲基｝-4-（乙酰基硫代）〕吡咯烷，收率65.2%。
IR（Neat）cm-1：1725，1710，1690，1510，1420，1350
NMR（CDCl3）δ：2.55-3.15（4H，m），3.25-3.35（3H，m），3.75-4.50（4H，m），5.23（2H，s），7.25-8.55（4H，d，J＝8Hz）
参考实施例21-E
将2.0g参考实施例21-D中制得的化合物溶于15ml甲醇中，并在冰冷却搅拌下向所得溶液中加入0.21g甲醇钠。在同样的温度下搅拌此混合物15分钟，然后用乙酸中和。减压浓缩反应液，残余物用乙酸乙酯萃取，干燥并减压浓缩得到目的产物（2S，4S）-〔1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-〔（羟乙基哌嗪基氨基甲酰基）乙基硫代甲基〕-4-巯基吡咯烷，收率70.1%。
IR（Neat）cm-1：1740，1690，1550
NMR（CDCl3）δ：1.75-1.88（3H，m），2.45-2.85（2H，m），2.90-3.15（2H，m），3.21（2H，s），3.25-4.30（4H，m），5.24（2H，s），7.55-8.27（4H，d，J＝8Hz）
参考实施例22-A
将3.5g参考实施例15-B中制得的化合物溶于50ml无水乙腈中，冰冷却下向所得溶液中加入1.8g羰基二咪唑。搅拌混合物30分钟，然后加入21g三乙胺和2.5g甘氨酰胺的盐酸盐。冰冷却下搅拌反应混合物2小时，然后室温下搅拌11小时。反应液用乙酸乙酯稀释，分别用蒸馏水，1N的盐酸溶液，5%的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥并减压浓缩。残余物经柱色谱纯化，用乙酸乙酯：正已烷（10∶1）洗脱得到目的产物（2S，4S）-〔1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-｛（羟基羰基甲基氨基甲酰基）甲基氨基甲酰基乙基硫代甲基｝-4-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）〕吡咯烷，收率65%。
IR（Neat）cm-1：2250，1725-1710，1690-1665
NMR（CDCl3）δ：0.07（6H，s），0.09（9H，s），1.27-1.31（4H，m），2.25-2.60（4H，m），3.95-4.45（2H，m），5.25（2H，s），7.5-8.25（4H，d，J＝8Hz）
参考实施例22-B
将4.2g参考实施例22-A中制得的化合物溶于50ml无水乙腈中，冰冷却下向所得溶液中加入2.5g羰基二咪唑。搅拌此混合物30分钟。向此混合物中加入21g三乙胺和2.06g4-氨基羟基乙基哌嗪，并在冰冷却下搅拌全部混合物2小时，然后室温下搅拌10小时。反应液用乙酸乙酯稀释，分别用蒸馏水，1N的盐酸溶液，5%的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥，然后减压浓缩。残余物经柱色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱得到目的产物（2S，4S）-〔1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-｛（羟乙基哌嗪基氨基甲酰基甲基氨基甲酰基）乙基硫代甲基｝-4-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）〕吡咯烷，收率52%。
IR（Neat）cm-1：1730，1710，1680，1510
NMR（CDCl3）δ：0.07（6H，s），0.09（9H，s），1.25-1.65（4H，m），2.25-2.45（4H，m），3.01-3.75（4H，m），4.15-4.25（2H，m），5.25（2H，s），7.55-8.52（4H，d，J＝8Hz）
参考实施例22-C
向10ml乙酸酐中加入2.6g参考实施例22-B中制得的化合物和2.5g三乙胺并在回流条件下搅拌此混合物5小时。反应液经减压蒸发，残余物溶于乙酸乙酯中，依次用1N的盐酸溶液，5%的碳酸氢钠溶液和蒸馏水洗涤，干燥，然后减压蒸馏。残余物经柱色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱得到目的产物（2S，4S）-〔1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-｛（乙酰氧基乙基哌嗪基氨基甲酰基甲基氨基甲酰基）乙基硫代甲基｝-4-（羟基）〕吡咯烷，收率78.2%。
IR（Neat）cm-1：1725，1710-1690，1610，1580
NMR（CDCl3）δ：0.07（6H，s），0.09（9H，s），1.25-1.30（2H，m），1.85-2.20（6H，m），4.15-4.50（4H，m），3.77-3.90（2H，m），4.55-4.50（2H，m），5.24（2H，d，J＝6Hz），7.65-8.25（4H，d，J＝8Hz）
参考实施例22-D
将2.55g参考实施例22-C中制得的化合物溶于30ml无水二氯甲烷中，冰冷却搅拌下向所得溶液中加入0.61g甲磺酰氯和0.71g三乙胺。然后在同样的温度下搅拌此混合物2小时。反应液用蒸馏水，1N的盐酸溶液和盐水洗涤，干燥并减压浓缩得到目的产物（2S，4S）-〔1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-｛（乙酰氧基哌嗪基氨基甲酰基甲基氨基甲酰基）乙基硫代甲基｝-4-（甲磺酰基氧基）〕吡咯烷，收率80.5%。
IR（Neat）cm-1：1710，1690，1510
NMR（CDCl3）δ：2.10-2.45（6H，m），3.03（3H，m），5.25（2H，s），7.53-8.24（4H，d，J＝8Hz）
参考实施例22-E
向20ml二甲基甲酰胺中加入1.5g参考实施例22-D中制得的化合物，然后加入0.45g硫代乙酸钾。在70～80℃温度下搅拌反应混合物4小时，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用蒸馏水洗涤数次，干燥，然后减压浓缩。残余物经柱色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱得到目的产物（2S，4S）-〔1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-｛（乙酰氧基乙基哌嗪基氨基甲酰基甲基氨基甲酰基）乙基硫代甲基｝-4-（乙酰基硫代）〕吡咯烷，收率65.9%。
IR（Neat）cm-1：1725，1690，1420，1350
NMR（CDCl3）δ：2.15-3.00（6H，m），3.21（2H，m），3.75-4.50（4H，m），5.23（2H，s），7.59-8.23（4H，d，J＝8Hz）
参考实施例22-F
将2.5g参考实施例22-E中制得的化合物溶于18ml甲醇中，冰冷却搅拌下向所得溶液中加入0.31g甲醇钠。然后按与参考实施例15-G相同的方法处理反应混合物得到目的产物（2S，4S）-〔1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-｛（羟乙基哌嗪基氨基甲酰基甲基氨基甲酰基）乙基硫代甲基｝-4-（巯基）〕吡咯烷，收率60.1%。
IR（Neat）cm-1：1710，1695，1520，1425，1350
NMR（CDCl3）δ：1.65-1.75（3H，m），2.45-2.85（4H，m），2.90-3.30（5H，m），3.30（2H，s），5.24（2H，s），7.55-8.25（4H，d，J＝8Hz）
参考实施例23-A
将10g（2S，4S）-〔1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-｛（2-羟基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝-4-乙酰基硫代，吡咯烷溶于30ml无水乙酸乙酯中，冰冷却氮气氛搅拌下向所得溶液中滴加5ml三氯乙酰基异氰酸酯。冰冷却下继续搅拌此混合物3小时。然后用50ml乙酸乙酯稀释反应液，分别用碳酸氢钠水溶液，蒸馏水和盐水洗涤，然后干燥。残余物经柱色谱纯化，用乙酸乙酯：正己烷（4∶1）洗脱得到目的产物（2S，4S）-1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-｛（2-三氯乙酰基氨基羰基氧基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝-4-乙酰基硫代吡咯烷，收率52%。
IR（Neat）cm-1：1755-1750，1725，1680，1600，1400，1335
NMR（CDCl3）δ：1.70-1.95（3H，m），2.45-2.85（1H，m），2.90-3.15（2H，m），3.25-3.50（2H，m），5.24-5.27（2H，s），7.55-8.27（4H，d，J＝8Hz）
参考实施例23-B
将800mg参考实施例23-A中制得的化合物溶于5ml甲醇中，冰冷却搅拌下向所得溶液中滴加3ml1N的氢氧化钠溶液。在氮气氛下搅拌反应混合物20分钟，用1N的盐酸溶液调至中性PH值，然后减压浓缩。残余物溶于乙酸乙酯中，分别用盐水和蒸馏水洗涤，干燥并减压浓缩得到油状残余物。所得油状残余物经柱色谱纯化，用乙酸乙酯：正己烷（5∶1）洗脱得到目的产物（2S，4S）-〔1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-｛（2-氨基羰基氧基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝-4-巯基吡咯烷，收率65%。
IR（Nujol）cm-1：1715，1603，1512，1398，1360
NMR（CDCl3）δ：1.65-1.95（3H，m），2.45-2.95（2H，m），3.01-3.20（3H，m），3.25-3.50（2H，m），3.84-4.30（2H，m），5.24（2H，s），7.55-8.27（4H，d，J＝8Hz）
参考实施例24-A
向21ml无水N，N-二甲基甲酰胺中加入2g（2S，4S）-1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-｛（2-碘甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝-4-乙酰基硫代吡咯烷和1.2g邻苯二甲酰亚氨化钾。在90～95℃温度下搅拌混合物6小时。用50ml蒸馏水稀释反应液，然后每次用50ml乙酸乙酯萃取三遍。合并有机层，分别用盐水和蒸馏水洗涤，干燥并减压浓缩。残余物经柱色谱纯化，用乙酸乙酯：正己烷（2∶1）洗脱得到目的产物（2S，4S）-2-（对-硝基苄氧基羰基）-2-｛（2-邻苯二甲酰亚氨基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝-4-乙酰基硫代吡咯烷，收率72%。
IR（Neat）cm-1：1775，1720，1605，1522，1346，1275
NMR（CDCl3）δ：2.28（3H，s），2.77（3H，s），5.18（2H，s），7.46（2H，d，J＝8Hz），8.16（2H，d，J＝8Hz）
参考实施例24-B
向20ml无水乙醇中加入2.5g参考实施例24-A中制得的化合物和2.3g水合肼。在回流条件下搅拌此反应混合物大约1小时，然后冷却至室温。混合物经过滤除去不溶性固体物并浓缩滤液。残余物溶于30ml无水四氢呋喃中，冰冷却搅拌下向所得溶液中加入2.1g三氯乙酰基异氰酸酯。搅拌混合物3小时，然后减压蒸发除去反应溶剂。残余物经柱色谱纯化，用乙酸乙酯：正己烷（3∶1）洗脱得到目的产物（2S，4S）-1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-｛（2-三氯乙酰基氨基羰基氨基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝-4-乙酰基硫代吡咯烷，收率58%。
IR（Neat）cm-1：1710，1600，1517，1440，1270
参考实施例24-C
将860mg参考实施例24-B中制得的化合物溶于10ml无水甲醇中，冰冷却搅拌下向所得溶液中滴加1.48ml1N的氢氧化钠溶液。室温下搅拌反应混合物2小时，用1.5ml1N的盐酸溶液中和，然后减压浓缩。残余物用60ml乙酸乙酯稀释，用蒸馏水洗涤，然后再减压浓缩。残余物经柱色谱纯化，用乙酸乙酯：正己烷（1∶1）洗脱得到目的产物（2S，4S）-1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-｛（2-氨基羰基氨基甲基氨基甲酰基）乙基硫代甲基｝-4-巯基吡咯烷，收率55%。
IR（Neat）cm-1：1710，1665，1590，1510，1425
NMR（CDCl3）δ：1.75-1.95（3H，m），2.45-2.8（1H，m），2.90-3.15（2H，m），3.21（2H，s），3.25-3.50（2H，m），3.84-4.30（2H，m），5.24（2H，m），7.55-8.27（4H，d，J＝8Hz）
参考实施例25-A
向25ml无水乙醇中加入1.05g参考实施例24-A中制得的化合物，然后加入15ml饱和的氨-无水甲醇溶液。在回流温度下搅拌反应混合物8小时并减压浓缩。残余物用乙酸乙酯稀释，分别用盐水和蒸馏水洗涤，然后减压浓缩。残余物经柱色谱纯化，用乙酸乙酯：正已烷（3∶1）洗脱得到目的产物（2S，4S）-〔1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-｛（2-氨基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝-4-乙酰基巯基吡咯烷，收率82%。
IR（Neat）cm-1：1715，1603，1512，1400-1390
NMR（CDCl3）δ：2.28-2.68（1H，m），3.03-3.70（8H，m），3.80-4.24（2H，m），5.16（2H，s），7.49-8.17（4H，d，J＝8Hz）
参考实施例25-B
向15ml无水二氯甲烷中加入610ml参考实施例25-A中制得的化合物，冰冷却搅拌下向混合物中加入500mg对-硝基苄氧基羰基氯甲酸酯和400mg三乙胺。搅拌反应混合物2小时，然后用30ml二氯甲烷稀释，分别用1N的盐酸溶液，10%的碳酸钠溶液和蒸馏水洗涤，干燥并减压浓缩。残余物经柱色谱纯化，用乙酸乙酯：正已烷（4∶1）洗脱得到目的产物（2S，4S）-1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-｛（2-硝基苄氧基羰基氨基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝-4-乙酰基硫代吡咯烷，收率75%。
IR（Neat）cm-1：1760，1715，1690，1550，1480
NMR（CDCl3）δ：2.40-3.10（5H，m），3.15-3.60（2H，m），5.15-5.35（4H，m），7.35-7.70（7H，m），7.75-8.15（2H，m），8.22（4H，br.J＝8Hz）
参考实施例25-C
将710mg参考实施例25-B中制得的化合物溶于10ml无水甲醇中并按与参考实施例24-C相同的方法处理此反应液得到目的产物（2S，4S）-1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-｛（4-硝基苄氧基羰基氨基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝-4-巯基吡咯烷，收率55%。
IR（Neat）cm-1：1710-1700，1610，1530-1520，1350
NMR（CDCl3）δ：1.60-2.00（2H，m），2.30-3.65（8H，m），3.80-4.35（2H，m），5.20（4H，s），7.50-7.55（4H，d，J＝8Hz），8.21（4H，d，J＝8Hz）
参考实施例26-A
将1.3g（2S，4S）-1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-｛（2-羟基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝-4-乙酰基硫代吡咯烷加到30ml无水二氯甲烷中。冰冷却搅拌下向此反应混合物中加入2ml重氮甲烷的乙醚溶液和催化量的三氟化硼-乙醚络合物，然后搅拌全部混合物30分钟。反应液用盐水洗涤并过滤除去不溶性固体物。滤液分别碳酸氢钠水溶液，盐水和蒸馏水洗涤。分出有机相并减压浓缩。残余物经柱色谱纯化，用乙酸乙酯：正己烷（10∶1）洗脱得到目的产物（2S，4S）-1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-｛（甲氧基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝-4-乙酰基巯基吡咯烷，收率62%。
IR（Neat）cm-1：1710，1690，1685，1520，1390
NMR（CDCl3）δ：2.46-2.95（2H，m），3.15（3H，s），3.85-4.15（3H，m），5.16（2H，s），7.49-8.17（4H，br.J＝8Hz）
参考实施例26-B
将910mg参考实施例26-A中制备的化合物加到15ml无水甲醇中，并按与参考实施例24-C相同的方法处理此反应混合物得到目的产物（2S，4S）-1-（对-硝基苄氧基羰基）-2-｛（甲氧基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝-4-巯基吡咯烷，收率50%。
IR（Neat）cm-1：1710-1700，1690-1680，1550-1540，1390
NMR（CDCl3）δ：1.60-2.05（2H，m），2.33-3.10（2H，m），3.15（3H，s），3.30-3.80（5H，m），3.85-4.33（2H，m），5.24（2H，s），7.56-8.26（2H，d，J＝8Hz）
Claims (11)
1、由下面通式(Ⅰ)代表的2-(2-取代吡咯烷-4-基)硫代-碳青霉烯类衍生物及其可药用盐：
其中
R1代表氢或(低级)烷基，
R2代表氢或阴离子，
R3代表氢或(低级)烷亚胺酰基，
Z代表
或R9，
X代表O或NH，
R4代表氨基或杂环胺基，它们每个可以是未取代的或用式
基取代的，未取代的或取代的杂环基或(低级)烷基，或代表羟基(低级)烷基或氨基甲酰基氧基(低级)烷基，
R5和R6独立表示氢，羟基，羟基(低级)烷基，氰基，氨基，氨基甲酰基，氨基甲酰基(低级)烷基，氰基(低级)烷基，单一或二-(低级)烷基氨基甲酰基，氨基甲酰基氧基，脲基，氨基(低级)烷基，氨基甲酰基氧基(低级)烷基，单一或二-(低级)烷基氨基甲酰基-(低级)烷基，脲基(低级)烷基或式
基，其中
表示可能含有另外杂原子的未取代或取代的3-到6-员杂环基，假定R5和R6不同时为氢，R9代表羟基(低级)烷基或氨基甲酰基氧基，且m是1到6的整数，如果当m为1且x为0时，R4不能是未取代的氨基(-NH2)。
2、按照权利要求1的化合物，其中R1代表氢或低级烷基，R2代表氢或阴离子，R3代表氢或直链或支链（C1-C6）烷亚胺酰基，Z代
或R9，R4代表
，其中R5和R6独立表示氢，羟基，羟基（低级）烷基，CN，氨基甲酰基（低级）烷基，氰基（低级）烷基，氨基甲酰基氧基（低级）烷基，脲基（低级）烷基或取代或未取代的哌嗪基，假设R5和R6不同时为氢，R9代表羟基（C1-C6）烷基或氨基甲酰基氧基，且m是1到4的整数。
3、按照权利要求2的化合物，其中R1代表甲基，R2代表氢，R3代表氢或乙亚胺酰基，Z代表
或R9，R4代表
，其中R5和R6独立代表氢，羟基，羟基（C1-C4）烷基，氰基，氰基（C1-C4）烷基，氨基甲酰基氧基（C1-C4）烷基，脲基（C1-C4）烷基，或用选自氨基甲酰基，（C1-C4）烷基，羟基（C1-C4）烷基，氰基（C1-C4）烷基，氨基（C1-C4）烷基，氨基甲酰基氧基（C1-C4）烷基，脲基（C1-C4）烷基，氨基甲酰基（C1-C4）烷基和单-或二-（C1-C4）烷基氨基甲酰基（C1-C4）烷基的取代基任意单-取代的哌嗪基，条件是R5和R6不同时为氢，R9代表羟基（C1-C4）烷基或氨基甲酰基氧基且m是1到2的整数。
4、按照权利要求1的化合物，它选自由下面组成的基团：
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（氰基甲基氨基甲酰基）甲基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（氰基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（氨基乙基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（氨基甲酰基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（羟基乙基氨基甲酰基）甲基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（氨基甲酰基甲基氨基甲酰基）甲基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（氰基乙基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（羟基乙基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（氨基甲酰基乙基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-1-乙亚氨酰基-2-｛（2-氨基甲酰基乙基氨基甲酰基）甲基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-1-乙亚氨酰基-2-｛（2-氨基甲酰基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（1，2-二羟基乙基氨基甲酰基）甲基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（1-羟基-2-氰基乙基氨基甲酰基）甲基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（1-羟基-2-氨基乙基氨基甲酰基）甲基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（1-羟基-2-氨基甲酰基乙基氨基甲酰基）甲基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（1，2-二羟基乙基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（1-羟基-2-氰基乙基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（1-羟基-2-氨基甲酰基乙基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（1-（羟基甲基）-2-羟基乙基氨基甲酰基）甲基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（1-（羟基甲基）-2-氨基甲酰基乙基氨基甲酰基）甲基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（1-（羟基甲基）-2-氨基甲酰基乙基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（1-（氨基甲酰基甲基）-2-脲基乙基氨基甲酰基）甲基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（1-（氨基甲酰基甲基）-2-氰基乙基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（1-（氨基甲酰基甲基）-2-氨基乙基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（2-脲基乙基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（N-甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（N，N-二甲基氨基甲酰基）甲基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛1-乙亚胺酰基-2-（氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛1-乙亚胺酰基-2-（N-甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（N-（2-羟基乙基）-哌嗪基羰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（N-（2-氨基甲酰基氧基乙基）哌嗪基羰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（N-（2-氨基乙基）哌嗪基羰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（2-羟基乙基）巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（3-羟基丙基）巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（3-（氨基甲酰基氧基）丙基）巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛2-羟基乙基哌啶基羰基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛2-（氨基乙基哌啶基羰基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛2-（甲氧基乙基哌啶基羰基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛2-（氨基甲酰基氧基乙基哌啶基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛2-（脲基乙基哌啶基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛2-（甲氧基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛2-（氨基甲酰基氧基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛2-（脲基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛2-（甲氧基甲基氧基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛2-（氨基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛2-（氰基乙基哌啶基羰基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛2-（甲基氨基甲酰基氧基甲基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛2-（甲氧基甲基氧基乙基氨基甲酰基）乙基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-1-甲亚氨酰基-2-｛（羟基乙基氨基甲酰基）甲基巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
-（1R，5S，6S）-2-〔（2S，4S）-2-｛（氨基甲酰基乙基）巯基甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔（R）-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸。
5、制备式（Ⅰ）化合物或其盐的方法：
其中
R1代表氢或（低级）烷基，
R2代表氢或阴离子，
R3代表氢或（低级）烷亚氨酰基，
Z代表
或R9，
X代表O或NH，
R4代表氨基或杂环胺基，它们每个可以是未取代的或用式基取代的，未取代的或取代的杂环基或（低级）烷基，或代表羟基（低级）烷基或氨基甲酰基氧基（低级）烷基，R5和R6独立表示氢，羟基，羟基（低级）烷基，氰基，氨基，氨基甲酰基，氨基甲酰基（低级）烷基，氰基（低级）烷基，单-或二-（低级）烷基氨基甲酰基，氨基甲酰基氧基，脲基，氨基（低级）烷基，氨基甲酰基氧基（低级）烷基，单-或二-（低级）烷基氨基甲酰基（低级）烷基，脲基（低级）烷基或式
或
基，其中
表示可能含有另外杂原子的未取代或取代的3-到6-员杂环基，假定R5和R6不同时为氢，
R9代表羟基（低级）烷基或氨基甲酰基氧基，且m是1到6的整数，如果当m为1且X为0时，
R4不能是未取代的氨基（-NH2），
它包括
1）式（Ⅱ）的化合物：
其中R1如上定义且R7代表羧基保护基，或在其氧代基上的活性衍生物或其盐与式（Ⅲ）的巯基吡咯烷衍生物或其盐反应：
其中Z和m如上定义且R10代表亚氨基保护基，得到式（Ⅳ）的化合物或其盐：
其中R1，R7，R10，Z和m如上定义，
2）把式（Ⅳ）化合物或其盐：
其中R1，R7，R10，Z和m如上定义，进行脱羧基保护基反应，产生式（Ⅰ-a）的化合物或其盐，
其中R1，R2，R10，Z和m如上定义，
3）把式（Ⅰ-a）的化合物或其盐：
其中R1，R2，R10，Z和m如上定义，进行脱亚氨基保护基反应，产生式（Ⅰ-b）的化合物或其盐：
其中R1，R2，Z和m如上定义，
4）如果必要，式（Ⅰ-b）的化合物或其盐：
其中R1，R2，Z和m如上定义，与低级烷亚胺酰基化试剂反应产生式（Ⅰ）的化合物或其盐，其中R3为低级烷亚胺酰基。
6、按照权利要求5的方法，其中方法1中的式（Ⅱ）化合物的活性衍生物是下式（Ⅱ-a）化合物：
其中R1和R7如上定义，R8代表酰基或O，O-取代的从有机磷酸中衍生出来的膦酰基。
7、按照权利要求5的方法，其中方法2和3中通过水解或还原除去保护基。
8、由下面通式（Ⅲ）代表的巯基吡咯烷衍生物或其盐：
其中
R10代表亚氨基保护基，
Z代表
或R9，
X代表O或NH，
R4代表氨基或杂环胺基，它们每个可以是未取代的或用式
基取代的，未取代的或取代的杂环基或（低级）烷基，或代表羟基（低级）烷基或氨基甲酰基氧基（低级）烷基，R5和R6独立表示氢，羟基，羟基（低级）烷基，氰基，氨基，氨基甲酰基，氨基甲酰基（低级）烷基，氰基（低级）烷基，单-或二-（低级）烷基氨基甲酰基，氨基甲酰基氧基，脲基，氨基（低级）烷基，氨基甲酰基氧基（低级）烷基，单-或二-（低级）烷基氨基甲酰基-（低级）烷基，脲基（低级）烷基或式
或
基，其中
表示可能含有另外杂原子的未取代或取代的3-到6-员杂环基，假定R5和R6不同时为氢，
R9代表羟基（低级）烷基或氨基甲酰基氧基，且m是1到6的整数，如果当m为1且X为0时，
R4不能是未取代的氨基（-NH2）。
9、制备式（Ⅲ）化合物或其盐的方法：
其中
R10代表亚氨基保护基，
Z代表
或R9，
X代表O或NH
R4代表氨基或杂环胺基，它们每个可以是未取代的或用式
R9代表羟基（低级）烷基或氨基甲酰基氧基，且m是1到6的整数，如果当m为1且X为0时，
R4不能是未取代的氨基（-NH2），
其包括
A）式（Ⅴ）的化合物：
其中R10，Z和m如上定义，或在其羟基上的活性衍生物或其盐与式（Ⅵ）的化合物或其盐反应，
其中R11代表巯基保护基，产生式（Ⅲ-a）化合物或其盐，
其中R10，R11，Z和m如上定义;且B）式（Ⅲ-a）化合物或其盐，
其中R10，R11，Z和m如上定义，进行脱巯基保护基反应。
10、一种抗菌组合物，其包括在权利要求1到4任一个中定义的至少一种化合物（Ⅰ）或其可药用盐作为活性组分。
11、如在权利要求1到4任一个中定义的化合物（Ⅰ）或其可药用盐作为抗菌剂的应用。
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