CN1045972A - 5-取代-1，4-二氢-4-氧代-二氮杂萘-3-羧酸(酯)抗菌药 - Google Patents

5-取代-1，4-二氢-4-氧代-二氮杂萘-3-羧酸(酯)抗菌药 Download PDF

Info

Publication number
CN1045972A
CN1045972A CN90101382A CN90101382A CN1045972A CN 1045972 A CN1045972 A CN 1045972A CN 90101382 A CN90101382 A CN 90101382A CN 90101382 A CN90101382 A CN 90101382A CN 1045972 A CN1045972 A CN 1045972A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
methyl
described method
pyrrolidyl
fluoro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN90101382A
Other languages
English (en)
Inventor
皮埃尔·迪切萨雷
丹尼尔·布扎德
让-勒内·基塞尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of CN1045972A publication Critical patent/CN1045972A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及式I所示化合物，其制备方法，制备这些化合物用的中间体，用这些化合物治疗感染疾病的方法以及含有这些化合物的组合物；还涉及这些化合物的可药用酸加成盐，金属盐和胺盐。式I中R1，R3，R5和R7的定义如说明书中所述。

Description

本发明涉及在7位被各种氮杂环取代并在1，3，4，5和6位被某些其它基团取代的二氮杂萘化合物。对它们的分类有很多种情况，按类/子类分为546/123，544/586，544/349，544/363以及可能的其它分类方法。这些化合物具有药物性质和生物活性。
本发明涉及式Ⅰ所示化合物及其可药用酸加成盐和R3是H时的那些化合物的可药用金属盐和胺盐，它们的制备方法，适用于制备这些化合物的中间体的制备方法，用这些化合物治疗感染疾病的方法，以及含有这些化合物的以适当形式用于哺乳动物的药物组合物。
式中R1，R3，R5和R7的含义如下：
R1选自3-6个碳原子的环烷基，3-7个碳原子的环烷基烷基（包括3-6个环原子，各自具有至多3个选自甲基和氟的取代基），2-6个碳原子的低级烷基，具有2-6个碳原子和1-3个氟原子的低级氟代烷基，以及苯基或具有1或2个氟或三氟甲基取代基的苯基;
R3是氢，1-4个碳原子的低级烷基，生理条件下可水解的酯基，或在有机合成中通常使用的容易除去的羧基保护基;
R5选自1-6个碳原子的低级烷基，2-6个碳原子的低级链烯基，3-6个碳原子的环烷基，4-7个碳原子的环烷基烷基，5-6碳原子的芳基，以及7-11个碳原子的芳烷基;
R7是具有1或2个环和4-9个环原子以及至多2个选自O，S和N的其它杂原子的氮杂环，所述的杂环通过其环上氮原子按所示方式以共价键连接，该杂环可以是未取代的或是被1或2个具有至多6个碳原子的取代基取代的，所述取代基选自烷基，羟烷基，羟基，氯，氟，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，羧基，羧基烷基，或羧酰氨基。
本发明也包括式Ⅰ中R3是氢的那些化合物的可药用金属盐和胺盐。式Ⅰ化合物的酸加成盐，特别是那些可药用酸加成盐是本发明的一部分。上述可药用盐是指具有下列性质的那些盐：其化学性质和物理性质允许将其制成药物剂量形式，其毒理学性质允许将其按抗感染有效量用于哺乳动物。
二氮杂萘-3-羧酸抗菌药构成了在文献中已广泛介绍的一类化合物。这些文献包括专利和出版物。在1988年4月21日出版的PCT申请公开WO88/0627中有文献和专利综述。更晚一些，由D.T.W.Chu和P.B.Fernandes在1989年2月的Antimicrobial        Agents        and        Chemotherapy第131-135页中发表了题为“氟代喹诺酮类的结构活性关系”的综述。具体地请参考132页上的结构式。
如前面所述，由于本发明化合物在5位上连有一个通过碳相接的取代基，它与先有技术中的抗菌二氮杂萘-3-羧酸在结构上有区别。文献检索结果表明，以前没有描述过既在7位具有通过氮连接的取代基、又在5位具有通过碳连接的取代基的抗菌二氮杂萘羧酸。已经介绍过在5位具有一个通过氮、氧、或硫连接的取代基或一个卤原子的二氮杂萘-3-羧酸抗菌药。在1988年10月5日公布的欧洲专利申请284935和美国专利4571396中已经介绍了在5位上具有一个氨基、烷基氨基、取代的烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基氨基、羟基、烷氧基、苯硫基、巯基、肼基、羟氨基、甲氧基氨基或氯基的这类化合物。R.Albrecht在Progress        in        Drug        Research第21卷，9-104页（1977）上发表的综述中的26页上提到萘啶酮酸类似物6-溴-1，4-二氢-5，7-二甲基-1-乙基-4-氧代二氮杂萘-3-羧酸。分别在Ueda等人和Matsumoto等人的欧洲专利申请（分别于1988年10月26日和1989年6月14日公开）中介绍了在5位具有一个烷基并在7位具有一个碱性氨基取代基的氟代喹诺酮抗菌药，但没有公开二氮杂萘类化合物。
本发明化合物对于广范围的微生物种类，包括能使哺乳动物（包括人类）致病的革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌，具有强的生长抑制活性。它们的活性可以通过在体外进行标准的测定最小抑制浓度（MIC）的微生物学试验来表明。附在说明书末尾的表4中列出了一些MIC值，说明与ciprofloxacin（目前用于治疗感染疾病的广泛商品化的氟化喹诺酮抗菌药）对比，应选择本发明化合物。试验化合物在表中用其制备方法的过程编号予以标明。
与ciprofloxacin相比，本发明的各化合物在很多方面都表现出优越性，例如包括抗菌谱，特别是抗革兰氏阳性菌的活性，排泄速度慢，组织分布，口服后的生物可用度，细胞渗透，对对抗菌素有抗性的细菌的活性，等等。式（Ⅰ）化合物本身或作为可药用酸加成盐和碱盐用于治疗过程，盐中的阴离子或阳离子都不应明显地使盐具有毒性，并且该盐应能与生产适于口服或胃肠外给药的药物组合物时标准的，常规的可药用载体和其它常规添加剂以及习惯使用的赋形剂相容。该酸加成盐可用常规技术制得，包括使式Ⅰ化合物与无机酸（例如盐酸，氢溴酸，磷酸和硫酸）和与有机羧酸及磺酸（如乙酸，柠檬酸，马来酸，琥珀酸，苯甲酸，酒石酸，抗坏血酸，甲磺酸，乙磺酸，2-羟基乙磺酸，对甲苯磺酸）等反应。
可药用碱盐可通过涉及下述反应的常规技术制得，即使式Ⅰ化合物（式中R3是氢）与碱金属（Na，K）和碱土金属（Ca，Ba，Zn，Mn）碱（碱金属碱更好，例如氢氧化钠稀溶液和碳酸钾）反应。可药用碱盐也可以通过涉及下述反应的常规技术制得，即使式Ⅰ化合物与胺类（如三乙胺，二苄基胺，三乙醇胺，乙醇胺，N，N′-二苄基乙二胺，普鲁卡因和等效的胺类）反应。
本发明的药物组合物可采用标准的和常规的技术将式Ⅰ化合物与固体或液体可药用载体并任选地与可药用添加剂和赋形剂混合来制备。固体形式的组合物包括散剂，片剂，可分散粒剂，胶囊，扁囊和栓剂。固体载体可以是也能起到稀释剂、增香剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、药片崩解剂和胶囊化剂作用的至少一种物质。惰性固体载体包括碳酸镁，硬脂酸镁，滑石，糖，乳糖，果胶，糊精，淀粉，明胶，纤维化物质，低熔点蜡，可可脂，等等。液体形式的组合物包括溶液，悬浮液和乳液。例如可以制得本发明化合物溶于水和水-丙二醇以及水-聚乙二醇体系中的溶液（任选地含有适当的常规增色剂，增香剂，稳定剂和增稠剂）。
该药物组合物可按常规技术制成含有无毒且抗微生物有效量的式Ⅰ活性成分的单位剂量形式。该无毒，有效量是关于通过局部和内吸途经给药时的量。
根据具体用途、具体化合物的效力和所需的浓度，药物组合物和其单位剂量形式中式Ⅰ活性成分的量可以在宽范围内变化或调整。通常，活性成分的量的变化范围是组合物重量的0.5%至约90%。
在治疗动物（特别是温血动物）的感染性疾病时，该化合物或其药物组合物的使用剂量要能使得在受治动物的血流或其它特别有关的组织或器官中得到并维持一个能有效地抑制或终止感染的量。通常，这种抗菌有效量应在约0.1-约15，优选约1.5-10，更优选约3-7毫克/千克体重/天范围内。应当理解，所用剂量可根据病人需要，要治疗的细菌感染程度和所用的具体化合物而改变。还应当理解，初始的剂量可以增加到所述上限以上，以便迅速达到所需要的血液浓度水平，或者，初始剂量可以减少到最佳剂量以下，并且日剂量可以在治疗过程中根据具体情况逐步增加。
式Ⅰ化合物通过胃肠外即注射途径给药是有利的，例如通过静脉注射或其它胃肠外途径给药。胃肠外途径给药用的药物组合物通常含有药物学允许量的式Ⅰ化合物的水溶性盐（酸加成盐或碱盐），该盐溶于可药用的液体载体，如注射用水和缓冲液，以便制成合适的缓冲的等渗溶液，例如其pH值为约3.5-6。合适的缓冲剂例如包括正磷酸三钠，碳酸氢钠，柠檬酸钠，N-甲基葡糖胺，L-赖氨酸和L-精氨酸等，这仅是一些有代表性的缓冲剂的例子。通常将式Ⅰ化合物溶解在载体中，其用量应足以产生药物学上可接受的注射浓度，即每毫升溶液中含约1毫克至400毫克式Ⅰ化合物。所得到的液体药物组合物的用量应能达到上述药物学可接受的有效剂量，即约0.1-约15，较好的是约1.5-约10，更好的是约3-7毫克/千克体重/天。
式Ⅰ化合物由式Ⅱ化合物制备，
Figure 90101382X_IMG8
式中R1，R3和R5的定义同与式Ⅰ下的定义相同，X是可置换的离去基团，如卤原子，或有机硫酸酯，或有机磷酸酯。在置换反应条件下，使式Ⅱ中间体与氮杂环R7H（具有一个、二个或三个选自氧、氮和硫的杂原子，其中至少有一个是带一个可置换氢原子的氮原子）反应。氮杂环基R7具有在式Ⅰ中所述的相同定义。
置换反应条件涉及到在至少1化学当量（相对于所说的杂环）的碱（当R3是H时为2当量）存在下，在反应惰性有机溶剂中，在进行所期望的反应所需要的时间、温度、和反应物浓度条件下，使式Ⅱ中间体与式R7H的杂环化合物反应。较好的碱是可溶于所用溶剂中的叔胺，如三乙胺，1-甲基哌啶，二氮杂双环十一烯等等。该方法在有机化学文献中早已用来生产7-氨基取代的1，4-二氢-4-氧代-二氮杂萘-3-羧酸，本领域的熟练人员应知道合适的置换反应条件。
在为同分子中其它官能基设定的反应条件下，分子中的酸会发生人们所不希望的反应，在有机合成中通常使该酸形成容易分解的酯，适当的羧基保护基R3就是在这种情况下成酯时通常使用的基团。在所需要的反应进行以后，进行酯分解反应，使羧基再生出来。分解反应通常采用水解或氢解方法。羧基保护基在文献中是已知的，包括甲基，乙基，苄基，对甲氧基苄基，二苯基甲基，三苯甲基，叔丁基。对于R3来说，许多生理条件下可水解的酯基也可以作为羧基保护基。
对于R3来说，“生理条件下可水解的酯基”是指那些在经动物消化以后，在某些情况下是在注射以后，容易代谢成为式Ⅰ中R3是氢的活性酸的酯类。就在式Ⅰ化合物进入体内时生成的R3酯基代谢产物的量来说，这些酯的R3酯基的代谢产物是无害的。下面用结构式给出一些生理条件下可水解的酯基R3。
Figure 90101382X_IMG9
在下面的反应示意式中，R1，R5和R7具有如式Ⅰ中所述的相同定义，R8与R3同义，只是R8不是氢。在示意式1中，如下所述，第一步看作是具有创造性的步骤。涉及通过这一步骤制备式Ⅳ所示的四取代烟酸衍生物方法的文献是很有限的。
第一步反应用过程1和15-21说明，它涉及到用式R5X所示的烷基卤化物，硫酸酯，triflate，或磷酸酯（R5和X定义如前述，最好是Cl，Br或Ⅰ）使式Ⅲ的囟代烟酸发生烷基化反应。温度低和强碱（如金属烷基化物，金属醇盐，非质子溶剂中的金属氢化物）使反应更容易发生。合适的金属烷基化物包括碱金属烷基化物如甲基锂和丁基锂。金属醇盐和氢化物最好是碱金属的这类化合物，如叔丁醇钾，氢化钠和乙醇钠。非质子溶剂可举出四氢呋喃，单甘醇二甲醚，二甘醇二甲醚。该反应最好是在-30℃至-78℃温度下进行。用等摩尔量的三种反应物，有时需要过量的碱和反应物R5X。
第（2）步用过程2说明，它涉及将第1步的烟酸衍生物转变成酰氯，后者再用于酰化丙二酸二乙酯，反应历程是生成乙氧基镁衍生物后再进行部分水解和脱羧反应。
第（3）步用过程3，7-14和38说明。将第（2）步中生成的中间体用原甲酸三乙酯和乙酐转变成乙氧基亚甲基衍生物，然后与适当的胺R1NH2（其中R1的定义与式Ⅰ下所给的定义相同）反应生成反应示意式中结构式所示的亚氨基亚甲基化合物。
第（3）步生成的亚氨基亚甲基中间体在第（4）步中与氢化钠或其它强碱按过程4和39所示的方法反应生成相应的7-Cl-1，4-二氢-4-氧代-6-F-1-R1-5-R5-二氮杂萘-3-羧酸酯（如反应示意式所示）。加热可使反应易于进行。
第（6）和（7）步为如下所述的引入R7取代基的氮杂环置换反应。第（5）和（8）步为生成所需R3取代基的酯化或水解反应，R3的定义已在式Ⅰ中限定。
参照描述本发明化合物的结构式Ⅰ，在由于R1，R3，R5或R7中存在一个或多个不对称碳原子而存在立体异构体的情况下，则应是所有立体异构体和其对映体混合物都包括在本发明的范围内。在某些情况下，例如过程23和32中的二取代的R7化合物中，存在几何异构体。在所有这些情况下，顺式和反式异构体和其混合物都包括在本发明范围内。
具体实施方案的描述。
用到下面的缩略语：
DBU        二氮杂双环十一碳烯
THF        四氢呋喃
MeLi        甲基锂
MeOH        甲醇
DMSO        二甲亚砜
PMR        质子核磁共振谱
IR        红外光谱
EtOH        乙醇
LDA        二异丙基氨基锂
n-BuLi        正丁基锂
Et2O 乙醚
用经结晶溴化钾稀释并压成丸状的固体样品进行红外吸收光谱曲线的测定。用二甲亚砜-d6溶液测定了PMR曲线。
过程1
2，6-二氯-5-氟-4-甲基烟酸
将10克2，6-二氯-5-氟烟酸（0.0476摩尔）的四氢呋喃（220毫升）溶液冷却至-70℃。用15分钟将MeLi溶液（60毫升，1.6M乙醚溶液，0.096摩尔）加入上述溶液中。将反应混合物温至-30℃并在此温度搅拌2小时。冷却至-60℃后，加入8.6毫升甲基碘（0.114摩尔）。然后将混合物用2小时温至0℃，用10毫升水处理。真空浓缩以后，加入500毫升水，碱性水层用乙醚（2×150毫升）洗涤。用1N盐酸酸化（pH＝1）后，水层用乙醚（2×300毫升）提取。有机层用无水硫酸镁干燥并蒸发。粗产品用二氯甲烷结晶，得5.69克纯的2，6-二氯-5-氟-4-甲基烟酸，m.p.＝124℃（产率53%）。
过程2
3-（2，6-二氯-3-氟-4-甲基-5-吡啶基）-3-氧代丙酸乙酯
将3克2，6-二氯-5-氟-4-甲基烟酸（13.3毫摩尔）和2.77克PCl（13.3毫摩尔）的混合物在100℃加热8分钟。然后加入10毫升甲苯并将混合物真空浓缩。与甲苯共蒸发操作重复3次以上，得油状酰氯粗品。
将2.13克丙二酸二乙酯和1.36毫升乙醇溶于9毫升无水乙醚中。将所得溶液加到0.322克镁在0.68毫升含几滴CCl4的乙醇中的悬浮液中。将混合物回流2小时，得到乙氧基镁丙二酸二乙酯。在冰浴中冷却以后，在5℃缓慢地往其中加入上述酰氯在15毫升无水乙醚中的溶液。加完后，移去冰浴，将反应液在室温搅拌2小时。反应混合物用20毫升水稀释，用0.75毫升硫酸酸化并用乙醚提取。有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干。残留物悬浮于含95毫克对甲苯磺酸的15毫升水中。将混合物回流2.5小时。冷至室温后，加入45毫升水，混合物用乙醚提取。乙醚相依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤。将有机层干燥并蒸发至干，得标题化合物。
过程3
2-环丙基亚氨基亚甲基-3-（2，6-二氯-3-氟-4-甲基-5-吡啶基）-3-氧代丙酸乙酯
将2.81克3-（2，6-二氯-3-氟-4-甲基-5-吡啶基）-3-氧代丙酸乙酯（3.55摩尔）在原甲酸三乙酯（2.4毫升，14.33毫摩尔）和乙酐（2.25毫升，23.87毫摩尔）中的溶液在130℃加热3小时。再加入另外的原甲酸三乙酯（0.8毫升，4.78毫摩尔）和乙酐（0.45毫升，4.78毫摩尔），将混合物再加热12小时。将溶液减压蒸发，得2-乙氧基亚甲基-3-（2，6-二氯-3-氟-4-甲基-5-吡啶基）-3-氧代丙酸乙酯油状残留物，将其溶于4毫升乙醇中。用冰浴冷却溶液，并加入1.1毫升环丙胺（15.8毫摩尔）。将反应混合物室温静止3小时。将溶液蒸发至于，残留物用硅胶柱层析法纯化，用20%乙酸乙酯/己烷溶液洗脱，得2.26克标题化合物。
过程4
7-氯-1-环丙基-1，4-二氢1-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯
将50%氢化钠油悬液（0.327克，6.82毫摩尔）慢慢加到过程3产物（2.24克，6.2毫摩尔）在二氧六环（11毫升）中的溶液中。在氮气氛中和80℃将混合物加热3小时。真空蒸去溶剂，残留物用20毫升水和120毫升二氯甲烷处理。有机层用水（2×40毫升）洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发至干。残留物用乙醇重结晶，得1.22克标题化合物。m.p.＝176℃（产率：60%）。
过程5
7-〔（3S）-3-氨基-1-吡咯烷基〕-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯
往0.211克（3S）-3-氨基吡咯烷二盐酸盐（1.33毫摩尔）在4毫升乙腈中的悬浮液中加入0.63毫升二氮杂双环十一碳烯（DBU）（4.23毫摩尔）和0.34克过程4的产品（1.21毫摩尔）。将反应混合物在室温搅拌0.5小时。滤集所生成的沉淀并用冷乙腈洗涤，得0.912克纯产品，m.p.：178℃（产率：43%）。
过程6
7-〔（3S）-3-氨基-1-吡咯烷基〕-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸盐酸盐
将过程5中生成的乙基酯（0.332克，0.88毫摩尔）在1.8毫升1N        NaOH中的悬浮液回流15分钟。在室温冷却并用1N        HCl中和以后，过滤收集沉淀并用冷水洗涤。将该沉淀悬浮在热乙醇中，并加入1N        HCl直至溶解。过滤后，将溶液冷却，收集所得沉淀，得到0.186克标题化合物，m.p.＞270℃（产率：54%）。
PMR（DMSO-d6） S 相对面积 多重性
1.06        2        M
1.18        3        M
2.12        1        M
2.30        1        M
2.70        3        D（1.8Hz）
3.65        1        M
3.94        4        M
8.60        1        S
IR（cm-1）3450，2880，1700，1630，1505，1455，1350，1240，1040，880，815，735，620，585
元素分析实验值：C，50.56;H，5.19;N，13.82
[α]D＝+15.81°（C＝1，1∶1 0.1N HCl/MeOh）
过程7-14
用伯胺R1NH2按等摩尔量代替过程3中指定的环丙胺，按过程中所述的类似方法制得各种2-（R1-亚氨基亚甲基）-3-（2，6-二氯-3-氟-4-甲基-5-吡啶基）-3-氧代丙酸乙酯。将后者按类似过程4，5和6的方法转化，得到各种式Ⅰ化合物。
表3（续）
过程编号 杂 环 R7
        29                                    3-乙基氨基甲基吡咯烷
        30＊                            哌嗪
        31                                    3－乙基氨基吡咯烷
        32                                    顺－3－（氨基甲基)-4-氟吡
                                                    咯烷基
        33                                1－甲基哌嗪
        34＊                        3－甲基哌嗪
        35                                反－2，5－二甲基哌嗪
        36                                2，5－二氮杂－2－甲基
                                                ［2.2.1]－双环庚烷
        37                                3－氨基甲基硫代吗啉
＊这些化合物的详细制备过程在下面表3后面给出。
表1
过程7-14的产品
7-（（3S）-3-氨基-1-吡咯烷基-1-R-1，4-二氢-6-氟-5-甲基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸盐酸盐
过程编号 胺 R1
        7＊                                1,1-二甲基乙基
        8                                        2－氟乙胺
        9＊                                4－氟苯胺
        10＊                            乙胺
        11＊                            1-甲基环丙胺
        12                                    3-三氟甲基苯胺
表2
过程15-21的产物
7-（3（S）-氨基-1-吡咯烷基）-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-5-R5-1，8-二氮杂萘-3-羧酸盐酸盐
过程编号 R5X反应物 R5
15 Vinyl triflate CH2=CH-
16 正丁基溴 n-C4H9-
17＊ 乙基碘 C2H5-
18 烯丙基溴 CH2=CHCH2-
19 苄基溴 C6H5CH2-
20 环丙基甲基溴
Figure 90101382X_IMG14
21 环已基溴
＊化合物的详细制备过程在下面表3后面给出。
过程22-37
用各种氮杂环代替过程5方法中的（3S）-3-氨基吡咯烷，得到带有与修改方法中所用杂环相应的各种7-取代基的其它式Ⅰ化合物。含有1个或2个环和一个氮杂原子的非芳香氮杂环比较好。某些实例列于表3中。
表1（续）
过程编号 胺 R1
            13                                        1，1－二甲基－2－氟乙胺
            14                                        环丙基甲基胺
＊特征物理数据和过程在下面表3之后给出。
过程15-21
用反应物R5X按化学上相当的量代替过程1中的甲基碘，制得各种2，6-二氯-5-氟-4-R5-烟酸，R5定义如在式Ⅰ中所限定，X是可置换无机酯离去基团，如卤基，硫酸根，triflate，或磷酸根。再将上述化合物依次按过程2，3，4，5和6的方法转化，得到下述式Ⅰ化合物。
表3
过程22-37
1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-5-甲基-7-R7-二氮杂萘-3-羧酸
编号 杂 环 R7
22 吡咯烷子基
Figure 90101382X_IMG17
23 反-3-氟基－4－甲基吡咯烷
24 1R,4R-2,5-二氮杂双环
Figure 90101382X_IMG19
                                                ［2.2.1]庚烷
        25                                8－甲基－3，8－二氮杂双环
［3.2.1]辛烷
26 3－（氨甲基）吗啉
Figure 90101382X_IMG21
27 哌啶
Figure 90101382X_IMG22
28 3－氨基甲基吡咯烷
Figure 90101382X_IMG23
过程7，9，10，11，17，30和34的物理数据
过程7的产品
7-〔（3S）-3-氨基-1-吡咯烷基〕-1，4-二氢-1-（1，1-二甲基乙基）-6-氟-5-甲基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸盐酸盐
PMR（DMSO-d6） S 相对面积 多重性
1.80        9        S
2.11        1        M
2.40        1        M
2.60        3        D
3.90        5        M
8.80        1        S
IR（cm-1）610，760，800，1180，1350，1450，1500，1620，1700，2430，3430。
元素分析实验值：C，51.27;H，6.04;N，12.91
过程9
7-〔（3S）-3-氨基-1-吡咯烷基〕-1-（4-氟苯基）-5-甲基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸
（a）2-（4-氟苯基亚氨基亚甲基）-3-（2，6-二氯-4-甲基-3-氟-5-吡啶基）-3-氧代丙酸乙酯
用10分钟往溶于1.9毫升乙醇并冷却至0℃的按过程3所述制备的4.01克（0.0114摩尔）2-乙氧基亚甲基-3-（2，6-二氯-3-氟-4-甲基-5-吡啶基）-3-氧代丙酸酯中加入1.26克（0.0114摩尔）溶于2毫升乙醇中的4-氟苯基苯胺。室温下20小时后，蒸去溶剂，所得油状残留物用柱层析纯化，得2.48克标题化合物（产率：66%，油状物）。
（b）7-氯-1-（4-氟苯基）-1，4-二氢-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯
往前面过程9（a）中制得的中间体2.46克（0.00596摩尔）在25毫升干燥CH3CN中的溶液中加入802毫克K2CO3（0.00592摩尔）。加热回流1小时后，蒸去溶剂，将所得产物溶于CH2Cl2，用水洗涤，所得化合物用MeOH重结晶，得1.62克标题化合物固体，m.p.230℃（产率：72%）。
（c）7-〔（3S）-3-氨基-1-吡咯烷基〕-1-（4-氟苯基）-1，4-二氢-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯
将1克（0.00396摩尔）过程9（b）制得的中间体和630毫克（0.00396摩尔）3（S）-氨基吡咯烷二盐酸盐以及1.2毫升DBU（0.00792摩尔）在10毫升干燥CH3CN中的混合物在90℃加热1小时。将所得沉淀过滤并干燥，得710毫克标题化合物固体，m.p.260℃（产率：63%）。
（d）7-〔3-（S）氨基-1-吡咯烷基〕-1-（4-氟苯基）-5-甲基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸盐酸盐
将前面过程9（c）中制得的中间体710毫克（0.00165摩尔）加到6.6毫升1N（0.0066摩尔）NaOH和3毫升EtOH的混合物中，回流45分钟，过滤，用2N盐酸将溶液调至pH7.2，滤集沉淀，用水洗涤，干燥，得530毫克标题化合物（产率：80%）。将该物质490毫克（0.00112摩尔）在6毫升MeOH中的悬浮液回流，加入2.4毫升1N盐酸，过滤溶液，得370毫克（mp＞260℃）标题化合物。
PMR        S        相对面积        多重性
2.2        2        M
2.75        3        D（3.3Hz）
3.6        4        M
3.85        1        M
7.45        2        T
7.65        2        M
8.3        2        M
8.65        1        S
IR（cm-1）3406，3229，2981，2547，1721，1543，1346，1012，886，615。
元素分析实验值：C，50.92;H，4.53;N，11.96
〔α〕D＝+18.8°（C＝0.5;0.1N HCl-MeOH，4∶6）
过程10产物
7-〔（3S）-3-氨基-1-吡咯烷基〕-1-乙基-1，4-二氢-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸盐酸盐-水合物
PMR        S        相对面积        多重性
1.35        3        T
2.30        2        M
2.65        3        D
4.0        5        M
4.43        2        Q
8.55        2        S
8.9        1        S
15.6        1        S
IR（cm-1）3474，2878，1684，1546，1344，995，610。
元素分析实验值：C，49.57;H，5.22;N，14.54。
分子量：388.16，m.p.＞260℃。
〔α〕D＝+18.4°（C＝0.5;0.1N HCl-MeOH;6∶4）
过程11的产物
7-〔3（3S）-3-氨基-1-吡咯烷基〕-1，4-二氢-6-氟-1-（甲基-1-环丙基）-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸盐酸盐
PMR        S        相对面积        多重性
1.2        4        M
1.60        3        S
2.25        2        M
2.70        3        D
4        5        M
9.5        2        M
9.7        1        S
IR（cm-1）3433，2792，2361，1692，1544，1345，806，535
元素分析实验值：C，53.71;H，5.58;N，14.01
分子量：369.84        m.p.＞260℃
〔α〕D＝+25.4（C＝1，0.1N HCl-MeOH;1∶1）
过程17
7-（（3S）-3-氨基-1-吡咯烷基）-1-环丙基-1，4-二氢-5-乙基-6-氟-4-氧代二氮杂萘-3-羧酸
（a）2，6-二氯-4-乙基-5-氟-烟酸
往52毫摩尔LDA在21毫升己烷和11毫升THF中的冷却到-75℃的溶液中用45分钟滴入5克（23.5毫摩尔）2，6-二氯-5-氟烟酸在80毫升THF中的溶液。该酸加完后，将温度在-75℃保持2小时，再在-60℃保持1小时。将反应混合物再冷却至-75℃，滴入11.6毫升（144毫摩尔）乙基碘在15毫升THF中的溶液。让温度在1小时内升到-20℃，再在-20℃保持1小时。此时往该溶液中滴入25毫升饱和氯化铵溶液，保持温度低于-5℃。将混合物在室温静置，用50毫升2N HCl调至酸性。混合物用4×50毫升乙醚提取，用MgSO4干燥，蒸发，得5.1克油状物，用100毫升甲苯结晶，得4.46克标题化合物，纯度80%（NMR）。
（b）2，6-二氯-4-乙基-5-氟烟酸盐酸盐
将2.54克（10.6毫摩尔）上面所述的酸（过程17（a））和2.21克PCl5的混合物在预热的油浴中于110℃加热8分钟。将溶液冷却，在50℃蒸发。将混合物溶于甲苯，蒸发溶剂，得2.35克油状标题化合物。产率：89%。
（c）3-（2，6-二氯-4-乙基-3-氟-5-吡啶基）-3-氧代-2-羧乙基丙酸乙酯
将0.27克（11.7毫摩尔）镁在0.33毫升CCl4和0.63毫升乙醇中的悬浮液搅拌5分钟，往其中滴入在1.23毫升乙醇和7.9毫升乙醚中的1.77毫升（11.7毫摩尔）丙二酸二乙酯，以便形成缓慢回流。维持回流状态1.5小时。将混合物冷却至5℃，加入2.35克（9.1毫摩尔）过程17（b）的酰氯在7.9毫升乙醚中的溶液。反应混合物在5℃搅拌10分钟，在20℃搅拌1小时15分钟，倒入3.2毫升浓硫酸和11克冰的混合物中。用乙醚提取后，得3.86克油状标题化合物。产率：100%。
（d）3-（2，6-二氯-4-乙基-3-氟-5-吡啶基）-3-氧代丙酸乙酯
往3.86克（10.1毫摩尔）上述酯（过程17（c））在8毫升水中的悬浮液中加入23毫克对甲苯磺酸水合物。将混合物回流2小时，冷却，用8毫升水稀释，用乙醚提取。有机层用盐水洗3次，干燥（MgSO4），得2.62克油状标题化合物。产率：93%。
（e）3-（2，6-二氯-4-乙基-3-氟-5-吡啶基）-3-氧代-2-乙氧基亚甲基丙酸乙酯
将2.62克（8.5毫摩尔）上述酮酯（过程17（d））在2.1毫升（12.7毫摩尔）原甲酸三乙酯和2.02毫升（21毫摩尔）乙酐中的混合物在145℃（外部）加热，同时随着乙酸乙酯生成将其及时蒸除，共1小时。在110℃真空蒸馏1小时，除去过量的反应物，得2.68克油状标题化合物。产率：87%。
（f）3-（2，6-二氯-4-乙基-3-氟-5-吡啶基）-3-氧代-2-（（（环丙基）氨基）亚甲基）丙酸乙酯
往上述酯（过程17（e））2.68克（7.3毫摩尔）在5.7毫升乙醇中的5℃的溶液中用10分钟加入0.52毫升（7.3毫摩尔）环丙胺。室温下1小时后，蒸去溶剂，得2.79克油状物，经硅胶层析（己烷/乙酸乙酯，80：20）后得1.45克油状标题化合物。产率：53.5%。
（g）7-氯-5-乙基-6-氟-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯
将1.26克（3.35毫摩尔）上述（过程17（f））烯胺和0.46克（3.35毫摩尔）K2CO3在15毫升乙腈中的混合物于80℃加热6.5小时。将反应混合物冷却并蒸发。残留物在CH2Cl2和pH5缓冲液间分配。提取并干燥（MgSO4）后，得到1.18克粗产品，用乙醚纯化后，得0.73克标题化合物。产率：66.5%。m.p.156℃
按C16H16ClFN2O3计算：C，56.73;H，4.76;N，8.27;
实验值：C，56.46;H，4.85;N，7.93。
（h）7-（3-S-氨基-吡咯烷基）-5-乙基-6-氟-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯
将0.18克（1.1毫摩尔）3-S-氨基吡咯烷（过程17（g））二盐酸盐和0.35克（1.03毫摩尔）上述二氮杂萘在2.34毫升CH        CN（含有0.53毫升（3.5毫摩尔）DBU）中的混合物在室温搅拌1小时。将溶剂蒸发以后，残留物用CH2Cl2和H2O提取，用MgSO4干燥，得0.36克标题化合物。m.p.159℃。产率：90%。
（i）7-（（3S）-3-氨基-1-吡咯烷基）-5-乙基-6-氟-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸盐酸盐
将0.35克（0.9毫摩尔）上述（过程17（h））酯在0.9毫升2N        NaOH中的悬浮液加热回流15分钟（增溶）。将溶液冷却到40℃，加入0.9毫升2N        HCl。室温下1小时后，将沉淀冷却，得0.29克氨基酸，m.p.185℃;产率91%。将这一物质0.27克（0.75毫摩尔）在2.5毫升乙醇中的悬浮液用0.375毫升2N        HCl酸化。混合物在5℃保持4小时。收集沉淀并干燥，得0.165克标题化合物。m.p.＞250℃，产率72.5%。
按C18H21FN4O3HCl计算：C，54.48;H，5.59;N，14.12。
实验值：C，52.16;H，5.44;N，12.72。
过程30
1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-5-甲基-7-（1-哌嗪基）-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸盐酸盐
（a）将哌嗪150毫克（2.26毫摩尔）和0.34毫升二氮杂双环十一碳烯（2.27毫摩尔）溶于7毫升干燥乙腈中。加入7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯700毫克（2.15毫摩尔）（过程4），在氮气下将反应混合物在室温搅拌2小时，过滤收集所得沉淀，用冷乙腈洗涤，得0.38克粗产物。将该粗品溶于30毫升水和5毫升2N        HCl中。所得水溶液用二氯甲烷（30×10毫升）洗涤，用2N        NaOH调至碱性（pH＝11），用二氯甲烷（6×10毫升）提取。有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干，得0.252克7-（1-哌嗪基）-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，m.p.185-188℃。
（b）将过程30（a）中制得的乙基酯0.248克（0.66毫摩尔）在0.66毫升2N        NaOH中的悬浮液回流10分钟。在室温冷却并用2N        HCl中和（pH＝7.3-7.4）以后，过滤收集沉淀，用冷水洗涤，得0.220克7-（1-哌嗪基）-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸粗品。往0.24克这种酸在2毫升热乙醇中的悬浮液中加入2N        HCl，直到完全溶解。冷却后收集沉淀，得0.217克化合物，将其用乙醇-1N        HCl（1∶1）重结晶，得0.100克标题化合物。m.p.＞270℃。
PMR（DMSO-d6） S 面积 多重性
1.14        4        M
2.75        3        D（3，2Hz）
3.25        4        M
3.72        1        M
4.02        4        M
8.64        1        S
IR（cm-1）
＝3450，2926，2799，2724，2611，2464，1724，1622，1543，1449，1367，1321，1244，1186，1034，965，808，527，441.
元素分析计算值：
C＝53.24;H＝5.27;N＝14.64
实验值：C＝53.07;H＝5.20;N＝14.17
过程34
7-（3-甲基-1-哌嗪基）-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸盐酸盐
（a）往0.238克2-甲基哌嗪（2.38毫摩尔）和0.32毫升二氮杂双环十一碳烯（2.14毫摩尔）在7毫升干燥乙腈中的溶液中加入0.690克7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯（2.12毫摩尔）（过程4中制备）。反应混合物在氮气中和室温下搅拌3小时。在冰浴中冷却后，过滤收集沉淀，用冷乙腈洗涤，得0.394克7-（3-甲基-1-哌嗪基）-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，m.p.177-178℃。
（b）将在过程34（a）中制备的乙基酯0.364克（0.94毫摩尔）在0.94毫升2N        NaOH中的悬浮液回流15分钟。冷却并用2N        HCl中和（pH＝7.2）以后，过滤收集沉淀，用冷水洗涤并真空干燥，得0.294克7-（3-甲基-1-哌嗪基）-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸粗品。往0.154克这种酸在3.2毫升热乙醇中的悬浮液中加入1N        HCl直到溶解。过滤后，将溶液冷却，收集所得沉淀，得0.128克标题化合物。m.p.＞270℃。
PMR（DMSO-d6） S 相对面积 多重性
1.20        4        M
1.32        3        D（5.6Hz）
2.74        3        D（3，2Hz）
3.45        6        M
4.45        2        M
8.63        1        S
9.42        1        M（ex-
changeable）
IR（cm-1）
3441，2938，2802，2703，2668，2570，2466，2361，1729，1623，1506，1454，1418，1325，1303，1269，1106，966，809，436.
元素分析计算值：C＝54.48;H＝5.59;N＝14.12
实验值：C＝54.06;H＝5.58;N＝13.85
过程38
2-（2，4-二氟苯基氨基亚甲基）-3-（2，6-二氯-3-氟-4-甲基-5-吡啶基）-3-氧代丙酸乙酯
将2.83克（3.58毫摩尔）3-（2，6-二氯-3-氟-4-甲基-5-吡啶基）-3-氧代丙酸乙酯（过程2）在原甲酸三乙酯（0.34毫升，5.64毫摩尔）和乙酐（0.67毫升，7.05毫摩尔）中的溶液在油浴上于140℃加热11小时。将混合物真空浓缩至粘稠残留物。将油状残留物溶于3毫升乙醇中。将溶液冷却至+2℃，加入0.356克（2.76毫摩尔）2，4-二氟苯胺。在2℃搅拌后，使混合物升到室温1.5小时。将溶液蒸发至干，残留物用硅胶层析（硅胶60，70-230目，120克;洗脱剂∶己烷-乙酸乙酯-90/10，400毫升;然后己烷-乙酸乙酯85/15，1升），得0.325克标题化合物。
过程39
7-氯-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯
将50%氢化钠油悬液（0.045毫克，1.98毫摩尔）慢慢加到2-（2，4-二氟苯基亚甲基）-3-（2，6-二氯-3-氟-4-甲基-5-吡啶基）-3-氧代丙酸乙酯（0.715克，1.65毫摩尔）在二氧六环（2.8毫升）中的溶液中。在氮气氛中于80℃加热混合物45分钟。蒸去溶剂，残留物溶于二氯甲烷中。有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发至干。残留物用柱层析纯化（硅胶60，70-230目，洗脱剂：CH2Cl2，MeOH，98/2），得0.356克纯标题化合物（产率：54%）。
过程40
7-〔3（S）-氨基-1-吡咯烷基〕-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯
往0.155克（0.97毫摩尔）3（S）-氨基吡咯烷二盐酸盐在3.5毫升乙腈中的悬浮液中加0.46毫升二氮杂双环十一碳烯（DBU）（3.09毫摩尔）和0.35克7-氯-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯（0.88毫摩尔）。将混合物室温搅拌45分钟。过滤收集形成的固体，用冷乙腈洗涤，得0.192克标题化合物，m.p.＝210℃（产率＝49%）
过程41
7-〔（3S）-3-氨基-1-吡咯烷基）-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸盐酸盐
将0.281克（0.63毫摩尔）7-〔（3S）-氨基-1-吡咯烷基〕-1-〔2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯在1.26毫升1N        NaOH中的悬浮液回流0.5小时。冷却并用1N        HCl中和后，过滤收集沉淀并用水洗涤。将该沉淀悬浮于2毫升乙醇中，加入0.5毫升1N        HCl。加热混合物直至溶解，趁热过滤，冷却。将溶液蒸发至干，残留物用乙醚研制，得到固体，将其用1毫升乙醇重结晶。得0.132克标题化合物。m.p.＞260℃。
IR（cm-1）3419，2884，1721，1626，1505，1448，1350，1147，968，813，541。
元素分析实验值：C，48.38;H，3.86;N，10.79;灰分0.67。
〔α〕D＝+15.37（C＝1，0.1N HCl/MeOH）
过程42
1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-7-〔（3S）-3-羟基-1-吡咯烷基〕-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯
往0.260克（2.10毫摩尔）（3S）-3-羟基吡咯烷盐酸盐在4.5毫升干燥乙腈中的悬浮液中加入0.55毫升（3.67毫摩尔）DBU和0.460克（1.41毫摩尔）按过程4所述制备的7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯。将反应混合物在60℃搅拌0.5小时。冷却后将溶剂抽真空除去。固体残留物用水洗涤，用乙腈重结晶，得0.331克标题化合物。
m.p.＝216-217℃
〔α〕D＝+21.76°（C＝1，CHCl）
元素分析C19H22FN3O4计算值 实验值
C        60.79        60.84
H        5.91        6.00
N        11.19        11.16
过程43
1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-7-〔（3S）-3-羟基-1-吡咯烷基〕-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸
将过程42中制备的乙基酯（0.300克，0.80毫摩尔）在0.8毫升2N        NaOH中的悬浮液回流2小时。将混合物冷却并用1N        HCl酸化至pH1。收集沉淀，并用甲醇-二氯甲烷混合物重结晶，得0.132克标题化合物，m.p.＞270℃。
元素分析：C17H18FN3O4计算值 实验值
C        58.78        58.92
H        5.22        5.35
N        12.1        12.11
PMR（DMSO-d6） S 面积 多重性
1.04        2        D
1.16        2        D
1.98        2        M
2.67        3        D（3.3Hz）
3.70        4        M
4.41        1        M
5.06        1        D（-OH）
8.53        1        S
IR（cm-1）
＝3428，1718，1626，1550，1503，1413，1324，1227，1207，1154，1094，1033，1005，876，845，809，726，612，577，534，478，431.
元素分析：计算值：C＝58.78;H＝5.22;N＝12.10
实验值：C＝58.92;H＝5.35;N＝12.11
[α]D＝+21.2°（C＝0.5 NaOH 0，1N）
过程44
7-（1-哌嗪基）-1-环丙基-1，4-二氢-5-乙基-6-氟-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯
将0.28克（3.2毫摩尔）哌嗪和0.35克（1.03毫摩尔）过程17（g）中制备的二氮杂萘在5.5毫升CH3CN中的混合物回流30分钟。蒸去溶剂以后，残留物溶于5毫升冰冷的水中，得0.38克标题化合物。m.p.165℃，产率：95%。
过程45
7-（1-哌嗪基）-1-环丙基-1，4-二氢-5-乙基-6-氟-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸盐酸盐
将0.36克（0.92毫摩尔）过程44中制备的酯在0.92毫升2N        NaOH中的悬浮液加热回流15分钟（溶解）。将溶液冷却并用0.92毫升2N        HCl酸化。将沉淀在5℃搅拌30分钟，过滤，得0.33克羧酸，m.p.235℃。
将0.31克（0.86毫摩尔）该羧酸在2.5毫升乙醇中的悬浮液温热，用0.43毫升2N        HCl酸化。溶解以后5分钟，形成沉淀，收集后干燥，得0.3克标题化合物。m.p.＞250℃，产率91%。
元素分析计算值（C18H21FN4O3，HCl）：C，54.48;H，5.59;N，14.12。
实验值：C，52.25;H，5.82;N，11.88。
过程46
1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-7-〔（3S-3-羟基-1-吡咯烷基〕-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯
往0.302克（2.44毫摩尔）（3S）-3-羟基吡咯烷盐酸盐在6.5毫升干燥乙腈中的悬浮液中加入0.64毫升DBU（4.26毫摩尔）和0.65克（1.63毫摩尔）过程4中制备的7-氯-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯。反应混合物在室温搅拌0.5小时。过滤收集所得沉淀，用冷乙腈洗涤，得0.648克粗产品。该粗产品用水洗涤，用乙腈重结晶，得0.548克标题化合物。m.p.＝241℃，\\〔α〕D＝+10.52°（C＝1，MeOH）。
过程47
1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-7-〔（3S）-3-羟基-1-吡咯烷基〕-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸
将过程46中制得的乙基酯0.465克（1毫摩尔）在2毫升2N        NaOH中的悬浮液回流1小时。然后加入10毫升乙醇，所得溶液再回流0.25小时。冷却至室温后，加入2毫升2N        HCl，将反应混合物真空浓缩。过滤收集所得沉淀，用水洗涤，干燥，得0.398克粗品。将该粗品溶解于18.5毫升氯仿中。过滤有机层并真空蒸发，得0.366克标题化合物。
m.p.＝268℃
〔α〕D＝+4.96°（C＝1，CHCl3）
PMR（DMSO-d6） S 面积 多重性
1.82        2        M
2.71        3        D（3.2Hz）
3.50        4        M
4.27        1        M
4.96        1        D（-OH）
7.32        1        M
7.54        1        M
7.75        1        M
8.72        1        S
I-R（cm-1）：3393，3080，2975，1708，1625，1804，1345，1221，1146，1098，969，810，530，1450，1440.
元素分析测得：C＝53.44;H＝3.65;N＝9.15
〔α〕D＝+4.96°（C＝1，CHCl）
1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-7-（3-乙基氨基甲基-1-吡咯烷基）-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸盐酸盐的制备方法
过程48
1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-7-（3-乙基氨基甲基-1-吡咯烷基）-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯
往0.364克（2.83毫摩尔）3-乙基氨基甲基-1-吡咯烷在10毫升乙腈中的溶液中加入0.4毫升（2.67毫摩尔）DBU和1克（2.52毫摩尔）7-氯-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯（过程39）。该反应混合物在室温搅拌1.5小时。真空除去溶剂，残留物溶于25毫升二氯甲烷中。所得溶液用水（4×20毫升）洗涤，用MgSO4干燥，蒸发至干。将固体残留物悬浮于20毫升水中。用2N HCl酸化至pH＝1以后，过滤水层并用2N NaOH调至pH8.5。过滤收集所得沉淀，得0.77克标题化合物。m.p.＝85℃。
过程49
1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-7-（3-乙基氨基甲基-1-吡咯烷基）-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸
将过程48中制备的乙基酯0.608克（1.2毫摩尔）溶于2.4毫升乙醇和2.4毫升1N        NaOH的混合物中。将此溶液回流0.75小时。冷却后，将反应混合物浓缩，并加入10毫升水。
用1N        HCl中和该溶液。过滤收集沉淀，真空干燥，得0.425克粗品。将该产品0.368克悬浮在2毫升丙酮中并加入0.15毫升浓盐酸。加热混合物直至溶解。冷却后，收集沉淀，用冷丙酮洗涤。将滤液蒸发至干，残留物用2毫升乙醇重结晶，得0.083克标题化合物的盐酸盐。
m.p.＝226℃。
P MR（DMSO-d6） S 面积 多重性
1.21        3        T（J＝7Hz）
1.73        1        M
2.07        1        M
2.5        2        M
2.73        3        D
2.92        3        M
3.33        2        M
7.32        1        M
7.54        1        M
7.76        1        M
8.9        1        S
IR（cm-1）＝3427，2949，2780，2744，1717，1505，1441，1342，1273，1147，968，809，530.
元素分析实验值：C：54.2%;H：4.9%;N：10.72%
过程50
7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸
将过程4中制得的1.25克7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯（3.85毫摩尔）在25毫升乙醇和2.5毫升1N        HCl中的悬浮液回流1小时，然后在室温保持过夜。形成沉淀，将其过滤收集，用冷乙醇洗涤，得0.980克（85%）标题化合物，m.p.215℃。
过程51
7-〔（2S）-2-甲基-4-乙酰基-1-哌嗪基〕-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸
在氮气氛下，将0.800克7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸（2.69毫摩尔）（按过程50制备）和1.42克1-乙酰基-3（S）-3-甲基哌嗪（10.0毫摩尔）于120℃加热5分钟。过滤收集形成的沉淀，用10毫升0.1N        HCl研制，过滤并用冷水洗涤，得0.960克（89%）标题化合物，m.p.246℃，
〔α〕D＝+104°（C＝1，CHCl3）。
过程52
7-〔（2S）-2-甲基-1-哌嗪基〕-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸
将由过程51制备的0.900克7-〔（2S）-2-甲基-4-乙酰基-1-哌嗪基〕-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，5-二氮杂萘-3-羧酸（2.23毫摩尔）在5毫升2N        NaOH中的悬浮液在氮气下回流3.5小时，再用10毫升水稀释。冷却并用2N        HCl中和以后，收集形成的沉淀，用冷水洗涤，得0.800克（100%）标题化合物，m.p.206℃。取一部分该物质（0.700克），悬浮于10毫升1N        HCl中，加热至溶解，然后保持在室温，直到本发明化合物盐酸盐完全沉淀;得0.670克（87%），m.p.＞260℃，
〔α〕D＝+133.9°（C＝1，0.1N HCl）。
PMR（DMSO-d6） S 面积 多重性
1.00        2        M
1.15        2        M
1.42        3        D（6.8Hz）
2.63        3        D（3.1Hz）
3.40        6        M
4.45        1        M
4.86        1        M
8.55        1        S
IR（cm-1）：3428，3013，2940，2862，2775，2740，2671，2503，2423，2363，2255，1725，1624，1542，1500，1445，1380，1320，1227，1174，1116，1063，1034，994，952，863，809，765，734，671，616，583.
过程53
2，6-二氯-4-苯基-5-氟烟酸
将9毫升（22毫摩尔）正丁基锂的2.5M己烷溶液加到25毫升干燥四氢呋喃中，冷却至-25℃，滴入溶在6毫升THF中的3.6毫升（20毫摩尔）二异丙基胺。用1小时使溶液温度升到+5℃。这时，将溶液冷却到-75℃，然后用65分钟滴入2.11克（10毫摩尔），2，6-二氯-5-氟烟酸在25毫升THF中的溶液。混合物在-75℃保持3小时20分钟。然后使温度升到-60℃保持20分钟，再冷却到-75℃。然后用6分钟加入氯化锌乙醚溶液23毫升（1M，23毫摩尔）。用1小时使溶液温度升到室温，并在此温度下保持15分钟。用一双尖针并略施真空将该溶液转移到具有橡皮隔膜进口的滴液漏斗中，然后从漏斗中滴加到2.45克（12毫摩尔）碘苯和1.01克（0.88毫摩尔）Pd（PPh3）4在12毫升干燥THF中的混合物中。将暗红色溶液搅拌过夜，倒入饱和NH4Cl溶液中，用35毫升2N盐酸酸化。分出水层，用100毫升乙醚提取2次。合并有机层，用25毫升10% NaHCO3溶液提取2次。合并水层，用乙醚洗涤。将合并的水溶液在冰浴中冷却，用4.8毫升浓盐酸酸化，然后用60毫升乙醚提取。有机层用水洗涤，用MgSO4干燥，得2.22克粗品。将该粗品在4毫升甲苯中搅拌，过滤分出不溶性起始物（0.71克），蒸发漏液，得1.2克粗品，将其用40-63μm硅胶层析，用CH2Cl2-MeOH（97∶3）作洗脱剂。得到0.33克标题化合物，产率11%，m.p.159-60℃。
按C12H6Cl2FNO2计算：C，50.38;H，2.11;N，4.90
实验值：C，49.98;H，2.28;N，4.45
1H NMR δ（ppm）（DMSO-d6）：7.51（单峰，芳香H）
19F NMR δ（ppm）（DMSO-d6）：-116.8
IR（cm-1）2919，1718，1365，1289
按照本发明给出的合成方法可将过程53制得的产品转变为本发明产品5-苯基-1，4-二氢-二氮杂萘-4-酮。
表4
最小抑制浓度
（体外肉汤稀释法）
试验化合物
微生物        过程        过程        过程        cipro-        过程        过程        7
A        号        41        6        floxacin        9        30
S.pneumoniae/        A9585        .03        .03        .5        .03        .25        .25
Todd        Hewitt
炎性螺旋体/        A9604        .03        .03        .5        .03        .25        .13
Todd        Hewitt
S.agalactiae/        A22567        .06        .06        .5        .13        .25        2.0
Todd        Hewitt
E.faccalis        A9809        .13        .13        .5        .13        .5        0.5
E.faecium        A24885        2        1        4        1        1        16.0
                                                                                                表4（续）
                                                                                            最小抑制浓度
                                                                                （体外肉汤稀释法）
                                                                                        试验化合物
微生物 过程 过程 过程 cipro- 过程 过程 7
A 号 41 6floxacin 9 30
S.aureus/Pen.-        A9537    .002        .001                .13                    .002        .008    .0005
S.aureus/50%            A9537S    .002    .002                    .13                    .004        .016        .06
human    serum
S.aureus/NCCLS        A24227    .001    .001                    .13                .002        .03            .004
strain
S.aureus/Pen.+        A9606        .008    .004                    .25                .016        .13            .016
S.aureus/MR    35        A20699    .008    .004                    .25                .03            .06                -
deg.C    24hr
S.epidermidis/        A25783    .008    .008                    .25                .06            .13                -
MR    35    deg.C    24h
大肠杆菌/NCCLS        A20697    .0005    .0005        .008                .002    .002    .00025
strain
大肠杆菌                                A15119    .0005    .0005        .002                .002    .002    .002
K.oxytoca                            A20345    .001        .001                .03                .004    .016    .13
K.pneumoniae                A9664        .008        .001            .008                .002    .002    .016
E.aerogenes                    A20985    .002        .001            .008                .004    .008    .03
E.cloacae                            A9656        .002        .001            .008                .002    .004    .06
铜绿色极毛杆菌        A9843        .5                .25                .25                        .5                .5        1.0

Claims (35)

1、制备式Ⅰ所示化合物及其可药用酸加成盐，和R是H时它的可药用金属盐和胺盐的方法，
式中R1选自含有3-7个碳原子(包括3-6个环原子)和至多3个选自甲基和氟的取代基的环烷基和环烷基烷基，含2-6个碳原子的低级烷基，含2-6个碳原子和1-3个氟原子的低级氟代烷基，和苯基或者含1或2个选自氟和三氟甲基的取代基的取代苯基；
R3是氢，含1-4个碳原子的低级烷基，生理条件下可水解的酯基，或在有机合成中常用的容易除去的羧基保护基；
R5选自含1-6个碳原子的低级烷基，含2-6个碳原子的低级链烯基，含3-6碳原子的环烷基，含4-7个碳原子的环烷基烷基，含6-10个碳原子的芳基，和含7-11个碳原子的芳烷基；
R7是有1或2个环和4-9个环原子以及至多两个另外选自O，S和N的杂原子的氮杂环，该杂环以共价键通过其环氮原子连接，该杂环可以是未取代的或被1或2个取代基取代，所述取代基至多含6个碳原子并选自烷基，链烷酰基，羟烷基，羟基，氯，氟，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基烷基，烷氨基烷基，二烷氨基烷基，羧基，羧基烷基，和羧酰氨基，
该方法包括：
(a)在反应条件下，在-30℃至-78℃的温度范围内，使式Ⅲ化合物在非质子溶剂中的溶液与一种强碱和式R5X所示化合物反应足够的时间，生成足够量的式Ⅳ化合物，R5的定义与式Ⅰ中所述相同，并选自含1-6个碳原子的低级烷基，含2-6个碳原子的低级链烯基，含3-6个碳原子的环烷基，含4-7个碳原子的环烷基烷基，含6-10个碳原子的芳基，含7-11个碳原子的芳烷基，X是可置换的离去基团，
式中R5定义同前；
(b)用卤化剂将式Ⅳ化合物活化，然后用丙二酸二烷基酯酰化，接着进行部分水解和脱羧反应，生成式Ⅴ化合物，
Figure 90101382X_IMG4
式中R5如前所限定，R8与R3相同，但R8不是氢；
(c)使(b)步生成的化合物与原甲酸三烷基酯反应，然后与适当的化合物R1NH2反应生成式Ⅵ化合物，R1的定义如式Ⅰ中所述，
Figure 90101382X_IMG5
(d)在碱存在下将(c)步生成的化合物环化，生成式Ⅱ化合物，
(e)在置换反应条件下，在非质子有机溶剂中，在可溶于溶剂的叔胺碱存在下，使式(Ⅱ)所示化合物与式R7H所示的氮杂环反应，
式中R1，R3和R5与在式(Ⅰ)中的意义相同，X是选自卤素，有机硫酸酯和有机磷酸酯的可置换离去基团；
需要时使式(Ⅰ)化合物与适当的无机或有机羧酸或适当的碱反应，将其转变为上述盐。
2、权利要求1所述的方法，其中在起始物和制得的化合物中R3是H。
3、权利要求1所述的方法，其中在起始物和制得的化合物中R1是环丙基。
4、权利要求1所述的方法，其中在起始物和制得的化合物中R1是2-氟乙基。
5、权利要求1所述的方法，其中在起始物和制得的化合物中R1是2-氟苯基。
6、权利要求1所述的方法，其中在起始物和制得的化合物中R1是4-氟苯基。
7、权利要求1所述的方法，其中在起始物和制得的化合物中R1是2，4-二氟苯基。
8、权利要求1所述的方法，其中在起始物和制得的化合物中R5是甲基。
9、权利要求1所述的方法，其中在起始物和制得的化合物中R7是1-吡咯烷基或取代的1-吡咯烷基。
10、权利要求1所述的方法，其中在起始物和制得的化合物中R7是3-氨基-1-吡咯烷基。
11、权利要求1所述的方法，其中在起始物和制得的化合物中R7是3（S）-氨基-1-吡咯烷基。
12、权利要求1所述的方法，其中在起始物和制得的化合物中R1是环丙基，R3是氢，R5是甲基，R7是3-氨基-1-吡咯烷基。
13、权利要求1所述的方法，其中的无机酸是盐酸，制得的化合物是式Ⅰ化合物的盐酸盐。
14、权利要求1所述的方法，其中在起始物和制备的化合物中R1是叔丁基。
15、权利要求1所述的方法，其中在起始物中R7是（3S）-3-氨基-1-吡咯烷基，R1是环丙基，R5是甲基，R3是H，制得的化合物是7-（3S）-3-氨基-1-吡咯烷基）-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸。
16、权利要求1所述的方法，其中在起始物中R1，R3，R5和R7的定义如权利要求15中所限定，所用的无机酸是盐酸，制得的化合物是权利要求15中的产物的盐酸盐。
17、权利要求1所述的方法，其中在起始物中R3是低级烷基，制得的化合物是式（Ⅰ）化合物的低级烷基酯。
18、权利要求1所述的方法，其中在起始物中R7是（3S）-3-氨基-1-吡咯烷基，R5是甲基，R3是H，R1是2，4-二氟苯基，制得的化合物是7-（3S）-3-氨基-1-吡咯烷基）-1，4-二氢-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸。
19、权利要求1所述的方法，其中在起始化合物中，R7是（3S）-3-氨基-1-吡咯烷基，R5是甲基，R3是氢，R1是1，1-二甲基乙基，制得的化合物是7-（（3S）-3-氨基-1-吡咯烷基）-1，4-二氢-1-（1，1-二甲基乙基）-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸。
20、权利要求1所述的方法，其中在起始化合物和制得的化合物中R7是1-哌嗪基。
21、权利要求1所述的方法，其中在起始化合物中R1是环丙基，R5是甲基，R7是1-哌嗪基，R3是H，制得的化合物是1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-5-甲基-7-（1-哌嗪基）二氮杂萘-3-羧酸。
22、权利要求1所述的方法，其中在起始化合物和制得的化合物中R7是4-甲基-1-哌嗪基。
23、权利要求1所述的方法，其中在起始化合物中R1是环丙基，R5是甲基，R7是4-甲基-1-哌嗪基，R3是H，制得的化合物是1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-5-甲基-7-（4-甲基-1-哌嗪基）二氮杂萘-3-羧酸。
24、权利要求1所述的方法，其中在起始化合物中R7是3-甲基-1-哌嗪基，R1是环丙基，R5是甲基，R3是H，制得的化合物是7-（3-甲基-1-哌嗪基）-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸或其盐酸盐。
25、权利要求1所述的方法，其中在起始物中R7是（3S）-3-羟基-1-吡咯烷基，R5是甲基，R1是环丙基，R3是H，制得的化合物是1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-7-〔（3S）-3-羟基-1-吡咯烷基〕-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸。
26、权利要求1所述的方法，其中在起始物中R7是1-哌嗪基，R1是环丙基，R5是乙基，R3是乙基，制得的化合物是7-（1-哌嗪基）-1-环丙基-1，4-二氢-5-乙基-6-氟-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯。
27、权利要求1所述的方法，其中在起始物中R7是（3S）-3-氨基-1-吡咯烷基，R1是环丙基，R5是乙基，R3是H，制得的化合物是7-（（3S）-3-氨基-1-吡咯烷基）-1-环丙基-1，4-二氢-5-乙基-6-氟-4-氧代二氮杂萘-3-羧酸。
28、权利要求1所述的方法，其中在起始物中R7是（3S）-3-氨基-1-吡咯烷基，R1是乙基，R5是甲基，R3是H，制得的化合物是7-〔（3S）-3-氨基-1-吡咯烷基〕-1-乙基-1，4-二氢-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸。
29、权利要求1所述的方法，其中在起始物中R7是（3S）-3-氨基-1-吡咯烷基，R1是4-氟苯基，R5是甲基，R3是H，制得的化合物是7-〔（3S）-3-氨基-1-吡咯烷基〕-1-（4-氟苯基）-5-甲基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸。
30、权利要求1所述的方法，其中在起始物中R7是（3S）-3-羟基-1-吡咯烷基，R5是甲基，R1是2，4-二氟苯基，R3是H，制得的化合物是1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-7-〔（3S）-3-羟基-1-吡咯烷基〕-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸。
31、权利要求1所述的方法，其中在起始物中R7是3-乙基氨基甲基-1-吡咯烷基，R5是甲基，R1是2，4-二氟苯基，R3是H，制得的化合物是1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-7-（3-乙基氨基甲基-1-吡咯烷基）-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸。
32、权利要求1所述的方法，其中在起始物中R7是（3S）-3-氨基-1-吡咯烷基，R1是1-甲基-1-环丙基，R5是甲基，R3是H，无机酸是盐酸，制得的化合物是7-〔（3S）-3-氨基-1-吡咯烷基〕-1，4-二氢-6-氟-1-（1-甲基-1-环丙基）-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸盐酸盐。
33、权利要求1所述的方法，其中在起始物中R7是（2S）-2-甲基-1-哌嗪基，R1是环丙基，R5是甲基，R3是H，制得的化合物是7-〔（2S）-2-甲基-1-哌嗪基）-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸。
34、权利要求1所述的方法，其中在起始物中R7是（2S）-2-甲基-4-乙酰基-1-哌嗪基，R1是环丙基，R5是甲基，R3是H，无机酸是盐酸，制得的化合物是7-〔（2S）-2-甲基-4-乙酰基-1-哌嗪基〕-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸或其盐酸盐。
35、制备剂量单位形式的药物组合物的方法，包括将无毒且抗感染有效量的式Ⅰ化合物与其可药用载体混合。
CN90101382A 1989-03-13 1990-03-12 5-取代-1，4-二氢-4-氧代-二氮杂萘-3-羧酸(酯)抗菌药 Pending CN1045972A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32273389A 1989-03-13 1989-03-13
US322,733 1989-03-13
US40241889A 1989-09-05 1989-09-05
US402,418 1989-09-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1045972A true CN1045972A (zh) 1990-10-10

Family

ID=26983574

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN90101382A Pending CN1045972A (zh) 1989-03-13 1990-03-12 5-取代-1，4-二氢-4-氧代-二氮杂萘-3-羧酸(酯)抗菌药

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0387802A3 (zh)
JP (1) JPH02282384A (zh)
KR (1) KR900014379A (zh)
CN (1) CN1045972A (zh)
AU (1) AU5123690A (zh)
CA (1) CA2011939A1 (zh)
FI (1) FI901201A0 (zh)
HU (1) HUT53642A (zh)
IL (1) IL93706A0 (zh)
NO (1) NO901144L (zh)
PL (1) PL284269A1 (zh)
PT (1) PT93413A (zh)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4920120A (en) * 1988-01-25 1990-04-24 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US5585491A (en) * 1988-01-25 1996-12-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Antibacterial agents
MY105136A (en) * 1988-04-27 1994-08-30 Daiichi Seiyaku Co Optically active pyridonecarboxylic acid derivatives.
US4916141A (en) * 1989-03-28 1990-04-10 Warner-Lambert Company (S)-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid
DE3910920A1 (de) * 1989-04-05 1990-10-11 Bayer Ag Enantiomerenreine 7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeuren
NZ240883A (en) * 1990-12-05 1994-09-27 Synphar Lab Inc Antibacterial 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo- quinoline-3-carboxylic acid derivatives
US5342846A (en) * 1990-12-05 1994-08-30 Synphar Laboratories, Inc. 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid compounds and 7-(substituted triazolyl pyrrolidin-1-yl) 4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives useful as antibacterial agents
FR2676445B1 (fr) * 1991-05-16 1995-02-03 Esteve Labor Dr Derives de pyridone amino acide azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
EP0544981A3 (en) * 1991-11-25 1993-07-14 Warner-Lambert Company Naphthyridone carboxylic acid derivatives and antibacterial compositions containing them
TW209865B (zh) * 1992-01-10 1993-07-21 Bayer Ag
CA2168764C (en) * 1993-08-13 2000-01-18 Sung June Yoon Novel quinolone carboxylic acid derivatives
DE4408212A1 (de) * 1994-03-11 1995-09-14 Bayer Ag 5-Vinyl- und 5-Ethinyl-chinolon- und -naphthyridon-carbonsäuren
DE4427530A1 (de) * 1994-08-04 1996-02-08 Bayer Ag Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate
US8163769B2 (en) * 2002-03-12 2012-04-24 Abbott Laboratories Antibacterial compounds
JP7518618B2 (ja) 2017-03-24 2024-07-18 湧永製薬株式会社 新規ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ222047A (en) * 1986-10-08 1991-01-29 Bristol Myers Co Quinoline - or naphthyridine - carboxylic acid anti-bacterial agents
DE3711193A1 (de) * 1987-04-02 1988-10-13 Bayer Ag 5-substituierte chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate
US5563138A (en) * 1987-04-16 1996-10-08 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic compounds
US4920120A (en) * 1988-01-25 1990-04-24 Warner-Lambert Company Antibacterial agents

Also Published As

Publication number Publication date
FI901201A0 (fi) 1990-03-09
AU5123690A (en) 1990-09-13
NO901144L (no) 1990-09-14
EP0387802A3 (en) 1991-09-25
IL93706A0 (en) 1990-12-23
CA2011939A1 (en) 1990-09-13
HU901428D0 (en) 1990-06-28
EP0387802A2 (en) 1990-09-19
PL284269A1 (en) 1991-03-25
KR900014379A (ko) 1990-10-23
HUT53642A (en) 1990-11-28
PT93413A (pt) 1990-11-07
NO901144D0 (no) 1990-03-12
JPH02282384A (ja) 1990-11-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1021052C (zh) 选择毒性极好的8-烷氧基-3-喹啉羧酸及其盐类的制备方法
CN1029231C (zh) 三唑类抗霉菌剂的制备方法
CN1280275C (zh) 治疗动脉粥样硬化的吡啶酮衍生物
CN1022036C (zh) 一种头孢菌素化合物的制备方法
CN1032203C (zh) 制备取代2-吡啶酮和吡啶-2-硫酮的方法
CN1286822C (zh) 嘧啶酮化合物
CN1045972A (zh) 5-取代-1，4-二氢-4-氧代-二氮杂萘-3-羧酸(酯)抗菌药
CN1909907A (zh) 喹啉衍生物及其作为分枝杆菌抑制剂的用途
CN1030757A (zh) 苯并噻唑衍生物
CN1025500C (zh) 杂芳基3-氧-丙腈衍生物的制备方法
CN86107491A (zh) 新的喹啉衍生物及其制备方法
CN1055182A (zh) N-(吡咯并《2，3-d》嘧啶-3-基酰基)-谷氨酸衍生物
CN1993367A (zh) 稠合的嘧啶衍生物和黄嘌呤氧化酶抑制剂
CN1520412A (zh) 作为抗菌剂的新噁唑烷酮衍生物
CN1030075A (zh) 取代的吡咯类
CN1503797A (zh) 吡啶并嘧啶或二氮杂萘衍生物
CN1022322C (zh) 稠合吡唑3-氧代-丙腈衍生物的制备方法
CN1169797C (zh) 抗病毒的嘧啶二酮衍生物及其制备方法
CN1277820C (zh) 作为单胺氧化酶b的抑制剂的邻苯二甲酰亚氨基衍生物
CN1098103A (zh) 新型吡啶酮羧酸衍生物
CN1179962C (zh) 氮杂吲哚嗪酮衍生物和以其为有效成分的脑功能改善剂
CN1079745A (zh) 新的9-氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并嗪-6-羧酸及其酯
CN100347173C (zh) 具有免疫调制活性的吡唑并喹啉
CN1036954A (zh) 取代的嘧啶
CN1123275A (zh) 取代的喹啉衍生物，其制备方法及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C01 Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication