CN1503797A - 吡啶并嘧啶或二氮杂萘衍生物 - Google Patents
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Abstract
一种式(I)的吡啶并嘧啶或二氮杂萘衍生物或其药学上可接受的盐,式中R1为任选取代的含氮杂环基等;R2为氢或低级烷基;R3为氢、任选取代的低级烷基等;R4为氢、低级烷基、羧基等;R5为H、任选取代的芳基等;X和Y中的一个为式=CH-的基团,另一个为氮原子,或者X和Y均为氮原子。这些化合物展现出优异的PDEV抑制活性,可用作勃起机能障碍的预防/治疗药。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有cGMP特异性磷酸二酯酶(PDE)抑制活性(PDEV抑制活性)并可用作药物的新型吡啶并嘧啶或二氮杂萘衍生物及其制备方法。
背景技术
一般来说,人们知道身为胞内第二信使的cGMP通过广泛分布于许多活体组织的磷酸二酯酶分解和钝化,并且当所述PDE活性钝化时,细胞中cGMP水平就会增高,结果展现出各种药理活性如血管平滑肌的松弛、支气管平滑肌的松弛和血小板聚集的抑制。
此外,有报告指出这种cGMP特异性PDE抑制剂(即PDE V抑制剂)可用于治疗由cGMP-信号的机能障碍引起的疾病,包括高血压、心绞痛、心肌梗塞、慢性或急性心脏病、肺动脉高血压等(参见WO96/05176等)和前列腺增生(澳大利亚专利公开9955977号)。也有报告指出PDE V抑制剂可用于治疗女性性机能障碍(Vemulapalli等人,Life Science,60,23-29(2000))、糖尿病性胃轻瘫(Watkins等人,J.Clin.Invest.106:373-384(2000))、弛缓不能(Bortolotti等人,Gastroenterology;118:253-257(2000))、腹泻(Mule等人,Br.J.Pharmacol.,127,514-520(1999))、便秘(Bakre等人,J.Cell.Biochem.77:159-167(2000))和气喘病(Turner等人,Br.J.Pharmacol.,111,1198-1204(1994))。
还有,也有报告指出具有PDE V抑制活性的1-[4-乙氧基-3-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基磺酰基]-4-甲基-哌嗪[通用名:西地那非]可用于治疗疾病诸如阴茎勃起机能障碍(阳痿)等(参见Boolell等人,The Journal of Urology,Supplement,155卷,5期,495A739页(1996);Terret等人,Bioorganic & MedicinalChemistry Letters,6卷,15期,1819页(1996);和Ballard等人,BritishJournal of Pharmacology,Proceeding Supplement,118卷,153页(1996))。
但是,有报告指出西地那非具有副作用如头痛、面部潮红、消化道障碍、鼻炎、色觉失调、阴茎持续勃起等(Irwin等人,The NewEngland Journal of Medicine,338卷,20期,1397-1404页(1998);Morales等人,International Journal of Impotence Research,10卷,2期,69-73页(1998);和Goldenberg,Clinical Threapeutics,20卷,6期,1033-1048页(1998))。
此外,也有报告指出在狗的实验中西地那非对视网膜组织的光反应的影响和其PDEV抑制活性相互相关(Morales等人,InternationalJournal of Impotence Research,10卷,2期,69-73页(1998)),同时有报告指出视网膜上的PDE VI在感光上起重要作用(Morrales等人,International Journal of Impotence Research,10卷,2期,69-73页(1998);Estrade等人,European Journal of Pharmacology,353卷,157-163页(1998))。
本发明公开
本发明的目标是提供一种具有优异的磷酸二酯酶V(PDE V)抑制活性并可用作预防或治疗阴茎勃起机能障碍药物的副作用极小的新吡啶并嘧啶或二氮杂萘衍生物。
本发明涉及式(I)的吡啶并嘧啶或二氮杂萘衍生物或者其药学上可接受的盐及其制备方法。
式中R1为任选取代的含氮杂环基、任选取代的氨基或任选取代的烷氧基;R2为氢原子或低级烷基;R3为氢原子、任选取代的低级烷基或任选取代的杂芳基;R4为氢原子、低级烷基或任选酯化或酰胺化的羧基;R5为可任选被选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和二低级烷氨基的基团取代的低级烷基;X和Y中的一个为式=CH-的基团,另一个为氮原子,或者X和Y均为氮原子。
在本发明的化合物(I)中,对于R1的“任选取代的含氮杂环基团”中的含氮杂环基包括5-到10-元单环或双环含氮杂环基,更具体地说是5-或6-元含氮杂单环基和8-到10-元含氮杂双环基,最具体地说,为5-或6-元含氮杂单环基诸如吡咯基、噁唑基、吡唑基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等和8-到10-元含氮杂双环基诸如吲哚基、异氮茚基、indolydinyl基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基等。
对于R1的“任选取代的含氮杂环基”的取代基的例子包括任选被选自羟基、卤基和低级烷氧基的基团取代的低级烷基。
R1的“任选取代的氨基”的取代基的例子包括任选被杂芳基取代的低级烷基、任选被芳基取代的低级烷基、和低级烷氧基,其中杂芳基包括5-到6-元芳族含氮杂单环基团诸如吡啶基、嘧啶基等,并且所述芳基包括5-到10-元单环或双环芳烃基诸如苯基、萘基等。
R1的“任选取代的低级烷氧基”的取代基的例子包括(1)任选被选自羟基、氯原子和低级烷氧基的基团取代的芳基;和(2)任选被杂芳基取代的低级烷基,所述杂芳基可被选自羟基、氯原子和低级烷氧基的基团取代,其中所述“芳基”和“杂芳基”的定义与上面相同。
R3的“任选取代的低级烷基”的取代基的例子包括含氮杂环基,更具体地说有如上所述作为R1的含氮杂环基具体例子的基团。
R3的“任选取代的杂芳基”的杂芳基例子包括如上定义的5-到10-元芳族含氮杂单环或杂双环基团,其中其取代基包括选自烷基、羟基、卤原子和低级烷氧基的基团。
R5的“任选取代的芳基”的芳基的例子包括如上所定义的5-到10-元单环或双环芳烃基,具体地说有苯基、萘基等。
R5的“任选取代的杂芳基”的杂芳基的例子包括如上定义的5-到6-元芳族含氮杂单环基,具体地说有吡啶基、嘧啶基等。
R5的“任选取代的芳基”和“任选取代的杂芳基”的取代基的例子包括羟基、卤原子、低级烷氧基、低级亚烷二氧基等。
在R4的“任选酯化或酰胺化羧基”的定义中,酯化羧基的例子包括用低级烷基酯化的羧基,酰胺化羧基的例子包括用被低级烷基取代的氨基(其可任选被羟基或任选取代的5-至6-元含氮杂单环基取代)酰胺化的羧基和用5-到6-元含氮杂单环基酰胺化的羧基。酰胺化羧基的例子包括用被低级烷基取代的氨基酰胺化的羧基,所述被低级烷基取代的氨基任选被选自下列的5-到6-元含氮杂单环基取代:任选被低级烷基取代的吡咯基、噁唑基、吡唑基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、咪唑烷基和噻唑基;以及用选自下列的5-到6-元含氮杂单环基酰胺化的羧基:任选被低级烷基取代的吡咯基、噁唑基、吡唑基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、咪唑烷基和噻唑基。
“任选取代的5-或6-元含氮杂单环基”的取代基的例子包括低级烷基。
在整个本专利说明书和权利要求书中,“低级烷基”是指具有1到6个碳原子的直链或支链烷基诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。“低级烷氧基”是指具有1到6个碳原子的直链或支链烷氧基诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。所述“低级亚烷二氧基”是指具有1到6个碳原子的直链或支链亚烷二氧基诸如亚甲二氧基、亚乙二氧基、三亚甲二氧基等。
所述“卤原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
在本发明的化合物(I)中优选的化合物包括以下式(I)化合物:前述,在R1的定义中“任选取代的含氮杂环基”的取代基为任选被选自羟基、卤原子和低级烷氧基的基团取代的低级烷基,所述“任选取代的氨基”的取代基为选自任选被杂芳基取代的低级烷基、任选被芳基取代的低级烷基和低级烷氧基的基团,所述“任选取代的低级烷氧基”的取代基为任选被杂芳基取代的低级烷基,所述杂芳基可任选被(1)或(2)取代:(1)任选被选自羟基、卤原子和低级烷氧基的基团取代的芳基,(2)任选被选自羟基、卤原子和低级烷氧基的基团取代的低级烷基;在R3的定义中,所述“任选取代的低级烷基”的取代基为含氮杂环基,所述“任选取代的杂芳基”的取代基为选自羟基、卤原子和低级烷氧基的基团。在对R5的定义中,所述“任选取代的芳基”和“任选取代的杂芳基”的取代基为选自羟基、卤原子和低级烷氧基的基团;X和Y均为氮原子。
在本发明的化合物(I)中,其它优选的化合物包括下面的式(I)化合物:其在相应于R5的“可被选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和二低级烷氨基的基团任选取代的低级烷基”的定义中,任选取代的芳基是任选被选自低级烷氧基、低级亚烷二氧基和卤原子的基团取代的苯基,并且任选取代的杂芳基为任选被低级烷氧基和/或卤原子取代的吡啶基或嘧啶基。
另一优选的实施方案的化合物包括下面的化合物(I):其相应于R1的“任选取代的含氮杂环基”的含氮杂环基为选自吡咯基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基的5-到6-元含氮杂单环基或选自吲哚基、异氮茚基、indolydinyl基、喹啉基、异喹啉基和嘌呤基的8-到10-元含氮杂双环基;R4的“任选酯化或酰胺化羧基”的酰胺化羧基为用低级烷基取代的氨基酰胺化的羧基,所述低级烷基取代的氨基任选被选自下列的5-到6-元含氮杂单环基取代:任选被低级烷基取代的吡咯基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、咪唑烷基和噻唑基;或者是用选自下列的5-到6-元含氮杂单环基酰胺化的羧基:任选被低级烷基取代的吡咯基、噁唑基、吡唑基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、咪唑烷基和噻唑基。
更具体地说,优选的本发明化合物包括下面的式(I)化合物:其相对于R1的“任选取代的含氮杂环基”的含氮杂环基为下式的5-或6-元含氮杂单环基:
或者下式的8-到10-元含氮杂双环基:
R4的“任选酯化或酰胺化的羧基”为用选自下列的基团酰胺化的羧基:可任选被下式
所示基团取代的低级烷基取代的氨基、任选被下式
所示基团(其可任选被低级烷基取代)取代的氨基、和可任选被低级烷基取代的下式
所示基团。
更具体地说,优选的本发明化合物包括下面的式(I)化合物:其相对于R1的“任选取代的含氮杂环基为下式的基团:
或
R4的“任选酯化或酰胺化的羧基”是用选自下列的基团酰胺化的羧基:任选被下式
所示基团取代的低级烷基取代的氨基、任选被下式
和
所示基团取代的氨基、下式
所示基团。
更优选本发明的化合物包括下面的式(I)化合物:其中R1为选自下式的基团:
和
R2为氢原子;
R3为氢原子;
R4为羟基或用下列基团酰胺化的羧基:任选被下式
或
所示基团取代的低级烷基取代的氨基、任选被下式
所示基团取代的氨基;并且
R5为被苯基取代的低级烷基,所述苯基任选被低级烷氧基和/或卤原子取代。
特别优选的化合物包括其中各项如下所述的式(I)化合物,其中R1为选自下式的基团:
R2为氢原子;
R3为氢原子;
R4为用任选被下式所示基团取代的氨基酰胺化的羧基:
R5为可任选被低级烷氧基和/或卤原子取代的苯基。
在本发明的化合物(I)中,药学上优选的化合物包括选自下列的化合物或其药学上可接受的盐:
(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-5-[2-(4-吗啉基)乙基]-8-(3-氯-4-甲氧基苄基)-7,8-二氢-7-氧-吡啶并[2,3-d]嘧啶;
(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-6-[N-{4-(1,3,5-三甲基)吡唑基}氨基甲酰基]-8-(3-氯-4-甲氧基苄基)-7,8-二氢-7-氧-吡啶并[2,3-d]嘧啶;
(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-8-(3-氯-4-甲氧基苄基)-7,8-二氢-7-氧-吡啶并[2,3-d]嘧啶;和
(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-5-甲基-8-(3-氯-4-甲氧基苄基)-7,8-二氢-7-氧-吡啶并[2,3-d]嘧啶。
在本发明的化合物(I)中,(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-6-[N-{4-(1,3,5-三甲基)吡唑基}氨基甲酰基]-8-(3-氯-4-甲氧基苄基)-7,8-二氢-7-氧-吡啶并[2,3-d]嘧啶或其药学上可接受的盐是药学上更优选的化合物。
本发明也提供一种式(VIII)的吡啶并嘧啶或二氮杂萘衍生物或其盐:
式中R7为卤原子或式-SR9的基团,
其中R9为任选取代的低级烷基或任选取代的芳基;
R2为氢原子或低级烷基;
R3为氢原子、任选取代的低级烷基或任选取代的杂芳基;
R4为氢原子、低级烷基或任选酯化或酰胺化的羧基;
R5为低级烷基,其可任选被选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和二低级烷基氨基的基团取代;X和Y中的一个为式=CH-的基团,另一个为氮原子,或者X和Y均为氮原子;
本发明同时还提供了下式的化合物或其盐:
这种化合物可用作制备上述式(I)化合物的中间体。
当本发明的化合物(I)或其药学上可接受的盐、或式(VIII)的化合物或其盐在R1、R2、R3、R4、R5和/或R7处具有不对称碳原子时,可能会由于所述不对称碳原子而存在其光学活性异构体形式,本发明也包括这些光学异构体和其混合物。
本发明的化合物(I)在临床上可以游离形式或者以其药学上可接受的盐的形式使用。所述化合物(I)的药学上可接受的盐包括与无机酸形成的盐如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐或氢溴酸盐,或者与有机酸形成的盐如乙酸盐、富马酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐或马来酸盐。
本发明的化合物(I)或其盐包括分子内盐或其加合物及其溶剂合物或水合物。
本发明的化合物(I)或其药学上可接受的盐可经口或肠胃外给药,并且可配制成常规的药用制剂诸如片剂、颗粒剂、细粒剂、丸剂、胶囊剂、散剂、注射剂、吸入剂、口腔含化剂、舌下含片、糖浆、干糖浆、凝胶、栓剂、软膏剂、酏剂、搽剂、洗剂、饮料、滴鼻剂、经皮制剂和口腔快速崩解片剂等。这些药剂可通过将本发明化合物与药学上可接受的添加剂诸如赋形剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、稠化剂等通过常规方法配制来制备。
本发明化合物(I)或其药学上可接受的盐的剂量可根据给药途径、年龄、体重和患者病况而变化。例如当以注射剂形式给药时,剂量通常为约0.001-100mg/kg/天,优选约0.1-10mg/kg/天。当经口服给药时,剂量通常为约0.1-200mg/kg/天,优选约0.1-80mg/kg/天。
同时,因为本发明的化合物(I)或其药学上可接受的盐具有优异的选择性PDE V抑制活性,除了用于预防或治疗上述的勃起机能障碍外,它也可用于由cGMP信号的功能失调引起的疾病如肺动脉高血压、糖尿病性胃轻瘫、高血压、心绞痛、心肌梗塞、慢性或急性心脏病、女性性机能障碍、前列腺增生、气喘病、腹泻、便秘和弛缓不能的预防或治疗。
实施本发明的最佳方式
本发明的化合物(I)可通过下面的方法[A]到[G]制备。
方法A
在本发明的化合物(I)中,下面式(I-1)所示的R4为氢原子或低级烷基的化合物:
(式中R41为氢原子或低级烷基,其它符号的定义与上面相同)可如下
制备:使式(II)的化合物
[式中X1为卤原子,R6为任选取代的含氮杂环基、任选取代的氨基、任选取代的低级烷氧基、卤素原子或式-SR9的基团(其中R9为任选取代的低级烷基或任选取代的芳基),R8为羧基的保护基,其它符号的定义与上面相同]与式(1)的化合物:
R5-NH2 (1)
(式(I)中符号的定义与上面相同)反应形成式(III)的化合物:
(式(III)中各符号的定义与上面相同),
将式(III)的化合物还原成式(IV)的化合物:
(式中各符号的定义与上面相同),
氧化化合物(IV)而形成式(V)化合物:
(式中各符号的定义与上面相同),
并且如果需要,让化合物(V)与式(2)化合物:
R31-H (2)
(其中R31为任选取代的低级烷基或任选取代的杂芳基)的金属盐反应而形成式(VI)的化合物:
(其中的符号的定义与上面相同),
进一步让化合物(VI)与式(3)的化合物:
(其中R51为低级烷基,R81为羧基的保护基,其它符号的定义与上面相同)反应形成式(VII)的化合物:
(其中符号的定义与上面相同),
环化化合物(VII)形成式(VIII-1)的化合物:
[式中R7为卤素原子或式-SR9(式中R9为任选取代的低级烷基或任选取代的芳基)的基团,其它符号的定义与上面相同],并且
(a)当R7为卤素原子时
让化合物(VIII-1)与式(4)的化合物:
R1-H (4)
(式中符号的定义与上面相同)反应;和
(b)当R7为式-SR9的基团时,即当化合物(VIII-1)为式(VIII-2)的化合物时:
(式中符号的定义与上面相同),
将化合物(VIII-2)氧化成式(IX)化合物:
(式中符号的定义与上面相同),接着让式(IX)化合物与式(4)化合物反应。
方法B
化合物(I-1)也可如下制备:让式(II)的化合物与氨反应形成式(III′)化合物:
(式中符号的定义与上面相同),
将化合物(III′)还原形成式(IV′)化合物:
(式中符号的定义与上面相同),
将化合物(IV′)氧化形成式(V′)化合物:
(式中符号的定义与上面相同),并且如果需要,
让化合物(V′)与化合物(2)反应,接着让得到的化合物与化合物(3)反应形成式(VII′)化合物:
(式中符号的定义与上面相同),
环化化合物(VII′)形成式(VIII-3)化合物:
(式中符号的定义与上面相同),
让化合物(VIII-3)与式(5)的化合物:
R5-X2 (5)
(式中X2为卤素原子并且其它符号的定义与上面相同)反应,并让得到的R6为卤素原子的化合物与化合物(4)反应,或者氧化得到的R6为式-SR9基团的化合物而形成化合物(IX),并且让化合物(IX)与化合物(4)反应。
方法C
在本发明的化合物(I)中,R4为任选酯化或酰胺化羧基的化合物(其可由式(I-2)表示):
(式中R42为任选酯化或酰胺化的羧基,其它符号的定义与上面相同)可如下制备:让式(VI)化合物与丙二酸二低级烷基酯或丙二酸反应,
环化得到的化合物,接着水解,然后再酯化或再酰胺化形成式(VIII-4)化合物:
(式中符号的定义与上面相同),并且在其中R6为卤素原子的化合物(VIII-4)的情况下,让该化合物与式(4)的化合物反应,并且
在其中R6为式-SR9基团的化合物(VIII-4)的情况下,氧化该化合物,然后与式(4)的化合物的反应。所得化合物(I-2)上的基团R42以常规方式水解并再酯化或再酰胺化。
方法D
此外,在式(I)的化合物中,R4为任选取代的乙基的化合物(I)可如下制备:让化合物(V)与化合物(6):
反应,氧化得到的化合物而形成式(X)的化合物:
(式中符号的定义与上面相同),
让化合物(X)与式(7)化合物:
R33-H (7)
(式中R33为R3的乙基上的取代基并且其它符号的定义与上面相同)反应而形成式(XI)的化合物:
(式中符号的定义与上面相同),并且让化合物(XI)与式(8)化合物:
L-CHR4COOR82 (8)
(式中L为离去基团,R82为羧基的保护基团,其它符号的定义和上面相同)反应。
方法E
R3为低级烷基的化合物(I-1)可如下制备:通过与化合物(2)的金属衍生物反应环化其中R3为氢原子的式(VII)或式(VII′)化合物,接着进行氧化将R3转变成任选取代的低级烷基或任选取代的杂芳基。
方法F
当式(I-1)的化合物的基团R2和/或R3为氢原子时,所述R2和/或R3可通过让化合物(I-1)与化合物(2)的金属衍生物反应并随后氧化而转变成非氢原子基团。
方法G
式(I-1)的化合物也可如下制备:首先以与方法A相同的方式制备式(VI)化合物,并且在所得化合物为式(VI-1)所示化合物的情况下:
[式中R71为卤素原子或式-SR9(其中R9的定义与上面相同)的基团,并且其它符号的定义与上面相同],进一步
(a)当R71为卤素原子时,让化合物(VI-1)与上述的化合物(4)反应,或者
(b)当R71为-SR9的基团时,即当得到的化合物为式(VI-2)的化合物时:
(式中符号的定义与上面相同),
氧化化合物(VI-2)形成式(XII)的化合物:
(式中符号的定义与上面相同)
让化合物(XII)与化合物(4)反应形成式(XIII)的化合物:
(式中符号与的定义与上面相同),
让化合物(XIII)与上述化合物(3)反应而形成式(XIV)化合物:
(式中符号的定义与上面相同),并且环化化合物(XIV)。
上述的方法A到G可如下实施。
方法A
化合物(III)与化合物(1)的反应可在酸清除剂存在或不存在下于溶剂中进行。所述酸清除剂包括例如有机碱如N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、三乙胺、吡啶等和无机碱诸如氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等。所述溶剂可以是任何不干扰反应的溶剂,例如二甲基亚砜、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、氯仿、二甲氧基乙烷、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺等。所述反应在10℃到所用溶剂沸点的温度下进行,优选在0℃到室温的温度下进行。
还原化合物(III)形成化合物(IV)的反应可在还原剂存在下在一适合的溶剂中进行。所述还原剂优选为碱金属氢化铝如氢化铝锂、碱金属硼氢化物诸如硼氢化锂等。所述溶剂可以是不干扰反应的任何溶剂,例如四氢呋喃、二噁烷、乙醚、二甲氧基乙烷等。所述反应在-78℃到所用溶剂沸点的温度下进行,优选在-10℃到室温的温度下进行。
氧化化合物(IV)形成化合物(V)的反应在氧化剂存在下于溶剂中进行。所述氧化剂可以是任何可将醇转变成羰基化合物的氧化剂,例如二氧化锰、高锰酸钡、高锰酸钾、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯并醌、氯铬酸吡啶鎓、二氯铬酸(dichloromate)吡啶鎓等。所述溶剂可以是任何不干扰反应的溶剂,例如氯仿、甲苯、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃等。所述反应在0-100℃的温度下进行,优选在室温到70℃的温度下进行。
化合物(V)与化合物(2)的金属盐形成化合物(VI)的反应可在适合的溶剂中进行。化合物(2)的金属盐优选为锂盐等。所述溶剂可以是任何不干扰反应的溶剂,例如四氢呋喃、二噁烷、乙醚、二甲氧基乙烷等。所述反应优选在-78℃到室温下进行。
化合物(VI)与化合物(3)形成化合物(VI)的反应可在碱存在下于溶剂中进行。所述碱的例子包括氢化钠、叔丁氧钾、碳酸钾、碳酸钠、甲氧钠、乙氧钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、氨基化钾、氨基化锂、二异丙基氨基化锂等。所述溶剂可以是任何不干扰反应的溶剂,例如四氢呋喃、甲醇、乙醇、二甲氧基乙烷、二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醚、二甲氧基乙烷、二噁烷、甲苯等。所述反应可在-78℃到所用溶剂沸点的温度下进行,优选在-10℃到60℃的温度下进行。
化合物(VII)的环化可在碱性催化剂存在下于溶剂中进行。碱性催化剂的例子包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲氧钠、乙氧钠、叔丁氧钾、氢化钠等。所述溶剂可以是任何不干扰反应的溶剂,例如甲醇、乙醇、四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺等。所述反应可在0℃到所用溶剂沸点的温度下进行,优选在室温到100℃的温度下进行。
将化合物(VIII-2)氧化成化合物(IX)的反应在氧化剂存在下于溶剂中进行。所述氧化剂包括例如过酸诸如间氯过苯甲酸、过乙酸等和无机氧化剂诸如二氧化锰、高碘酸钠、过氧化氢、四氧化二氮、卤素、氢过氧化物、乙酸碘代苯、次氯酸叔丁酯、磺酰氯、过一硫酸钾等。所述溶剂可以是任何不干扰反应的溶剂,例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸等。所述反应在-78℃到50℃的温度下进行,优选在-10℃到10℃的温度下进行。
化合物(VII-1)或(IX)与化合物(4)形成化合物(I-1)的反应可在酸清除剂存在或不存在下于溶剂中进行。所述酸清除剂包括有机碱例如N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、三乙胺、吡啶等和无机碱诸如氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等。化合物(4)的盐优选为碱金属盐诸如钠盐、钾盐等。所述溶剂可以是任何不干扰反应的溶剂,例如N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二甲基亚砜等。所述反应在0-150℃的温度下进行,优选在室温到60℃的温度下进行。
方法B
化合物(II)与氨形成化合物(III′)的反应可用与在上面的方法A中化合物(II)与化合物(I)的反应中相同的方式进行。
将化合物(III′)还原成化合物(IV′)的反应可以与在上面的方法A中将化合物(III)还原成化合物(IV)的相同方式进行。
将化合物(IV′)氧化成化合物(V′)的反应可以与上面方法A中氧化化合物(IV)成化合物(V)的反应相同的方式进行。
化合物(V′)与化合物(2)的反应和接着的与化合物(3)形成化合物(VII′)的反应也可以上面方法A中化合物(V)与化合物(2)的反应及接着的化合物(VI)与化合物(3)的反应相同的方式进行。
化合物(VII’)变成化合物(VIII-3)的环化也可以如上所述的化合物(VII)变成化合物(VIII-1)的环化的相同方式进行。
化合物(VIII-3)与化合物(5)的反应可在酸清除剂存在下于溶剂中进行。所述酸清除剂包括例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠、氢化钾、甲氧钠、乙氧钠、叔丁氧钾等。所述溶剂可以是任何不干扰反应的溶剂,例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、甲苯、四氢呋喃、二噁烷等。所述反应优选在-10℃到所用溶剂沸点的温度下进行,优选在室温到60℃的温度下进行。
在反应产物中R6为-SR9的化合物的氧化可以用与在上述的方法A中将化合物(VIII-2)氧化成化合物(IX)的反应相同的方式进行。此外,化合物(4)与化合物(VIII-3)和化合物(5)的反应产物或与化合物(IX)(其通过氧化所述反应产物获得)反应形成化合物(I-1)的反应可以用与上面方法A中化合物(4)与化合物(VIII-1)或与化合物(IX)反应形成化合物(I-1)的反应相同的方式进行。
方法C
化合物(VI)与丙二酸二低级烷基酯或丙二酸的反应可在碱存在下于溶剂中进行。所述反应可通过加入催化量的酸来促进。所述碱的例子包括有机碱诸如哌啶、吡啶、二乙胺、三乙胺等和无机碱诸如甲氧钠等。以催化量加入的酸包括盐酸、乙酸、苯甲酸、四氯化钛等。所述溶剂可以是不干扰所述反应的任何溶剂,例如甲醇、乙醇、苯、甲苯、乙腈、丙腈、四氢呋喃、四氯化碳等。所述反应优选在-50℃到200℃的温度下进行,优选在0℃到所用溶剂沸点的温度下进行。接着的形成化合物(VIII-4)的环化优选就地在50℃到所用溶剂沸点的温度下进行。
产物的氧化可以用在上面方法A中将化合物(VIII-2)氧化成化合物(IX)的反应相同的方式进行,并且化合物(IV)和丙二酸等的反应产物或所述反应产物的氧化产物与化合物(4)形成化合物(I-2)的反应可用与上面方法A中化合物(VIII-1)或化合物(IX)与化合物(4)形成化合物(I-1)的反应相同的方式进行。
方法D
化合物(V)与化合物(6)的反应可在适合的溶剂中进行。优选的溶剂的例子包括四氢呋喃、二噁烷、乙醚等。所述反应优选在-78℃到60℃的温度下进行,优选在-78℃到室温的温度下进行。然后,将产物氧化成化合物(X)的反应可在氧化剂存在下于溶剂中进行。所述氧化剂可以是任何一种可将醇转变成羰基化合物的氧化剂,例如二氧化锰、高锰酸钡、高锰酸钾、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯并醌、氯铬酸吡啶鎓、二氯铬酸吡啶鎓等。所述溶剂可以是任何不干扰所述反应的溶剂,例如氯仿、甲苯、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃等。所述反应在0℃到100℃的温度下进行,优选在室温到70℃的温度下进行。
化合物(X)与化合物(7)的反应可在碱存在或不存在下于溶剂中进行。所述碱的例子包括有机碱诸如N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、三乙胺、吡啶等和无机碱诸如氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等。所述溶剂的例子包括乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二甲基亚砜等。所述反应优选在0℃到150℃的温度下进行,优选在室温到60℃的温度下进行。
化合物(XI)与化合物(8)的反应可在碱存在下于溶剂中进行。化合物(8)的离去基团L包括三烷基甲硅烷基、三烷基或三芳基膦酰基等。所述碱的例子包括氢化钠、甲氧钠、乙氧钠、氢氧化锂、三乙胺、六甲基硅烷基氨化钾、二异丙基氨化锂、二环己基氨化锂等。所述溶剂可以是任何不干扰所述反应的溶剂,例如四氢呋喃、二甲基亚砜、甲苯、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、苯、二甲氧基乙烷、四氢乙二胺等。所述反应优选在-100℃到所用溶剂沸点的温度下进行,优选在-78℃到30℃的温度下进行。
方法E
R3为氢原子的式(VII)或(VII’)化合物与化合物(2)的金属衍生物的环化反应可在适合的溶剂中进行。化合物(2)的金属衍生物的例子包括可从化合物(2)的金属盐和氰化铜制备的化合物。所述溶剂可以是任何不干扰所述反应的溶剂,例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、甲苯、苯、乙醇等。所述反应优选在-100℃到50℃的温度下进行,优选在-80℃到室温的温度下进行。
所得到化合物的氧化可在氧化剂存在下于溶剂中进行。优选氧化剂的例子包括二氧化锰、2,2-二氯-5,6-二氰基对苯醌、氯醌、二氧化硒、氧气等。所述溶剂可以是任何不干扰所述反应的溶剂,例如氯仿、四氯化碳、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、p-cinone、二甲苯、甲苯、苯、二噁烷、四氢呋喃、硝基苯、吡啶、乙酸等。所述反应优选在-20℃到所用溶剂沸点的温度下进行,优选在室温到100℃的温度下进行。
方法F
化合物(I-1)(其中R2和/或R3为氢原子)与化合物(2)的金属衍生物的反应和所得化合物的氧化可以用与在上述的方法E中化合物(2)的金属衍生物进行的反应和所得化合物的氧化反应相同的方式进行。
方法G
化合物(VI-1)与化合物(4)的反应可以用与上述方法A中化合物(VIII-1)与化合物(4)的反应相同的方式进行。
氧化化合物(VI-2)的反应可以用与上面的方法A中氧化化合物(VIII-2)的反应相同的方式进行。
化合物(XII)与化合物(4)的反应可以用与上面方法A中化合物(IX)与化合物(4)的反应相同的方式进行。
化合物(XIII)与化合物(3)的反应可以用与上面方法A中化合物(VI)与化合物(3)的反应相同的方式进行。
化合物(XIV)的环化可以用与化合物(VII)的环化相同的方式进行。
如果需要,可将这样获得的化合物(I)转变成其药学上可接受的盐。
在原料化合物(II)中,其中R2为氢原子和R6为式-SR9基团的化合物可按照the Journal of the American Society,350页,65卷,1943中所述的方法制备。此外,其中R6为任选取代的含氮杂环基、任选取代的氨基或任选取代的低级烷氧基的式(II)化合物可通过使其中R6为卤素原子的式(II)化合物与化合物(4)反应来制备。此外,其中R2为低级烷基的化合物(II)可按照Justus Leibigs Annalen der Chemie,1973,(5-6),1025-1035或DE 2064096中所述的方法制备。
可通过上述示例的方法制备的本发明化合物(I)的例子举例说明如下,但是不能理解为本发明受这些实施例的限定。
实施例1
(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-8-(3-氯-4-甲氧基苄基)-7,8-二氢-7-氧-吡啶并[2,3-d]嘧啶
(1)在冰冷却下,向2-甲硫基-4-氯-5-乙氧基羰基嘧啶(25.33g)的N,N-二甲基甲酰胺(85mL)溶液中加入3-氯-4-甲氧基苄胺(19.62g)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)和三乙胺(16.7mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌20分钟,向其中加入3-氯-4-甲氧基苄胺(940mg),将混合物再搅拌15分钟。向混合物再加入所述胺(940mg),并将混合物再搅拌15分钟。将反应混合物倾倒到冰水和柠檬酸的混合物中,用乙酸乙酯萃取。萃取物顺序用10%柠檬酸水溶液、水和盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥。减压蒸馏掉溶剂,残渣用正己烷洗涤而得到2-甲硫基-4-(3-氯-5-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基-羰基嘧啶(38.34g)。M.P.86℃。
(2)在冰冷却下,在5-10℃的温度下用1小时向氢化铝锂(4.15g)的四氢呋喃(150mL)悬浮液加入2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶(38.32g)的四氢呋喃(100ml)溶液。添加完成后除去冰浴,将反应混合物在室温下搅拌1小时。在冰冷却下向反应混合物加入水(4.15mL),并再加入3N氢氧化钠水溶液(4.15mL)。向混合物加水(4.15mL)三次,在室温下将混合物搅拌1小时。将反应混合物用硫酸镁处理,过滤收集固体沉淀并用四氢呋喃洗涤。将滤液和洗涤液合并、减压浓缩并用乙酸乙酯和异丙醚的混合物研磨。通过过滤收集得到的结晶,用异丙醚洗透而得到淡黄色结晶粉末的2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羟甲基嘧啶。
第一次收获:产量25.10g;m.p.162-163℃
第二次收获:产量2.32g;m.p.159-160℃
再将上述的固体沉淀用异丙醚洗涤,减压浓缩滤液而得到无色结晶。将得到的固体物悬浮在异丙醚中、过滤、并将沉淀物用异丙醚和己烷透洗而得到无色结晶形式的2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羟甲基嘧啶(4.26g),m.p.161-162℃。
(3)向上述(2)中所得2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羟甲基嘧啶(25.10g)的氯仿(150mL)悬浮液中加入二氧化锰粉末(37.6g),在室温下将混合物剧烈搅拌1天。向该混合物再加入二氧化锰粉末(12.6g,原料化合物的0.5倍量),并将混合物搅拌三晚。通过硅藻土过滤快速去除不溶物,并将滤液减压浓缩。将残渣悬浮于乙酸乙酯和异丙醚的混合物中。将沉淀物过滤、顺序用异丙醚和己烷洗涤而得到无色结晶形式的2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-甲酰基嘧啶(22.43g),m.p.124-125℃。
(4)将2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-甲酰基嘧啶(2.057g)的氯仿(20mL)溶液在0℃用间氯过苯甲酸(80%,1.468g)处理30分钟。向反应混合物先后加入L-脯氨醇(prolinol)(0.901g)和三乙胺(1.33mL),让混合物在0℃反应1小时。将反应混合物加温到室温,并用乙酸乙酯稀释。顺序用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤混合物并用无水硫酸钠干燥。通过硅塞(silica plug)过滤除去沉淀。减压浓缩滤液而得到无色无定形物形式的(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-甲酰基嘧啶(1.9990g)。MS(m/z):377(MH+)。
(5)将二乙基膦酰基乙酸甲酯(0.084g)的无水四氢呋喃(2.0mL)溶液在0℃用氢化钠(60%油中悬浮液,9.9mg)处理30分钟,其快速放出氢气变成透明溶液。向该溶液加入(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-甲酰基嘧啶(醛,0.100g)的四氢呋喃溶液,将混合物在室温下搅拌2小时。向混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯。分离乙酸乙酯层,用水和饱和盐水洗涤,通过制备TLC(溶剂:己烷/乙酸乙酯=1/1)纯化,并用乙酸乙酯和异丙醚研磨而得到淡黄色固体物形式的(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-(甲氧基羰基乙烯基)嘧啶(15.3mg)。M.p.163-164℃。
IR(液体石蜡):3380,1707,1597,1556,1500,1463,1193,1174cm-1。
MS(m/z):433(MH+,基峰),401。
(6)将在上面(5)获得的化合物(45.0mg)、1N氢氧化钠水溶液(0.31mL)和甲醇(2mL)的混合物在室温下搅拌过夜,接着回流5小时。冷却后,将反应混合物用二乙醚洗涤。水层用柠檬酸酸化,并向其中加入氯化钠(固体)。将有机层分离、经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。得到的残渣通过制备TLC(溶剂:氯仿/甲醇=5/1)纯化、浓缩并用二异丙醚和乙酸乙酯研磨而得到无色固体形式的(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-8-(3-氯-4-甲氧基苄基)-7,8-二氢-7-氧-吡啶并[2,3-d]嘧啶(8.8mg)。
M.p.142-143℃;MS(m/z):401(MH+,基峰)。
实施例2
2-(2-吡啶基甲氧基)-5-(3-氯-4-甲氧基苄基)-7,8-二氢-7-氧-吡啶并[2,3-d]嘧啶
(1)将氢化钠(60%油悬浮液,0.556g)在无水四氢呋喃(60mL)中的悬浮液在0℃用膦酰基乙酸三甲酯(2.25mL)处理。向沉淀的无色盐加入四氢呋喃(20mL),并将混合物在0℃搅拌30分钟。一次性加入上面实施例1(2)中获得的2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-甲酰基嘧啶(3.000g)后,向其中加入四氢呋喃(10mL)以溶解沉淀盐。加入醛化合物,无色的反应混合物变成黄色。向反应混合物加入乙酸乙酯和水后,将有机层分离,用饱和盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。得到的残渣通过硅胶柱层析(溶剂:己烷/乙酸乙酯=3/1,随后只用氯仿)纯化而得到淡黄色固体物形式的2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-(甲氧基羰基乙烯基)嘧啶(2.827g)。M.p.144-144.5℃。
(2)将在上面(1)中获得的化合物(2.827g)用甲醇(50mL)中的氢化钠(35mg)回流处理1.5小时。将反应混合物冷却后,通过过滤收集沉淀物。得到的结晶顺序用甲醇和二异丙醚洗涤而得到无色细粉形式的2-甲硫基-8-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-7,8-二氢-7-氧-吡啶并[2,3-d]嘧啶(2.490g)。M.p.189-190℃,MS(m/z):530(MH+,基峰)。
IR(液体石蜡):1735,1694,1583,1553,1503,1439,1260,1143,1028cm-1。
(3)让在上面(2)获得的化合物(0.500g)、间氯过苯甲酸(0.311g)和氯仿(7mL)的混合物在室温下反应5分钟。减压蒸馏掉溶剂并将残渣溶解于乙酸乙酯中。将沉淀洗涤并溶解于氯仿中。氯仿溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤、用硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。残渣用乙酸乙酯研磨而得到棕色固体形式的2-甲基磺酰基-8-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-7,8-二氢-7-氧吡啶并[2,3-d]嘧啶(0.520g)。M.P.212-214℃。
IR(液体石蜡):1673,1557,1504,1455,1362,1292,1257,1142,1071,800cm-1。
MS(m/z):364(MH+,基峰),332(MH+-32)。
(4)将2-吡啶甲醇(54mg)的四氢呋喃(3mL)溶液在室温下用氢化钠(19.8mg)处理1小时。向得到的钠盐的悬浮液一次性加入在上面的(3)中获得的化合物(150mg)。将混合物在室温下搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯后,分离有机层,用水、饱和盐水洗涤并用硫酸钠干燥。经硅胶层析纯化得到无色油状物,将其从乙酸乙酯和二异丙醚的混合物重结晶而得到所要的2-(2-吡啶基甲氧基)-5-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-7,8-二氢-7-氧-吡啶并[2,3-d]嘧啶(78.8mg)。M.p.130-131℃。
IR(液体石蜡):1665,1584,1505,1265,1040,803cm-1。MS(m/z):409(MH+,基峰)。
实施例3
(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-8-N-甲基-7,8-二氢-7-氧-吡啶并[2,3-d]嘧啶
(1)向2-甲硫基-4-氯-5-乙氧基羰基嘧啶(10.0g)的四氢呋喃(150mL)溶液加入28%氨水(30mL)形成乳状液。加入甲醇(约20mL)使乳状液变成透明溶液,在室温下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩并用乙酸乙酯萃取。有机层顺序用水(两次)和盐水洗涤,用硫酸钠干燥,真空浓缩而得到一种无色固体物。将固体物用乙酸乙酯(高温,约100mL)重结晶而得到无色棱晶形式的2-甲硫基-5-乙氧基羰基-4-氨基嘧啶(7.00g)。M.p.131-132℃,MS(m/z):214(MH+)。IR(液体石蜡):3412,3269,3133,1693,1630,1567,1367,1311,1206,1096cm-1。
(2)在冰浴下,用30分钟向氢化铝锂(664mg)在四氢呋喃(35mL)中的乳状液中滴加在四氢呋喃(35mL)中的上面(1)中获得的化合物(3.55g)。将整个反应溶液再搅拌30分钟。向反应溶液加入水(0.66mL),然后加入3N氢氧化钠水溶液(0.66mL)而得到凝胶状灰色悬浮液。搅拌一会后,将混合物再用水(3×0.66mL=2mL)处理,并搅拌2小时。将混合物通过硫酸镁床过滤,并将沉淀用四氢呋喃彻底洗涤。合并滤液并真空浓缩而得到无色固体。将所述固体物悬浮于乙酸乙酯和二异丙醚的混和溶剂中,通过过滤收集沉淀的结晶、用二异丙醚和己烷彻底洗涤而得到无色晶体粉末形式的2-甲硫基-5-羟甲基-4-氨基嘧啶(2.56g)。M.p.129℃,MS(m/z):172(MH+),154(-H2O)。
IR(液体石蜡):3438,3289,3134,1637,1547,1524,1480,1466,1356,1267cm-1。
(3)向在上面(2)中获得的化合物(2.52g)的氯仿(70mL)悬浮液加入二氧化锰粉末(7.56g,为原料的三倍量),将混合物在室温下剧烈搅拌过夜。通过过滤除去不溶物,真空浓缩滤液而得到一种极难溶于有机溶剂中的无色固体物。将得到的固体物在氯仿和甲醇的混和溶液中重结晶,用氯仿-二异丙醚-己烷混和溶剂研磨、用二异丙醚和己烷洗涤而形成无色粉末形式的2-甲硫基-5-甲酰基-4-氨基嘧啶(1.75g)。M.p.186-187℃,MS(m/z):170((MH+)。
IR(液体石蜡):3406,3289,3177,1667,1631,1616,1585,1529,1387,1180,781cm-1。
(4)在冰浴中向氢化钠(60%油中悬浮液,130mg)在无水四氢呋喃(15mL)中的悬浮液加入膦酰基乙酸三甲酯(526μL)。添加过程中,不溶性盐分离出来。将反应混合物在同样温度下搅拌30分钟。在冰浴中向悬浮液一次性加入在上面(3)中获得的粉末状化合物(500mg)。除去冰浴并剧烈搅拌不均匀混合物而在几分钟内获得透明溶液。在室温下加入乙酸乙酯和水后,分离有机层,用盐水洗涤,用硫酸钠干燥并真空浓缩而获得无色固体物。将固体物悬浮于乙酸乙酯和二异丙醚的混合物中,过滤并用二异丙醚和己烷洗涤而得到为淡黄色结晶粉末的2-甲硫基-5-(甲氧基羰基乙烯基)-4-氨基嘧啶(619mg)。M.p.192-196℃。MS(m/z):226(MH+)。
IR(液体石蜡):3446,3302,1706,1644,1624,1573,1381,1329,1167cm-1。
(5)向上面(4)获得的化合物(610mg)的甲醇(12mL)悬浮液加入氢化钠(60%,130mg),将混合物回流1小时。用2N盐酸水溶液中和反应溶液。将混合物用水稀释,收集沉淀的固体物并用水、乙醚和己烷洗涤而得到粉末状的2-甲硫基-7,8-二氢-7-氧-吡啶并[2,3-d]嘧啶(481mg)。M.p.270-271℃,MS(m/z):194(MH+)。
IR(液体石蜡):1672,1608,1597,1525,1460,1383,1167cm-1。
(6)使用微量注射器在冰浴中向在上面(5)获得的化合物(103mg)的无水二甲基甲酰胺(3mL)悬浮液加入甲基碘(37μL),接着一次性加入碳酸钾粉末(81mg)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟,然后在室温下搅拌30分钟。向反应混合物加入水后,将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层顺序用水和盐水洗涤,用硫酸钠干燥并真空浓缩而得到无色固体物。将得到的粗产物悬浮于乙酸乙酯和二异丙醚的混和溶剂中。通过过滤收集固体物,用二异丙醚和己烷的混合物洗涤而得到2-甲硫基-8-N-甲基-7,8-二氢-7-氧-吡啶并[2,3-d]嘧啶无色粉末(82mg)。M.p.192-193℃,MS(m/z)208(MH+)。
IR(液体石蜡):1677,1569,1459,1369,1173cm-1。
(7)在冰浴中向在上面(6)获得的化合物(70mg)的氯仿(1.5mL)溶液一次性加入间氯过苯甲酸(70%,92mg)并将混合物搅拌20分钟。使L-脯氨醇(38mg)和三乙胺(103mg)的氯仿(0.5mL)溶液与所述反应混合物反应,并在室温下搅拌3小时。顺序加入水和碳酸钾后,分离有机层,用硫酸钠干燥并真空浓缩而得到黄色油和白色固体的混合物(粗制品,106mg)。将残渣悬浮于乙酸乙酯和二异丙醚的混合物中,通过过滤收集淡黄色固体物并用二异丙醚和己烷的混和液彻底洗涤而得到(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-8-N-甲基-7,8-二氢-7-氧吡啶并[2,3-d]嘧啶(65mg)。M.p.143-144℃,MS(m/z):261(MH+)。
IR(液体石蜡):3336,3275,1647,1611,1574,1517,1463,1413,1341,1049cm-1。
实施例4
(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-6-(甲氧基羰基)-8-(3-氯-4-甲氧基苄基)-7,8-二氢-7-氧-吡啶并[2,3-d]嘧啶
(1)将2-甲硫基-5-甲酰基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)嘧啶(0.7000g)、丙二酸二甲酯(7mL)、哌啶(214μL)和乙酸(248μL)的混合物在室温下搅拌1小时,接着在120℃搅拌4小时。将反应混合物冷却,用乙酸乙酯稀释,用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水顺序洗涤,用硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将残渣用二异丙醚和乙酸乙酯研磨而得到2-甲硫基-8-(3-氯-4-甲氧基苄基)-6-(甲氧基羰基)-7,8-二氢-7-氧-吡啶并[2,3-d]嘧啶黄色粉末(0.6819g)。M.p.191-193℃。
IR(液体石蜡):1749,1698,1672,1613,1578,1529,1503,1413,1364,1331,1289,1259,1179,800cm-1。
MS(m/z):406(MH+,基峰)。
(2)将在上面(1)获得的化合物(0.846g)的氯仿(8mL)溶液在室温下用间氯过苯甲酸(70%,0.513g)在搅拌下处理30分钟。向该混合物加入三乙胺(0.435mL)和L-脯氨醇(0.232g),并将该混合物搅拌3晚。反应混合物用乙酸乙酯稀释,用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤并用磷酸钠干燥。通过硅胶柱层析(溶剂:氯仿/乙酸乙酯=6/1到全部乙酸乙酯)纯化得到黄色粉末,然后用乙酸乙酯和二异丙醚的混合物研磨而得到(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-6-甲氧基羰基-8-(3-氯-4-甲氧基苄基)-7,8-二氢-7-氧-吡啶并[2,3-d]嘧啶黄色粉末(21.5mg)。M.p.175-176℃。
实施例5
(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-6-甲基-8-(3-氯-4-甲氧基苄基)-7,8-二氢-7-氧-吡啶并[2,3-d]嘧啶
(1)将2-甲硫基-5-甲酰基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)嘧啶(0.2000g)、2-膦酰基丙酸三乙酯(0.441g)、氢化钠(60%油中悬浮液,74.1mg)和无水四氢呋喃(5mL)的混合物在室温下搅拌1小时。真空蒸发溶剂,将残渣直接用于下一步,无需提纯。
将在上面获得的残渣的氯仿(5mL)溶液用间氯过苯甲酸(70%,168mg)在室温下处理15分钟。向混合物加入L-脯氨醇(69mg)和三乙胺(172μL),接着在室温下搅拌过夜。通过硅胶柱层析(溶剂:氯仿/乙酸乙酯=1/1)纯化得到2-甲基亚磺酰基-5-(2-乙氧基羰基-1-丙烯基)-6-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)吡啶无色油(约0.20g)。
将这样获得的2-甲基亚磺酰基-5-(2-乙氧基羰基-1-丙烯基)-6-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)吡啶(0.20g)、L-脯氨醇(69mg)、三乙胺(172μL)和氯仿(5mL)回流6小时。通过硅胶层析纯化得到(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-5-(2-乙氧基羰基-1-丙烯基)-6-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)嘧啶(约200mg)。
(2)将在上面(1)中获得的化合物(约200mg)、氢化钠(60%油中悬浮液,17.4mg)和甲醇(2mL)的混合物回流6小时。通过硅胶柱层析回收未反应原料。将回收的原料的氯仿溶液与硅胶混合并真空除去挥发性物质。将残渣放置24小时。通过用氯仿和甲醇(10∶1)的混合物洗涤回收产物。
除了使用硅胶(Merck,60g)外,将这样回收的原料用与上述相同的方式处理。
用制备TLC(氯仿∶甲醇=20∶1)分离后,重复制备TLC两次而获得富含内酰胺化合物的部分。从这个部分,回收无色固体物(部分结晶)形式的(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-6-甲基-8-(3-氯-4-甲氧基苄基)-7,8-二氢-7-氧-吡啶并[2,3-d]嘧啶(30.7mg)。
IR(膜):3383,1653,1589,1520,1502,1458,1446,1257,1063.5,799,751cm-1。
MS(m/z):415(MH+,基峰)。
实施例6
(S)-2-(2-羟基-1-吡咯烷基)-4-甲基-8-(3-氯-4-甲氧基苄基)-7,8-二氢-7-氧-吡啶并[2,3-d]嘧啶
(1)在-15℃到-20℃的温度下,用20分钟向碘化铜(133mg)的二乙醚(1.4mL)悬浮液滴加1.1M甲基锂的二乙醚(1.27mL)溶液,当反应溶液的颜色变成黄色时得到黄色悬浮液。随着甲基锂的加入,悬浮液变成无色透明溶液。将得到的溶液搅拌15分钟,向其中加入四氢呋喃(2mL),接着加入2-甲硫基-7-氧-8-(3-氯-4-甲氧基苄基)-7,8-氢吡啶并[2,3-d]嘧啶(50.0mg)的四氢呋喃(4mL)溶液。搅拌下将反应混合物加温从而用4小时将温度逐渐从-20℃升高到室温。
将反应混合物倾入到饱和碳酸氢钠水溶液中并向其中加入乙酸乙酯。将获得的沉淀过滤并将滤饼用乙酸乙酯洗涤。合并滤液和洗涤液,用饱和盐水洗涤,通过硅胶柱层析(溶剂:氯仿/乙酸乙酯=3/1)纯化并研磨而得到亮黄色粉末形式的2-甲硫基-4-甲基-8-(3-氯-4-甲氧基苄基)-3,4,7,8-四氢-7-氧-吡啶并[2,3-d]嘧啶(26.0mg)。M.p.184-186℃。
IR(液体石蜡):3172,1635,1572,1466,1295,1253,1162,1066,809cm-1。
MS(m/z):364(MH+,基峰)。
(2)在室温下将在上面(1)中获得的化合物(70.0mg)、二氧化锰(0.35g)和氯仿(5mL)的混合物搅拌3天。加入二氧化锰(0.35g)后,继续搅拌过夜。将混合物过滤除去不溶物并通过硅胶柱层析纯化而得到2-甲硫基-4-甲基-8-(3-氯-4-甲氧基苄基)-7,8-二氢-7-氧-吡啶并[2,3-d]嘧啶无色固体(31.9g)。
(3)向在上面(2)获得的化合物(31.9mg)的氯仿(3mL)溶液加入间氯过苯甲酸(19.0mg),并让混合物在室温下反应15分钟。加入L-脯氨醇(8.6mg)和三乙胺(21.4μL)后,在室温下继续反应3天。将反应溶液进行硅胶柱层析(用1∶1己烷∶乙酸乙酯平衡,用2∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱)得到无色油。然后将所述油从二异丙醚和乙酸乙酯的混合物中重结晶而得到(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-甲基-8-(3-氯-4-甲氧基苄基)-7,8-二氢-7-氧-吡啶并[2,3-d]嘧啶(28.7mg)无色结晶粉末。M.p.152-153℃。
IR(液体石蜡):3355,1653,1640,1600,1571,1527,1503,1343,1262,1047,826,799cm-1。
MS(m/z):415(MH+,基峰)。
实施例7
(S)-2-(2-羟基-1-吡咯烷基)-5-甲基-8-(3-氯-4-甲氧基苄基)-7,8-二氢-7-氧-吡啶并[2,3-d]嘧啶
(1)在0℃将膦酰基乙酸三甲酯(940μL)加入到氢化钠(60%,232mg)的四氢呋喃(45mL)悬浮液中。将混合物在0℃搅拌1小时,期间沉淀出无色盐。向该混合物一次性加入2-甲硫基-5-甲酰基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)嘧啶(1.50g)并将混合物在0℃搅拌1小时。加入乙酸乙酯和水后,有机层用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。通过过滤去除硫酸钠,并将滤液真空浓缩。残渣通过硅胶柱层析(硅胶50g,溶剂:氯仿/乙酸乙酯=3∶1)纯化而得到2-甲硫基-5-(甲氧基羰基乙烯基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)嘧啶(1.74g)无色晶体。M.p.141-142.5℃。MS(FAB):380(MH+)。IR(液体石蜡):1714,1629cm-1。
(2)将1.1M甲基锂的乙醚(5.98mL)溶液在-78℃滴加到氰化酮(294mg)的乙醚(2mL)悬浮液中,并将混合物在0℃搅拌1.5小时,混合物变成淡黄色溶液。然后在-78℃向反应混合物加入上面(1)获得的化合物(250mg)的四氢呋喃(10mL)溶液。将混合物加温到0℃并在0℃再混合1小时。加入饱和氯化铵水溶液和氨水(1∶1)混合物后,将混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。
过滤除去硫酸钠并真空浓缩滤液。残渣通过硅胶柱层析(硅胶25g;溶剂:己烷∶乙酸乙酯=2∶1)纯化得到2-甲硫基-5-甲基-8-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5,6,7,8-四氢-7-氧-吡啶并[2,3-d]嘧啶淡棕色结晶(107mg)。M.p.118-120.5℃。MS(APCI):396(MH++CH3OH)。
(3)将在上面(2)获得的化合物(85mg)、间氯过苯甲酸(63mg)和氯仿(3mL)的混合物在0℃搅拌1小时。加入L-脯氨醇(28mg)和三乙胺(48mg)后,将混合物在室温下搅拌3天。再加入L-脯氨醇(24mg)后,将混合物在室温下搅拌1.5小时,然后在60℃搅拌9小时。再加入脯氨醇(72mg)后,将混合物在60℃搅拌1.5天。
将水加入到反应混合物中,有机层用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠并真空浓缩滤液。通过柱层析(硅胶20g;溶剂:乙酸乙酯)将残渣纯化得到(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-5-甲基-8-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5,6,7,8-四氢-7-氧-吡啶并[2,3-d]嘧啶无色无定形物(73mg)。MS(APCI):417(MH+)。IR(液体石蜡):1693,1601,1551,1503cm-1。
(4)在室温下将在上面(3)获得的化合物在二噁烷中用2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌处理3天,然后在60℃处理10小时而得到(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-5-甲基-8-(3-氯-4-甲氧基苄基)-7,8-二氢-7-氧-吡啶并[2,3-d]嘧啶。M.p.150-153℃。
实施例8
(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-2-甲基-6-甲氧基羰基-8-(3-氯-4-甲氧基苄基)-7,8-二氢-7-氧-吡啶并[2,3-d]嘧啶
(1)将2-甲硫基-6-甲氧基羰基-8-(3-氯-4-甲氧基苄基)-7,8-二氢-7-氧-吡啶并[2,3-d]嘧啶(860mg)、间氯过苯甲酸(575mg)和氯仿(16mL)的混合物在0℃搅拌1小时。加入L-脯氨醇(236mg)和三乙胺(430mg)后,将混合物在0℃另外搅拌1小时。将碳酸氢钠水溶液加入到混合物中,有机层用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠,并将滤液真空浓缩。残渣通过柱层析(硅胶50g;溶剂:己烷∶乙酸乙酯=1∶2→乙酸乙酯)纯化得到(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-6-甲氧基羰基-5-(3-氯-4-甲氧基苄基)-7,8-二氢-7-氧-吡啶并[2,3-d]嘧啶无色结晶(667mg)。M.p.174.5-176℃。MS(FAB):459(MH+)。
IR(液体石蜡):1695,1614,1510cm-1。
(2)在-78℃向氰化酮(134mg)的乙醚(1mL)悬浮液滴加1.1M甲基锂的乙醚(2.73mL)溶液。将反应混合物在0℃搅拌1小时,在-78℃向其中滴加上面(1)获得的化合物(115mg)的四氢呋喃(5mL)溶液。将混合物加温从而使温度逐渐升高到0℃,并在0℃搅拌1小时。向混合物加入饱和氯化铵水溶液与氨水(1∶1)的混合物和氯仿,接着在室温下搅拌1小时。
将有机层分离,用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠,真空浓缩滤液。残渣通过柱层析(NH2型,20g;溶剂为2∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化得到(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-5-甲基-6-甲氧基羰基-8-(3-氯-4-甲氧基苄基)-5,6,7,8-四氢-7-氧-吡啶并[2,4-d]嘧啶无色无定形物(84mg)。
MS(APCI):475(MH+)。
IR(液体石蜡):1741,1693,1603cm-1。
(3)在室温下将上面(2)获得的化合物(10mg)、2,2-二氯-5,6-二氰基-对苯醌(5mg)和二噁烷(2mL)的混合物搅拌8小时。再加入2,2-二氯-5,6-二氰基-对苯醌(1mg),将混合物在室温下再搅拌15小时。还再加入2,2-二氯-5,6-二氰基-对苯醌(6mg),将混合物在室温下搅拌1天并将残渣在60℃搅拌1天。蒸馏掉溶剂并将残渣通过柱层析(NH型,20g;溶剂为乙酸乙酯)纯化而得到(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-5-甲基-6-甲氧基羰基-8-(3-氯-4-甲氧基苄基)-7,8-二氢-7-氧-吡啶并[2,3-d]嘧啶无色固体物(3mg)。MS(APCI):473(MH+)。IR(液体石蜡):1733,1653cm-1。
实施例9
(S)-1-(3-氯-4-甲氧基苄基)-7-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-1,2-二氢-2-氧-1,6-二氮杂萘
(1)在0℃向3-乙氧基羰基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-氯吡啶(38mg)的四氢呋喃(3mL)溶液分部分添加氢化铝锂(8mg),并将混合物在0℃搅拌30分钟。顺序加入丙酮和水后,将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠并真空浓缩滤液。残渣通过制备TLC(溶剂:乙酸乙酯)纯化得到3-羟甲基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-氯吡啶无色晶体(31mg)。
(2)将在上面(1)获得的化合物(25mg)、二氧化锰(50mg)和氯仿(5mL)的混合物在室温下搅拌8小时。将混合物过滤除去不溶物并将滤液真空浓缩而得到3-甲酰基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-氯吡啶无色晶体(26mg)。M.p.146.5-148℃。MS(APCI):311(MH+)。IR(液体石蜡):1677,1597,1566,1505cm-1。
(3)在0℃向膦酰基乙酸三甲酯(30mg)的四氢呋喃(1.5mL)溶液加入氢化钠(60%,67mg),并将混合物在室温下搅拌1小时。在0℃向得到的悬浮液分部分加入上面(2)获得的化合物(92mg),并将混合物在0℃搅拌2小时。加入乙酸乙酯和水后,有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水顺序洗涤,并用硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠,将滤液真空浓缩。残渣用冷乙醚研磨而得到3-(甲氧基羰基乙烯基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-氯吡啶(38mg)无色晶体(38mg)。M.p.170-171℃。MS(APCI):367(MH+)。IR(液体石蜡):1702,1628,1593cm-1。
(4)在室温下将上面(3)获得的化合物(80mg)悬浮在氢化钠(60%,44mg)的甲醇(5mL)溶液中并将混合物回流30分钟。冷却后,过滤收集沉淀物并用冷甲醇洗涤而得到1-(3-氯-4-甲氧基苄基)-7-氯-1,2-二氢-2-氧-1,6-二氮杂萘(61mg)。M.p.208-209.5℃。MS(m/z):335(MH+)。
IR(纯净):1665,1573cm-1。
(5)在150℃将上面(4)获得的化合物(60mg)、L-脯氨醇(90mg)和N-甲基吡咯烷酮(3mL)的混合物搅拌19小时。冷却后,将乙酸乙酯和水加入到混合物中。有机层用水(×3)和盐水洗涤并用硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠并真空浓缩滤液。残渣通过制备TLC(溶剂:乙酸乙酯)纯化而得到淡黄色结晶形式的(S)-1-(3-氯-4-甲氧基苄基)-7-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-1,2-二氢-2-氧-1,6-二氮杂萘(37mg)。M.p.148-151℃。
(6)或者,在100℃将上面(2)获得的3-甲酰基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-氯吡啶(48mg)、L-脯氨醇(78mg)和NMP(2mL)的混合物搅拌1天。向混合物加入乙酸乙酯和水,将有机层用水(×3)和盐水洗涤,并用硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠并真空浓缩滤液。残渣通过制备TLC(溶剂为10∶1氯仿∶甲醇)纯化而得到淡黄色无定形物形式的3-甲酰基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基)-6-(S)-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)吡啶(34mg)。
MS(APCI):376(MH+)。
IR(纯净):1641,1608,1565,1503cm-1。
通过与上面步骤(3)和(4)类似的方式处理得到的化合物获得标题化合物。
实施例10
(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-8-(3-氯-4-甲氧基苄基)-7,8-二氢-7-氧-1,8-二氮杂萘
(1)在室温下将2-氯-5-羧基-6-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)吡啶(1.21g)、草酰氯(0.39mL)、二甲基甲酰胺(一滴)和二氯甲烷(30mL)的混合物搅拌1.5小时。在0℃向混合物加入乙醇(10mL),在室温下将混合物搅拌30分钟。将溶剂蒸馏掉并将残渣通过柱层析(硅胶40g;溶剂为1∶1氯仿∶己烷)纯化得到2-氯-5-乙氧基羰基-6-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)吡啶(547mg)。M.p.112.5-114℃。
(2)在0℃向上面(1)获得的化合物(231mg)的四氢呋喃(23mL)溶液分部分加入氢化铝锂(49mg)并将混合物在0℃搅拌2小时。在0℃加入水(0.05mL)和10%氢氧化钠水溶液(0.075mL),将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物滤过硫酸钠以除去不溶物并将滤液真空浓缩。残渣通过柱层析(硅胶20g;溶剂为3∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化得到无色油形式的2-氯-5-羟甲基-6-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)吡啶(229mg)。MS(m/z):313(MH+)。
IR(液体石蜡):1607,1573,1504cm-1。
(3)在室温下将上面(2)获得的化合物(196mg)、二氧化锰(400mg)和氯仿(20mL)的混合物搅拌1天。将混合物过滤除去不溶物并将滤液真空浓缩而得到深黄色结晶形式的2-氯-5-甲酰基-6-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)吡啶(180mg)。M.p.134.5-138.5℃。MS(APCI):311(MH+)。IR(液体石蜡):1663,1589,1578,1501cm-1。
(4)将氢化钠(60%,16mg)和2-膦酰基丙酸三甲酯(73mg)在四氢呋喃(3mL)中的混合物在0℃搅拌30分钟。加入上面(3)获得的化合物(100mg)后,将混合物在0℃搅拌1小时。向混合物加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液,将有机层用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠并将滤液真空浓缩而得到黄色粘油。在0℃将得到的油溶解于氢化钠(64mg)在甲醇(7mL)的混合物中并将混合物回流45分钟。真空蒸馏掉溶剂并将残渣通过制备TLC(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)纯化而得到2-氯-8-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-7,8-二氢-7-氧-1,8-二氮杂萘无色晶体(76mg)。M.p.151-154.5℃。MS(APCI):331(MH+)。
(5)将在上面(4)获得的化合物(69mg)、L-脯氨醇(104mg)和NMP(3mL)的混合物在120℃搅拌17小时。加入乙酸乙酯和水后,有机层用水(×3)和盐水洗涤,并用硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠,真空浓缩滤液。残渣通过制备TLC(一张板,溶剂:乙酸乙酯)纯化而得到淡黄色固体形式的(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-8-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-7,8-二氢-7-氧-1,8-二氮杂萘(25 mg)。M.p.131-134℃。MS(APCI):400(MH+)。
IR(液体石蜡):1645,1605,1578cm-1。
实施例11
(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-5-(1-甲基-2-咪唑基)-8-(3-氯-4-甲氧基苄基)-7,8-二氢-7-氧-吡啶并[2,3-d]嘧啶
(1)在室温下将2-甲硫基-5-羟甲基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)嘧啶(9.8g)、二氧化锰(19.6g)和氯仿(98mL)的混合物搅拌20小时。过滤除去二氧化锰并将滤液真空浓缩。残渣用二异丙醚研磨而得到2-甲硫基-5-甲酰基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-嘧啶无色晶体(9.09g)。M.p.121.5-124℃。MS(APCI):324(MH+)。
IR(液体石蜡):1674,1588,1577,1508cm-1。
(2)在-78℃向1-甲基咪唑(243mg)的四氢呋喃(6mL)溶液滴加1.6M正丁基锂的己烷(1.73mL)溶液,并将混合物在-78℃搅拌2小时。在-78℃将在上面(1)获得的化合物(300mg)的四氢呋喃(6mL)溶液滴加到混合物中并将混合物在-78℃搅拌30分钟。加入饱和碳酸氢钠水溶液后,将混合物加温到室温。
将混合物用氯仿萃取。将萃取物用盐水洗涤,并用硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠并真空浓缩滤液。残渣用乙醚研磨而得到2-甲硫基-5-(1-甲基-2-咪唑基羟甲基)-6-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-嘧啶无色晶体(348mg)。M.p.179-180.5℃。MS(APCI):406(MH+)。
IR(液体石蜡):1593,1578cm-1。
(3)在室温下将在上面(2)中获得的化合物(340mg)、二氧化锰(680mg)和氯仿(15mL)的混合物搅拌3天。将混合物过滤以除去不溶物并真空浓缩滤液而得到淡黄色结晶形式的2-甲硫基-5-(1-甲基-2-咪唑基羰基-6-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-嘧啶(338mg)。M.p.156-158℃。MS(APCI):404(MH+)。
IR(液体石蜡):1605,1571cm-1。
(4)在室温下向膦酰基乙酸三甲酯(85mg)的甲苯(3mL)溶液分部分加入氢化钠(60%,19mg)。在室温下将混合物搅拌1小时。加入上面(3)获得的化合物(150mg)后,在室温下将混合物搅拌1小时,然后在100℃搅拌7小时。再加入膦酰基乙酸三甲酯(85mg)、氢化钠(60%,19mg)和甲苯(3mL)的混合物并将混合物在100℃再搅拌13小时。
向反应混合物加入乙酸乙酯和水。有机层用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠并将滤液真空浓缩。残渣通过制备TLC(4板;溶剂:乙酸乙酯)纯化而得到2-甲硫基-5-(1-甲基-2-咪唑基)-8-(3-氯-4-甲氧基苄基)-7,8-二氢-7-氧-吡啶并[2,3-d]嘧啶无色晶体(27mg)。M.p.218-220℃。
(5)在0℃将在上面(4)获得的化合物(38mg)、间氯过苯甲酸(26mg)和氯仿(3mL)的混合物搅拌1小时。加入脯氨醇(45mg)后,将混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液。有机层用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠并真空浓缩滤液。将残渣通过制备TLC(溶剂为4∶1乙酸乙酯∶甲醇)纯化而得到(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-5-(1-甲基-2-咪唑基)-8-(3-氯-4-甲氧基苄基)-7,8-二氢-7-氧-吡啶并[2,3-d]嘧啶无色粉末(41mg)。MS(APCI):481(MH+)。
IR(液体石蜡):1655,1582,1533cm-1。
实施例12
(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-5-(2-吡啶基)-8-(3-氯-4-甲氧基苄基)-7,8-二氢-7-氧-吡啶并[2,3-d]嘧啶
(1)在-78℃将1.6M正丁基锂的己烷(3.54mL)溶液加入到乙醚(10mL)中。在-78℃用7分钟向混合物滴加2-溴吡啶(0.556mL)。在-78℃将混合物搅拌20分钟。
在-78℃向混合物滴加(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-5-甲酰基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)嘧啶(314mg)的四氢呋喃(10mL)溶液,并将混合物在-78℃再搅拌30分钟。加入碳酸氢钠水溶液后,将混合物加温到室温并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠并真空浓缩滤液而得到棕色无定形物形式的(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-5-(2-吡啶基羟甲基)-6-(3-氯-4-甲氧基苄基)嘧啶。然后在室温下在二氧化锰(0.90g)和氯仿(15mL)存在下搅拌该棕色无定形物15小时。过滤除去二氧化锰并真空浓缩滤液。残渣通过柱层析(硅胶40g;溶剂为乙酸乙酯∶氯仿=1∶1→全部乙酸乙酯)和制备TLC(溶剂:乙酸乙酯)纯化而得到(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-5-(2-吡啶基羰基)-6-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)嘧啶淡黄色无定形物(216mg)。MS(APCI):454(MH+)。
IR(纯净):1591,1566,1524cm-1。
(2)在室温下将氢化钠(60%,36mg)和膦酰基乙酸三甲酯(70mg)在甲苯(10mL)中的混合物搅拌1小时。加入上面(1)获得的化合物(116mg)后,将混合物在100℃搅拌6小时。向混合物加入乙酸乙酯和水,有机层用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠并将滤液真空浓缩。残渣通过制备TLC(溶剂:乙酸乙酯(×2))纯化得到(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-5-(2-吡啶基)-8-(3-氯-4-甲氧基苄基)-7,8-二氢-7-氧-吡啶并[2,3-d]嘧啶(21mg)。M.p.183.5-186.5℃。MS(APCI):478(MH+)。IR(纯净):1644,1572,1533cm-1。
实施例13
(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-5-(1-甲基-2-咪唑基)-6-甲氧基羰基-8-(3-氯-4-甲氧基苄基)-7,8-二氢-7-氧-吡啶并[2,3-d]嘧啶
(1)在氩气气氛下向冰盐冷却的四氢呋喃溶液加入四氯化钛(331mg)的氯仿(993mg)溶液。在相同温度下将混合物搅拌30分钟。向混合物加入丙二酸二甲酯(69mg)后加入2-甲硫基-5-(1-甲基-2-咪唑基羰基)-6-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)嘧啶(141mg)。向冰盐冷却的混合物滴加吡啶(220mg)的四氢呋喃(1mL)溶液,并将混合物在相同温度下搅拌30分钟。加入四氢呋喃(3mL)后,将混合物在室温下搅拌5小时。在0℃向混合物加入乙酸乙酯和碳酸氢钠并经硅藻土过滤除去不溶物。分离有机层,用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠并真空浓缩滤液。残渣用甲醇研磨而得到黄色固体物形式的2-甲硫基-5-(1-甲基-2-咪唑基)-6-甲氧基羰基-8-(3-氯-4-甲氧基苄基)-7,8-二氢-7-氧-吡啶基[2,3-d]嘧啶(109mg)。MS(APCI):486(MH+)。
(2)在室温下将上面(1)获得的化合物(103mg)和间氯过苯甲酸(63mg)在氯仿(3mL)中的混合物搅拌30分钟。加入脯氨醇(107mg)和三乙胺(108mg)后,在室温下搅拌混合物15小时。向混合物加入碳酸氢钠水溶液,将有机层分离、用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠并真空干燥滤液。残渣通过柱层析(硅胶15g;溶剂:乙酸乙酯→5∶1乙酸乙酯∶甲醇)和制备TLC(溶剂:乙酸乙酯∶甲醇=10∶1)纯化而得到淡黄色固体形式的(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-5-(1-甲基-2-咪唑基)-6-甲氧基羰基-8-(3-氯-4-甲氧基苄基)-7,8-二氢-7-氧-吡啶并[2,3-d]嘧啶(120mg)。M.p.142-145℃。MS(APCI):539(MH+)。
IR(液体石蜡):1734,1657,1597,1588,1549,1503cm-1。
实施例14
(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-5-[2-(4-吗啉基)乙基]-8-(3-氯-4-甲氧基苄基)-7,8-二氢-7-氧-吡啶并[2,3-d]嘧啶
(1)将几颗碘加入到镁(11.0g)的四氢呋喃(350mL)悬浮液中,搅拌混合物直到红色褪去。向混合物加入相当于十分之一所述混合物体积的溴代乙烯(25mL)的四氢呋喃(100mL)溶液。加热得到的混合物直到发生反应,将混合物温和地回流。以获得中度回流的速率滴加溴代乙烯的四氢呋喃溶液。添加完成后,让混合物再回流30分钟。滗析除去不溶物而得到1N乙烯基溴化镁的四氢呋喃溶液。
在0℃将(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-5-甲酰基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)嘧啶(4.1g)的四氢呋喃(30mL)溶液加入到乙烯基溴化镁的四氢呋喃(43.5mL)溶液中,并在0℃将混合物搅拌1小时。向混合物加入饱和氯化铵水溶液,将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物顺序用水和盐水洗涤,并用硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠,真空浓缩滤液。残渣通过柱层析(硅胶100g;乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇=20∶1,然后硅胶50g;氯仿∶甲醇=50∶1)纯化而得到无色无定形物形式的(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-5-(1-羟甲基-2-丙烯-1-基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)嘧啶(2.70g)。MS(APCI):405(MH+)。IR(纯净):1606,1575cm-1。
(2)在室温下将上面(1)获得的化合物(2.70g)、二氧化锰(8.1g)和氯仿(120mL)的混合物搅拌15小时。将混合物过滤除去不溶物并真空浓缩滤液。残渣通过柱层析(硅胶90g;氯仿∶乙酸乙酯=2∶1)纯化并用冷乙醚研磨而得到淡黄色结晶形式的(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-5-乙烯基羰基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)嘧啶(1.92g)。M.p.118-121.5℃。MS(m/z):403(MH+)。IR(液体石蜡):1639,1603,1521cm-1。
(3)在室温下将上面(2)获得的化合物(300mg)、吗啉(324mg)和乙醇(10mL)的混合物搅拌1小时。蒸馏掉溶剂,残渣用乙酸乙酯稀释并用水(×3)和盐水洗涤,并用硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠并真空浓缩滤液而得到无色无定形物形式的(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-5-(2-(4-吗啉基)乙基羰基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)嘧啶(358mg)。MS(APCI):490(MH+)。IR(纯净):1625,1593,1525cm-1。
(4)在-78℃将1.6M正丁基锂的己烷(1.76mL)溶液加入到二环己胺(510mg)的四氢呋喃(3mL)混合物中,并在-78℃搅拌混合物。加入三甲基甲硅烷基乙酸甲酯(462μL)后,在-78℃搅拌整个反应溶液10分钟。在-78℃向混合物滴加上面(3)获得的化合物(138mg)的四氢呋喃溶液,并将混合物在0℃搅拌5小时,然后在室温下搅拌15小时。加入水和乙酸乙酯后,分离有机层,用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。
过滤除去硫酸钠并真空浓缩滤液。残渣通过柱层析(NH-型,25g;溶剂:乙酸乙酯)和制备TLC(氧化铝;溶剂:乙酸乙酯(×3))纯化而得到无色无定形物形式的(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-5-[2-(4-吗啉基)乙基]-8-(3-氯-4-甲氧基苄基)-7,8-二氢-7-氧-吡啶并[2,3-d]嘧啶(11mg)。MS(APCI):514(MH+)。IR(纯净):1583cm-1。
实施例15-42
用与上面的实施例中所述的相同方式处理相应的原料来获得下面表1中所列的化合物。
表1(1号)
表1(2号)
表1(3号)
表1(4号)
表1(5号)
表1(6号)
对比实施例1
(1)在100℃将3-乙氧基羰基-4-羟基-6-氧吡啶(7.80g)和膦酰氯(48mL)的混合物搅拌8小时。减压除去过量膦酰氯并将残渣倾入到冰冷的水中。用碳酸钠碱化混合物并用乙酸乙酯萃取。萃取物顺序用水和盐水洗涤,并用硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠并将滤液真空浓缩。残渣通过柱层析(硅胶100g;溶剂:己烷∶乙酸乙酯=10∶1)纯化得到无色结晶形式的2,4-二氯-5-乙氧基羰基吡啶(8.50g)。M.p.32-32.5℃。MS(m/z):220(MH+)。
(2)在室温下将上面(1)获得的化合物(1.02g)、3-氯-4-甲氧基苄基胺(1.02g)、三乙胺(823mg)和乙腈(20mL)的混合物搅拌1.5天,接着回流3小时。蒸馏掉溶剂并将残渣用乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液的混合溶剂稀释。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤,并用硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠并真空浓缩滤液。残渣通过柱层析(硅胶25g;溶剂:己烷∶乙酸乙酯=4∶1)纯化,并用冷乙醚研磨而得到无色结晶形式的3-乙氧基羰基-6-氯-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)吡啶(1.17g)。M.p.115.5-117.5℃。MS(m/z):355(MH+)。
对比实施例2
(1)在-78℃向二异丙胺(3.76g)与四氢呋喃(25mL)的混合物滴加正丁基锂(23.2mL)。在0℃将混合物搅拌10分钟。然后用20分钟在-78℃滴加2,6-二氯吡啶(5.0g)的四氢呋喃(25mL)溶液。将混合物在-78℃搅拌3小时,倾入到粉末状干冰中,将得到的混合物在室温下放置过夜。
蒸馏掉溶剂并将残渣溶解于乙酸乙酯和10%氢氧化钠水溶液的混合溶剂中。分离出水层并用浓盐酸酸化。通过过滤收集得到的无色沉淀物并用冷水洗涤而获得2,6-二氯烟酸(4.50g)。M.p.148-150℃。MS(ESI):190(M-H)-。
(2)在120℃将上面(1)获得的化合物(500 mg)、3-氯-4-甲氧基苄基胺(638mg)、碳酸钾(817mg)、溴化铜(313mg)和1-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)的混合物搅拌2.5小时。将混合物冷却到室温后,将乙酸乙酯和1N盐酸水溶液的混合物加入到混合物中。分离有机层并用水(×2)和盐水洗涤,并用硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠并将滤液真空浓缩。残渣通过柱层析(硅胶30g;溶剂:氯仿→氯仿∶甲醇=70∶1)纯化而得到无色晶体形式的2-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-氯烟酸(471mg)。M.p.184-185.5℃。MS(m/z):325(M-H)-。
工业适用性
本发明的化合物(I)和其药学上可接受的盐具有优异的PDEV抑制活性,它们可用作预防或治疗阴茎勃起机能障碍等的药用化合物。
Claims (20)
2.按照权利要求1的化合物,其中在对于R1的定义中,“任选取代的含氮杂环基”的取代基为任选被选自羟基、卤原子和低级烷氧基的基团取代的低级烷基;“任选取代的氨基”的取代基为选自任选被杂芳基取代的低级烷基、任选被芳基取代的低级烷基和低级烷氧基的基团;“任选取代的低级烷氧基”的取代基为(1)任选被选自羟基、卤原子和低级烷氧基的基团取代的芳基;或(2)任选被杂芳基取代的低级烷基,所述杂芳基可任选被选自羟基、卤原子和低级烷氧基的基团取代;
在对R3的定义中,“任选取代的低级烷基”的取代基为含氮杂环基;并且“任选取代的杂芳基”的取代基为选自羟基、卤原子和低级烷氧基的基团;
在R5的定义中,“任选取代的芳基”或“任选取代的杂芳基”的取代基为选自羟基、卤原子和低级烷氧基的基团;并且X和Y均为氮原子。
3.按照权利要求2的化合物,其中对于R1的“任选取代的含氮杂环基团”中的含氮杂环基为5-或6-元含氮杂单环基和8-到10-元含氮杂双环基;
在对于R4的“任选酯化或酰胺化的羧基”的定义中,酯化羧基为用低级烷基酯化的羧基,酰胺化羧基为用被低级烷基取代的氨基酰胺化的羧基或者用5-到6-元含氮杂单环基酰胺化的羧基,其中所述被低级烷基取代的氨基可任选被羟基或任选取代的5-至6-元含氮杂单环基取代;在对于R5的“可任选被选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和二低级烷基氨基的基团取代的低级烷基”的定义中,所述芳基为苯基,所述杂芳基为吡啶基或嘧啶基。
4.按照权利要求3的化合物,其中在对于R5的“可任选被选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和二低级烷基氨基的基团取代的低级烷基”的定义中,任选取代的芳基为任选被选自低级烷氧基、低级亚烷二氧基和卤原子的基团取代的苯基,任选取代的杂芳基为任选被低级烷氧基和/或卤原子取代的吡啶基或嘧啶基。
5.按照权利要求4的化合物,其中R1的“任选取代的含氮杂环基”的含氮杂环基为选自吡咯基、噁唑基、吡唑基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基的5-到6-元含氮杂单环基或者8-到10-元含氮杂双环基如吲哚基、异氮茚基、indolydinyl基、喹啉基、异喹啉基和嘌呤基;和
R4的“任选酯化或酰胺化的羧基”的酰胺化羧基为用被低级烷基取代的氨基酰胺化的羧基,所述被低级烷基取代的氨基任选被选自下列的5-到6-元含氮杂单环基取代:任选被低级烷基取代的吡咯基、噁唑基、吡唑基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、咪唑烷基和噻唑基;或者为用选自下列的5-到6-元含氮杂单环基酰胺化的羧基:任选被低级烷基取代的吡咯基、噁唑基、吡唑基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、咪唑烷基和噻唑基。
10.(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-5-[2-(4-吗啉基)乙基]-8-(3-氯-4-甲氧基苄基)-7,8-二氢-7-氧-吡啶并[2,3-d]嘧啶;
(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-6-[N-{4-(1,3,5-三甲基)吡唑基}氨基甲酰基]-8-(3-氯-4-甲氧基苄基)-7,8-二氢-7-氧吡啶并[2,3-d]嘧啶;
(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-8-(3-氯-4-甲氧基苄基)-7,8-二氢-7-氧-吡啶并[2,3-d]嘧啶;
(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-5-甲基-8-(3-氯-4-甲氧基苄基)-7,8-二氢-7-氧-吡啶并[2,3-d]嘧啶;
或它们的药学上可接受的盐。
11.(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-6-[N-{4-(1,3,5-三甲基)吡唑基}氨基甲酰基]-8-(3-氯-4-甲氧基苄基)-7,8-二氢-7-氧吡啶并[2,3-d]嘧啶或其药学上可接受的盐。
14.一种药用组合物,该组合物包含作为活性成分的权利要求1-13中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐。
15.一种治疗阴茎勃起机能障碍的方法,该方法包括给予需要此治疗或预防的患者有效量的权利要求1-13任一项中所述化合物或其药学上可接受的盐。
16.一种治疗肺动脉高血压的方法,该方法包括给予需要此治疗的患者有效量的权利要求1-13任一项中所述化合物或其药学上可接受的盐。
17.一种治疗糖尿病性胃轻瘫的方法,该方法包括给予需要此治疗的患者有效量的权利要求1-13任一项中所述化合物或其药学上可接受的盐。
18.权利要求1-13任一项中所述化合物或其药学上可接受的盐治疗阴茎勃起机能障碍患者的用途。
19.权利要求1-13任一项中所述化合物或其药学上可接受的盐治疗肺动脉高血压患者的用途。
20.权利要求1-13任一项中所述化合物或其药学上可接受的盐治疗糖尿病性胃轻瘫患者的用途。
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