HU219864B - cGMP-PDE inhibitor kondenzált piridazinszármazékok és alkalmazásuk - Google Patents

cGMP-PDE inhibitor kondenzált piridazinszármazékok és alkalmazásuk Download PDF

Info

Publication number
HU219864B
HU219864B HU9600933A HU9600933A HU219864B HU 219864 B HU219864 B HU 219864B HU 9600933 A HU9600933 A HU 9600933A HU 9600933 A HU9600933 A HU 9600933A HU 219864 B HU219864 B HU 219864B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
chloro
amino
prepared
compound
Prior art date
Application number
HU9600933A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9600933D0 (en
HUT76067A (en
Inventor
Hideyuki Adachi
Keiji Ishibashi
Hiroki Ishihara
Yasuhiro Kabasawa
Kohtaro Kodama
Masayuki Matsukura
Kazutoshi Miyake
Kazuki Miyazaki
Fumihiro Ozaki
Shigeru Souda
Yasutaka Takase
Nobuhisa Watanabe
Original Assignee
Eisai Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co., Ltd. filed Critical Eisai Co., Ltd.
Publication of HU9600933D0 publication Critical patent/HU9600933D0/hu
Publication of HUT76067A publication Critical patent/HUT76067A/hu
Publication of HU219864B publication Critical patent/HU219864B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/34—Phthalazines with nitrogen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring, e.g. hydrazine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

A ciklusos GMP-foszfodiészteráz hatását gátló kezeléssel gyógyíthatómegbetegedések kezelésére alkalmas kondenzált piridazinszármazékok (I)általános képletében C gyűrű benzol- vagy piridingyűrűt jelent; nértéke 0, 1 vagy 2; R1 jelentése halogénatom, hidroxi-piperidino-,nitro-, cianocsoport vagy –NR2R3 általános képletű csoport, ahol R2 ésR3 hidrogénatomot vagy alkilcsoportot jelent; A jelentése hidrogén-,halogénatom vagy –NHR5 általános képletű csoport, ahol R5 jelentéseadott esetben helyettesített fenil-, naftil- vagy olyan fenil-alkil-csoport, amelynél a gyűrű két szomszédos atomja adott esetben egy 3vagy 4 tagú alkiléncsoporttal van szubsztituálva, amelynek egy vagykét metiléntagját oxigénatom helyettesítheti; X jelentése –NR6–általános képletű csoport, ahol R6 jelentése hidrogénatom, adottesetben szubsztituált alkil-, tetrahidrofuranil- vagytetrahidropiranil-oxi-alkil-csoport, vagy nitrogénatom; Y jelentése–CO– képletű vagy –C(B)= általános képletű csoport, ahol B jelentésehidrogén-, halogénatom, piridil-, alkil-, piridil-alkil-csoport,–NR7R8 általános képletű csoport, ahol R7 és R8 hidrogénatom, adottesetben szubsztituált alkilcsoport, vagy R7 és R8 közül az egyikhidrogénatom a másik fenil-alkil-, hidroxi-alkil- vagy egy vagy kettőnitrogénatomot tartalmazó 5 vagy 6 tagú heteroaril-alkil-csoport, vagyR7 és R8 a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódik, olyan 5 vagy 6 tagúheterociklusos csoportot alkot, amely egy vagy két nitrogénatomot vagyegy nitrogén- és egy oxigénatomot tartalmaz és adott esetbenszubsztituálva van, vagy adott esetben helyettesített 5 vagy 6 tagúgyűrűben egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó heteroarilcsoport vagy–OR12 általános képletű csoport, ahol R12 jelentése adott esetbenszubsztituált alkilcsoport, és a párhuzamos folyamatos és szaggatottvonalak együtt kettős kötésre vagy egyszeres kötésre utalnak, – amegfelelő kizárásokkal. ŕ

Description

A ciklusos GMP-foszfodiészteráz hatását gátló kezeléssel gyógyítható megbetegedések kezelésére alkalmas kondenzált piridazinszármazékok (I) általános képletében
C gyűrű benzol- vagy piridingyűrűt jelent;
n értéke 0,1 vagy 2;
R1 jelentése halogénatom, hidroxi-piperidino-, nitro-, cianocsoport vagy -NR2R3 általános képletű csoport, ahol R2 és R3 hidrogénatomot vagy alkilcsoportot jelent; A jelentése hidrogén-, halogénatom vagy -NHR5 általános képletű csoport, ahol R5 jelentése adott esetben helyettesített fenil-, naftil- vagy olyan fenil-alkil-csoport, amelynél a gyűrű két szomszédos atomja adott esetben egy 3 vagy 4 tagú alkiléncsoporttal van szubsztituálva, amelynek egy vagy két metiléntagját oxigénatom helyettesítheti;
X jelentése -NR6- általános képletű csoport, ahol R6 jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált alkil-, tetrahidrofuranil- vagy tetrahidropiranil-oxi-alkil-csoport, vagy nitrogénatom;
Y jelentése -CO- képletű vagy -C(B)= általános képletű csoport, ahol B jelentése hidrogén-, halogénatom, piridil-, alkil-, piridil-alkil-csoport, -NR7R8 általános képletű csoport, ahol R7 és R8 hidrogénatom, adott esetben szubsztituált alkilcsoport, vagy R7 és R8 közül az egyik hidrogénatom a másik fenil-alkil-, hidroxi-alkilA leírás terjedelme 42 oldal (ezen belül 18 lap ábra)
HU 219 864 B
HU 219 864 Β tagú heteroaril-alkil-csoport, vagy R7 és R8 a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódik, olyan 5 vagy 6 tagú heterociklusos csoportot alkot, amely egy vagy két nitrogénatomot vagy egy nitrogén- és egy oxigénatomot tartalmaz és adott esetben szubsztituálva van, vagy adott esetben helyettesített 5 vagy 6 tagú gyűrűben egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó heteroarilcsoport vagy -OR12 általános képletű csoport, ahol R12 jelentése adott esetben szubsztituált alkilcsoport, és a párhuzamos folyamatos és szaggatott vonalak együtt kettős kötésre vagy egyszeres kötésre utalnak,
- a megfelelő kizárásokkal.
A találmány új, kondenzált piridazinszármazékokra vonatkozik. Közelebbről a találmány olyan új kondenzált piridazinszármazékokra vonatkozik, amelyek értékes gyógyhatásúak.
Az utóbbi időkben széles körű kutatások folytak olyan vegyületek előállítására, amelyek a ciklusos GMPfoszfodiészteráz (a továbbiakban a „cGMP-PDE” rövidítés alatt említjük) ellen gátló hatást fejtenek ki. Megkísérelték továbbá az ilyen vegyületeket keringési rendellenességek, például magas vérnyomás, angina pectoris és miokardiális infarktus megelőzésére és kezelésére hasznosítani.
A keringési rendellenességek megelőzésére és kezelésére alkalmas ismert vegyületek közé tartoznak például a 29582/1975 számú japán közrebocsátási iratban ismertetett kinazolinszármazékok, a WO 88/09790 számú nemzetközi közrebocsátási iratban ismertetett 4H-3,1-benzoxazin-4-on-származékok, a 86894/1973 számú japán közrebocsátási iratban ismertetett lH-2,3,4,5-tetrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin-2-on- és 1,2,3,4,5,6-hexahidropirimido[2,l-b]kinazolin-2-on-száimazékok, a 93/07124 számú nemzetközi közrebocsátási iratban ismertetett nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületek és az 579 496 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett 4amino-kinazolin-származékok. A JP-A-6-135938 számújapán közrebocsátási iratban vérlemezkék aggregálódását inhibitáló 3,6-diszubsztituált piridazinszármazékokat ismertetnek. A JP-A-2-129180 számú japán közrebocsátási iratban trombózis kezelésére alkalmas 1(1 H-imidazol-1 -il)-ftálazin-származékokat ismertetnek. A WO 94/20508 számú nemzetközi közrebocsátási iratban hiperlipémia kezelésére alkalmas ftálazinszármazékok kerülnek leírásra. A 3 4949 921 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban depresszió elleni hatású, illetve a központi idegrendszer vonatkozásában hatékony fájdalomcsillapító hatású 1,4-diszubsztituált piridazinopiridazin-származékokat írnak fel. Az Acta Chim. Hung., 112(4), 487-499 (1983) szakirodalmi helyen amino-pirido[3,4d}piridazin-származékokat írnak le, farmakológiai hatást azonban nem említenek. Az említett publikációkban ismertetett vegyületek szerkezete kétségkívül hasonlít a következőkben ismertetésre kerülő találmány szerinti vegyületek szerkezetéhez, azonban a következőkben ismertetésre kerülő megkötésekkel a találmány szerinti vegyületek elhatároltak.
A fentiekben említett vegyületek legnagyobb része azonban a mai napig nem került gyakorlati alkalmazásra, illetve a legtöbb közülük olyan hátrányokkal rendelkezik, mint az oldhatóság, in vivő farmakodinamikai tulajdonságok és toxicitás nem kielégítő volta. Ilyen hátrányok esetén azonban egy vegyület nem kerülhet gyakorlati gyógyászati felhasználásra.
A fenti körülményeket figyelembe véve intenzív kísérleteket folytattunk olyan vegyületek előállítására, amelyeknek kiváló a cGMP-PDE inhibitáló hatásuk, jó a vízoldékonyságuk, továbbá a szervezetben kielégítő mértékben abszorbeálódnak és csekély a toxicitásuk.
Kísérleteink során felismertük, hogy az (I) általános képletű kondenzált piridazinszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik ezeknek a követelményeknek megfelelnek. Az (I) általános képletben
C gyűrű benzol- vagy piridingyűrűt jelent; n értéke 0,1 vagy 2;
R1 jelentése halogénatom, hidroxi-piperidino-csoport, nitrocsoport, cianocsoport vagy -NR2R3 általános képletű csoport (ebben a képletben R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent), azzal a megkötéssel, hogy ha n értéke 2, R1 helyettesítők jelentése a fentiekben felsorolt jelentéseken belül egymástól független lehet;
A jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy -NHR5 általános képletű csoport [ebben a képletben R5 jelentése halogénatom és 1-4 szénatomos alkoxicsoport közül megválasztott egy vagy két helyettesítővei a gyűrűjén adott esetben helyettesített fenil(1-4 szénatomos alkil)- vagy naftil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, vagy olyan fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, amelynél a gyűrű két szomszédos atomja adott esetben egy 3 vagy 4 tagú alkiléncsoporttal van szubsztituálva, amelynek egy vagy két metiléntagját oxigénatom helyettesítheti];
X jelentése -NR6- általános képletű csoport [ebben a képletben R6 jelentése hidrogénatom, adott esetben halogénatommal, hidroxil-, nitro-, amino-, cianovagy adott esetben védett karboxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy tetrahidrofuranil/tetrahidropiranil-oxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport] vagy nitrogénatom;
Y jelentése -CO- képletű csoport vagy -CB= általános képletű csoport [ebben a képletben B jelentése hidrogénatom, halogénatom, piridilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, piridil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, -NR7R8 általános képletű csoport [ebben a képletben R7 és R8 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy halogénatommal vagy hidroxil- vagy karboxilcsoporttal adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy R7 és R8 közül az egyik hidrogénatomot és a másik fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoportot, hidroxi2
HU 219 864 Β (1-6 szénatomos alkil)-csoportot vagy egy vagy kettő nitrogénatomot tartalmazó 5 vagy 6 tagú heteroaril-(l-4 szénatomos alkil)-csoportot jelent, vagy R7 és R8 a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, az alábbi gyűrűcsoportok valamelyikét alkotják: 1) 5 vagy 6 tagú heterociklusos csoport, amely (i) két nitrogénatomot vagy (ii) egy nitrogénés egy oxigénatomot vagy (iii) egy nitrogénatomot tartalmaz és gyűrűje adott esetben szubsztituálva van egy vagy kettő halogénatommal vagy hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-, amino-, (1-6 szénatomos alkil)-amino-, dí(l—6 szénatomos alkil)-amino-, ΟΧΟ-, karbamoil- vagy adott esetben védett karboxilcsoporttal vagy egyetlen 5 vagy 6 tagú, egy vagy kettő nitrogénatomot tartalmazó heteroarilcsoporttal vagy hidroxi-(l-6 szénatomos alkil)-csoporttal, vagy 2) oxocsoporttal adott esetben helyettesített 5 vagy 6 tagú, egy vagy kettő nitrogénatomot tartalmazó heteroarilcsoport] vagy -OR12 általános képletű csoport (ebben a képletben R12 jelentése hidroxilcsoporttal adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport); és a párhuzamos folyamatos és szaggatott vonalak együtt kettős kötésre vagy egyszeres kötésre utalnak, azzal a megkötéssel, hogy
i) ha a C gyűrű jelentése benzolgyűrű, akkor n értéke O-tól eltérő;
ii) ha a C gyűrű jelentése piridingyűrű, akkor X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(B)= általános képletű csoport és B jelentése -NR7R8 általános képletű csoport; és iii) ha a C gyűrű jelentése benzolgyűrű, R1 nitrocsoportot jelent, n értéke 1, A jelentése -NHR5 általános képletű csoport, R5 jelentése 3,4-metilén-dioxi-benzil-csoport, X jelentése nitrogénatom és Y jelentése -C(B)= általános képletű csoport, akkor B jelentése klóratomtól eltérő.
Az (I) általános képletben tehát R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8 és R12 vonatkozásában az adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport alkilrésze egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, nbutil-, izobutil-, 1-metil-propil-, terc-butil-, n-pentil-, 1-etil-propil-, izoamil- vagy n-hexil-csoport lehet. Az ilyen alkilcsoportok szubsztituenseként megemlíthetjük a hidroxilcsoportot, nitrocsoportot, aminocsoportot, cianocsoportot, acilcsoportokat (például az acetil- vagy benzoilcsoportot), rövid szénláncú alkoxicsoportokat (például a metoxi- vagy etoxicsoportot), halogénatomokat (például a fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot) és az adott esetben védett karboxilcsoportokat. Az említett szubsztituensek közül egy vagy több kapcsolódhat a rövid szénláncú alkilcsoport egy vagy több szénatomjához.
R5 jelentése kapcsán az alkoxicsoport az előző bekezdésben definiált rövid szénláncú alkilcsoportból származtatható le, példaképpen megemlíthetjük a metoxi-, etoxi- és propoxicsoportot.
B vonatkozásában az adott esetben szubsztituált heterociklusos vagy heteroarilcsoport mono- vagy policiklusos, nitrogén- és oxigénatomok közül megválasztott egy vagy kettő heteroatomot tartalmazó csoport lehet. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a piridil-, pirrolil-, imidazolil-, pirazolil-, pirazil-, pirimidil-, piridazil-, piranil-, izoxazolil-, furazanil-, benzotienil-, furil-, indolil-, indolizinil-, izoindolil-, benzimidazolil- és a kinazolilcsoportot.
Miként a korábbiakban megadtuk, R7 és R8 együtt adott esetben szubsztituált gyűrűt alkotnak azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak. Az ilyen gyűrűs csoportokra példaképpen megemlíthetjük a piperidinil-, pirrolidinil- és a piperazinilcsoportot. A gyűrűs csoportok szubsztituensei lehetnek például a következő csoportok: hidroxilcsoport, mono- vagy dialkil-aminocsoport, hidroxi-alkil-csoport vagy adott esetben védett karboxilcsoport, mely csoportok közül előnyösnek tartjuk a hidroxilcsoportot, hidroxi-metil-csoportot, hidroxi-etil-csoportot, karboxi-metil-csoportot és a karboxi-etil-csoportot.
A halogénatom fluor-, klór-, bróm- és jódatom lehet.
A találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói közé tartoznak szervetlen savakkal képzett sók, például hidrogén-kloridok, szulfátok, hidrogén-bromidok és foszfátok; továbbá szerves savakkal képzett sók, például formiátok, acetátok, trifluor-acetátok, maleátok, fumarátok, tartarátok, metánszulfonátok, benzolszulfonátok és toluolszulfonátok.
Számos találmány szerinti vegyület hidrátot képez, így szakember számára érthető, hogy a hidrátokat is a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük.
A találmány szerinti vegyületek közül a (II) általános képletű kondenzált piridazinszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előnyösek. A (II) általános képletben n, R1, A, Y és X jelentése az (I) általános képletnél megadott.
Ezek közül az előnyös vegyületek közül is különösen előnyösek a (III) általános képletű kondenzált piridazinszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik. A (III) általános képletben R1, A, n és B jelentése az (I) általános képieméi megadott.
Még inkább előnyösek a (IV) általános képletű kondenzált piridazinszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik. A (IV) általános képletben R1, n, A és R6 jelentése az (I) általános képletnél megadott.
A leginkább előnyösek az (V) és (VI) általános képletű kondenzált piridazinszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik. Az (V) és (VI) általános képletben R1, B és R6 jelentése az (I) általános képletnél megadott és R9 jelentése halogénatommal és/vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben helyettesített fenil- vagy naftilcsoport, vagy a korábbiakban ismertetett módon alkilénlánccal helyettesített fenilcsoport.
Különösen előnyös, ha az utóbbi helyettesítők a 4-helyzetben kapcsolódnak, és a leginkább előnyös, ha ez a helyettesítő hidroxilcsoport vagy hidroxi-alkilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek egyszerűen előállíthatók ismert eljárásokkal vagy ilyen ismert eljárások kombinációival. A következőkben a találmány szerinti
HU 219 864 Β vegyületek előállítására számos fő eljárást ismertetünk, bár szakember számára érthető, hogy a találmány szerinti vegyületek körét nem korlátozzuk a következőkben ismertetésre kerülő eljárásokkal előállítható vegyületekre.
1. előállítási eljárás - 1. reakcióvázlat
Az A. és B. helyén egyaránt halogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállíthatok tehát az 1. reakcíóvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban A’ és B’ egymástól függetlenül halogénatomot jelent, míg R1 és n jelentése a korábban megadott.
Közelebbről úgy járunk el, hogy egy megfelelő 1,4ftálazin-dion-származékot halogénezünk. A halogénezést szokásos módon hajtjuk végre. Az ebben az esetben hasznosítható klórozószerekre példaképpen megemlíthetjük a foszfor-pentakloridot, foszfor-oxi-trikloridot és ezek keverékét. Bár a halogénezést végrehajthatjuk bármiféle oldószer nélkül, hasznosíthatunk adott esetben a halogénezéssel szemben közömbös oldószereket is. Egyes esetekben egy tercier amin, például diizopropil-etil-amin vagy Ν,Ν-dimetil-formamid használata jobb eredményeket ad. A reakció-hőmérséklet előnyösen szobahőmérséklet és 150 °C közötti.
2. előállítási eljárás - 2. reakcióvázlat
A C gyűrű helyén benzolgyűrűt, A és B helyén egyaránt halogénatomot és R1 helyén cianocsoportot hordozó, n=l értékű találmány szerinti vegyületek előállíthatok a 2. reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban A’ és B’ jelentése a korábban megadott.
1. lépés
Ebben a lépésben a 4-amino-ftálimid aminocsoportját cianocsoporttá alakítjuk. Ezt az átalakítást előnyösen a Sandmeyer-reakcióban hajtjuk végre, bár bármely más hagyományos módszer alkalmazható. A Sandmeyer-reakció értelmében az átalakítást úgy hajtjuk végre, hogy a 4-amino-ftálimidet először szokásos módon egy diazóniumsóvá alakítjuk, majd a diazóniumsót egy nukleofil reagenssel, például rézsóval reagáltatjuk a diazóniumcsoport cianocsoporttá való kicserélése céljából. Bár ebben a reakcióban felhasználhatunk kereskedelmi forgalomban beszerezhető réz-cianidot, jobb eredményeket kapunk, ha közvetlenül a felhasználás előtt kálium-cianidból és réz(I)-kloridból előállított réz(I)-cianidot használunk.
2. lépés
Ebben a lépésben az 1. lépés szerint előállított ftálimidszármazékot a megfelelő l,4-ftálazin-dionná alakítjuk át. Ezt az átalakítást a Castle által a „Heterocyclic compounds” című könyv 27. kötetében ismertetett eljárással hajtjuk végre.
3. lépés
Ebben a lépésben a fenti 2. lépés szerint előállított 1,4-ftálazin-diont az 1. előállítási eljárásnál ismertetett módon halogénezzük.
3. előállítási eljárás - 3. reakcióvázlat
Ezzel az eljárással a C gyűrű helyén benzolgyűrűt, A és B helyén egymástól függetlenül halogénatomot és R1 helyén cianocsoportot tartalmazó, n=l értékű találmány szerinti vegyületek állíthatók elő. A 3. reakcióvázlatban A’ és B’ jelentése a korábban megadott.
1. lépés
Ebben a lépésben 4-karbamoil-ftálimidet állítunk elő úgy, hogy trimellitoil-kloridot ammóniával reagáltatunk, majd a kapott terméket dehidratáljuk. Közelebbről úgy járunk el, hogy a trimellitoil-kloridot vizes ammóniumhidroxid-oldattal reagáltatjuk oldószer nélkül vagy valamilyen oldószerben feloldva -15 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten. Az ebben az esetben használt oldószer előnyösen aceton, diklór-metán, kloroform vagy etil-acetát lehet, bár hasznosíthatunk bármely más, a reaktánsokkal szemben közömbös oldószert. A kapott reakcióelegyet egy savval kezeljük, amikor 2,4-dikarbamoil-benzoesav és 2,5-dikarbamoil-benzoesav keverékét kapjuk. Ezt a keveréket ezután tovább kezeljük, adott esetben egy oldószer jelenlétében 0,5-24 órán át, amikor a célvegyületet kapjuk. Az utóbbi kezelést szobahőmérséklet és 200 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A kezeléshez használt oldószer előnyösen N,N-metil2-pirrolidon, bár használhatunk bármely más, a reaktánsokkal szemben közömbös oldószert.
2. lépés
Ebben a lépésben a fenti 1. lépés szerint előállított ftálimidszármazékot szokásos módon ftálazin-dionná alakítjuk.
Ezt az átalakítást szokásos módon hajthatjuk végre például hidrazin-hidráttal végzett reagáltatás útján. A reakció-hőmérséklet előnyösen 0 °C és szobahőmérséklet közötti.
3. lépés
Ebben a lépésben a 2. lépés szerinti előállított 6karbamoil-2,3-dihidro-1,4-ftálazin-diont 6-ciano-1,4diklór-ftálazinná alakítjuk dehidratálás és klórozás útján. A klórozásra ebben az esetben használt reagens a foszfor-oxid-triklorid, tionil-klorid, foszfor-pentaklorid vagy ezek közül kettő vagy több keveréke lehet. A reakció-hőmérséklet szobahőmérséklet és a reagens forráspontja közötti hőmérséklet lehet, a reakcióidő 0,5-36 óra. Egyes esetekben jobb eredmények érhetők el Ν,Ν-dimetil-formamid vagy tercier aminként diizopropil-etil-amin adagolása esetén.
4. előállítási eljárás - 4. reakcióvázlat
Az A helyén -NR2R3 általános képletű csoportok (ebben a képletben R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoportot, acilcsoportot, adott esetben szubsztituált aralkilcsoportot vagy adott esetben szubsztituált heteroaril-alkil-csoportot jelent vagy alternatív módon R2 és R3 együtt adott esetben szubsztituált gyűrűt alkot azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak) és B helyén halogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállíthatok tehát a 4. reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban A’ jelentése halogénatom, míg R1, R2, R3, X és Y jelentése a korábban megadott.
Közelebbről a (XVI) általános képletű vegyületeket szokásos szubsztitúciós reakcióban állíthatjuk elő. A reagáltatáshoz oldószerként használhatunk bármely, a reaktánsokkal szemben közömbös szerves oldószert,
HU 219 864 Β például előnyösen alkoholokat (így például izopropanolt), étereket (így például tetrahidrofuránt vagy 1,4dioxánt), dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy N-metil-2-pirrolidinont.
A reakció-hőmérséklet előnyösen szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti.
Jobb eredmények érhetők el a reakcióelegyhez egy só, például kálium-karbonát, nátrium-karbonát vagy bárium-karbonát, vagy pedig egy tercier amin, például diizopropil-etil-amin vagy DBU hozzáadása esetén. Különösen jó eredményeket kapunk egy tercier amin, például diizopropil-etil-amin vagy DBU használatakor.
A reakció befejeződése után a reakcióelegyet szokásos módon utókezelésnek vetjük alá, majd megszabadítjuk a nem kívánt izomerektől átkristályosítás vagy oszlopkromatografálás útján.
5. előállítási eljárás - 5. reakcióvázlat
Az 5, reakcióvázlatban R1, A, Β, A’, Β’, X és n jelentése a korábban megadott.
Ezen eljárás értelmében a célvegyületeket úgy állítjuk elő, hogy például a 4. előállítási eljárás szerint előállított valamelyik halogén-ftálazin-származékot szokásos helyettesítési reakcióba visszük. Az ebben az esetben a reagáltatáshoz használt oldószer előnyösen az Nmetil-2-pirrolidinon, bár bármely más, a reaktánsokkal szemben közömbös oldószert használhatunk. A B-H általános képletű reaktánst a kiindulási halogén-ftálázin-származékra vonatkoztatva fölöslegben használjuk. Egyes esetekben jobb eredmények érhetők el, ha a reakcióelegyhez egy szerves bázist, például diizopropil-etil-amint, vagy egy sót, például kálium-karbonátot, nátrium-karbonátot vagy nátrium-hidrogén-karbonátot, vagy pedig egy savat, például p-toluolszulfonsavat adunk. Még inkább jó eredmények érhetők el, ha a B-H általános képletű vegyület hidrokloridját hasznosítjuk mindenféle említett adalék nélkül.
A reakció-hőmérséklet szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet, előnyösen 100 °C vagy ennél magasabb hőmérséklet lehet.
6. előállítási eljárás - 6. reakcióvázlat
Az Y helyén -CO- képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatok a 6. reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban R1, A, Β’, X és n jelentése a korábban megadott.
Ezen eljárás értelmében tehát a célvegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy megfelelő halogén-ftálazinszármazékot szokásos módon hidrolizálásnak vetünk alá. Közelebbről úgy járunk el, hogy a megfelelő halogén-ftálazin-származékot egy savas vagy bázikus oldatban melegítjük. Egyes esetekben jobb eredmények érhetők el, ha a halogén-ftálazin-származékot 100-200 °C hőmérsékleten szerves oldószerben, például N-metil-2pirrolidinonban ecetsav jelenlétében 0,5-12 órán át keverjük.
A találmány szerinti vegyületek értékes gyógyhatását a következő farmakológiai kísérleti példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. kísérleti példa
Sertéstüdőből előállított cGMP-PDE elleni gátló hatás
1. kísérleti módszer
A sertéstüdőből kinyert cGMP-PDE enzim aktivitását a Thompson és munkatársai által ismertetett módszenei határozhatjuk meg. Ezt a meghatározást 1 mM EGTA jelenlétében szubsztrátként 1 mM cGMP-t használva hajtjuk végre. Mindegyik találmány szerinti vegyületet dimetil-szulfoxidban oldjuk fel, majd hozzáadjuk a reakciórendszerhez a vegyület gátló aktivitásának meghatározása céljából. Ügyelünk arra, hogy a meghatározásra szolgáló reakcióelegyben a dimetil-szulfoxid végső koncentrációja 5 tömeg% vagy ennél kisebb legyen.
A cGMP-PDE előállítását a következőképpen hajtjuk végre.
Sertéstüdőt felaprítunk, majd ötszörös térfogatmennyiségben vett A puffért adunk hozzá. Az A puffer 20 mmol Tris/HCl-t, 2 mmol magnézium-acetátot, 10 mmol 2-merkapto-etanolt, 0,1 mmol EGTA-t és 0,2 mmol PMSF-et tartalmaz, illetve pH-értéke 7,4-re van beállítva. Az így kapott keveréket ezután homogenizáljuk, majd 1000 g értéknél 5 percen át centrifugáljuk. A kapott felülúszófázishoz ammónium-szulfátot adunk, majd az így kapott keveréket 20 000 g értéknél 45 percen át centrifugáljuk, és így olyan frakciót különítünk el, amely ammónium-szulfátra vonatkoztatva a telítettségi koncentráció 30%-a és 40%-a között csapódik ki. Ezt a frakciót ezután A pufferrel szemben dializáljuk, majd a Tosoh cég (Tokió, Japán) által szállított DEAE-Toyopearl 650S márkanevű töltettel töltött oszlopon bocsátjuk át. Az oszlopot az A pufferrel mossuk, majd ezután gradienseluálásnak vetjük alá 0,05 mól és 0,2 mól közötti mennyiségű nátrium-kloridot tartalmazó A pufferrel a cGMP-PDE frakció elkülönítése céljából.
Az így kapott cGMP-PDE frakciót ezután átbocsátjuk a Pharmacia cég (Uppsala, Svédország) által szállított Blue-Sepharose CL-6B töltettel töltött oszlopon. Az oszlopot 10 mmol cAMP-t és 0,5 mól nátrium-kloridot tartalmazó A pufferrel mossuk, majd 10 mmol cGMP-t és 0,5 mól nátrium-kloridot tartalmazó A pufferrel eluáljuk. A kapott frakciót dializáljuk, betöményítjük és így tároljuk.
2. kísérleti eredmények
A találmány szerinti vegyületek fentiekben ismertetett módon meghatározott cGMP-PDE gátló aktivitását az 1. táblázatban adjuk meg.
1. táblázat
A kísérleti vegyületet ismertető példa sorszáma cGMP-PDE gátló aktivitás IC50 (nM) PAP-csökkentő aktivitás
1. 1,7 *3
4. 0,18 -
6. 0,015 10
7. 1,2 1
HU 219 864 Β
1. táblázat (folytatás)
A kísérleti vegyületet ismertető példa sorszáma cGMP-PDE gátló aktivitás ICJ0 (nM) PAP-csökkentő aktivitás
8. 0,03 10
9. 0,70 10
10. 0,01 10
11. 0,11 -
17. 50,01 -
19. 0,53 3-10
20. 0,12 0,3-1
25 1,41 3
26. 4,0 1
31. 3,74 1
32. 4,4 1
36. 1,9 §1
37. 1,8 50,33
43. 0,37 1
44. 2,1 50,33
49. 1,88 1
51. 0,052 -
52. 0,10 10
56. 12,6 έΐ
53. 0,23 10
55. 4,59 έΐ
60. 20,4 1
67. 0,32 0,33
2. kísérleti példa
Elaltatott mellkasfelmetszésnek alávetett kutyán a pulmonáris arteriális nyomást csökkentő aktivitás mérése intravénás beadással
1. kísérleti módszer
Közel 10 kg tömegű hím és nőstény hibrid kutyákat operálunk enfluranennal végzett altatás alatt, hordozóként dinitrogén-oxid és oxigén elegyét használva. Mindegyik kutyát mellkasfelmetszésnek vetjük alá a bal oldali negyedik bordaközi területen, majd a pulmonáris artériába a pulmonáris arteriális nyomás (PAP) meghatározása céljából MPC-500 márkanév alatt forgalmazott nyomásátvivő érzékelőt iktatunk be. A kísérletet úgy hajtjuk végre, hogy az átlagos PAP-t (rövidítve: mPAP) közel 1,333 χ 103 Pa (10 mmHg) értékkel növeljük úgy, hogy a beadagolt oxigén nyomását a normális nyomáshoz képest mintegy 40%-kal csökkentjük. Mindegyik találmány szerinti kísérleti vegyületet feloldjuk a Eako Pure Chemical Industries cég által szállított, 400-as molekulatömegű polietilénglikolban 1 mg/ml koncentrációban, majd szükséges esetben ezzel a polietilénglikollal további hígítást végzünk. Az így kapott oldatot a kutyának intravénásán adjuk be a femorális vénába beiktatott polietilénkatéteren át.
2. kísérleti eredmények
A fentiekben ismertetett módon meghatározott PAPcsökkentő aktivitásokat az 1. táblázatban adjuk meg a nátrium l-[kIór-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-aminokinazolin-2-il]-piperidin-4-karboxilát aktivitására vonatkoztatott relatív arányokban.
3. kísérleti példa
A vérlemezkék aggregálódását in vitro gátló hatás
1. kísérleti módszer
100 ml térfogatú vérmintákat veszünk olyan normális önkéntes férfiak alkari vénájából, akiknek kora 30 év és 40 év közötti, testtömege 60 kg és 75 kg közötti, továbbá a vérvételt megelőzően legalább egy héten át semmiféle gyógyszert nem szedtek. A vér koagulálódásának megelőzése céljából a levett vérmintához térfogatára vonatkoztatva 0,1 résznyi mennyiségében 3,8 vegyes%-os nátrium-citrát-oldatot (a Yamanouchi Pharmaceutical Co. által Citral márkanéven forgalmazott termék) adunk. Az így kapott vérmintát ezután 22-25 °C-on 700 fordulat/perc sebességgel 10 percen át centrifugáljuk, hogy a felülúszót elkülönítsük mint vérlemezkékben dús vérplazmát (angolszász rövidítéssel : PRP). A PRP-hez ezután a Terumo Corporation által gyártott vér-antikoaguláns-oldatot adagolunk az össztérfogatra vonatkoztatva 15 térfogat% mennyiségben. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3000 fordulat/perc mellett 10 percen át centrifugáljuk, amikor vérlemezkepelletet kapunk. Ezt a pelletet 0,1 vegyesbe EDTA-t tartalmazó fiziológiás sóoldatban szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót ismételt centrifugálásnak vetjük alá egy másik vérlemezkepelletet kapva. Ezt a pelletet azután mintegy 40-107/ml végső koncentrációban kalciumionoktól mentes Tyrode-oldatban szuszpendáljuk.
A vérlemezke-aggregálódást a Bőm és munkatársai által kidolgozott turbidimetriás módszerrel határozzuk meg a Mebanix cég által gyártott PAM-8C típusú aggregométer segítségével. Mindegyik találmány szerinti vegyületet 50 mmol koncentrációban dimetil-szulfoxidban oldjuk, majd kalciumionoktól mentes Tyrode-oldattal sorozathígítást végzünk. A kalciumionoktól mentes Tyrode-oldatot használjuk kontrollként is.
A találmány szerinti vegyületekből a fentiekben ismertetett módon előállított hígításokból 25-25 ml-t és 200 ml, a fentiekben ismertetett módon előállított és mosott vérlemezke-szuszpenziót tartalmazó keveréket inkubálunk, majd 25 ml vérlemezke-koagulánst adagolunk. Az így kapott keverékben megfigyeljük az aggregálódást. Vérlemezke-koagulánsként 3 mg/ml koncentrációban a Hormon-Chemie által szállított kollagént, 0,3 mmol koncentrációban a Cayman Chemical által U46619 jelzéssel szállított anyagot vagy 0,04 U/ml koncentrációban a Sigma cég által szállított trombint használjuk.
A találmány szerinti vegyületek gátló aktivitását a kontrolinál mérhető aggregálódási intenzitásra vonatkoztatott gátlási arányokban adjuk meg (az aggregométer turbiditásgörbéjének területe).
HU 219 864 Β
2. kísérleti eredmények
A fenti módszerrel meghatározott vérlemezke-aggregálódást gátló aktivitásokat a 2. táblázatban adjuk meg mint az 50%-os gátláshoz szükséges koncentrációkat mmólokban kifejezve.
2. táblázat
A kísérleti vegyületet ismertető példa száma Koaguláns
Kollagén U46619 Trombin
4. 11 5,6
18. (dihidroklorid- mentes) 20 21
32. 28
43. (hidroklorid) 61 63 80
56. 55 37 61
A fenti farmakológiai kísérleti eredményekből látható, hogy a találmány szerinti vegyületek cGMP-PDE inhibitáló hatásúak, a vérlemezkék aggregálódását gátló hatásúak és a pulmonáris arteriális nyomást csökkentő hatásúak. így a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók olyan megbetegedések preventív és terápiás kezelésére, amelyek esetében a cGMP-PDE-gátló hatás, a vérlemezke-aggregálódást gátló hatás vagy a pulmonáris arteriális nyomást csökkentő hatás eredményekhez vezet. Az ilyen megbetegedésekre specifikus példaként megemlíthetünk ischaemiás szívmegbetegedéseket, például az angina pectorist, miokardiális infarktust továbbá a krónikus és akut szívelégtelenségeket; pulmonáris magas vérnyomást (amelyet jobb szívfél kísérhet adott esetben), az érfal sérülése következtében fellépő trombózist, arteriális szklerózist, érgyulladást, például arteriális szklerózis által okozott magas vérnyomást, agyi keringési rendellenességeket (így például a perifériális keringési rendellenességeket és a cerebrális infarktust), cerebrális panaszokat, valamint allergiás megbetegedéseket, így például a bronchiális asztmát, atopiás dermatitiszt és az allergikus szénanáthát.
A találmány szerinti vegyületeknek nagyobb a vízoldékonysága, mint a technika állása szerint ismert, hasonló hatású és szerkezetű vegyületeké. így a találmány szerinti vegyületek orális beadás esetén könnyen bejutnak az élő szervezetbe, ami alkalmazásuk egy jelentős előnye.
A találmány szerinti vegyületek továbbá kevésbé toxikusak és nagyobb biztonsággal adagolhatok, így rendkívül előnyös hatóanyagok.
A találmány szerinti vegyületeket beadhatjuk orálisan avagy parenterálisan az előzőekben ismertetett megbetegedések terápiás vagy megelőző kezelése céljából. A konkrét esetben alkalmazott dózis számos tényezőtől, így például a beteg szimptómáitól, korától, nemétől és hatóanyag-érzékenységétől, továbbá a beadás módjától, időpontjától és időközeitől, a konkrét esetben alkalmazott készítmény tulajdonságaitól és jellegétől, továbbá a konkrét esetben alkalmazott hatóanyag típusától függ, felnőttek esetében a napi dózis előnyösen 0,1 mg és 1000 mg közötti, egyszeri vagy többszöri beadással.
A találmány szerinti vegyületek szokásos módon gyógyászati készítményekké alakíthatók a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával.
Közelebbről például orális beadásra alkalmas szilárd halmazállapotú gyógyászati készítmények előállíthatok úgy, hogy a hatóanyaghoz egy hordozóanyagot és szükséges esetben kötőanyagot, szétesést elősegítő anyagot, csúsztatót, színezéket, ízesítőszert és/vagy antioxidánst adagolunk, majd az így kapott keveréket tablettákká, bevonatos tablettákká, granulákká, porokká vagy kapszulákká formázzuk.
Hordozóanyagként használhatunk például laktózt, kukoricakeményítőt, szacharózt, glükózt, szorbitot, kristályos cellulózt és szilícium-dioxidot.
A kötőanyagokra példaképpen megemlíthetjük a poli(vinil-alkohol)-t, poli(vinil-éter)-t, etil-cellulózt, metil-cellulózt, agar-agart, tragakantgyantát, zselatint, sellakot, hidroxi-propil-cellulózt, hidroxi-propil-metilcellulózt, kalcium-citrátot, dextrint és pektint. A csúsztatóanyagokra példaképpen megemlíthetjük a magnézium-sztearátot, talkumot, polietilénglikolt, szilíciumdioxidot és keményített növényi olajokat.
A színezékekre a gyógyszergyártási célokra engedélyezett színezékeket említhetjük. Az ízesítőanyagokra megemlíthetjük például a kakaóport, mentolt, aromás port, mentaolajat, bomeolt és porított fahéjat. Az antioxidánsokra példaképpen a gyógyászati célokra engedélyezetteket, így például az aszkorbinsavat és az a-tokoferolt említhetjük. Értelemszerűen a tabletták és granulák be lehetnek vonva szükséges esetben cukorral vagy zselatinnal.
Másrészt a találmány szerinti készítmények előállíthatok injektálásra alkalmas folyékony halmazállapotú készítmények formájában például úgy, hogy a hatóanyaghoz pH-modifíkátort, pufferolóanyagot, szuszpendálószert, szolubilizálószert, stabilizálószert, a tonicitás beállítására alkalmas anyagot, antioxidánst és/vagy konzerválóanyagot adunk, majd az így kapott keveréket szokásos módon intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris beadásra alkalmas injekcióvá alakítjuk. Kívánt esetben az injekció fagyasztva szárítható.
A szuszpendálószerekre példaképpen megemlíthetjük a metil-cellulózt, Polysorbate 80 márkanevű anyagot, hidroxi-etil-cellulózt, agar-agart, tragakantport, karboxi-metil-cellulóz-nátriumsót és a poli(oxi-etilén)-szorbitán-monolaurátot.
A szolubilizálószerekre példaképpen megemlíthetjük a polietoxilezett keményített törökvörösolajat, a Polysorbate 80 márkanevű anyagot, nikotinamidot és poli(oxi-etilén)-szorbitán-monolaurátot.
A stabilizálószerekre példaképpen megemlíthetjük a nátrium-szulfitot, nátrium-metaszulfitot és a dietilétert, míg a konzerválószerekre a 4-hidroxi-benzoesav7
HU 219 864 Β metil-észtert, 4-hidroxi-benzoesav-etil-észtert, szorbinsavat, fenolt, krezolt és klór-krezolt.
A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. A találmány szerinti vegyületekre vonatkozó kiviteli példákat megelőzően egyes kiindulási anyagok előállítását referenciapéldákban ismertetjük.
1. referenciapélda
4-Ciano-ftálimid - (XXII) képletű vegyület
40,0 g 4-amino-ftálimid 300 ml vízzel készült szuszpenziójához hozzáadunk 57 ml tömény sósavoldatot, majd az így kapott szuszpenziót jeges hűtés közben keverjük. Ezután a szuszpenzióhoz cseppenként hozzáadjuk 20,6 g nátrium-nitrit 69 ml vízzel készült oldatát úgy, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 5 °C vagy ennél kisebb értékű legyen.
Az így kapott reakcióelegyet ezután 20 °C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 300 ml toluolt. A kapott toluolos elegy pH-értékét 7-re beállítjuk intenzív keverés közben nátrium-hidrogén-karbonát adagolása útján, amikor a megfelelő diazóniumsót kapjuk.
Külön lépésben 60,4 g réz(I)-klorid 250 ml vízzel készült szuszpenziójához intenzív keverés és jeges hűtés közben cseppenként hozzáadjuk 105,7 g káliumcianid 200 ml vízzel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet jeges hűtés közben további egy órán át keverjük. Ezt követően 500 ml etil-acetátot adagolunk, majd az előzőekben ismertetett módon előállított diazóniumsót több kisebb adagban beadagoljuk. Végül az így kapott reakcióelegyet jeges hűtés közben egy órán át keverjük.
Ezt követően a reakcióelegyet Celite márkanevű szűrési segédanyagon átszűrjük az oldhatatlan rész eltávolítása céljából, majd a szűrőanyagot etil-acetát és tetrahidrofürán elegyével mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot elegyítjük, majd állni hagyjuk, amikor folyadék-folyadék szeparálódás megy végbe. A szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, híg sósavoldattal, végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumdesztillálás útján az oldószertől megszabadítjuk. így 41 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 237,0-238,0 °C olvadáspontú, vörösesbarna színű szilárd anyagként.
Tömegspektrum: 173 (MH+).
•H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dJ: δ 8,00 (1H, dd, J=7,5, 1,0 Hz), 8,29 (1H, dd, J=7,5,
1,5 Hz), 8,36 (1H, dd, J=1,5,1,0 Hz), 11,73 (1H, s).
2. referenciapélda
6-Ciano-2,3-dihidro-l,4-ftálazin-dion - (XXIII) képletű vegyület g 4-ciano-flálimid 1000 ml etanollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 25 ml hidrazin-monohidrátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük.
Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban eredeti térfogatának közel felére bepároljuk, majd 1000 ml vizet adunk hozzá. Az így kapott vizes elegyet híg sósavoldattal megsavanyítjuk, majd a kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük. így 71 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk barna színű porként. 'H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d6): δ
8,19 (1H, széles s), 8,27 (1H, dd, J=8,0, 1,0 Hz),
8,48 (1H, széles s), 11,39 (2H, széles s).
3. referenciapélda
6-Ciano-I,4-diklór-ftálazin - (XXIV) képletű vegyület g 6-ciano-2,3-dihidro-l,4-ftálazin-dion 400 ml foszfor-oxid-trikloriddal készült szuszpenziójához hozzáadunk 75 ml diizopropil-etil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 40 percen át forraljuk.
Ezt követően a fölös foszfor-oxid-trikloridot vákuumban ledesztilláljuk, majd a maradékot metilén-kloridban feloldjuk. Az így kapott oldatot jég és víz elegyébe öntjük, majd a kapott vizes elegyet Celite márkanevű szűrési segédanyag alkalmazásával szüljük az oldhatatlan rész eltávolítása céljából. A szűrési segédanyagot ezután metilén-kloriddal mossuk, majd a szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük. A kapott elegyet metilénkloriddal extraháljuk, majd az extraktumot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, híg sósavoldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk a megadott sorrendben. Vízmentes magnézium-szulfát fölött végzett szárítás és szilikagélen végzett szűrés után a kapott szűrletet vákuumban bepároljuk. így 66 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárgásnarancsszínű szilárd anyagként.
'H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d6): δ
8,24 (1H, dd, 3=8,5, 1,5 Hz), 8,47 (1H, dd, J=8,5,
1,0 Hz), 8,68 (1H, dd, J= 1,5,1,0 Hz).
4. referenciapélda
4-Karbamoil-ftálimid - (XXV) képletű vegyület
Keverés és jeges hűtés közben 200 ml 29 tömeg%-os vizes ammónium-hidroxid-oldathoz cseppenként hozzáadjuk 21,1 g (0,10 mól) trimellitoil-klorid 25 ml acetonnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük, vákuum alatt légmentesítjük és jeges hűtés közben tömény sósavoldattal megsavanyítjuk. Az ekkor kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és forró levegőn szárítjuk. így 18,5 g (89%) mennyiségben fehér színű kristályok alakjában 2,4-dikarbamoil-benzoesav és 2,5-dikarbamoil-benzoesav keverékét kapjuk.
Ebből a keverékből 16,0 g-ot (0,077 mól) 80 ml Nmetil-2-pirrolidinonban szuszpendálunk, majd a kapott szuszpenziót 150 °C-on melegítjük keverés közben 3 órán át. Ezután a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, majd 200 ml vizet adunk hozzá. Az ekkor kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és forró levegővel szárítjuk. így 13,3 g (91%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványbama színű kristályok alakjában.
'H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,70 (1H, széles s), 7,90 (1H, dd, J = 7,2, 1,1 Hz),
8,28-8,31 (2H, m), 8,32 (1H, széles s), 11,48 (1H, széles s).
HU 219 864 Β
5. referenciapélda
6-Karbamoil-2,3-dihidro-l,4-ftálazin-dion - (XXVI) képletű vegyület
2,00 g (0,011 mól) 4-karbamoil-ftálimid 12 ml Nmetil-2-pirrolidinonnal készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadunk 0,8 ml hidrazin-hidrátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, és ezután beadagolunk 5,5 ml 3 N sósavoldatot és 50 ml vizet. Az ekkor kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és forró levegővel szárítjuk. így 2,0 g (94%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványbama kristályok alakjában.
'H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d6): δ
7,68 (1H, széles s), 8,12 (1H, széles d, J=8,4 Hz),
8,32 (1H, dd, J=8,4, 1,6 Hz), 8,39 (1H, széles s),
8,59 (1H, széles s), 11,69 (2H, széles s).
6. referenciapélda
6-Ciano-l,4-diklór-ftálazin - (XXVII) képletű vegyület
1,00 g (0,0049 mól) 6-karbamoil-2,3-dihidro-l,4ftálazin-dion 20 ml foszfor-oxid-triklorid és 20 ml tionil-klorid elegyével készült szuszpenzióját visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk, majd vákuumban desztillálásnak vetjük alá az oldószer eltávolítása céljából. A kapott maradékot metilén-kloridban feloldjuk, majd vízzel mossuk. A szerves fázist ezután vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, 0,76 g (70%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva halványbama színű kristályok alakjában.
7. referenciapélda
1,4,6-Triklór-ftálazin - (XXVIII) képletű vegyület
A cím szerinti vegyület a 3. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő 6ciano-2,3-dihidro-l,4-ftálazin-dionból.
'H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13): δ 8,01 (1H, dd, J = 9,0, 2,0 Hz), 8,29 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,31 (1H, d, J=2,00 Hz).
8. referenciapélda l,4-Diklór-6-nitro-ftálazin - (XXIX) képletű vegyület A cím szerinti vegyület a 3. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő 2,3dihidro-6-nitro-1,4-ftálazin-dionból.
'H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13): δ 8,20 (1H, dd, J=9,0, 0,5 Hz), 8,83 (1H, dd, J=9,0, 2,0 Hz),
9,20 (1H, dd, J=2,0, 0,5 Hz).
9. referenciapélda
5-Klór-3-(3-piridil)-metilén-ftalid - (XXX) képletű vegyület
5,0 g 4-klór-ftálsavanhidrid, 5,5 g 3-piridil-ecetsavhidroklorid és 0,5 g vízmentes nátrium-acetát keverékét bármiféle oldószer nélkül 200 °C-on 10 percen át keverjük, majd 100 ml etanolt adunk hozzá. Az így kapott keveréket jeges fürdőben lehűtjük, majd a kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük. így 2,68 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárgásnarancsszínű kristályok alakjában.
'H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d6): δ
7,24 (1H, s), 7,79 (1H, dd, J = 8,0, 2,0 Hz),
7,89 (1H, dd, J=8,0, 5,5 Hz), 8,03 (1H, dd, J=8,0,
0,5 Hz), 8,35 (1H, dd, J=2,0, 1,5 Hz), 8,56 (1H, ddd, J=8,0,2,0, 0,54 Hz), 8,74 (1H, dd, J=5,5,1,5), 9,00 (1H, d, J=2,0).
10. referenciapélda
6-Klör-4-(3-piridil-metil)-l-(2H)-ftálazinon - (XXXI) képletű vegyület
2.68 g 5-klór-3-(3-piridil)-metilén-ftalid 100 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 2,00 ml hidrazinmonohidrátot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk és ezután 200 ml vizet adunk hozzá. Az így kapott vizes elegyet híg sósavoldattal semlegesítjük, majd a kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük. így 1,87 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga por alakjában.
'H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d6): δ
4,37 (2H, s), 7,33 (1H, ddd, J=8,5, 4,5, 1,0 Hz),
7,67-7,70 (1H, m), 7,89 (1H, dd, J=8,0, 2,0 Hz),
8,11 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,26 (1H, d, J=8,5 Hz),
8,44 (1H, dd, J=4,5, 1,5), 8,58-8,59 (1H, m),
12.68 (1H, s).
11. referenciapélda
1.6- Diklór-4-(3-piridil-metil)-ftálazin - (XXXII) képletű vegyület
0,86 g 6-klór-4-(3-piridil-metil)-l-(2H)-ftálazinon 10 ml foszfor-oxid-trikloriddal készült szuszpenzióját visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd vákuumdesztillálással a foszfor-oxid-trikloridtól megszabadítjuk. Az így kapott maradékot tetrahidrofuránban feloldjuk, majd a kapott oldatot trietil-aminnal semlegesítjük, és ezután vizet adunk hozzá. A vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel, ezt követően telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószertől vákuumdesztillálással megszabadítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, amikor 0,49 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga kristályok alakjában.
'H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13): δ 4,68 (2H, s), 7,23 (1H, dd, J=8,0, 4,5 Hz), 7,63 (1H, ddd, J=8,0, 2,0, 1,5 Hz), 7,90 (1H, dd; J=8,5, 2,0 Hz), 8,03 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,28 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,50 (1H, dd, J=4,5, 1,5 Hz), 8,66 (1H, d, J=2,0 Hz).
12. referenciapélda
4.6- Diklór-l-(3-piridil-metil)-ftálazin - (XXXIII) képletű vegyület
5,0 g 4-klór-ftálsavanhidrid, 5,5 g 3-piridil-ecetsavhidroklorid és 0,5 g vízmentes nátrium-acetát keverékét oldószer nélkül 200 °C-on 10 percen át keveijük, majd 100 ml etanolt adunk hozzá. Az így képződött ele9
HU 219 864 Β gyet jeges hűtésnek vetjük alá, majd a kivált kristályokat kiszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, majd a kívánt frakciót elkülönítjük. Ezután az eluátumot vákuumban bepároljuk, majd 50 ml etanolban a maradékot feloldjuk. Az így kapott oldathoz 2,0 g hidrazin-monohidrátot adunk, majd a kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán át forraljuk.
Ezt követően az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, majd a maradékhoz híg, vizes sósavoldatot adunk. Az így kapott oldatot telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük, majd kloroform és metanol elegyével extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumdesztillálással az oldószertől megszabadítjuk. Ekkor halványbama színű, szilárd anyagként 2,27 g mennyiségben olyan keveréket kapunk, amely 7-klór-4-(3-piridilmetil)-l-(2H)-ftálazinonból és 6-klór-4-(3-piridil-metil)-l-(2H)-ftálazinonból áll. Ebből a keverékből
2,24 g-ot (8,25 mmol) 20 ml foszfor-oxid-trikloridban szuszpendálunk, majd a szuszpenziót visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk és ezután vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk diklór-metánban, majd az így kapott oldatot telített vizes nátrium-karbonát-oldattal semlegesítjük, ezt követően pedig kétszer diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumdesztillálással az oldószertől megszabadítjuk. Az ekkor 1,22 g mennyiségben kapott nyersterméket szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 40:1 térfogatarányú elegyét használva. így 609 mg (2,10 mmol) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű kristályok alakjában.
•H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13): Ö 4,71 (2H, s),
7,20 (1H, dd, J=8,0, 5,0 Hz), 7,60 (1H, ddd, J=8,0,
2,0,1,5 Hz), 7,86 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz), 8,06 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,27 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,47 (1H, dd, J=5,0,1,5 Hz), 8,65 (1 H, d, J=2,0 Hz).
1. példa l-Klór-4-(3-klór-4-metoxi-benzil)-amino-6-cianoftálazin - (XUWf) képletű vegyület
66,2 g, a 3. referenciapéldában ismertetett módon előállított 6-ciano-l,4-diklór-ftálazin és 92 g 3-klór-4metoxi-benzil-amin 1200 ml tetrahidrofúránnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 250 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk.
Ezt követően a kivált kristályokat kiszűqük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként toluol és tetrahidrofúrán 10:1 térfogatarányú elegyét használva. A kevésbé poláros terméket különítjük el. így 59 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 213,0-214,5 °C olvadáspontú, halványsárga színű kristályok alakjában.
Tömegspektrum: 359 (MH+).
'H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13): Ö 3,87 (3H, s), 4,78 (2H, d, J=5,0 Hz), 5,75 (1H, t, J=5,0 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,43 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,05 (1H, dd, J=8,5, 1,5 Hz), 8,24 (1H, dd, J= 1,5, 1,0 Hz), 8,29 (1H, dd, J=8,5,0,5 Hz).
2. példa
4-Klór-l-(3-klór-4-metoxi-benzil)-amino-6-ciano-ftálazin - (XXXV) képletű vegyület
Az 1. példában ismertetett módszert megismételve egy erősebben poláros termék különíthető el, így 27 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 122,0-123,5 °C olvadáspontú, fehér színű kristályok alakjában.
Tömegspektrum: 359 (MH+).
'H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13): δ 3,91 (3H, s), 4,80 (2H, d, J=5,5 Hz), 5,43 (1H, t, J=5,5 Hz),
6,92 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,33 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz), 7,45 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,89 (1H, dd, J=8,5, 0,5 Hz), 8,03 (1H, dd, J = 8,5, 1,5 Hz), 8,55 (1H, dd, J= 1,5,0,5 Hz).
3. példa
4-(3-Klór-4-metoxi-benzil)-amino-6-ciano-l-(4-hidroxi-piperidino)-ftálazin - (XXXVI) képletű vegyület
10,0 g, az 1. példában ismertetett módon előállított l-klór-4-(3-klór-4-metoxi-benzil)-amino-6-cianoftálazin 50 ml N-metil-2-pirrolidinonnal készült oldatához hozzáadunk 43,32 g 4-hidroxi-piridint és 10 ml diizopropil-etil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 170 °C-on tartjuk 8 órán át.
Ezt követően a reakcióelegyhez etil-acetátot adunk, majd a kapott elegyet vízzel háromszor, ezt követően pedig telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószertől vákuumdesztillálással megszabadítjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 30:1 térfogatarányú elegyét használva. így 10,1 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 172,0-173,5 °C olvadáspontú, sárga színű kristályok alakjában.
Tömegspektrum: 424 (MH+).
•H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCl·,): δ 1,70 (1H, széles s), 1,80-1,90 (2H, m), 2,07-2,15 (2H, m), 3,05-3,15 (2H, m), 3,50-3,60 (2H, m), 3,87 (3H, s), 3,90-4,00 (1H, m), 4,74 (2H, d, J=5,0 Hz),
5,41 (1H, t, J=5,0 Hz), 6,87 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,42 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,95 (1H, dd, J=8,5, 1,5 Hz), 8,12 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,21 (1H, s).
4. példa
4-(3-Klór-4-metoxi-benzil)-amino-6-ciano-l-(4-hidroxi-piperidino)-ftálazin-hidroklorid - (XXXVII) képletű vegyület
10,0 g, az 1. példában ismertetett módon előállított l-klór-4-(3-klór-4-metoxi-benzil)-amino-6-cianoftálazin 50 ml N-metil-2-piperidonnal készült oldatá10
HU 219 864 Β hoz hozzáadunk 43,32 g 4-hidroxi-piridint és 10 ml diizopropil-etil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 170 °C-on tartjuk 8 órán át.
Ezt követően a reakcióelegyhez etil-acetátot adunk, majd a kapott elegyet vízzel háromszor, ezután telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószertől vákuumdesztillálással megszabadítjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfíás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 30:1 térfogatarányú elegyét használva. így 10,1 g mennyiségben sárga színű kristályok alakjában 4-(3-klór-4-metoxi-benzil)-amino-6-ciano-1 -(4-hidroxi-piperidino)ftálazint kapunk. Ebből a termékből 10,8 g 60 ml etanol és 30 ml víz elegyével készült szuszpenziójához hozzáadunk 30 ml 1 N vizes sósavoldatot, majd az így kapott keveréket melegítés útján oldatba visszük, ezt követően pedig lehűtjük szobahőmérsékleten állni hagyva.
Az ekkor kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd 80 °C hőmérsékletű levegővel egy éjszakán át szárítjuk. így 9,37 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 217-227 °C olvadáspontú (bomlik), sárga színű kristályok alakjában.
Tömegspektrum: 424 (MH+).
'H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d6): δ
1,61-1,70 (2H, m), 1,90-1,97 (2H, m), 2,97-3,04 (2H, m), 3,37-3,48 (2H, m), 3,70-3,79 (1H, m),
3,84 (3H, s), 4,70 (2H, d, J=5,5 Hz), 7,15 (1H, d,
J=8,5 Hz), 7,44 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz), 7,59 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,23 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,45 (1H, d, J = 8,5 Hz), 9,33 (1H, s), 10,10 (1H, széles s), 14,00 (1H, széles s).
5. példa
4-(3-Klór-4-metoxi-benzil)-amino-6-ciano-l-(4-oxol,4-dihidro-l-piridil)-ftálazin - (XXXVIII) képletű vegyület
A cím szerinti vegyület a 3. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő.
Olvadáspont: 218-219 °C.
Tömegspektrum: 418 (MH+).
'H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d6): δ
3,83 (3H, s), 4,67 (2H, d, J=5,6 Hz), 7,11 (1H, d,
J=8,4 Hz), 7,27 (2H, dd, J = l,6 Hz, 4,4 Hz),
7,36 (1H, dd, J=8,4, 2,0 Hz), 7,48 (1H, d,
J=2,0 Hz), 8,18-8,24 (2H, m), 8,31 (1H, dd,
J=8,4, 1,2 Hz), 8,56 (2H, dd, J=l,6 Hz, 4,4 Hz),
9,02 (lH,d,J= 1,2 Hz).
6. példa
4-(3-Klór-4-metoxi-benzil)-amino-6-ciano-l-[4-(hidroxi-metil)-piperidino]-ftálazin-hidroklorid - (XXXIX) képletű vegyület
A cím szerinti vegyület a 4. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő. Tömegspektrum: 438 (MH+).
'H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d6): δ
1,40-1,50 (2H, m), 1,61(1H, széles s), 1,78-1,84 (2H, m), 2,82-2,91 (2H, m), 3,33 (2H, d, J=6,l Hz),
3,52-3,62 (2H, m), 3,83 (3H, s), 4,71 (2H, d,
J=5,0 Hz), 7,14 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,45 (1H, dd,
J=8,4 Hz, 2,4 Hz), 7,61 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,21 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,46 (1H, d, J=8,8 Hz), 9,42 (1H, s).
7. példa
4-(3-Klór-4-metoxi-benzil)-amino-6-ciano-l-(3-hidroxi-propil)-amino-ftálazin - (XL) képletű vegyület
A cím szerinti vegyület a 3. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő.
Olvadáspont: 132-135 °C.
Tömegspektrum: 398 (MH+).
'H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13): δ 1,91-1,98 (2H, m), 3,40 (1H, széles s), 3,71-3,76 (1H, m),
3,80 (2H, t, J=5,6 Hz), 3,81 (2H, t, J=5,6 Hz),
3,91 (3H, s), 4,68 (2H, d, J=6,4 Hz), 5,30-5,34 (1H, t, J=6,4 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz),
7,32 (1H, dd, J=8,4, 2,4 Hz), 7,46 (1H, d,
J=2,4 Hz), 7,85 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,95 (1H, dd,
J=8,8,1,6 Hz), 8,10 (1H, d, J=1,6 Hz).
8. példa
4-(3-Klór-4-metoxi-benzil)-amino-6-ciano-l-[4-(2-hidroxi-etil)-piperidino]-ftálazin-hidroklorid - (XLI) képletű vegyület
A cím szerinti vegyület a 4. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő.
Olvadáspont: 230 °C (bomlik).
Tömegspektrum: 452 (MH+).
'H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d6): δ
1,39-1,53 (4H, m), 1,65 (1H, m); 1,82 (2H, m),
2,87 (2H, m), 3,50 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,56 (2H, m),
3,85 (3H, s), 4,74 (2H, d, J=5,3 Hz), 7,15 (1H, d,
J=8,6 Hz), 7,49 (1H, dd, J=8,6, 2,0 Hz), 7,63 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,23 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,47 (1H, dd, J=8,6,1,5 Hz), 9,53 (1H, széles s).
9. példa
4-(3-Klőr-4-metoxi-benzil)-amino-6-ciano-l-(4-hidroxi4-metil-piperidino)-ftálazin-hidroklorid - (XLII) képletű vegyület
A cím szerinti vegyület a 4. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő.
Olvadáspont: 230-240 °C.
Tömegspektrum: 438 (MH+).
'H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d6): δ
1,22 (3H, s), 1,61-1,71 (2H, m), 1,73-1,84 (2H, m), 3,18-3,33 (4H, m), 3,85 (3H, s), 4,76 (2H, d, J=5,l Hz), 7,15 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,51 (1H, dd, J=8,6, 2,0 Hz), 7,66 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,23 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,46 (1H, dd, J=8,4, 1,0 Hz), 9,63 (1H, s).
10. példa
4-(3-Klór-4-metoxi-benzil)-amino-6-ciano-l-(3-hidroxi-piperidino)-ftálazin-hidroklorid - (XLIII) képletű vegyület
A cím szerinti vegyület a 4. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő.
Olvadáspont: 189-199 °C.
Tömegspektrum: 424 (MH+).
HU 219 864 Β
Ή-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,45 (1H, m), 1,71 (1H, m), 1,84-1,97 (2H, m), 2,86 (1H, m), 2,98 (1H, m), 3,32 (1H, m), 3,42 (1H, m),
3.83 (1H, m), 3,85 (3H, s), 4,76 (2H, d, J=5,7 Hz),
7.16 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,51 (1H, dd, J=8,6,2,0 Hz),
7,66 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,31 (1H, d, J=8,4 Hz),
8,49 (1H, dd, J=8,4,1,3 Hz), 9,61 (1H, s).
11. példa
4-(3-Klór-4-metoxi-benzil)-amino-6-ciano-l-(2-piridilmetil)-amino-ftálazin-dihidroklorid - (XL1V) képletű vegyület
A cím szerinti vegyület a 4. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő.
Olvadáspont: 189-190 °C.
Tömegspektrum: 431 (MH+).
Ή-NMR-spektrum (400 MHz, CD3OD): δ 3,83 (3H,
s), 4,62 (2H, s), 5,05 (2H, s), 7,08 (1H, d,
J=8,5 Hz), 7,35 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz), 7,47 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,98 (1H, ddd, J=8,0, 6,0, 1,5 Hz),
8.16 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,48 (1H, dd, J=8,5,
1,5 Hz), 8,57 (1H, ddd, J=8,0, 8,0, 1,5 Hz),
8,62 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,76-8,78 (1H, m),
9,06 (1H, d,J = l,5 Hz).
12. példa
4-(3-Klór-4-metoxi-benzil)-amino-6-ciano-l-(4-piridilmetil)-amino-ftálazin-dihidroklorid — (XLV) képletű vegyület
A cím szerinti vegyület a 4. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő.
Olvadáspont: 212-214 °C.
Tömegspektrum: 431 (MH+).
Ή-NMR-spektrum (400 MHz, CD3OD): δ 3,88 (3H,
s), 4,61 (2H, s), 4,97 (2H, s), 7,08 (1H, d,
J=8,5 Hz), 7,34 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz), 7,47 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,11-8,14 (2H, m), 8,48 (1H, dd, J=8,5, 1,5 Hz), 8,61 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,77-8,79 (2H, m), 9,04 (1H, d, J= 1,5 Hz).
13. példa
4-(3-Klór-4-metoxi-benzil)-amino-6-ciano-l-(3-piridilmetil)-amino-ftálazin-dihidroklorid - (XLV1) képletű vegyület
A cím szerinti vegyület a 4. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő.
Olvadáspont: 195,0-196,5 °C.
Tömegspektrum: 431 (MH+).
Ή-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d6): δ
3.84 (3H, s), 4,59-4,63 (2H, m), 4,78-4,82 (2H, m),
7,12 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,40 (1H, dd, J=8,5,2,0 Hz),
7,55 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,92 (1H, dd, J=8,0, 5,5 Hz),
8,46-8,52 (1H, m), 8,58 (1H, dd, J=8,5, 1,5 Hz),
8,77 (1H, d, J = 5,5 Hz), 8,82-8,92 (1H, m),
8,93 (1H, d, J=1,5 Hz), 9,36-9,42 (1H, m).
14. példa
4-(3-Klór-4-metoxi-benzil)-amino-6-ciano-l-[N-(3-hidroxi-propil)-N-metil-amino]-ftálazin - (XLVII) képletű vegyület
A cím szerinti vegyület a 3. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő.
Olvadáspont: amorf.
Tömegspektrum: 412 (MH+).
Ή-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d6): δ
1,72-1,79 (1H, m), 2,83 (3H, s) 3,14-3,22 (2H, m), 3,41-3,48 (2H, m), 3,83 (3H, s), 4,45 (1H, t, J=4,8 Hz), 4,64 (2H, d, J=5,6 Hz), 7,10 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,36 (1H, dd, J=8,2 Hz), 7,46 (1H, d, J=2 Hz), 7,85 (1H, t, J=5,6 Hz), 8,13-8,22 (2H, m), 8,88 (1H, d, J=l,2 Hz).
15. példa
4-(3-Klör-4-metoxi-benzil)-amino-6-ciano-l-[4-(2piridil)-piperazin-l-il]-ftálazin-dihidroklorid - (XLVUI) képletű vegyület
A cím szerinti vegyület a 4. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő.
Olvadáspont: 205-215 °C (bomlik).
Tömegspektrum: 486 (MH+).
Ή-NMR-spektrum (400 MHz, CD3OD): δ 3,59 (4H,
m), 3,90 (3H, s), 4,01 (4H, m), 4,74 (2H, s),
4,07 (1H, m), 7,12 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,41 (1H, dd,
J=8,6,2,4 Hz), 7,50 (1H, d, J=9,2 Hz), 7,54 (1H, d,
J=2,4 Hz), 8,02 (1H, m), 8,11 (1H, m), 8,44 (1H, dd, J=8,4, 1,6 Hz), 8,49 (1H, dd, J=8,4, 0,8 Hz), 9,09 (1H, dd, J= 1,6,0,8 Hz).
16. példa
4-(3-Klór-4-metoxi-benzil)-amino-6-ciano-l -[4-(2-pirimidil)-piperazin-l-il]-ftálazin-dihidroklorid - (XLIX) képletű vegyület
A cím szerinti vegyület a 4. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő.
Olvadáspont: 205-209 °C (bomlik).
Tömegspektrum: 487 (MH+).
Ή-NMR-spektrum (400 MHz, CD3OD): δ 3,52 (4H,
m), 3,90 (3H, s), 4,17 (4H, m), 4,73 (2H, s),
6,94 (1H, t, J=4,8 Hz), 7,12 (1H, d, J=8,4 Hz),
7,41 (1H, dd, J=8,4, 2,4 Hz), 7,54 (1H, d,
J=2,4 Hz), 8,43 (1H, dd, J=8,4, 1,6 Hz), 8,49 (1H, dd, J=8,4, 0,6 Hz), 8,57 (2H, d, J=4,8 Hz), 9,08 (1H, dd, J=l,6, 0,6 Hz)
17. példa l-(4-Karbamoil-piperidino)-4-(3-klór-4-metoxi-benzil)-amino-6-ciano-ftálazin - (L) képletű vegyület
A cím szerinti vegyület a 3. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő.
Olvadáspont: 228-230 °C (bomlik).
Tömegspektrum: 451 (MH+).
Ή-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d6): δ
1,80-1,95 (4H, m), 2,30 (1H, m), 2,82 (2H, m),
3,44 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,64 (2H, d, J=5,8 Hz),
6,80 (1H, széles s), 7,10 (1H, d, J=8,4 Hz),
7,32 (1H, széles s), 7,35 (1H, dd, J=8,4, 2,0 Hz),
7,46 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,91 (1H, t, J=5,8 Hz),
8,08 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,20 (1H, dd, J=8,8,
1,2 Hz), 8,89 (1H, d, J= 1,2 Hz).
HU 219 864 Β
18. példa
4-(3-Klór-4-metoxi-benzil)-amino-6-ciano-l-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-l-il]-ftálazin-dihidroklorid - (LI) képletű vegyület
12,0 g (26,5 mmol), a 3. példában ismertetett módszerhez hasonló módon előállított 4-(3-klór-4-metoxibenzil)-amino-6-ciano-1 -(4-hidroxi-piperidino)-ftálazin 600 ml acetonnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 60 ml 1 N sósavoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keveijük. Az ekkor kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd 90 °C-on 6 órán át szárítjuk. így 13,06 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 185-189 °C olvadáspontú, halványsárga por alakjában.
Tömegspektrum: 453 (MH+).
iH-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d6): δ
3,25-3,31 (2H, m), 3,37-3,52 (5H, m), 3,60-3,70 (4H, m), 3,85 (3H, s), 3,86 (2H, széles t, J=5,7 Hz),
4,82 (2H, d, J=5,7 Hz), 7,16 (1H, d, J=8,8 Hz),
7,53 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,67 (1H, d,
J=2,0 Hz), 8,33 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,65 (1H, dd,
J=8,4,1,1 Hz), 9,67 (1H, s), 11,14 (széles, 1H).
19. példa
4-(3-Klór-4-metoxi-benzil)-amino-6-ciano-l-(4-oxo-piperidino)-ftálazin-hidroklorid - (Lll) képletű vegyület
565 mg (1,21 mmol), a 3. példában ismertetett módszerhez hasonló módon előállított 4-(3-klór-4-metoxibenzil)-amino-6-ciano-l-(4,4-/etilén-dioxi/-piperidino)ftálazin 5 ml trifluor-ecetsavval készült oldatát szobahőmérsékleten 18 órán át keveijük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk diklór-metánban, majd az így kapott oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, ezt követően pedig diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószertől vákuumdesztillálással megszabadítjuk. Az így kapott nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 3:1 térfogatarányú elegyét használva. Ekkor 565 mg mennyiségben halványsárga színű szilárd anyagot kapunk. Ezt átkristályosítjuk 50 tömeg%os vizes etanolban, amikor 423 mg (1,00 mmol) mennyiségben 4-(3-klór-4-metoxi-benzil)-amino-6-ciano-1 -(4oxo-piperidino)-ftálazint kapunk. Ezt a vegyületet a 4. példában ismertetett módon hidrokloridsóvá alakítjuk. Ekkor a 206 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.
Tömegspektrum: 422 (MH+).
^-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d6): δ
2,62-2,68 (4H, m), 3,55-3,61 (4H, m), 3,85 (3H, s), 4,77 (2H, d, J=5,5 Hz), 7,15 (1H, d, J=8,5 Hz),
7,49 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,64 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,40 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,50 (1H, dd, J=8,5,1,5 Hz), 9,55 (1H, d, J=1,5 Hz).
20. példa l-(4-Karboxi-piperidino)-4-(3-klór-4-metoxi-benzil)-amino-6-ciano-ftálazin-hidroklorid - (LIU) képletű vegyület g, az 1. példában ismertetett módon előállított 1klór-4-(3-klór-4-metoxi-benzil)-amino-6-ciano-ftálazin és 2 g terc-butil-izonipekotát 20 ml N-metil-2-pirrolidonnal készült oldatát 170 °C-on tartjuk 5 órán át, majd lehűtjük és vizet adunk hozzá. A kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként toluol és tetrahidrofurán 10:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,6 g mennyiségben 1(4-terc-butoxi-karbonil-piperidino)-4-(3-klór-4-metoxi-benzil)-amino-6-ciano-ftálazint kapunk.
Ebből a vegyületből 1,2 g 20 ml hangyasavval készült oldatát szobahőmérsékleten 20 órán át keveijük, majd vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 10:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,05 g mennyiségben a 270 °C-nál magasabb olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Tömegspektrum: 452 (MH+).
'H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d6): δ
1,88-1,93 (2H, m), 1,96-2,03 (2H, m), 2,50-2,59 (1H, m), 2,92-3,01 (2H, m), 3,50-3,58 (2H, m),
3,85 (3H, s), 4,74 (2H, d, J=5,2 Hz), 7,16 (1H, d,
J=8,4 Hz), 7,48 (1H, dd, J=8,4, 2,4 Hz), 7,63 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,26 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,46 (1H, dd, J=8,4,1,2 Hz), 9,49 (1H, d, J= 1,2 Hz).
21. példa
4-(3-Klór-4-metoxi-benzil)-amino-6-ciano-l-(2H)-ftálazinon - (LIV) képletű vegyület
1,0 g, az 1. példában ismertetett módon előállított 1klór-4-(3-klór-4-metoxi-benzil)-amino-6-ciano-ftálazin 10 ml N-metil-2-piperidonnal készült oldatához hozzáadunk 0,26 ml ecetsavat és 2,1 ml diizopropil-etilamint, majd az így kapott reakcióelegyet 170 °C-on 7 órán át melegítjük. Ezt követően 100 ml vizet adagolunk. Az ekkor kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd etanol és víz elegyéből átkristályosítjuk, így 0,6 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 292,5-294 °C olvadáspontú, sárga színű kristályok alakjában.
Tömegspektrum: 341 (MH+).
'H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13): δ 3,81 (3H, s), 4,36 (2H, d, J=5,5 Hz), 7,07 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,30 (1H, t, J=5,5 Hz), 7,41 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,19 (1H, dd, J=8,0,1,0 Hz), 8,32 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,73 (1H, d, J =1,0 Hz), 11,86 (lH,s).
22. példa
2-(terc-Butoxi-karbonil-metil)-4-(3-klór-4-metoxibenzil)-amino-6-ciano-l-(2H)-ftálazinon - (LV) képletű vegyület
0,20 g, a 21. példában ismertetett módon előállított
4-(3-klór-4-metoxi-benzil)-amino-6-ciano-l-(2H)ftálazinon 5 ml N-metil-2-pirrolidinonnal készült oldatához hozzáadunk 0,14 g terc-butil-bróm-acetátot és
HU 219 864 Β
0,24 g kálium-karbonátot, majd az így kapott reakcióelegyet 80 °C-on 4 órán át keverjük és ezután vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel kétszer, ezután telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószertől vákuumdesztillálással megszabadítjuk. így 0,41 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 173,5-175 °C olvadáspontú, sárga színű kristályok alakjában. Tömegspektrum: 454 (MH+).
•H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d6): δ
1,49 (9H, s), 3,90 (3H, s), 4,37 (2H, d, J=5,0 Hz),
4,91 (2H, d, J=5,0 Hz), 6,90 (1H, d, J=8,5 Hz),
7,25 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz), 7,42 (1H, d,
J=2,0 Hz), 7,93 (1H, dd, J=8,0, 1,5 Hz), 8,00 (1H, d, J=1,5 Hz), 8,53 (1H, d, J=8,0 Hz).
23. példa
2-(Karboxi-metil)-4-(3-klór-4-metoxi-benzil)-amino-6ciano-l-(2H)-ftálazinon - (LVI) képletű vegyület
0,41 g, a 22. példában ismertetett módon előállított terc-butil-észterhez hozzáadunk 5 ml trifluor-ecetsavat, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük és ezután a trifluor-ecetsavtól vákuumdesztillálással megszabadítjuk. A kapott maradékot etil-acetát és víz elegyéből átkristályosítjuk, amikor 0,06 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 173-175 °C olvadáspontú, sárga színű kristályok alakjában.
Tömegspektrum: 399 (MH+).
•H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d6): δ
3,81 (3H, s), 4,34 (2H, d, J=5,5 Hz), 4,62 (2H, s),
7,06 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,32 (1H, dd, J=8,5,
2,0 Hz), 7,43 (1H, t, J-5,5 Hz), 7,45 (1H, d,
J=2,0 Hz), 8,22 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 1,0 Hz),
8,34 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,74 (1H, d, J=l,0 Hz),
12,95 (1H, széles s).
24. példa
4-(3-Klór-4-metoxi-benzil)-amino-6-ciano-2-[3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-propil]-l-(2H)-ftálazinon - (LVII) képtetű vegyület
0,20 g, a 21. példában ismertetett módon előállított 4-(3-klór-4-metoxi-benzil)-amino-6-ciano-l-(2H)ftálazinon 5 ml N-metil-2-pirrolidinonnal készült oldatához hozzáadunk 0,24 g (3-bróm-propil)-(2-tetrahidropiranil)-étert és 0,24 g kálium-karbonátot, majd az így kapott reakcióelegyet 50 °C-on 4 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel kétszer, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószertől vákuumdesztillálással megszabadítjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként n-hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,20 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga színű kristályok alakjában.
•H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13): δ 1,44-1,83 (6H, m), 2,08-2,17 (2H, m), 3,45-3,51 (2H, m),
3,81-3,87 (2H, m), 3,89 (3H, s), 4,17-4,30 (2H, m), 4,46 (2H, d, J=5,5 Hz), 4,57-4,59 (1H, m), 5,02 (1H, t, J=5,5 Hz), 6,90 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,44 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,93 (1H, dd, J=8,0, 1,5 Hz), 8,06 (1H, dd, J= 1,5,1,0 Hz), 8,55 (1H, dd, J=8,0, 0,5 Hz).
25. példa
4-(3-Klór-4-metoxi-benzil)-amino-6-ciano-2-[3-hidroxipropil)-l-(2H)-ftálazinon - (LVIII) képletű vegyület
0,20 g, a 24. példában ismertetett módon előállított
4-(3-klór-4-metoxi-benzil)-amino-6-ciano-2-[3-tetrahidropirán-2-il-oxi)-propil]-l-(2H)-ftálazinon 20 ml metanol és 2 ml 1 N sósavoldat elegyével készült oldatát szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot etanol és víz elegyéből átkristályosítjuk, amikor 0,14 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 191,5-193,0 °C olvadáspontú, sárga színű kristályok alakjában.
Tömegspektrum: 399 (MH+).
•H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,79 (2H, kvintett, J=6,0 Hz), 3,40 (2H, q, J=6,0 Hz),
3,81 (3H, s), 3,99 (2H, t, J=6,0 Hz), 4,36 (2H, d, J=5,5 Hz), 7,07 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,33 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz), 7,45 (1H, t, J=5,0 Hz), 7,46 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,19 (1H, dd, J=8,0,1,5 Hz), 8,34 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,71 (1H, d, J= 1,5 Hz).
26. példa
6-Ciano-l-(4-hidroxi-piperidino)-4-(3,4-metilén-dioxibenzil)-amino-ftálazin-hidroklorid — (LIX) képletű vegyület
A cím szerinti vegyület előállítható a 4. példában ismertetett módszerhez hasonló módon, az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon előállított 1-klór6-ciano-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-ftálazinból. Tömegspektrum: 404 (MH+).
•H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d6): δ
1,52-1,70 (2H, m), 1,86-1,95 (2H, m), 2,94-3,02 (2H, m), 3,38-3,46 (2H, m), 3,69-3,75 (1H, m),
4,73 (2H, d, J=5,0 Hz), 6,87 (1H, d, J=8,0 Hz),
7,04 (1H, dd, J=8, 1,6 Hz), 7,16 (Hz, d, J= 1,6 Hz),
8,19 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,44 (1H, d, J=8,4 Hz),
9,69 (1H, s).
27. példa
4-(3-Klór-4-metoxi-benzil)-amino-l, 6-diklór-ftálazin (LX) képletű vegyület
A cím szerinti vegyület az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő a 7. referenciapéldában ismertetett módon előállított 1,4,6-triklórftálazinból.
Olvadáspont: 197-198,5 °C.
Tömegspektrum: 368 (MH+).
‘H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13): δ 3,89 (3H, s), 4,78 (2H, d, J=5,5 Hz), 5,32 (Hz, t, J=5,5 Hz),
6,89 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,32 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz), 7,45 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,77 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,82 (1H, dd, J=9,0, 2,0 Hz), 8,15 (1H, d, J=9,0 Hz).
HU 219 864 Β
28. példa l-(3-Klór-4-metoxi-benzil)-amino-4,6-diklór-ftálazin (LXI) képletű vegyület
A cím szerinti vegyület a 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő a 7. referenciapéldában ismertetett módon előállított 1,4,6-triklórftálazinból.
Olvadáspont: 168-169,5 °C.
Tömegspektrum: 368 (MH+).
H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d6): δ
3.90 (3H, s), 4,78 (2H, d, J=5,5 Hz), 5,30 (1H, t,
J=5,5 Hz), 6,91 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,33 (1H, dd,
J=8,5,2,0 Hz), 7,45 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,72 (1H, d,
J=9,0 Hz), 7,78 (1H, dd, J=9,0, 2,0 Hz), 8,18 (1H, d, J=2,0 Hz).
29. példa
6-Klór-4-(3-klór-4-metoxi-benzil)-amino-l-(3-hidroxipirrolidino)-ftálazin - (LXII) képletű vegyület
A 3. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő a 191-193 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület a 27. példában ismertetett módon előállított 4-(3-klór-4-metoxi-benzil)-amino-1,6-diklór-ftálazinból. Tömegspektrum: 419 (MH+).
H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13): δ 2,01-2,08 (1H, m), 2,14-2,24 (1H, m), 3,56-3,64 (1H, m),
3,73 (1H, dt, J = 14 Hz, 4 Hz), 3,82 (1H, dd,
J=6 Hz, 16 Hz), 3,88 (3H, s), 3,94 (1H, dt,
J= 14 Hz, 16 Hz), 4,58-4,62 (1H, m), 4,69 (2H, d,
J=6 Hz), 4,83-4,90 (1H, széles t), 6,89 (1H, d,
J = 8,4 Hz), 7,31 (1H, dd, J=2,2 Hz, 8,4 Hz),
7,45 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,68 (1H, dd, J=2,0 Hz,
8,8 Hz), 7,72 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,10 (1H, d,
J=8,8 Hz).
30. példa (R)-6-Klör-4-(3-klór-4-metoxi-benzil)-amino-l-[2-(hidroxi-metil)-pirrolidino]-ftálazin-hidroklorid - (LXIII) képletű vegyület
A 4. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő a 163-165 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület a 27. példában ismertetett módon előállított 4-(3-klór-4-metoxi-benzil)-amino-1,6-diklór-ftálazinból. Tömegspektrum: 433 (MH+).
H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13): δ 1,80-1,95 (1H, m), 1,95-2,04 (1H, m), 2,15-2,24 (1H, m),
3,42-3,48 (1H, m), 3,75 (1H, dd, J=16 Hz, 8 Hz),
3,86 (1H, dd, J=6 Hz, 16 Hz), 3,90 (3H, s),
3,90-3,97 (1H, m), 4,70 (2H, d, J=6 Hz),
4,70-4,77 (1H, m), 4,83 (1H, széles, t, J=6 Hz),
6.91 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,31 (1H, dd, J=8,4,
2,2 Hz), 7,45 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,69 (1H, dd,
J = 8,4 Hz, 2,0 Hz), 7,72 (1H, d, J=2,0 Hz),
8,08 (1H, d, J=2,0 Hz).
31. példa
6-Klór-4-(3-klór-4-metoxi-benzil)-amino-l-(imidazoll-il)-ftálazin - (LXIV) képletű vegyület
A 3. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő a 221-222,5 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület a 27. példában ismertetett módon előállított 4-(3-klór-4-metoxi-benzil)-amino-1,6-diklórftálazinból.
H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13): δ 3,91 (3H, s), 4,86 (2H, d, J=5,5 Hz), 5,56 (1H, t, J=5,5 Hz),
6,93 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,31 (1H, széles s),
7,36 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz), 7,41-7,42 (1H, m),
7,48 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,67 (1H, d, J=9,0 Hz),
7,81 (1H, dd, J=9,0,2,0 Hz), 7,99 (1H, széles s).
32. példa
6-Klór-4-(3-ldór-4-metoxi-benzil)-amino-l-(4-hidroxi-piperidinofrftálazin-hidroklorid - (LXV) képletű vegyület
A 4. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő a 229-232 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyület a 27. példában ismertetett módon előállított 4-(3-klór-4-metoxi-benzil)-amino-1,6-diklór-ftálazinból.
Tömegspektrum: 433 (MH+).
H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d6): δ
1,60-1,70 (2H, m), 1,86-1,96 (2H, m), 2,95-3,06 (2H, m), 3,38-3,48 (2H, m), 3,69-3,78 (1H, m),
3,92 (3H, s), 4,68 (2H, d, J=4,6 Hz), 7,13 (1H, d,
J=8,8 Hz), 7,43 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,58 (1H, s),
8,06-8,15 (2H, m), 9,01 (1H, s).
33. példa l,6-Bisz(4-hidroxi-piperidino)-4-(3-klór-4-metoxi-benzil)-amino-ftálazin — (LXVI) képletű vegyület
A cím szerinti vegyület a 32. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő erősebben poláros termékként.
Tömegspektrum: 498 (MH+).
H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d6): δ
1,40-1,51 (2H, m), 1,55-1,65 (2H, m), 1,80-1,91 (4H, m), 2,78-2,85 (2H, m), 3,03-3,11 (2H, m),
3,27-3,34 (2H, m), 3,76-3,66 (1H, m),
3,66-3,25 (1H, m), 3,76-3,82 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,60 (2H, d, J=5,3 Hz), 4,68 (1H, d, J=4,l Hz),
4,22 (1H, d, J=4,l Hz), 7,34 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,28 (1H, dd, J=8,6 Hz, 2,0 Hz), 7,38-7,41 (2H, m), 7,43 (1H, t, J=5,5 Hz), 7,51(1H, dd, J=9 Hz, 2,0 Hz), 7,72 (1H, d,J=9,0Hz).
34. példa
6-Klör-4-(3-klór-4-metoxi-benzil)-amino-l-morfolinoftálazin-hidroklorid - (LXVII) képletű vegyület
A 4. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő a 255-261 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyület a 27. példában ismertetett módon előállított 4-(3-klór-4-metoxi-benzil)-amino-l,6-diklór-ftálazinból.
Tömegspektrum: 419 (MH+).
H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d6): δ
3,20-3,23 (4H, m), 3,82-3,96 (4H, m), 3,85 (3H, s), 4,74 (2H, d, J=6,0 Hz), 7,15 (1H, d, J=8,8 Hz),
7,48 (1H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,63 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,13 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 8,21 (1H, d, J=8,8 Hz), 9,16 (1H, d, J=2,0 Hz), 10,50 (1H, széles t), 13,97 (1H, széles s).
HU 219 864 Β
35. példa
6-Klór-4-(3-klór-4-metoxi-benzil)-amino-l-(3-hidroxipropil)-amino-ftálazin - (LXVIII) képletű vegyület
A 3. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő a 131-138 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület a 27. példában ismertetett módon előállított 4-(3-klór-4-metoxi-benzil)-amino-l,6-diklór-ftálazinból.
Tömegspektrum: 407 (MH+).
H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13): δ 1,83-1,94 (2H, m), 3,75 (2H, t, J=5,4 Hz), 3,80 (2H, t,
J = 5,4 Hz), 3,90 (3H, s), 4,59 (1H, széles t,
J=4,8 Hz), 4,66 (2H, d, J=4,8 Hz), 5,14 (1H, széles t), 6,91 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,32 (1H, dd, J=8,4, 2,4 Hz), 7,45 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,69 (2H, s), 7,72 (1H, d,J=l,6 Hz).
36. példa
6-Klór-4-(3-klór-4-metoxi-benzil)-amino-l-[4-(hidroximetil)-piperidino]-ftálazin - (LXIX) képletű vegyület
A 3. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő a 128-131 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület a 27. példában ismertetett módon előállított 4-(3-klór-4-metoxi-benzil)-amino-l ,6-diklór-ftálazinból.
Tömegspektrum: 447 (MH+).
Ή-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13): δ 1,48-1,63 (3H, m), 1,76 (1H, m), 1,92 (2H, m), 3,01 (2H, dt,
J=12,3, 2,0 Hz), 3,59-3,67 (4H, m), 3,89 (3H, s),
4,74 (2H, d, J=5,l Hz), 4,99 (1H, széles t,
J=5,l Hz), 6,89 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,32 (1H, dd,
J=8,4, 2,2 Hz), 7,45 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,70 (1H, dd, .1 = 8,6, 1,8 Hz), 7,73 (1H, d, J = l,8 Hz), 7,99 (1H, d, J=8,6 Hz).
37. példa
6-Klór-4-(3-klór-4-metoxi-benzil)-amino-l-[4-(2-hidroxi-etil)-piperidino]-ftálazin - (LXX) képletű vegyület
A 3. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő a 153-155 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület a 27. példában ismertetett módon előállított 4-(3-klór-4-metoxi-benzil)-amino-l,6-diklór-fitálazinból.
Tömegspektrum: 461 (MH+).
H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d6): δ
1,41 (széles s), 1,54 (2H, m), 1,60-1,76 (3H, m),
1,88 (2H, m), 2,98 (2H, dt, J=12,5, 1,8 Hz), 3,59 (2H, m), 3,78 (2H, széles t, J=6,2 Hz), 3,89 (3H, s),
4,74 (2H, d, J=5,3 Hz), 5,00 (1H, széles t,
J=5,3 Hz), 6,89 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,31 (1H, dd,
J=8,4, 2,2 Hz), 7,45 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,73 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,98 (1H, d, J=8,8 Hz).
38. példa
6-Klór-4-(3-klór-4-metoxi-benzil)-amino-l-etoxi-ftálazin - (LXXI) képletű vegyület
1,0 g, a 27. példában ismertetett módon előállított 4-(3-klór-4-metoxi-benzil)-amino-1,6-diklór-ftálazinhoz hozzáadjuk 120 mg 60 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperzió 20 ml etanollal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 150 °C-on lezárt csőben egy éjszakán át hevítjük, ezt követően lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot etil-acetátban feloldjuk, majd az oldatot vízzel és ezután telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklórmetán és metanol 50:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,9 g mennyiségben a 111-115 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Tömegspektrum: 387 (MH+).
H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d6): δ
1,46 (3H, t, J=7,2 Hz), 3,82 (3H, s), 4,43 (2H, q,
J=7,2 Hz), 4,59 (211, d, J=5,6 Hz), 7,08 (1H, d,
J=8,4 Hz), 7,33 (1H, dd, J=8,4, 2,0 Hz), 7,44 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,65 (1H, t, J=5,6 Hz), 7,90 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 8,03 (1 Hz, d, J=8,8 Hz), 8,45 (1H, d, J=2,0 Hz).
39. példa
6-Klór-4-(3-klór-4-metoxi-benzil)-amino-l-(3-hidroxipropil-oxi)-ftálazin - (LXXII) képletű vegyület ml 1,3-propándiolhoz hozzáadunk 0,12 g (3,0 mmol) 60%-os nátrium-hidridet, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, és hozzáadunk 1,0 g (2,7 mmol), a 27. példában ismertetett módon előállított vegyületet. Az ekkor kapott reakcióelegyet egy órán át keverjük, majd vizet adunk hozzá. A kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel és ezután telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és az oldószertől desztillálással megszabadítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 30:1 térfogatarányú elegyét használva. Végül vizes etanolból végzett átkristályosítás után 0,58 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 124-126 °C olvadáspontú, fehér színű tűkristályok alakjában.
Tömegspektrum: 408 (MH+).
H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13): δ 2,11 (2H, kvintett, J=6,0 Hz), 3,22 (1H, széles s), 3,82 (2H, széles), 3,87 (3H, s), 4,67 (2H, d, J=5,3 Hz),
4,70 (2H, t, J=6,0 Hz), 5,08 (1H, t, J=5,3 Hz),
6,85 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,28 (1H, dd, J=8,4,
2,2 Hz), 7,42 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,69 (1H, dd, J=8,8,1,8 Hz), 7,75 (1H, d, J=1,8 Hz), 8,05 (1H, d, J=8,8 Hz).
40. példa
6-Klór-4-(3-klór-4-metoxi-benzil)-amino-l-[N-(3-hidroxi-propil)-N-metil-amino]-ftálazin - (LXXIII) képletű vegyület
1,0 g (2,7 mmol), a 27. példában ismertetett módon előállított vegyület 9 ml N-metil-2-pirrolidonnal készült oldatához hozzáadunk 0,7 g (4,1 mmol) N-metilpropanol-amin-hidrobromidot és 1,14 g (8,2 mmol) vízmentes kálium-karbonátot. Az így kapott reakcióele16
HU 219 864 Β gyet 170 °C-on 7,5 órán át keveijük, majd vizet adunk hozzá. A kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel és ezután telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és az oldószertől desztillálással megszabadítjuk. Az így kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 20:1 térfogatarányú elegyét használva. Végül diklór-metán és dietil-éter elegyéből végzett kristályosítás után 37 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 115-117 °C olvadáspontú, fehér színű tűkristályok alakjában. Tömegspektrum: 421 (MH+).
•H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13): δ 1,95 (2H, kvintett, J=6,0 Hz), 2,85 (1H, széles s), 2,99 (3H, s), 3,51 (2H, t, J=6,0 Hz), 3,75 (2H, t, J=6,0 Hz),
3,90 (3H, s), 4,74 (2H, d, J=5,3 Hz), 4,95 (1H, széles), 6,91 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,33 (1H, dd, J=8,4, 2,0 Hz), 7,46 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,72 (1H, dd, J=9,3,2,0 Hz), 7,72 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,05 (1H, d, J=9,3 Hz).
41. példa
6-Klór-4-(3-klór-4-metoxi-benzil)-amino-l-(4-oxi-piperidino)-ftálazin-hidroklorid - (LXXIV) képletű vegyület
A 19. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva a 197 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyület állítható elő a 27. példában ismertetett módon előállított vegyületből.
Tömegspektrum: 431 (MH+).
•H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d6): δ
2,62-2,66 (4H, m), 3,57-3,61 (4H, m), 3,85 (3H, s), 4,73 (2H, d, J=6,0 Hz), 7,16 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,45 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz), 7,60 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,17 (1H, dd, J=9,0, 2,0 Hz), 8,28 (1H, d, J=9,0 Hz), 9,02 (1H, széles s).
42. példa
6-Klór-4-(3-klór-4-metoxi-benzil)-amino-l-(4-etoxi-karbonil-piperidino)-ftálazin -(LXXV) képletű vegyület
A 3. példában ismertetett módszerhez hasonló módon 162-164,5 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület állítható elő a 27. példa szerinti vegyületből. Tömegspektrum: 489 (MH+).
•H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13): δ 1,29 (3H, t,
J=7,0 Hz), 1,96-2,14 (4H, m), 2,50-2,58 (1H, m),
2,99-3,07 (2H, m), 3,57-3,63 (2H, m), 3,91 (3H, s), 4,19 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,75 (2H, d, J=5,0 Hz),
4,92 (1H, t, J=5,0 Hz), 6,91 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,46 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,70 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,71 (1H, dd, J=8,0,2,0 Hz), 7,99 (1H, d, J=8,0 Hz).
43. példa l-(4-Karboxi-piperidino)-6-klór-4-(3-klór-4-metoxibenzil)-amino-ftálazin - (LXXVI) képletű vegyület
3,00 g, a 42. példában ismertetett módon előállított vegyülethez hozzáadunk 50 ml metanolt, 50 ml tetrahidrofuránt és 10 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, és ezután az oldószertől desztillálással megszabadítjuk. A kapott maradékot feloldjuk 100 ml vízben, majd a vizes oldathoz 10 ml 1 N sósavoldatot adunk. Az ekkor kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük, amikor 2,76 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 239,5-242 °C olvadáspontú (bomlik) halványsárga kristályok alakjában. Tömegspektrum: 489 (MH+).
•H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d6): δ
1,78-1,90 (2H, m), 1,93-2,00 (2H, m), 2,40-2,50 (1H, m), 2,83-2,90 (2H, m), 3,35-3,45 (2H, m),
3,82 (3H, s), 4,61 (2H, d, J=5,5 Hz), 7,09 (1H, d,
J=8,5 Hz), 7,33 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz), 7,43 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,75 (1H, t, J=5,5 Hz), 7,88 (1H, dd, J=9,0, 2,0 Hz), 7,98 (1H, d, J=9,0 Hz), 8,44 (1H, d, J=2,0 Hz).
44. példa l-[N-(3-Karboxi-propil)-N-metil-amino]-6-klór-4-(3klór-4-metoxi-benzil)-amino-ftálazin - (LXXVI1) képletű vegyület
A 3. példában ismertetett módszerhez hasonló módon a 27. példában ismertetett módon előállított vegyületből 6-klór-l-[N-(3-etoxi-karbonil-propil)-N-metilamino]-4-(3-klór-4-metoxi-benzil)-amino-ftálazint állítunk elő, majd ezt az utóbbi vegyületet a 43. példában ismertetett módszerhez hasonló módon a 248-250 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületté alakítjuk át.
•H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d6): δ
1,76-1,86 (1H, m), 2,06-2,14 (1H, m), 2,80 (3H, s), 3,06-3,14 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,59 (2H, d, J=6 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 7,44 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,86-7,95 (2H, m), 8,02 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,54 (1H, d, J=2,0 Hz).
45. példa
6-Klör-l-(4-etoxi-karbonil-piperidino)-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-ftálazin - (LXXVIII) képletű vegyület
Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon 3,38 g, a 7. referenciapéldában ismertetett módon előállított 1,4,6-triklór-ftálazinból és 2,21 g piperonil-aminból 4,83 g mennyiségben olyan keveréket állítunk elő, amely l,6-diklór-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-ftálazinból és 4,6-diklór-l-(3,4-metiléndioxi-benzil)-amino-ftálazinból áll. Ebből a keverékből 0,8 g-ot ezután a 3. példában ismertetett módszerhez hasonló módon kevésbé poláros termékként a cím szerinti vegyületté alakítunk, mely utóbbit 0,22 g mennyiségben kapunk.
•H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13): δ 1,28 (3H, t,
J=7,0 Hz), 1,90-2,10 (4H, m), 2,46-2,55 (1H, m),
2,96-3,05 (2H, m), 3,53-3,60 (2H, m), 4,16 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,70 (2H, d, J=5,0 Hz), 5,21 (1H, t, J=5,0 Hz), 5,91 (2H, s), 6,73 (1H, d, J=8,0 Hz),
6,87 (1H, dd, J = 8,0, 1,5 Hz), 6,91 (1H, d, J= 1,5 Hz), 7,68 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz), 7,78 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,96 (1H, d, J=8,5 Hz).
HU 219 864 Β
46. példa
6-Klór-4-(4-etoxi-karbonil-piperidino)-l-(3,4-metiléndioxi-benzil)-amino-ftálazin - (LXX1X) képletű vegyület
A cím szerinti vegyület a 45. példában ismertetett eljárást megismételve és az erősebben poláros terméket elkülönítve állítható elő. Mennyisége: 0,21 g. 'H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13): δ 1,25 (3H, t,
J=7,0 Hz), 1,96-2,14 (4H, m), 2,48-2,57 (1H, m),
3,09-3,13 (2H, m), 3,54-3,61 (2H, m), 4,18 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,71 (2H, d, J=5,0 Hz), 5,13 (1H, t, J=5,0 Hz), 5,93 (2H, s), 6,75 (1H, d, J=8,0 Hz,
6,88 (1H, dd, J=8,0, 1,5 Hz), 6,92 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,65 (1H, dd, J=9,0, 2,0 Hz), 7,71 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,97 (1H, d, J=2,0 Hz).
47. példa l-(4-Karboxi-piperidino)-6-klór-4-(3,4-metilén-dioxibenzil)-amino-ftálazin - (LXXX) képletű vegyület
A 43. példában ismertetett módszerhez hasonló módon a 165-167 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület állítható elő a 45. példa szerint előállított vegyületből. Tömegspektrum: 441 (MH+).
H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d6): δ
1.80- 1,91 (2H, m), 1,94-2,01 (2H, m), 2,43-2,52 (1H, m), 2,86-2,94 (2H, m), 3,40-3,50 (2H, m),
4.61 (2H, d, J=5,0 Hz), 5,98 (2H, s), 6,87 (1H, d,
J=8,0 Hz), 6,90 (1H, dd, J=8,0, 1,0 Hz), 7,00 (1H, d, J=l,0 Hz), 7,95 (1H, széles d, J=9,0 Hz), 8,03 (1H, d, J=9,0 Hz), 9,58 (1H, széles s).
48. példa
4-(4-Karboxi-piperidino)-6-klór-l-(3,4-metilén-dioxibenzil)-amino-ftálazin - (LXXXI) képletű vegyület
A 43. példában ismertetett módszerhez hasonló módon a 152-154 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület állítható elő a 46. példában ismertetett módon előállított vegyületből.
Tömegspektrum: 441 (MH+).
'H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d6): δ
1.80- 1,90 (2H, m), 1,94-2,01 (2H, m), 2,41-2,50 (1H, m), 2,85-2,92 (2H, m), 3,35-3,43 (2H, m),
4.62 (2H, d, J=5,0 Hz), 5,96 (2H, s), 6,84 (1H, d,
J=8,0 Hz), 6,88 (1H, dd, J=8,0, 1,5 Hz), 6,97 (1H, d, J= 1,5 Hz), 7,89 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,96 (1H, dd, J=9,0, 2,0 Hz), 8,39 (1H, d, J=9,0 Hz).
49. példa l-Klór-4-(3-klór-4-metoxi-benzil)-amino-6-nitro-ftálazin - (LXXXII) képletű vegyület
Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon a 217-217, 5 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület állítható elő a 8. referenciapéldában ismertetett módon előállított l,4-diklór-6-nitro-ftálazinból. Tömegspektrum: 379 (MH+).
'H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13): δ 3,90 (3H, s), 4,83 (2H, d, J=5,5 Hz), 5,73 (1H, t, J=5,5 Hz),
6,91 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 8,0, 2,0 Hz), 7,47 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,38 (1H, d, J=9,0 Hz), 8,65 (1H, dd, J=9,0, 2,0 Hz), 8,73 (1H, d, J=2,0 Hz).
50. példa
4-Klór-l-(3-klór-4-metoxi-benzil)-amino-6-cianonitro-ftálazin - (LXXXIII) képletű vegyület
A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon a 179-180,5 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület állítható elő a 8. referenciapéldában ismertetett módon előállított l,4-diklór-6-nitro-ftálazinból. Tömegspektrum: 379 (MH+).
H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d6): δ
3,82 (3H, s), 4,70 (2H, d, J=5,6 Hz), 7,10 (1H, d,
J=8,4 Hz), 7,35 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,47 (1H, d,
J=2,0 Hz), 8,63 (1H, t, J=5,6 Hz), 8,65 (1H, d,
J=8,8 Hz), 8,71 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,75 (1H, dd,
J=8,8,2,4 Hz).
57. példa
4-(3-Klór-4-metoxi-benzil)-amino-l-(4-hidroxi-piperidino)-6-nitro-ftálazin-hidroklorid - (LXXXIV) képletű vegyület
A 4. példában ismertetett módszerhez hasonló módon a 245-246 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyület állítható elő a 49. példában ismertetett módon előállított vegyületből.
Tömegspektrum: 444 (MH+).
•H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d6): δ
1,70 (2H, m), 1,96 (2H, m), 3,05 (2H, m), 3,48 (2H, m), 3,77 (1H, m), 3,86 (3H, s), 4,78 (2H, d, J=5,2 Hz), 7,17 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,48 (1H, dd, J=8,4,2,0 Hz), 7,63 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,34 (1H, d, J=9,2 Hz), 8,78 (1H, dd, J=9,2, 2,0 Hz), 9,78 (1H, d, J=2,0 Hz), 10,59 (1H, széles s), 14,04 (1H, széles s).
52. példa
4-(3-Klór-4-metoxi-benzil)-amino-l-(4-hidroxi-metilpiperidino)-6-nitro-ftálazin-hidroklorid - (LXXXV) képletű vegyület
A 4. példában ismertetett módszerhez hasonló módon a 232-233 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyület állítható elő a 49. példában ismertetett módon előállított vegyületből.
Tömegspektrum: 458 (MH+).
H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d6): δ
1.48 (2H, m), 1,64 (1H, m), 1,83 (2H, m), 2,90 (2H, m), 3,37 (2H, d, J=6,4 Hz), 3,61 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,77 (2H, d, J=6,0 Hz), 7,17 (1H, d, J=8,4 Hz),
7.48 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 7,63 (1H, d,
J=2,4 Hz), 8,32 (1H, d, J=9,2 Hz), 8,78 (1H, dd,
J=9,2, 2,0 Hz), 9,77 (1H, d, J=2,0 Hz), 10,56 (1H, széles s).
53. példa
4-(3-Klór-4-metoxi-benzil)-amino-l-[4-(2-hidroxi-etil)piperidino]-6-nitro-ftálazin-hidroklorid — (LXXX VI) képletű vegyület
A 4. példában ismertetett módszerhez hasonló módon a 233-236 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyület állítható elő a 49. példában ismertetett módon előállított vegyületből.
Tömegspektrum: 472 (MH+).
HU 219 864 Β !H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d6): δ
1,42-1,53 (4H, m), 1,66 (1H, m), 1,84 (2H, m),
2,89 (2H, m), 3,51 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,58 (2H, m),
3.85 (3H, s), 4,76 (2H, d, J=5,6 Hz), 7,17 (1H, d,
J=8,8 Hz), 7,47 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,62 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,33 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,77 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 9,74 (1H, d, J=2,0 Hz), 10,45 (1H, széles s).
54. példa
4-(3-Klór-4-metoxi-benzil)-amino-l-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-l-il]-6-nitro-ftálazin - (LXXXVII) képletű vegyület
A 3. példában ismertetett módszerhez hasonló módon a 199-200 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyület állítható elő a 49. példában ismertetett módon előállított vegyületből.
Tömegspektrum: 473 (MH+).
•H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13): δ 2,69 (2H, t,
J=5,4 Hz), 2,80 (4H, széles s), 3,37 (4H, széles t),
3,70 (2H, t, J=5,4 Hz), 3,90 (3H, s), 4,79 (2H, d,
J=5,2 Hz), 6,87 (1H, t, J=5,2 Hz), 6,91 (1H, d,
J=8,4 Hz), 7,37 (1H, dd, J=8,4, 2,4 Hz), 7,50 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,16 (1H, d, J=9,2 Hz), 8,51 (1H, dd, J=9,2,2,0 Hz), 9,13 (1H, d, J=2,0 Hz).
55. példa l-(4-Etoxi-karbonil-piperidino)-4-(3-klór-4-metoxi-benzil)-amino-6-ftálazin - (LXXXVIII) képletű vegyület
A 3. példában ismertetett módszerhez hasonló módon a 208,5-209,5 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület állítható elő a 49. példában ismertetett módon előállított vegyületből.
Tömegspektrum: 500 (MH+).
•H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13): δ 1,30 (3H, t,
J=7,0 Hz), 2,01-2,15 (4H, m), 2,53-2,59 (1H, m),
3,04-3,11 (2H, m), 3,56-3,64 (2H, m), 3,92 (3H, s), 4,20 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,79 (2H, d, J=5,5 Hz),
5,23 (1H, t, J=5,5 Hz), 6,94 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,35 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz), 7,48 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,20 (1H, d, J=9,0 Hz), 8,55 (1H, dd, J=9,0,2,0 Hz), 8,65 (1H, d, J=2,0 Hz).
56. példa l-(4-Karboxi-piperidino)-4-(3-klór-4-metoxi-benzil)amino-6-nitro-ftálazin-hidroklorid - (LXXX1X) képletű vegyület
A 43. példában ismertetett módszerhez hasonló módon 1 -(4-karboxi-piperidino)-4-(3-klór-4-metoxi-benzil)-amino-6-nitro-ftálazint állítunk elő az 55. példában ismertetett módon előállított vegyületből, majd ezt a vegyületet a cím szerinti vegyületté alakítjuk a 4. példában a hidrokloridsó előállítására ismertetett módszerrel. A kapott termék olvadáspontja 137-143 °C (bomlik). Tömegspektrum: 472 (MH+).
•H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d6): δ
1,85-1,92 (2H, m), 1,97-2,05 (2H, m), 2,50-2,60 (1H, m), 2,96-3,03 (2H, m), 3,52-3,56 (2H, m),
3.86 (3H, s), 4,75 (2H, d, J=4,5 Hz), 7,18 (1H, d,
J=8,5 Hz), 7,46 (1H, m), 7,61 (1H, d, J=2,0 Hz),
8,36 (1H, d, J=9,0 Hz), 8,76 (1H, dd, J=9,0,
2,0 Hz), 9,70 (1H, m).
57. példa l-Klór-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-6-nitroftálazin - (XC) képletű vegyület
Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon a 186,5-188,0 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület állítható elő a 8. referenciapéldában ismertetett módon előállított l,4-diklór-6-nitro-ftálazinból. Tömegspektrum: 359 (MH+).
•H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13): δ 4,80 (2H, d,
J=5,0 Hz), 5,73 (1H, t, J=5,0 Hz), 5,95 (2H, s),
6,78 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 8,0,
2,0 Hz), 6,94 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,37 (1H, d,
J=9,0 Hz), 8,64 (1H, dd, J=9,0, 2,0 Hz), 8,73 (1H, d, J=2,0 Hz).
58. példa l-Klór-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-6-nitroftálazin - (XCI) képletű vegyület
A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon a 240-242 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyület állítható elő a 8. referenciapéldában ismertetett módon előállított l,4-diklór-6-nitro-ftálazinból. Tömegspektrum: 359 (MH+).
•H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13): δ 4,78 (2H, d,
J=5,0 Hz), 5,52 (1H, t, J=5,0 Hz), 5,96 (2H, s),
6,78 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,91 (1H, dd, J=8,0,
1,5 Hz), 6,93 (1H, d, J=l,5 Hz), 7,98 (1H, d,
J=9,0 Hz), 8,59 (1H, dd, J=9,0, 2,0 Hz), 9,05 (1H, d, J=2,0 Hz).
59. példa l-[4-(Dimetil-amino)-piperidino]-4-(3,4-metilén-dioxibenzil)-amino-6-nitro-ftálazin - (XCII) képletű vegyület
A 3. példában ismertetett módszerhez hasonló módon a 105,0-107,0 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület állítható elő az 57. példában ismertetett módon előállított l-klór-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-6nitro-ftálazinból.
Tömegspektrum: 451 (MH+).
•H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13): δ 1,79 (2H, ddd, J=13,0, 13,0, 4,0 Hz), 2,04 (2H, d,
J=13,0 Hz), 2,31-2,40 (1H, m), 2,38 (6H, s),
3,03 (2H, dt, J=13,5, 1,5 Hz), 3,66 (2H, d,
J=13,5 Hz), 4,77 (2H, d, J=5,0 Hz), 5,15 (1H, t,
J=5,0 Hz), 5,98 (2H, s), 6,82 (1H, d, J=8,0 Hz),
6,94 (1H, dd, J=8,0, 1,5 Hz), 6,97 (1H, d,
J = 1,5 Hz), 8,19 (1H, d, J=9,0 Hz), 8,54 (1H, dd,
J=9,0, 2,0 Hz), 8,63 (1H, d, J=2,0 Hz).
60. példa l-(Imidazol-l-11)-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino6-nitro-ftálazin - (XLIII) képletű vegyület
A 3. példában ismertetett módszerhez hasonló módon a 154,0-155,5 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület állítható elő az 57. példában ismertetett módon előállított l-klór-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-6nitro-ftálazinból.
HU 219 864 Β
Tömegspektrum: 391 (MH+).
•Η-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13): δ 4,89 (2H, d,
J=5,5 Hz), 5,97 (2H, s), 6,05 (1H, t, J=5,5 Hz),
6,82 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 8,0,
2,0 Hz), 6,98 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,35 (1H, s),
7,44 (1H, s), 7,99 (1H, d, J=9,0 Hz), 8,02 (1H, s),
8,61 (1H, dd, J = 9,0, 2,0 Hz), 8,85 (1H, d,
J=2,0 Hz).
61. példa l-(4-Etoxi-karbonil-piperidino)-4-(3,4-metilén-dioxibenzil)-amino-6-nitro-ftálazin - (XLIV) képletű vegyület
A 3. példában ismertetett módszerhez hasonló módon a 220-222 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület állítható elő az 57. példában ismertetett módon előállított vegyületből.
Tömegspektrum: 480 (MH+).
•H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13): δ 1,30 (3H, t,
J=7,0 Hz), 1,99-2,16 (4H, m), 2,52-2,60 (1H, m),
3,03-3,11 (2H, m), 3,57-3,63 (2H, m), 4,20 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,77 (2H, d, J=5,0 Hz), 5,17 (1H, t, J=5,0 Hz), 5,98 (2H, s), 6,82 (1H, d, J=8,0 Hz),
6,94 (1H, dd, J = 8,0, 1,5 Hz), 6,97 (1H, d, J= 1,5 Hz), 8,20 (1H, d, J=9,0 Hz), 8,54 (1H, dd, J=9,0, 2,0 Hz), 8,64 (1H, d, J=2,0 Hz).
62. példa
-(4-K.ar bonil-piperidino)-4-(3,4-metilén-dioxibenzil)-amino-6-nitro-ftálazin-káliumsö - (XCV) képletű vegyület
0,5 g kálium-hidroxid 30 ml 50 tömeg%-os vizes metanollal készült oldatához hozzáadunk 0,26 g 61. példa szerinti vegyületet, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 4 órán át keveijük. Ezt követően az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, majd a maradékhoz annyi vizet adunk, hogy oldatot kapjunk. Ezt az oldatot híg sósavoldattal semlegesítjük, majd a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük és vizes kálium-karbonátoldatban feloldjuk. A kapott oldatot oktadecil-szilanoloszlopon adszorbeáltatjuk, majd tisztítás céljából víz és metanol elegyével eluálást végzünk. Az így kapott szilárd anyagot etanol és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk, amikor 0,15 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 206-209 °C olvadáspontú (bomlik), halványsárga színű szilárd anyag formájában. •H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d6): δ
1,64-1,76 (2H, m), 1,76-1,84 (2H, m), 1,84-1,92 (1H, m), 2,65-2,73 (2H, m), 3,26-3,32 (2H, m),
4,53 (2H, d, J=5,5 Hz), 5,90 (1H, t, J=5,5 Hz),
5,92 (2H, s), 6,82 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,85 (1H, dd,
J=8,0,1,0 Hz), 6,95 (1H, d, J=1,0 Hz), 7,04 (1H, d,
J=2,0 Hz), 7,09 (1H, dd, J=9,0, 2,0 Hz), 7,64 (1H, d, J=9,0 Hz).
63. példa
6-Amino-l-[4-(etoxi-karbonil)-piperidino]-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-ftálazin-hidroklorid - (XCVI) képletű vegyület
0,70 gól. példa szerinti vegyület 50 ml etanollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 50 mg 10 tömeg% fémtartalmú palládiumkatalizátort, majd az így kapott reakcióelegyet hidrogéngáz-atmoszférában atmoszferikus nyomáson egy éjszakán át keverjük és ezután szűrjük a katalizátor eltávolítása céljából. A szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot etil-acetátban feloldjuk. Az így kapott oldathoz fölöslegben vett 4 N etil-acetáttal készült sósavoldatot adunk a hidrokloridsó képzése céljából. Az oldószert ezután vákuumban ledesztilláljuk, majd a kapott maradékot etanol és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk. így 0,54 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 156,5-158,5 °C olvadáspontú, fehér színű por alakjában.
Tömegspektrum: 450 (MH+).
•H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13): δ 1,28 (3H, t,
J=7,0 Hz), 1,95-2,03 (2H, m), 2,04-2,12 (2H, m),
2,57-2,65 (1H, m), 2,99-3,11 (2H, m),
3,60-3,68 (2H, m), 4,17 (2H, q, J = 7,0 Hz),
4,62 (2H, s), 5,94 (2H, s), 6,80 (1H, d, J=8,0 Hz),
6,89 (1H, dd, J = 8,0, 2,0 Hz), 6,92 (1H, d,
J = 2,0 Hz), 7,29 (1H, széles s), 7,31 (1H, d,
J=9,0 Hz), 7,90 (1H, d, J=9,0 Hz).
64. példa l-(3-Klór-4-metoxi-benzil)-amino-4,6,7-triklór-ftálazin - (XCVII) képletű vegyület
Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon a 208-209 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület állítható elő 1,4,6,7-tetraklór-ftálazinból. Tömegspektrum: 404 (MH+).
•H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13): δ 3,90 (3H, s),
4,77 (2H, d, J=5,0 Hz), 5,29 (1H, t, J=5,0 Hz),
6,91 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,32 (1H, dd, J=8,0,2,0 Hz),
7,45 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,89 (1H, s), 8,28 (1H, s).
65. példa l-(3-Klór-4-metoxi-benzil)-amino-6,7-diklór-4-(4-hidroxi-piperidino)-ftálazin-hidroklorid - (XCVII!) képletű vegyület
A 4. példában ismertetett módszerhez hasonló módon a 174,0-175,5 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület állítható elő a 64. példában ismertetett módon előállított vegyületből.
Tömegspektrum: 467 (MH+).
•H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d6): δ
1,63-1,73 (2H, m), 1,91-1,99 (2H, m), 3,00-3,08 (2H, m), 3,39-3,49 (2H, m), 3,73-3,81 (1H, m),
3,86 (3H, s), 4,71 (2H, d, J=6,0 Hz), 7,14 (1H, d,
J=8,5 Hz), 7,45 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz), 7,59 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,16 (1H, s), 9,26 (1H, s).
66. példa l-(3-Klór-4-metoxi-benzil)-amino-6,7-diklór-4-(4etoxi-karbonil-piperidino)-ftálazin - (XCIX) képletű vegyület
A 3. példában ismertetett módszerhez hasonló módon a cím szerinti vegyület állítható elő a 64. példában ismertetett módon előállított vegyületből. •H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13): δ 1,29 (3H, t,
J=7,0 Hz), 1,96-2,13 (4H, m), 2,48-2,55 (1H, m),
3,98-3,05 (2H, m), 3,53-3,58 (2H, m), 3,86 (3H,
HU 219 864 Β
s), 4,19 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,71 (2H, d, J=5,0 Hz),
5,31 (1H, t, J=5,0 Hz), 6,84 (1H, d, J=8,5 Hz),
7,27 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,40 (1H, d,
J=2,0 Hz), 7,94 (1H, s), 8,08 (1H, s).
67. példa l-(4-Karboxi-piperidino)-4-(3-klór-4-metoxi-benzil)amino-6,7-diklór-ftédazin — (C) képletű vegyület
A 43. példában ismertetett módszerhez hasonló módon a 268-273 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyület állítható eló a 66. példában ismertetett módon előállított vegyületből.
Tömegspektrum: 495 (MH+).
'H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d6): δ
1,80-1,90 (2H, m), 1,93-2,00 (2H, m), 2,40-2,50 (1H, m), 3,84-3,91 (2H, m), 3,30-3,45 (2H, m),
3.82 (3H, s), 4,62 (2H, d, J=5,5 Hz), 7,10 (1H, d,
J=8,5 Hz), 7,34 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz), 7,44 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,85 (1H, t, J=5,5 Hz), 8,05 (1H, s), 8,68 (1H, s).
68. példa
6-Klór-l-(3-klór-4-metoxi-benzil)-amino-4-(3-piridilmetil)-ftálazin-dihidroklorid - (Cl) képletű vegyület
A 4. példában ismertetett módszerhez hasonló módon a 168,5-169,5 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület állítható elő a 11. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyületből.
Tömegspektrum: 425 (MH+).
'H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d6): δ
3.83 (3H, s), 4,77 (2H, s), 4,79 (2H, s), 7,13 (1H, d,
J=8,5 Hz), 7,47 (1H, dd, J=8,5,2,0 Hz), 7,62 (1H, d,
J=2,0 Hz), 7,89 (1H, dd, J=7,5, 5,5 Hz), 8,26 (1H, dd, J=9,0,2,0 Hz), 8,34 (1H, d, J=7,5 Hz), 8,51 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,76 (1H, d, J=5,5 Hz), 8,87 (1H, s),
9.12 (1H, d, J=9,0 Hz), 11,01 (1H, széles s).
69. példa
6-Klór-4-(3-klór-4-metoxi-benzil)-amino-l-(3-piridilmetil)-ftálazin-dihidroklorid - (CII) képletű vegyület
A 4. példában ismertetett módszerhez hasonló módon a 170,0-171,0 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület állítható elő a 12. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyületből.
Tömegspektrum: 425 (MH+).
'H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d6): δ
3,85 (3H, s), 4,78 (2H, d, J=6,0 Hz), 4,81 (2H, s),
7.13 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,48 (1H, dd, J=8,5,2,0 Hz),
7,62 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,95 (1H, dd, J=8,0, 6,0 Hz),
8,25 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz), 8,40-8,46 (2H, m),
8,81 (1H, d, J=6,0 Hz), 8,93 (1H, d, J=l,0 Hz),
9,26-9,31 (1H, m), 10,91 (1H, széles s).
70. példa
4-[4-(Etoxi-karbonil)-piperidino]-l-(3,4-metilén-dioxibenzil)-amino-pirido[3.4-d]piridazin - (Cili) képletű vegyület
A 135-136 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület a 45. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő.
Tömegspektrum: 436 (MH+).
Ή-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13): δ 1,30 (3H, t,
J=7,0 Hz), 2,00-2,16 (4H, m), 2,52-2,59 (1H, m),
3,07-3,14 (2H, m), 3,69-3,71 (2H, m), 4,19 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,74 (2H, d, J=5,0 Hz), 5,00 (1H, t, J=5,0 Hz), 5,96 (2H, s), 6,80 (1H, d, J=8,0 Hz),
6,91 (1H, dd, J = 8,0, 1,5 Hz), 6,94 (1H, d, J= 1,5 Hz), 7,48 (1H, dd, J=5,5, 1,0 Hz), 8,93 (1H, d, J=5,5 Hz), 9,42 (1H, d, J=1,0 Hz).
71. példa l-[4-(Etoxi-karbonil)-piperidino]-4-(3,4-metilén-dioxibenzil)-amino-pirido[3.4-d]piridazin - (CIV) képletű vegyület
A 119-120,5 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület a 46. példában ismertetett módon állítható elő. Tömegspektrum: 436 (MH+).
'H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13): δ 1,30 (3H, t,
J=7,0 Hz), 1,97-2,15 (4H, m), 2,51-2,59 (1H, m),
3,01-3,08 (2H, m), 3,61-3,67 (2H, m), 4,19 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,78 (2H, d, J=5,0 Hz), 5,24 (1H, t, J=5,0 Hz), 5,97 (2H, s), 6,81 (1H, d, J=8,0 Hz),
6,93 (1H, dd, J = 8,0, 1,5 Hz), 6,97 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,75 (1H, dd, J=5,5, 1,0 Hz), 8,93 (1H, d, J=5,5 Hz), 9,21 (1H, d, J=l,0 Hz).
72. példa
4-(4-Karboxi-piperidino)-l-(3,4-metilén-dioxi-benzil)amino-pirido[3.4-d]piridazin - (CV) képletű vegyület
A 43. példában ismertetett módszerhez hasonló módon a 138-140 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület állítható elő a 70. példában ismertetett módon előállított vegyületből.
Tömegspektrum: 408 (MH+).
'H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d6): δ
1,82-1,93 (2H, m), 1,94-2,20 (2H, m), 2,45-2,52 (1H, m), 2,89-2,98 (2H, m), 3,46-3,55 (2H, m),
4,62 (2H, d, J=5,5 Hz), 5,96 (2H, s), 6,85 (1H, d,
J=8,0 Hz), 6,87 (1H, dd, J=8,0, 1,0 Hz), 6,97 (1H, d, J=l,0 Hz), 7,88 (1H, t, J=5,5 Hz), 8,17 (1H, d, J=5,5 Hz), 8,96 (1H, d, J=5,5 Hz), 9,29 (1H, s), 12,25 (1H, széles s).
73. példa l-(4-Karboxi-piperidino)-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-pirido[3.4-djpiridazin - (CVI) képletű vegyület
A 43. példában ismertetett módszerhez hasonló módon a 205-206 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület állítható elő a 71. példában ismertetett módon előállított vegyületből.
Tömegspektrum: 408 (MH+).
'H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d6): δ
1,80-1,91 (2H, m), 1,94-2,01 (2H, m), 2,42-2,50 (1H, m), 2,84-2,92 (2H, m), 3,42-3,48 (2H, m),
4,64 (2H, d, J=5,5 Hz), 5,97 (2H, s), 6,85 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 8,0, 1,5 Hz), 6,99 (1H, d, J=l,5 Hz), 7,76 (1H, d, J=5,5 Hz), 8,05 (1H, t, J=5,5 Hz), 8,93 (1H, d, J=5,5 Hz), 9,67 (1H, s).
HU 219 864 Β
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (7)

1. (I) általános képletű kondenzált piridazinszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik - az (I) általános képletben
C gyűrű benzol- vagy piridingyűrűt jelent; n értéke 0,1 vagy 2;
R1 jelentése halogénatom, hidroxi-piperidino-csoport, nitrocsoport, cianocsoport vagy -NR2R3 általános képletű csoport, ebben a képletben R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy ha n értéke 2, R1 helyettesítők jelentése a fentiekben felsorolt jelentéseken belül egymástól független lehet;
A jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy -NHR5 általános képletű csoport, ebben a képletben R5 jelentése halogénatom és 1-4 szénatomos alkoxicsoport közül megválasztott egy vagy két helyettesítővel a gyűrűjén adott esetben helyettesített fenil-(l-4 szénatomos alkil)- vagy naftil(1-4 szénatomos alkil)-csoport, vagy olyan fenil(1-4 szénatomos alkil)-csoport, amelynél a gyűrű két szomszédos atomja adott esetben egy 3 vagy
4 tagú alkiléncsoporttal van szubsztituálva, amelynek egy vagy két metiléntagját oxigénatom helyettesítheti;
X jelentése -NR6- általános képletű csoport, ebben a képletben R6 jelentése hidrogénatom, adott esetben halogénatommal, hidroxil-, nitro-, amino-, cianovagy adott esetben védett karboxicsoporttal szubsztituált 1 -6 szénatomos alkilcsoport vagy tetrahidrofuranil/tetrahidropiranil-oxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, vagy nitrogénatom;
Y jelentése -CO- képletű csoport vagy -C(B)= általános képletű csoport, ebben a képletben B jelentése hidrogénatom, halogénatom, piridilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, piridil-(l —4 szénatomos alkil)-csoport, -NR7R8 általános képletű csoport, ebben a képletben R7 és R8 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy halogénatommal vagy hidroxil- vagy karboxilcsoporttal adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy R7 és R8 közül az egyik hidrogénatomot és a másik fenil-(l -4 szénatomos alkil)-csoportot, hidroxi-(l-6 szénatomos alkil)-csoportot vagy egy vagy kettő nitrogénatomot tartalmazó 5 vagy 6 tagú heteroaril-(l-4 szénatomos alkil)-csoportot jelent, vagy R7 és R8 a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, az alábbi gyűrűcsoportok valamelyikét alkotják: 1)5 vagy 6 tagú heterociklusos csoport, amely (i) két nitrogénatomot vagy (ii) egy nitrogén- és egy oxigénatomot vagy (iii) egy nitrogénatomot tartalmaz és gyűrűje adott esetben szubsztituálva van egy vagy kettő halogénatommal vagy hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-, amino-, (1-6 szénatomos alkil)-amino-, di(l—6 szénatomos alkil)-amino-, oxo-, karbamoil- vagy adott esetben védett karboxilcsoporttal vagy egyetlen
5 vagy 6 tagú, egy vagy kettő nitrogénatomot tartalmazó heteroarilcsoporttal vagy hidroxi(1-6 szénatomos alkil)-csoporttal, vagy 2) oxocsoporttal adott esetben helyettesített 5 vagy 6 tagú, egy vagy kettő nitrogénatomot tartalmazó heteroarilcsoport, vagy -OR12 általános képletű csoport, ebben a képletben R12 jelentése hidroxilcsoporttal adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, és a párhuzamos folyamatos és szaggatott vonalak együtt kettős kötésre vagy egyszeres kötésre utalnak, azzal a megkötéssel, hogy
i) ha a C gyűrű jelentése benzolgyűrű, akkor n értéke O-tól eltérő;
ii) ha a C gyűrű jelentése piridingyűrű, akkor X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(B)= általános képletű csoport és B jelentése -NR7R8 általános képletű csoport; és iii) ha a C gyűrű jelentése benzolgyűrű, R1 nitrocsoportot jelent, n értéke 1, A jelentése -NHR5 általános képletű csoport, R5 jelentése 3,4-metilén-dioxibenzil-csoport, X jelentése nitrogénatom és Y jelentése -C(B)= általános képletű csoport, akkor B jelentése klóratomtól eltérő.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek szűkebb csoportját alkotó (II) általános képletű kondenzált piridazinszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik a képletben R1, A, η, X és Y jelentése az 1. igénypontban megadott.
3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek szűkebb csoportját alkotó (III) általános képletű kondenzált piridazinszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik
- a (III) általános képletben R1, n, A és B jelentése az 1. igénypontban megadott.
4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek szűkebb csoportját alkotó (IV) általános képletű kondenzált piridazinszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik
- a (IV) általános képletben R1, n, A és R6 jelentése az 1. igénypontban megadott.
5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek szűkebb csoportját alkotó (V) általános képletű kondenzált piridazinszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik az (V) általános képletben R1 és B jelentése az 1. igénypontban megadott; és R9 jelentése halogénatommal és/vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben helyettesített fenil- vagy naftilcsoport vagy a korábbiakban ismertetett módon alkilénlánccal helyettesített fenilcsoport.
6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek szűkebb csoportját alkotó (VI) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik - a (VI) általános képletben R1 és R6 jelentése az 1. igénypontban megadott; míg R9 jelentése halogénatommal és/vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben helyettesített fenil- vagy naftilcsoport vagy a korábbiakban ismertetett módon alkilénlánccal helyettesített fenilcsoport.
7. Megelőző és gyógykezelésre egyaránt alkalmas gyógyászati készítmények, főleg ciklusos GMP-foszfodiészteráz inhibitálása útján kezelhető megbetegedések, vérlemezkék aggregálódását gátló hatáson alapuló
HU 219 864 Β módon kezelhető megbetegedések, magas vérnyomás, pulmonáris magas vérnyomás és angina pectoris kezelésére, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely 1.
HU9600933A 1994-08-09 1995-08-08 cGMP-PDE inhibitor kondenzált piridazinszármazékok és alkalmazásuk HU219864B (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP18712894 1994-08-09
JP31633794 1994-12-20
PCT/JP1995/001575 WO1996005176A1 (fr) 1994-08-09 1995-08-08 Compose de pyridazine condense

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9600933D0 HU9600933D0 (en) 1996-07-29
HUT76067A HUT76067A (en) 1997-06-30
HU219864B true HU219864B (hu) 2001-08-28

Family

ID=26504157

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9600933A HU219864B (hu) 1994-08-09 1995-08-08 cGMP-PDE inhibitor kondenzált piridazinszármazékok és alkalmazásuk

Country Status (15)

Country Link
US (2) US5849741A (hu)
EP (1) EP0722936B1 (hu)
KR (1) KR100189865B1 (hu)
CN (1) CN1151136C (hu)
AT (1) ATE267174T1 (hu)
AU (1) AU705229B2 (hu)
CA (1) CA2173493C (hu)
DE (1) DE69533057T2 (hu)
ES (1) ES2224130T3 (hu)
FI (1) FI111841B (hu)
HU (1) HU219864B (hu)
MX (1) MX9601310A (hu)
NO (1) NO309378B1 (hu)
NZ (1) NZ290952A (hu)
WO (1) WO1996005176A1 (hu)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU722710B2 (en) * 1996-08-20 2000-08-10 Eisai Co. Ltd. Remedies for erectile dysfunction containing fused pyridazine compounds
US6331543B1 (en) * 1996-11-01 2001-12-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use
PT971901E (pt) * 1997-01-15 2003-07-31 Altana Pharma Ag Ftalazinonas
CO4950519A1 (es) * 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
ZA9810766B (en) 1997-11-28 1999-05-25 Mochida Pharm Co Ltd Novel compounds having cgmp-pde inhibitory activity
US6380196B1 (en) 1997-12-15 2002-04-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Dihydrobenzofurans
BR9909369A (pt) 1998-02-19 2000-11-28 Eisai Co Ltd Compostos de ftalazina e agentes terapêuticos para disfunção eréctil
ITMI981670A1 (it) 1998-07-21 2000-01-21 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4
IT1302677B1 (it) 1998-10-15 2000-09-29 Zambon Spa Derivati benzazinici inibitori della fosfodiesterasi 4
IT1303272B1 (it) 1998-10-29 2000-11-06 Zambon Spa Derivati triciclici inibitori della fosfodiesterasi 4
WO2000056719A1 (en) * 1999-03-22 2000-09-28 Bristol-Myers Squibb Company FUSED PYRIDOPYRIDAZINE INHIBITORS OF cGMP PHOSPHODIESTERASE
PT1165085E (pt) 1999-03-30 2006-10-31 Novartis Ag Derivados de ftalazina para tratar doencas inflamatorias
DE19921567A1 (de) * 1999-05-11 2000-11-16 Basf Ag Verwendung von Phthalazine-Derivaten
AR025068A1 (es) * 1999-08-10 2002-11-06 Bayer Corp Pirazinas sustituidas y piridazinas fusionadas, composicion farmaceutica que las comprenden, uso de dichos compuestos para la manufactura de un medicamentocon actividad inhibidora de angiogenesis
MY123528A (en) 1999-09-16 2006-05-31 Mitsubihsi Tanabe Pharma Corp Aromatic nitrogen-containing 6-membered cyclic compounds.
US6689883B1 (en) 1999-09-28 2004-02-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted pyridines and pyridazines with angiogenesis inhibiting activity
GT200000158A (es) * 1999-09-28 2002-03-16 Piridinas y piridacinas sustituidas con actividad de inhibicion de angiogenesis.
AU7547900A (en) 1999-10-11 2001-04-23 Pfizer Inc. 5-(2-substituted-5-heterocyclylsulphonylpyrid-3-yl)- dihydropyrazolo(4,3-d)pyrimidin-7-ones as phosphodiesterase inhibitors
DE19963607B4 (de) * 1999-12-23 2005-12-15 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von 4-(Heteroaryl-methyl) halogen-1(2H)-phthalazinonen
US7977333B2 (en) 2000-04-20 2011-07-12 Bayer Healthcare Llc Substituted pyridines and pyridazines with angiogenesis inhibiting activity
US7273868B2 (en) 2000-04-28 2007-09-25 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Pyrazine derivatives
KR100711042B1 (ko) 2000-04-28 2007-04-24 다나베 세이야꾸 가부시키가이샤 환상 화합물
US6903101B1 (en) 2000-08-10 2005-06-07 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted pyridazines and fused pyridazines with angiogenesis inhibiting activity
US6576644B2 (en) 2000-09-06 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Co. Quinoline inhibitors of cGMP phosphodiesterase
EP1364950A4 (en) 2001-02-26 2005-03-09 Tanabe Seiyaku Co PYRIDOPYRIMIDINE OR NAPHTHYRIDINE DERIVATIVE
GB0111078D0 (en) * 2001-05-04 2001-06-27 Novartis Ag Organic compounds
SI1427420T1 (sl) * 2001-09-12 2006-12-31 Novartis Ag Uporaba kombinacije, ki vsebuje 4-piridilmetilftalazine za zdravljenje raka
WO2003022282A1 (en) * 2001-09-12 2003-03-20 Novartis Ag Use of 4-pyridylmethylphthalazines for cancer treatment
BR0313724A (pt) * 2002-08-13 2005-06-28 Warner Lambert Co Derivados de azaisoquinolina como inibidores de metaloproteinase de matriz
ITMI20022738A1 (it) * 2002-12-23 2004-06-24 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4.
US7759337B2 (en) * 2005-03-03 2010-07-20 Amgen Inc. Phthalazine compounds and methods of use
US8506934B2 (en) 2005-04-29 2013-08-13 Robert I. Henkin Methods for detection of biological substances
EP2218442A1 (en) 2005-11-09 2010-08-18 CombinatoRx, Inc. Methods, compositions, and kits for the treatment of ophthalmic disorders
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
WO2007100880A1 (en) * 2006-02-28 2007-09-07 Amgen Inc. Cinnoline and quinazoline derivates as phosphodiesterase 10 inhibitors
US8293489B2 (en) 2007-01-31 2012-10-23 Henkin Robert I Methods for detection of biological substances
PE20090188A1 (es) 2007-03-15 2009-03-20 Novartis Ag Compuestos heterociclicos como moduladores de la senda de hedgehog
US20100041663A1 (en) 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors
US8580801B2 (en) * 2008-07-23 2013-11-12 Robert I. Henkin Phosphodiesterase inhibitor treatment
US8772481B2 (en) 2008-10-10 2014-07-08 Amgen Inc. Aza- and diaza-phthalazine compounds as P38 map kinase modulators and methods of use thereof
US8497269B2 (en) 2008-10-10 2013-07-30 Amgen Inc. Phthalazine compounds as p38 map kinase modulators and methods of use thereof
CN102443031B (zh) * 2011-09-20 2014-03-05 山东大学 一种c-di-GMP的分离纯化方法
WO2013106547A1 (en) 2012-01-10 2013-07-18 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
EP2903619B1 (en) 2012-10-05 2019-06-05 Robert I. Henkin Phosphodiesterase inhibitors for treating taste and smell disorders
CN106233141B (zh) 2014-02-18 2018-08-21 罗伯特·I·汉金 用于诊断和治疗味觉或嗅觉的损失和/或失真的方法和组合物
RU2649140C2 (ru) * 2015-04-20 2018-03-30 государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО ПГФА Минздрава России) 2-гидрокси-4-оксо-4-(4'-хлорфенил)-бут-2-еноат 4-метил-2-пиридиламмония, обладающий прямым антикоагулянтным действием
US11618751B1 (en) 2022-03-25 2023-04-04 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Pyrido-[3,4-d]pyridazine amine derivatives useful as NLRP3 derivatives
US11319319B1 (en) * 2021-04-07 2022-05-03 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Compounds for inhibiting NLRP3 and uses thereof

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3494921A (en) * 1968-08-29 1970-02-10 Dow Chemical Co 1,4-disubstituted pyridazino(4,5-d) pyridazines
BE794964A (fr) * 1972-02-04 1973-08-02 Bristol Myers Co Nouveaux agents hypotenseurs et procede pour les preparer
US3971783A (en) * 1973-03-07 1976-07-27 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives as cardiac stimulants
GB1417029A (en) * 1973-03-07 1975-12-10 Pfizer Ltd Quinazoline-derived amines
CA1309556C (en) * 1987-06-09 1992-10-27 Masayuki Kokubo 4h-3,1-benzoxazin-4-one compounds and pharmaceutical composition thereoffor the inhibition of serine proteases
JPH02129180A (ja) * 1988-11-04 1990-05-17 Morishita Pharmaceut Co Ltd １−（１ｈ−イミダゾール−１−イル）フタラジン誘導体
JPH0348664A (ja) * 1989-07-14 1991-03-01 Doumiyaku Kouka Kenkyu Shiyoureikai フタラジノン誘導体
JPH03106874A (ja) * 1989-09-20 1991-05-07 Morishita Pharmaceut Co Ltd ４―ピリジル―１（２ｈ）フタラジノン
ATE115136T1 (de) * 1990-03-30 1994-12-15 Mitsubishi Chem Ind 4-phenylphthalazin-derivate.
TW279162B (hu) * 1991-09-26 1996-06-21 Mitsubishi Chem Corp
JP2657760B2 (ja) * 1992-07-15 1997-09-24 小野薬品工業株式会社 ４−アミノキナゾリン誘導体およびそれを含有する医薬品
US5719303A (en) * 1993-03-08 1998-02-17 Eisai Co., Ltd. Phosphonic acid derivatives
JP3106874B2 (ja) 1993-09-29 2000-11-06 松下電器産業株式会社 円盤記録再生装置

Also Published As

Publication number Publication date
DE69533057D1 (de) 2004-06-24
NO309378B1 (no) 2001-01-22
NZ290952A (en) 1998-05-27
CN1135210A (zh) 1996-11-06
ATE267174T1 (de) 2004-06-15
FI961510A0 (fi) 1996-04-03
EP0722936A1 (en) 1996-07-24
NO961397L (no) 1996-06-06
HU9600933D0 (en) 1996-07-29
NO961397D0 (no) 1996-04-09
CA2173493A1 (en) 1996-02-22
US5849741A (en) 1998-12-15
AU705229B2 (en) 1999-05-20
CN1151136C (zh) 2004-05-26
EP0722936B1 (en) 2004-05-19
HUT76067A (en) 1997-06-30
FI961510A (fi) 1996-05-29
ES2224130T3 (es) 2005-03-01
DE69533057T2 (de) 2005-06-16
FI111841B (fi) 2003-09-30
MX9601310A (es) 1998-11-30
WO1996005176A1 (fr) 1996-02-22
KR100189865B1 (ko) 1999-06-01
AU3191995A (en) 1996-03-07
US6218392B1 (en) 2001-04-17
KR960704854A (ko) 1996-10-09
CA2173493C (en) 2008-03-25
EP0722936A4 (en) 1996-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU219864B (hu) cGMP-PDE inhibitor kondenzált piridazinszármazékok és alkalmazásuk
EP1219609B1 (en) Aromatic nitrogenous six-membered ring compounds
RU1780536C (ru) Способ получени производных (1Н-азол-1-илметил)-замещенных хинолина, хиназолина или хиноксалина или их терапевтически активных нетоксичных кислотно-аддитивных солей или стереохимически изомерных форм
CZ371799A3 (cs) Chinazolinony inhibující farnesyltransferázu
EP0257850B1 (en) Pyrimidine derivatives
JP2852659B2 (ja) ピペラジン誘導体およびその塩
HU220608B1 (hu) 1,3-Dihidro-2H-imidazo[4,5-b]kinolin-2-on-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra valamint intermedierjeik
US20040142930A1 (en) Cyclic compounds
EP0040401B1 (en) Triazoloquinoxalin-4-ones and such oxaline-4-thiones
CZ295580B6 (cs) Chinoliny a chinazoliny, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, jejich použití a farmaceutické prostředky na jejich bázi
IE892237L (en) Derivatives of¹(1-hydroxy-2-piperidylalkyl)-indol-2-ones, 2-quinolinones,¹2-benzo£b|azapinones, benzimidazol-2-ones, and¹quinazolin-2-ones, their preparation and their application¹in therapeutics
US4820710A (en) Benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP1232147B1 (en) Triazoles as farnesyl transferase inhibitors
JP3060054B2 (ja) ベンゾイミダゾールから誘導される非鎮静性抗ヒスタミン作用を有する新規化合物
JP2544939B2 (ja) ベンゾヘテロ環誘導体
KR0183028B1 (ko) 벤즈이미다졸 유도체, 그 제조방법 및 의약물로서의 사용방법
EP0612731A1 (de) Neue Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäurederivate
Steiner et al. Synthesis and antihypertensive activity of new 6-heteroaryl-3-hydrazinopyridazine derivatives
US5317025A (en) Piperidinylthioindole derivatives, their methods of preparation and pharmaceutical compositions in which they are present, useful especially as analgesics
EP0163240A2 (en) Dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidine derivatives, methods of preparing said compounds and pharmaceutical compositions constaining said compounds
JP3919835B2 (ja) 縮合ピリダジン系化合物
EP0285089B1 (en) 4-Thioquinazoline derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions
RU2128175C1 (ru) Конденсированный пиридазин или его фармакологически приемлемая соль, средство, проявляющее ингибирующую активность в отношении циклической гмф- фосфодиэстеразы
US5166205A (en) Derivatives of 1-diphenylmethyl piperazine and their use as antihistamines
EP0551527B1 (en) Pyrroloazepine derivative

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD., JP

Free format text: FORMER OWNER(S): EISAI CO., LTD., JP

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees