KR100189865B1 - 축합 피리다진계 화합물 - Google Patents

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가즈키 미야자키
마사유키 마츠쿠라
시게루 소다
가즈토시 미야케
히로키 이시하라
고타로 고다마
히데유키 아다치
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나이또 하루오
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Abstract

하기 일반식(I)으로 표시되는 사이클릭 GMP-포스포디에스테라제 (이하 cGMP-PDE라 함) 저해작용을 갖는 축합 피리다진계 화합물 및 그 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명 화합물군은 협심증, 심근경색, 만성 및 급성 심부전 등의 허혈성 심질환, 폐고혈압증, 동맥경화증, 기관지천식 등, cGMP-PDE 저해작용이 유효한 질환의 예방·치료제로서 유용하다.

Description

[발명의 명칭]
축합 피리다진계 화합물
[발명의 분야]
본 발명은 신규의 축합 피리다진계 화합물에 관한 것이다. 더 상세하게는 의약으로서 유용안 신규 축합 피리다진계 화합물에 관한 것이다.
[관련기술]
근년, 사이클릭 GMP 포스포디에스테라제 (이하 cGMP-PDE 라 함) 저해작용을 갖는 화합물군의 연구가 진척되고 있으며, 그것을 고혈압증, 협심증, 심근경색등, 순환기 부전등의 예방·치료에 응용하는 검토가 행해지고 있다.
순환기 부전의 예방·치료에 사용할 수 있는 화합물군으로는 일본국 특개소 50-29582호에 퀴나졸린 화합물, WO 88/09790호에 4H-3, 1-벤조옥사진-4-온 화합물 또는 일본국 특개소 48-86894호에 1H-2,3,4,5-테트라히드로이미다조 [2,1-b 퀴나졸린-2-온 및 1,2,3,4,5,6-헥사히드로피리미드 [2,1-b]퀴나졸린-2-온, WO 93/07124 에 함질소 헤테로고리졔 화합물, EP 579496에는 4-아미노퀴나졸린 유도체등이 개시되어 있다.
그러나, 이들 화합물군중에서 시중에 나와 있는 것은 거의 없고, 용해성, 체내 동태나 독성등, 의약품으로서 유용하게 되기 위해서는 클리어(clear) 되지 않으면 안되는 과제를 안고 있는 것이 많다.
[발명의 개시]
이상과 같은 상황을 감안하여 본 발명자들은 우수한 cGMP-PDE저해작용을 가지고, 또한 수용성이 높아 체내 흡수가 좋으며, 그리고 독성이 낮은 화합물을 탐색하고자 연구에 착수하였다.
그 결과 이하의 일반식(I)으로 표시되는 축합 피리다진계 화합물 및 그 약리학적으로 허용되는 염이 소기의 목적을 달성한다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
{고리 C는 헤테로원자를 가지고 있어도 좋은 5-6 원(員) 고리를 의미한다.
n은 0또는 1-4의 정수를 의미한다.
R1은 할로겐원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알콕시기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 시클로알킬기, 니트로기, 시아노기, 식-NR2R3 (식중 R2, R3은 동일 또는 상이한 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬기, 아실기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴알킬기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 헤테로아릴알킬기를 의미한다. 또, R2와 R3은 결합하고 있는 질소원자와 함께 고리를 형성하여도 좋다. 또한, 이 고리는 치환기를 가지고 있어도 좋다.)으로 표시되는 기, 식-O- R9 (식중 R9는 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬기, 아실기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 헤테로아릴알킬기를 의미한다.)로 표시되는 기, 식-S-R10 (식중 R10은 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬기, 아실기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 헤테로아릴알킬기를 의미한다.)으로 표시되는 기,
식
(식중 R11은 수소원자, 저급알킬기, 아미노기를 의미한다. m은 0또는 1-2의 정수를 의미한다.)으로 표시되는 기, 보호되어 있어도 좋은 카르복실기를 의미한다.
단, n이 2-4인 경우, 각 R1은 독립하여 상기 치환기를 취할 수 있다.
A는 수소원자, 할로겐원자, 식-NR4 R5 (식중 R4, R5는 동일 또는 상이한 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬기, 아실기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 헤테로아릴알킬기를 의미한다. 또 R4와 R5는 결합하고 있는 질소원자와 함께 고리를 형성하고 있어도 좋다. 또한, 이 고리는 치환기를 가지고 있어도 좋다.)로 표시되는 기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 헤테로아릴기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 헤테로아릴알킬기를 의미한다.
X는 식-NR6- (식중 R6은 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴알킬기, 처환기를 가지고 있어도 좋은 헤테로아릴알킬기를 의미한다.)으로 표시되는 기, 또는 식-N=으로 표시되는 기를 의미한다.
Y는 식-CO-로 표시되는 기 또는 식-CB= [식중 B는 수소원자, 할로겐원자, 식-NR7R8 (식중 R7 및 R8은 동일 또는 상이한 수소원자, 치환키를 가지고 있어도 좋은 저급알킬기, 아실기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아럴알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 헤테로아릴알킬기를 의미한다. 또, R7 과 R8은 결합하고 있는 질소원자와 함께 고리를 헝성하고 있어도 좋다. 또, 이 고리는 치환기를 가지고 있어도 좋다.)로 표시되는 기, 식-O-R12 (식중 R12는 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬기, 아실기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 헤테로아릴알킬기를 의미한다.)로 표시되는 기, 식-S-R13 (식중 R13은 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬기, 아실기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 헤테로아릴알킬기를 의미한다.)으로 표시되는 기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 헤테로아릴기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 헤테로아릴알킬키를 의미한다.]로 표시되는 기를 의미한다.
은 이중결합 또는 단일결합을 의미한다.
단, 고리 C가 벤젠고리일 경우, n 이 0일때를 제외하는 것으로 한다.}
상기 일반식(I)으로 표시되는 정의 중 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 및 R13에서 볼 수 있는 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬기 중 저급 알킬기란 탄소수 1-6의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 1-메틸프로필, tert-부틸, n-펜틸, 1-에틸프로필, 이소아밀, n-헥실등을 의미한다. 또, 이 경우의 치환기란 히드록실기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 아세틸기, 벤조일기등의 아실기, 메톡시기, 에톡시기등의 저급알콕시기, 플루오르원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자등의 할로겐원자, 보호되어 있어도 좋은 카르복실기등을 의미한다. 이들 치환기는 저급알킬기의 l개 또는 2개 이상의 탄소원자에 1개 또는 2개 이상 결합할 수 있다.
R1의 정의에서 볼 수 있는 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알콕시기에 있어서의 저급알콕시기란 상기 저급알킬기에서 유도되는 기를 의미한다. 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기등을 의미한다.
또, 이 경우의 치환기란 히드록실기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 아세틸기, 벤조일기등의 아실기, 메톡시기, 에톡시기등의 저급알콕시기, 플루오르원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자등의 할로겐원자, 보호되어 있어도 좋은 카르복실기등을 의미한다.
이들 치환기는 저급알콕시기의 1개 또는 2개이상의 탄소원자에 1개 또는 2개이상 결합할 수 있다.
R1의 정의에서 볼 수 있는 치환기를 가지고 있어도 좋은 시클로알킬기에 있어서 시클로알킬기란 탄소수 3-8까지의 것을 의미한다. 또, 이 경우의 치환기란 히드록실기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 아세틸기, 벤조일기등의 아실기, 메톡시기, 에톡시기등의 저급알콕시기,플루오르원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자등의 할로겐원자, 보호되어 있어도 좋은 카르복실기등을 의미한다. 이를 치환기는 시클로알킬기의 1개 또는 2개이상의 탄소원자에 1개 또는 2개이상 결합할 수 있다.
R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R10, R12 및 R13의 정의에서 볼 수 있는 아실기란 지방족, 방향족, 또는 헤테로고리에서 유도된 아실기, 예를 들면 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 발레릴기, 이소발레릴기, 피발로일기등의 저급알칸오일기, 벤조일기, 톨루오일기, 나프토일기등의 아로일기, 프로일기, 니코티노일기, 이소니코티노일기등의 헤테로아로일기등을 들 수 있다. 예컨대, 여러가지 카르복실산에서 유도되는 기이면 어떤 것이라도 포함한다. 이들 중 바람직하게는 포르밀기, 아세틸기 또는 벤조일기등을 들 수 있다.
A, B의 정의에서 볼 수 있는 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴기에 있어서 아릴이란 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 안트라세닐등의 방향고리에서 유도되는 기를 의미한다.
또한, 이 경우의 치환기란 히드록실기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 아세틸기, 벤조일기등의 아실기, 메톡시기, 에톡시기등의 저급알콕시기, 플루오르원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자등의 할로겐원자, 보호되어 있어도 좋은 카르복실기등을 의미한다.
A 및 B의 정의에서 볼 수 있는 치환기를 가지고 있어도 좋은 헤테로아릴알킬기에 있어서 헤테로아릴이란 질소원자, 황원자, 산소원자등을 1개 또는 2개이상 포함하는 단일고리 또는 복수고리이고, 예를 들면 피리딜, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 피라딜, 피리미딜, 피라다질, 티에닐, 피란일, 이소티아졸일, 이속사졸일, 푸라잔일, 벤조티에닐, 푸릴, 인돌일, 인돌리진일, 이소인돌일, 벤조티아졸일, 벤조이미다졸일, 퀴나졸일등을 들 수 있다. 또한, 이 경우의 치환기란 히드록실기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 아세틸기, 벤조일기등의 아실기, 메톡시기, 에톡시기등의 저급알콕시기, 플루오르원자, 염소원자, 브톰원자, 요오드원자등의 할로겐원자, 보호되어 있어도 좋은 카르복실기등을 의미한다.
「R7 및 R8은 결합하고 있는 질소원자와 함께 고리를 형성하고 있어도 좋다.」란 R7 및 R8이, 결합하고 있는 질소원자와 함께 예를 들면 피페리딘일기, 피롤리딘일기, 피페라진일기등의 고리를 형성하고 있어도 좋다는 것을 의미한다. 또, 이 경우의 치환기란 히드록실기, 치환되어 있어도 좋은 아미노기, 아미노알킬기, 니트로기, 니트로알킬기, 저급알콕시기, 저급알콕시알킬기, 히드록시알킬기, 보호되어 있어도 좋은 카르복실기, 보호되어 있어도 좋은 카르복시알킬기등을 의미한다. 이 경우 가장 바람직한 치환기로는 히드록실기, 히드톡시메틸기, 히드록시에틸기, 카르복시메틸기, 카르복시에틸기등을 들 수 있다.
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13 및 Y의 정의에서 볼 수 있는 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴알킬기에 있어서 아릴이란 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 안트라세닐등의 방향고리에서 유도되는 기를 의미한다. 또, 이 경우의 알킬이란 상기 저급 알킬기에서 유도되는 기를 의미한다. 또한, 이 경우의 치환기란 히드록실기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 아세틸기, 벤조일기등의 아실기, 메톡시기, 에톡시기등의 저급알콕시기, 플루오르원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자등의 할로겐, 보호되어 있어도 좋은 카르복실기등을 의미한다.
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13 및 Y의 정의에서 볼 수 있는 치환기를 가지고 있어도 좋은 헤테로아릴알킬기에 있어서 헤테로아릴이란 질소원자, 황원자, 산소원자등을 1개 또는 2개이상 포함하는 단일고리 혹은 복수고리이고, 예를 들면 피리딜, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 피라질, 피리미딜, 피라다질, 티에닐, 피란일, 이소티아졸일, 이속사졸일, 푸라잔일, 벤조티에닐, 푸릴, 인돌일, 인돌리진일, 이소인돌일, 엔조티아졸일, 벤조이미다졸일, 퀴나졸일등을 들 수 있다. 또, 이 경우 알킬이란 상기 저급알킬에서 유도되는 기를 의미한다. 또한, 이 경우의 치환기란 히드록실기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 아세틸기, 벤조일기등의 아실기, 메톡시기, 에톡시기등의 저급알콕시기, 플루오르원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자등의 할로겐원자, 보호되어 있어도 좋은 카르복실기등을 의미한다.
R1, R12, R13 및 R14의 정의에서 볼 수 있는 할로겐원자란 플루오르원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자등을 의미한다.
또, 본 발명에 있어서 약리학적으로 허용되는 염이란 예를 들면 염산염, 황산염, 브롬화수소산염, 인산염등의 무기산염, 포름산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 말레산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염등의 유기산염을 들 수 있다.
또, 본 발명에 관한 화합물군 중에는 수하물을 형성하는 화합물도 있으나 그것들이 본 발명의 범위에 속한다는 것은 말할 나위 없다.
본 발명에 속하는 화합물군에 있어서 바람직한 화합물은 이하의 일반식 (Ⅱ) 으로 표시되는 축합 피리다진졔 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이다.
{식중 R1은 수소원자, 할로겐원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알콕시기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 시클로알킬기, 니트로기, 시아노기, 식-NR2 R3 (식중, R2, R3은 동일 또는 상이한 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬기, 아실기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴알킬기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 헤테로아릴알킬기를 의미한다. 또 R2 와 R3은 결합하고 있는 질소원자와 함께 고리를 형성하고 있어도 좋다. 또한 이 고리는 치환기를 가지고 있어도 좋다.)으로 표시되는 기, 식-○- R9 (식중 R9는 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬기, 아실기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 헤테로아릴알킬기를 의미한다.)로 표시되는 기, 식-S-R10 (식중 R10은 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬기, 아실기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 헤테로아릴알킬기를 의미한다.)으로 표시되는 기, 식
(식중 R11은 수소원자, 저급알킬기, 아미노기를 의미한다. m은 0 또는 1-2의 정수를 의미한다.)으로 표시되는 기, 보호되어 있어도 좋은 카르복실기를 의미한다.
단, n 이 2-4일 경우,각 R1은 독립하여 상기 치환기를 취할 수 있다.
A는 수소원자, 할로겐원자, 식-NR4 R5 (식중 R4, R5는 동일 또는 상이한 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬기, 아실기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 헤테로아릴알킬기를 의미한다. 또 R4와 R5는 결합하고 있는 질소원자와 함께 고리를 형성하고 있어도 좋다. 또한 이 고리는 치환기를 가지고 있어도 좋다.)로 표시되는 기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 헤테로아릴기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 헤테로아릴알킬기를 의미한다.
X는 식-NR6- (식중 R6은 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 헤테로아릴기를 의미한다.)으로 표시되는 기, 또는 식-N=으로 표시되는 기를 의미한다.
Y는 식-CO-로 표시되는 기 또는 식-CB= [식중B는 수소원자, 할로겐원자, 식-NR7 R8 (식 R7 및 R8은 동일 또는 상이한 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬기, 아실기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 헤테로아릴알킬기를 의미한다. 또, R7 과 R8은 결합하고 있는 질소원자와 함께 고리를 형성하고 있어도 좋다. 또, 이 고리는 치환기를 가지고 있어도 좋다.)로 표시되는 기, 식-O-R12(식중 R12는 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급 알킬기, 아실기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 헤테로아릴알킬기를 의미한다.)로 표시되는 기, 식-S-R13 (식중 R13은 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬기, 아실기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 헤테로아릴알킬기를 의미한다.)으로 표시되는 기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 헤테로아릴기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴알킬키, 치환기를 가지고 있어도 좋은 헤테로아릴알킬기를 의미한다.]로 표시되는 기를 의미한다.
은 단일결합 또는 이중결합을 의미한다.
단, 고리 C가 벤젠고리일 경우, n이 0일때를 제외한다.}
또, 이 중에서도 더욱 바람직한 것은 이하 일반식 (Ⅲ)으로 표시되는 축합 피리다진계 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이다.
[식중R1a는 할로겐원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬기, 치환기를 가지고있어도 좋은 저급알콕시기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 시클로알킬기, 니트로기, 시아노기, 식-NR2 R3 (식중 R2, R3은 동일 또는 상이한 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬기, 아실기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴알킬기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 헤테로아릴알킬기를 의미한다. 또, R2 와 R3은 결합하고 있는 질소원자와 함께 고리를 형성하고 있어도 좋다. 또한 이 고리는 치환기를 가지고 있어도 좋다.)으로 표시되는 기를 의미한다.
R1은 수소원자, 할로겐원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알콕시기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 시클로알킬기, 니트로기, 시아노기, 식-NR2 R3 (식중 R2, R3은 동일 또는 상이한 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬기, 아실기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴알킬기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 헤테로아릴알킬기를 의미한다. 또, R2와 R3은 결합하고 있는 질소원자와 함께 고리를 형성하고 있어도 좋다. 또한, 이 고리는 치환기를 가지고 있어도 좋다.)으로 표시되는 기, 식-O- R9 (식중 R9는 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬기, 아실기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 헤테로아릴알킬기를 의미한다.)로 표시되는 기, 식-S- R10(식중R10은 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬기, 아실기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 헤테로아릴알킬기를 의미한다.)으로 표시되는 기, 식
(식중 R11은 수소원자, 저급알킬기, 아미노기를 의미한다. m은 0 또는 1-2의 정수를 의미한다.)으로 표시되는 기, 보호되어 있어도 좋은 카르복실기를 의미한다. 단, n이 2-4일 경우, 각 R1은 독립하여 상기 치환기를 취할 수 있다.
A는 수소원자, 할로겐원자, 식-NR4 R5 (식중 R4, R5는 동일 또는 상이한 수소원자,치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬기, 아실기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 헤테로아릴알킬기를 의미한다. 또 R4와 R5는결합하고 있는 질소원자와 함께 고리를 형성하고 있어도 좋다. 또한, 이 고리는 치환기를 가지고 있어도 좋다.)로 표시되는 기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 헤테로아릴기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 헤테로아릴알킬기를 의미한다.
B는 수소원자, 할로겐원자, 식-NR7R8(식중 R7 및 R8은 동일 또는 상이한 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬기, 아실기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 헤테로아릴알킬기를 의미한다. 또, R7과 R8은 결합하고 있는 질소원자와 함께 고리를 형성하고 있어도 좋다. 또, 이 고리는 치환기를 가지고 있어도 좋다.)로 표시되는 기, 식-O-R12 (식중 R12는 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬기, 아실기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 헤테로아릴알킬기를 의미한다.) 로 표시되는 기, 식-S-R13 (식중 R13은 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬기, 아실기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 헤테로알킬기를 의미한다.)으로 표시되는 기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 헤테로아릴기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 헤테로아릴알킬기를 의미한다.]
또, 이 중에서도 특히 바람직한 화합물은 이하의 일반식 (V) 으로 도시되는 축합피리다진계 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이다.
(식중, R1a는 할로겐원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알콕시기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 시클로알킬기, 니트로기, 시아노기, 식-NR2 R3 (식중 R2, R3은 동일 또는 상이한 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬기, 아실기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴알킬기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 헤테로아릴알킬기를 의미한다. 또, R2와 R3은 결합하고 있는 질소원자와 함께 고리를 생성하고 있어도 좋다. 또한, 이 고리는 치환기를 가지고 있어도 좋다.)으로 표시되는 기를 의미한다.
B는 수소원자, 할로겐원자, 식-NR7 R8 (식중 R7및 R8은 동일 또는 상이한 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬기, 아실기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 헤테로아릴알킬기를 의미한다. 또, R7과 R8은 결합하고 있는 질소원자와 함께 고리를 형성하고 있이도 좋다. 또, 이 고리는 치환기를 가지고 있어도 좋다.)로 표시되는 기, 식-O-R12 (식중 R12는 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬기, 아실기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 헤테로아릴알킬기를 의미한다.)로 표시되는 기, 식-S-R13(식중 R13은 수소원자,치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬기, 아실기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 헤테로아릴알킬기를 의미한다.)으로 표시되는 기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 헤테로아릴기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴알킬기, 치환기를가지고 있어도 좋은 헤테로아릴알킬기를 의미한다.
R12, R13 및 R14는 동일 또는 상이한 수소원자, 할로겐원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알콕시기를 의미한다.
또한, R12, R13 및 R14중 인접한 탄소원자에 결합한 2개의 치환기는 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 형성할 수 있다.)
그리고, 이중에서도 가장 바람직한 화합물로는 이하의 일반식(V')으로 표시되는 화합물군을 들 수 있다.
(식중, R1a는 할로겐원자, 니트로기 또는 시아노기를 의미하는데 특히 시아노기가 바람직하다. B는 식-NR7R8(식중 R7 및 R8은 동일 또는 상이한 수소원자,치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬기, 아실기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 헤테로아릴알킬기를 의미한다. 또, R7과 R8은 결합하고 있는 질소원자와 함께 고리를 형성하여도 좋다. 또, 이 고리는 치환기를 가지고 있어도 좋다.)로 표시되는 기가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 R7과 R8이 결합하고 있는 질소원자와 함께 고리를 형성하고 있을 경우이고, 더 더욱 바람직하게는 이 고리에 히드록실기, 카르복실기, 히드록시알킬기, 카르복시알킬기등의 치환기가 있을 경우이다. 또, 이 경우, 치환기가 4위에 있는 것이 가장 바람직하고, 이 치환기는 히드록실기, 히드록시알킬기가 가장 바람직하다.
본 발명 화합물군은 기지의 방법 또는 기지의 방법을 조합한 방법으로 용이하게 얻을 수 있다. 이하에 주된 제조방법을 예시하나, 본 발명 화합물군은 이하의 방법으로 제조된 것으로 한정되지 않음은 말할나위 없다.
[제조방법 1]
일반식(I)으로 표시되는 화합물군중, A 및 B가 할로겐원자일 때 이하의 방법으로 얻을 수 있다.
(식중 A' 및 B'는 동일 또는 상이한 할로겐원자를 의미한다. R1 및 n은 상기 의미를 갖는다.)
즉, 통상법에 의해 1,4-프탈라진디온 유도체를 할로겐화하는 반응이다. 받응은 통상 행해지는 방법으로 진행시킬 수 있으나, 예를 들면 염소화 시약으로는 오염화인, 옥시염화인 또는 이들을 동시에 사용할 수 있다. 반응용매는 무용매라도 좋으나, 반응에 관여하지 않는 모든 것을 사용할 수 있다. 디이소프로필에틸아민등의 3급아민이나, N,N-디매틸포름아미드를 사용함으로써 더욱 바람직한 결과가 얻어질 수가 있다.
반응온도는 약 실온 내지 약 150℃가 바람직하다.
[제조방법 2]
고리 C가 벤젠고리이고 A 및 B가 동일 또는 상이한 할로겐원자, R1이 시아노기, n이 1일때는 이하의 방법으로도 얻을 수 있다.
(일련의 식중 A'및 B'는 상기 의미를 갖는다.)
(제 1공정)
즉, 통상법에 의해 4-아미노프탈이미드의 아미노기를 시아노기로 하는 반응이다.
반응은 통상의 방법으로 행할 수 있으나, 샌드마이어반응(Sandmeyer reaction)에 의해 아미노기를 시아노기로 변환하는 것이 바람직하다. 즉, 4-아미노프탈이미드를 통상의 방법에 의해 디아조늄염으로 한후, 구리염등의 친핵시약에 의해 치환기 변환하는 반응이다. 시아노기로의 변환에 있어서는 시판의 시안화구리를 사용할 수도 있으나, 시안화칼륨과 염화제 1구리로 사용시 조제함으로써 더욱 바람직한 결과가 얻어진다.
(제 2공정)
제 1공정에서 얻은 프탈이미드 유도체를 사용하여 1,4-프탈라진디온을 얻는 반응이다. 이 반응은 Castle의 HETEROCYCLIC COMPOUNDS VOLUME 27 에 기재되어 있는 방법에 준하여 행할 수 있다.
(제 3공정)
제조방법 1의 방법에 준하여 제 2공정에서 얻은 1,4-프탈라진디온을 얻는 공정이다.
[제조방법 3]
고리 C가 벤젠고리이고 A및 B가 동일 또는 상이한 할로겐원자, R1이 시아노기, n이 1 일때는 이하의 방법으로도 얻을 수 있다.
(일련의 식중 A' 및 B'는 상기 의미를 갖는다.)
(제1공정)
즉, 트리멜리트산 클로리드에 암모니아를 작용시키고, 다시 탈수하여 4-카르바모일프탈이미드를 합성하는 반응이다. 암모니아수에, 무용매 또는 용매에 용해한 트리멜리트산 클로리드를 약 -15℃내지 실온정도에서 작용시킨다. 용매로는 아세톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세트산에틸등이 바람직하나, 반응에 영향을 주지않는 모든 유기용매를 사용할 수 있다. 산처리함으로써 2,4-디카르바모일 벤조산과 2,5-디카르바모일벤조산의 혼합물을 얻을 수 있다. 얻어진 것을 무용매 또는 용매중 및 0.5-24시간 반응시킴으로써 목적 화합물을 얻을 수 있다. 반응온도는 대략 실온에서 200℃정도이고, 용매로는 반응에 영향을 주지않는 모든것을 사용할 수 있으나, N-메틸-2-피롤리딘온등이 바람직하다.
(제 2공정)
제 1공정에서 얻은 프탈이미드 유도체를 통상법에 의해 프탈라진디온으로 하는 공정이다.
반응은 통상법으로 행할 수 있으나, 예를 들면 프탈이미드 유도체에 히드라진 수화물등을 반응시키는 방법등을 들 수 있다. 반응온도는 0℃내지 실온이 바람직하다.
(제 3공정)
제 2공정에서 얻은 6-카르바모일-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온에서 탈수반응과 염소반응에 의해 6-시아노-1,4-디클로로프탈라진을 얻는 반응이다. 반응시약으로는 옥시염화인, 염화티오닐, 오염화인을 단독 혹은 조합으로 사용할 수 있다. 반응온도는 대략 실온 내지 시약의 비점이다. 반응시간은 약 0.5-36 시간이다. 또, N,N-디메틸포름아미드나 디이소프로필에틸아민등의 3급아민을 첨가함으로써 더욱 바람직한 결과를 얻을 수가 있다.
[제조방법 4]
A가 식-NR2R3 (식중 R2, R3은 동일 또는 상이한 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬기, 아실기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴알킬기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 헤테로아릴알킬기를 의미한다. 또, R2와 R3은 결합하고 있는 질소원자와 함께 고리를 형성하고 있어도 좋다. 또한, 이 고리는 치환기를가지고 있어도 좋다.)으로 표시되는 기이고 B가 할로겐원자일때는 이하의 방법으로 얻을 수 있다.
(일련의 식중 A'는 할로겐원자를 의미한다. R1, R2, R3, X 및 Y는 상기 의미를 갖는다.)
즉, 통상법에 의한 치환 반응이다. 반응용매는 이소프로필알코올등의 알코올계용매, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산등의 에테르계용매, 디매틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리딘온등을 사용하는 것이 바람직하나, 반응에 관여하지 않는 모든 유기용매를 사용할 수 있다.
반응온도는 대략 실온 내지 용매의 환류온도가 바람직하다.
또한, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산바륨등의 염류나, 디이소프로필애틸아민이나 DBU등의 3급아민을 첨가함으로써 더욱 바람직한 결과를 얻을 수 있다. 특히 디이소프로필에틸아민이나 DBU등의 3급아민을 첨가하면 가장 바람직한 결과를 얻을 수 있다.
반응종료후, 통상의 방법으로 후처리를 행하고 재결정 또는 컬럼처리를 행하여 이성질체로 분리정제하여 목적물을 얻을 수 있다.
[제조방법 5]
일반식 (I) 으로 표시되는 화합물은 이하의 방법으로 얻을 수 있다.
(일련의 식중, R1, A, B, A', B', X 및 n은 상기 의미를 갖는다.)
제조방법 4등에서 얻어진 할로겐화 프탈라진 유도체를 통상법으로 치환반응에 회부하여 목적화합물을 얻는 받응이다. 반응용매는 N-메틸-2-피롤리딘온등이 좋으나, 반응에 관여하지 않는 모든 용매를 사용할 수 있다. 화합물 B-H는 원료의 할로겐화 프탈라진 유도체에 대하여 과잉량 사용한다. 경우에 따라 디이소프로필에틸아민등의 유기염기, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨등의 염, 또는 파라톨루엔술폰산등의 산을 첨가함으로써 더욱 바람직한 결과가 얻어진다. 더욱 바람직한 결과를 얻고자 하면, 상기 첨가물을 사용하지 않고 화합물 B-H의 염산염을 사용하여 반응을 진행하는 방법이 바람직하다.
반응온도는 대략 실온 내지 용매의 비점이 좋으나 바람직하게는100℃이상이다.
[제조방법 6]
Y가 식-CO-로 표시되는 기일 때는 이하의 방법에 의해 얻을 수 있다.
(일련의 식중, R1, A, B', X 및 n은 상기 의미를 갖는다·)
즉, 할로겐화 프탈라진 유도체를 통상법에 의해 가수분해함으로써 목적화합물을 얻는 방법이다. 산성 또는 알칼리성 용액중 할로겐화 프탈라진 유도체를 가열함으로써 목적화합물로 인도할 수 있다. 경우에 따라, N-메틸-2-피롤리딘온과 같은 유기용매중 아세트산을 사용하어 100내지 200℃에서 약 0.5-12시간 가열교반하면 바람직한 결과를 얻을 수 있다.
이하에 본 발명의 효과를 나타내기 위하여 약리실험예를 예시한다.
[약리실험예]
[실험예 1]
돼지 폐에서 얻은 cGMP-PDE를 이용한 효소저해작용
[1. 실험방법]
돼지 폐에서 조제안 cGMP-PDE의 효소활성을 톰슨(Thompson)등의 방법에 준하여 측정하였다. 1mM EGTA 존재하, 1mM cGMP를 기질로 하여 측정하였다. 본 발명 화합물은 DMSO로 용해하여 반응액에 첨가하고 저해활성을 보았다. 또한, 반응 용액중의 DMSO의 최종농도는 5%이하로 하였다.
cGHP-PDE의 조제는 이하와 같이 행하였다.
돼지 폐를 민스(mince)하여 5배 용량의 버퍼 A (20mM Tris/HCl,2mM acetate, 10mM 2-Mercaptoethanol, 0.1mM EGTA, 0.2mM PMSF pH 7.4)를 가하고 호모지네이트하였다. 호모지네이트를 1000×g, 5분간 원심하여 얻어진 상정(上淸)에 황산암노늄을 가하고 20000×g, 45분간 윈심을 행하여, 황산암모늄 포화도 30-40%의 분획을 얻었다. 얻어진 분획은 버퍼 A로 투석하고, 그 후 DEAE-Toyopearl 650S(Tosoh, Tokyo, Japan) 컬럼에 걸었다. 버퍼 A로 컬럼세정후, 버퍼 A의 0.05-0.2M NaCl구배로 용출하여 cGMP-PDE분획을 얻었다.
얻어진 분획은 Blue-Sepharose CL-6B (Pharmacia, Uppsala, Sweden)에 걸어 10mM cAMP와 0.5M NaCl을 함유하는 버퍼 A로 세정 후,10mM cGMP와 0.5M NaCl을 함유하는 버퍼 A로 용출하였다. 얻은 분획을 투석, 농축하여 보존하였다.
[2. 실험결과]
표 1에 상기 방법으로 행한 본 발명 화합물군의 cGMP-PDE저해작용을 표시한다.
[실험예 2]
마취 개흉(開胸)개에 있어서의 폐동맥압 저하작용
[1. 실험방법]
체중 10kg 전후의 자웅잡견을 N2O:O2를 캐리어로 한 엔플루란 마취하에서 수술하였다. 좌 제4늑간(肋間)에서 개흉하어 폐동맥내에 압력트랜듀서 (MPC-500, Miller)를 삽입하고 폐동맥압(PAP)을 측정하였다. 공급하는 산소압을 통상의 약 40%저하시켜 평균 PAP(mPAP)를 약 10mmHg 상승시켜서 실험을 행하였다. 본 발명 화합물은 1mg/ml 의 농도가 되도록 폴리에틸렌글리콜 400(와코순약공업)에 용해하여 필요에 따라 폴리에틸렌글리콜 400으로 희석하고, 대퇴정맥에 유치한 폴리에틸렌 카테테르를 통하여 정맥내 투여하였다.
[2.실험결과]
표 1에 상기 방법으로 행한 본 발명 화합물에 의한 폐동맥압 저하작용을 1-[클로로-4-(3,4-메틸렌디옥시엔질) 아미노퀴나졸린-2-일] 피페리딘-4-카르복실산 나트륨염과의 상대비로 표시한다.
[실험예 3]
In vitro 혈소판 응집억제작용
[1.실험방법]
약물을 1주일이상 복용하지 않은 건강한 남자 지원자(연렁 30-40세, 체중 60-75kg)의 앞팔 정맥에서 100ml의 채혈을 행하였다. 응고를 막기 위하여 3.8%의 시트르산 나트륨용액(시트랄, 야마노우치계약)을 혈액량에 대하여 1/10용량 첨가하였다.
이 헐액을 실온(22-25℃)하에서 700rpm, 10분간 윈심하고, 상청을 다혈소판혈장(PRP)으로서 분리하였다. 이 PRP에 대하여 최종농도가 15v/v%가 되도록 혈액항응고보존액(테루모)을 가하여 실온에서 3000rpm, 10분간 원심하여 혈소판 펠릿을 얻었다. 이 혈소판 펠릿을 0.1% EDTA/생리식염액에 부유시켜 재차 원심하고, 얻어진 혈소판 펠릿은 최종적으로 Ca2+프리 타이로드액으로 약 40×107/ml가 되도록 부유시켰다.
혈소판 응집의 측정은 Born등의 비탁법(比獨法)에 준하고 혈소판 응집계(PAM-8C, 메바닉스)를 이용하여 행하였다. 본 발명 화합물은 50mM이 되도록 DMSO에 용해하여 Ca2+프리 타이로드액으로 순차 희석하였다. 콘트롤에는 Ca2+프리 타이로드액을 사용하였다.
각종 농도의 본 발명 화합물 25ml와 세정 혈소판 200ml를 인큐베이션하고, 혈소판 응집야기제를 25ml 가하여 응집반응을 조사하였다. 응집야기제로는 3mg/ml의 콜라겐(Hormon-Chemie), 0.3mM의 U46619(Cayman Chemical) 또는 0.04U/ml의 트롬빈(Sigma)을 이용하였다.
억제효과는 콘트롤의 응집강도(응집제의 탁도 차트면적)에 대한 억제율로 표시하였다.
[2.실험결과]
표 2에 상기 방법으로 행한 본 발명 화헙물에 의한 혈소판 응집억제작용을 50%응집억제농도(mM)로 표시한다.
상기 약리실험결과에서 본 발명 화합물군은 cGMP-PDE 저해작용, 헐소판응집 억제작용 및 폐동맥압 저하작용을 갖는다는 것이 분명해졌다. 따라서, 본 발명 화합물은 cGMP-PDE 저해작용, 혈소판응집 억제작용 및 폐동맥압 저하작용이 유효한 질환의 예방·치료제로서 유효하다. 구체적인 질환명의 예를 들면 협십증, 심근경색, 만성 및 급성 심부전등의 허혈성 심질환, 폐성심을 병발하고 있거나 또는 병발하고 있지 않은 폐고혈압증, 혈관벽, 외상, 동맥경화, 혈관염등에 의해 야기되는 혈전증, 동맥경화증, 기타 모든 원인에 의한 고혈압증, 말초순환부전, 뇌경색등의 뇌순환부전, 뇌기능부전, 기관지 천식, 애토피성 피부염 또는 알레르기성 비염등의 알레르기성 질환등을 들 수 있다.
또, 본 발명 화합물군은 유사한 작용 및 구조를 갖는 종래의 화합물군에 비해 물등의 용매에 녹기 쉬우므로 경구투여로서의 체내에의 이행성도 현저하게 우수하여, 본 발명 화합물군의 특징의 하나로 되어 있다.
또한, 본 발명 화합물군은 독성이 낮고 안전성이 높은 성질을 갖고 있는 점에서도 의약품으로서 매우 유용하다 하겠다.
본 발명 화합물을 상기 질환의 예방 혹은 치료제로서 사용할 경우, 경구투여 혹은 비경구 투여로 이용할 수 있다. 또한, 투여량은 환자의 증상정도, 언령, 성별, 약물에 대한 감수성 차, 투여방법, 투여시기, 투여간격, 의약제제의 성질, 의약제제의 종류, 유효성분의 종류등에 따라 다르고 특별히 한정되지 않으나, 통상 성인 1일당 약 0.1∼1000mg을 1∼수회에 걸쳐 투여하는 것이 적합하다.
본 발명의 화합물을 제제화할 때는 통상의 제제용 담체를 사용하여 통상법에 의해 행할 수 있다.
즉, 경구용 고형제제를 조제할 경우는 주약의 부형제, 또한 필요에 따라 결합제, 붕괴제, 윤활제, 착색제, 교미교취제, 항산화제등을 가한후, 통상법에 의해 정제, 피복정제, 과립제, 분말제, 캡슐제등으로 한다.
상기 부형제로는 예를 들면 락토스, 콘스타치, 수크로스, 글루코스, 소르버톨, 결정셀룰로스, 이산화규소등이 사용된다.
또, 결합제로는 예를 들면 폴리비닐알코올, 폴리비닐에테르, 에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스,아라비아고무, 트라가칸트, 젤라틴, 셸락, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 시트르산칼슘, 덱스트런, 펙틴등이 사용되고, 윤활제로서는 예를 들면 스테아르산마그녜슘,활석,폴리에틸렌글리콜, 실리카, 경화식물유등이 이용된다.
또, 착색제로는 의약품에 첨가하는 것이 허가된 것이면 좋고, 교미교취제로는 코코아분말, 박하뇌, 방향산, 박하유, 용뇌, 계피분말등이 사용된다. 항산화제로는 아스코르브산, α-토코페롤등 의약품에 첨가하는 것이 허가된 것이라면 좋다. 또, 이들 정제 및 과립제에는 당의, 젤라틴의를 기타 필요에 따라 적당히 코팅함은 물론 상관없다.
한편, 주사제를 조제할 경우는, 주약에 필요에 따라 pH조정제, 완충제, 현탁화제, 용해보조제, 안정화제, 등장화제, 항산화제, 보존제등을 첨가하여 통상법에 따라 정맥, 피하, 근육내 주사를 조제할 수 있다. 또, 이때 필요에 따라 동결건조물로 하는 것도 가능하다.
상기 현탁화제로서의 예를 들면 예컨대 메틸셀룰로스, 폴리소르베이트 80, 히드록시에틸셀룰로스, 아라비아고무, 트라가칸트분말, 카르복시메틸셀룰로스나트륨, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트등을 들 수 있다.
또, 용해보조제로는 폴리옥시에틸렌경화 피마자유, 폴리소르베이트 80, 니코틴산아미드, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트등을 들 수 있다.
안정화제로는 예를 들면 아황산나트륩, 메타아황산나트륨, 에테르등이 사용되고, 보존제로는 예를 들면 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산에틸, 소르브산, 페놀, 크레졸, 클로로크레졸등을 들 수 있다.
[실시예]
다음에 본 발명의 이해를 더욱 용이하게 하기 위하여 실시예를 드는데, 본 발명이 이에 한정되지 않음은 말할 것도 없다. 또한, 본 발명 화합물의 실시예에 앞서서 윈료화합물의 제조를 제조예로서 들었다. 또, 편의상, 본 발명화합물을 제조예로서 들고 있는 것도 존재하나 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
[제조예 1]
4-시아노프탈이미드
4-아미노프탈이미드 40.0g을 물300ml에 현탁하고 농염산 57ml를 가하여 빙냉하 교반하였다. 아질산나트륨 20.6g을 물 69ml에 용해하여 이 현탁액에 내온 5℃ 이하에서 적하하였다.
-20℃로 냉각하고 톨루엔 300ml를 가한 후, 심하게 교반하면서 탄산수소나트륨으로 pH 7로 하여 디아조늄염을 조정하였다.
시안화칼륨 105.7g을 물 206ml에 용해하고, 염화제1구리 63.4g을 물 250ml에 현탁하여 빙냉하 심하게 교반하고 있는 중에 적하하었다. 다시 빙냉하 1시간 교반하였다. 이 현탁액에 아세트산에틸 500ml를 가하고, 앞서 조제한 디아조늄염을 수회로 나누어 가하였다. 빙냉하 1시간 교반하였다.
셀라이트를 이용하여 불용물을 여별하고, 셀라이트를 아세트산에틸-테트라히드로푸란의혼합용매로 세정하였다. 여액을 분액한 후, 유기층을 포화탄산수소나트륨용액, 묽은염산, 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하 용매를 증류제거하면 표기화합물이 적갈색 고체로서 41g 얻어졌다.
융점 237.0- 238.0℃
MASS 173 (MH+)
1H-NMR (400 MHz; DMS0-d6) δ; 8.00 (1H, dd, J = 7.5, 1.0Hz),
8.29 (1H, dd, J = 7.5, 1.5Hz), 8.36 (1H, dd, J = 1.5, 1.0Hz),
11.73 (1H, s)
[제조예 2]
6-시아노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온
4-시아노프탈이미드 80g을 에탄올 1000ml에 현탁하여 히드라진-수화물 25ml를 가하고 실온에서 5시간 교반하였다.
감압하 용매를 절반정도 농축하여 물 1000ml를 가하였다. 묽은 염산으로 산성으로 하고 석출한 결정을 여취하면 표기 화합물이 다갈색 분말로서 71g 얻어졌다.
1H-NMR (400 MHz; DMS0-d6) δ; 8.19 (lH, brs),
8.27 (1H, dd, J = 8.0, 1.0 Hz), 8.48 (1H, brs), 11.39 (2H, brs)
[제조예 3]
6-시아노-1,4-디클로로프탈라진
6-시아노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 69g을 옥시염화인 400ml에 현탁하고, 디이소프로필에틸아민 75ml를 가하여 40분간 가열환류하였다.
감압하 과잉의 옥시염화인을 제거후, 잔사를 염화매틸렌에 용해하고 빙수에 주입하였다. 셀라이트를 이용하여 불용물을 여별하고 셀라이트를 염화메틸렌으로 세정하였다. 여액을 염화메틸렌으로 추출하고, 유기층을 포화탄산수소나트륨용액, 묽은 염산, 포화식염수로 세정하고 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 이 용액을 실리카겔을 이용하여 여과하고 감압하 용매를 유거하면 표기화합물이 담황주황색 고체로서 66g 얻어졌다.
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ; 8.24(1H, dd, J = 8.5, 1.5Hz),
8.47(1H, dd, J = 8.5, 1.0Hz), 8.68(1H, dd, J = 1.5, 1.0Hz)
[제조예 4]
4-카르바모일프탈이미드
빙냉교반한 29% 암모니아수용액 200ml에 트리맬리트산클로리드 21.1g(0.10몰)의 아세톤(25ml)용액을 적하하고 그대로 1시간 교반한다. 반응액을 감압하 탈기후, 빙냉하 농염산으로 산성으로 하고 석출하는 결정을 여취, 수세후 온풍건조하여 2,4-디카르바모일벤조산과 2,5-디카르바모일벤조산의 혼합물의 백색결정 18.5g(수율 89%)을 얻었다.
이 혼합물(16.0g, 0.77몰)을 N-메틸-2-피롤리딘온(80ml)에 현탁시켜 150℃에서 3시간 가열교반하였다. 방치하여 냉각후 반응액에 물(200ml)을 가하여 석출하는 결정을 여취, 수세후 온풍건조하여 표기화합물의 담갈색결정(13.3g, 수율 91%) 을 얻었다.
1H-MNR (400 MHz, DMS0-d6) δ; 7.70 (1H, br s)
7.90 (1H, dd, J = 7.2, 1.2Hz), 8.28-8.3l (2H, m),
8.32 (1H, br s), 11.48(1H, br s).
[제조예 5]
6-카르바모일-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온
4-카르바모일프탈이미드(2.00g, 0.011몰)를 N-메틸-2-피롤리딘온(12ml)에 현탁시켜 히드라진수화물(0.8ml)을 적하하고 실온에서 30분간 교반한다. 반응액에 3N염산(5.5ml), 물(50ml)을 가하어 석출하는 결정을 여취, 수세후 온풍건조하여 표제화합물의 담갈색 결정(2.0g, 수율 94%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ; 7.68 (lH, br s),
8.12 (1H, br d, J = 8.4 Hz), 8.32 (1H; dd, J = 8.4, 1.6 Hz),
8.39 (1H, br s), 8.59 (1H, br s), 11.69 (2H, br s).
[제조예 6]
6-시아노-1,4-디클로로프탈라진
6-카르마모일-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온(1.00g, 0.0049몰)을 옥시염화인(20ml)-염화티오닐(20ml)에 현탁시켜 하루 가열환류한다. 감압하 용매를 증류제거후, 얻어진 잔사를 염화메틸렌에 용해시키고 수세한다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 실리카겔컬럼크로마토그래피에서 정제하여 표기화합물의 담갈색졀정(0.76g, 수율 70%)을 얻었다.
[제조예 7]
1,4,6-트리클로로프탈라진
6-시아노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온에서 제조예 3과 같이하여 표기화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ; 8.0l (1H, dd, J = 9.0, 2.0 Hz), 8.29 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.0 Hz)
[제조예 8]
1,4-디클로로-6-니트로프탈라진
2,3-디히드로-6-니트로-1,4-프탈라진디온에서 제조예 3과 같이하여 표기화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ; 8.02 (1H, dd, J = 9.0, 0.5 Hz),
8.83 (1H, dd, J =9.0, 2.0Hz), 9.20(1H, dd, J = 2.0, 0.5 Hz)
[제조예 9]
5-클로로-3-(피리드-3- 일) 메틸렌프탈리드
4-클로로프탈산 무수물 5.0g, 3-피리딜아세트산 염산염 5.5g, 무수아세트산나트륨 0.5g을 무용매에서 200℃로 10분간 교반하였다.
에탄올 100ml를 가하여 빙냉하고 석출한 결정을 여취하면 표기화합물이 황주황색 결정으로 2.68g 얻어졌다.
1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ; 7.24(1H, s),
7.79 (1H, dd, J = 8.0, 2.0Hz), 7.89 (1H, dd, J = 8.0, 5.5Hz),
8.03 (1H, dd, J = 8.0, 0.5 Hz), 8.35 (1H, dd, J=2.0, 1.5Hz),
8.56 (1H, ddd, J = 8.0, 2.0, 0.54Hz), 8.74(1H, dd, J =5.5, 1.5),
9.00(1H, d, J=2.0)
[제조예 10]
6-클로로-4-(3-피리딜메틸)-1(2H)-프탈라진온
5-클로로-3-(피리드-3-일) 메틸렐프탈리드 2.68g을 에탄올 100ml에 용해하고, 히드라진 1 수화물 2.0ml를 가하여 4시간 가열환류하였다. 반응액에 물 200ml를 가하여 묽은염산으로 중화하였다. 석출안 결정을 여취하면 표기화합물을 황색분말로서 1.87g얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ; 4.37 (2H, s),
7.33 (1H, ddd J = 8.5, 4.5, 1.0 Hz), 7.67-7.70 (1H, m),
7.89 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.0 Hz),
8.26 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.44(1H, dd, J=4.5, 1.5), 8.58-8.59(1H, m), 12.68 (1H, s).
[제조예 11]
1,6-디클로로-4-(3-피리딜메틸)프탈라진
6-클로로-4-(3-피리딜메틸)-1(2H)-프탈라진온 0.86g을 옥시염화인 10ml에 현탁하여 2시간 가열환류하였다. 감압하 옥시염화인을 증류졔거하고 잔사를 테트라히드로푸란에 용해하여 트리에틸아민으로 중화하였다. 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하 용매를 증류제거하고 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 표기화합물을 담황색 결정으로서 0.49g 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 4.68 (2H, S),
7.23 (1H, dd, J = 8.0, 4.5 Hz), 7.63 (1H, ddd, J = 8.0, 2.0, 1.5Hz),
7.90 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 8.03(1H, d, J = 2.0 Hz),
8.28 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.50 (1H, dd, J = 4.5, 1.5Hz),
8.66 (1H, d, J = 2.0 Hz)
[제조예 12]
4,6-디클로로-1-(3-피리딜메틸) 프탈라진
4-클로로프탈산 무수물 5.0g, 3-피리딜아세트산염산염 5.5g, 무수아세트산나트륨 0.5g을 무용매에서 200℃로 10분간 교반하였다.
에탄올 100ml를 가하여 빙냉하고, 석출한 결정을 여별하여 감압하 농축하고 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 원점 부분을 제거하였다. 감압하 농축후, 에탄올 50ml에 용해하고 허드라진 1수화물 2.0g을 가하여 6시간 가열환류하였다. 감압하 용매를 증류제거하고 묽은 염산수를 가하여 용액으로 하였다. 포화탄산수소나트륨용액으로 중화하고, 클로로포름- 메탄올 혼합용매로 추출하였다.
유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하여 감압하 용매를 증류제거하면 7-클로로-4-(3-피리딜메틸)-1(2H)-프탈라진온과 6-클로로-4-(3-피리딜메틸)-1(2H)-프탈라진온의 혼합물이 담갈색 고체로서 2.27g 얻어졌다. 이 혼합물 2.24g(8.25mmol) 을 옥시염화인 20ml에 현탁하고 2시간 가열환류하였다. 반응액을 감압전조한 후, 디클로로메탄에 용해하여 포화탄산나트륨수로 중화하였다. 또한, 디클로로메탄으로 2회 추출을 행하고, 유기층을 모아 물과 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류제거하고, 미정제 생성물 1.22g을 실리카겔컬럼크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄몰=40:1)로 생성분리하여 백색결정의 표기화합물609mg(2.10mmol)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 4,71 (2H, s),
7.20 (1H, dd, J = 8.0, 5.0 Hz), 7.60 (1H, ddd, J = 8.0, 2.0, 1.5 Hz),
7.86 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.5 Hz),
8.27 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.46 (1H, dd, J = 5.0, 1.5 Hz),
8.65 (1H, d, J = 2.0 Hz).
[실시예 1]
1-클로로-4-(3-클로로-4-메톡시벤질) 아미노- 시아노프탈라진
제조예 3에서 합성한 6-시아노-1,4-디클로로프탈라진 66.2g, 3-클로로-4매톡시벤질아민 92g을 테트라히드로푸란 1200ml에 현탁하고, 트리에틸아민 250ml를 가하여 6시간 가열환류하였다.
석출한 결정을 여별한 후, 여액을 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용매;톨루엔-테트라히드로푸란=10:1)에 의해 정제하여 보다 극성이 낮은 것으로서 표기화합물을 담황색결정으로 59g 얻었다.
융점 213.0-214.5℃
MASS 359 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ; 3.87 (3H, s), 4.78 (2H, d, J = 5.0 Hz),
5.75 (1H, t, J = 5.0 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.5 Hz),
7.31 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.43 (1H, d, J = 2.0 Hz),
8.05 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz), 8.24 (1H, dd, J = 1.5, 1.0 Hz),
8.29 (1H, dd, J = 8.5, 0.5 Hz).
[실시예 2]
4-클로로-1-(3-클로로-4- 메톡시벤질) 아미노-6-시아노프탈라진
실시예 1과 같이하여 더욱 극성이 높은 것으로서 표기화합물을 백색결정으로 27g얻었다.
융점 122.0-123.5℃
MASS 359 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ; 3.91 (3H, s), 4.80 (2H, d, J = 5.5 Hz),
5.43 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.5 Hz),
7.33 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.45 (1H, d, J = 2.0 Hz),
8.89 (1H, dd, J = 8.5, 0.5 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz),
8.55 (1H, dd, J = 1.5, 0.5 Hz).
[실시예 3]
4-(3-클로로-4-메톡시벤질) 아미노-6-시아노-1-(4-히드록시피패리디노) 프탈라진
실시예 1에서 얻은 1-클로로-4-(3-클로로-4-메톡시벤질) 아미노-6-시아노프탈라진 10.0g을 N-메틸-2- 피롤리딘온 50ml에 용해하고 4-히드록시피리딘 43.32g, 디이소프로필에틸아민 10ml를 가하여 170℃에서 8시간 가열하였다.
아세트산에틸을 가하여 물로 3회, 포화식염수로 1회 세정하였다. 무수광산마그네슘으로 건조후, 감압하 용매를 증류제거하였다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용매; 염화메틸렌- 메탄올=30:1)로 정제하여 표기화합물을 황색결정으로서 10.1g 얻었다.
융점 172.0-173.5℃
MASS 424 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ; 1.70 (1H, brs), 1.80-1.90 (2H, M),
2.07-2.15 (2H, m), 3.05-3.15 (2H, m), 3.50-3.60 (2H, m),
3.87 (3H, s), 3.90-4.00 (1H, m), 4.74 (2H, d, J = 5.0 Hz),
5.41 (1H, t, J = 5.0 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.5 Hz),
7.29 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.0 Hz),
7.95 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 8.5 Hz),
8.21 (1H, s)
[실시예 4]
4-(3-클로로-4- 메톡시벤질) 아미노-6-시아노-1-(4-히드톡시피페리디노) 프탈라진 염산염
실시예 1에서 얻은 1-클로로-4-(3-클로로-4-메톡시벤질) 아미노-6-시아노프탈라진 10.0g을 N-메틸-2-피페리돈 50ml에 용해하고, 4- 히드록시피리딘 43.32g, 디이소프로필에틸아민 10ml를 가하여 170℃에서 8시간 가열하였다.
아세트산에틸을 가하고 물로 3회, 포화식염수로 1회 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 증류제거하였다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(용매;염화메틸렌- 매탄올=30:1)로 정제하여 4-(3-클로로-4- 메톡시벤질) 아미노-6- 시아노-1-(4-히드록시피페리디노) 프탈라진을 황색결정으로서 10.1g 얻었다. 이 화합물 10.8g을 에탄올 60ml- 물30m1에 현탁하고, 1N 염산수 30ml를 가하였다. 일단 가열용해후, 실온에서 방치하여 냉각하였다.
석출한 결정을 여취하여 80℃에서 하룻밤 내내 온풍건조하여 표기화합물을 황색결정으로서 9.37g얻었다.
융점 217-227 (분해) ℃
MASS 424 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ ; 1.61-1,70 (2H, m), 1.90-1.97 (2H, m),
2.97-3.04 (2H, m), 3.37-3.48 (2H, m), 3.70-3.79 (1H, m), 3.84 (3H, s),
4.70 (2H, d, J = 5.5Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.5 Hz),
7.44 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.0 Hz),
8.23 (1H, d, J = 8.5), 8.45 (1H, d, J = 8.5 Hz), 9.33(1H, s),
10.10 (1H, brs), 14.00(1H, brs)
[실시예 5]
4-(3-클로로-4- 매톡시벤질) 아미노-6-시아노-1-[4-옥소-1,4-디히드로피리드-1-일] 프탈라진
실시예 3과 같이하여 표기화합물을 얻었다.
융점 218-219℃
MASS 418 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ ; 3.83 (3H, s), 4.67 (2H, d, J = 5.6 Hz),
7.11 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.27 (2H, dd, J = 1.6Hz, 4.4Hz)
7.36 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.48 (1H, d, J = 2.0 Hz),
8.18-8.24 (2H, m), 8.31 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz),
8.56 (2H, dd, J=1.6Hz, 4.4Hz), 9.02 (1H, d, J = 1.2Hz)
[실시예 6]
4-(3-클로로-4-메톡시벤질) 아미노-6-시아노-1-[4-(히드록시메틸)피페리디노]프탈라진 염산염
실시예 4와 같이하여 표기화합물을 얻었다.
MASS 438 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ ; 1.40-1.50 (2H, m), 1.61 (1H, bs),
1.78-1.84 (2H, m), 2.82-2.91 (2H, m), 3.33 (2H, d, J = 6,1Hz),
3.52-3.62 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.71 (2H, d, J = 5.0Hz),
7.14 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.4),
7.61 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.21 (1Hd, J = 8.8 Hz),
8.46 (1H, d, J = 8.8Hz), 9.42 (1H, s)
[실시예 7]
4-(3-클로로-4-메톡시벤질) 아미노-6-시아노-1-(3-히드록시프로필) 아미노프탈라진
실시예 3과 같이하여 표기화합물을 얻었다.
융점 132-135℃
MASS 398 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ; 1.91-1.98 (2H, m), 3.40 (1H, br s),
3.71-3.76 (1H, m), 3.80 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.81 (2H, t, J= 5.6 Hz),
3.91 (3H, s), 4.68 (2H, d, J = 6.4 Hz), 5.30-5.34 (1H, t, J= 6.4 Hz),
6.92 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.4Hz, 2.4Hz),
7.46 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.8 Hz),
7.95 (1H, dd, J=8.8, 1.6Hz), 8.10 (1H, d, J = 1.6Hz)
[실시예 8]
4-(3-클로로-4-메톡시벤질) 아미노-6- 시아노-1-[4-(2-히드록시에틸) 피페리디노] 프탈라진 염산염
실시예 4와 같이하여 표기화합물을 얻었다.
융점 230 (분해) ℃
MASS 452 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ ; 1.39-1.53 (4H, m), 1.65 (1H, m),
1.82 (2H, m), 2.87 (2H, m), 3.50 (2H, t, J = 6.8 Hz),
3.56 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.47 (2H, d, J = 5.3 Hz),
7.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz),
7.63 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.6 Hz),
8.47 (1H, dd, J=8.6, 1.5Hz), 9.53 (1H, dr s)
[실시예 9]
4-(3-클로로-4-메톡시벤질) 아미노-6-시아노-1-(4-히드록시-4-메틸피페리디노) 프탈라진 염산염
실시예 4와 같이하여 표기화합물을 얻었다.
융점 230-240℃ (분해)
MASS 438 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ ; 1.22 (3H, s), 1.61-1.71 (2H, m),
1.73-1.84 (2H, m), 3.18-3.33 (4H, m), 3.85 (3H, s),
4.76 (2H, d, J = 5.1 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.6 Hz),
7.51 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.66 (1H, d, J = 2.0 Hz),
8.23 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.46 (1H, dd, J=8.4, 1.0 Hz),
9.63 (1H, s)
[실시예 10]
4-(3-클로로-4-메톡시벤질) 아미노-6-시아노-1-(3-히드록시피페리디노) 프탈라진 염산염
실시예 4와 같이하여 표기화합물을 얻었다.
융점 189-199℃
MASS 452 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ ; 1.45 (1H, m), 1.71 (1H, m),
1.84 -1.97 (2H, m), 2.86 (1H, m), 2.98 (1H, m), 3.32(1H, m),
3.42 (1H, m), 3.83 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.76 (2H, d, J = 5.7 Hz),
7.16 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz),
7.66 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.31 (1H, d, J = 8.4 Hz),
8.49 (1H, dd, J=8.4, 1.3Hz), 9.61 (1H, s)
[실시예 11]
4-(3-클로로-4-메톡시벤질) 아미노-6-시아노-1-(2-피리딜메틸) 아미노드탈라진 2염산염
실시예 4와 같이하여 표기화합물을 얻었다.
융점 188-190℃
MASS 431 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CD30D) δ ; 3.83 (3H, s), 4.62 (2H, s), 5.05 (2H, s),
7.08 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz),
7.47 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.48 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz),
8.57 (1H, ddd, J = 8.0, 8.0, 1.5 Hz), 8.62 (1H, d, J = 8.5 Hz),
8.76-8.78 (1H, m), 9.06 (1H, d, J = 1.5 Hz).
[실시예 12]
4-(3-클로로-4-메톡시벤질) 아미노-6-시아노-1-(4-피리딜메틸) 아미노프탈라진 2염산염
실시예 4와 같이하여 표기화합물을 얻었다.
융점 212-214℃
MASS 431 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CD30D) δ ; 3.88 (3H, s), 4.61 (2H, s), 4.97 (2H, s),
7.08 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz),
7.47 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.11-8.14 (2H, m),
8. 48 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz), 8.62 (1H, d, J = 8.5 Hz),
8.77-8.79 (2H, m), 9.04 (1H, d, J = 1.5 Hz).
[실시예 13]
4-(3-클로로-4-메톡시벤질) 아미노-6-시아노-1-(3-피리딜메틸) 아미노프탈라진 2염산염
실시예 4와 같이하어 표기화합물을 얻었다.
융점 195.0-196.5℃
MASS 431 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ ; 3.84 (3H, s), 4.78 -4.82 (2H, m),
4.78-4.82 (2H, m), 7.12 (1H, d, J = 8.5 Hz),
7.40 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.0 Hz),
7.92 (1H, dd, J = 8.0, 5.5 Hz), 8.46-8.52 (1H, m)
8.58 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz), 8.77 (1H, d, J= 5.5 Hz),
8.82-8.92 (1H, m), 8.93(1H, d, J=1.5 Hz), 9.36-9.42 (1H, m).
[실시예 14]
4-(3-클로로-4-메톡시벤질) 아미노-6-시아노-1-[N-(3-히드록시프로필)-N-메틸아미노] 프탈라진
실시예 3과 같이하여 됴기화합물을 얻었다.
융점 amorphous
MASS 412 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ ; 1.72 -1.79 (1H, m), 2.83 (3H, s),
3.14-3.22 (2H, m), 3.41-3.48 (2H, m) 3.83 (3H, s),
4.45 (1H, t, J = 4.8 Hz), 4.64 (2H, d, J = 5.6 Hz),
7.10 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8, 2 Hz),
7.46 (1H, d, J = 2 Hz), 7.85 (1H, t, J= 5.6 Hz), 8.13-8.22 (2H, m),
8.88 (1H, d, J = 1.2 Hz)
[실시예 15]
4-(3-클로로-4-메톡시벤질) 아미노-6-시아노-1-[4-(2-피리딜) 피페라진-1-일] 프탈라진 2 염산염
실시예 4와 같이하여 표기화합물을 얻었다,
융점 205-215 (분해) ℃
MASS 486 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CD30D) δ ; 3.59 (4H, m), 3.90 (3H, s), 4.01 (4H, m),
4.74 (2H, s), 4.07 (1H, m), 7.12 (1H, d, J = 8.6 Hz),
7.41 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.50 (1H, d, J = 9.2 Hz),
7.54 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.02 (1H, m), 8.11 (1H, m),
8.44 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 8.49 (1H, dd, J = 8.4, 0.8 Hz),
9.09 (1H, dd, J = 1.6, 0.8 Hz).
[실시예 16]
4-(3-클로로-4-메톡시벤질) 아미노-6-시아노-1-[4-(2-피리미딜) 피페라진-1- 일] 프탈라진 2 염산염
실시예 4와 같이하여 표기화합물을 얻었다.
융점 205-209 (분해) ℃
MASS 487 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CD30D) δ ; 3.52 (4H, m), 3.90 (3H, s), 4.17 (4H, m),
4.73 (2H, s), 6.94 (1H, t, J = 4.8 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.4 Hz),
7.41 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.4 Hz),
8.43 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 8.49 (1H, dd, J = 8.4, 0.6 Hz),
8.57 (2H, d, J = 4.8 Hz), 9.08 (1H, dd, J = 1.6, 0.6 Hz).
[실시예 17]
1-(4-카르바모일피페리디노)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노-6-시아노프탈라진
실시예 3과 같이하이 표기화합물을 얻었다.
융점 228-230 (분해)。C
MASS 451 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ ; 1.80-1.95 (4H, m), 2.30 (1H, s),
2.82 (2H, m), 3.44 (2H, s), 3.82 (3H, s), 4.64 (2H, d, J = 5.8 Hz),
6.80 (1H, br s), 7.10 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.32 (1H, br s),
7.35 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.46 (1H, d, J = 2.0 Hz),
7.91 (1H, t, J = 5.8 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 8.8 Hz),
8.20 (1H, dd, J = 8.8, 1.2 Hz), 8.89 (1H, d, J = 1.2 Hz).
[실시예 18]
4-(3-클로로-4-메톡시벤질) 아미노-6-시아노-1-[4-(2-히드록시에릴) 피페라진-1- 일] 프탈마진 2염산염
실시예 3과 같이하여 4-(3-클로로-4-메톡시벤질) 아미노-6-시아노-1-[4- (2-히드록시에틸) 피페라진-1- 일] 프탈라진을 얻었다. 이 화합물 12.0g(26.5mmol) 을 아세톤 600ml에 현탁하여 1N 염산 60ml를 가하고 실온에서 30분 교반하였다. 석출한 결정을 여취하여 90℃에서 6시간 건조하어 표기화합물 13.06g을 담황색 분말로서 얻었다.
융점 185-189℃
MASS 453 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ ; 3.25-3.31 (2H, m), 3.37-3.52 (5H, m),
3.60-(3.70 (4H, m), 3.85 (3H, s), 3.86 (2H, br t, J = 5.7 Hz),
4.82 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.8 Hz),
7.53 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.0 Hz),
8.33 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.65 (1H, dd, J = 8.4, 1.1 Hz),
9.67 (1H, s), 11.14 (br 1H).
[실시예 19]
4-(3-클로로-4-메톡시벤질) 아미노-6-시아노-1-(4-옥소피페리디노) 프탈라진 염산염
실시예 3과 같이하여 얻어진 4-(3-클로로-4-메톡시벤질) 아미노-6-시아노-1-(4,4-에틸렌디옥시피페리디노) 프탈라진 565mg(1.21mmol)을 트리플루오로아세트산 5ml에 용해하여 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액을 감압건고한 뒤, 디클로로메탄에 용해시켜 포화탄산수소나트륨수로 중화하였다. 또한 디클로로메탄으로 2회 추출을 행하고, 유기층을 감압증류제거하였다. 미정제 생성물을 실리카겔컬럼크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산=3:1)로 정제 분리하면 담황색 고체 565mg이 얻어지며,또한 50%-에탄올 수용액에서 재졀정을 행하여 4-(3-클로로-4-메톡시벤질) 아미노-6-시아노-1-(4-옥소피페리디노) 프탈라진 423mg (1.00mmol)을 얻었다. 이것을 실시예 4의 염산염으로 하는 방법과 동일하게 하여 표기화합물을 얻었다.
융점 206℃ (분해)
MASS 422 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ ; 2.62-2.68 (4H, m), 3.55-3.61 (4H, m),
3.85 (3H, s), 4.77 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.5 Hz),
7.49 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.0 Hz),
8.40 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.50 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz),
9.55 (1H, d, J = 1.5 Hz).
[실시예 20]
1-(4-카르복시피페리디노)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노-6-시아노프탈라진 염산염
실시예 1에서 얻은 1-클로로-4-(3-클로로-4-메톡시벤질) 아미노-6- 시아노프탈라진 2g과 이소니페코트산-t-부틸에스테르 2g을 N-메틸-2-피롤리돈 20ml에 용해하어 170℃에서 5시간 가열하였다. 냉각후, 문을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세하고, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피에 회부하고 톨루엔-테트라히드로푸란(10:1)으로 용출하여 1-(4-tert-부톡시카르보닐피페리디노)-4-(3-클로로-4-매톡시벤질) 아미노-6-시아노프탈라진을 1.6g 얻었다.
1-(4-tert-부톡시카르보닐피페리디노)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노-6-시아노프탈라진 1.2g을 포름산 20ml중 실온에서 20시간 교반하였다. 감압하 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피에 회부하고 디클로로메탄- 메단올(10:1)로 용충하여 표기화합물을 1.05g 얻었다.
융점 270℃
MASS 452 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ ; 1.88-1.93 (2H, m), 1.96-2.03 (2H, m),
2.50-2.59 (1H, m), 2.92-3.01 (2H, m), 3.50-3.58 (2H, m) 3.85 (3H, s),
4.74 (2H, d, J = 5.2 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.4 Hz),
7.48 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.4 Hz),
8.26 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.46 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz),
9.49 (1H, d, J = 1.2 Hz).
[실시예 21]
4-(3-클로로-4-메톡시벤질) 아미노-6- 시아노-1(2H)-프탈라진온
실시예 1에서 얻은 1-클로로-4-(3-클로로-4-메톡시벤질) 아미노-6-시아노프탈라진 1.0g을 N-메틸-2-피페리돈 10ml에 용해하고, 아세트산 0.26ml, 디이소프로필에틸아민 2.1ml 를 가하였다. 170℃에서 7시간 교반한 후, 물 100ml를 가하여 석출한 결정을 여취하였다.
에탄올-물로 재결정하여 표기화합물을 황색결정으로서 0.6g얻었다.
융점 292.5-294℃
MASS 341 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ ; 3.81 (3H, s), 4.36 (2H, d, J = 5.5 Hz),
7.07 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz),
7.30 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.41 (1H, d, J = 2.0 Hz),
8.19 (1H, dd, J = 8.0, 1.0 Hz), 8.32 (1H, dd, J = 8.0 Hz),
8.73 (1H, d, J = 1.0 Hz), 11.86 (1H, s).
[실시예 22]
2-tert-부톡시카르보닐메틸-4-(3-클로로-4-메톡시벤질) 아미노-6-시아노-1(2H)-프탈라진온
실시예 21에서 얻은 4-(3-클로로-4-메톡시벤질) 아미노-6-시아노-1(2H)-프탈라진온 0.20g 을 N-매틸-2-피롤리딘온 5ml에 용해하여 브로모아세트산 t-부틸 0.14g, 탄산칼륨 0.24g을 가하였다. 80℃에서 4시간 교반 후, 반응액을 물에 붓고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 2회, 포화식염수로 세정하였다. 무수황상 마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 증류제거하여 표기화합물을 황색결정으로서 0.41g 얻었다.
융점 173.5-175℃
MASS 454 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ ; 1.49 (9H, s), 3.90 (3H, s),
4.37 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.91 (2H, d, J = 5.0 Hz),
6.90 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz),
7.42 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz),
8.00 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.53 (1H, d, J = 8.0 Hz).
[실시예 23]
2-카르복시메틸-4-(3-클로로-4-메톡시벰질) 아미노-6-시아노-1(2H)-프탈라진온
실시예 22에서 얻은 t-부틸에스테르체 0.41g에 트리플루오로아세트산 5ml를 가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 감압하 트리플루오로아세트산을 증류제거하고 잔사를 에탄올-물로 재결정하여 표기화합물을 황색결정으로서 0.06g얻었다.
융점 173-175℃
MASS 399 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ ; 3.81 (3H, s), 4.34 (2H, d, J = 5.5 Hz),
4.62 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz),
7.43 (1H, t, J = 5.5Hz), 7.45 (1H, d, J = 2.0 Hz),
8.22 (1H, dd, J = 8.0, 1.0 Hz), 8. 34 (1H, d, J = 2.0 Hz),
8.74 (1H, d, J = 1.0 Hz), 12.95 (1H, br s.
[실시예 24]
4-(3-클로로-4-메톡시벤질) 아미노-6-시아노-2-[3- (테트라히드로피란-2-일옥시) 프로필]-1(2H)-프탈라진온
실시예 21에서 얻은 4-(3-클로로-4-메톡시벤질) 아미노-6-시아노-1(2H)-프탈라진온 0.20g을 N-메틸-2-피롤리딘온 5ml에 용해하고, 3-브로모프로필-2-테트라히드로피란일테르 0.24g, 탄산칼륨 0.24g 을 가하였다. 50℃에서 4시간 교반 후, 반응액을 물에 붓고 아세트산에틸로. 추출하였다. 유기층을 물로 2회, 포화식염수로 세정하였다. 무수황산 마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 증류제거하였다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용매; n-헥산-아세트산에틸=1:1)로 정제하여 표기화합물을 황색결정으로서 0.20g 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ; 1.44-1.83 (6H, m), 2.08-2.17 (2H, m),
3.45-3.51 (2H, m), 3.81-3.87 (2H, m), 3.89 (3h, s),
4.17-4.30 (2H, m), 4.46 (2H, d, J = 5.5 Hz, 4.57-4.59 (1H, m),
5.02 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.5 Hz),
7.28 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.44 (1H, d, J = 2.0 Hz),
7.93 (1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 1.5, 1.0 Hz),
8.55 (1H, dd, J = 8.0, 0.5 Hz).
[실시예 25]
4-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노-6-시아노-2-(3-히드록시프로필)-1(2H)-프탈라진온
실시예 24에서 얻은 4-(3-클로로-4- 메톡시벤질) 아미노-6-시아노-2-[3-(테트라히드로피란-2- 일옥시) 프로필]-1(2H)-프탈라진온 0.20g 에 메탄올 20ml, 1N염산 2ml를 가하여 실온에서 3시간 교반하였다.
감압하 용매를 증류제거하였다. 잔사를 에탄올-물로서 재결정하여 표기화합물을 황색결정으로 0.14g 얻었다.
융점 191.5-193.0℃
MASS 399 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ ; 1.79 (2H, quint, J = 6.0Hz),
3.40 (2H, q, J = 6.0 Hz), 3.81 (3H, s), 3.99 (@h, t, J = 6.0 Hz),
4.36 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.5 Hz),
7.33 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.45 (1H, t, J = 5.0 Hz),
7.46 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.19 (1H, dd, J =8.0, 1.5 Hz),
8.34 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.71 (1H, d, J =1.5 Hz)
[실시예 26]
6-시아노-1-(4-히드록시피페리디노)-4-(3,4-메틸렌디옥시벤질) 아미노프탈라진 염산염
실시예 1과 같이하여 얻은 10-클로로-6-시아노-4-(3,4-메틸렌디옥시벤질) 아미노프탈라진에서 실시예 4와 같이하여 표기화합물을 얻었다.
MASS 404 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ ; 1.52-1.70 (2H, m), 1.86-1.95 (2H, m),
2.94=3.02 (2H, m), 3.38-3.46 (2H, m), 3.69-3.75 (1H, m),
4.73 (2H, d, J = 5.0 Hz), 6.87(1H, d, J = 8.0 Hz),
7.04 (1H, dd, J = 8, 1.6 Hz) 7.16 (1H, d, J = 1.6 Hz),
8.19 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.69 (1H, s).
[실시예 27]
4-(3-클로로-4-메톡시벤질) 아미노-1,6-디클로로프탈라진
제조예 7에서 얻은 1,4,6-트리클로로프탈라진에서 실시예 1과 같이하여 표기화합물을 얻었다.
융점 197-198.5℃
MASS 368 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ; 3. 89 (3H, s), 4.78 (2H, d, J = 5.5 Hz),
5.32 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.5 Hz),
7.32 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.45 (1H, d, J = 2.0 Hz),
7.77 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 9.0, 2.0 Hz),
8.15 (1H, d, J = 9.0Hz).
[실시예 28]
1-(3-클로로-4-메톡시벤질) 아미노-4,6-디글로로프탈라진
실시예7에서 얻은 1,4,6-트리클로로프탈라진에서 실시예2와 같이하여 표기화합물을 얻었다.
융점 168-169.5℃
MASS 368 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ; 3.90 (3H, s), 4.78(2H, d, J = 5.5 Hz),
5.30 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.5 Hz),
7.33 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.45 (1H, d, J = 2.0 Hz),
7.72 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 9.0, 2.0 Hz),
8.18 (1H, d, J = 2.0 Hz).
[실시예 29]
6-클로로-4-(3-클로로-4-메톡시벤질) 아미노-1-(3-히드록시피롤리디노) 프탈라진
실시예 27에서 얻은 4-(3-클로로-4-메톡시벤질) 아미노-1,6-디클로로프탈라진에서 실시예 3과 같이하여 표기화합물을 얻었다.
융점 191-193℃
MASS 419 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ; 2.01-2.08(1H, m), 2.14-2.24(1H, m),
3.56-3.64(1H, m), 3.73(1H, dt, J = 14 Hz, 4 Hz),
3.82 (1H, dd, J = 6 Hz, 16 Hz), 4.58-4.62 (1H, m),
4.69 (2H, d, J = 6 Hz), 4.83-4.90 (1H, br t),
6.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 2.2 Hz, 8.4 Hz),
7.45 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.68 (1H, dd, J =2.0 Hz, 8.8 Hz),
7.72 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.10 (1H, d, J =8.8 Hz)
[실시예 30]
(R)-6-클로로-4-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노-1-[2-(히드록시메틸)피롤리디노]프탈라진염산염
실시예 27에서 얻은 4-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노-1, 6-디클로로프탈라진에서 실시예 4와 같이하여 표기화합물을 얻었다.
융점 163-165℃
MASS 433 (MH+)
1H-NMA (400 ㎒, CDCl3) δ; 1.80-1.95(1H, m), 1.95-2.04 (1H, m),
2.15-2.24 (1H, m), 3.42-3.48 (1H, m), 3.75 (1H, dd, J=1.6 Hz, 8 Hz),
3.86 (1H, dd, J=6 Hz), 3.90 (3H, s), 3.90 - 3.97 (1H, m),
4.70 (2H, d, J=6 Hz), 4.70-4.77 (1H, m), 4.83 (1H, br t, J=6 Hz),
6.91 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.31 (1H, dd, J=8.4, 2.2 Hz),
7.45 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.69 (1H, dd, J=8.4 Hz, 2.0 Hz),
7.72 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.08 (1H, d, J=2.0 Hz)
[실시예 31]
6-클로로-4-(3-클로로-4-메톡시벤질) 아미노-1-(이미다졸-1-일)프탈라진
실시예 27에서 얻은 4-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노-1, 6-디클로로프탈라진에서 실시예 3과 같이하여 표기화합물을 얻었다.
융점 221-222.5℃
1H-NMA (400 ㎒, CDCl3) δ; 3.91(3H, s), 4.86 (2H, d, J=5.5 Hz),
5.56 (1H, t, J=5.5 Hz), 6.93 (1H, d, J=8.5), 7.31(1H, br s),
7.36 (1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 7.41-7.42 (1H, m),
7.48 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.67 (1H, d, J=9.0 Hz),
7.81 (1H, dd, J=9.0, 2.0 Hz), 7.99 (1H, br s).
[실시예 32]
6-클로로-4-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노-1-(4-히드록시피페리디노)-프탈라진 염산염
실시예 27에서 얻은 4-(3-클로로-4-메톡시벤질) 아미노-1, 6-디클로로프탈라진에서 실시예 4와 같이하여 표기화합물을 얻었다.
융점 229-232(분해) ℃
MASS 433 (MH+)
1H-NMA (400 ㎒, CDCl3) δ; 1.60-1.70(2H, m), 1.86-1.97 (2H, m),
2.95-3.60 (2H, m), 3.38-3.48 (2H, m), 3.69-3.78 (1H, m),
3.92 (3H, s), 4.68 (2H, d, J=4.6 Hz), 7.13 (1H, d, J=8.8 Hz),
7.43 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.58 (1H, s), 8.60-8.15 (2H, m),
9.01 (1H, s).
[실시예 33]
1,6-비스-(4-히드록시피페리디노)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노프탈라진
실시예 32와 같이하여 더욱 극성이 높은 것으로서 표기화합물을 얻었다.
MASS 498 (MH+)
1H-NMA (400 ㎒, CDCl3) δ; 1.40-1.51(2H, m), 1.55-1.65 (2H, m),
1.80-1.91 (4H, m), 2.78-2.85 (2H, m), 3.03-3.11 (2H, m),
3.27-3.34 (2H, m), 3.56-3.66 (1H, m), 3.66-3.25 (1H, m),
3.76-3.82 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.60 (2H, d, J=5.3 Hz),
4.68 (1H, d, J=4.1 Hz), 4.22 (1H, d, J=4.1 Hz),
7.34 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.28 (1H, dd, J=8.6 Hz, 2.0 Hz),
7.38-7.41 (2H, m), 7.43 (1H, t, J=5.5 Hz),
7.51 (1H, dD, J=9 Hz, 2.0 Hz), 7.72 (1H, d, J=9.0 Hz)
[실시예 34]
6-클로로-4-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노-1-모르폴리노프탈라진 염산염
실시예 27에서 얻은 4-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노-1, 6-디클로로프탈라진에서 실시예 4와 같이하여 표기화합물을 얻었다.
융점 255-261(분해) ℃
MASS 419 (MH+)
1H-NMA (400 ㎒, CDCl3) δ; 3.20-3.23 (4H, m), 3.82-3.96 (4H, m),
3.85 (3H, s), 4.74 (2H, d, J=6.0 Hz), 7.15 (1H, d, J=8.8 Hz),
7.48 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.63 (1H, d, J=2.0 Hz)
8.13 (1H, d, J=8.8, 2.0 Hz), 8.21 (1H, d, J=8.8 Hz)
9.16 (1H, d, J=2.0 Hz), 10.50 (1H, br t), 13.97 (1H, br s)
[실시예 35]
6-클로로-4-(3-클로로 -4-메톡시벤질) 아미노-1-(3-히드록시프로필)아미노프탈라진
실시예 27에서 얻은 4-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노-1, 6-디클로로프탈라진에서 실시예 3과 같이하여 표기화합물을 얻었다.
융점 131-138℃
MASS 407 (MH+)
1H-NMA (400 ㎒, CDCl3) δ; 1.83-1.94 (2H, m), 3.75 (2H, t, J=5.4 Hz),
3.80 (2H, t, J=5.4 Hz), 3.90 (3H, s), 4.59 (1H, br t, J=4.8 Hz),
4.66 (2H, d, J=4.8 Hz), 5.14 (1H, br t), 6.91 (1H, d, J=8.4 Hz),
7.32 (1H, dd, J=8.5, 2.4 Hz), 7.45 (1H, d, J=2.4 Hz),
7.69 (2H, s), 7.72 (1H, d, J=1.6 Hz).
[실시예 36]
6-클로로-4-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노-1-[4-(히드록시메틸)피페리디노]프탈라진
실시예 27에서 얻은 4-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노-1, 6-디클로로프탈라진에서 실시예 3과 같이하여 표기화합물을 얻었다.
융점 128-131℃
MASS 447 (MH+)
1H-NMA (400 ㎒, CDCl3) δ; 1.48-1.63 (3H, m), 1.76 (1H, m),
1.92 (2H, m), 3.01 (2H, dt, J=12.3, 2.0 Hz), 3.59-3.67 (4H, m),
3.89 (3H, s), 4.74 (2H, d, J=5.1 Hz), 4.99 (1H, br t, J=5.1 Hz),
6.89 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.32 (1H, dd, J=8.4, 2.2 Hz),
7.45 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.70 (1H, dd, J=8.6, 1.8 Hz),
7.73 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.99 (1H, d, J=8.6 Hz)
[실시예 37]
6-클로로-4-(3-클로로-4-메톡시벤질) 아미노-1-[4-(2-히드록시에틸)피페리디노] 프탈라진
실시예 27에서 얻은 4-(3-클로로-4-메톡시벤질) 아미노-1,6-디클로로프탈라진에서 실시예 3과 같이 하여 표기화합물을 얻었다.
융점 153-155℃
MASS 461(MH+)
1H-NMR (400㎒, CDCl3) δ; 1.41(1H, br s), 1.54(2H, m),
1.60-1.76(3H, m), 1.88(2H, m), 2.98(2H, dt, J=12.5, 1.8㎐),
3.59 (2H, m), 3.78(2H, br t, J=6.2㎐), 3.89 (3H, s),
4.74(2H, d, J=5.3㎐), 5.00(1H, br t, J=5.3㎐),
6.89(1H, d, J=8.4㎐), 7.31(1H, dd, J=8.4, 2.2㎐),
7.45(1H, d, J=2.2㎐), 7.69(1H, dd, J=8.8, 2.0㎐),
7.73(1H, d, J=2.2㎐), 7.98(1H, d, J=8.8㎐)
[실시예 38]
6-클로로-4-(3-클로로-4-메톡시벤질) 아미노-1-에톡시프탈라진
실시예 27에서 얻은 4-(3-클로로-4-메톡시벤질) 아미노-1,6-디클로로프탈라진 1.0g에 60%유성 수소화나트륨 120㎎과 에탄올 20㎖에서 얻은 용액을 가하여, 밀봉관중 150℃에서 하룻밤 가열한다. 냉각 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 아세트산에틸에 용해하고 수세하여 포화식염수로 씻고, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하 농축하여 얻은 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피에 회부하고 디클로로메탄-메탄올(50 : 1)에 용해하여 표기화합물을 0.9g얻었다.
융점 111-115℃
MASS 387 (MH+)
1H-NMR (400㎒, DMSO-d6) δ; 1.46(3H, t, J=7.2㎐), 3.82(3H, s),
4.43(2H, q, J=7.2㎐), 4.59(2H, d, J=5.6㎐),
7.08(1H, d, J=8.4㎐), 7.33(1H, dd, J=8.4, 2.0㎐),
7.44(1H, d, J=2.0㎐), 7.65(1H, t, J=5.6㎐),
7.90(1H, dd, J=8.8㎐, 2.0㎐), 8.03(1H, d, J=8.8㎐),
8.45(1H, d, J=2.0㎐)
[실시예 39]
6-클로로-4-(3-클로로-4-메톡시벤질) 아미노-1-(3-히드록시프로필옥시) 프탈라진
1.3-프로판디올 8㎖에 60%수소화나트륨 0.12g(3.0m㏖)을 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 실시예 27에서 얻은 화합물 1.0g(2.7m㏖)을 가하여 150℃에서 1시간 교반하였다. 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 물, 포화식염수로 유기층을 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증류제거하여 실리카겔컬럼크로마토그래피(용매 ; 디클로로메탄; 메탄올=30 : 1)로 정제하였다. 함수 에탄올에서 재결정하여 표기화합물 0.58g을 백색 침상결정으로서 얻었다.
융점 124-126℃
MASS 408(MH+)
1H-NMR (400㎒, CDCl3) δ; 2.11(2H, quintet, J=6.0㎐),
3.22(1H, br s), 3.82(2H, br), 3.87(3H, s),
4.67(2H, d, J=5.3㎐), 4.70(2H, t, J=6.0㎐)
5.08(1H, t, J=5.3㎐), 6.85(1H, d, J=8.4㎐),
7.28(1H, dd, J=8.4, 2.2㎐), 7.42(1H, d, J=2.2㎐),
7.69(1H, dd, J=8.8, 1.8㎐), 7.75(1H, d, J=1.8㎐),
8.05(1H, d, J=8.8㎐)
[실시예 40]
6-클로로-4-(3-클로로-4-메톡시벤질) 아미노-1-[N-(3-히드록시프로필)-N-메틸아미노] 프탈라진
실시예 27에서 얻은 화합물 1.0g(2.7m㏖)을 N-메틸-2-피롤리돈 9㎖에 용해하여 N-메틸프로판올아민 브롬화수소산염 0.7g(4.1m㏖), 무수탄산칼륨 1.41g(8.2m㏖)을 가하여 170℃에서 7.5시간 교반하였다. 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다.
물, 포화식염수로 유기층을 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증류제거하여 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용매 ; 디클로로메탄 : 메탄올=20 : 1)로 정제하였다.
디클로로메탄-에테르에서 결정화시켜 표기화합물 37㎎을 백색 침상결정으로서 얻었다.
융점 115-117℃
MASS 421(MH+)
1H-NMR (400㎒, CDCl3) δ; 1.95(2H, quintet, J=6.0㎐),
2.85(1H, br s), 2.99(3H, s), 3.51(2H, t, J=6.0㎐),
3.75(2H, t, J=6.0㎐), 3.90(3H, s), 4.74(2H, d, J=5.3㎐),
4.95(1H, br), 6.91(1H, d, J=8.4㎐),
7.33(1H, dd, J=8.4, 2.0㎐), 7.46(1H, d, J=2.2㎐),
7.72(1H, dd, J=9.3, 2.0㎐), 7.72(1H, d, J=2.0㎐),
8.05(1H, d, J=9.3㎐)
[실시예 41]
6-클로로-4-(3-클로로-4-메톡시벤질) 아미노-1-(4-옥소피페리디노) 프탈라진 염산염
실시예 27에서 얻은 화합물에서 실시예 19와 같이하여 표기화합물을 얻었다.
융점 197(분해)℃
MASS 431(MH+)
1H-NMR (400㎒, DMSO-d6) δ; 2.62-2.66(4H, m), 3.57-3.61(4H, m),
3.85(3H, s), 4.73(2H, d, J=6.0㎐), 7.16(1H, d, J=8.5㎐),
7.45(1H, dd, J=8.5, 2.0㎐), 7.60(1H, d, J=2.0 ㎐),
8.17(1H, dd, J=9.0, 2.2㎐), 8.28(1H, d, J=9.0㎐),
9.02(1H, br s).
[실시예 42]
6-클로로-4-(3-클로로-4-메톡시벤질) 아미노-1-(4-에톡시카르보닐피페리디노) 프탈라진
실시예 27에서 얻은 화합물에서 실시예 3과 같이하여 표기화합물을 얻었다.
융점 162-164.5℃
MASS 489(MH+)
1H-NMR (400㎒, CDCl3) δ; 1.29(3H, t, J=7.0㎐), 1.96-2.14(4H, m),
2.50-2.58(1H, m), 2.99-3.07(2H, m), 3.57-3.63(2H, m), 3.91(3H, s),
4.19(2H, q, J=7.0㎐), 4.75(2H, d, J=5.0㎐),
4.92(1H, t, J=5.0㎐), 6.91(1H, d, J=8.5㎐),
7.32(1H, dd, J=8.5, 2.0㎐), 7.46(1H, d, J=2.0㎐),
7.70(1H, d, J=2.0㎐), 7.71(1H, dd, J=8.0, 2.0㎐),
7.99(1H, d, J=8.0㎐).
[실시예 43]
1-(4-카르복시피페리디노)-6-클로로-4-(3-클로로-4-메톡시벤질) 아미노프탈라진
실시예 42에서 얻은 화합물 3.00g에 메탄올 50㎖, 테트라히드로푸란 50㎖, 1N수산화나트륨 수용액 10㎖를 가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 감압하 용매를 증류제거 후, 잔사를 물 100㎖에 용해하였다. 1N염산 10㎖를 가하였다. 석출한 결정을 여취하여 표기화합물을 담황색 결정으로서 2.76g얻었다.
융점 239.5-242℃
MASS 489(MH+)
1H-NMR (400㎒, DMSO-d6) δ; 1.78-1.90(2H, m), 1.93-2.00(2H, m),
2.40-2.50(1H, m), 2.83-2.90(2H, m), 3.35-3.45(2H, m), 3.82(3H, s),
4.61(2H, d, J=5.5㎐), 7.09(1H, d, J=8.5㎐),
7.33(1H, dd, J=8.5, 2.0㎐), 7.43(1H, d, J=2.0 ㎐),
7.75(1H, t, J=5.5㎐), 7.88(1H, dd, J=9.0, 2.0㎐),
7.98(1H, d, J=9.0㎐), 8.44(1H, d, J=2.0㎐).
[실시예 44]
1-[N-(3-카르복시프로필)-N-메틸아미노]-6-클로로-4-(3-클로로-4-메톡시벤질) 아미노프탈라진
실시예 27에서 얻은 화합물에서 실시예 3과 같이하여 6-클로로-1-[N-(3-에톡시카르보닐 프로필)-N-메틸아미노]-4-(3-클로로-4-메톡시벤질) 아미노프탈라진을 얻고, 이 화합물에서 실시예 43가 같이하여 표기화합물을 얻었다.
융점 248-250(분해)℃
1H-NMR (400㎒, DMSO-d6) δ; 1.76-1.86(1H, m), 2.60-214(1H, m),
2.80(3H, s), 3.06-3.14(2H, m), 3.81(3H, s),
4.59(2H, d, J=6㎐), 7.08(1H, d, J=8.4㎐),
7.34(1H, dd, J=8.4, 2.2㎐), 7.44(1H, d, J=2.2㎐),
7.86-7.95(2H, m), 8.02(1H, d, J=8.8㎐), 8.54(1H, d, J=2.0㎐).
[실시예 45]
6-클로로-1-(4-에톡시카르보닐피페리디노)-4-(3,4-메틸렌디옥시벤질) 아미노프탈라진
제조예 7에서 얻은 1,4,6-트리클로로프탈라진 3.38g과 피페로닐아민 2.21g에서 실시예 1과 같이 하여 1.6-디클로로-4-(3,4-메틸렌디옥시벤질) 아미노프탈라진과 4,6-디클로로-1-(3,4-메틸렌디옥시벤질) 아미노프탈라진의 혼합물을 4.83g얻었다. 이 혼합물 0.8g에서 실시예 3과 같이 하여 표기화합물을 더욱 극성이 낮은 화합물로서 0.22g 얻었다.
1H-NMR (400㎒, CDCl3) δ; 1.28(3H, t, J=7.0㎐), 1.90-2.10(4H, m),
2.46-2.55(1H, m), 2.96-3.05(2H, m), 3.53-3.60(2H, m),
4.16(2H, q, J=7.0㎐), 4.70(2H, d, J=5.0㎐),
5.21(1H, t, J=5.0㎐), 5.91(2H, s), 6.73(1H, d, J=8.0㎐),
6.87(1H, dd, J=8.0, 1.5㎐), 6.91(1H, d, J=1.5㎐),
7.68(1H, dd, J=8.5, 2.0㎐), 7.78(1H, d, J=2.0㎐),
7.96(1H, d, J=8.5㎐).
[실시예 46]
6-클로로-4-(4-에톡시카르보닐피페리디노)-1-(3,4-메틸렌디옥시벤질) 아미노프탈라진
실시예 45와 같이 하여 더욱 극성이 높은 화합물로서 0.21g 얻었다.
1H-NMR (400㎒, CDCl3) δ; 1.25(3H, t, J=7.0㎐), 1.96-2.14(4H, m),
2.48-2.57(1H, m), 3.09-3.13(2H, m), 3.54-3.61(2H, m),
4.18(2H, q, J=7.0㎐), 4.71(2H, d, J=5.0㎐),
5.13(1H, t, J=5.0㎐), 5.93(2H, s), 6.75(1H, d, J=8.0㎐),
6.88(1H, dd, J=8.0, 1.5㎐), 6.92(1H, d, J=1.5㎐),
7.65(1H, dd, J=9.0, 2.0㎐), 7.71(1H, d, J=9.0㎐),
7.97(1H, d, J=2.0㎐).
[실시예 47]
1-(4-카르복시피페리디노)-6-클로로-4-(3,4-메틸렌디옥시벤질)아미노프탈라진
실시예 45에서 얻은 화합물에서 실시예 43과 같이하여 표기화합물을 얻었다.
융점 65-167℃
MASS 441 (MH＋)
1H-NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ; 1.80-1.91 (2H, m), 1.94-2.01 (2H, m),
2.43-2.52 (1H, m), 2.86-2.94 (2H, m) 3.40-3.50 (2H, m),
4.61 (2H, d, J=5.0 Hz), 5.98 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 8.0 Hz),
6.90 (1H, dd, J=8.0, 1.0 Hz), 7.00 (1H, d, J=1.0 Hz)
7.95 (1H, br d, J=9.0 Hz), 8.30 (1H, d, J=9.0 Hz)
9.58 (1H, br s)
[실시예 48]
4-(4-카르복시피페리디노)-6-클로로-1-(3,4-메틸렌디옥시벤질)아미노프탈라진
실시예 46에서 얻은 화합물에서 실시예 43과 같이하여 표기화합물을 얻었다.
융점 152-154℃
MASS 441 (MH＋)
1H-NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ; 1.80-1.91 (2H, m), 1.94-2.01 (2H, m),
2.41-2.50 (1H, m), 2.85-2.92 (2H, m) 3.35-3.43 (2H, m),
4.62 (2H, d, J=5.0 Hz), 5.96 (2H, s), 6.84 (1H, d, J = 8.0 Hz),
6.88 (1H, dd, J=8.0, 1.5 Hz), 6.97 (1H, d, J=1.5 Hz),
7.89 (1H, br d, J=2.0 Hz), 7.96 (1H, d, J=9.0, 2.0 Hz),
8.39 (1H, d, J=9.0 Hz)
[실시예 49]
1-클로로-4-(3-클로로-4- 메톡시벤질)아미노-6- 니트로프탈라진
제조예 8에서 얻은 1,4-디클로로-6-니트로프탈라진에서 실시예 1과 같이하여 표기화합물을 얻었다.
융점 217.0-217.5℃
MASS 379 (MH＋)
1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ; 3.90 (3H, s), 4.83 (2H, d, J=5.5 Hz),
5.73 (1H, t, J=5.5 Hz), 6.91(1H, d, J=8.0 Hz),
7.35 (1H, dd, J=8.0, 2.0 Hz), 7.47 (1H, d, J=2.0 Hz)
8.38 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.65 (1H, dd, J=9.0 2.0 Hz)
8.73 (1H, d, J=2.0 Hz)
[실시예 50]
4-클로로-1-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노-6-니트로프탈라진
제조예 8에서 얻은 1,4- 디클로로-6-니트로프탈라진에서 실시예 2와 같이하여 표기화합물을 얻었다.
융점 179-180.5℃
MASS 379 (MH＋)
1H-NMR(400 ㎒, DMSO-dδ) δ; 3.82 (3H, s), 4.70 (2H, d, J=5.6Hz)
7.10 (1H, d, J=8.4Hz), 7.35 (1H, d, J=8.8Hz), 7.47 (1H, d, J=2.0Hz)
8.63 (1H, t, J=5.6Hz), 8.65 (1H, d, J=8.8Hz), 8.71 (1H, d, J=2.4Hz)
8.75 (1H, dd, J=8.8, 2.4Hz)
[실시예 51]
4-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노-1-(4-히드록시피페리디노)-6-니트로프탈라진 염산염
실시예49에서 얻은 화합물에서 실시예 4와 같이하어 표기화합물을 얻었다.
융점 245-246(분해)℃
MASS 444 (MH+)
1H-NMR(400 ㎒, DMSO-dδ) δ; 1.70 (2H, m), 1.96 (2H, m), 3.05(2H, m)
3.48 (2H, m), 3.77 (1H, m), 3.86 (3H, s), 4.78 (2H, d, J=5.2 Hz)
7.17 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.48 (1H, dd, J=8.42, 2.0Hz)
7.63 (1H, d, J=2.0Hz), 8.34 (1H, d, J=9.2Hz)
8.78 (1H, dd, J=9.2 2.0 Hz), 9.78 (1H, d, J=2.0Hz)
10.59 (1H, br s), 14.04 (1H, br s)
[실시예 52]
4-(3-클로로-4-메독시벤질)아미노-1-[4-(히드록시메틸)피페리디노]-6-니트로프탈라진 염산염
실시예 49에서 얻은 화합물에서 실시예 4와 같이하여 표기화합물을 얻었다.
융점 232-233(분해)℃
MASS 458 (MH+)
1H-NMR(400 ㎒, DMSO-dδ) δ; 1.48(2H, m), 1.64 (1H, m),1.83(2H, m),
2.90 (2H, m), 3.37 (2H, d, J=6.4Hz), 3.61 (2H, m), 3.85 (3H, s),
4.77 (2H, d, J=6.0Hz), 7.17 (1H, d, J=8.4Hz),
7.48 (1H, dd, J=8.4, 2.4Hz), 7.63 (1H, d, J=2.4Hz),
8.32 (1H, d, J=9.2Hz), 8.78 (1H, dd, J=9.2, 2.0Hz),
9.77 (1H, d, J=2.0Hz), 10.56 (1H, br s).
[실시예53]
4-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노-1-[4-(2-히드록시에틸)피페리디노]-6-니트로프탈라진 염산염
실시예49에서 얻은 화합물에서 실시예 4와 같이하여 표기화합물을 얻었다.
융점 233-236(분해)℃
MASS 472 (MH+)
1H-NMR(400 ㎒, DMSO-dδ) δ; 1.42-1.53(4H, m), 1.66 (1H, m),
1.84 (2H, m), 2.89 (2H, m), 3.51 (2H, t, J=6.6Hz), 3.58 (2H, m),
3.85 (3H, s), 4.76 (2H, d, J=5.6Hz), 7.17 (1H, d, J=8.8Hz),
7.47 (1H, dd, J=8.8, 2.0Hz), 7.62 (1H, d, J=2.0Hz),
8.33 (1H, d, J=8.8Hz), 8.77 (1H, dd, J=8.8, 2.0Hz),
9.74 (1H, d, J=2.0Hz), 10.45 (1H, br s).
[실시예 54]
4-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노-1-[4-(2-히드록시에틸) 피페라진-1-일]-6-니트로프탈라진
실시예49에서 얻은 화합물에서 실시예 3과 같이하여 표기화합물을 얻었다.
융점 199-200(분해사)℃
MASS 473(MH+)
1H-NMR (400 MHZ, CDC13) δ ; 2.69 (2H, t, J = 5.4 Hz), 2.80 (4H, br s),
3.37 (4H, br t), 3.70 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.90 (3H, s),
4.79 (2H, d, J = 5.2 Hz), 6.87 (1H, t, J = 5.2 Hz),
6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz),
7.50 (1H, dd, J = 2.4), 8.16 (1H, d, J = 9.2 Hz),
8.51 (1H, dd, J = 9.2, 2.0 Hz). 9.13(1H, d, J = 2.0Hz).
[실시예 55]
1-(4-메톡시카르보닐피페리디노)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질) 아미노-6-니트로프탈라진
실시예49에서 얻은 화합물에서 실시예 3과 같이하여 표기화합물을 얻었다.
융점 208.5-209.5℃
MASS 500(MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ ; 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.01-2.15 (4H, m)),
2.53-2.59(1H, m), 3.04-3.11 (2H, m), 3.56-3.64 (2H, m), 3.92(3H, s)
4.20 (2H, q, J = 9.0 Hz), 4.79 (2H, d, J = 5.5 Hz),
5.23 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.5 Hz),
7.35 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.48 (1H, d, J = 2.0 Hz),
8.20 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.55 (1H, dd, J = 9.0, 2.0 Hz),
8.65 (1H, d, J = 2.0 Hz).
[실시예 56]
1-(4-카르복시피페리디노)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질) 아미노-6-니트로프탈라진 염산염
실시예55에서 얻은 화합물에서 실시예43과 같이하여 1-(4-카르복시피페리디노)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질) 아미노-6-니트로프탈라진을 얻은 후, 실시예 4의 염산염으로 하는 조작을 실시하여 표기화합물을 얻었다.
융점 137-143(분해)℃
MASS 472(MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ; 1.85-1.92 (2H, m), 1.97-2.05 (2H, m),
2.50-2.60 (1H, m), 2.96-3.03(2H, m), 3.52-3.56 (2H, m), 3.86 (3H, s)
4.75 (2H, d, J = 4.5 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.46 (1H, m),
7.61 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.36 (1H, d, J = 9.0 Hz),
8.76(1H, dd, J = 9.0, 2.0Hz), 9.70(1H, m).
[실시예 57]
1-클로로-4-(3,4-메틸렌디옥시벤질) 아미노-6-니트로프탈라진
제조예 8에서 얻은 1,4-디클로로-6-니트로프탈라진에서 실시예 1과 같이하여 표기화합물을 얻었다.
융점 186.5-188.0℃
MASS 359(MH+)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ; 4.80(2H, d, J = 5.0Hz),
5.73(1H, t, J = 5.0Hz), 5.95(2H, s), 6.78(1H, d, J = 8.0Hz)
6.92(1H, dd, J = 8.0, 2.0Hz), 6.94(1H, d, J = 2.0Hz),
8.37(1H, d, J = 9.0Hz), 8.64(1H, dd, J = 9.0, 2.0Hz),
8.73(1H, d, J = 2.0Hz)
[실시예 58]
4-클로로-1-(3,4-메틸렌디옥시벤질) 아미노-6-니트로프탈라진
제조예 8에서 얻은 1,4-디클로로-6-니트로프탈라진에서 실시예 2와 같이하여 표기화합물을 얻었다.
융점 240-242(분해)℃
MASS 359(MH+)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ; 4.78(2H, d, J = 5.0Hz),
5.52(1H, t, J = 5.0Hz), 5.96(2H, s), 6.78(1H, d, J = 8.0Hz),
6.91(1H, dd, J = 8.0, 1.5Hz), 6.93(1H, d, J = 1.5Hz),
7.98(1H, d, J = 9.0Hz), 8.59(1H, dd, J = 9.0, 2.0Hz),
9.05(1H, d, J = 2.0Hz)
[실시예 59]
1-(4-디메틸아미노피페리디노)-4-(3,4-메틸렌디옥시벤질) 아미노-6-니트로프탈라진
실시예 57에서 얻은 1-클로로-4-(3,4-메틸렌디옥시벤질) 아미노-6-니트로프탈라진에서 실시예 3과 같이하여 표기화합물을 얻었다.
융점 150.0-107.0℃
MASS 451(MH+)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ; 1.79(2H, ddd, J = 13.0, 13.0, 4.0Hz),
2.04(2H, d, J = 13.0Hz), 2.31-2.40(1H, m), 2.38(6H, s),
3.03(2H, dt, J = 13.5, 1.5Hz), 3.66(2H, d, J = 13.5Hz),
4.77(2H, d, J = 5.0Hz), 5.15(1H, t, J = 5.0Hz), 5.98(2H, s),
6.82(1H, d, J = 8.0Hz), 6.94(1H, dd, J = 8.0, 1.5Hz),
6.97(1H, d, J = 1.5Hz), 8.19(1H, d, J = 9.0Hz),
8.54(1H, dd, J = 9.0, 2.0Hz), 8.63(1H, d, J = 2.0Hz)
[실시예 60]
1-(이미다졸-1-일)-4-(3,4-메틸렌디옥시벤질) 아미노-6-니트로프탈라진
실시예 57에서 얻은 1-(이미다졸-1-일)-4-(3,4-메틸렌디옥시벤질) 아미노-6-니트로프탈라진에서 실시예 3과 같이 하여 표기화합물을 얻었다.
융점 154.0-155.5℃
MASS 391 (MH+)
1H-NMR (400㎒, CDCl3) δ; 4.89(2H, d, J=5.5㎐), 5.97(2H, s),
6.05(1H, t, J=5.5㎐), 6.82(1H, d, J=8.0㎐),
6.96(1H, dd, J=8.0, 2.0㎐), 6.98(1H, d, J=2.0㎐),
7.35(1H, s), 7.44(1H, s), 7.99(1H, d, J=9.0㎐), 8.02(1H, s),
8.61(1H, dd, J=9.0, 2.0㎐), 8.85(1H, d, J=2.0㎐).
[실시예 61]
1-(4-에톡시카르보닐피페리디노)-4-(3,4-메틸렌디옥시벤질) 아미노-6-니트로프탈라진
실시예57에서 얻은 화합물에서 실시예 3과 같이하여 표기화합물을 얻었다.
융점 220-222℃
MASS 480 (MH+)
1H-NMR (400㎒, CDCl3) δ; 1.30(3H, t, J=7.0㎐), 1.99-2.16(4H, m),
2.52-2.60(1H, m), 3.03-3.11(2H, m), 3.57-3.63(2H, m),
4.20(2H, q, J=7.0㎐), 4.77(2H, d, J=5.0㎐),
5.17(1H, t, J=5.0㎐), 5.98(2H, s), 6.82(1H, d, J=8.0㎐),
6.94(1H, dd, J=8.0, 1.5㎐), 6.97(1H, d, J=1.5㎐),
8.20(1H, d, J=9.0㎐), 8.54(1H, dd, J=9.0, 2.0㎐),
8.64(1H, d, J=2.0㎐)
[실시예 62]
1-(4-카르복시피페리디노)-4-(3,4-메틸렌디옥시벤질) 아미노-6-니트로프탈라진 칼륨염
수산화칼륨 0.5g을 50% 메탄올 수용액 30㎖에 용해하고 실시예 61에서 얻은 화합물 0.26g을 가하여 실온에서 4시간 교반하였다.
감압하 용매를 증류제거후 물을 가하여 용액으로 하였다. 묽은 염산으로 중성으로하고, 석출한 개체를 여취하였다. 이 개체를 탄산칼륨 수용액에 용해하여 옥타데실실라놀컬럼크로마토그래피(용매 ; 물-메탄올)로 정제하였다. 얻어진 개체를 에탄올-아세트산에틸에서 결정화하여 표기화합물을 담황색 개체로서 0.15g 얻었다.
융점 206-209℃
1H-NMR (400㎒, CDSO-d6) δ; 1.64-1.76(2H,m), 1.76-1.84(2H, m),
1.84-1.92(1H, m), 2.65-2.73(2H, m), 3.26-3.32(2H, m),
4.53(2H, d, J=5.5㎐), 5.90(1H, t, J=5.5㎐), 5.92(2H, s),
6.82(1H, d, J=8.0㎐), 6.85(1H, dd, J=8.0, 1.0㎐),
6.95(1H, d, J=1.0㎐), 7.04(1H, d, J=2.0㎐),
7.09(1H, dd, J=9.0, 2.0㎐), 7.64(1H, d, J=9.0㎐).
[실시예 63]
6-아미노-1-(4-에톡시카르보닐피페리디노)-4-(3,4-메틸렌디옥시벤질) 아미노프탈라진 염산염
실시예61에서 얻은 화합물 0.70g을 에탄올 50㎖에 현탁하고 10% 팔라듐-탄소 50㎖를 가하였다. 1기압의 수소분위기하에서 하룻밤 교반하였다. 촉매를 여별하여 여액을 감압하 농축하였다. 잔사를 아세트산에틸에 용해하고, 과잉량의 4N 염화수소산에틸 용액을 가하여 염산염으로 한 후, 감압하 용매를 증류제거하였다.
잔사를 에탄올-디이소프로필에테르로 재결정하여 표기화합물을 백색분말로서 0.54g 얻었다.
융점 156-158.5℃
MASS 450 (MH+)
1H-NMR (400㎒, CD30D) δ; 1.28(3H, t, J=7.0㎐), 1.95-2.03(2H, m),
2.04-2.12(2H, m), 2.57-2.65(1H, m), 2.99-3.11(2H, m),
3.60-3.68(2H, m), 4.17(2H, q, J=7.0㎐), 4.62(2H, s),
5.94(2H, s), 6.80(1H, d, J=8.0㎐),
6.89(1H, dd, J=8.0, 2.0㎐), 6.92(1H, d, J=2.0㎐),
7.29(1H, br s) 7.31(1H, d, J=9.0㎐), 7.90(1H, d, J=9.0㎐).
[실시예 64]
1-(3-클로로-4-메톡시벤질) 아미노-4,6,7-트리클로로프탈라진
1,4,6,7-테트라클로로프탈라진에서 실시예 1과 같이하여 표기화합물을 얻었다.
융점 208-209℃
MASS 400 (MH+)
1H-NMR (400㎒, CDCl3) δ; 3.90(3H, s), 4.77(2H, d, J=5.0㎐),
5.29(1H, t, J=5.0㎐), 6.91(1H, d, J=8.0㎐),
7.32(1H, dd, J=8.0, 2.0㎐), 7.45(1H, d, J=2.0㎐),
7.89(1H, s), 8.28(1H, s).
[실시예 65]
1-(3-클로로-4-메톡시벤질) 아미노-6,7-디클로로-4-(4-히드록시피페리디노)프탈라진 염산염
실시예64에서 얻은 화합물에서 실시예 4와 같이 하여 표기화합물을 얻었다.
융점 174-175.5℃
MASS 467 (MH+)
1H-NMR (400㎒, CDSO-d6) δ; 1.63-1.73(2H,m), 1.91-1.99(2H, m),
3.00-3.08(2H, m), 3.39-3.49(2H, m), 3.73-3.81(1H, m),
3.86(3H, s), 4.71(2H, d, J=6.0㎐), 7.14(1H, d, J=8.5㎐),
7.45(1H, dd, J=8.5, 2.0㎐), 7.59(1H, d, J=2.0㎐),
8.16(1H, s), 9.26(1H, s).
[실시예 66]
1-(3-클로로-4-메톡시벤질) 아미노-6,7-디클로로-4-(4-에톡시카르보닐피페리디노)프탈라진
실시예 64에서 얻은 화합물에서 실시예3과 같이 하여 표기화합물을 얻었다.
1H-NMR (400㎒, CDCl3) δ; 1.29(3H, t, J=7.0㎐), 1.96-2.13(4H, m),
2.48-2.55(1H, m), 3.98-3.05(2H, m), 3.53-3.58(2H, m),
3.86(3H, s), 4.19(2H, q, J=7.0㎐), 4.71(2H, d, J=5.0㎐),
5.31(1H, t, J=5.0㎐), 6.84(1H, d, J=8.5㎐),
7.27(1H, dd, J=8.5, 2.0㎐), 7.40(1H, d, J=2.0㎐),
7.94(1H, s), 8.08(1H, s).
[실시예 67]
1-(4-카르복시피페리디노)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질) 아미노-6,7-디클로로프탈라진
실시예 66에서 얻은 화합물에서 실시예 43과 같이하여 표기화합물을 얻었다.
융점 268-273℃
MASS 495 (MH+)
1H-NMR (400㎒, CDSO-d6) δ; 1.80-1.90(2H,m), 1.93-2.00(2H, m),
2.40-2.50(1H, m), 3.84-3.91(2H, m), 3.30-3.45(2H, m),
3.82(3H, s), 4.62(2H, d, J=5.5㎐), 7.10(1H, d, J=8.5㎐),
7.34(1H, dd, J=8.5, 2.0㎐), 7.44(1H, d, J=2.0㎐),
7.85(1H, t, J=5.5㎐), 8.05(1H, s), 8.68(1H, s)
[실시예 68]
6-클로로-1-(3-클로로-4-메톡시벤질) 아미노-4-(3-피리딜메틸) 프탈라진 2염산염
제조예 11에서 얻은 화합물에서 실시예 4와 같이 하여 표기화합물을 얻었다.
융점 168-169.5℃
MASS 425 (MH+)
1H-NMR (400㎒, CDSO-d6) δ; 3.83(3H, s), 4.77(2H, s), 4.79(2H, s),
7.13(1H, d, J=8.5㎐), 7.47(1H, dd, J=8.5, 2.0㎐),
7.62(1H, d, J=2.0㎐), 7.89(1H, dd, J=7.5, 5.5㎐),
8.26(1H, dd, J=9.0, 2.0㎐), 8.34(1H, d, J=7.5㎐),
8.51(1H, d, J=2.0㎐), 8.76(1H, d, J=5.5㎐), 8.87(1H, s),
9.12(1H, d, J=9.0㎐), 11.01(1H, br s).
[실시예 69]
6-클로로-4-(3-클로로-4-메톡시벤질) 아미노-1-(3-피리딜메틸) 프탈라진 2염산염
제조예12에서 얻은 화합물에서 실시예 4와 같이하여 표기화합물을 얻었다.
융점 170-171.0℃
MASS 425 (MH+)
1H-NMR (400㎒, CDSO-d6) δ; 3.85(3H, s), 4.78(2H, d, J=6.0㎐),
4.81(2H, s), 7.13(1H, d, J=8.5㎐),
7.48(1H, dd, J=8.5, 2.0㎐), 7.62(1H, d, J=2.0㎐),
7.95(1H, dd, J=8.0, 6.0㎐), 8.25(1H, dd, J=8.5, 2.0㎐),
8.40-8.46(2H, m), 8.81(1H, d, J=6.0㎐),
8.93(1H, d, J=1.0㎐), 9.26-9.31(1H, m), 10.91(1H, br s).
[실시예 70]
4-(4-에톡시카르보닐피페리디노)-1-(3,4-메틸렌디옥시벤질) 아미노피리드[3,4-d]피리다진
실시예 45와 같이하여 표기화합물을 얻었다.
융점 135-1360℃
MASS 436 (MH+)
1H-NMR (400㎒, CDCl3) δ; 1.30(3H, t, J=7.0㎐), 2.00-2.16(4H, m),
2.52-2.59(1H, m), 3.07-3.14(2H, m), 3.69-3.71(2H, m),
4.19(2H, q, J=7.0㎐), 4.74(2H, d, J=5.0㎐),
5.00(1H, t, J=5.0㎐), 5.96(2H, s), 6.80(1H, d, J=8.0㎐),
6.91(1H, dd, J=8.0, 1.5㎐), 6.94(1H, d, J=1.5㎐),
7.48(1H, dd, J=5.5, 1.0㎐), 8.93(1H, d, J=5.5㎐),
9.42(1H, d, J=1.0㎐).
[실시예 71]
1-(4-에톡시카르보닐피페리디노)-4-(3,4-메틸렌디옥시벤질) 아미노피리드[3,4-d]피리다진
실시예 46과 같이 하여 표기화합물을 얻었다.
융점 119-120.5℃
MASS 436 (MH+)
1H-NMR (400㎒, CDCl3) δ; 1.30(3H, t, J=7.0㎐), 1.97-2.15(4H, m),
2.51-2.59(1H, m), 3.01-3.08(2H, m), 3.61-3.67(2H, m),
4.19(2H, q, J=7.0㎐), 4.78(2H, d, J=5.0㎐),
5.24(1H, t, J=5.0㎐), 5.97(2H, s), 6.81(1H, d, J=8.0㎐),
6.93(1H, dd, J=8.0, 1.5㎐), 6.97(1H, d, J=1.5㎐),
7.75(1H, dd, J=5.5, 1.0㎐), 8.93(1H, d, J=5.5㎐),
9.21(1H, d, J=1.0㎐).
[실시예 72]
4-(4-카르복시피페리디노)-1-(3,4-메틸렌디옥시벤질) 아미노피리드[3,4-d]피리다진
실시예 70에서 얻은 화합물에서 실시예 43과 같이 하여 표기화합물을 얻었다.
융점 138-140℃
MASS 408 (MH+)
1H-NMR (400㎒, CDSO-d6) δ; 1.82-1.93(2H, m), 1.94-2.20(2H, m),
2.45-2.52(1H, m), 2.89-2.98(2H, m), 3.46-3.55(2H, m),
4.62(2H, d, J=5.5㎐), 5.96(2H, s), 6.85(1H, d, J=8.0㎐),
6.87(1H, dd, J=8.0, 1.0㎐), 6.97(1H, d, J=1.0㎐),
7.88(1H, t, J= 5.5㎐), 8.17(1H, d, J=5.5㎐),
8.86(1H, d, J=5.5㎐), 8.17(1H, d, J=5.5㎐),
8.96(1H, d, J=5.5㎐), 9.29(1H, s), 12.25(1H, br s).
[실시예 73]
1-(4-카르복시피페리디노)-4-(3,4-메틸렌디옥시벤질) 아미노피리드[3,4-d]피리다진
실시예 71에서 얻은 화합물에서 실시예 43과 같이하여 표기화합물을 얻었다.
융점 205-206℃
MASS 408 (MH+)
1H-NMR (400㎒, CDSO-d6) δ; 1.80-1.91(2H, m), 1.94-2.01(2H, m),
2.41-2.50(1H, m), 2.84-2.92(2H, m), 3.42-3.48(2H, m),
4.64(2H, d, J=5.5㎐), 5.97(2H, s), 6.85(1H, d, J=8.0㎐),
6.89(1H, dd, J=8.0, 1.5㎐), 6.99(1H, d, J=1.5㎐),
7.76(1H, t, J= 5.5㎐), 8.05(1H, t, J=5.5㎐),
8.93(1H, d, J=5.5㎐), 9.67(1H, s)

Claims (10)

  1. 일반식(II)로 표시되는 축합 피리다진계 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염에 있어서,
    n은 1또는 2를 나타내고, R1은 수소원자, 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 또는 4-히드록시피페리딘-1-일기를 나타내고, R2및 R3는 각각 독립적으로 할로겐원자 또는 저급 알콕시기를 나타내거나, R2및 R3는 함께 메틸렌디옥시 환을 형성할 수 있고, 하기 선에 의하여 표시되는 결합은,
    단일결합 또는 이중결합을 나타내며, (1) 상기 결합이 이중결합일 때, X는 질소원자를 나타내고, Y는 =C-Z기를 나타내고, Z는 할로겐원자, 하기 식에 의하여 표시되는 기 :
    (상기 식에서 p는 0또는 1을 나타내고, m은 0, 1, 또는 2를 나타낸다.),
    하기 식에 의하여 표시되는 기 :
    (상기 식에서 R4는 카바모일기, 카르복시기, 양이온을 가진 카르복실레이트기, 저급 알콕시카르보닐기 또는 디알킬아미노기이다), 하기 식에 의하여 표시되는 기 :
    (상기 식에서 R5및 R6중 하나는 수소원자를 나타내고, 그 중 하나는 히드록시기를 나타낸다.), 하기 식에 의하여 표시되는 기 :
    (상기 식에서 R7은 피리딜기, 피리미딜기, 또는 저급 히드록시알킬기를 나타낸다), 하기 식에 의하여 표시되는 기 :
    (상기 식에서 하기 선에 의하여 표시되는 결합은
    단일결합 또는 이중결합을 나타낸다.), 히드록시피롤리디닐기, 히드록시메틸피롤리디닐기, 이미다졸릴기, 모르폴리닐기, 피리딜메틸기, 하기 식에 의하여 표시되는 기 :
    (상기 식에서 R8은 수소원자 또는 저급 알킬기를 표시하고, R9는 피리딜기, 저급 히드록시알킬기, 또는 카르복시알킬기를 나타낸다.), 저급 알콕시기, 또는 저급 히드록시알콕시기를 나타내며, (2) 상기 결합이 단일결합일 때, X는 NR10기(R10은 수소원자, 카르복시메틸기, 저급 알콕시카르보닐메틸기, 테트라히드로 피라닐알킬기 또는 히드록시알킬기를 나타낸다.)를 나타내고, Y는 카르보닐기를 나타내는 것을 특징으로 하는 축합 피리다진계 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  2. 일반식(III)
    (식 중, R1a는 할로겐, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 또는 4-히드록시피페리딘-1-일기를 나타내고, R1, R2및 R3는 상기에서 각각 정의된 것과 같고, Y는 =C-Z를 나타내고, Z는 상기에서 정의된 것과 같으며, n1은 정수 1 또는 2이다.)으로 표시되는 것을 특징으로 하는 축합 피리다진계 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  3. 일반식(IV)
    (식 중 R1, R2, R3, R1a, n1및 y는 각각 상기에서 정의된 것과 같다.)로 표시된 것을 특징으로 하는 축합 피리다진계 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  4. 일반식(V)
    (식 중 R1a및 y는 각각 상기에서 정의된 것과 같고, R12, R13및 R14는 각각 독립적으로 할로겐, 메톡시, 에톡시를 나타낸다.)로 표시되는 것을 특징으로 하는 축합 피리다진계 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  5. 일반식(VI)
    (식중 R1a및 y는 각각 상기에서 정의된 것과 같고, R12, R13및 R14는 각각 독립적으로 수소, 메톡시, 에톡시를 나타낸다.)으로 표시되는 축합 피리다진계 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 기재의 축합 피리다진꼐 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 사이클릭 GMP 포스포디에스테라제 저해제.
  7. 제1항 기재의 축합 피리다진계 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 항혈소판제.
  8. 제1항 기재의 축합 피리다진계 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 고혈압증 예방·치료제.
  9. 제1항 기재의 축합 피리다진계 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 폐고혈압증 예방·치료제.
  10. 제1항 기재의 축합 피리다진계 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 협심증예방·치료제.
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