CZ157398A3

CZ157398A3 - (Imidazol-5-yl) methyl-2-chinolinonové deriváty inhibující farnesyl protein transferasu

Info

Publication number: CZ157398A3
Application number: CZ981573A
Authority: CZ
Inventors: Marc Gaston Venet; Patrick René Angibaud; Philippe Muller; Gérard Charles Sanz
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date: 1995-12-08
Filing date: 1996-10-16
Publication date: 1998-10-14
Also published as: WO1997021701A1; NO980927L; AU711142B2; HUP9900185A2; AR004992A1; EA199800443A1; SI0865440T1; AP1108A; ZA9610254B; NZ320244A; CA2231105A1; NO314036B1; DE69635966T2; SK283335B6; HK1012188A1; IL123568A0; MY114444A; CN1101392C; EP0865440B1; IL123568A

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález je zaměřen na nové (imidazol-5-yl)methyl-2-chinolinonové deriváty, jejich přípravu, na farmaceutické kompozice obsahující uvedené nové sloučeniny a na použití těchto sloučenin jaké léčiva, stejně jako na metody léčby obsahující podání uvedených sloučenin.

Dosavadní stav techniky

Onkogeny často kódují proteinové složky signálních drah, které vedou ke stimulaci buněčného růstu a k mitogenesi. Exprese onkogenu v kultivovaných buňkách vede ke transformaci buněk, charakterizované schopností buněk růst na měkkém agaru a růstem buněk v hustých ložiskách bez kontaktní inhibice přítomné u netransformovaných buněk. Mutace a/nebo nadměrná exprese jistých onkogenů je často asociována s lidskými nádory. Jedna skupina onkogenů je známa jako ras a byla identifikována u savců, ptáků, hmyzu, měkkýšů, rostlin, hub a kvasinek. Rodina savčích ras onkogenů se skládá ze tří hlavních členů (izoforem): H-ras, K-ras a N-ras onkogenů. ras onkogeny kódují vysoce příbuzné proteiny genericky známé jako p21^:c'^aB. Pokud jsou připojené na plasmatické membrány, dávají mutantní a onkogenní formy P21¹⁷³·® signál pro transformaci a nekontrolovantelný růst maligních nádorových buněk. Pro získání tohoto transformačního potenciálu musí u prekursoru p21^raB onkoproteinu proběhnout farnesylace cysteinového zbytku umístěného v karboxyterminálním tetrapeptidu. Proto, inhibitory enzymu, který katalýzuje tuto modifikaci, farnesyl protein transferasy, budou bránit připojení p21^x’^as na membránu a budou blokovat aberantní růst ras-transformovaných tumorů. Proto je v oboru obecně přijímáno, že inhibitory farnesyl transferasy mohou být velmi účinnými protinádorovymi látkami pro tumory, ve kterých ras způsobuje transformaci.

Protože mutované, onkogenní formy ras jsou často nacházeny u mnoha lidských nádorů, hlavně v 50% karcinomů slinivky břišní a tlustého střeva (Kohl et al., Science, 260, 1843 - 1837, 1993), soudí se, že inhibitory farnesyl transferasy mohou být velmi účinné proti těmto typům karcinomů.

V EP-0371564 jsou popsány (lH-azol-l-ylmethyl) chinoliny a chinolinonové deriváty, které suprivují eliminaci retinových kyselin z plasmy. Některé z těchto sloučenin také mají schopnost inhibovat tvorbu androgenů z progestinů a/nebo inhibovat působení aromatasového enzymového komplexu.

Neočekávaně bylo zjištěno, že předkládané nové sloučeniny, které všechny mají fenylový substituent ve 4-pozici

2-chinolinonové skupiny a kde imidazolová skupina je navázána přes atom uhlíku na zbytek molekuly, mají inhibiční aktivitu pro farnesyl transferasu.

Oblast vynálezu

Předkládaný vynález zahrnuje sloučeniny podle vzorce (I)

X (I),

N' i

R¹ jejich adiční sole s kyselinami nebo zásadami a jejich stereochemicky izomerické formy, kde tečkovaná linie znamená volitelnou vazbu;

X je kyslík nebo síra;

R¹ je vodík, Cxx2alkyl, Ar¹, Ar²Cx_«_alkyl, chinolinylC_i6alkyl, pyridylC_x6alkyl, hydroxyC_x__ealkyl, C_xealkyloxyC_iealkyl_z mono- nebo di (C_x_«.alkyl) aminoC_{x e}alkyl, aminoC_x6alkyl, nebo radikál vzorce -Alk^C(=0)-R⁹, -Alk^x-S(0)-R⁹ nebo -Alk¹-S (0) -R⁹, kde Alk¹ je C_x6alkandiyl,

R⁹ je hydroxy, C_x<_alkyl, C_{x 6}alkyloxy, amino, C_{x s}alkylamino nebo C_xsalkylamino substituovaný C_x_₆alkylůxykarbonyl;

R², R³ a R^1S jsou každý nezávisle vodík, hydroxy, halogen, kyano, Cxsalkyl, Cxealkyloxy, hydroxyCx6alkyloxy, Cx ealkyloxyCx ealkyloxy, aminoCx_ «.alkyl oxy, mono- nebo di (Cx 6alkyl) aminoCx_«.alkyloxy, Ar¹, Ar²Cx<salkyl, Ar²oxy, Ar²C_x _«.alkyloxy, hydroxykarbonyl, C_{x e}alkyloxykarbonyl, trihalomethyl, trihalomethoxy, C₂_«.alkeny 1, 4,4-dimethyIoxazolyl; nebo na sousedních pozicích R² a R³ může být vytvořen bivalentní radikál vzorce

-O-CH₂-O- (a-1), -O-CH₂-CH₂-O- (a-2), -O-CH=CH- (a-3), -O-CH₂-CH₂- (a-4),

-O-CH₂-CH₂-CH₂- (a-5), nebo

-CH=CH-CH=CH- (a-6);

R⁴ a R^s jsou nezávisle vodík, halogen, Ar¹, C_x alkyl, hydroxyC_xgalkyl, C_xgalkyloxyC_xgalkyl, C_{i s}alkyloxy, C_xgalkylthio, amino, hydroxykarbonyl, C_xgalkyloxykarbonyl, C alkylS(0)C alkyl nebo C alkylS(0) C alkyl;

R⁶ a R^v jsou každý nezávisle vodík, halogen, kyano, C galkyl, Ci6alkyloxy, Ar²oxy, trihalogenmethyl, Cxgalkylthio, di(C_x6alkyl)amino, nebo na sousedních pozicích R^s a R^-7 může být vytvořen bivalentní radikál vzorce

-0-CH₂-0- (c-1), nebo

-CH=CH-CH=CH- (c-2);

R⁸ je vodík, C_xealkyl, kyano, hydroxykarbonyl, C_x_₆alkyloxykarbonyl, C_xgalkylkarbonylC_x__galkyl, kyanoC_{x s}alkyl, C_x_₆alkyloxykarbonylC_x_ _galkyl, karboxyC_x_ _galkyl, hydroxyC_xgalkyl, aminoC_x__galkyl, mono- nebo di(C_xgalkyl)aminoC_x__galkyl, imidazolyl, halogenC_xgalkyl, C_x__galkyloxyC_xgalkyl, aminokarbonylC_xgalkyl, nebo radikál vzorce

-0-R¹⁰ (b-1),

-S-R¹⁰ (b-2),

-N-R^1:LR¹² (b-3) , kde R¹⁰ je vodík, Cxgalkyl, Cxgalkylkarbonyl, Ar¹, Ar²Cxgalkyl, C_x__galkyloxykarbonylC_x__galkyl, nebo radikál vzorce -Alk²-0R¹³ nebo -Alk²-NR¹⁴R¹⁵;

R¹¹ je vodík, Cxx2alkyl, Ar¹ nebo Ar²Cx__galkyl;

R¹² je vodík, Cxgalkyl, Cx_χ6alkylkarbonyl, Cxgalkyloxykarbonyl, Cxgalkylaminokarbonyl, Ar¹, Ar²Cxgalkyl, C_x_₆alkylkarbonylC_xsalkyl, přirozená aminokyselina, Ar¹karbonyl, Ar²C_x__ealkylkarbonyl, aminokarbonylkarbonyl, hydroxy, C_x6alkyloxy, aminokarbonyl, di(C_x__galkyl)aminoC_xgalkylkarbonyl, amino, C_xgalkylamino, C_xgalkylkarbonylamino, nebo radikál vzorce -Alk²-OR¹³ nebo -Alk²-NR¹⁴R^1S;

kde Alk² je C_xgalkandiyl;

R¹³ je vodík, Cx6alkyl, Cxgalkylkarbonyl, hydroxyCxgalkyl, Ar¹ nebo Ar²Cxgalkyl;

R¹⁴ je vodík, C alkyl, Ar¹ nebo Ar²C alkyl;

R^1S je vodík, C_x6alkyl, C_xgalkylkarbonyl, Ar¹ nebo Ar²C alkyl;

R¹⁷ je vodík, halogen, kyano, C_xgalkyl, C_xgalkyloxykarbonyl, Ar¹ ;

R^xe je vodík, C_xealkyl, C_xgalkyloxy nebo halogen;

R¹⁹ je vodík nebo C_xgalkyl;

Ar¹ je fenyl nebo fenyl substituovaný C_xgalkylem, hydroxy, amino, C_xgalkyloxy nebo halogenem; a

Ar² je fenyl nebo fenyl substituovaný C_xgalkylem, hydroxy, amino, C_xgalkyloxy nebo halogenem.

R⁴ nebo R^s mohou být také vázány na jeden z atomů dusíku v imidazolovém kruhu. V tom případě je vodík na dusíku nahrazen R⁴ nebo R⁵ a význam R⁴ a R^s, pokud jsou navázány na dusík, je omezen na vodík, Ar^x, C_xgalkyl, hydroxyC_xgalkyl, C_x__galkyloxyC_x__galkyl, C_xgalkyloxykarbonyl, C_{x e}_alkylS (0) C_x__galkyl, C_x__galkylS (0) ₂C_xgalkyl.

Jak je použito v následujících definicích a dále, halogen znamená fluor, chlor, brom a jod; C_x__galkyl znamená nasycené uhlovodíkové radikály s přímým nebo s rozvětveným řetězcem mající od 1 do 6 atomů uhlíku, jako je například, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl a podobně; C_xsalkyl zahrnuje nasycené uhlovodíkové radikály s přímým nebo s rozvětveným řetězcem jak jsou definovány C_x__galkyly, stejně jako jejich vyšší homology obsahující 7 nebo 8 atomů uhlíku, jako je například heptyl nebo oktyl; C_xxaalkyl opět zahrnuje C_xsalkyl a jeho vyšší homology obsahující 9 až 12 atomů uhlíku, jako je například nonyl, decyl, undecyl, dodecyl; C_x__xgalkyl opět zahrnuje C_xx2alkyl a jeho vyšší homologa obsahující 13 až 16 atomů uhlíku, jako je například tridecyl, tetradecyl, pentedecyl a hexadecyl; C₂__ealkenyl definuje uhlovodíkové radikály s přímým nebo s rozvětveným řetězcem obsahující jednu dvojnou vazbu a mající od 2 do 6 atomů uhlíku, jako je například, ethenyl, 2-propenyl,

3-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl a podobně; C_x6alkendiyl definuje nasycené uhlovodíkové radikály s bivalentním přímým nebo rozvětveným řetězcem mající od 1 do 6 atomů uhlíku, jako je například methylen, 1,2-ethandiyl,

1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl, 1,5-pentandiyl, 1,6-hexandiyl a jejich rozvětvené izomery. Termín C(=0) znamená karbonylovou ·· ····

9

999

9

9 99

99

999

999 99 skupinu, S(0) znamená sulfoxid a S(0)₂ znamená sulfon. Termín přirozená aminokyselina znamená přirozenou aminokyselinu, která je vázána kovalentní amidovou vazbou tvořenou ztrátou molekuly vody mezi karboxylovou skupinou aminokyseliny a aminoskupinou zbytku molekuly. Příklady přirozených aminokyselin jsou glycin, alanin, valin, leucin, izoleucin, methionin, prolin, fenylalanin, tryptofan, serin, threonin, cystein, tyrosin, asparagin, glutamin, kyselina asparagová, kyselina glutamová, lysin, arginin, histidin.

Farmaceuticky přijatelné kyselé nebo bazické adiční sole jak jsou zde zmíněny zahrnují terapeuticky aktivní netoxické kyselé a netoxické bazické adiční sole, které mohou sloučeniny podle vzorce (I) vytvářet. Sloučeniny podle vzorce (I), které mají bazické vlastnosti, mohou být konvertovány na jejich farmaceuticky přijatelné kyselé adiční sole reakcí uvedené base s vhodnou kyselinou. Vhodné kyseliny zahrnují, například, anorganické kyseliny jako je halogenovodíkové kyseliny, např. chlorovodíkovou nebo bromovodíkovou kyselinu; sírovou; dusičnou; fosforečnou a podobné kyseliny; nebo organické kyseliny jako je například octová, propanová, hydroxyoctová, mléčná, pyrohroznová, šúavelová, malonová, jantarová (t.j. butandioová kyselina), maleinová, fumarová, jablečná, vinná, citrónová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, cyklámová, salicylová, p-aminosalicylová, pamová a podobné kyseliny.

Sloučenina podle vzorce (I), která má kyselý charakter, může být konvertována na svou farmaceuticky přijatelnou basickou adiční sůl reakcí uvedené kyselé formy s vhodnou organickou nebo anorganickou basí. Vhodné formy basických solí zahrnují, například, amonné sole, sole alkalických kovů a sole kovů alkalických zemin, např. lithné, sodné, draselné, horečnaté, vápenaté sole a podobně, sole s organickými basemi, např. benzathinové, N-methyl-D-glukaminové, hydrabaminové sole, a sole s aminokyselinami jako je například arginin, lysin a podobně.

Termín kyselé nebo basické adiční sole také zahrnuje hydráty a adiční formy s rozpouštědlem, které je sloučenina podle vzorce (I) schopna tvořit. Příklady takových forem jsou např. hydráty, alkoholáty a podobně.

Termín stereochemicky izomerické formy sloučenin podle vzorce (I), jak je zde použit, definuje všechny možné sloučeniny tvořené stejnými atomy navázanými stejnou sekvencí vazeb, ale mající různé trojrozměrné struktury, které nejsou zaměnitelné, které sloučenina podle vzorce (I) může vytvářet. Pokud není uvedeno nebo zmíněno jinak, chemické označení sloučenin zahrnuje směs všech možných stereochemicky izomerických forem, která uvedená sloučenina může tvořit. Uvedená směs může obsahovat všechny diastereomery a/nebo enantiomery základní molekulární struktury uvedené sloučeniny. Všechny stereochemicky izomerické formy sloučenin podle vzorce (I) jak v čisté formě, tak ve formě směsi, spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.

Některé ze sloučenin podle vzorce (I) mohou také existovat ve své tautomerní formě. Takové formy, ačkoliv nejsou explicitně ukázány nad vzorcem, také spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.

Jak je zde dále použito, termín sloučenina podle vzorce (I) zahrnuje také všechny farmaceuticky přijatelné kyselé nebo basické adiční sole a všechny stereoizomerické formy.

• 9

Preferovaně je substituent R^1S umístěn v 5 nebo 7 pozici chinolinonové skupiny a substituent R^1S je umístěn v 8 pozici, pokud je R^xs v 7 pozici.

Zajímavými sloučeninami jsou ty sloučeniny podle vzorce (I), kde X je kyslík.

Také jsou zajímavé ty sloučeniny podle vzorce (I), kde tečkovaná linie znamená vazbu, takže je tvořena dvojná vazba.

Jinou skupinou zajímavých sloučenin jsou ty sloučeniny podle vzorce (I), kde R¹ je vodík, Cigalkyl, Ci_6alkyloxyCi6alkyl, di(C alkyl)aminoC alkyl, nebo radikál vzorce -Alk¹-C(=0)-R⁹, kde Alk¹ je methylen a R⁹ je C 8alkylamino substituovaný C _ _salkyloxykarbonylem.

Ještě jinou skupinou zajímavých sloučenin jsou ty sloučeniny podle vzorce (I) , kde R³ je vodík nebo halogen; a R² je halogen, C_{i 6}alkyl, C_{2 <}_alkylen, C_{i e}alkyloxy, trihalogenmethoxy nebo hydroxyC^ _ealkyloxy.

Další skupinou zajímavých sloučenin jsou ty sloučeniny podle vzorce (I), kde R² a R³ jsou na sousedních pozicích a dohromady tvoří bivalentní radikál podle vzorce (a-1), (a-2) nebo (a-3).

Ještě další skupinou zajímavých sloučenin jsou ty sloučeniny podle vzorce (I), kde R^s je vodík a R⁴ je vodík nebo C _ealkyl.

Ještě jinou skupinou zajímavých sloučenin jsou ty sloučeniny podle vzorce (I), kde R^v je vodík a R^e je C_i__galkyl nebo halogen, preferovaně chlor, zejména 4-chlor.

• · ·»ο · t 999

9*9

.....

*9♦ *

9·

99999

9 99

999 9

Určitou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny podle vzorce (I) , kde R® je vodík, hydroxy, halogenC_isalkyl,

imidazolyl, nebo radikál vzorce -NR^1:LR¹², kde R¹¹ je vodík nebo C1_12alkyl a R¹² je vodík, Cisalkyl, C_i6alkyloxy, hydroxy, C^^alkyloxyC^^alkylkarbonyl, nebo radikál vzorce -Alk²-OR¹³, kde R¹³ je vodík nebo C alkyl.

Preferovanými sloučeninami jsou ty sloučeniny, kde R¹ je vodík, Ci 6alkyl, Cx_ealkyloxyC;L_salkyl, di(C^^alkyl)aminoCxsalkyl, nebo radikál vzorce -Alk^x-C(=0)-R⁹, kde Alk¹ je methylen a R⁹ je Cxsalkylamino substituovaný C_xsalkylkarbonylem; R² je halogen, Cisalkyl, C2_ealkenyl, Ciealkyloxy, trihalogenmethoxy, hydroxyCxgalkyloxy nebo Ar¹; R³je vodík; R⁴ je methyl navázaný na dusík ve 3-pozici imidazolu; R⁵ je vodík; R^s je chlor; R⁷ je vodík; R® je vodík, hydroxy, halogenCx__salkyl, kyanoC_{x s}alkyl, C_xgalkyloxykarbonylC_x_₆alkyl, imidazolyl, nebo radikál vzorce -NR^X1R¹², kde R¹¹ je vodík nebo C alkyl a R¹² je vodík, C alkyl, C alkyloxy, Cx_galkyloxyC;L_ealkylkarbonyl, nebo radikál vzorce -Alk²-0R¹³, kde R¹³ je Cisalkyl; R¹⁷ je vodík a R¹® je vodík.

Nejvíce jsou preferovány sloučeniny

4-(3-chlorofenyl)-6-((4-chlorofenyl)hydroxy(1-methyl-lH-imidazol -5-yl)methyl)-1-methyl-2(1H)-chinolinon,

6-(amino(4-chlorofenyl)-1-methyl-lH-imidazol-5-ylmethyl)-4-(3chlorofenyl)-l-methyl-2(1H)-chinolinon;

6-((4-chlorofenyl)hydroxy(1-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl)-4-(3-

ethoxyfenyl)-l-methyl-2(1H)-chinolinon;

6-((4-chlorofenyI) (1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl)-4- (3ethoxyfenyl)-l-methyl-2(1H)-chinolinon monohydrochlorid monohydrat;

6-(amino(4-chlorofenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl)-4-(3ethoxyfenyl)-l-methyl-2(1H)-chinolinon;

6-amino(4-chlorof enyl) (1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl)-1-methyl-

4-(3-propylfenyl)-2(1H)-chinolinon; jeho stereoizomerická forma nebo jeho farmaceuticky přijatelná kyselá nebo basická adiční sůl; a (B)-6-(amino(4-chlorofenyl) (1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl)-

4-(3-chlorofenyl)-l-methyl-2(1H)-chinolinon; nebo jeho farmaceuticky přijatelná kyselá nebo basická adiční sůl.

Sloučeniny podle vzorce (I) , kde X je kyslík, kde uvedené sloučeniny jsou representovány vzorcem (I-a), mohou být připraveny hydrolýzou etherového meziproduktu vzorce (II), kde R je C₁₆alkyl, podle v oboru známých metod, jako je míchání meziproduktu podle vzorce (II) ve vodném roztoku kyseliny. Vhodnou kyselinou je například kyselina chlorovodíková. Následně může být vzniklý chinolinon, kde R¹ je vodík, transformován na chinolinon, kde R¹ má význam jak je zde definováno výše kromě vodíku, pomocí v oboru známé N-alkylace.

Sloučeniny podle vzorce (I), kde R⁸ je hydroxy, kde uvedené sloučeniny jsou označovány jako sloučeniny podle vzorce (I-b), mohou být připraveny reakcí ketonového meziproduktu podle vzorce (III) s meziproduktem podle vzorce (IV-a), kde P je volitelná chránící skupina jako je například, sulfonylová skupina, např. dimethylaminosulfonylová skupina, která může být odstraněna po adiční reakci. Uvedená reakce vyžaduje přítomnost vhodné silné base, jako je například, butyllithium ve vhodném rozpouštědle, jako je například, tetrahydrofuran a přítomnost vhodného silanového derivátu, jako je například, triethylchlorosilan. Během procesu zpracování je přechodný silanový derivát hydrolyzován. Jiné postupy s chránícími skupinami analogickými k derivátům silanu mohou být také použity.

Sloučeniny podle vzorce (I-b-1), což jsou sloučeniny podle vzorce (I-b), kde tečkovaná linie je vazba a R¹ je vodík, mohou být připraveny reakcí meziproduktu podle vzorce (XXI) s meziproduktem podle vzorce (IV-a), jak je zde popsáno výše pro syntesu sloučenin podle vzorce (I-b). Takto získaný meziprodukt podle vzorce (XXII) podléhá otevření kruhu isoxazolové skupiny smísením s kyselinou, jako je např. TiCl₃, za přítomnosti vody. Následující ošetření meziproduktu podle vzorce (XXIII) vhodným činidlem, jako je např. R^CH C0C1 nebo R^CH COOC H , dává buď přímo sloučeninu podle vzorce (I-b-1), nebo meziprodukt, který může být konvertován na sloučeninu podle vzorce (I-b-1) ošetřením basí, jako je například, terciální butylát draselný.

(XXI) (IV-a) (XXII)

Meziprodukty podle vzorce (XXI) mohou být snadno připraveny ošetřením meziproduktu podle vzorce (XVI), zde popsaného dále, za kyselých podmínek.

Sloučeniny podle vzorce (I), kde R® je radikál podle vzorce -N-R¹¹R^:L2, kde uvedené sloučeniny jsou representovány vzorcem (I-g), mohou být připraveny reakcí meziproduktu podle vzorce (XIII), kde W je vhodná odštěpítelná skupina, jako je například halogen, s činidlem podle vzorce (XIV). Uvedená reakce může být provedena mícháním reaktantů ve vhodném rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran.

Sloučeniny podle vzorce (I) mohou být připraveny také konvertováním sloučenin podle vzorce (I) na jiné sloučeniny podle vzorce (I).

Sloučeniny, kde tečkovaná linie znamená vazbu, mohou být konvertovány na sloučeniny, kde tečkovaná linie neznamená vazbu, pomocí v oboru známých metod hydrogenace. Naopak, sloučeniny, kde tečkovaná linie neznamená vazbu, mohou být konvertovány na sloučeniny, kde tečkovaná linie znamená vazbu v oboru známými oxidačními reakcemi.

Sloučeniny podle vzorce (I), kde R⁸ je hydroxy, kde uvedené sloučeniny jsou representovány vzorcem (I-b), mohou být konvertovány na sloučeniny podle vzorce (I-c), kde R^8a má význam R¹⁰ s výjimkou vodíku, pomocí v oboru známých O-alkylačních nebo O-acylačních reakcí; jako například, reakcí sloučeniny podle vzorce (I-b) s alkylačním činidlem jako je R^8a-W za vhodných podmínek, jako je například dipolární aprotické rozpouštědlo, např. DMF, za přítomnosti base, například hydridu sodného. W je vhodná odštěpitelná skupina, jako je například halogen nebo sulfonylová skupina.

• · ·

Jako alternativa k výše uvedenému reakčnímu postupu, sloučenina podle vzorce (I-c) může být také připravena reakcí meziproduktu podle vzorce (I-b) s činidlem podle vzorce R^Sa-OH v kyselém mediu.

Sloučeniny podle vzorce (I-b) mohou být také konvertovány na sloučeniny podle vzorce (I-g), kde R¹¹ je vodík a R¹² je C-^^alkylkarbonyl, reakcí sloučenin podle vzorce (I-b) v kyselém mediu, jako je kyselina sírová, s Ciiealkyl-CN v reakci Ritterova typu. Dále, sloučeniny podle vzorce (I-b) mohou také být konvertovány na sloučeniny podle vzorce (I-g) , kde R^i:La R^x2jsou vodík, reakcí sloučeniny (I-b) s octanem amonným a potom ošetřením NH3(vodným).

Sloučeniny podle vzorce (I-b) mohou být také konvertovány na sloučeniny vzorce (I-d), kde R® je vodík, uvedením sloučenin podle vzorce (I-b) do vhodných redukčních podmínek, jako je míchání v kyselině trifluoroctové za přítomnosti vhodného redukčního činidla, jako je borohydrid sodný, nebo alternativně mícháním sloučenin podle vzorce (I-b) v kyselině octové za přítomnosti formamidu. Dále, sloučeniny podle vzorce (I-d), kde • 4 ·4 · ·

R⁸ je vodík, mohou být konvertovány na sloučeniny podle vzorce (I-e) , kde R^st3 je C_{i s}alkyl reakcí sloučenin podle vzorce (I-d) s činidlem podle vzorce (V) ve vhodném rozpouštědle, jako je například, diglyme za přítomnosti vhodné baze jako je například butylát draselný.

Sloučenina podle vzorce (I-f), definovaná jako sloučenina podle vzorce (I), kde X je síra, může být připravena reakcí odpovídající sloučeniny podle vzorce (I-a) s činidlem jako je sirník fosforečný nebo Lawessonovo činidlo ve vhodném rozpouštědle, jako je například pyridin.

Sloučeniny podle vzorce (I), kde R¹ je vodík a X je kyslík, kde uvedené sloučeniny jsou definovány jako sloučeniny podle vzorce (I-a-1), mohou být připraveny reakcí nitronu podle vzorce (VI) s anhydridem karboxylové kyseliny, jako je například anhydrid kyseliny octové, za vytcoření odpovídajícího esteru na 2 pozici chinolinové skupiny. Uvedený chinolinový ester může být hydrolyzován in šitu na odpovídající chinolinon za použití base, jako je například uhličitan draselný.

Alternativně, sloučenina podle vzorce (I-a-1) může být připravena reakcí nitronu podle vzorce (VI) se sulfonyl obsahujícím elektrofilním činidlem jako je například para-toluensulfonylchlorid za přítomnosti base, jako je například, uhličitan draselný. Reakce nejprve vyžaduje tvorbu 2-hydroxy-chinolinového derivátu, který je potom tautomerizován na požadovaný chinolinonový derivát. Použití v oboru známých podmínek katalýzy fázového přenosu může zvýšit rychlost reakce.

Sloučeniny podle vzorce (I-a-1) mohou být také připraveny intramolekulárním fotochemickým přestavěním sloučenin podle vzorce (VI). Uvedená přestavba může být provedena rozpuštěním reagens v rozpouštědle inertním vzhledem k reakci a ozářením při vlnové délce 366 nm. Je výhodné použít odplyněných roztoků a provést reakci za inertní atmosféry, jako je například argon bez kyslíku nebo plynný dusík, pro minimalizaci nežádoucích vedlejších reakcí nebo kvůli redukci zisku.

• · • · · · · · • * ·♦·

Sloučeniny podle vzorce (I) mohou být také konvertovány jedna na druhou za použit v oboru známých reakcí nebo transformací funkčních skupin. Mnoho takových transformací již zde bylo popsáno výše. Jinými příklady jsou hydrolýza karboxylových esterů na odpovídající karboxylové kyseliny nebo alkoholy; hydrolýza amidů na odpovídající karboxylové kyseliny nebo aminy; hydrolýza nitrilů na odpovídající amidy; amino skupiny na imidazolu nebo fenylu mohou být nahrazeny vodíkem pomocí v oboru známých diazotačních reakcí a následným nahrazením diazo skupiny vodíkem; alkoholy mohou být konvertovány na estery a ethery; primární aminy mohou být konvertovány na sekundární nebo terciální aminy; dvojné vazby mohou být hydrogenovány na odpovídající jednoduché vazby.

Meziprodukty podle vzorce (III) mohou být připraveny reakcí chinolinonových derivátů podle vzorce (VIII) s meziproduktem podle vzorce (IX) nebo jeho funkčním derivátem za vhodných podmínek, jako je například silná kyselina, např. kyselina polyfosforečná ve vhodném rozpouštědle. Meziprodukt podle vzorce (VIII) může být tvořen cyklizací meziproduktu podle vzorce (VII) mícháním za přítomnosti silné kyseliny, například kyseliny polyfosforečné. Volitelně může po uvedené cyklizační reakci •9 9999 následovat krok oxidace, který může být proveden mícháním meziproduktu tvořeného po cyklizaci ve vhodném rozpouštědle, jako je například, halogenované aromatické rozpouštědlo, např. bromobenzen, za přítomnosti oxidačního činidla, např. bromu nebo jodu. V tomto stadiu může být také vhodné změnit R¹ substituent v oboru známou transformační reakcí funkční skupiny.

(VII) (VIII)

Meziprodukty podle vzorce (III-al), což jsou meziprodukty podle vzorce (III) , kde tečkovaná linie je vazba, R¹ a R¹'⁷ jsou vodík a X je kyslík, mohou být připraveny z meziproduktu podle vzorce (XVII), který je připraven chráněním odpovídajícího ketonu. Uvedený meziprodukt podle vzorce (XVII) je míchán s meziproduktem podle vzorce (XVIII) za přítomnosti base jako je hydroxid sodný, ve vhodném rozpouštědle, jako je alkohol, např. methanol. Takto získaný meziprodukt podle vzorce (XVI) podléhá hydrolýze ketalu a otevření kruhu isoxazolové skupiny při míchání meziproduktu podle vzorce (XVI) s kyselinou, jako je například TiCl₃, za přítomnosti vody. Potom je anhydrid kyseliny octové použit pro přípravu meziproduktu podle vzorce (XV), u ktérého probíhá uzavření kruhu za přítomnosti baze, jako je například, tert-butylat draselný.

Meziprodukty podle vzorce (III-a-1) mohou být snadno konvertovány na meziprodukty podle vzorce (IlI-a), definované jako meziprodukty podle vzorce (III), kde tečkovaná linie znamená vazbu, X je kyslík, R¹⁷ je vodík a R¹ je jiný než vodík, za použití v oboru známých postupů N-alkylace.

(III-a-1)

N-alkylation

·· ···· • · • ···

Alternativní způsob pro přípravu meziproduktů podle vzorce (III-a-1), kde X je kyslík a R¹ je vodík, začíná od meziproduktu podle vzorce (XVI), který je konvertován na meziprodukty podle vzorce (XIX) za podmínek katalytické hydrogenace, např. za použití plynného vodíku a paladia na uhlíku v rozpouštědle inertním vzhledem k reakci, jako je například tetrahydrofuran. Meziprodukty podle vzorce (XIX) jsou konvertovány na meziprodukty podle vzorce (XX) podrobením meziproduktů (XIX) acetylační reakci, např. ošetřením anhydridem karboxylové kyseliny, např. anhydridem kyseliny octové v rozpouštědle inertním vzhledem k reakci, např. toluenu, a následným ošetřením basí, jako je například tert-butylat draselný v rozpouštědle inertním pro reakci, např. 1,2-dimethoxyethanu. Meziprodukty podle vzorce (II-a-1) mohou být získány reakcí meziproduktů podle vzorce (XX) za kyselinotvorných podmínek.

R³ R¹⁶ R⁷

(XX)

Meziprodukty podle vzorce (II) mohou být připraveny reakcí meziproduktu podle vzorce (X), kde W je vhodná odštěpitelná skupina, jako je například halogen, s přechodným ketonem podle vzorce (XI). Tato reakce je provedena konvertováním meziproduktu podle vzorce (X) na organokovovou sloučeninu, mícháním se silnou basí jako je butyllithium a následně přidáním přechodného ketonu podle vzorce (XI). Ačkoliv dává tato reakce především hydroxy

♦ · ♦	··	9999	99	··
	• · ··	9 ·	9	9 9	•	9
22	• ·	•	9	999	9 9	• 4
• ·	9 9	9	9 ·	99 9	•	9
« ·	•	9	♦	•	4	•
	♦ ··	99	• 99	··	99

derivát (t.j. R® je hydroxy), uvedený hydroxy derivát může být konvertován na jiné meziprodukty, kde R® má jinou definici, pomocí v oboru známé transformace (funkčních skupin).

Přechodné nitrony podle vzorce (VI) mohou být připraveny N-oxidací chinolinových derivátů podle vzorce (XII) s vhodným oxidačním agens, jako je například, m-chloro-peroxybenzoová kyselina nebo H₂0₂ ve vhodném rozpouštědle, jako je například dichlormethan.

(XII)

(VI)

	•	··	9999	99		·*
t ·	··	9 9	9	9 9	9		9
9	•	9 9	999	9 9		• 9
9	•	• 9 ·	9	9 99 9	•		9
9	•	• 9	9	9	•		•
999 9	···	99	9 99	9 9		99

Uvedená N-oxidace může být také provedena na prekursoru chinolinu podle vzorce (XII).

meziproduktech podle vzorce (XII) se předpokládá, že jsou metabolizovány in vivo na sloučeniny podle vzorce (I) přes meziprodukty podle vzorce (VI). Proto, meziprodukty podle vzorce (XII) a (VI) mohou účinkovat jako proléčiva sloučenin podle vzorce (I).

Sloučeniny podle vzorce (I) a některé meziprodukty mají alespoň jedno stereogenní centrum ve své struktuře. Toto stereogenní centrum může být přítomno v R nebo S konfiguraci.

Sloučeniny podle vzorce (I) jak jsou připraveny ve výše popsaných postupech jsou obyčejně racemické směsi enantiomerů, které mohou být separovány jeden od druhého podle v oboru známých postupů rozkládání. Racemické sloučeniny podle vzorce (I) mohou být konvertovány na odpovídající formy diastereomerických solí reakcí s vhodnou chirální kyselinou. Uvedené formy diastereomerických solí jsou potom separovány, například selektivní nebo frakcionační krystalizací a enantiomery jsou z nich uvolněny zásadami. Alternativní způsob separace enatiomerických forem sloučeni podle vzorce (I) obsahuje kapalinovou chromatografii za použití chirální stacionární fáze. Uvedené čisté stereochemicky izomerické formy mohou být také odvozeny z odpovídajících čistých stereochemicky izomerických forem vhodných výchozích materiálů, což způsobí, že reakce probíhá stereospecificky. Výhodně, pokud je žádoucí zisk specifického stereoizomeru, pak bude uvedená sloučenina syntetizována stereospecifickými metodami přípravy. Tyto metody budou výhodně využívat enantiomericky čisté výchozí materiály.

• 4 «44

444 • 444444

444444 ·

·4· • · «

4 4

44«

4444

4 4·

44« • · · ··

44 ··44

Tento vynález poskytuje způsob pro inhibici abnormálního růstu buněk, včetně transformovaných buněk, podáním účinného množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu. Abnormální růst buněk označuje buněčný růst nezávislý na normálních regulačních mechanismech (např. ztrátu kontaktní inhibice). Tento zahrnuje abnormální růst: (1) nádorových buněk (nádorů) exprivujících ras onkogen; (2) nádorových buněk, u který je aktivován ras protein v důsledku onkogenní mutace jiného genu; (3) benigních a maligních buněk jiných proliferativních onemocnění, u kterých se vyskytuje aberantní ras aktivace. Dále, v literatuře bylo naznačeno, že ras onkogeny nezpůsobují pouze růst nádorů in vivo přímým účinkme na růst nádorových buněk, ale také nepřímo, t.j. usnanděním nádorem indukované angiogenese (Rak, J. et al., Cancer Research, 55, 4575 - 4580, 1995) . Proto, farmakologické zaměření mutantních ras onkogenů může výhodně potlačovat růst solidních nádorů in vivo, částečně inhibici nádorem indukované angiogenese.

Tento vynález také poskytuje metodu pro inhibici buněčného růstu podáním účinného množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu subjektu, např. savci (a výhodněji člověku), který potřebuje takovou léčbu. Konkrétně, tento vynález poskytuje metodu pro inhibici růstu nádorů exprivujících aktivovaný ras onkogen podáním účinného množství sloučenin podle předkládaného vynálezu. Příklady nádorů, které mohou být inhibovány, bez omezení, jsou karcinom plic (např. adenokarcinom) , rakoviny slinivky břišní (např. karcinom slinivky břišní jako je, například, exokrinní karcinom slinivky břišní), rakovina tlustého střeva (např. kolorektální karcinom, jako je například adenokarcinom tlustého střeva a adenom tlustého střeva), hematopoetické nádory lymfatické řady (např. akutní lymfocytární leukemie, B-buněčný lymfom, Burkittův lymfom), myeloidní leukemie

	•	··	·♦* ·	··	«·
9 ·	··	• ·	•	• ·	• ·
•	•	• ·		* ·	··
•	•		• ·	• · ·	• «
•	•	• ·	•	•	• ·
····		··	···	··	• 4

(např. akutní myeloidní leukemie (AML)), folikulární karcinom štítné žlázy, myelodysplastický syndrom (MDS), nádory mesenchymového původu (např. fibrosarkomy a rhabdomyosarkomy), melanomy, teratokarcinomy, neuroblastomy, gliomy, benigní nádory kůže (např. keratoakantomy), karcinom prsu, karcinom ledvin, karcinom vaječníku, karcinom močového měchýře a epidermální karcinom.

Tento vynález také poskytuje metodu pro inhibici proliferativních onemocnění, jak maligních, tak benigních, u kterých jsou ras proteiny aberantně aktivovány v důsledku onkogenní mutace v genech, t.j. ras gen sám o sobě není aktivován mutací na onkogenní mutaci na onkogenní formu, kde uvedená inhibice je provedena podáním účinného množství sloučenin zde popsaných subjektu, který potřebuje takovou terapii. Například, benigní proliferativní onemocnění neurofibromatosa, nebo nádory, u kterých je ras aktivován v důsledku mutace nebo nadměrné exprese tyrosin kinasových onkogenů, mohou být inhibovány sloučeninami podle předkládaného vynálezu.

Proto, předkládaný vynález popisuje sloučeniny podle vzorce (I) pro použití jako léčiva, stejně jako použití těchto sloučenin podle vzorce (I) pro výrobu léčiva pro léčbu jednoho nebo více z výše uvedených onemocnění.

Některé z meziproduktů podle vzorce (XIII), kde W je halogen, mohou také mít inhibiční aktivitu pro farnesyl protein transferasu.

Z pohledu jejich farmakologických vlastností mohou být sloučeniny, které jsou předmětem předkládaného vynálezu,

99 9999 99 99

9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 999 9 9 99

999 9 99 999 9 9

9 9 9 9 9 9

999 99 999 99 99

9999 formulovány do různých farmaceutických forem za účelem podávání. Pro přípravu farmaceutických kompozic podle předkládaného vynálezu je účinné množství určité sloučeniny, ve fromě basické nebo kyselé adiční sole, jako aktivní složka, kombinováno ve dokonalé směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, kde nosič může mít mnoho forem v závislosti na formě přípravku požadované pro podání. Tyto farmaceutické kompozice jsou výhodně v jednotkové dávkové formě vhodné pro orální, rektální, perkutánní nebo parenterální podání. Například, při přípravě kompozic v orální dávkové formě může být použito jakékoliv z obvyklých farmaceutických medií, jako je například voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobně v případě orálních tekutých přípravků jako jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky; nebo pevných nosičů jako jsou škroby, cukry, kaolin, lubrikans, pojivá, desintegrující činidla a podobně v případě prášků, pilulek, kapslí a tablet. Vzhledem ke snadnému podávání představují tablety a kapsle nejvýhodnější orální dávkovou jednotkovou formu, která je v případě pevných farmaceutických nosičů obvykle použita. Pro parenterální kompozice bude nosič obvykle zahrnovat sterilní vodu, alespoň z větší části, ačkoliv mohou být zahrnuty i jiné přísady, například pro dosažení rozpustnosti.

Mohou být připraveny například injikovatelné roztoky, ve kterých nosič zahrnuje fyziologický roztok, roztok glukosy, nebo směs fyziologického roztoku a roztoku glukosy. Také mohou být připraveny injikovatelné suspense, ve kterých mohou být využity kapalné nosiče, suspedující činidla a podobně. V kompozicích vhodných pro perkutánní podání nosič volitelně obsahuje penetraci zvyšující činidlo a/nebo vhodné zvlhčující činidlo, volitelně v kombinaci s vhodnými přísadami jakéhokoliv charakteru v malých podílech, kde tyto přísady nezpůsobují významné poškození kůže. Uvedené přísady mohou usnadňovat podání na kůži a/nebo mohou být ·· ··«· užitečné pro přípravu požadovaných kompozic. Tyto kompozice mohou být podány mnoha způsoby, např. jako transdermální náplasti, jako spot-on, jako masti. Je zejména výhodné formulovat výše uvedené farmaceutické kompozice v dávkové jednotkové formě pro snadné podávání a s jednotnou dávkou. Dávkové jednotkové formy jak je použito v přihlášce a v patentových nárokách označují fyzikálně definovanou jednotku vhodnou jako definovaná dávka, kde každá jednotka obsahuje předem určené množství aktivní složky vypočítané pro požadovaný terapeutický účinek v asociaci s požadovaným farmaceutickým nosičem. Příklady takových jednotkových dávkových formě jsou tablety (včetně popsaných nebo potažených tablet), kapsle, pilulky, balíčky prášku, oplatky, injikovatelné roztoky nebo suspense, plné čajové lžičky, plné polévkové lžíce a podobně, a jejich segregované násobky.

Odborníci v oboru snadno určí účinné množství z výsledků testů zde presentovaných. Obecně je předpokládáno, že účinné množství bude od 0,0001 mg/kg do 100 mg/kg tělesné hmotnosti, a zejména od 0,001 mg/kg do 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Může být vhodné podat požadovanou dávku rozděleně do dvou, tří, čtyř nebo více dávek ve vhodných intervalech během dne. Uvedené rozdělené dávky mohou být formulovány jako jednotkové dávkové formy obsahující, například, 0,01 až 500 mg, a zejména 0,1 mg až 200 mg aktivní složky na jednotkovou dávkovou formu.

Příklady provedení vynálezu

Zde THF znamená tetrahydrofuran, DIPE znamená diisopropylether, DMC znamená dichlořmethan, DMF znamená Ν,Ν-dimethylformamid a ACN znamená acetonitril. u některých sloučenin podle vzorce (I) nebyla pokusně určena absolutní • 9

9« 9···

9

9·· stereochemická konfigurace. V těchto případech je stereochemicky isomerická forma, která byla izolována první, označena A a druhá B, bez dalšího odkazu na aktuální stereochemickou konfiguraci.

A. Příprava meziproduktů

Příklad A.l la) N-fenyl-3-(3-chlorofenyl)-2-propenamid (58,6 g) a a kyselina polyfosforečná (580 g) se míchají při 100 °C přes noc. Produkt je použit bez dalšího přečištění, za zisku množství (±)-4-(3-chlorofenyl)-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinonu (meziprodukt 1-a) .

lb) Meziprodukt (1-a) (58,6 g), kyselina 4-chlorbenzoová (71,2

g) a kyselina polyfosforečná (580 g) se míchá při 140 °C po dobu 48 hodin. Směs se nalije na zmrzlou vodu a odfiltruje. Sraženina se promyje vodou, potom ředěným roztokem NH₄OH a odebere se v DCM. Organická vrstva se suší (MgSO₄), odfiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH 99:1:0,1). Čisté frakce se odeberou a odpaří a rekrystalizují z CH₂C1₂/CH₃OH/DIPE, za zisku 2,2 g (+)-6-(4-chlorobenzoyl)-4-(3-chlorofenyl)-3,4-dihydro-2(1H)chinolinonu (meziprodukt 1-b, m.p. 194,8 °C).

lc) Brom (3,4 ml) v bromobenzenu (80 ml) se po kapkách přidá při pokojové teplotě do roztoku meziproduktu (1-b) (26 g) v bromobenzenu (250 ml) a směs se míchá při 160 °C přes noc. Směs se ochladí na pokojovou teplotu a alkalizuje NH^OH. Směs se odpaří, residuum se odebere v ACN a přefiltruje. Sraženina se • · promyje vodou a suší se vzduchem, za zisku 24 g (92,7%) produktu. Vzorek se rekrystalizuje z CH₂C1₂/CH₃OH/DIPE za zisku 2,8 g 6-(4-chlorobenzoyl)-4-(3-chlorofenyl)-2(1H)-chinolinonu;

(meziprodukt 1-c, m.p. 234,8 °C).

Id) Methyljodid (6,2 ml) se přidá do směsi meziproduktu (1-c) (20 g) a benzyltriethylamoniumchloridu (5,7 g) v tetrahydrofuranu (200 ml) a hydroxidu sodném (10 N) (200 ml) a směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Přidá se ethylacetat a směs je dekantována. Organická vrstva se promyje vodou, suší se (MgSO₄) přefiltruje se a odpaří se do sucha. Residuum se přečistí chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH 99,75:0,25:0,1). Čisté frakce se odeberou a odpaří za zisku 12,3 g (75%)

6-(4-chlorobenzoyl)-4-(3-chlorofenyl)-l-methyl-2(1H)chinolinonu (meziprodukt 1-d, m.p. 154,7 °C) .

Podobným způsobem, ale z meziproduktu (1-b) se připraví ( + ) -6-(4-chlorobenzoyl)-4-(3-chlorofenyl)-3,4-dihydro-1-methyl2(1H)-chinolinon (meziprodukt 1-e).

Příklad A.2

Butyllithium v hexanu (1,6 M) (12,75 ml) se po kapkách přidá při -20 °C za N₂ do roztoku

6-bromo-4-(3-chlorofenyl)-2-methoxychinolinu (6,7 g) v THF (60 ml) a směs se míchá pří -20 °C po dobu 30 minut. Roztok (1-butyllH-imidazol-5-yl)(4-chlorofenyl)methanonu (3,35 g) v tetrahydrofuranu (30 ml) se přidá při -20 °C za N₂ a směs se míchá při pokojové teplotě po jednu noc. Přidá se voda a směs se extrahuje ethylacetatem. Organická vrstva se suší (MgSO₄), • · • to ··«· to to ·«·· přefiltruje a odpaří. Residuum se přečistí chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH 97:3:0,lj. Čisté frakce se odeberou a odpaří za zisku 2,5 g (celkem 48%) (±) -a- (l-butyl-lH-imidazol-5-yl) -4- (3-chlorofenyl) -a- (4-chlorofenyl) -2-methoxy-6-chinolin-methanolu (meziprodukt 2).

Příklad A.3

3a) Butyllithium (30,1 ml) se pomalu přidá při -78 °C do roztoku N,N-dimethyl-lH-imidazol-l-sulfonamidu (8,4 g) v tetrahydrofuranu (150 ml) a směs se míchá při -78 °C po dobu 15 minut. Přidá se chlorotriethylsilan (8,1 ml) a směs se míchá, dokud teplota nedosáhne 20 °C. Směs se ochlazuje do -78 °C, přidá se butyllithium (30,1 ml), směs se míchá při -78 °C po dobu 1 hodiny a ponechá se tak, že teplota dosáhne -15 °C. Směs se znovu ochladí na -78 °C, přidá se roztok 6-(4-chlorobenzoyl)-l-methyl-4 -fenyl-2(1H)-chinolinonu (15 g) v tetrahydrofuranu (30 ml) a směs se ponechá, dokud teplota nedosáhne 20 °C. Směs se hydrolyzuje a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se suší (MgSO₄), přefiltruje a odpaří do sucha. Produkt je použitelný bez dalšího přečištění, získá se 26 g (100%) ( + ) -4-((4-chlorofenyl) (1,2-dihydro-l-methyl-2-oxo-4-fenyl-6chinolynyl) hydroxymethyl) -N,N-dimethyl-2- (triethylsilyl) -1Himidazol-l-sulfonamid (meziprodukt 3-a) .

Směs meziproduktu (3-a) (26 g) v kyselině sírové (2,5 ml) a vody (250 ml) se míchá a zahřeje na 110 °C na dobu 2 hodin. Směs je nalita na led, alkalizována NH^OH a extrahuje se s DCM. Organická vrstva se suší (MgSO₄), přefiltruje a odpaří. Residuum se přečistí chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH 99:1:0,2). Čisté frakce se odeberou a odpaří • Φ φφφφ φφ φφ • φ φφφφ φφφφ φ φ φφ φ φ φ φφφ φ · φ φ φ φφφ φφ φφφ ·· φφ • φ ·· v • · ·· • · • φ • φ φφφφ Φ·· za zisku 2,4 g (11%) (+)-4-((4-chlorofenyl)(1,2-dihydro-l-methyl2 - oxo-4 - fenyl - 6 - chinolynyl) hydroxymethyl) -N, N-dimethyl - 1Himidazol-l-sulfonamid (meziprodukt 3-Jo) .

Příklad A.4

Sloučenina (3) (3 g) se přidá při pokojové teplotě k thionylchloridu (25 ml). Směs se míchá a refluxuje při 40 °C přes noc. Rozpouštědlo se odpaří do sucha. Produkt je použitelný bez dalšího přečištění, za zisku 3,49 g {+)-4-(3-chlorofenyl)-1-methyl6-(1-(4-methylfenyl)-1-(4-methyl-4H-pyrrol-3-yl)ethyl)-2(1H)chinolinon-hydrochloridu (meziprodukt 4).

Příklad A.5

a) Toluen (1900 ml) se míchá v nádobě s okrouhlým dnem (5 1) za použití vodního separátoru. (4-chlorofenyl)(4-nitrofenyl) methanon (250 g) se přidá po částech. Ethylenglykol (237,5 g) se nalije do směsi. Směs se míchá a refluxuje po dobu 48 hodin. Rozpouštědlo se odpaří. Residuum se rozpustí v ethylacetatu (5 1) a dvakrát promyje 10% roztokem K₂CO₃. Organická vrstva se separuje, suší (MgSO^), filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Residuum se míchá v DIPE, přefiltruje a suší (vakuum, 40 °C, 24 hodin), za zisku 265 g (91%)

2-(4-chlorofenyl)-2-(4-nitrofenyl)-1,3-dioxolanu (meziprodukt

5-a) .

b) Hydroxid sodný (16,4 g) a (3-methoxyfenyl)acetonitril (20,6 ml) se přidá při pokojové teplotě do roztoku meziproduktu (5-a) (25 g) v methanolu (100 ml) a směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Přidá se voda, sraženina se přefiltruje, promyje ·· · • · ··

9

9 9

9

9999 999

··	9999	99	99
•	9	9	9 9	9	9
• ·	999	9 9	9 9
•	9	9 9	999	9	9
•	9	9	9	•	9
99	999	99	··

chladným methanolem a suší. Produkt se použije bez dalšího přečištění, za zisku 30 g (90%) 5-(2-(4-chlorofenyl)-1,3-dioxolan2yl)-3- (3-methoxyfenyl)-2,1-benzisoxazolu (meziprodukt 5-b) .

c) Meziprodukt (5-b) (30 g) v THF (250 ml) se hydrogenuje paladiem na uhlíku (3 g) jako katalyzátorem při pokojové teplotě po dobu 12 hodin za tlaku 2,6 x 10^Ξ Pa v Parrově přístroj i. Po vychytání H₂ (1 ekvivalent) se katalyzátor filtruje přes celit a filtrát se odpaří do sucha. Produkt se použije bez dalšího přečištění, za zisku 31,2 g (100%) (3-methoxyfenyl)(2-amino-5-(2(4-chlorofenyl)-1,3-dioxolan-2yl)fenyl)methanonu (meziprodukt

5-c) .

d) Anhydrid kyseliny octové (13,9 ml) se přidá do roztoku meziproduktu (5-c) (31,2 g) v toluenu (300 ml) a směs je míchána a refluxována po dobu 2 hodin. Směs je odpařena do sucha a produkt se použije bez dalšího přečištění, za zisku 36,4 g (100%) N- (2-(3-methoxybenzoyl)4-(2-(4-chlorofenyl)-1,3-dioxolan-2-yl)fenyl) acetamidu (meziprodukt 5-d).

e) tert-butylát draselný (33 g) se po částech přidá při pokojové teplotě do roztoku meziproduktu (5-d) (36,4 g) v

1.2- dimethoxyethanu (350 ml) a směs se míchá při pokjové teplotě přes noc. Směs se hydrolyzuje a extrahuje DCM. Organická vrstva se suší (MgSO₄), přefiltruje a odpařuje do sucha. Produkt se použije bez dalšího přečištění, za zisku 43 6-(2-(4-chlorofenyl)-

1.3- dioxolan-2-yl)-4-(3-methoxyfenyl)-2(1H)-chinolinonu (meziprodukt 5-e).

f) Směs meziproduktu (5-e) (43 g) v HC1 (3N, 400 ml) a methanolu (150 ml) se míchá a refluxuje přes noc. Směs se ochladí ·· 4 4 · ···· 4 4·· » Φ 4 · 4444444 • 4 4 44444 444

4 44 4 44 44444

4 44 4444

4444 444 44 444 4444 a přefiltruje. Sraženina se promyje vodou a diethyletherem a suší se. Produkt se použije bez dalšího přečištění, za zisku 27 g (94%) 6-(4-chlorobenzoyl)-4-(3-methoxyfenyl)-2(IH)-chinolinonu (meziprodukt 5-f) .

g) Methyljodid (1,58 ml) se přidá do roztoku meziproduktu (5-f) (7,6 g) a benzyltriethylamoniumchloridu (BTEAC) (2,23 g) v

THF (80 ml) a hydroxidu sodného (40%, 80 ml) . Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Přidá se voda a směs se extrahuje ethylacetatem. Organická vrstva se suší (MgSO₄), filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Residuum se přečistí rychlou chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: DCM 100%) . Požadované frakce se odeberou a rozpouštědlo se odpaří, za zisku

7,1 g (90%) 6-(4-chlorobenzoyl)-4-(3-methoxyfenyl)-1-methyl-2 (IH)

-chinolinonu (meziprodukt 5-g).

Příklad A.6

a) 3-(3-chlorofenyl)-5-(2-(4-chlorofenyl)-1,3-dioxolan-2-yl)2,1-benzioxazol (meziprodukt 6-a) je připraven analogicky jako meziprodukt (5-b).

b) Směs meziproduktu (6-a) (30 g) v HC1 3N (220 ml) a methanolu (165 ml) se míchá při 100 °C po dobu 5 hodin. Směs se naleje na led. a alkalizuje se NH_a (vodným) . Sraženina se přefiltruje, promyje vodou a diethyletherem a suší se, za zisku

24,9 g (93%) (4-chlorofenyl)(3-(3-chlorofenyl)-2,1-benzioxazol-

5-yl)methanonu (meziprodukt 6-b). Produkt se použije bez dalšího přečištění.

c) Butyllithium v hexanech (10 ml) se pomalu přidá při -70 °C ♦ · za průtoku N₂ do roztoku 1-methylimidazolu (1,31 g) v THF (30 ml). Směs se míchá při -70 °C po dobu 45 minut. Přidá se chlorotriethylsilan (2,7 ml). Směs se nechá ohřát na 15 °C a ochladí se na -70 °C. Pomalu se přidá butyllithium (10 ml). Směs se míchá při -70 °C po dobu 1 hodiny, ohřeje se na -15 °C a ochladí se na -70 °C. Přidá se roztok meziproduktu (6-b) (4,9 g) v THF (60 ml). Směs se míchá při -70 °C po dobu 30 minut, potom se hydrolyzuje vodou, extrahuje ethylacetatem a dekantuje se. Organická vrstva se suší (MgSO₄), filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek (8,2 g) se přečistí chromatografií na koloně přes silik (eluens: CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH 96:4:0,2) a rekrystalizuje se z 2-propanon/diethyletheru. Sraženina se přefiltruje a suší, za zisku 1,5 g (25%) (±)-3-(3-chlorofenyl)-a-(4-chlorofenyl)-α-(1methyl-lH-imidazol-5-yl)-2,l-benzisoxazol-5-methanolu (meziprodukt 6-c) .

d) TiCl₃/15% v H₂O (200) se přidá při pokojové teplotě do roztoku meziproduktu (6-c) (38 g) v THF (300 ml). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 90 minut. Směs se nalije na led, alkalizuje se K₂CO₃, filtruje se přes celit, promyje se ethylacetatem a dekantuje se. Organická vrstva se suší (MgSO₄), filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se přečistí chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH 97:3:0,1 a 95:5:0,1) za zisku 18,7 g (49%) (±)-(2-amino-5-((4-chlorofenyl)hydroxy(1-methyl-lH-imidazol-

5-yl)methyl)fenyl)(3-chlorofenyl)methanonu (meziprodukt 6-d).

• ·

B. Příprava konečných sloučenin

Příklad B.l

1-methylimidazol (4,69 ml) v tetrahydrofuranu (100 ml) se míchá při -78 °C. Po kapkách se přidá roztok butyllithia v hexanech (2,5 M) (36,7 ml) a směs se míchá při -78 °C po dobu 15 minut. Přidá se chlorothiethylsilan (9,87 ml) a směs se nechá při pokojové teplotě. Směs se ochladí na -78 °C, po kapkách se přidá roztok butyllithia v hexanech (2,5 M) (36,7 ml) a směs se míchá při -78 °C po dobu 1 hodiny a ponechá se do teploty -15 °C. Směs se ochladí na -78 °C, přidá se roztok meziproduktu (1-d) (20 g) v

THF (40 ml) a směs se ponechá při pokojové teplotě. Směs se hydrolizuje při 0 °C a extrahuje se ethylacetatem. Organická vrstva se suší (MgSO₄), přefiltruje a odpaří do sucha, za zisku 36 g produktu. Produkt se přečistí chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH_C1₂/CH₃OH/NH₄OH 97:3:0,1). Přečištěné frakce se odeberou, odpaří a jsou krystalizovány z 2-propanonu, CH OH a (C H )0. Sraženina se přefiltruje, promyje se (C H ) 0 a suší se, za zisku 12,4 g (52%) ( + ) -4-(3-chlorofenyl)-6-((4chlorofenyl) hydroxy (1 -methyl - 1H-imidazol-5-yl) methyl) -1 -methyl2(1H)-chinolinonu; (sloučenina 3,m.p. 233,6 °C).

Podobným způsobem, ale za použití meziproduktu (5-g) nebo meziproduktu (1-e) místo meziproduktu (1-d), jsou připraveny, v příslušném pořadí, (+)-6-((4-chlorofenyl)hydroxy(1-methyl-lHimidazol-5-yl)methyl)-4-(3-methoxyfenyl)-l-methyl-2(1H)chinolinon; (sloučenina 36) a (+)-4-(3-chlorofenyl)-6-((4chlorofenyl)hydroxy(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl)-3,4dihydro-l-methyl-2(1H)-chinolinon; (sloučenina 127).

Příklad B.2

Kyselina chlorovodíková (60 ml) se přidá do roztoku meziproduktu (2) (2,5 g) v THF (10 ml) a směs se míchá a zahřívá při 100 °C po dobu 3 hodin. Směs se ochladí, sraženina se odfiltruje, promyje vodou, potom diethyletherem a suší se, za zisku 2,7 g (100%) (±)-6-((l-butyl-lH-imidazol-5-yl)-4chlorofenyl)hydroxymethyl)-4-(3-chlorofenyl)-2(IH)-chinolinonu; (sloučenina 8).

Příklad B.3

Hydrid sodný (0,28 g) se přidá do směsi sloučeniny (3) (3 g) v DMF (50 ml) za N₂ a směs se míchá po dobu 15 minut. Přidá se jodmethan (1,5 ml) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Směs se hydrolyzuje a extrahuje diethyletherem a methanolem. Organická vrstva se suší (MgSO^), přefiltruje a odpaří do sucha, za zisku 4,4 g residua. Residuum se přečistí chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH 95,5:4,5:0,2). Přečištěné frakce se odeberou a odpaří. Produkt je konvertován do soli kyseliny ethandioové (1:1) v 2-propanonu a odfiltrován. Residuum se krystalizuje z 2-propanonu, diethyletheru a DIPE. Sraženina se odfiltruje, promyje diethyletherem, a suší, za zisku 0,95 g (25%) (+)-4-(3-chlorofenyl)-6-((4-chlorofenyl)methoxy(l-methyl-1Himidazol-5-yl)methyl)-l-methyl-2(IH)-chinolinon ethandioatdihydrat (1-1); (sloučenina 4, m.p. 154,6 °C).

Příklad B.4

Jodmethan (0,38 ml) se po kapkách přidá při pokojové teplotě • · do roztoku sloučeniny (8) (2,44 g) a

N,N,N-triethylbenzenmethanaminiumchloridu (0,54 g) v tetrahydrofuranu (30 ml) a hydroxidu sodném (40%) (30 ml) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 3 hodin. Přidá se voda a směs se extrahuje ethylacetatem. Organická vrstva se suší (MgSO₄), přefiltruje a odpaří. Residuum se přečistí chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH 96,5:3,5:0,1). Přečištěné frakce se odeberou, odpaří a krystalizují z 2-propanonu a DIPE. Sraženina se odfiltruje, promyje diethyletherem, a suší, za zisku 1,4 g (56%) (+)-4-(3-chlorofenyl)-

6-((l-butyl-lH-imidazol-5-yl)(4-chlorofenyl)hydroxymethyl)-1methyl-2(IH)-chinolinonu; (sloučenina 9, m.p. 174,6 °C).

Příklad B.5

Jodmethan (1,4 ml) se přidá do směsi (±)-6-((4-chlorofenyl)-1Himidazol-4-ylmethyl)-l-methyl-4-fenyl-2(IH)-chinolinonu (7,5 g) a benzyltriethylamoniumchloridu (2 g) v THF (75 ml) a hydroxidu sodném (75 ml). Přidá se voda a směs se extrahuje ethylacetatem. Organická vrstva se suší (MgSO₄), přefiltruje a odpaří. Residuum se přečistí chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH Cl /CH OH/NH OH 98,5:1.5:0,1). Přečištěné frakce se odeberou a odpaří. Frakce 1 (3,5 g) se rekrystalizuje z diethyletheru, za zisku 3,3 g (42%) (+)-6-((4-chlorofenyl)(1-methyl-lH-imidazol-4-yl) methyl)-1-methyl-4-fenyl-2(IH)-chinolinonu; (sloučenina 44, m.p.

149,9 °C). Frakce 2 se rekrystalizuje z 2-propanonu, methanolu a diethyletheru za zisku 1,6 g (20%) (±)-6-((4-chlorofenyl)(1-methyl-

1H-imidazol-5-yl)methyl)-1-methyl-4-fenyl-2(IH)-chinolinonu; (sloučenina 2, m.p. 96,8 °C).

• ·· ·

Příklad B.6

Borohydrid sodný (5,6 g) se po částehc přidá při 0 °C za N₂ do sloučeniny (3) (7,2 g) rozpuštěné v kyselině trifluoroctové (150 ml) a smě se míchá při pokojové teplotě přes noc. Směs se nalije na led, alkalizuje se NaOH 3N, potom se koncentruje NaOH a extrahuje ethylacetatem. Organická vrstva se suší (MgSO₄), přefiltruje a odpaří. Residuum se přečistí chromatografií na koloně přes silikagel (eluens:CH₂C1₂/CH₃OH 95:5). Přečištěné frakce se odeberou a odpaří, za zisku 4,3 g (62%) frakce 1; 0,2 g (3%) frakce 2 a 2 g (29%) frakce 3. Frakce 1 se konvertuje na sůl kyseliny ethandioové (1:1) v 2-propanonu a diethyletheru. Sraženina se přefiltruje, promyje diethyletherem a suší, za zisku

4,7 g (55%) (±)-4-(3-chlorofenyl)-6-((4-chlorofenyl)(l-methyl-lHimidazol-5-yl)methyl)-l-methyl-2(1H)-chinolinon ethanedioat (1:1) monohydrat; (sloučenina 5, m.p. 157,4 °C).

Příklad B.7

Roztok sloučeniny 90 (4,2 g) v 1,2-dimethoxyethanu (70 ml) se míchá za N₂ po dobu 30 minut. Po částech se přidá se jodmethan (0,83 ml) následovaný tert-butylátem draselným (2 g) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 30 minut. Přidá se voda a směs se extrahuje ethylacetatem. Organická vrstva se suší (MgSO₄), přefiltruje a odpaří. Residuum se přečistí chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: cyklohexan:2-propanol-.NH^OH 85:5:0,5 až 80:20:1) a konvertuje se na sůl kyseliny ethandioové, krystalizuje se z 2-propanonu a odfiltruje se, za zisku 1,16 g (23,6%) (+)-4-(3-chlorofenyl)-6-(1-(4-chlorofenyl)-1-(1-methyllH-imidazol-5-yl)ethyl)-l-methyl-2(1H)-chinolinon ethanedioatu (1:1); (sloučenina 12, m.p. 203,9 °C).

• ·

Podobným způsobem, ale se záměnou jodmethanu za dichlormethan nebo dibrommethan, v příslušném pořadí, se připraví ( + )-6-(2chloro-1-(4-chlorofenyl)-1-(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)ethyl)-4-(3chlorofenyl)-l-methyl-2(1H)-chinolinon ethanedioat (1:1); (sloučenina 69) a (+)-6-(2-bromo-l-(4-chlorofenyl)-1-(1-methyllH-imidazol-5-yl)ethyl)-4-(3-chlorofenyl)-l-methyl-2(1H)-chinolinon (sloučenina 70).

Příklad B.8

a) Sloučenina (3) (3 g) se separuje (na své enantiomery) a přečistí se kapalinovou chromatografií s vysokou rozlišovací schopností na Chiracel OD (20 μχα; eluens: hexan/ethanol 50/50). Přečištěné (A)-frakce se odeberou a rozpouštědlo se odpaří, za zisku 1,6 g ((A); LCI: > 99%). Přečištěné (B)-frakce se odeberou a rozpouštědlo se odpaří, za zisku 1,5 g ((B); LCI: > 99%). (A)-residuum se rozpustí ve 2-propanolu a konvertuje se na sůl kyseliny ethandioové (1:1). Sraženina se přefiltruje a suší, za zisku 0,6 g (17%)(A)-4-(3-chlorofenyl)-6-((4-chlorofenyl)hydroxy(1-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl)-l-methyl-2(1H)chinolinon ethanedioatu (1:1); (a)_D ^2O= + 17,96 ° (c = 1% v methanolu) (sloučenina 23). (B)-residuum se rozpustí ve 2-propanolu a konvertuje se na sůl kyseliny ethandioové (1:1). Sraženina se přefiltruje a suší, za zisku 0,6 g (17%)(B)-4-(3chlorofenyl)-6-((4-chlorofenyl)-hydroxy(1-methyl-lH-imidazol-5-yl) methyl)-l-methyl-2 (1H)-chinolinon ethanedioatu (1:1); (a)_D ^:2O= + 18,87 ° (c = 1% v methanolu) (sloučenina 24).

b) Sloučenina 14 (4 g) se separuje (na své enantiomery) a přečistí se chirální chromatografií na koloně na Chiralcel OD (25 cm; eluens: 100% ethanol; průtok: 0,5 ml/min; vlnová délka: 220 nm). Přečištěné (A)-frakce se odeberou a rozpouštědlo se odpaří. Toto residuum se rozpustí v DCM (100 ml), filtruje se a filtrát se odpaří. Residuum se míchá v DIPE (100 ml), přefiltruje se a suší, za zisku 1,3 g (A)-6-(amino(4-chlorofenyl)(1-methyl-lHimidazol-5-yl)methyl) -4- (3-chlorofenyl) -l-methyl-2 (IH) -chinolinonu (sloučenina 74).

Přečištěné (B)-frakce se odeberou a odpaří. Residuum se krystalizuje z 2-propanolu. Sraženina se přefiltruje, za zisku

1,3 g (B)-6-(amino(4-chlorofenyl) (1-methyl-lH-imidazol-5-yl) methyl)-4-(3-chlorofenyl)-l-methyl-2(IH)-chinolinonu (g')_;d ^2O= + 22,86 ° (c = 49,22 mg/5 ml v methanolu) (sloučenina 75) .

Příklad B.9

Vzduch se nechá probublávat roztokem sloučeniny (47) (3,6 g) v

THF (40 ml) po dobu 30 minut. Přidá se draselná sůl

2-methyl-2-propanolu (4,4 g) . Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 3 hodin, hydrolyzuje se a extrahuje se DCM. Organická vrstva se separuje, suší (MgSO^), filtruje a rozpouštědlo se odpaří, za zisku 2,9 g produktu. Produkt se přečistí chromatografií na koloně přes silikagel (eluens:CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 97,5/2,5/0,1). Přečištěné frakce se odeberou a rozpouštědlo se odpaří. Residuum se krystalizuje z 2-propanonu/DIPE. Sraženina se přefiltruje a suší, za zisku 1,3 g (35%) (+)-4-(3-chlorofenyl)-6-((4-chlorofenyl)hydroxy(1-methyl-IH

-imidazol-4-yl)methyl)-l-methyl-2 (IH)-chinolinonu (sloučenina 48) .

Příklad B.10

Směs ( + ) -4-((4-chlorofenyl) (1,2-dihydro-l-methyl-2-oxo-4-fenyl -6-chinolinyl) hydroxymethyl) -N, N-dimethyl- 1H-imidazol-1-sulfonamidu (2,4 g) v kyselině chlorovodíkové (10 ml), vody (30 ml) a methanolu (15 ml) se míchá a zahřívá při 110 °C po dobu 14 hodin. Směs se ochladí, alkalizuje NH₃ (aq.) a extrahuje DCM. Organická vrstva se suší (MgSO₄), filtruje a odpaří do sucha. Residuum se přečistí chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH 95/5/0,2). Přečištěné frakce se odeberou a odpaří. Residuum (1,25 g) se krystalizuje z 2-propanonu/DIPE, za zisku 1 g (48,3%) (±)-6-((4-chlorofenyl) hydroxy(1H-imidazol-4-yl) methyl)-1-methyl-4-fenyl-2(1H)-chinolinon monohydratu (sloučenina 43).

Příklad B.ll

Sloučenina (3) (4 g) se rozpustí v DCM (10 ml) a kyselině octové (5,6 ml) při 45 °C. Přidá se chlorid zinečnatý (5,5 g) a potom kyselina kyanooctová (3,5 g). Směs se míchá při 120 °C po dobu 3 hodin a potom při 160 °C po dobu 10 hodin. Přidá se voda a směs se extrahuje DCM. Organická vrstva se promyje K₂CO₃ 10%, suší se (MgSO₄), filtruje a rozpouštělo se odpaří. Residuum se přečistí chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH 96/4/0,2), krystalizuje se z 2-propanonu/DIPE, filtruje se a suší, za zisku 1,95 g (45%) (+)-4-(3-chlorofenyl)-β-(4-chlorofenyl)-1,2-dihydro-l-methyl-S(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-2-oxo-6-chinolinpropannitrilu (sloučenina 25, mp. 151,3 °C).

Příklad B.12 ♦ ♦· ·

Kyselina sírová (1 ml) se po kapkách přidá do acetonitrilu (30 ml) za míchání. Přidá se sloučenina (3). Směs se míchá při 80 °C po dobu 3 hodin a potom se ochladí. Přidá se 10% K₂CO₃ a směs se extrahuje ethylacetatem. Organická vrstva se separuje, suší (MgSO₄), filtruje a rozpouštědlo se odpaří do sucha. Residuum (3,58 g) se rozpusí ve 2-propanonu a konvertuje se na sůl kyseliny ethandioové (1:1). Sraženina se přefiltruje, suší a krystalizuje z 2-propanon/CH₃0H. Sraženina se přefiltruje a suší, za zisku 3,5 g (92%) ( + )-N-((4-chlorofenyl) (4-(3-chlorofenyl)-

1,2-dihydro-1-methyl-2 -oxo-6-chinolinyl(1-methyl-1H-imidazol- 5 yl)methyl)acetamid-ethandioat (1:1) (sloučenina 56).

Příklad B.13

NH₃ (aq) (40 ml) se přidá při pokojové teplotě do roztoku meziproduktu 4 (7 g) v THF (40 ml). Směs se míchá při 80 °C po dobu 1 hodiny, potom se hydrolyzuje a extrahuje DCM. Organická vrstva se separuje, suší (MgSO₄), filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Residuum se přečistí chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: toluen/2-propanol/NH₄0H 80/20/1). Přečištěné frakce se odeberou a rozpouštědlo se odpaří, za zisku 4,4 g (+)-6-(amino(4-chlorofenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl)-4(3-chlorofenyl)-l-methyl-2(1H)-chinolinonu (sloučenina 14).

Příklad B.14

Roztok sloučeniny 36 (6,2 g) v DCM (140 ml) se se ochladí a po kapkách se přidá tribromboran (32 ml). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu dvou dnů. Směs se nalije na led, alkalizuje se NH₃ (aq.) a extrahuje se CH₂C1₂/CH₃OH. Organická vrstva se ♦ · separuje, suší (MgSO₄), filtruje a rozpouštědlo se odpaří do sucha, za zisku 6 g (100%) (±)-6-((4-chlorofenyl)hydroxy(lmethyl-lH-imidazol-5-yl)methyl)-4-(3-hydroxyfenyl)-1-methyl2(1H)-chinolinonu (sloučenina 54).

Příklad B.15

Směs sloučeniny 54 (2,5 g), 2-chloro-Ν,Ν-dimethyl-ethanaminu (1,9 g) a uhličitanu draselného (2,2 g) v ACN (50 ml) a DMF (50 ml) se míchá při 100 °C přes noc. Rozpouštědlo se odpaří do sucha. Zbytek se odebere v CH₂Cl₂/vodě a dekantuje se. Organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek (2,7 g) se přečistí chromatografií na koloně přes silikagel (CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH 97:3:0,1 až 90:10:0,1). Přečištěné frakce se odeberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek je konvertován do soli kyseliny ethandioové (1:1) v 2-propanonu. Sraženina se přefiltruje, promyje 2-propanon/diethyletherem a suší. Residuum se konvertuje na volnou basi. Sraženina se přefiltruje a suší. Zbytek se krystalizuje z diethyletheru. Sraženina se přefiltruje a suší, za zisku 0,35 g (12%) (±)-6-((4-chlorofenyl)hydroxy(1methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl)-4-(3-(2-dimethylamino)ethoxy)fenyl)l-methyl-2(1H)-chinolinonu (sloučenina 62).

Příklad B.16

P₄S_xo (12 g) se přidá do směsi sloučeniny 90 (6 g) v pyridinu (72 ml). Směs se míchá a refluxuje po dobu 6 hodin. Přidá se ledová voda. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou a odebere se v DCM. Organická vrstva se separuje, suší (MgSO₄), filtruje a rozpouštědlo se odpaří do sucha. Zbytek se přečistí chromatografií na koloně přes silikagel (CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH 97,5:2,5:0,1).

4 ·	«	4 ·	444 4	4·	44
4 4	• ·	• 4	•	4 4	4 4
4	4	• ·	4 4 4	4 4	44
♦	4	• · 4	4 4	4 4 4	• 4
•	4	4 ·	4	4	4 f
• 4 4»	4 4 4	4«	• 4 4	44	4 4

Přečištěné frakce se odeberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek je krystalizuje z 2-propanon/diethyletheru. Sraženina se přefiltruje a suší, za zisku 1 g (±)-4-(3-chlorofenyl)-6-((4-chlorofenyl) (1methyl-IH-imidazol-5-yl)methyl)-1-methyl-2(IH)-chinolinethionu (sloučenina 128).

Příklad B.17

Směs ethylmalonylchloridu (6,4 ml) v DCM (50 ml) se po kapkách přidá při pokojové teplotě do roztoku meziproduktu (6-d) (15 g) v pyridinu (10,7 ml) v DCM (150 ml). Směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Přidá se voda a směs se dekantuje. Organická vrstva se suší (MgSO₄), filtruje se a rozpouštědlo se odpaří. Residuum (21 g) se přečistí chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH₂Cl₂/2-propanol/NH₄OH 92:8:0,4). Požadované frakce se odeberou a rozpouštědlo se odpaří, za zisku

10,9 g (60%)(+)-ethyl-4-(3-chlorofenyl)-6-((4-chlorofenyl) hydroxy(1-methyl-IH-imidazol-5-yl)methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-3chinolinkarboxylatu, (sloučenina 144).

Příklad B.18

a) Směs benzoylchloridu (3,1 ml) v DCM (25 ml) se po kapkách přidá při pokojové teplotě do roztoku meziproduktu (6-d) (7 g) v pyridinu (5 ml) v DCM (70 ml). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 45 minut. Přidá se voda a směs se dekantuje. Organická vrstva se suší (MgS0₄), filtruje se a rozpouštědlo se odpaří, za zisku 8,8 g (+)-N-(2-(3-chlorobenzoyl)-4-((4chlorofenyl)hydroxy(1-methyl-IH-imidazol-5-yl)methyl)fenyl) benzenacetamidu (meziprodukt 7). Produkt se použije bez dalšího přečištění.

• · · * ' ♦ «9

9999 9999

9 · · · ·· · ·· « 9 · 9 99

9 99 9999

b) Butylat draselný (8,7 g) se přidá při pokojové teplotě do směsi meziproduktu 7 (8,8 g) v DME (70 ml). Směs se míchá při 50 °C po dobu 3 hodin. Přidá se voda (5 ml) a rozpouštědlo se odpaří, za zisku 8,5 g (+)-4-(3-chlorofenyl)-6-((4-chlorofenyl) hydroxy(1-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl)-3-fenyl-2(1H)chinolinonu (sloučenina 140).

Příklad B.19

NH₃ (aq.) (150 ml) se ochladí na 5 °C. Přidá se roztok (±)-4-(3chlorofenyl)-l-methyl-6-(4-metylfenyl)-1-(4-methyl-4H-pyrrol-3-yl) ethyl)-2(1H)-chinolinon hydrochloridu (16,68 g) v THF (150 ml) . Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin, dekantuje se a extrahuje se ethylacetatem. Organická vrstva se suší (MgS0₄), filtruje se a rozpouštědlo se odpaří do sucha. Reakce se provede dvakrát. Residua se kombinují a přečistí chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: toluen/2-propanol/NH₄OH 70-29-1). Přečištěné frakce se odeberou a rozpouštědlo se odpaří. Residuum se krystalizuje z CH₂C1₂/CH₃OH/CH₃CN. Sraženina se přefiltruje a matečná vrstva se odpaří do sucha, přečistí se chromatografií na koloně (eluens: CH₃0H/NH₄0Ac (0,5% v H₂0) 70/30). Dvě přečištěné frakce se odeberou a jejich rozpouštědla se odpaří do sucha. Frakce 2 se rekrystálizuje z CH₂Cl₂/diethyletheru. Sraženina se přefiltruje a suší, za zisku 0,8 g (+)-6-(amino(4-chlorofenyl) (1-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl)-3-chloro-4-(3-chlorofenyl)1-methyl-2(1H)-chinolinonu (sloučenina 143).

Příklad B.20

Kyselina sírová (1 ml) se přidá při pokojové teplotě do roztoku sloučeniny 3 (3,5 g) v methoxyacetonitrilu (10 ml) a směs

• 4	4	• · 9 9	4444 4	99 9 9	99 9	0
•	•	9	9	···	• *	99
9	♦	9 9	•	• 9	·· 9	9	9
4	9	4	4	9	9	9
4444	999	99	999	99	99

se míchá a zahřívá při 80 °C po dobu 3 hodin. Směs se ochladí, nalije se na led, alkalizuje se NH₃ (aq.) a přefiltruje se. Sraženina se odebere v DCM. Organická vrstva se separuje, suší (MgSO₄), filtruje se a rozpouštědlo se odpaří. Residuum se přečistí chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH 96:4:0,3). Přečištěné frakce se odeberou a rozpouštědlo se odpaří. Residuum se konvertuje na sůl kyseliny chlorovodíkové (1:1) a krystalizuje se z ACN. Sraženina se přefiltruje a suší, za zisku 2,5 g (58%) (±) -N- ((4-chlorofenyl) ((4-(3-chlorofenyl)-1,2-dihydro-l-methyl2-oxo-6-chinolinyl)(1-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl)-2methoxyacetamid-monohydrochlorid (sloučenina 89).

Příklad B.21

Roztok meziproduktu (4) (3,3 g) v THF (10 ml) se po kapkách přidá při pokojové teplotě do roztoku methanaminu ve vodě (40 ml) . Směs se míchá při 80 °C po dobu 45 minut, odebere se ve vodě a extrahuje se DCM. Organická vrstva se separuje, suší (MgSO₄), filtruje se a rozpouštědlo se odpaří. Residuum se přečistí chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH 97:3:0,3). Přečištěné frakce se odeberou a rozpouštědlo se odpaří. Residuum se krystalizuje z diethyletheru. Sraženina se přefiltruje a suší, za zisku 0,89 g (28%) (+)-4-(3chlorofenyl)-6-((4-chlorofenyl)(methylamino)(1-methyl-lHimidazol-5-yl)methyl)-l-methyl-2(1H)-chinolinon monohydratu (sloučenina 61).

Tabulky 1 až 8 uvádějí sloučeniny, které byly připraveny podle z výše uvedených příkladů a tabulka 9 uvádí hodnoty jak experimentální (sloupec exp.), tak teoretické (sloupec

	« to
* to	• to	♦ t
•	•	• ·
•	•	• · ·
•		• ·
♦ ···	♦ toto

• •to· •	·· • ·	··
•
• toto	• ·	··
• ♦	···	•	•
to ··«	to ··	• ··	«

theor.) prvkové analýzy pro uhlík, vodík a dusík u sloučenin, které jsou připraveny v pokusech uvedených výše.

Tabulka 1

S1.Poku č. č.	^s R¹	R4a	RS	I Fyzikální dat
3	B.l	ch₃	ch₃	OH	mp. 233.6’C
4	B.3	ch₃	ch₃	och₃	mp. 140-160°C; .C₂H₂O₄ .h₂o
5	B.6	ch₃	ch₃	H	mp. 165°C; .c₂h₂o₄ .h₂o
6	B.5	ch₃	ch₂ch₃	H	mp. 180’C; .C₂H₂O₄.1/2H₂O
7	B.2	H	ch₃	H	mp. 260’0
8	B.2	H	(CH₂)₃CH₃	OH	-
9	B.4	ch₃	(CH₂)₃CH₃	OH	mp. 174’C
10	B.3	H	ch₃	OCH₂COOCH₂CH₃	mp. 185’C; .3/2C₂H₂O₄
11	B.3	ch₃	ch₃	O(CH₂)₂N(CH₃)₂	mp. 120'C
12	B.7	ch₃	ch₃	ch₃	mp. 210’C; •C₂H₂O₄
13	B.7	ch₃	ch₃	ch₂ch₃	mp. 196’C; .C₂H₂O₄
14	B.13	ch₃	ch₃	nh₂	mp. 220'C
72	B.13	ch₃	ch₃	nh₂	.3/2-(E)-C₄H₄O₄
73	B.13	ch₃	ch₃	nh₂	.2HC1
74	B.8b	ch₃	ch₃	nh₂	(A)

44 9 9	• • 9	44 4 4	4444 4	• 4 4 4	• 4 9 4
•	•	• *	• 9 4	9 4	44
•	•	• 4 4	• 4	44 4	4 4
•	•	• 9	4	4	4 y
♦ 444	444	• 4	• 44	• 4	• 4

S1.Pokus	R4a	R8	Fyzikální da
č.	č.	R¹
75	B.8b	ch₃	ch₃	nh₂	(B)
15	B.3	ch₃	ch₃	O(CH₂)₃OH	mp. 135’C
16	B.3	ch₃	ch₃	O(CH₂)₂CH₃	mp. 180’C; •C₂H₂O₄.3/2(H₂O)
17	B.3	ch₃	ch₃	O(CH₂)₂O-C6H₅	mp. 144‘C; .3/2(C₂H₂O₄)
18	B.2	H	CH(CH₃)₂	OH	-
19	B.4	ch₃	CH(CH₃)₂	OH	mp. 254’C
20	B.2	H	(CH₂)₂OCH₃	OH	mp. 112’C
21	B.4	ch₃	(CH₂)₂OCH₃	OH	mp. 192°C
22	B.3	ch₃	ch₃	O(CH₂)₂OH	mp. 198’C
23	B.8a	ch₃	ch₃	OH	mp. 150-200°C; (A); .C₂H₂O₄
24	B.8a	ch₃	ch₃	OH	mp. 150-200’C; (B); ,C₂H₂O₄
25	B.ll	ch₃	ch₃	CH₂-CN	mp. 154°C
27	B.2	H	(CH₂)₃OCH₃	OH
28	B.4	ch₃	(CH₂)₃OCH₃	OH	mp. 196’C; .H₂O
29	B.3	ch₃	ch₃	O(CH₂)₃OCH₂CH₃	mp. 105’C; •3/2(H₂O)
31	B.2	H	ch₃	OH	> 260’C
32	B.6	ch₃	(CH₂)₂OCH₃	H	mp. 140’C; ,3/2(C₂H₂O₄)
33	B.6	ch₃	(CH₂)₃OCH₃	H	mp. 180°C; .HC1
56	B.12	ch₃	ch₃	-nhcoch₃	•C₂H₂O₄
58	B.ll	ch₃	ch₃	-CH₂COOCH₂CH₃	.C₂H₂O₄.3/2(H₂O)
60	B.ll	ch₃	ch₃	1-imidazolyl	-
61	B.21	ch₃	ch₃	-NH-CH₃	mp. 164'C
65	B.2	H	(CH₂)₃SOCH₃	OH	•H₂O
66	B.13	ch₃	ch₃	-N(CH₃)₂	.2C₂H₂O₄.H₂O mp. 160’C
67	B.13	ch₃	ch₃	-NH-(CH₂)₂OCH₃	mp. 216°C
68	B.13	ch₃	ch₃	-NH-(CH₂)₂-OH	-
69	B.7	ch₃	ch₃	-ch₂ci	•2C₂H₂O₄ mp. 220’C
70	B.7	ch₃	ch₃	-CH₂Br	-
71	*	ch₃	ch₃	-CH₂OH	.2C₂H₂O₄
76	B.4	-(CH₂)₂OCH₃	ch₃	OH	mp. 150’C

9	··	• •♦4	*4	• 4
•	♦	4	4	•	•	4	4
	• 4	444	4	4	• 4
•	• 4	•	4 4	444	4	4
• • ·	• 4 44	4 «44	• 94	• 99	9

SI. Poki c. Č.	^Js R1	R4a	R8	Fyzikální dat
77	*	ch₃	ch₃	-ch₂och₃	.2C₂H₂O₄ mp.l66“C
78	B.13	ch₃	ch₃	-nh-och₃	mp. 170‘C
79	B.20	ch₃	ch₃	-NH-CONH2	.2H₂O
80	**	ch₃	ch₃	-CH2CONH2	-
81	B.13	ch₃	ch₃	-NH-OH	-
82	B.13	ch₃	ch₃	-NH(CH₂)2N(CH₃)2	-
83	B.4	(CH₂)₂N(CH₃)2	ch₃	OH	.3/2C2H2O4 . .3/2H₂O mp. 200 “C
84	*	ch₃	ch₃	-CH₂N(CH₃)2	.C2H2O4 mp. 210°C
85	B.4	ch₃	ch₃	-N(CH₃)2	-
86	B.4	ch₃	ch₃	NHCOCH₂N(CH₃)2	-
87	B.4	ch₃	ch₃	-NH(CH₂)9CH₃	-
88	B.4	ch₃	ch₃	-NH(CH₂)2NH2	-
89	B.20	ch₃	ch₃	-NHCOCH2OCH3	.HC1 mp. 220’C
90	B.6	ch₃	ch₃	H	-
91	B.20	ch₃	ch₃	-NHCOCH2C6H5	.C2H2O4.H2O mp. 170°C
92	B.20	ch₃	ch₃	-NHCOC6H5	mp. 242’C
93	B.20	ch₃	ch₃	-nhcoconh₂	.C2H2O4.H2O mp. 186°C
94	B.13	ch₃	ch₃	-nhc₆h₅	mp. 165°C

*: připraveno transformací funkčních skupin sloučeniny 70 **: připraveno transformací funkčních skupin sloučeniny 25

Tabulka 2

Cl

··	♦	99	··♦·	·«		··
«	99	9 9	•	4 ·	9	9
•	•	9 9		• 9		99
•	•	9 9 9	* ♦	99 9	•	•
•	•	9 9	•	9	•	•
999	99 9	··	9 99	99		« 4

SI.Pokus č. č.	R¹	r2	_R4a	R⁵	R⁸	Fyzikální dat
1	B.l	ch₃	H	ch₃	H	OH	mp. >250'C
2	B.5	ch₃	H	ch₃	H	H	mp. 100-110’C
26	B.l	ch₃	3-C1	ch₃	2-CH₃	OH	mp. 200’0
30	B.6	ch₃	3-C1	ch₃	2-CH₃	H	mp. 120-140’0; .3/2(C₂H₂O₄).H₂O
34	B.l	ch₃	3-O-CH₂-CH₃	ch₃	H	OH	mp. 190’C
35	B.6	ch₃	3-O-CH₂-CH₃	ch₃	H	H	mp. 16O-18O’C; .HC1.H₂O
36	B.l	ch₃	3-O-CH₃	ch₃	H	OH	mp. 210’C
37	B.l	ch₃	3-O-(CH₂)₂-CH₃	ch₃	H	OH	mp. 150-160’C
38	B.l	ch₃	3-O-(CH₂)₃-CH₃	ch₃	H	OH	mp. 150-160’C
49	B.l	ch₃	4-O-CH₂-CH₃	ch₃	H	OH	mp. 184.2’C
50	B.l	ch₃	3-O-CH-(CH₃)₂	ch₃	H	OH	mp. 147.1’0
51	B.6	ch₃	3-O-(CH₂)₃-CH₃	ch₃	H	H	mp. 164.2’0; .3/2(C₂H₂O₄)
52	B.6	ch₃	3-O-(CH₂)₂-CH₃	ch₃	H	H	.3/2(C₂H₂O₄)
53	B.6	ch₃	3-O-CH-(CH₃)₂	ch₃	H	H	mp. 133.9’C; .C₂H₂O₄.H₂O
54	B.14	ch₃	3-OH	ch₃	H	OH	-
64	B.10	ch₃	3-OH	ch₃	H	OH	.HCI.H2O
55	B.6	ch₃	3-OH	ch₃	H	H	mp. >250’C
57	B.l	ch₃	2-OCH₂CH₃	ch₃	H	OH	-
59	B.13	ch₃	3-OCH₂CH₃	ch₃	H	nh₂	-
95	B.8a	ch₃	3-OCH₂CH₃	ch₃	H	nh₂	(A)
96	B.8a	ch₃	3-OCH₂CH₃	ch₃	H	nh₂	(B)
62	B.15	ch₃	3-O(CH₂)₂N(CH₃)₂	ch₃	H	OH	-
63	B.ll	ch₃	3-O(CH₂)₂-OH	ch₃	H	OH	-
97	B.l	ch₃	3-CH₂CH₃	ch₃	H	OH	-
98	B.13	ch₃	3-CH₂CH₃	ch₃	H	NH₂	mp. 240°C
99	B.l	ch₃	3-(CH₂)₂CH₃	ch₃	H	OH	-
100	B.13	ch₃	3-(CH₂)₂CH₃	ch₃	H	NH₂	-
101	*	ch₃	3-O-(CH₂)₂OCH₃	ch₃	H	OH	•3/2(C₂.H₂O₄) mp. 193Ό
102	B.l	ch₃	3-CH₃	ch₃	H	OH	mp. >250’C
103	B.13	ch₃	3-CH₃	ch₃	H	NH₂	-

• to ·	• w	*·«·		··
• * · ·	• ·	•	• to	•	to
* to	• to	···	• ·	• ·
to to	«e to	« ·	···	•	«
• *	• to	to	•	•	•
*·· · »··	to»	« toto	··

1.Pokus . č.	R¹	^r2	_R4a	R⁵	R⁸	Fyzikální dal
104	B.l	ch₃	3-Br	ch₃	H	OH	-
105	B.13	ch₃	3-Br	ch₃	H	nh₂	-
106	B.l	ch₃	3-O-CF₃	ch₃	H	OH	-
107	B.13	ch₃	3-O-CF₃	ch₃	H	nh₂	mp. 168'C
108	B.l	ch₃	3-C6H5	ch₃	H	OH	-
109	B.13	ch₃	3-C6H5	ch₃	H	nh₂	-
110	B.l	ch₃	3-F	ch₃	H	OH	-
¹¹¹	B.13	ch₃	3-F	ch₃	H	nh₂	mp. >250°C
112	B.l	ch₃	3-(E)-CH=CH-CH₃	ch₃	H	OH	mp. >250’C
113	B.2	H	3-CI	ch₃	3-C1	OH
114	B.4	ch₃	3-C1	ch₃	3-C1	OH
115	B.l	ch₃	3-C1	H	3-CH₃	OH
116	B.4	ch₃	3-C1	ch₃	3-CH3	OH
117	**	ch₃	3-CN	ch₃	H	OH
160	B.l	^CH3	3-CF₃	ch₃	H	OH

*: připraveno transformací funkčních skupin sloučeniny 54 **: připraveno transformací funkčních skupin sloučeniny 104

Tabulka 3:

< S1. Pokr ]č. č.	^1S R¹	R⁸	Fyzikální data
39	B.4	CH₂CONHCH(COOCH₃)(CH₂CH(CH₃)₂)	H	mp. 240°C (S)
40	B.4	CH₂-2-quinolinyl	H	mp. 240°C; .2 HC1
41	B.4	CH₂CONHCH(COOCH₃)(CH₂CH(CH₃)₂)	OH	mp. > 260’C (S)

•9 · • · ·♦	·· • ♦	*··« •	»· Λ ·	·· •
• 4	• *	• · ·	• ·	• ·
• ·	4 · *	• 4	• 4 9	•
• ·	• ·	•	•	•
• · · · 4 · ·	«9	• ··	44	··

Tabulka 4

CH₃

S1.Pokus č. č.	R²	R⁴	_R5a	R⁶	R⁸	Fyzikální data
42	B.6	H	H	H	4-C1	H	mp. 170’C; .C2H2O4.1/2 H₂O
43	B.10	H	H	H	4-C1	OH	mp. 180’C; .H₂O
44	B.5	H	H	CH3	4-C1	H	mp. 152'C
45	B.6	3-C1	H	H	4-C1	H	mp. 175’C; .C₂H₂O₄
46	B.5	3-C1	H	ch₂ch₃	4-C1	H	mp. 132’C; .C₂H₂O₄
47	B.5	3-C1	H	ch₃	4-C1	H	mp. 115‘C; .3/2C₂H₂O₄
48	B.9	3-C1	H	ch₃	4-C1	OH	mp. 230’C
118	B.4	3-C1	3-CH₃	ch₃	4-C1	OH	mp. 222°C

Tabulka 5

CH₃

S1. Pokus

Co. T ^e ·	č.	-R²-R3-	r6	R⁸
119	B.l	-O-CH2-O-	4-C1	OH
120	B.13	-O-CH2-O-	4-C1	nh₂
121	B.l	-O-CH2-CH2-O-	4-C1	OH
122	B.13	-O-CH2-CH2-O-	4-C1	nh₂
123	B.l	-O-CH=CH-	4-C1	OH

·· « • 4 44 • · • 4	99 * · • · • 4 «	4 4«· < ···	4« • 4 • 4	«4 • 4 99
» ·	9 Φ	♦ ·	·· ·	• 9
• •4· ···	41	4 « «4	9 44	9 « 44

Tabulka 6

S1.Pokus		R²	R3	R16	R8	Fyzikální
č.	č.	X
124	B.l	0	double	3-OCH3	4-OCH3	5-OCH3	OH	mp. 230’C
125	B.13	0	double	3-OCH3	4-OCH3	5-OCH3	nh₂	mp. 218’C
126	B.l	0	single	3-C1	H	H	OH	.C2H2O4 mp. 160’C
127	B.l	0	single	3-C1	H	H	OH	-
128	B.16	S	double	3-C1	H	H	H	-

data

Tabulka 7

Sl. Č.	Pokus pí č. ^R	R17	r18	r19	R8	Fyzikální
129	B.17	H	CN	H	H	H	-
130	B.4	CH3	CN	H	H	H	mp. 202’C
131	B.17	H	CN	H	H	OH	-
132	B.4	CH3	CN	H	H	OH	-
133	B.17	H	CN	H	H	-CH₂CN	-
134	B.4	CH3	CN	H	H	-CH₂CN	mp. 138°C
135	B.18	H	CH₃	H	H	OH	-
136	B.4	CH3	ch₃	H	H	OH	-
137	B.13	ch₃	ch₃	H	H	nh₂	mp. >250’0
138	B.18	H	c₆h₅	H	H	H	-

44	• 44
♦ 9	44	9
4		•
•	•	4 4
•	•	4
····	• 44	4 4

	44	44
•	4	• 4	4	4
4	444	• 4	44
4	4 φ	«4 4	•	4
•	4 *44	• • 4	4 • 4	4

' Sl. v c.	Pokus č. R^l	R¹⁷	r18	r19	R8	Fyzikální c
139	B.4	ch₃	C6H5	H	H	H	.3/2(C₂H₂O₄) mp. 180°C
140	B.18	H	CóHs	H	H	OH	-
141	B.4	ch₃	C6H5	H	H	OH	-
142	B.13	ch₃	C6H5	H	H	nh₂	-
143	B.13	ch₃	Cl	H	H	nh₂	-
144	B.17	H	-COOCH₂CH₃	H	H	OH	-
145	B.4	ch₃	-cooch₂ch₃	H	H	OH	-
146	B.l	ch₃	H	8-CH3	H	OH	-
147	B.13	ch₃	H	8-CH₃	H	nh₂	•H₂O
148	B.l	ch₃	H	7-C1	H	OH	-
149	B.l	ch₃	H	7-CH₃	H	OH	-
150	B.l	ch₃	H	5-CH₃	H	OH	-
151	B.l	ch₃	H	8-OCH₃	H	OH	-
161	B.l	ch₃	H	7-CH₃	8-CH₃	OH	mp. 255°C

Tabulka 8

βΐ ¢.	. Pokt ?·	^lS R2	R3	R⁶	R⁷	R8	Fyzikální d
152	B.l	3-OCH₂CH₃	H	4-OCH₂CH₃	H	OH	•3/2(C₂H₂O₄)
153	B.l	3-C1	H	H	H	OH
154	B.l	3-C1	H	4-CH3	H	OH
155	B.l	3-C1	H	4-OCH₃	H	OH
156	B.l	3-C1	H	4-CF₃	H	OH
157	B.l	3-C1	H	2-C1	4-C1	OH
158	B.l	3-C1	5-CJ	4-C1	H	OH

··		··
• ·	··	•	•
•	•	•	•
•	•	• ·	•
•	•	•	•
····	···	··

····	··
•	• ·	• ·
···	• ♦
•	• ···	• ·
•	•	• ·
···	··

CS1.Poku	θ R2	R3	R6	R7	R8	Fyzikální data
_bc.	c.
		ch₃
159	B.l	3-7/^-¼³	H	4-C1	H	OH	-
		^xo^z
162	B.l	3-C1	H	4-S-CH3	H	OH	mp. 169’C .C2H2O4.H2O;
163	B.l	3-C1	H	4-N(CH₃)₂	H	OH	mp.decomposes
							> 172*C
164	B.l	3-C1	H	-CH=CH-CH	=CH- *	OH	.C2H2O4

*: R^e a R^-7 dohromady tvoří bivalentní radikál mezi pozicemi 3 a 4 na fenylové skupině

Tabulka 9

Cc Sl.	Uhlík pokyis Tepr.	Vodík Pokus Teor.	Dusík _L Pokus Teor.
57	67.78	69.66	4.82	5.24	7.83	8.40
58	58.59	58.50	4.58	4.76	5.96	6.20
59	69.68	69.80	5.38	5.45	11.06	11.23
60	65.89	66.67	4.35	4.29	11.30	12.96
62	66.51	68.56	5.74	5.75	9.67	10.32
63	66.64	67.50	5.29	5.08	7.63	8.14
64	62.20	61.60	4.70	4.79	7.97	7.98
65	58.90	59.59	4.42	4.66	6.79	7.19
68	64.29	65.29	4.87	4.91	10.13	10.50
71	60.68	60.62	3.86	4.24	6.87	7.07
73	54.33	57.67	4.51	4.30	9.26	9.96
74	66.64	66.26	4.28	4.53	11.33	11.45
75	66.26	66.26	4.39	4.53	11.30	11.45
79	59.89	59.16	4.65	4.79	12.18	12.32
80	64.27	65.54	4.71	4.55	10.36	10.54
81	64.27	64.17	4.44	4.39	10.92	11.09
82	65.98	66.43	5.88	5.57	11.61	12.49
85	66.20	67.31	5.22	5.06	10.44	10.83
86	64.83	64.81	4.96	5.09	12.12	12.19
87	69.63	70.58	6.88	6.72	8.70	8,90

• ·

• ·· · ·· ·· ··· · • · • · · ·

S1. Uhlík Vodík Dusík

č.	Pokus	Teor.	Pokus	Teor.	Pokus	Teor.
88	65.21	65.42	5.10	5.11	13.22	13.15
97	71.38	71.97	5.60	5.41	8.17	8.68
98	71.38	72.11	5.58	5.63	11.31	11.60
100	71.92	72.50	5.65	5.88	10.92	11.27
103	70.72	71.71	5.42	5.37	11.80	11.95
104	60.56	60.63	3.99	3.96	7.84	7.86
105	60.33	60.75	3.72	4.15	10.28	10.49
106	62.37	62.29	3.71	3.92	7.71	7.78
108	74.22	74.50	4.94	4.93	7.83	7.90
109	74.17	74.64	5.23	5.12	10.60	10.55
110	68.17	68.43	4.28	4.47	8.75	8.87
115	65.98	66.13	4.08	4.32	8.53	8.57
116	66.49	66.67	4.38	4.60	8.47	8.33
117	67.97	69.93	4.60	4.40	11.14	11.65
120	67.35	67.40	4.62	4.65	11.14	11.23
121	67.32	67.77	4.72	4.71	7.78	8.18
122	67.88	67.90	4.72	4.91	10.88	10.92
123	69.75	70.23	4.77	4.47	8.06	8.47
128	65.88	66.12	4.24	4.32	8.37	8.57
132	65.20	65.25	3.77	3.91	10.42	10.87
136	66.77	66.67	4.64	4.60	8.34	8.33
142	69.26	70.09	4.42	4.63	9.59	9.91
145	64.36	64.06	4.19	4.48	7.49	7.47
148	61.88	61.79	3.65	3.84	7.88	8.01
150	66.56	66.67	4.64	4.60	8.08	8.33
151	64.76	64.62	4.86	4.45	7.80	8.07
153	70.99	71.13	5.17	4.86	9.25	9.22
154	71.67	71.56	5.08	5.15	9.14	8.94
158	61.72	61.79	3.76	3.84	7.96	8.01
159	69.28	69.50	5.21	5.29	10.01	10.13
160	62.71	64.19	3.91	4.04	7.36	8.02

C. Farmakologický příklad

Příklad C.l: In vitro test pro inhibici farnesyl protein transferasy

Lidská farnesyl protein transferasa je připravena v podstatě tak, jak je popsáno (Y. Reiss et al., Methods: A Companion to Methods in Enzymology, svazek 1, 241 - 245, 1990). Jako zdroj lidského enzymu jsou použity buňky lidského osteosarkomu transformované Kirsten virem (KHOS) (Američan Type Culture Colection, Rockville, MD, USA) kultivované jako solidní tumory na nahých myších nebo kultivované jako monovrstevné buněčné kultury. Stručně, buňky nebo tumory se homogenizují v pufru obsahujícím 50 mM Tris, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA a 0,2 mM fenylmethylsulfonylfluoridu (pH 7,5). Homogenáty se centrifugují při 28000 x g po dobu 60 minut a supernatanty se odeberou. Připraví se frakce 30-50% síranu amonného, a vzniklá sraženina se resuspenduje v malém objemu (10 - 20 ml) dialyzačního pufru obsahujícího 20 mM Tris, 1 mM dithiothreitolu a 20 μΜ ZnCl₂. Frakce síranu amonného se dialyzuje přes noc proti dvěma výměnám stejného pufru. Dialyzovaný materiál se aplikuje do 10 x 1 cm Q Fast Flow Sepharose (Pharmacia LKB Biotechnology lne., Piscataway, NJ, USA), která je preekvilibrovaná 100 ml dialyzačního pufru doplněného 0,05 M NaCl. Kolona se promyje dalšími 50 ml dialyzačního pufru plus 0,05 M NaCl a potom gradientem od 0,05 do 0,25 M NaCl připraveném v dialyzačním pufru. Enzymová aktivita se eluuje lineárním gradientem 0,25 až 1,0 M NaCl připraveném v dialyzačním pufru. Frakce obsahující 4 až 5 ml objemy eluatu kolony se odeberou a nalyzují na aktivitu farnesyl protein transferasy. Frakce s enzymatickou aktivitou se shromáždí a doplní se 100 μΜ ZnCl₂. Enzymové vzorky se skladují • · zmrazené při -70 °C.

Aktivita farnesyl protein transferasy se měří za použití Farnesyl Transferase (³H) Scintillation Proximity Assay (Amersham International plc., England) za podmínek udávaných výrobcem. Pro testování inhibitorů enzymu se 0,20 μΰΐ (³H)-farnesylpyrofosfatového substrátu a biotynylovaného lamin B peptidového substrátu (biotin-YRASNRSCAIM) smíchá s testovanými sloučeninami v reakčním pufru skládajícím se z 50 mM HEPES, 30 mM MgCl₂, 20 mM KC1, 5 mM dithiotreitolu, 0,01% Triton X-100. Testovaná sloučenina se dodá v 10 μΐ objemu dimethylsulfoxidu (DMSO) pro dosažení koncentrace 1 a 10 ^g/ml v konečném objemu 100 μΐ. Reakční směs se zahřeje na 37 °C. Enjzymová reakce se započně přidáním 20 μΐ ředěné lidské farnesyl protein transferasy. Přidá se množství enzymového přípravku dostatečné pro produkci 4000 až 15000 cpm reakčního produktu během 60 minut inkubace reakce při 37 °C. Reakce se ukončí přidáním STOP/scintilation proximity bead reagens (Amersham). Produkt reakce (³H)-farnesyl-(Cys)-biotin lamin B peptid se zachytí na streptavidin vázaných scintilation proximity bead. Množství (³H)-farnesyl-(Cys)-biotin lamin B peptidu syntetizované za přítomnosti nebo za absence testovaných sloučenin se kvantifikuje jako cpm počítáním na Wallac Model 1480 Microbeta Liquid Scintillation Counter. Cpm produktu se považuje za aktivitu farnesyl protein transferasy. Aktivita farnesyl protein transferasy pozorovaná za přítomnosti testované sloučeniny se normalizuje na aktivitu farnesyl protein transferasy za přítomnosti 10% DMSO a vyjádří se jako procentuální inhibice. Ve zvláštních studiích jsou některé testované sloučeniny vykazující 50% nebo vyšší inhibici aktivity farnesyl protein transferasy hodnoceny na na koncentraci závislou inhibici aktivity enzymu. Účinek testovaných sloučenin v těchto studiích se hodnotí jako IC_so (koncentrace testované sloučeniny produkující 50% inhibici aktivity enzymu) za použití LGIC50 počítačového programu vytvořeného Science Information Division R.W. Johnson Pharmaceutical Research Institute (Spring House, PA, USA) na VAX počítači.

Tabulka 10

slouč. č.	IC₅o(nM)	Co. No.	IC50 (nM)
1	6.0	58	2.8
2	8.0	59	0.14
3	1.7	60	0.62
4	24	61	1.1
5	25	63	1.0
7	1.6	64	11.6
12	4.2	66	4.0
15	18.4	67	5.9
24	2.7	69	3.4
25	2.2	71	26
29	57	74	100
34	1.6	75	0.86
35	0.39	95	57
36	2.8	96	0.11
37	10.1	97	2.9
39	0.59	98	6.4
42	910	99	1.7
45	1000	100	0.52
52	5.7	146	68

• · • · · · • ·

Příklad C.2: Reversní test ras-transformovaného buněčného fenotypu

Inserce aktivovaných onkogenů jako je mutantní ras gen do myších NIH 3T3 buněk konvertuje buňky na transformovaný fenotyp. Tyto buňky se stanou tumorogenními, vykazují na ukotvení nezávislý růst v semi-solidním mediu a vykazují ztrátu kontaktní inhibice. Ztráta kontaktní inhibice produkuje buněčné kultury, které netvoří dále uniformí monovrstvy. Dále, buňky se shlukují do mnohobuněčných uzlů a rostou do velmi vysokých saturačních hustot na plastových tkáňových kultivačních plotnách. Činidla, jako jsou inhibitory farnesyl protein transferasy, která revertují ras transformovaný fenotyp, obnovují unifomní monovrstevný charakter růstu u buněk v kultuře. Tuto reversi je možno snadno monitorovat počítáním počtu buněk v tkáňových kultivačních plotnách. Transformované buňky budou dosahovat vyššího počtu buněk než buňky, které revertovaly na netransformovaný fenotyp. Sloučeniny, které revertují transfromovaný fenotyp, by měly produkovat protinádorové účinky u tumorů majících ras mutace.

Metoda:

Sloučeniny jsou vyšetřovány v tkáňové kultuře NIH 3T3 buněk transformovaných T24 aktivovaným lidským H-ras genem. Buňky jsou umístěny v počáteční hustotě 200000 buněk na jamku (povrch 9,6 cm²) na šesti jamkových tkáňových kultivačních plotnách. Testované sloučeniny jsou okamžitě přidány do 3,0 ml buněčného kultivačního media v 3,0 μΐ objemu DMSO, s konečnou koncentrací DMSO v buněčném kultivačním mediu 0,1%. Testované sloučeniny jsou použity v koncentracích 5, 10, 50, 100 a 500 nM spolu s vehikulem • · ·· ošetřeným DMSO jako kontrolou. (V případě, že je vysoká aktivita pozorována při 5 nM, pak je testovaná sloučenina testována i při nižších koncentracích). Buňky se nechají proliferovat po dobu 72 hodin. Potom se buňky oddělí v 1,0 ml trypsin-EDTA buněčném disociačním mediu a počítají se na Coulterově počítači částic.

Měření:

Počty buněk vyjádřené jako buňky na jamku se měří za použití Coulter Particle Counter.

Všechny počty buněk se korigují pro počáteční vstupní hustotu buněk odečtením 200000.

Kontrolní počet buněk = (počet buněk inkubovaných s DMSO vehikulem - 200000)

Počet buněk s testovanými sloučeninami = (počet buněk inkubovaných s testovanou sloučeninou - 200000) % inhibice testovanou sloučeninou = počet buněk s test. sloučečninou = (1 - -------------------------------- ) x 100% kontrolní počet buněk

IC_so (t.j. koncentrace testované sloučeniny nutná pro inhibici aktivity enzymu o 50%) počítané, pokud jsou dostatečná data dostupná, jsou shrnuty v tabulce 11.

• ··

Tabulka 11

slouč. č.	IC50 (nM)	Co. No.	IC50 (nM)
5	32	88	136
12	66	89	24
14	3.8	91	47
22	⁶³	92	218
23	395	93	45
24	16	94	62
25	86	96	0.78
29	345	98	15
34	3.0	100	11
35	3.4	101	366
39	104	102	24
40	340	104	4.5
56	23	105	3.8
58	96	107	12
59	0.4	109	409
60	70	111	16
61	310	112	18
63	53	119	46
66	19	120	7
67	51	122	133
68	35	123	41
69	14	125	128
71	288	126	208
72	4.6	128	177
73	6.1	130	3.2
74	100	130	547
75	1.7	137	655
76	18	143	82
78	4.6	146	65
79	657	148	25
80	500	152	67
81	83	153	3.5
83	174	154	4.5
84	231	155	69
86	91	156	25
87	251	160	40

• 99 9

Příklad C.3: Model sekundárních tumorů pro inhibitor farnesyl protein transferasy

Enzym farnesyl protein transferasa katalýzuje kovalentní vazbu farnesylové skupiny odvozené od farnesylpyrofosfatu na produkt onkogenu p21^ras. To způsobí připojení ρ21^^θ na plasmatické membrány. Po připojení na plasmatické membrány umožňují mutantní nebo onkogenní formy p21^ras signál pro transformaci a nekontrolovatelný růst maligních nádorových buněk. Proto, inhibitory proteinu farnesyltransferasy budou bránit připojení p21^ras na membránu a budou inhibovat růst ras-transformovaných tumorů.

Nahé myši se inokulují 1 x 10^s NIH 3T3 fibroblasty transformovanými T24 aktivovaným lidským ras-genem (T24 buňky) , subkutáně v oblasti třísla. Po třech dnech, kdy dojde k uchycení tumoru, se začně léčba testovanou sloučeninou podanou orálně. Testovaná sloučenina je rozpuštěna ve 20% S-cyklodextrinu v 0,1 N roztoku HC1 a je podána jako 0,1 ml roztoku sloučeniny na 10 g tělesné hmotnosti myši. Běžně použité dávky jsou 6,25, 12,5 a 25 mg/kg. ^v průběhu 15 následujících dní léčby se monitoruje tělesná hmotnost a velikost tumoru. Na konci léčby se zvířata usmrtí a zváží se tumory.

Průměrná vehikulem ošetřená hmotnost tumoru je definována jako průměrná hmotnost tumoru od 10 až 15 myší ošetřených testovanou sloučeninou.

Průměrná hmotnost tumoru je definována jako průměrná hmotnost tumoru od 10 až 15 myší neošetřených testovanou sloučeninou.

% redukce konečné hmotnosti tumoru = průměrná hmotnost tumoru = (1 - -------------------------------------------) x 100 průměrná vehikulem ošetřená hmotnost tumoru

Tabulka 12

Sloučenina č.	% redukce konečné hmotnosti tumoru při dávce 25 mg/kg bid, po
14	66%
34	56%
35	39%
56	42%
59	56%
75	86%

D. Příklady kompozic

Následující příklady dokládají typické farmaceutické kompozice v jednotkové dávkové formě pro systémové nebo lokální podání teplokrevným živočichům podle předkládaného vynálezu.

Aktivní složka (A.S.) jak je použito v těchto příkladech znamená sloučeninu podle vzorce (I), její farmaceuticky přijatelnou kyselou nebo basickou adiční sůl nebo stereochemicky isomerickou formu.

Příklad D.l: Orální roztoky g methyl-4-hydroxybenzoatu a 1 g propyl-4-hydroxybenzoatu se rozpustí ve 4 1 vroucí přečištěné vody. Ve 3 1 tohoto roztoku se rozpustí nejprve 10 g 2,3-dihydroxybutandioové kyseliny a potom 20 g A.S. Druhý roztok se kombinuje se zbylou částí prvního roztoku a přidá se do něj 12 1 1,2,3-propantriolu a 3 1 70% roztoku sorbitolu. 40 g sacharinu sodného se rozpustí v 0,5 1 vody a přidají se 2 ml malinové a 2 ml angreštové esence.

Poslední roztok se smíchá s předešlým, přidá se voda do objemu 20 1 za zisku orálního roztoku obsahujícího 5 mg A.S. na čajovou lžičku (5 ml). Vzniklý roztok se plní do vhodných kontainerů.

Příklad D.2: Kapsle g A.S., 6 g laurylsíranu sodného, 56 g škrobu, 56 g laktosy, 0,8 g koloidního oxidu křemičitého a 1,2 g stearatu hořečnatého se důkladně promíchá dohromady. Vzniklá směs se potom plní do 1000 vhodných kapslí z tuhé želatiny, kdy každá obsahuje 20 mg A.S.

Příklad D.3: Potahované tablety.

Příprava obsahu tablet

Směs 100 g A.S., 570 g laktosy a 200 g škrobu se důkladně promíchá a potom zvlhčí roztokem dodecylsíranu sodného a 10 g polyvinylpyrolidonu v asi 200 ml vody. Vlhká prášková směs se prosyje, suší a znovu prosyje. Potom se do ní přidá 100 g mikrokrystalické celulosy a 15 g hydrogenovaného rostlinného

44 «44 · 4 · ·

4 4 44« 4 4 44 φ Φ Φ · * ΦΦΦΦ Φ

4 4 4 4 4 4

44Φ «4 444 Φ4 4Φ • · •

4 4 4 oleje. Vše se dobře promíchá a komprimuje do tablet, za vzniku 10000 tablet, kde každá obsahuje 10 mg aktivní složky.

Potah

Do roztoku 10 g methycelulosy v 75 ml denaturovaného ethanolu se přidá roztok 5 g ethylcelulosy v 150 ml dichlormethanu. Potom se přidá 75 ml dichlormethanu a 2,5 ml 1,2,3-propantriolu. 10 g polyethylenglykolu se roztaví a rozpustí v 75 ml dichlornmethanu. Tento roztok se přidá k předchozímu a potom se přidá 2,5 g oktandekanoatu horečnatého, 5 g polyvinylpyrolidonu a 30 ml koncentrované barevné suspense a vše se homogenizuje. Obsah tablet se potáhne takto získanou směsí v potahovacím přístroji.

Příklad D.4: Injikovatelné roztoky

1,8 g methyl-4-hydroxybenzoatu a 0,2 g 4-hydroxybenzoatu se rozpustí v asi 0,5 1 vroucí vody pro injekce. Po ochlazení na asi 50 °C se přidá za míchání 4 g kyseliny mléčné, 0,05 g propylenglykolu a 4 g A.S. Roztok se ochladí na pokojovou teplotu a doplní se vodou pro injekce do objemu 11, za vzniku roztoku A.S. 4 mg/ml. Roztok se sterilizuje filtrací a plní se do sterilních kontainerů.

Příklad D.5: Čípky g A.S. se rozpustí v roztoku 3 g 2,3-dihydroxybutandioové kyseliny ve 25 ml polyethylenglykolu 400. 12 g surfaktantu a 300 g triglyceridů se smíchá dohromady. Tato směs se smísí s předchozím roztokem. Takto získaná směs se nalije do forem při teplotě 37 38 °C za vzniku 100 čípků, kde každý obsahuje 30 mg/ml A.S.

···«

• · • *	«4 • •	• · 4 • 4 44«	• 4 4 4 • •4	• •	• • 4 •
• · ·	• *
•	•	4 ·	•	•		4
444 4	···	• ·	4»4	«·		··

přijatelná tečkovaná linie znamená volitelnou vazbu;

X je kyslík nebo síra;

R¹ je vodík, Cxx2alkyl, Ar^x, Ar²Cx_₆alkyl, chinolinylC_{i 6}alkyl, pyridylC_x__salkyl, hydroxyC_xsalkyl, C_x_₆alkyloxyC_i6alkyl, mono- nebo di(C_xealkyl)aminoC_xealkyl, aminoC_x6alkyl, nebo radikál vzorce -Alk¹-C(=0)-R⁹, -Alk^-S(0)-R⁹ nebo -Alk^x-S(O)₂-R⁹, kde Alk¹ je C_xealkandiyl,

R⁹ je hydroxy, C_x6alkyl, C_x6alkyloxy, amino, C_xsalkylamino nebo C_x__ealkylamino substituovaný C_xalkyloxykarbonylem;

R², R³ a R¹⁶ jsou každý nezávisle vodík, hydroxy, halogen, kyano, C_xealkyl, C_x6alkyloxy, hydroxyC_x6alkyloxy, C_xealkyloxyC_xsalkyloxy, aminoC_x__salkyloxy,mono- nebo

• 9 ♦	ti	····	··	··
e ·	··	«	•	•	• *	•	*
•	• •	• • ·	• •	··* •	• · 9 ttt	·· •	•
•	•	•	•	•	•	•	•
····	···	««		9 ♦

di(C_i6alkyl)aminoC_isalkyloxy, Ar¹, Ar²C_xsalkyl, Ar²oxy,

Ar²C_x_ _salkyloxy, hydroxykarbonyl, C_x_ ₆alkyloxykarbonyl, tříhalomethyl, trihalomethoxy, C_2e_alkenyl, 4,4-dimethyloxazolyl; nebo sousední pozice R² a R³ dohromady mohou tvořit bivalentní

radikál vzorce
-O-CH -0- 2	(a-1),
-O-CH -CH -0- 2 2	(a-2),
-O-CH=CH-	(a-3),
-O-CH -CH - 2 2	(a-4),
-O-CH -CH -CH - 2 2 2	(a-5) , nebo
-CH=CH-CH=CH-	(a-6) ;

R⁴ a R^s jsou nezávisle vodík, halogen, Ar¹, C alkyl, hydroxyC_{i g}alkyl, C__L__salkyloxyC_:L__salkyl, C_x<salkyloxy, C_xsalkylthio, amino, hydroxykarbonyl, C_xsalkyloxykarbonyl, C_xealkylS(O)C_x6alkyl nebo C_xealkylS(0)₂C_X6alkyl;

R^e a R^v jsou každý nezávisle vodík, halogen, kyano, C alkyl, Cx6alkyloxy, Ar²oxy, trihalogenmethyl, Cx_₆alkylthio, di(C_xsalkyl)amino, nebo sousední pozice R^e a R^-7 dohromady mohou tvořit bivalentní radikál vzorce

-O-CH₂-O- (c-1), nebo

-CH=CH-CH=CH- (c-2) ;

R^s je vodík, C_x6alkyl, kyano, hydroxykarbonyl,

C_x_₆alkyloxykarbonyl, C_x_₆alkylkarbonylC_x__ealkyl, kyanoC_x_₆alkyl, C_x6alkyloxykarbonylC_x_₆alkyl, karboxyC_{x s}alkyl,

··	•	99	• 999	99	99
• 9	9«	• ·	•	9 ·	9 9
•	•	« ·	9 9 9	• ·	99
•	•	9 9 9	*	9 999	♦ 9
•	♦	« *	9	•	• 9
9999	999	• 9	9 99	9·	··

hydroxyC_x<_ alkyl, aminoC_x__ealkyl, mono- nebo di(C_xealkyl)aminoC_xealkyl, imidazolyl, halogenC_x__galkyl, C_x_₆alkyloxyC_xgalkyl, aminokarbonylC_xealkyl, nebo radikál vzorce

-0-R¹⁰ (b-1),

-S-R¹⁰ (b-2),

-N-R^R¹² (b-3), kde R¹⁰ je vodík, Cx_galkyl, Cxsalkylkarbonyl, Ar¹, Ar²Cxealkyl, C_x__galkyloxykarbonylC_x_₆alkyl, radikál vzorce -Alk²-OR¹³ nebo -Alk²-NR¹⁴R^1S;

R¹¹ je vodík, Cxx2alkyl, Ar¹ nebo Ar²Cxealkyl;

R¹² je vodík, Cxsalkyl, Cxx6alkylkarbonyl, Cxsalkyloxykarbonyl, Cxgalkylaminokarbonyl, Ar¹, Ar²Cxgalkyl, C_x_₆alkylkarbonylC_xgalkyl, přirozená aminokyselina, Ar¹karbonyl, Ar²C_x_ _galkylkarbonyl, aminokarbonylkarbonyl, C_xealkyloxyC_xgalkylkarbonyl, hydroxy, C_x6alkyloxy, aminokarbonyl, di(C_x6alkyl)aminoC_x6alkylkarbonyl, amino, C_xsalkylamino, C_xealkylkarbonylamino, nebo radikál vzorce -Alk²-OR¹³ nebo -Alk²-NR¹⁴R^1S;

kde Alk² je C_xealkandiyl;

R¹³ je vodík, Cx_galkyl, Cx_galkylkarbonyl, hydroxyCx 6alkyl, Ar¹ nebo Ar²Cx 6alkyl;

R¹⁴ je vodík, C alkyl, Ar¹ nebo Ar²C alkyl;

R^1S je vodík, C_x6alkyl, C_x__galkylkarbonyl, Ar¹ nebo

Claims

99 • · · 999 · 99 99 • · • 9 · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 999 • 9 99 • • · 9 9 • 9 99 9 • • • 9 « · 9 9 • 9 999 99 999 9« 9 ·

Ar²C_x_₆alkyl;

R^1-7 je vodík, halogen, kyano, C_{i 6}alkyl, C_{i s}alkyloxykarbonyl, Ar¹;

R^1S je vodík, C_i6alkyl, C_xealkyloxy nebo halogen;

R^1S> je vodík nebo C_xealkyl;

Ar¹ je fenyl nebo fenyl substituovaný C_xealkylem, hydroxy, amino, C_x_₆alkyloxy nebo halogenem; a

Ar² je fenyl nebo fenyl substituovaný C_xsalkylem, hydroxy, amino, C_iealkyloxy nebo halogenem.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde X je kyslík.
3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde tečkovaná linie znamená vazbu.
4. Sloučenina podle nároku 1, 2 nebo 3, kde R¹ je vodík, C alkyl, C alkyloxyC alkyl, mono- nebo di(C_isalkyl)aminoC_xgalkyl.
5. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 4, kde R³ je vodík a R² je halogen, C_xealkyl, C₂__ealkenyl, C_xsalkyloxy, trihalomethoxy nebo hydroxyC_x_₆alkyloxy.
6. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 5, kde R^s je vodík, hydroxy, halogenC_xgalkyl, hydroxyC_{x s}alkyl, kyanoC_xsalkyl, C_x6alkyloxykarbonylC_x__galkyl, imidazolyl, nebo ·· to··· • · radikál vzorce -NR^R¹², kde R¹¹ je vodík nebo Cx_x2alkyl a R¹²je vodík, Ciealkyl, C_i6alkyloxy,

C_i__salkyloxyC_x__<_alkylkarbonyl, hydroxy, nebo radikál vzorce -Alk²-OR^X3, kde R^x3 je vodík nebo C_lealkyl.
7. Sloučenina podle nároku 1, kde sloučeninou je

4-(3-chlorofenyl)-6 - ((4-chlorofenyl)hydroxy(1-methyl-1H-imidazol -5-yl)methyl)-l-methyl-2(1H)-chinolinon,

6-(amino(4-chlorofenyl)-1-methyl-lH-imidazol-5-ylmethyl)-4-(3chlorofenyl)-l-methyl-2(1H)-chinolinon;

6-((4-chlorofenyl)hydroxy(1-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl)-4-(3ethoxyfenyl)-l-methyl-2(1H)-chinolinon;

6-((4-chlorofenyl)(1-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl)-4-(3ethoxyfenyl)-l-methyl-2(1H)-chinolinon monohydrochloridmonohydrat;

6-(amino(4-chlorofenyl)(1-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl)-4-(3ethoxyfenyl)-l-methyl-2(1H)-chinolinon; a

6-amino(4-chlorofenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl)-1-methyl4-(3-propylfenyl)-2(1H)-chinolinon; její stereoizomerická forma nebo její farmaceuticky přijatelná kyselá nebo basická adiční sůl. ⁸
8. Sloučenina podle nároku 7, kde sloučeninou je (B)-6-(amino(4-chlorofenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl)4-(3-chlorofenyl)-l-methyl-2(1H)-chinolinon; nebo její farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou ·· 9 49 444 4 99 44 * 4 44 44« 4444
9 9 4 4 444 4 4 44

4 · 4 · 4 · · 4444 ·

4 9 9 9 9 9 9 9

9999 999 99 999 99 44

9. Farmaceutická kompozice obsahující farmaceuticky přijatelné nosiče a jako aktivní složku terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároků 1 až 8.
10. Způsob přípravy farmaceutické kompozice podle nároku 9 vyznačující se tím, že terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároků 1 až 8 je důkladně smíseno s farmaceuticky přijatelným nosičem.
11. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 8 pro použití v medicině.
12. Sloučenina vzorce (XII), kde radikály R², R³, R⁴, R^s, R⁶, R^v, R⁸, R¹⁶, R³··⁷, R¹⁸ a R¹⁹ jsou takové, jak je definováno v nároku 1; její stereoisomerická forma nebo její farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou nebo zásadou.

»···
13. Sloučenina vzorce (VI), kde radikály R², R³, R⁴, R⁵, R^e, R^-7, R⁸, R^xs, R^x-7, R^xa a R^xs jsou takové, jak je definováno v nároku 1; její stereoisomerická forma nebo její farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou nebo zásadou.
14. Způsob pro přípravu sloučeniny podle nároku 1 vyznačující se tím, že obsahuje:

a) hydrolýzu etherového meziproduktu vzorce (II), kde R je C_x_₆alkyl ve vodném roztoku kyseliny, výhodně ve vodném roztoku kyseliny chlorovodíkové, za zisku sloučeniny vzorce (I-a), kde R^xje vodík; a volitelně transformaci sloučeniny podle vzorce (I-a), kde R^x je vodík na sloučeninu vzorce (I-a);

>»