ES2346986T3 - Proceso de sintesis diastereoselectiva con 6-bromo-4-(3-clorofenil)-2-methoxi-quinolina. - Google Patents

Proceso de sintesis diastereoselectiva con 6-bromo-4-(3-clorofenil)-2-methoxi-quinolina. Download PDF

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Walter Ferdinand Maria Filliers
Rudy Laurent Maria Broeckx
Patrick Rene Angibaud
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Abstract

Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (XVII) **(Ver fórmula)** en donde R es C1-6alquilo o C1-6alquilfenilo y en donde se añade n-butil-litio a una solución de 6-bromo-4-(3-clorofenil)-2-metoxi-quinolina en tetrahidrofurano, y se añade un compuesto de fórmula (XVIII) a la mezcla de reacción resultante **(Ver fórmula)** en donde R es C1-6alquilo o C1-6alquilfenilo, manteniendo la temperatura de reacción a -78ºC.

Description

Proceso de síntesis diastereoselectiva con 6-bromo-4-(3-clorofenil)-2-metoxi-quinolina.
La presente invención se refiere al proceso de síntesis diastereoselectiva de compuestos de imidazol sustituidos en posición 5 que tienen actividad inhibidora de la farnesil-transferasa, y a compuestos utilizados en el proceso de síntesis para dichos compuestos de imidazol.
Los inhibidores de la farnesil-transferasa bloquean la modificación principal posterior a la traducción de la proteína Ras, interfiriendo así con su localización en la superficie interna de la membrana plasmática y la activación subsiguiente de los efectores situados aguas abajo. Aunque desarrollados inicialmente como estrategia para direccionar Ras en el cáncer, los inhibidores de la farnesil-transferasa han sido reconocidos subsiguientemente por actuar siguiendo mecanismos adicionales y más complejos que pueden extenderse más allá de Ras, implicando proteínas de fijación de GTP, quinasas, proteínas de fijación del centrómero y probablemente otras proteínas farnesiladas.
Un inhibidor particular de la farnesil-transferasa se describe en WO 97/21701, a saber (R)-(+)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona. La configuración estereoquímica absoluta del compuesto no se determinó en los experimentos descritos en la memoria descriptiva de patente arriba mencionada, pero el compuesto se identificó por el prefijo "(B)" para indicar que era el segundo compuesto aislado por la cromatografía en columna. Se ha encontrado que el compuesto así obtenido tiene la configuración (R)-(+). En lo sucesivo se hará referencia a este compuesto por su número de código publicado R115777, y tiene la fórmula (V) siguiente:
1
R115777 (Tipifarnib) es un inhibidor potente, oralmente activo, de la farnesilprotein-transferasa. Se trata de uno de los inhibidores de la farnesilprotein-transferasa más avanzados que, según se ha consignado, están actualmente en desarrollo clínico, siendo uno de los agentes que han progresado hasta los estudios en fase III.
Se ha encontrado que R115777 tiene actividad muy potente contra las enfermedades neoplásticas. Se ha observado actividad antineoplástica en tumores sólidos, tales como el cáncer de mama, y en enfermedades hematológicas malignas, tales como la leucemia. Se han realizado también estudios de combinación que demuestran que R115777 puede combinarse en condiciones seguras con varios fármacos anticáncer muy activos.
En WO 01/53289, se preparan los racematos (\pm)(4-(3-clorofenil)-6-[(6-cloropiridin-3-il)-(4-metoxi-bencilamino)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-ona (racemato 1) y (\pm)(4-(3-clorofenil)-6-[(6-cloropiridin-3-il)-(4-metoxi-bencilideno)-amino]-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-
ona (racemato 2)
2
Después de la separación quiral de las moléculas utilizando cromatografía en columna, el resto bencilamino o el resto bencilideno de los enantiómeros (+) y/o (-) resultantes se convierte(n) en un grupo amino en condiciones ácidas.
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En WO 97/21701, se describe (en la página 9, líneas 7-14) que pueden prepararse compuestos intermedios de fórmula (XIII) por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XIV), en donde W es un grupo lábil apropiado, tal como por ejemplo halo, con una cetona intermedia de fórmula (XV). EN WO 97/21701, se describe que esta reacción puede efectuarse por conversión del compuesto intermedio de fórmula (XV) en un compuesto organometálico por agitación del mismo con una base fuerte tal como butil-litio y adición subsiguiente de la cetona intermedia de fórmula (XV). Se indica adicionalmente que, aunque esta reacción da en primer lugar un derivado hidroxilado (es decir, que R^{8} es hidroxi), dicho derivado hidroxilado puede convertirse en otros compuestos intermedios en los que R^{8} tiene otra definición por realización de transformaciones (de grupos funcionales) conocidas en la técnica. Los dibujos de los compuestos de fórmula (XIII), (XV) y (XIV) se han tomado de WO 97/21701, y los sustituyentes en estos dibujos son como se define en WO 97/21701.
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En WO 97/21701, se describe también (desde la página 7 línea 32 hasta la página 8 línea 6) que los compuestos de fórmula (XVI), en donde R es C_{1-6}alquilo, R^{(2-8,16-19)} puede ser un sustituyente seleccionado de las listas que se definen en WO 97/21701 y R^{1} tiene un significado como se define en WO 97/21701 aparte de hidrógeno, pueden prepararse por hidrólisis de un éter intermedio de fórmula (XIII), de acuerdo con métodos conocidos en la técnica, tales como agitación del compuesto intermedio de fórmula (XIII) en una solución acuosa ácida. Un ácido apropiado puede ser por ejemplo ácido clorhídrico. Subsiguientemente, la quinolinona resultante, en donde R^{1} es hidrógeno, puede transformarse en una quinolinona de fórmula (XVI) por N-alquilación conocida en la técnica. Los dibujos de los compuestos de fórmula (XIII) y (XVI) se han tomado de WO 97/21701 y los sustituyentes de estos dibujos son como se define en WO 97/21701:
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La síntesis de R115777 como se describe originalmente en WO 97/21701, se presenta en el esquema 1.
En éste, en el paso 1, el compuesto intermedio 1-metil-imidazol en tetrahidrofurano, se mezcla con una solución de n-butil-litio en un disolvente de hexano al cual se añade clorotrietilsilano (cloruro de trietilsililo), seguido por una adición ulterior de n-butil-litio en hexano, enfriándose la mezcla resultante a -78ºC antes de la adición de una solución de un compuesto de fórmula (I), es decir 6-(4-clorobenzoil)-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona en tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se lleva seguidamente a la temperatura ambiente, y se hidroliza luego, se extrae con acetato de etilo y la capa orgánica se trata para obtener un compuesto de fórmula (II), a saber (\pm)-6-[hidroxi(4-clorofenil)-(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona.
En el paso 2, el compuesto hidroxilado de fórmula (II) se somete a cloración con cloruro de tionilo para formar un compuesto de fórmula (III), es decir (\pm)-6-[cloro(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-( 3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona.
En el paso 3, el compuesto clorado de fórmula (III) se trata con NH_{4}OH en tetrahidrofurano para formar el compuesto amínico de fórmula (IV), a saber (\pm)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona.
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En el paso 4, el compuesto amínico de fórmula (IV) se separa en sus enantiómeros por cromatografía quiral en columna sobre Chiracel OD (25 cm; eluyente: 100% etanol; caudal: 0,5 ml/min; longitud de onda: 220 nm). Las fracciones (B) puras se recogen y se recristalizan en 2-propanol dando como resultado R115777, el compuesto de fórmula (V).
Esquema 1
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Sin embargo, el procedimiento descrito en WO 97/21701 tiene varias desventajas. Por ejemplo, durante el primer paso el procedimiento da como resultado la formación indeseable de un compuesto correspondiente de fórmula (XI), a saber 6-[hidroxi(4-clorofenil)(1-metil)-1H-imidazol-2-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona), en el cual el anillo de imidazol está unido al resto de la molécula en la posición 2 del anillo, en lugar de la posición 5 deseada. Al final del procedimiento, esto da como resultado la formación de un compuesto de fórmula (XII), a saber 6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-2-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona:
6
Adicionalmente, la proliferación del compuesto (V) utilizando cromatografía quiral es costosa y desventajosa teniendo en cuenta las grandes cantidades de disolvente necesarias y el equipo especializado requerido para llevar a cabo una cromatografía quiral en gran escala.
Otro proceso para la síntesis de R115777 como se describe en WO 02/072574, se presenta en el esquema 2.
En éste, en el paso 1 se mezcla 1-metil-imidazol en tetrahidrofurano con una solución de n-hexil-litio en un disolvente hexánico al que se añade cloruro de tri-iso-butilsililo, seguido por una adición ulterior de n-hexil-litio en hexano. El compuesto de fórmula (I) en tetrahidrofurano se añade luego a la mezcla de reacción, manteniendo la temperatura entre -5ºC y 0ºC. El producto resultante de fórmula (II) se aísla por formación de sal.
En el paso 2, la reacción de cloración se efectúa por tratamiento de un compuesto de fórmula (II) con cloruro de tionilo en 1,3-dimetil-2-imidazolidinona.
En el paso 3, el compuesto clorado de fórmula (III) se trata con una solución de amoniaco en metanol. Después de la adición de agua, el compuesto de fórmula (IV) precipita y puede aislarse.
En el paso 4, el compuesto de fórmula (IV) puede hacerse reaccionar con ácido L-(-)-dibenzoil-tartárico (DBTA) para formar la sal tartrato diastereomérica de fórmula (VI), es decir R-(-)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona [R-(R*,R*)]-2,3-bis(benzoiloxi)butanodioato (2:3).
Finalmente, en el paso 5, el compuesto de fórmula (VI) se trata con hidróxido de amonio acuoso para formar el compuesto bruto de fórmula (V) que se purifica luego por recristalización en etanol para dar el compuesto (V) puro:
Esquema 2
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Sin embargo, teniendo en cuenta el hecho de que está presente agua durante los pasos tercero y quinto de este procedimiento, hay una formación importante del compuesto hidroxilado de fórmula (II). Esto es importante, dado que los compuestos de fórmula (II) y (IV) son difíciles de separar. Con objeto de mantener la calidad del producto final (V) lo más alta posible, es crítico limitar la formación de compuesto (II).
El principal inconveniente de los procesos arriba descritos es la generación de grandes cantidades del otro enantiómero que tienen que reciclarse posteriormente.
Se han hecho intentos para desarrollar procesos que resuelvan este problema. Una de las posibilidades era introducir la quiralidad en el primer paso del procedimiento. Se realizó un primer estudio a fin de determinar si la conversión de un enantiómero del compuesto hidroxilado de fórmula (II) en un compuesto de fórmula (IV) podría preservar la quiralidad. Se han testado varias condiciones experimentales comenzando con un enantiómero de un compuesto de fórmula (II), pero siempre se producía racemización.
Shaw et al. (Tetrahedron Letters: 42, 7173-7176) describieron ya en 2001 un proceso de síntesis asimétrica para la producción de \alpha-aril-\alpha-heteroaril-alquilaminas utilizando adiciones de compuestos organometálicos a N-terc-butanosulfinil-cetiminas. Sin embargo, la configuración y el rendimiento del enantiómero final formado con este proceso dependían de la configuración del resto N-terc-butanosulfinilo de las cetiminas, la composición de los restos arilo y/o heteroarilo de las cetiminas, y del resto orgánico y el resto metálico del reactivo organometálico. Adicionalmente, el uso de reactivos de heteroaril-litio se describía en este documento como particularmente desventajoso, teniendo en cuenta su inestabilidad.
Sin embargo, se intentó reunir una N-C_{1-6}alquil-(S*)-sulfinilcetimina que contenía una parte de la molécula de un compuesto de fórmula (VI) con un compuesto de heteroaril-litio que contenía el resto de la molécula de tal manera que la N-C_{1-6}alquil-(S*)-sulfinilamina resultante pudiera utilizarse para conversión en un compuesto de fórmula (IV).
Un enfoque consistió en apartarse del esquema clásico de síntesis de R115777 e intentar introducir la cadena principal de 4-fenilquinolinona en una N-C_{1-6}alquil-(S*)-sulfinilcetimina preparada a partir de (4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanona. Las pruebas de tanteos enseñaban que la cadena principal de 4-fenilquinolinona no puede introducirse directamente, siendo preferible realizar un intercambio bromo-litio en una 6-bromo-4-(3-clorofenil)-2-metoxi-quinolina y que, en contraste con el procedimiento descrito por Shaw et al., la N-C_{1-6}alquil-(S*)-sulfinilcetimina preparada a partir de (4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanona debería añadirse al compuesto de órgano-litio y no al contrario.
Así pues, la presente invención resuelve los problemas arriba descritos. La misma proporciona un nuevo proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (IV), sin necesidad de reciclar ninguno de los enantiómeros, al tiempo que minimiza la formación de isómeros indeseables e impurezas y en condiciones que ofrecen ventajas económicas para operación en escala comercial.
La presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (XVII)
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en donde R es C_{1-6}alquilo o C_{1-6}alquilfenilo y en donde se añade n-butil-litio a una solución de 6-bromo-4-(3-clorofenil)-2-metoxi-quinolina en tetrahidrofurano, y se añade un compuesto de fórmula (XVIII) a la mezcla de reacción resultante
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en donde R es C_{1-6}alquilo o C_{1-6}alquilfenilo, manteniendo la temperatura de reacción a -78ºC.
Como se utiliza en las definiciones que anteceden y en lo sucesivo, C_{1-6}alquilo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como v.g. metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metil-etilo, 2-metilpropilo, pentilo, 2-metilbutilo, hexilo, 2-metilpentilo y análogos.
(S(R)) en el nombre químico de algunos compuestos significa que el átomo de azufre de la molécula se encuentra en la configuración R y (S(S)) significa que el átomo de azufre en la molécula se encuentra en la configuración S.
En el proceso arriba descrito, el exceso diastereomérico de un compuesto de fórmula (XVII) es generalmente mayor que 80%, muy preferiblemente mayor que 94%. Ambos diastereómeros pueden purificarse ulteriormente (del otro diastereómero) por técnicas estándar como cristalización o cromatografía.
Con mayor detalle, la reacción puede efectuarse convenientemente por preparación inicial de una solución de 6-bromo-4-(3-clorofenil)-2-metoxi-quinolina en tetrahidrofurano, a la que se añade n-butil-litio en un disolvente tal como n-hexano a una temperatura de -78ºC. El compuesto de fórmula (XVIII) en un disolvente tal como tetrahidrofurano se añade luego a la mezcla de reacción, manteniendo la temperatura a -78ºC.
El número de equivalentes de 6-bromo-4-(3-clorofenil)-2-metoxi-quinolina utilizados durante el proceso de síntesis diastereoselectiva de un compuesto de fórmula (IV) es generalmente 1, preferiblemente 1,25 o más.
El número de equivalentes de n-butil-litio utilizado durante el proceso de síntesis diastereoselectiva de un compuesto de fórmula (IV) es generalmente 1,1, preferiblemente 1,35 o más.
El número de equivalentes del compuesto de fórmula (XVIII) utilizado durante el proceso de síntesis diastereoselectiva de un compuesto de fórmula (IV) está comprendido generalmente entre 1 y 1,3, preferiblemente menor que los equivalentes de 6-bromo-4-(3-clorofenil)-2-metoxi-quinolina y n-butil-litio.
La concentración del compuesto de fórmula (XVIII) es generalmente mayor que 0,2 moles/l, preferiblemente mayor que 0,55 moles/l, y muy preferiblemente mayor que 1,65 moles/l.
Otra característica de la presente invención son los compuestos de fórmula (XVIII)
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y las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos en donde R es C_{1-6}alquilo o C_{1-6}-alquilfenilo.
Los compuestos de fórmula (XVIII) pueden estar presentes como isómeros E y Z, que pueden interconvertirse rápidamente.
Compuestos preferidos de fórmula (XVIII) son aquellos compuestos de fórmula (XVIII) en la cual R es metilpropilo o metilfenilo, más preferiblemente 2-metil-2-propanilo o 4-metilfenilo. Los compuestos más preferidos de fórmula (IX) son el compuesto 22, es decir N-[(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metileno)]-2-metil-2-propanosulfinamida, el compuesto 23, es decir N-[(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metileno]-p-toluenosulfinamida, el compuesto 25 y el compuesto 29:
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El compuesto de fórmula (XVIII) en donde R es C_{1-6}alquilo o C_{1-6}alquilfenilo se puede preparar por adición de una sulfinamida quiral de fórmula (X), en donde R es C_{1-6}alquilo o C_{1-6}alquilfenilo, en presencia de etóxido de titanio (IV) y un disolvente adecuado, tal como diclorometano, preferiblemente diclorometano o tetrahidrofurano:
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R en la sulfinamida quiral de fórmula (X) es preferiblemente 2-metil-2-propanilo o 4-metilfenilo.
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El término sulfinamida quiral de fórmula (X) significa el compuesto de fórmula (X), en donde el exceso enantiomérico es 40% o mayor, preferiblemente mayor que 60%, más preferiblemente mayor que 80%, y muy preferiblemente mayor que 94%.
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Otra característica de la presente invención es un compuesto de fórmula (XVII)
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y las formas estereoquímicamente isómeras del mismo en donde R es C_{1-6}alquilo o C_{1-6}alquilfenilo.
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Compuestos preferidos de fórmula (XVII) son aquellos compuestos en donde R es 2-metil-2-propilo. Compuestos más preferidos de fórmula (XVII) son el compuesto 24, es decir N-[(4-clorofenil)((4-(3-clorofenil)-2-metoxi-quinolina-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-2-metil-2-propanosulfinamida y el compuesto 26:
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Un compuesto de fórmula (XVIII) puede convertirse en un compuesto de fórmula (XX) en condiciones ácidas, por ejemplo por adición de ácido clorhídrico, en un disolvente adecuado, por ejemplo isopropanol o metanol, a una temperatura adecuada, por ejemplo la temperatura ambiente:
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La quinolonona de fórmula (XXI) puede prepararse por hidrólisis del compuesto de fórmula (XX) con un ácido apropiado, tal como ácido clorhídrico, en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano:
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La quinolinona de fórmula (IV) se puede preparar por N-alquilación del compuesto de fórmula (XXI) con un agente de alquilación apropiado, tal como yoduro de metilo, en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, en presencia de una base adecuada, tal como hidróxido de sodio y un agente de transferencia de fase adecuado, tal como cloruro de benciltrietilamonio:
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Después de la conversión de un compuesto de fórmula (XVII) en los enantiómeros de fórmula (XX), (XXI) y (IV) no se produce racemización. Así, en el proceso arriba descrito, el exceso enantiomérico de un compuesto de fórmula (XX), (XXI) y (IV) es generalmente mayor que 80%, muy preferiblemente mayor que 94%. Los enantiómeros de fórmula (XX), (XXI) y (IV) pueden purificarse ulteriormente (del otro enantiómero) por técnicas estándar, tales como cristalización.
Debe entenderse que las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables que se han mencionado anteriormente en esta memoria comprenden las formas de sal de adición de ácido y adición de base terapéuticamente activas y no tóxicas que pueden formar los compuestos de fórmula (XVII) y (XVIII). Los compuestos de fórmula (XVII) y (XVIII) que tienen propiedades básicas pueden convertirse en sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables por tratamiento de dicha forma de base con un ácido apropiado. Ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como hidrácidos halogenados, v.g. ácido clorhídrico o bromhídrico; los ácidos sulfúrico; nítrico; fosfórico y afines; o ácidos orgánicos, tales como, los ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico (es decir ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y los ácidos análogos.
Los términos sal de adición de ácido comprenden también los hidratos y las formas de adición de disolvente que pueden formar los compuestos de fórmula (XVII) y (XVIII). Ejemplos de dichas formas son v.g. hidratos, alcoholatos y análogos.
El término formas estereoquímicamente isómeras de los compuestos de fórmula (XVII) y (XVIII), como se utiliza anteriormente en esta memoria, define todos los compuestos posibles constituidos por los mismos átomos unidos por las mismas secuencias enlaces pero que tienen estructuras tridimensionales diferentes que no son intercambiables, que pueden poseer los compuestos de fórmula (XVII) y (XVIII). A no ser que se mencione o indique otra cosa, la designación química de un compuesto abarca la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isómeras posibles que puede poseer dicho compuesto. Dicha mezcla puede contener todos los diastereómeros y/o enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto. Todas las formas estereoquímicamente isómeras de los compuestos de fórmula (XVII) y (XVIII) tanto en forma pura como mezclados unos con otros deben considerarse abarcadas dentro del alcance de la presente invención.
Los ejemplos siguientes ilustran la presente invención.
En lo sucesivo, "BTEAC" significa cloruro de benciltrietilamonio, "DCM" significa diclorometano, "DCE" significa dicloroetano, "EtOAc" significa acetato de etilo, "MeOH" significa metanol, "Ti(OEt)_{4}" significa etóxido de titanio (IV), y "THF" significa tetrahidrofurano.
\newpage
A. Preparación de los compuestos intermedios
Ejemplo A.1
a) Preparación de N-[(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metileno)]-2-metil-2-propano-sulfinamida [(S(R)] (compuesto 25) 
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Se añadió Ti(OEt)_{4} (0,0162 moles) a una mezcla de (4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanona (0,0032 moles) y (R)-(+)-2-metil-2-propano-sulfinamida (0,0032 moles) en DCE (7 ml). La mezcla se agitó y se mantuvo a reflujo durante 6 días, después de lo cual se enfrió a la temperatura ambiente. Se añadió agua con hielo. La mezcla se filtró sobre Celita. La Celita se lavó con DCM. La capa orgánica se extrajo con cloruro de sodio saturado. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. Esta fracción se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40 \mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 97/3/0,5), obteniéndose 0,475 g de Compuesto 25 (46%).
El compuesto N-[(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metileno)]-2-metil-2-propano-sulfinamida [(S(S)] puede obtenerse de manera análoga.
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b) Preparación de N-[(4-clorofenil)(1(4-(3-clorofenil)-2-metoxi-quinolina-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-2-metil-2-propanosulfinamida [S(R)] (compuesto 26) 
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19 
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Se añadió gota a gota n-butil-litio (0,00081 moles) en hexano a -78ºC a una mezcla de 6-bromo-4-(3-clorofenil)-2-metoxi-quinolina (0,00081 moles) en THF (3 ml) en corriente de nitrógeno. La mezcla se agitó a -78ºC durante 30 minutos. Se añadió una solución de Compuesto 25 (0,00065 moles) en THF (0,6 ml). La mezcla se agitó a -78ºC durante 1 hora y 30 minutos, se vertió en agua con hielo y se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. Esta fracción se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40 \mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 97/3/0,1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,138 g (36%) del compuesto 26, punto de fusión 153ºC.
El compuesto N-[(4-clorofenil)(4((3-clorofenil)-2-metoxi-quinolina-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-2-metil-2-propanosulfinamida [S(S)] se puede obtener de manera análoga.
c) Preparación de (S)-1-(4-clorofenil)-1-[4-(3-clorofenil)-2-metoxi-quinolina-6-il]-1-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-metilamina (compuesto 27)
20
Se añadió ácido clorhídrico en isopropanol a una solución de compuesto 26 (0,000018 moles) en metanol (4,2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió la mezcla a carbonato de potasio (10%) en hielo y se extrajo con acetato de etilo. Se separó la capa orgánica, se lavó con una solución de cloruro de sodio saturado, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó obteniéndose 0,086 g (100%) de compuesto 27, punto de fusión 96ºC, exceso enantiomérico 88%.
d) Preparación de (S)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1H)-quinolin-2-ona (compuesto 28)
21
El compuesto 27 (0,00038 moles) en ácido clorhídrico 3N (9,25 ml) y THF (9,25 ml), se agitó a 60ºC durante 24 horas y se evaporó, obteniéndose 0,18 g (100%) de compuesto 28, punto de fusión 210ºC.
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Ejemplo A.2
a) Preparación de N-[(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metileno)]-t-toluenosulfinamida [(S(S)] (compuesto 29)
22
Se añadió Ti(OEt)_{4} (0,0419 moles) a una mezcla de (4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanona (0,0084 moles) y (S)-(+)-p-toluenosulfinamida (0,0084 moles) en DCE (18 ml). La mezcla se agitó y se mantuvo a reflujo durante 7 días, y se enfrió luego a la temperatura ambiente. Se añadió agua con hielo. La mezcla se filtró sobre Celita. Se lavó la Celita con DCM. La capa orgánica se extrajo con cloruro de sodio saturado. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. Esta fracción se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40 \mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 97/3/0,5), obteniéndose 9,15 g del compuesto 29 (38%).
El compuesto N-[(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metileno)]-p-toluenosulfinamida [(S(R)] puede obtenerse de manera análoga.
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B. Preparación de los compuestos finales
Ejemplo B.1
a) Preparación de (S)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona (compuesto 30)
23
El compuesto 28 (0,00038 moles) se añadió a una solución de THF (1,8 ml) y NaOH 10N (1,8 ml). Se añadieron BTEAC (0,0019 moles) y yoduro de metilo (0,00076 moles) y la mezcla se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente. Se añadió EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó, obteniéndose 0,149 g (83%) de Compuesto 30, exceso enantiomérico 86%.

Claims (9)

1. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (XVII)
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24 
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en donde R es C_{1-6}alquilo o C_{1-6}alquilfenilo y en donde se añade n-butil-litio a una solución de 6-bromo-4-(3-clorofenil)-2-metoxi-quinolina en tetrahidrofurano, y se añade un compuesto de fórmula (XVIII) a la mezcla de reacción resultante
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25 
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en donde R es C_{1-6}alquilo o C_{1-6}alquilfenilo, manteniendo la temperatura de reacción a -78ºC.
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2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el exceso diastereomérico de un compuesto de fórmula (XVII) es 80% o mayor.
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3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde
a)
el número de equivalentes de 6-bromo-4-(3-clorofenil)-2-metoxi-quinolina es 1,25 o mayor,
b)
el número de equivalentes de n-butil-litio es 1,35 o mayor,
c)
el número de equivalentes del compuesto de fórmula (XVIII) es 1, y
d)
la concentración del compuesto de fórmula (XVIII) es mayor que 0,55 mol/l.
\newpage
4. Un proceso de acuerdo con cualquiera de la reivindicación 2 o la reivindicación 3 en donde
h)
el compuesto de fórmula (XVIII) se prepara por adición de una sulfinamida quiral de fórmula (X) al compuesto de fórmula (XIX),
26
i)
el compuesto de fórmula (XVII) se convierte en el compuesto de fórmula (XX) en condiciones ácidas, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada,
27
j)
el compuesto de fórmula (XXI) se prepara por hidrólisis del compuesto de fórmula (XX) con un ácido apropiado en un disolvente adecuado,
28
k)
la quinolinona de fórmula (IV) se prepara por N-alquilación del compuesto de fórmula (XXI) con un agente de alquilación apropiado, en un disolvente adecuado
29
5. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 4 en donde la sulfinamida quiral de fórmula (X) es 2-metil-2-propano-sulfinamida o p-toluenosulfinamida.
6. Un compuesto de fórmula (XVIII)
30
y las formas estereoquímicamente isómeras del mismo en donde R es C_{1-6}alquilo o C_{1-6}alquilfenilo.
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7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 en donde el compuesto es el compuesto 22, el compuesto 23, el compuesto 25 o el compuesto 29
31 
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8. Un compuesto de fórmula (XVII)
32
y las formas estereoquímicamente isómeras del mismo en donde el R es C_{1-6}alquilo o C_{1-6}alquilfenilo.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el compuesto es el compuesto 24 o el compuesto 26:
33
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