EA000710B1 - (имидазол-5-ил)метил-2-хинолиноновые производные, ингибирующие фарнезилпротеин-трансферазу - Google Patents
(имидазол-5-ил)метил-2-хинолиноновые производные, ингибирующие фарнезилпротеин-трансферазу Download PDFInfo
- Publication number
- EA000710B1 EA000710B1 EA199800443A EA199800443A EA000710B1 EA 000710 B1 EA000710 B1 EA 000710B1 EA 199800443 A EA199800443 A EA 199800443A EA 199800443 A EA199800443 A EA 199800443A EA 000710 B1 EA000710 B1 EA 000710B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- 6alkyl
- compound
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Настоящее изобретение относится к новым (имидазол-5-ил)-2-хинолиноновым производным, к их получению, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные новые соединения, и к применению этих соединений в качестве лекарственных средств, а также к способам лечения путем введения указанных соединений.
В большинстве своем онкогены кодируют белковые компоненты каскада трансдукции сигнала, что приводит к стимуляции роста клеток и их митогенезу. Экспрессия онкогенов в культивированных клетках приводит к трансформации клеток, заключающейся в способности этих клеток к росту в мягком агаре и к образованию в процессе их роста очагов плотности, в которых отсутствует контактное торможение, свойственное нетрансформированным клеткам. Мутация и/или сверхэкспрессия некоторых онкогенов часто ассоциируется с раковым заболеванием человека. Конкретная группа онкогенов, известная как ras, была идентифицирована у млекопитающих, птиц, насекомых, моллюсков, растений, грибов и дрожжей. Семейство онкогенов ras млекопитающих состоит из трех основных видов онкогенов («изоформ») :H-ras, Kras и N-ras. Эти онкогены ras кодируют в высокой степени генетически родственные белки, известные как p21ras. После связывания с плазматическими мембранами, мутантные или онкогенные формы p21 ras продуцируют сигнал для трансформации и неконтролируемого роста злокачественных опухолевых клеток. Для выявления способности к такой трансформации, предшественник p21ras-oнкoпpoтeинa должен быть подвергнут ферментативно катализируемому фарнезилированию цистеинового остатка, расположенного в карбокси-концевом тетрапептиде. Поэтому, ингибиторы фермента, который катализирует такую модификацию, фарнезилпротеин-трансферазы, будут предупреждать связывание p21 ras с мембраной и блокировать аномальный рост ras-трансформированных опухолей. Следовательно, как обычно считают специалисты, ингибиторы фарнезилтрансферазы могут быть весьма успешно использованы в качестве противораковых средств для лечения опухолей, трансформация которых была обусловлена онкогеном ras.
Поскольку мутированные онкогенные формы ras часто обнаруживаются во многих раковых опухолях человека, а особенно более чем в 50% карцином толстой кишки и поджелудочной железы (Kohl et al., Science, vol 260, 1834-1837, 1993), было высказано предположение, что для успешного лечения рака этого типа могут быть использованы ингибиторы фарнезилтрансферазы.
В ЕР-0371564 были описаны (1Н-азол-1илметил) замещенные хинолиновые и хинолиноновые производные, которые супрессируют элиминирование ретиноевых кислот в плазме.
Некоторые из этих соединений также обладают способностью ингибировать образование андрогенов из прогестинов и/или ингибировать действие ароматазного ферментного комплекса.
Неожиданно было обнаружено, что все соединения по настоящему изобретению, которые имеют фенильный заместитель в 4-положении 2-хинолинонового радикала, и в которых имидазольный радикал присоединен к остальной молекуле через атом углерода, проявляют фарнезилпротеинтрансферазную ингибирующую активность.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
и к их фармацевтически приемлемым кислотноаддитивным или основно-аддитивным солям, а также к их стереохимически изомерным формам, где пунктирная линия означает необязательную связь;
Х представляет кислород или серу;
R1 представляет водород, ^.^алкил, Ar1, Ar2Q -6алкил, хинолинилС1-6алкил, пиридилС1-6 алкил, гидроксиС1-6алкил, С1-6алкилоксиС1-6 алкил, моно- или ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкил, аминоС1-6алкил, или радикал формулы -Alk1C(=O)-R9, -Alk1-S(O)-R9 или -Alk1-S(O)2-R9, где -Alk1 обозначает С1-6алкандиил,
R9 представляет гидрокси, С1-6алкил, C1-6 алкилокси, амино, С1-8алкиламино или С1-8 алкиламино, замещенный С1-6алкилоксикарбонилом;
каждый из R2, R3 и R16, независимо, представляет водород, гидрокси, галоген, циано, C1-6 алкил, С1-6алкилокси, гидроксиС1-6алкилокси, С1-6алкилоксиС 1 -6алкилокси, аминоС1 -6алкилокси, моно- или ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкилокси, Άγ1, Aг2C1-6aлкил, Аг2окси, А2С1-6алкилокси, гидроксикарбонил, С1-6алкилоксикарбонил, тригалогенметил, тригалогенметокси, С2-6алкенил, 4,4-диметилоксазолил; или когда R2 и R3, находятся в соседних положениях, взятые вместе они могут образовывать двухвалентный радикал формулы:
-О-СН2-О- (а-1),
-О-СН2-СН2-О- (а-2),
-О-СН=СН- (а-3),
-О-СН2-СН2- (а-4),
-О-СН2-СН2-СН2- (а-5), или
-СН=СН-СН=СН- (а-6);
каждый из R4 и R5, независимо, представляет водород, галоген, Аг1, С1-6алкил, гидроксиС1-6 алкил, С1-6алкилоксиС1-6алкил, С1-6алкилокси, С1-6алкилтио, амино, гидроксикарбонил, C1-6 алкилоксикарбонил, СА6алкю^(О)С|-6алкил или Ci _6алкил8(О)2С1 -6алкил;
каждый из R6 и R7, независимо, представляет водород, галоген, циано, С1-6алкил, С1-6 алкилокси, Лгокси. тригалогенметил, С1-6 алкилтио, ди (С1-6алкил) амино, или когда R6 и R7 находятся в соседних положениях, взятые вместе могут образовывать двухвалентный радикал формулы:
-О-СН2-О- (с-1), или
-СН=СН-СН=СН- (с-2);
R8 представляет водород, С1-6алкил, циано, гидроксикарбонил, С1-6алкилоксикарбонил, С1-6 алкилкарбонилС1-6алкил, циано-С1-6алкил, С1-6 алкилоксикарбонилС1-6алкил, карбоксиС1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, аминоС1-6алкил, моноили ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкил, имидазолил, галогенС1-6алкил, С1-6алкилоксиС1-6алкил, аминокарбонилС1-6алкил, или радикал форму лы
-O-R10 (b-1),
-S-R10 (b-2),
-N-R11R12 (b-3) где R10 представляет водород, С1-6алкил, С1-6 алкилкарбонил, Аг1, Лr2C1-6aлкил, С1-6алкилоксикарбонилС1-6алкил, или радикал формулы -Alk-OR 3 или -Alk2-NR14R15;
R11 представляет водород, С1-12алкил, Аг1 или Аг2С1-6алкил;
R12 представляет водород, С1-6алкил, С1-16 алкилкарбонил, С1-6алкилоксикарбонил, С1-6 алкиламинокарбонил, Аг1, Λг2C1-6aлкил, С1-6 алкилкарбонилС1-6алкил, природную аминокислоту, Аг1карбонил, Λг2C1-6aлкилкapбoнил, аминокарбонилкарбонил, С1-6алкилокси С1-6алкилкарбонил, гидрокси, С1-6алкилокси, аминокарбонил, ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкилкарбонил, амино, С1-6алкиламино, С1-6алкилкарбониламино или радикал формулы -Alk2-OR13, или -Alk-NRR’;
где -Alk2 обозначает С1-6алкандиил;
R13 представляет водород, С1-6алкил, С1-6 алкилкарбонил, гидроксиС1-6алкил, Аг1 или Ar2C1
R14 представляет водород, С1-6алкил, Аг1 или Аг2С1-6алкил;
R15 представляет водород, С1-6алкил, С1-6 алкилкарбонил, Аг1 или Λг2C1-6aлкил;
R17 представляет водород, галоген, циано, С1-6алкил, С1-6алкилоксикарбонил, Аг1;
R18 представляет водород, С1-6алкил, С1-6 алкилокси или галоген;
R19 представляет водород или С1-6алкил;
Аг1 представляет фенил или фенил, замещенный С1-6алкилом, гидрокси, амино, С1-6 алкилокси или галогеном; и
Аг2 представляет фенил или фенил, замещенный С1-6алкилом, гидрокси, амино, С1-6 алкилокси или галогеном.
R4 или R5 могут быть также присоединены к одному из атомов азота в имидазольном кольце. В этом случае водород на азоте заменен R4 или R5, а значения R4 и R5, присоединенных к азоту, ограничены водородом, Аг1, С1-6алкилом, гидроксиС1 -6алкилом, С1 -6алкилоксиС1 -6алкилом, С1-6алкилоксикарбонилом, С1 -6-алкилS(О)C1 -6 алкилом, C1-6алкилS(О)2алкилом.
Используемый в настоящем описании галоген означает фтор, хлор, бром и йод; С1-6 алкил означает прямые и разветвленные насыщенные углероводородные группы, имеющие от до 6 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил и т.п.; С1-8алкил включает прямые и разветвленные насыщенные углероводородные группы, определенные выше для С1-6алкила, а также их высшие гомологи, содержащие 7 или 8 атомов углерода, такие как, например, гептил или октил; С1-12алкил также включает в себя С1-8алкил, а также его высшие гомологи, содержащие 9-1 2 атомов углерода, например, такие как нонил, децил, ундецил, додецил; С1-16алкил также включает в себя С1-12алкил и его высшие гомологи, содержащие 13-16 атомов углерода, такие как например, тридецил, тетрадецил, пентадецил и гексадецил; С2-6алкенил означает прямые или разветвленные углероводородные группы, содержащие одну двойную связь и имеющие от до 6 атомов углерода, например, такие как этенил, 2-пропенил, 3-бутенил, 2-пентенил, 3пентенил, 3-метил-2-бутенил и тому подобное; С1-6алкандиил означает бивалентные прямые или разветвленные насыщенные углероводородные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, такие как, например, метилен, 1,2этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,5пентандиил, 1,6-гександиил, и их разветвленные изомеры. Термин С(=O) относится к карбонильной группе, S(O) относится к сульфоксиду, a «S(O)2» к сульфону. Термин «природная аминокислота» относится к природной аминокислоте, связанной посредством ковалентной амидной связи, образованной путем потери молекулы воды из карбоксильной группы аминокислоты и аминогруппы остатка молекулы. Примерами природных аминокислот являются глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, метионин, пролин, фенилаланин, триптофан, серин, треонин, цистеин, тирозин, аспарагин, глутамин, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота, лизин, аргинин и гистидин.
Фармацевтически приемлемыми кислотноили основно-аддитивными солями, указанными выше, являются терапевтически активные нетоксичные кислотно-аддитивные и нетоксичные основно-аддитивные соли, которые способны образовывать соединения формулы (I). Соединения формулы (I), обладающие основными свойствами, могут быть преобразованы в их фармацевтически приемлемые кислотноаддитивные соли путем обработки указанной основной формы соответствующей кислотой. Подходящими кислотами являются, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например, хлористоводо5 родная или бромистоводородная кислота; серная; азотная; фосфорная и тому подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная (то есть бутандионовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламиновая, салициловая, паминосалициловая, памовая и тому подобные кислоты.
Соединения формулы (I), обладающие свойствами кислот, могут быть образованы в их фармацевтически приемлемые основноаддитивные соли путем обработки указанных кислотных форм соответствующим органическим или неорганическим основанием. Подходящими основными формами солей являются, например, аммониевые соли, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например, соли лития, натрия, калия, магния, кальция и тому подобное, соли органических оснований, например, бензатиновые, N-метил-О-глюкаминовые, гидрабаминовые соли, и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и тому подобное.
Термины кислотно-аддитивная соль или основно-аддитивная соль также включает гидраты и сольватно-аддитивные формы, которые могут образовывать соединения формулы (I) . Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и тому подобное.
Как здесь используется, термин стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) означает все возможные соединения, образованные одними и теми же атомами, связанными в той же последовательности связей, но имеющие разные трехмерные структуры, которые не взаимопревращаемы и которые могут иметь формулу (I) . Если это не оговорено особо, то химическое обозначение соединения включает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, которые может иметь данное соединение. Такая смесь может содержать все диастереомеры и/или энантиомеры основной молекулярной структуры указанного соединения. Все стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) как в чистой форме, так и в смеси с любым другим соединением, входят в объем настоящего изобретения.
Некоторые соединения формулы (I) могут также существовать в их таутомерных формах. Хотя такие формы явно не обозначены в вышеуказанной формуле, однако, все эти формы также включены в объем настоящего изобретения.
Используемый здесь термин «соединения формулы (I)» означает также фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные или основноаддитивные соли и все стереоизомерные формы.
Предпочтительно, заместитель R18 находится в 5 или 7 положении хинолиноновой части, и заместитель R19 находится в 8 положении, в том случае, когда R18 находится в 7 положении.
Из этих соединений представляют интерес соединения формулы (I), где Х обозначает кислород.
Представляют интерес также такие соединения формулы (I), в которых пунктирная линия обозначает связь, а особенно двойную связь.
Другой группой представляющих интерес соединений являются соединения формулы (I), где R1 обозначает водород, С1-6алкил, С1-6 алкилоксиС1-6алкил, ди (С1-6алкил) аминоС1-6 алкил или радикал формулы -Alk1-C(=O)-R9, где Alk1 обозначает метилен, a R9 обозначает С1-8 алкиламино, замещенный С1 -6 алкилоксикарбонилом.
Еще одной группой представляющих интерес соединений являются соединения формулы (I), где R3 обозначает водород или галоген; и R2 обозначает галоген, С1-6алкил, С1-6алкенил, С1-6алкилокси, тригалогенметокси или гидроксиС1-6алкилокси.
Другой группой представляющих интерес соединений являются соединения формулы (I), где R2 и R3 находятся в смежных положениях, и, взятые вместе, образуют бивалентный радикал формулы (а-1), (а-2) или (а-3).
Еще одной группой представляющих интерес соединений являются соединения формулы (I), где R5 обозначает водород и R4 обозначает водород или С1-6алкил.
И еще одной группой представляющих интерес соединений являются соединения формулы (I), где R7 обозначает водород; и R6 обозначает C1-6алкил или галоген, предпочтительно, хлор, особенно, 4-хлор.
Конкретной группой соединений являются соединения формулы (I), где R8 обозначает водород, гидрокси, галогенС1-6алкил, гидроксиС1-6 алкил, цианоС1-6алкил, С1-6алкилоксикарбонилС1-6алкил, имидазолил или радикал формулы -NR11R12, где R11 обозначает водород или С1-12 алкил, и R12 обозначает водород, ^.балкил, С1-6 алкилокси, гидрокси, С1-6алкилоксиС1-6алкилкарбонил или радикал формулы -Alk2-OR13, где R13 обозначает водород или С1-6алкил.
Предпочтительными являются соединения, где R1 представляет водород, С1-6алкил, С1-6 алкилоксиС1-6алкил, ди(С1-6алкил)аминоС1-6 алкил или радикал формулы -А1к1-С(=О)-И9, где -Alk1 обозначает метилен, и R9 обозначает С1-8 алкиламино, замещенный С1-6алкилоксикарбонилом; R2 представляет галоген, С1-6алкил, С2-6 алкенил, С1-6алкилокси, тригалогенметокси, гидроксиС1-6алкилокси или Ar1; R3 представляет водород; R4 представляет метил, присоединенный к азоту в 3-положении имидазола, R5 представляет водород, R6 представляет хлор; R7 представляет водород; R8 представляет водород, гидрокси, галогенС1-6алкил, гидроксиС1-6-алкил, цианоС1-6алкил, С1-6алкилоксикарбонилС1-6алкил, имидазолил или радикал формулы
-NR13R12, где R11 представляет водород или Ci_i2 алкил, и R представляет водород, С1-6алкил, С1-6алкилокси, С1-6алкилоксиС1-6алкилкарбонил или радикал формулы -Alk2-OR13, где R13 представляет С1-6алкил; R17 представляет водород и R18 представляет водород.
Наиболее предпочтительными соединениями являются:
4-(3-хлорфенил)-6-[(4-хлорфенил)гидрокси (1 -метил- 1Н-имидазол-5 -ил)метил]-1 -метил2( 1Н)-хинолинон;
6-[амино(4-хлорфенил)-1 -метил- 1Н-имидазол-5 -илметил]-4-(3-хлорфенил)-1 -метил-2( 1Н)хинолинон;
6-[(4-хлорфенил)гидрокси( 1 -метил- 1Нимидазол-5 -ил)метил]-4-(3-этоксифенил)-1 метил-2(1Н)-хинолинон;
моногидрат моногидрохлорида 6-[(4хлорфенил)( 1 -метил- 1Н-имидазол-5 -ил)метил]4-(3-этоксифенил)-1-метил-2(1Н)-хинолинона;
6-[амино(4-хлорфенил)( 1 -метил- 1Н-имидазол-5 -ил)метил]-4-(3-этоксифенил)-1 -метил-2 (IH) хинолинон;
6-[амино(4-хлорфенил)( 1 -метил- 1Н-имидазол-5 -ил)метил]-1 -метил-4-(3 -пропилфенил)2(1Н)-хинолинон; их стереоизомерная форма или фармацевтически приемлемая кислотноаддитивная или основно-аддитивная соль; и (В)-6-[амино(4-хлорфенил)( 1 -метил- 1Нимидазол-5 -ил)-метил]-4-(3-хлорфенил)-1 -метил-2(1Н)-хинолинон; или их фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль.
Соединения формулы (I), где Х представляет кислород, указанные соединения представлены формулой (1-а), могут быть получены путем гидролиза промежуточного эфира формулы (II) , где R представляет С1-6алкил, известными способами, таким как перемешивание промежуточного соединения формулы (II) в кислом водном растворе. Подходящей кислотой является, например, хлористоводородная кислота. Затем полученный хинолинон, где R1 представляет водород, может быть образован известным методом N-алкилирования в хинолинон, где R1 является таким, как указано выше, за исключе-
Соединения формулы (I), где R8 представляет гидрокси, указанные соединения относятся к соединениям формулы (I-b), могут быть получены путем взаимодействия промежуточного кетона формулы (III) с промежуточным соединением формулы (IV-a), где Р обозначает необязательную защитную группу, такую как, например, сульфонильную группу, например, диметиламиносульфонильную группу, которая может быть удалена после реакции присоединения.
Указанная реакция требует присутствия подходящего сильного основания, такого как, например бутиллитий, в соответствующем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, и присутствия соответствующего силанового производного, такого как, например, триэтилхлорсилан. В процессе обработки промежуточное силановое производное гидролизуется. Могут быть также использованы другие процессы защитными группами, аналогичными силановым производным.
(III) (1-Ь)
Соединения формулы (I-b-1 ), являющиеся соединениями формулы (I-b), где пунктирная линия обозначает связь и R1 обозначает водород, могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXI) с промежуточным соединением формулы (IV-a), как описано выше для синтеза соединений формулы (1-b). Полученное таким образом промежуточное соединение формулы (XXII) подвергают реакции размыкания кольца изоксазолового радикала путем перемешивания с кислотой, такой как ΉΟ3, в присутствии воды. Последующая обработка промежуточного соединения формулы (XXIII) подходящим реагентом, таким как, например, R17CH2COCl или R17CH2COOC2H5, дает либо сразу соединение формулы (I-b-1 ), либо промежуточное соединение, которое может быть образовано в соединение формулы (I-b-1 ) путем обработки основанием, таким как, например, трет-бутоксид калия.
(XXI) могут быть легко получены путем обработки промежуточного соединения формулы (XVI), описанного выше, в кислых условиях.
Соединения формулы (I), где R8 представляет радикал формулы -N-R11R12, указанные соединения представлены формулой (I-g), могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XIII), где W обозначает соответствующую уходящую группу, такую как, например, галоген, с реагентом формулы (XIV). Указанная реакция может быть осуществлена путем перемешивания реагентов в соответствующем растворителе, таком как, на-
Соединения формулы (I) могут быть также получены путем преобразования соединений формулы (I) в другие соединения формулы (I).
Соединения, где пунктирная линия означает связь, могут быть преобразованы в соединения, где пунктирная линия не обозначает связь, известными методами гидрирования. И, наоборот, соединения, в которых пунктирная линия не обозначает связь, могут быть преобразованы в соединения, где пунктирная линия обозначает связь, известными методами окисления.
Соединения формулы (I), где R8 обозначает гидрокси, указанные соединения представлены формулой (I-b), могут быть преобразованы в соединения формулы (I-с), где R8a имеет те же значения, что и R10, за исключением водорода, могут быть получены известными методами Oалкилирования или O-ацилирования; такими как, например, взаимодействие соединения формулы (I-b) с алкилирующим агентом, таким как R8a-W, в соответствующих условиях, например, в диполярном апротонном растворителе, таком как ДМФ, в присутствии основания, например, гидрида натрия. W обозначает подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген или сульфонильная группа.
В качестве альтернативы вышеуказанному реакционному методу, соединение формулы (Iс) может быть также получено путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (I-b) с реагентом формулы R8a-OH в кислых условиях.
Соединения формулы (I-b) могут быть также преобразованы в соединения формулы (Ig) где R11 представляет водород, R12 представляет С1-16алкилкарбонил, путем взаимодействия соединений формулы (I-b) в кислой среде, такой как серная кислота, с С1-16алкил-СЫ по реакции типа Риттера. Кроме того, соединения формулы (I-b) могут быть также преобразованы в соединения формулы (I-g), где R11 и R12 представляют водород путем взаимодействия соединений (I-b) с ацетатом аммония и последующей обработкой ЫН3 (водн.).
Соединения формулы (I-b) могут быть также преобразованы в соединения формулы (Id), где R8 представляет водород, помещая соединения формулы (I-b) в соответствующие условия для восстановления, такие как, перемешивание в трифторуксусной кислоте в присутствии подходящего восстановителя, такого как, боргидрид натрия или, альтернативно, перемешивание соединений формулы (I-b) в уксусной кислоте в присутствии формамида. Кроме того, соединения формулы (I-d), где R8 представляет водород, могут быть преобразованы в соединения формулы (I-е), где R8b представляет C16алкил, путем взаимодействия соединений формулы (I-d) с реагентом формулы (V) в подходящем растворителе, таком как, например, диглим, в присутствии основания, такого как, например, бутоксид калия.
Соединение формулы (I-f), определенное как соединение формулы (I), где Х представляет серу, может быть получено путем взаимодействия соответствующего соединения формулы (Iа) с реагентом типа пентасульфида фосфора или реагента Лавессона в подходящем растворителе,
Соединения формулы (I), где R1 представляет водород и Х представляет кислород, указанные соединения определены как соединения формулы (^а-1), могут быть получены путем взаимодействия нитрона формулы (VI) с ангидридом карбоновой кислоты, таким как, например, уксусный ангидрид, с образованием, таким образом, соответствующего сложного эфира по 2-положению хинолинового радикала. Этот сложный эфир хинолина может быть гидролизован in situ в соответствующий хинолинон с использованием основания, такого как, напри-
Альтернативно, соединения формулы (I-а1 ) могут быть получены путем взаимодействия нитрона формулы (VI) с сульфонилсодержащим электрофильным реагентом, таким как, например, п-толуолсульфонилхлорид, в присутствии основания, такого как, например, водный карбонат калия. Взаимодействие сначала включает образование 2-гидроксихинолинового производного, которое затем таутомеризуют до же11 лаемого хинолинонового производного. Использование известных условий межфазного катализа может повысить скорость реакции.
Соединения формулы (1-а-1) могут быть также получены путем внутримолекулярной фотохимической перегруппировки соединений формулы (VI). Такая перегруппировка может быть осуществлена путем растворения реагентов в реакционно-инертном растворителе и воздействия излучением длиной волны 366 нм. С целью сведения к минимуму нежелательных побочных реакций или снижения квантового выхода, удобно использовать дегазированные растворы и проводить реакцию в инертной атмосфере, такой как, например, в атмосфере газа аргона или азота, не содержащего кислород.
Соединения формулы (I) могут быть также преобразованы друг в друга известными реакциями или преобразованиями функциональных групп. Ряд таких преобразований был уже описан выше. Другими примерами являются гидролиз карбоновых сложных эфиров до соответствующей карбоновой кислоты или спирта; гидролиз амидов до соответствующих карбоновых кислот или аминов; гидролиз нитрилов до соответствующих амидов; аминогруппы на имидазоле или фениле могут быть замещены водородом путем известных реакций диазотирования и последующей заменой диазогрупп водородом; спирты могут быть преобразованы в сложные и простые эфиры; первичные амины могут быть преобразованы во вторичные или третичные амины; двойные связи могут быть гидрированы до соответствующей одинарной связи.
Промежуточные соединения формулы (III) могут быть получены путем взаимодействия хинолинонового производного формулы (VIII) с промежуточным соединением формулы (IX) или его функциональным производным в подходящих условиях, таких как, например, сильная кислота, например, полифосфорная кислота в подходящем растворителе. Промежуточное соединение формулы (VIII) может быть образовано циклизацией промежуточного соединения формулы (VII) при перемешивании в присутствии сильной кислоты, например, полифосфорной кислоты. Указанная реакция циклизации необязательно может сопровождаться стадией окисления, которая может быть проведена путем перемешивания промежуточного соединения, образовавшегося после циклизации, в подходящем растворителе, таком как, например, галогенированный ароматический растворитель, например, бромбензол, в присутствии окислителя, например, бром или йод. На этой стадии, может быть также подходящим замена заместителя R1 путем хорошо известной реакции преобразования функциональных групп.
Промежуточные соединения формулы (IIIа-1 ), являющиеся промежуточными соединениями формулы (III), где пунктирная линия обозначает связь R1 и R17 представляют водород и Х представляет кислород, могут быть получены исходя из промежуточного соединения формулы (XVII), которое может быть легко получено путем защиты соответствующего кетона. Указанное промежуточное соединение формулы (XVII) перемешивают с промежуточным соединением формулы (XVIII) в присутствии основания, такого, как гидроксид натрия, в соответствующем растворителе, таком как спирт, например, метанол. Полученное таким образом промежуточное соединение формулы (XVI) подвергают гидролизу кеталя и размыканию кольца изоксазолового радикала путем перемешивания промежуточного соединения формулы (XVIX кислотой, такой как, например, Т1С13, в присутствии воды. Затем используют уксусный ангидрид для получения промежуточного соединения формулы (XV), которое подвергают реакции замыкания кольца в присутствии основания, такого как, например, трет-бутоксид калия.
Промежуточные соединения формулы (IIIa-1) могут быть легко преобразованы в промежуточные соединения формулы (III-a), указанные как промежуточные соединения формулы (III), где пунктирная линия обозначает связь, Х представляет кислород, R17 представляет водород и R1 является иным, чем водород, с использованием известных методов N-алкилирования.
Альтернативный путь получения промежуточных соединений формулы (III-a-1), где Х представляет кислород и R1 представляет водород, исходит из промежуточного соединения формулы (XVI), которое легко преобразуют в промежуточные соединения формулы (XIX), используя условия каталитического гидрирования, например, используя газообразный водород и палладий-на-угле в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран. Промежуточные соединения формулы (XIX) преобразуют в промежуточные соединения формулы (XX), подвергая промежуточные соединения (XIX) реакции ацилирования, например, путем обработки ангидридом карбоновой кислоты, например, уксусным ангидридом в реакционно-инертном растворителе, например, толуоле и последующей обработки основанием, таким как, например, трет-бутоксид калия в реакционно-инертном растворителе, например, в
1,2-диметоксиэтане. Промежуточные соединения формулы (III-a-1 ) могут быть получены путем обработки промежуточных соединений формулы (XX) в кислых условиях.
Промежуточные соединения формулы (II) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (X), где W является подходящей удаляемой группой, такой как, например, галоген, с промежуточным кетоном формулы (XI). Эту реакцию осуществляют путем преобразования промежуточного соединения формулы (X) в металлорганическое соединение путем его перемешивания с сильным основанием, таким как бутиллитий, и последующим добавлением промежуточного кетона формулы (XI). Хотя эта реакция дает сначала гидроксипроизводное (т.е., R8 представляет гидрокси), указанное гидроксипроизводное может быть преобразовано в другие промежуточ8 ные соединения, где R имеет другое определение, путем осуществления известных преобразований (функциональных групп).
могут быть получены путем N-окисления хинолиновых производных формулы (XII) соответствующим окислителем, таким как, например, м-хлорпероксибензойная кислота или H2O2, в подходящем растворителе, таком как, например, дихлорметан.
Указанное N-окисление может быть также проведено при использовании предшественника хинолина формулы (XII).
Предполагают, что промежуточные соединения формулы (XII) подвергаются метаболизму in vivo в соединения формулы (I) через промежуточные соединения формулы (VI). Поэтому промежуточные соединения формул (XII) и (VI) могут действовать как пролекарства соединений формулы (I).
Соединения формулы (I) и некоторые промежуточные соединения имеют в своей структуре, по крайней мере, один стерический центр. Этот стерический центр может иметь R- или Sконфигурацию.
Соединения формулы (I), полученные по способам, описанным выше, являются, обычно, рацемическими смесями энантиомеров, которые могут быть отделены один от другого известными методами. Рацемические соединения формулы (I) могут быть преобразованы в соответствующие формы диастереомерных солей путем взаимодействия с подходящей хиральной кислотой. Указанные формы диастереомерных солей затем разделяют, например, путем селективной или фракционной кристаллизации, и энантиомеры выделяют с помощью щелочи. Альтернативный метод разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию с использованием хиральной неподвижной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы могут быть также получены из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных соединений, при условии, что эта реакция протекает стереоизбирательно. В случае, если желательно получить конкретный стереоизомер, указанное соединение, предпочтительно, синтезировать путем стереоселективных способов синтеза. Такие способы предусматривают преимущественно использование энантиомерно чистых исходных соединений.
Настоящее изобретение относится к способу ингибирования аномального роста клеток, включая трансформированные клетки, путем введения эффективного количества соединения по настоящему изобретению. Под аномальным ростом клеток подразумевается рост клеток, независимый от нормальных механизмов регулирования (например, утрата контактного ингибирования). Это включает аномальный рост: (1 ) опухолевых клеток (опухолей), экспрессирующих активированный онкоген ras; (2) опухолевых клеток, в которых ras-белок активируется в результате онкогенной мутации другого гена;
(3) доброкачественных и злокачественных клеток, связанных с другими пролиферативными нарушениями, в которых происходит аберрантная активация ras. Кроме того, в литературе было высказано предположение, что онкогены ras вносят свой вклад в рост опухолей in vivo не только посредством прямого воздействия на рост опухолевых клеток, но также и опосредованно, то есть путем содействия опухольиндуцированному ангиогенезу (Rak J. et al., Cancer Research, 55, 4575-4580, 1995). Поэтому, мутантные онкогены ras, являющиеся фармакологическими мишенями, должны, предположительно, подавлять рост твердых опухолей in vivo, частично, путем ингибирования опухольиндуцированного ангиогенеза.
Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования опухолевого роста путем введения эффективного количества соединения по настоящему изобретению субъекту, например, животному (и, более предпочтительно, человеку), нуждающемуся в таком введении. В частности, настоящее изобретение относится к способу ингибирования роста опухолей, экспрессирующих активированный онкоген ras, предусматривающему введение эффективного количества соединений по настоящему изобретению. Примерами опухолей, которые могут быть ингибированы, являются, но не ограничиваются ими, рак легкого (например, аденокарцинома), рак поджелудочной железы (например, карцинома поджелудочной железы, такая как, например, экзокринная карцинома поджелудочной железы), рак толстой кишки (такой как, например, колоректальные карциномы, такие как, например, аденокарцинома толстой кишки и аденома толстой кишки), гемопоэтические опухоли лимфоидной линии дифференцировки (например, острый лимфоцитарный лейкоз, Вклеточная лимфома, лимфома Беркитта), миелоидный лейкоз (например, острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), фолликулярный рак щитовидной железы, миелодиспластический синдром (МСС), опухоли мезенхимального происхождения (например, фибросаркомы и рабдомиосаркомы), меланомы, тератокарциномы, нейробластомы, глиомы, доброкачественные опухоли кожи (например, кератоакантомы), карцинома молочной железы, карцинома почек, карцинома яичника, карцинома мочевого пузыря и эпидермальная карцинома.
Настоящее изобретение может также включать способ ингибирования пролиферативных заболеваний, как доброкачественных, так и злокачественных, при которых ras-белки аберрантно активируются в результате онкогенной мутации генов, то есть сам по себе ген ras не активируется путем мутации по типу онкогенной мутации с образованием онкогенной формы, где указанное ингибирование осуществляют путем введения эффективного количества соединений, описанных выше, индивидууму, нуждающемуся в таком введении.
Например, доброкачественное пролиферативное заболевание нейрофиброматоз, или опухоли, в которых ras активируется благодаря мутации или сверхэкспрессии онкогенов тирозинкиназы, могут быть ингибированы соединениями настоящего изобретения.
Поэтому, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), которые могут быть использованы в качестве лекарственных средств, а также к использованию этих соединений формулы (I) для изготовления лекарственных средств для лечения одного или нескольких из вышеуказанных состояний.
Некоторые из промежуточных соединений формулы (XIII), где W представляет галоген, могут также обладать активностью, ингибирующей фарнезилпротеин-трансферазу.
Так, как соединения настоящего изобретения обладают ценными фармакологическими свойствами, они могут быть включены в различные фармацевтические препараты для введения. Для получения фармацевтических композиций по настоящему изобретению, эффективное количество конкретного соединения в его основно- или кислотно-аддитивной соли, в виде активного ингредиента, тщательно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем, который может быть использован в широком разнообразии форм в зависимости от формы препарата, предпочитаемой для введения. Эти фармацевтические композиции, предпочтительно, представляют собой стандартную лекарственную форму, подходящую для перорального, ректального, чрескожного введения или путем парентеральной инъекции. Например, при получении композиций для перорального стандартного препарата в случае жидких препаратов, таких как, например, суспензии, сиропы, эликсиры и растворы, может быть использована любая подходящая среда, такая как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п.; а в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток могут быть использованы твердые носители, такие как крахмал, сахар, каолин, смазывающие агенты, связующие вещества, разрыхлители и т. п. Благодаря легкости их введения, таблетки и капсулы являются наиболее предпочтительными пероральными стандартными лекарственными формами, в которых обычно используют твердые фармацевтические носители. В парентеральных композициях носитель обычно содержит стерильную воду, которая составляет, по крайней мере, большую часть, хотя, например, для повышения растворимости могут быть также включены и другие ингредиенты. Например, могут быть получены растворы для инъекций в которых носитель содержит физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Могут быть также получены суспензии для инъекций, в которых могут быть использованы соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п. В композициях, предназначенных для чрескожного введения, носитель необязательно содержит агент, усиливающий проницаемость, и/или подходящий смачивающий агент, необязательно вместе с подходящими добавками любой природы, взятыми в малых количествах, и не оказывающих неблагоприятного воздействия на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение лекарственного средства в кожу и/или могут быть полезными для получения желаемых композиций. Эти композиции могут быть введены различными путями, например, в виде пластыря для чрескожного введения, в виде локального нанесения на кожу или в виде мази. Особенно предпочтительно, чтобы вышеуказанные фармацевтические композиции были изготовлены в виде стандартной лекарственной формы для облегчения введения лекарственного средства и унификации доз. Используемый в настоящем описании, а также в формуле изобретения термин стандартная лекарственная форма относится к физически дробимым единицам, подходящим для введения в виде однократных доз, при этом каждая содержит предварительно определенное количество активного ингредиента, которое в сочетании с соответствующим фармацевтическим носителем продуцирует желаемый терапевтический эффект. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (включая таблетки с насечками или таблетки с покрытием), капсулы, пилюли, порошки, тампоны, облатки, растворы или суспензии для инъекций и готовые дозы, соответствующие чайной и столовой ложке, и т.п., а также их отдельные дробные дозы.
Исходя из результатов проведенных испытаний, представленных ниже, каждый специалист может легко определить эффективное количество активного ингредиента. Обычно предполагается, что эффективное количество должно составлять от 0,0001 мг/кг до 100 мг/кг веса тела, и, в частности, от 0,001 мг/кг до 10 мг/кг веса тела. При этом, может оказаться предпочтительным вводить эту дозу в виде двух, трех, четырех или большей кратности субдоз в течение суток с соответствующими интервалами времени. Указанные субдозы могут быть изготовлены в виде стандартных лекарственных форм, содержащих, например, 0,01 - 500 мг, и, в частности, 0,1 - 200 мг активного ингредиента на одну стандартную лекарственную форму.
Экспериментальная часть
Используемые ниже «ТГФ» обозначают тетрагидрофуран, «ДИПЭ» обозначает диизопропиловый эфир, «ДХМ» обозначает дихлорметан, «ДМФ» обозначает Ν,Ν-диметилформамид и «АЦН» обозначает ацетонитрил. У некоторых соединений формулы (I) абсолютную стереохимическую конфигурацию экспериментально не определяли. В этих случаях стереохимически изомерную форму, которая была выделена первой, обозначали как «А», а вторую как «В», без какого-либо дополнительного указания на реальную стереохимическую конфигурацию.
А. Получение промежуточных соединений.
Пример А.1.
а) N-Фенил-З -(3 -хлорфенил) -2-пропенамид (58,6 г) и полифосфорную кислоту (580 г) перемешивали в течение ночи при 100°С. Продукт использовали без дополнительной очистки, выход количественный. (±)-4-(3-хлорфенил)-3,4дигидро-2(1Н)-хинолинон (пром. соед. 1-а).
lb) Промежуточное соединение (1-а) (58,6
г), 4-хлорбензойную кислоту (71,2 г) и полифосфорную кислоту (580 г) перемешивали в течение 48 ч при 140°С. Эту смесь выливали в ледяную воду и отфильтровывали. Осадок промывали водой, затем разбавленным раствором NH^H и обрабатывали в ДХМ. Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент:
СЮСЬ/СН^ОН/МНЮН 99/1/0,1). Чистые фракции собирали и выпаривали, а затем перекристаллизовывали из СН2а2/СН3ОН/ДИПЭ с получением 2,2 г (±)-6-(4-хлорбензоил)-4-(3хлорфенил)-3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинона (пром. соед. 1-b, т.пл.194,8°С).
lc) Бром (3,4 мл) в бромбензоле (80 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли к раствору промежуточного соединения (1 -b) (26 г) в бромбензоле (250 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при 1 60°С. Эту смесь охлаждали до комнатной температуры и подщелачивали NH4OH. Смесь упаривали, остаток обрабатывали АЦН и отфильтровывали. Осадок промывали водой и сушили на воздухе с получением 24 г (92,7%) продукта. Образец перекристаллизовывали из СН2а2/СН3ОН/ДИПЭ с получением 2,8 г 6-(4-хлорбензоил)-4-(3-хлорфенил)-2(1Н)-хинолинона, т.пл. 234,8°С (пром. соед. 1 -с).
ld) Иодметан (6,2 мл) добавляли к смеси промежуточного соединения (1-с) (20 г) и хлорида бензилтриэтиламмония (5,7 г) в тетрагидрофуране (200 мл) и гидроксиде натрия (10 н) (200 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После добавления этилацетата, смесь декантировали. Органический слой промывали водой, сушили (MgSO4), отфильтровывали и выпаривали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99,75/ 0,25/0,1). Чистые фракции собирали и выпаривали с получением 12,3 г (75%) 6-(4хлорбензоил)-4-(3-хлорфенил)-1-метил-2(1Н)хинолинона/ т.пл.154,7°С (пром. соед. 1-d).
(±)-6-(4-Хлорбензоил)-4-(3-хлорфенил)3,4-дигидро-1 -метил-2( 1Н)-хинолинон (Промежуточное соединение 1 -е) получали аналогич19 ным способом, за исключением того, что использовали промежуточное соединение (1 -b).
Пример А.2.
Бутиллитий в гексане (1,6 М) (12,75 мл) при -20°С в атмосфере N2 по каплям добавляли к раствору 6-бром-4-(3-хлорфенил)-2-метоксихинолина (6,7 г) в ТГФ (60 мл), и полученную смесь перемешивали при -20°С в течение 30 мин. Затем добавляли раствор (1-бутил-1Нимидазол-5-ил)(4-хлорфенил)метанона (3,35 г) в тетрагидрофуране (30 мл) при -20°С в атмосфере N2, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одной ночи. После добавления воды, смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили (MgSO4), отфильтровывали и выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН/]\1Н4ОН 97/3/0,1). Чистые фракции собирали и выпаривали, в результате чего получали 2,5 г (всего 48%) (±)-α(1 -бутил-1Н-имидазол-5 -ил)-4(3-хлорфенил)- α(4-хлорфенил)-2-метокси-6-хинолинметанола) (промежуточное соединение 2).
Пример А.3.
3а) Бутиллитий (30,1 мл) медленно добавляли при -78°С к раствору К^диметил-1Нимидазол-1-сульфонамида (8,4 г) в тетрагидрофуране (150 мл), и смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин. После добавления хлортриэтилсилана (8,1 мл) смесь перемешивали до тех пор, пока температура не достигала 20°С. Полученную смесь охлаждали до -78°С, добавляли бутиллитий (30,1 мл), и смесь перемешивали в течение одного часа при -78°С, а затем оставляли для повышения температуры -15°С. Смесь снова охлаждали до -78°С, добавляли раствор 6-(4-хлорбензоил)-1 -метил-4фенил-2(1Н)-хинолинона (1 5 г) в тетрагидрофуране (30 мл), и смесь перемешивали до тех пор, пока температура не достигала 20°С. Смесь гидролизовали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили (MgSO4), отфильтровывали и выпаривали досуха. Продукт 26 г (100%) (±)-4-[(4-хлорфенил)(1,2-дигидро-1 -метил-2-оксо-4-фенил-6-хинолинил)гидроксиметил]-Л^-диметил-2-(триэтилсилил)-1Н-имидазол-1-сульфонамида (промежуточное соединение 3-а), использовали без дополнительной очистки.
Смесь промежуточного соединения (3-а) (26 г) в серной кислоте (2,5 мл) и воде (250 мл) перемешивали и нагревали при 110°С в течение 2 ч. Смесь выливали на лед, подщелачивали NH4OH и экстрагировали ДХМ. Органический слой сушили (MgSO4), отфильтровывали и выпаривали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН^Н4ОН 99/1/0,2). Чистые фракции собирали и выпаривали с получением 2,4 г (11%) (±)-4-[(4-хлорфенил)(1,2-дигидро-1-метил-2-оксо-4-фенил-6-хинолинил)гидроксиме•rHaJ-N/N-диметил- 1Н-имидазол-1 -сульфонами да (промежуточное соединение 3-b).
Пример А.4.
Соединение (3) (3 г) добавляли при комнатной температуре к тионилхлориду (25 мл). Смесь перемешивали и нагревали с обратным холодильником при 40°С в течение ночи. Растворитель выпаривали досуха. Продукт 3,49 г гидрохлорида (±)-4-(3 -хлорфенил)-1 -метил-6-[ 1 (4-метилфенил) -1 -(4 -метил-4Н -пиррол-3 ил)этил] -2( 1Н)-хино линона (промежуточное соединение 4) использовали без дополнительной очистки.
Пример А.5.
a) Толуол (1900 мл) перемешивали в круглодонной колбе (5л) с использованием водоотделителя. Порциями добавляли (4хлорфенил)(4-нитрофенил)метанон (250 мг). Порциями добавляли п-толуолсульфоновую кислоту (54,5 г). В смесь выливали этиленгликоль (237,5 г). Эту смесь перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 48 ч. Растворитель выпаривали. Остаток растворяли в этилацетате (5 л) и дважды промывали 1 0% раствором К2СО3. Органический слой отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток перемещали в DIPE, отфильтровывали, сушили (вакуум, 40°С, 24 ч), и получали 265 г (91 %) 2-(4-хлорфенил)-2-(4нитрофенил)-1,3-диоксолана (промежуточное соединение 5-а).
b) Гидроксид натрия (16,4 г) и (3метоксифенил)ацетонитрил (20,6 мл) добавляли при комнатной температуре к раствору промежуточного соединения (5-а) (25 г) в метаноле (1 00), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду, остаток отфильтровывали, промывали холодным метанолом и сушили. Продукт 30 г (90%) 5-[2-(4-хлорфенил)-1,3-диоксолан-2-ил]-3 -(3-метоксифенил)-2,1 -бензизоксазола (промежуточное соединение 5-b) использовали без дополнительной очистки.
c) Промежуточное соединение (5-b) (30 г) в ТГФ (250 мл) гидрировали в присутствии палладия-на-угле (3 г) как катализатора при комнатной температуре в течение 1 2 ч под давлением 2,6 х 105 Па в аппарате Парра. После поглощения Н2 (1 эквивалент) катализатор фильтровали через целит и фильтрат выпаривали досуха. Продукт, 31,2 г (100%) (3-метоксифенил)[2амино-5-[2-(4-хлорфенил)-1,3-диоксолан-2-ил) фенил]метанона (промежуточное соединение 5с) использовали без дополнительной очистки.
d) Уксусный ангидрид (13,9 мл) добавляли к раствору промежуточного соединения (5-с) (31,2 г) в толуоле (300 мл) и смесь перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение двух часов. Смесь выпаривали досуха и получали 36,4 г (100%) ^[2-(3-метоксибензоил)-4-[2-(4-хлорфенил)-1,3-диоксолан-2-ил] фенил] ацетамида (промежуточного соединения
5-d), который использовали без дополнительной очистки.
e) Трет-бутоксид калия (33 г) при комнатной температуре порциями добавляли к раствору промежуточного соединения (5-d) (36,4 г) в
1.2- диметоксиэтане (350 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гидролизовали и экстрагировали ДХМ. Органический слой сушили (MgSO4), отфильтровывали и выпаривали досуха. Продукт 43 г 6-[2-(4-хлорфенил)-1/3-диоксолан-2-ил)]-4(3-метоксифенил)-2( 1Н)-хинолинона (промежуточное соединение 5-е) использовали без дополнительной.
f) Смесь промежуточного соединения (5-е) (43 г) в НС1 (3н., 400 мл) и метаноле (150 мл) перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали и отфильтровывали. Осадок промывали водой и диэтиловым эфиром и сушили. Продукт 27 г (94%) 6-(4-хлорбензоил)-4-(3-метоксифенил)2(1Н)-хинолинона (промежуточное соединение
5- f) использовали без дополнительной очистки.
d) Метилиодид (1,58 мл) добавляли к раствору промежуточного соединения (5-f) (7,6 г) и хлорида бензилтриэтиламмония (ВТЕАС) (2,23 г) в ТГФ (80 мл) и гидроксида натрия (40%, 80 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили ^gSO.-i). фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: 100% ДХМ). Целевые фракции собирали, растворитель выпаривали с получением 7,1 г (90%)
6- (4-хлорбензоил)-4-(3-метоксифенил)-1 -метил2(1Н)-хинолинона (промежуточного соединения 5-g).
Пример А.6.
a) 3-(3-Хлорфенил)-5-[2-(4-хлорфенил)1.3- диоксолан-2-ил] -2,1 -бензизоксазол (промежуточное соединение 6-а) был получен аналогично промежуточному соединению (5-b).
b) Смесь промежуточного соединения (6-а) (30г) в 3н. НС1 (220 мл) и метаноле (165 мл) перемешивали в течение 5 ч при 100°С. Смесь выливали на лед и подщелачивали ΝΉ3 (водный). Осадок отфильтровывали, промывали водой и диэтиловым эфиром и сушили с получением 24,9 (93%) (4-хлорфенил)[3-(3-хлорфенил)-2,1-бензизоксазол-5-ил]метанона (промежуточное соединение 6-b). Этот продукт использовали без дополнительной очистки.
c) Бутиллитий в гексане (10 мл) при -70°С в атмосфере N2 медленно добавляли к раствору 1-метилимидазола (1,31 г) в ТГФ (30 мл).
Смесь перемешивали в течение 45 мин при -70°С. Добавляли хлортриэтилсилан (2,7 мл). Смесь оставляли для нагревания до 15°С и охлаждали до -70°С. Медленно добавляли бутиллитий (10 мл). Смесь перемешивали в течение одного часа при -70°С, давали нагреться до 15°С и охлаждали до -70°С. Добавляли раствор промежуточного соединения (6-b) (4,9 г) в ТГФ (60 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин при -70°С, а затем гидролизовали водой, экстрагировали этилацетатом и декантировали. Органический слой сушили ^gSO^, фильтровали, а растворитель выпаривали. Остаток (8,2 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН/МН4ОН 96/4/0,2) и кристаллизовали из смеси 2-пропанон/диэтиловый эфир. Осадок отфильтровывали и сушили с получением 1,5 г (25%) (±)-3-(3-хлорфенил)-а(4-хлорфенил)-а-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)2,1-бензизоксазол-5-метанона (промежуточное соединение 6-с).
d) ПС13/15% в Н2О (200 мл) добавляли при комнатной температуре к раствору промежуточного соединения (6-с) (38 г) в ТГФ (300 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Смесь выливали на лед, подщелачивали К2СО3, фильтровали через целит, промывали этилацетатом и декантировали. Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH2C12/CH3OH/ NH4OH 97/3/0,1 и 95/5/0,1) с получением 18,7 г (49%) (±)-[2-амино-5-[(4-хлорфенил)гидрокси(1метил-1Н-имидазол-5-ил)метил]фенил](3-хлорфенил)метанона (промежуточного соединения 6-d).
В. Получение целевых соединений.
Пример В.1.
1-Метилимидазол (4,69 мл) в тетрагидрофуране (100 мл) перемешивали при -78°С. Добавляли по каплям раствор бутиллития в гексане (2,5 М) (36,7 мл) и смесь перемешивали в течение 15 мин при -78°С. Добавляли хлортриэтилсилан (9,87 мл) и смесь доводили до комнатной температуры. Смесь охлаждали до -78°С, по каплям добавляли раствор бутиллития в гексане (2,5 М) (36,7 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°С, и доводили до -15°С. Смесь охлаждали до -78°С, добавляли раствор промежуточного соединения (1-d) (20 г) в ТГФ (40 мл) и смесь доводили до комнатной температуры. Смесь гидролизовали при 0°С и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили (MgSO4), отфильтровывали и выпаривали досуха с получением 36 г продукта. Продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2Сl2/СН3ОН/NН4OН 97/3/ 0/1). Чистые фракции собирали, выпаривали и кристаллизовали из 2-пропанона, СН3ОН и (C2H5)2O. Осадок отфильтровывали/ промывали (C2H5)2O и сушили с получением 12,4 г (52%) (±)-4-(3-хлорфенил)-6-[(4-хлорфенил)гидрокси (1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил]-1-метил2(1Н)-хинолинона (соединение 3, т.пл. 233,6°С).
Аналогичным способом, но с использованием промежуточного соединения (5-g) или промежуточного соединения (1-е) вместо промежуточного соединения (1-d), были получены, соответственно, (±)-6-[(4-хлорфенил)гидрокси (1 -метил- 1Н-имидазол-5 -ил)-метил]-4-(3-метоксифенил)-1 -метил-2-( 1Н)-хинолинон (соединение 36) и (±)-4-(3-хлорфенил)-6-[(4-хлорфенил) гидрокси(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)-метил]3,4-дигидро-1 -метил-2( 1Н)-хинолинон (соединение 127).
Пример В.2.
Хлористоводородную кислоту (60 мл) добавляли к раствору промежуточного соединения (2) (2,5 г) в ТГФ (10 мл), смесь перемешивали и нагревали в течение 3 ч при 100°С. Полученную смесь охлаждали, осадок отфильтровывали, промывали водой, а затем диэтиловым эфиром, сушили и получали 2,7 г (100%) (±)-6-[(1-бутил1Н-имидазол-5-ил)-(4-хлорфенил)гидроксиметил]-4-(3-хлорфенил)-2( 1Н)-хинолинона (соединение 8).
Пример В.3.
Гидрид натрия (0,28 г) добавляли к смеси соединения (3) (3 г) в ДМФ (50 мл) в атмосфере N2, и смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли иодметан (1,5 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь гидролизовали и экстрагировали диэтиловым эфиром и метанолом. Органический слой сушили (MgSO4), отфильтровывали и выпаривали досуха с получением 4,4 г остатка. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH2C12/Ch3OH/Nh4OH 95,5/4,5/0,2). Чистые фракции собирали и выпаривали. Продукт преобразовывали в соль этандиовой кислоты (1:1) в 2-пропаноне и отфильтровывали. Остаток кристаллизовали из 2пропанона, диэтилового эфира и DIPE. Осадок отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром, сушили и перекристаллизовывали из 2пропанона, метанола, и DIPE. Осадок отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением 0,95 г (25%) дигидрата этандиоата (1:1) (±) -4-(3-хлорфенил)-6-[(4хлорфенил)-метокси(1-метил-1Н-имидазол-5ил)метил]-1-метил-2(1Н)-хинолинона (соединение 4, т.пл. 154,6°С).
Пример В.4.
Иодметан (0,38 мл) при комнатной температуре добавляли по каплям к раствору соединения (8) (2,44 г) и хлорида ^^^триэтилбензолметанаммония (0,54 г) в тетрагидрофуране (30 мл) и гидроксиде натрия (40%) (30 мл). Смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Добавляли воду, смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили MgSO4, отфильтровывали и выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2Сl2/СНзОН/Nн4ОН 96,5/3,5/0,1). Чистые фракции собирали, выпаривали и кристаллизовали из 2-пропанона и DIPE. Осадок отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением 1,4 г (56%) (±)-4-(3-хлорфенил)-6-[(1-бутил-1Нимидазол-5 -ил)(4-хлорфенил)гидроксиметил]-1 метил-2(1Н)-хинолинона (соединение 9, т.пл.174,6°С).
Пример В.5.
Иодметан (1/4 мл) добавляли к смеси (±)-6[(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-илметил]-1-метил-4-фенил-2(1Н)-хинолинона (7,5 г) и хлорида бензилтриэтиламмония (2г) в ТГФ (75 мл) и гидроксиде натрия (75 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили (MgSO4), отфильтровывали и упаривали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СH2Сl2/СНзОН/NH4ОН 98,5/1,5/ 0,1). Чистые фракции собирали и выпаривали. Фракцию 1 (3/5 г) перекристаллизовывали из диэтилового эфира и получали 3,3 г (42%) (±)-6[(4-хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил]]-1 -метил-4 -фенил-2( 1Н)-хинолинона, т. пл. 149,9°С (соединение 44). Фракцию 2 перекристаллизовывали из 2-пропанона, метанола и диэтилового эфира с получением 1,6 г (20%) (±)-6[(4-хлорфенил) (1 -метил- 1Н-имидазол-5ил)метил]-1-метил-4-фенил-2(1Н)-хинолинона (т.пл.96,8°С, соединение 2).
Пример В.6.
Борогидрид натрия (5,6 г) при 0°С в атмосфере N2 порциями добавляли к соединению (3) (7,2 г), растворенному в трифторуксусной кислоте (150 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливали на лед, подщелачивали 3н. NaOH, концентрировали NaOH и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили (MgSO4), отфильтровывали и выпаривали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СНзОН, 95/5). Чистые фракции собирали и выпаривали с получением 4,3 г (62%) фракции 1; 0,2 г (3%) фракции 2; и 2г (29%) фракции 3. Фракцию 1 преобразовывали в соль этандиовой кислоты (1:1) в 2пропаноне и диэтиловом эфире. Осадок отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением 4,7 г (55%) моногидрата этандиоата (1:1) (±)-4-(3-хлорфенил)-6[(4-хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил]-1-метил-2(1Н)-хинолинона (соединение 5, т.пл. 157,4°С).
Пример В.7.
Раствор соединения 90 (4,2 г) в 1,2диметоксиэтане (70 мл) перемешивали в атмосфере азота в течение 30 мин. Порциями добавляли иодметан (0,83 мл), а затем, трет-бутоксид калия (2г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили (MgSO4), отфильтровывали и выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: циклогексан/2-пропанол/NН4OН, 85/5/0,5 - 80/20/1) и преобразовывали в соль этандиовой кислоты, кристаллизовали из 2-пропанона, отфильтровывали и получали 1,16 г (23,6%) этандиоата (1:1) (±)-4-(3-хлорфенил)-6-[ 1 -(4-[хлорфенил)-1 -(1 метил-1H -имидазол-5 -ил)этил]-1 -метил-2 (1Н)хинолинона (соединение 12, т.пл. 203,9°С).
Аналогичным способом были получены этандиоат (1:1) (±)-6-[2-хлор-1-(4-хлорфенил)-1(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)этил]-4-(3-хлорфенил)-1 -метил-2(1Н)-хинолинона (соединение 69) и (±)-6-[2-бром-1-(4-хлорфенил) -1 -(1 -метил- 1Н имидазол-5-ил)этил] -4-(3 -хлорфенил)-1 -метил2(1Н)-хинолинон (соединение 70), за исключением того, что иодметан заменяли на дихлорметан и дибромметан, соответственно.
Пример В.8.
a) Соединение 3 (3 г) разделяли (на его энантиомеры) и очищали путем высокоразрешающей жидкостной хроматографии на Chiracel OD (20 мкм, элюент: гексан/этанол =
50/50).Чистые (А)-фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 1,6 г ((А); LCl: > 99%). Чистые (В)-фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 1,5 г ((В); LCl:> 99%). (А)-остаток растворяли в 2пропаноле и преобразовывали в соль этандиовой кислоты (1:1). Осадок отфильтровывали и сушили с получением 0,6 г (17%) этандиоата (А)-4-(3-хлорфенил)-6-[(4-[хлорфенил)-гидрокси(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил]-1-метил-2 (1Н)-хинолинона (1:1); [a]D20 = + 17,96° (с = 1% в метаноле) (соединение 23). (В)-остаток растворяли в 2-пропаноле и превращали в соль этандиовой кислоты (1 : 1 ). Осадок отфильтровывали, сушили и получали 0,6 г (17%) этандиоата (1:1) (В)-4-(3-хлорфенил)-6-[(4-[хлорфенил)гидрокси(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил]-1-метил-2(1Н)-хинолина; [a]D20 =- 18,87° (с = 1 % в метаноле) (соединение 24).
b) Соединение 14 (4 г) разделяли (на его энантиомеры) и очищали хиральной колоночной хроматографией на Chiralcel OD (25 см, элюент: 100% этанол; скорость потока: 0,5 мл/мин; длина волны: 220 нм). Чистые (А)фракции собирали, а растворитель выпаривали. Остаток растворяли в ДХМ (100 мл), фильтровали, и фильтрат выпаривали. Остаток перемешивали в DIPE (100 мл), отфильтровывали и сушили, в результате чего получали 1,3 г (А)-6[амино-(4-хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5ил)метил] -4-(3 -хлорфенил)-1 -метил-2( 1Н)-хинолинона (соед.74).
Чистые (В)-фракции собирали и выпаривали. Остаток кристаллизовали из 2-пропанола. Осадок отфильтровывали и получали 1,3 г (В)6- [амино (4-хлорфенил)( 1 -метил- 1Н -имидазол-5 ил)метил] -4-(3 -хлорфенил)-1 -метил-2( 1Н)-хинолинона, [a]D20 = +22,86° (с = 49,22 мг/5 мл в метаноле)(соединение 75).
Пример В.9.
Через раствор соединения (47) (3,6 г) в ТГФ (40 мл) барботировали воздух в течение 30 мин. Добавляли калиевую соль 2-метил-2пропанола (4,4 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, гидролизовали и затем экстрагировали DXM. Органический слой отделяли, сушили ^gSO^, фильтровали и растворитель выпаривали с получением 2,9 г продукта. Продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:
СН2С12/СН3ОН/М1Н4ОН 97,5/2,5/0,1). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из смеси 2-пропанона DIPE. Осадок отфильтровывали, сушили и получали 1,3 г (35%) (±)-4-(3-хлорфенил)-6-[(4хлорфенил)гидрокси(1 -метил-1Н-имидазол-4ил)метил] -1 -метил-2( 1Н)-хинолинона (соединение 48).
Пример В. 10.
Смесь (±)-4-[(4-хлорфенил)(1,2-дигидро-1метил-2-оксо-4-фенил-6-хинолинил)гидроксиметил] -N,N-диметил- 1Н-имидазол-1 -сульфонамида (2,4 г) в соляной кислоте (10 мл), воде (30 мл) и метаноле (15 мл) перемешивали и нагревали при 110°С в течение 14 ч. Полученную смесь охлаждали, подщелачивали ΝΉ3 (водным) и экстрагировали ДХМ. Органический слой сушили ^gSO/i), отфильтровывали и выпаривали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СНзОН/ NН4OН 95/5/0,2). Чистые фракции собирали и выпаривали. Остаток (1,25 г) кристаллизовали из смеси 2-пропанон/DIРЕ и получали 1 г (48,3%) моногидрата (±)-6-[(4-хлорфенил)гидрокси(1Н-имидазол-4-ил)метил]-1-метил-4-фенил2(1Н)-хинолинона (соединение 43).
Пример В. 11.
Соединение (3) (4г) растворяли в ДХМ (10 мл) и уксусной кислоте (5,6 мл) при 45°С. Добавляли хлорид цинка (5,5 г), а затем цианоуксусную кислоту (3,5 г). Смесь перемешивали в течение 3 ч при 120°С, а затем в течение 10 ч при 1 60°С. Добавляли воду и смесь экстрагировали ДХМ. Органический слой промывали 1 0% К2СО3, сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН^Ь/СН^Н/МН^Н 96/4/0,2), кристаллизовали из смеси 2-пропанон/диизопропиловый эфир, отфильтровывали, сушили и получали 1,95 г (45%) (±)-4-(3-хлорфенил)-в-(4-хлорфенил)-1,2-дигидро-1 -метил-в-( 1 -метил- 1Н-имидазол-5-ил)-2-оксо-6-хинолинпропаннитрила (соединение 25, т.пл. 151,3°С).
Пример В. 12.
К ацетонитрилу (30 мл) при перемешивании по каплям добавляли серную кислоту (1 мл). Добавляли соединение 3 (3 г). Смесь перемешивали в течение 3 ч при 80°С, а затем охлаждали. Добавляли 1 0% К2СО3 и смесь экстраги27 ровали этилацетатом. Органический слой отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Остаток (3,58 г) растворяли в 2-пропаноне и преобразовывали в соль этандиовой кислоты (1:1). Остаток отфильтровывали, сушили и кристаллизовали из смеси 2-пропанон/СН3ОН. Осадок отфильтровывали, сушили и получали 3,5 г (92%) этандиоата (1:1) (±)-Ы-[(4-хлорфенил)[4-(3-хлорфенил)-1,2-дигидро -1 -метил-2-оксо-6-хинолинил] (1 -метил- 1Н-имидазол-5 -ил)метил] ацетамида (соединение 56).
Пример В. 13.
К смеси промежуточного соединения 4 (7 г) в ТГФ (40 мл) при комнатной температуре добавляли ΝΉ3 (вод.) (40 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч при 80°С, гидролизовали и экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: толуол/2-пропанол/НН4ОН, 80/20/1). Чистые фракции собирали, растворитель выпаривали и получали 4,4 г (±)-6-[амино(4-хлорфенил)(1метил-1Н-имидазол-5-ил)метил]-4-(3-хлорфенил)-1-метил-2(1Н)-хинолинона (соединение
14).
Пример В. 14.
Раствор соединения 36 (6,2 г) в ДХМ (140 мл) охлаждали и по каплям добавляли трибромборан (32 мл). Смесь перемешивали в течение двух дней при комнатной температуре. Смесь выливали в ледяную воду, подщелачивали ΝΉ3 (водный) и экстрагировали CH2Cl2/CH3OH. Органический слой отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали досуха с получением 6 г (100%) (±)-6-[(4-хлорфенил)гидрокси(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил]-4(3-гидроксифенил)-1 -метил-2( 1Н)-хинолинона (соединение 54).
Пример В. 15.
Смесь соединения 54 (2,5 г) 2-хлор-Н,Ыдиметил-этанамина (1,9 г) и карбоната калия (2,2 г) в ACN (50 мл) и ДМФ (50 мл) перемешивали в течение ночи при 100°С. Растворитель выпаривали досуха. Остаток растворяли в смеси метиленхлорид/вода и декантировали. Органический слой сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (2,7 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН/НН4ОН 97/3/0,1 - 90/10/0,1). Чистые фракции собирали, а растворитель упаривали. Остаток образовывали в соль этандиовой кислоты (1:1) в 2-пропаноне. Осадок отфильтровывали, промывали смесью 2-пропанон/диэтиловый эфир и сушили. Остаток образовывали в свободное основание. Осадок отфильтровывали и сушили. Остаток кристаллизовали из диэтилового эфира. Осадок отфильтровывали и сушили с получением 0,35 г (12%) (±)-6-[(4хлорфенил)гидрокси(1-метил-1Н-имидазол-5ил)метил]-4-[3-[2-(диметиламино)-этокси]фенил]-1 -метил-2( 1Н)-хинолинона (соединение
62).
Пример В. 16.
К смеси соединения 90 (6 г) в пиридине (72 мл) добавляли P4SJ0 (12 г). Смесь перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. Добавляли ледяную воду. Осадок отфильтровывали, промывали водой и растворяли в ДХМ. Органический слой отделяли, сушили ^gSO.-i). фильтровали, а растворитель выпаривали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН/Н1Н4ОН 97,5/2,5/0,1). Чистые фракции собирали, а растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из смеси 2-пропанон/ диэтиловый эфир. Осадок отфильтровывали и сушили с получением 1 г (±)-4-(3-хлорфенил)-6[(4-хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил] -1 -метил-2( 1Н)-хинолинтиона (соединение 128).
Пример В. 17.
Смесь этилмалонилхлорида (6,4 мл) в ДХМ (50 мл) по каплям при комнатной температуре добавляли к раствору промежуточного соединения (6-d) (15 г) и пиридина (10,7 мл) в ДХМ (150 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли воду и смесь декантировали. Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (21 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/2-пропанол/НН4ОН 92/8/0,4). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 10,9 г (60%) (±)-этил-4-(3-хлорфенил)-6-[(4-хлорфенил)гидрокси(1-метил-1Нимидазол-5 -ил)метил]-1,2-дигидро-2-оксо-3 хинолинкарбоксилата (соед.144).
Пример В. 18.
a) Смесь бензоилхлорида (3,1 мл) в ДХМ (25 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли к раствору промежуточного соединения (6-d) (7 г) и пиридина (5 мл) в ДХМ (70 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Добавляли воду, смесь декантировали. Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали с получением 8,8 г (±)-Н-[2-(3-хлорбензоил)-4-[(4-[хлорфенил)гидрокси( 1 -метил- 1Нимидазол-5 -ил)метил] фенил] бензолацетамида (промежуточного соединения 7). Полученный продукт был использован без дополнительной очистки.
b) К смеси промежуточного соединения 7 (8,8 г) в DME (70 мл) добавляли трет-бутоксид калия (8,7 г). Смесь перемешивали в течение 3 ч при 50°С. Добавляли 5 мл воды, растворитель выпаривали и получали 8,5 г (±)-4-(3хлорфенил)-6-[(4-хлорфенил)гидрокси( 1 -метил1Н-имидазол-5-ил)метил]-3 -фенил-2( 1Н)-хинолинона (соед.140).
Пример В. 19.
NII3 (вод.)(150 мл) охлаждали до 5°С. Добавляли раствор гидрохлорида (±)-4-(3хлорфенил)-1 -метил-6-[ 1 -(4-метилфенил)-1 -(4метил-4Н-пиррол-3 -ил)этил]-2( 1Н)-хинолинона (16,68 г) в ТГФ (150 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, декантировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Эту реакцию проводили два раза. Остатки объединяли и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: толуол/2-пропанол/ЫН4ОН 70/29/1). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из СН2С12/СН3ОН/СН3СЫ. Осадок отфильтровывали, а маточный слой выпаривали досуха и очищали колоночной хроматографией (элюент: СН3ОН/ЫН4ОАс (0,5% в Н2О), 70/30). Две чистые фракции собирали и их растворители выпаривали досуха. Фракцию 2 перекристаллизовывали из смеси СН2С12/диэтиловый эфир. Осадок отфильтровывали, сушили и получали 0,8 г (±)6-[амино(4-хлорфенил)( 1 -метил- 1Н-имидазол-5ил)метил] -3 -хлор-4-(3 -хлорфенил)-1 -метил2(1Н)-хинолинона (соединение 143).
Пример В.20.
К раствору соединения 3 (3,5 г) в метоксиацетонитриле (10 мл) при комнатной температуре добавляли серную кислоту (1 мл) и смесь перемешивали, и нагревали при 80°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали, выливали на лед, подщелачивали NH3 (вод.) и отфильтровывали. Осадок растворяли в дихлорметане. Органический слой отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:
CH2C12/CH3OH/NH4OH 96/4/0,3). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток преобразовывали в соль хлористоводородной кислоты (1:1) и кристаллизовали из ACN.
Осадок отфильтровывали, сушили и получали 2,5 г (58%) моногидрохлорида (±)-N-[(4хлорфенил)[4-(3-хлорфенил)-1,2-дигидро-1 -метил-2-оксо-6-хинолинил](1-метил-1Н-имидазол5-ил)метил]2-метоксиацетамида (соед .89).
Пример В.21.
К раствору метанамина в воде (40 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли раствор промежуточного соединения (4) (3,3 г) в ТГФ (1 0 мл). Смесь перемешивали в течение 45 мин при 80°С, растворяли в воде и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали, и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2Сl2/СН3ОН/NH4OН 97/3/0,3 и 95/5/0,3). Чистые фракции собирали, и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из диэтилового эфира. Осадок отфильтровывали, сушили и получали 0,89 г (28%) моногидрата (±)-4-(3хлорфенил)-6-[(4-хлорфенил)(метиламино)(1 метил- 1Н-имидазол-5-ил) метил] -1 -метил-2( 1Н)хинолинона (соединение 61 ).
В таблицах 1 -8 перечислены соединения, которые были получены методами, описанными в одном из вышеприведенных примеров, а в таблице 9 перечислены величины элементного анализа для углерода, водорода и азота, полученные как экспериментально (столбец озаглавлен «ехр»), так и теоретически (столбец озаглавлен «Theor»), для соединений, полученных, как описано выше в экспериментальной части.
Таблица 1
Соед.№. | Прим.№ | R1 | R4a | R8 | Физические данные |
3 | B.1 | СН3 | СН3 | OH | т.пл.233,6°С |
4 | В.3 | СН3 | СН3 | ОСН3 | т.пл.140-160°С; -^Од -Н2О |
5 | В.6 | CH3 | CH3 | H | т.пл. 165°С; -C2H2O4 -H2O |
6 | В.5 | СН3 | СН2СН3 | H | т.пл.180°С; O2H2O4 -1/2H2O |
7 | В.2 | H | СН3 | H | т.пл. 260°С |
8 | В.2 | H | (СН2)3СН3 | OH | - |
9 | В.4 | СН3 | (СН2)3СН3 | OH | т.пл. 174°С |
10 | В.3 | H | СН3 | ОСН2СООСН2СН3 | т.пл. 185°С; -3/2C2H2O4 |
11 | В.3 | CH3 | СН3 | O(CH2)2N(CH3)2 | т.дл. 120°С |
12 | В.7 | CH3 | СН3 | СН3 | т.пл. 210°С; -C2H2O4 |
13 | В.7 | CH3 | СН3 | СН2СН3 | т.пл. 196°С; O2H2O4 |
14 | В.13 | СН3 | CH3 | NH2 | т.пл. 220°С |
72 | В.13 | CH3 | CH3 | NH2 | •3/2-(Е)-С4Н4О4 |
73 | В.13 | СН3 | СН3 | nh2 | •2НС1 |
74 | В.8Ь | СН3 | СН3 | NH2 | (А) |
75 | В.8Ь | СН3 | CH3 | nh2 | (В) |
15 | В.3 | CH3 | CH3 | O(CH2)зОН | т.пл. 135°C |
16 | В.3 | CH3 | CH3 | O(CH2)2CH3 | т.пл. 180°C; -C2H2O4-3/2(H2O) |
17 | В.3 | CH3 | CH3 | O^bO-^s | т.пл. 144°C; -3/2(C2H2O4) |
18 | В.2 | H | СН(ед2 | OH | - |
19 | В.4 | CH3 | CH(CH3)2 | OH | т.пл. 254°C |
20 | В.2 | H | (CH2)2OCH3 | OH | т.пл. 112°C |
21 | В.4 | CH3 | (CH2)2OCH3 | OH | т.пл. 192°C |
22 | В.3 | CH3 | CH3 | O(CH2)2OН | т.пл. 198°C |
23 | В.8а | CH3 | CH3 | OH | т.пл. 150-200°C; (А); O2H2O4 |
24 | В.8а | CH3 | CH3 | OH | т.пл. 150-200°C; (В); O2H2O4 |
25 | В.11 | CH3 | CH3 | CH2-CN | т.пл. 154°C |
27 | В.2 | H | (CH2bCCH3 | OH | - |
28 | В.4 | CH3 | (CH2)3CCH3 | OH | т.пл. 196°C; -H2O |
29 | В.3 | CH3 | CH3 | O(CH2bCCH2CH3 | т.пл. 105°C; -3/2(H2O) |
31 | В.2 | H | CH3 | OH | > 260°C |
32 | В.6 | CH3 | (ОД2ОСН3 | H | т.пл. 140°C; -3/2(C2H2O4) |
33 | В.6 | CH3 | (CH2)3CCH3 | H | т.пл. 180°C;.HCl |
56 | В.12 | CH3 | CH3 | -NHCOCH3 | •C2H2O4 |
58 | В.11 | CH3 | CH3 | •C2H2O4-3/2(H2O) | |
60 | В.11 | CH3 | CH3 | 1-имидазолил | - |
61 | В.21 | CH3 | CH3 | -NH-CH3 | т.пл. 164°C |
65 | В.2 | H | (CH2)3SOCH3 | OH | •H2O |
66 | В.13 | CH3 | CH3 | -N(CH3)2 | •2C2H2O4.H2O т.пл. 160°C |
67 | В.13 | CH3 | CH3 | -NH-(CH2)2OCH3 | т.пл. 216°C |
68 | В.13 | CH3 | CH3 | -NH-(CH2)2-OH | - |
69 | В.7 | CH3 | CH3 | -CH2C1 | •2C2H2O4 т.пл. 220°C |
70 | В.7 | CH3 | CH3 | -CH2Br | - |
71 | * | CH3 | CH3 | -CH2OH | •2C2H2O4 |
76 | В.4 | -(CH2)2OCH3 | CH3 | OH | т.пл. 150°C |
77 | * | CH3 | CH3 | -CH2OCH3 | •2C2H2O4 т.пл. 166°C |
78 | В.1З | CH3 | CH3 | -NH-OCH3 | т.пл. 170°C |
79 | В.20 | CH3 | CH3 | -nh-conh2 | •2H2O |
80 | ** | CH3 | CH3 | -ch2conh2 | - |
81 | В.13 | CH3 | CH3 | -NH-OH | - |
82 | В.13 | CH3 | CH3 | -NH(CH2)2N(CH3)2 | - |
83 | В.4 | (CH2)2N(CH3)2 | CH3 | OH | •3/2C2H2O4 A/2H2O т.пл. 200°C |
84 | * | CH3 | CH3 | -CH2N(CH3)2 | •C2H2O4 т.пл. 210°C |
85 | В.4 | CH3 | CH3 | -N(CH3)2 | - |
86 | В.4 | CH3 | CH3 | NHCOCH2N(CH3)2 | - |
87 | В.4 | CH3 | CH3 | -NH(CH2)9CH3 | - |
88 | В.4 | CH3 | CH3 | -NH(CH2)2NH2 | - |
89 | В.20 | CH3 | CH3 | -nhcoch2och3 | •HCl ^ra.220°C |
90 | В.6 | CH3 | CH3 | H | - |
91 | В.20 | CH3 | CH3 | -NHCOCH2C6H5 | •C2H2O4 Ή2Ο т.пл. 170°C |
92 | В.20 | CH3 | CH3 | -nhcoc6h5 | т.пл. 242°C |
93 | В.20 | CH3 | CH3 | -nhcoconh2 | •C2H2O4 Ή2Ο т.пл. 186°C |
94 | В.13 | CH3 | CH3 | -NHC6H5 | т.пл. 165°C |
Примечания к таблице 1:
*получено путем преобразования функциональных групп соединения 70 **получено путем преобразования функциональных групп соединения 25.
Таблица 2
Соед.№ | Прим.№ | R1 | R2 | R4a | R5 | R8 | Физические данные |
1 | B.1 | CH3 | H | CH3 | H | OH | т.пл. >250°C |
2 | В.5 | CH3 | H | CH3 | H | H | т.пл. 100-110°C |
26 | B.1 | CH3 | 3-Cl | CH3 | 2-CH3 | OH | т.пл. 200°C |
30 | В.6 | CH3 | 3-Cl | CH3 | 2-CH3 | H | т.пл. 120-140°C;-3/2(C2H2O4)-H2O |
34 | B.1 | CH3 | 3-Q-CH2-CH3 | CH3 | H | OH | т.пл- 190°C |
35 | В.6 | CH3 | 3-O-CH2-CH3 | CH3 | H | H | т.пл. 160-180°C; -HCl-H2O |
36 | B.1 | CH3 | 3-O-CH3 | CH3 | H | OH | т.пл. 210°C |
37 | B.1 | CH3 | 3-O-(CH2)2-CH3 | CH3 | H | OH | т.пл. 150-160°C |
38 | B.1 | CH3 | 3-O-(CH2)3-CH3 | CH3 | H | OH | т.пл. 150-160°C |
49 | B.1 | CH3 | 4-O-CH2-CH3 | CH3 | H | OH | т.пл. 184,2°C |
50 | B.1 | CH3 | 3-O-CH-(CH3)2 | CH3 | H | OH | т.пл. 147,1°C |
51 | B.6 | CH3 | 3-O-(CH2)3-CH3 | CH3 | H | H | т.пл. 164,2°C;-3/2(C2H2O4) |
52 | В.6 | CH3 | 3-O-(CH2)2-CH3 | CH3 | H | H | •3/2(C2H2O4) |
53 | B.6 | CH3 | 3-O-CH-(CH3)2 | CH3 | H | H | т.пл. 133,9°C; ^C2H2O4^H2O |
54 | В.14 | CH3 | 3-OH | CH3 | H | OH | - |
64 | В.10 | CH3 | 3-OH | CH3 | H | OH | •HCbH2O |
55 | В.6 | CH3 | 3-OH | CH3 | H | H | т.пл. >250°C |
57 | B.1 | CH3 | 2-QCH2CH3 | CH3 | H | OH | - |
59 | В.13 | CH3 | 3-QCH2CH3 | CH3 | H | nh2 | - |
95 | В.8а | CH3 | 3-QCH2CH3 | CH3 | H | NH2 | (А) |
96 | В.8а | CH3 | 3-QCH2CH3 | CH3 | H | nh2 | (В) |
62 | В.15 | CH3 | 3-O(CH2)2N(CH3)2 | CH3 | H | OH | - |
63 | В.11 | CH3 | 3-O(CH2)2-QH | CH3 | H | OH | - |
97 | B.1 | CH3 | 3-CH2CH3 | CH3 | H | OH | - |
98 | В.13 | CH3 | 3-CH2CH3 | CH3 | H | nh2 | т.пл. 240°C |
99 | B.1 | CH3 | 3-(CH2)2CH3 | CH3 | H | OH | - |
100 | В.13 | CH3 | 3-(CH2)2CH3 | CH3 | H | nh2 | - |
101 | * | CH3 | 3-O-(CH2)2OCH3 | CH3 | H | OH | •3/2(C2-H2O4) т.пл. 193°C |
102 | B.1 | CH3 | 3-CH3 | CH3 | H | OH | т.пл. >250°C |
103 | В.13 | CH3 | 3-CH3 | CH3 | H | nh2 | - |
104 | B.1 | CH3 | 3-Вг | CH3 | H | OH | - |
105 | В.13 | CH3 | 3-Вг | CH3 | H | NH2 | - |
106 | B.1 | CH3 | 3-O-CF3 | CH3 | H | OH | - |
107 | В.13 | CH3 | 3-O-CF3 | CH3 | H | nh2 | т.пл. 168°C |
108 | B.1 | CH3 | 3-C6H5 | CH3 | H | OH | - |
109 | B.13 | CH3 | 3-C6H5 | CH3 | H | nh2 | - |
110 | B.1 | CH3 | 3-F | CH3 | H | OH | - |
111 | B.13 | CH3 | 3-F | CH3 | H | nh2 | |
112 | B.1 | CH3 | 3-(E)-CH=CH-CH3 | CH3 | H | OH | |
113 | B.2 | H | 3-Cl | CH3 | 3-Cl | OH | - |
114 | B.4 | CH3 | 3-Cl | CH3 | 3-Cl | OH | - |
115 | B.1 | CH3 | 3-Cl | H | 3-CH3 | OH | - |
116 | B.4 | CH3 | 3-Cl | CH3 | 3-CH3 | OH | - |
117 | ** | CH3 | 3-CN | CH3 | H | OH | - |
160 | B.1 | CH3 | 3-CF3 | CH3 | H | OH | - |
Примечания к таблице 2:
*получено путем преобразования функциональных групп соединения 54 **получено путем преобразования функциональных групп соединения 104.
Т аблица 3
I
R1
Соед.№ | Прим.№ | R1 | R8 | Физические данные |
39 | B.4 | CH2CОNНCН(CООCH3)(CH2CН(CH3)2) | H | т.пл. 240°С (S) |
40 | B.4 | CH2-2 -хинолинил | H | т.пл .240°С; -2НС1 |
41 | B.4 | CH2СОNHСН(СООCHз)(CH2СН(CHз)2) | OH | т.пл .>260°С (S) |
Таблица 4
сн3
I
Соед.№ | Прим.№ | R2 | R4 | R5a | R6 | R8 | Физические данные |
42 | В.6 | Н | Н | Н | 4-Cl | Н | т.пл. 170°C;-C2H2O4.1/2H2O |
43 | В.10 | Н | Н | Н | 4-Cl | ОН | т.пл. 180°C;.H2O |
44 | В.5 | Н | Н | CH3 | 4-Cl | Н | т.пл. 152°С |
45 | В.6 | 3-с1 | Н | Н | 4-Cl | Н | т.пл. 175°С; .C2H2O4 |
46 | В.5 | 3-с1 | Н | ch2ch3 | 4-Cl | Н | т.пл. 132°С; .C2H2O4 |
47 | В.5 | 3-С1 | Н | CH3 | 4-Cl | Н | т.пл.115 C;.3z2C2I l2O.i |
48 | В.9 | 3-С1 | Н | CH3 | 4-Cl | OH | т.пл. 230°С |
118 | В.4 | 3-С1 | 3-CH3 | CH3 | 4-Cl | OH | т.пл.222°С |
Таблица 5
I
СН3
Соед. № | Прим. № | -r2-r3- | R6 | R8 |
119 | B.1 | -O-CH2-O- | 4-Cl | OH |
120 | В.13 | -O-CH2-O- | 4-Cl | NH2 |
121 | B.1 | -O-CH2-CH2-O- | 4-Cl | OH |
122 | В.13 | -O-CH2-CH2-O- | 4-Cl | NH2 |
123 | B.1 | -O-CH=CH- | 4-Cl | OH |
Таблица 6
СН3
Соед. № | Прим. № | Х | R2 | R3 | R16 | R8 | Физические данные | |
124 | B.1 | O | двойная | 3-OCH3 | 4-ОСИ3 | 5-ОСЙ3 | ОН | т.пл. 230°С |
125 | B.13 | O | двойная | 3-ОСИ3 | 4-ОСИ3 | 5-ОСЙ3 | nh2 | т.пл. 218°С |
126 | B.1 | O | одинарн. | 3-с1 | H | Н | ОН | •C2H2O4 т.пл. 160°С |
127 | B.1 | O | одинарн. | 3-с1 | H | H | OH | - |
128 | B.16 | S | двойная | 3-С1 | H | H | H | - |
Таблица 7
$0. No. | ёх. No. | R1 | R17 | R18 | R19 | R8 | физические данные |
129 | В.17 | н | CN | н | н | н | - |
130 | В.4 | снз | CN | н | н | н | т.пл.202‘С |
131 | В.17 | Н “ | CN | н | н | он | - |
132 | В.4 | СНз | CN | н | н | он | - |
133 | В.17 | н | CN | н | н | -ch2cn | - |
134 | В.4 | СНз | CN | н | н | -ch2cn | т.пл.138вС |
135 | В.18 | н | СНз | н | н | он | - |
136 | В.4 | СНз | СНз | н | н | он | - |
137 | В.13 | СНз | СНз | н | н | nh2 | т.пл.>250· С |
138 | В.18 | н__ | С6Н5 | н | н | н 1 | - |
139 | В.4 | СНз | СбН5 | н | н | н | .3/2(С2Н2О4) т.пл.180’С |
140 | В.18 | н | СбН5 | н | н | он | - |
141 | В.4 | СНз | СбН5 | н | н | он | - |
142 | В.13 | СНз | СбН5 | н | н | NH2 | - |
; 143 | В.13 | СНз | С1 | н | н | nh2 | - |
144 | В.17 | н | -COOCH2CH3 | н | н | он | - |
145 | В.4 | СНз | -COOCH2CH3 | н | н | он | - |
146 | В.1 | СНз | н | 8-СН3 | н | он | - |
147 | В.13 | СНз | н | 8-СНз | н | NH2 | .Н2О |
148 | В.1 | СНз | н | 7-С1 | н | он | - |
149 | В.1 | СНз | н | 7-СНз | н | он | - |
150 | В.1 | СНз | н | 5-СНз | н | он | - |
151 | В.1 | СНз | н | 8-ОСН3 | н | он | - |
161 | В.1 | СНз | н | 7-СНз | 8-СН3 | он | т*пл. 255’С |
Таблица 8
No. | Ex. No. | R2 | R3 | R6 | R7 | R8 | физические данные |
152 | B.l | 3-OCH2CH3 | H | 4-OCH2CH3 | H | OH | .3/2(C2H2O4) |
153 | B.l | 3-G1 | H | H | H | OH | - |
154 | B.l | 3-C1 | H | 4-CH3 | H | OH | - |
155 | B.l | 3-C1 | H | 4-OCH3 | H | OH | - |
156 | B.l | 3-C1 | H | 4-CF3 | H | OH | - |
157 | B.l | 3-C1 | H | 2-C1 | 4-C1 | OH | - |
J58 | B.l | 3.-C1 | 5-C1 | 4-C1 | H | OH | |
СНз | |||||||
159 | B.l | з-ТЛСНз | H | 4-C1 | H | OH | - |
162 | B.l | 3-C1 | H | 4-S-CH3 | H | OH | т.пл. 169’C .C2H2O4.H2O; |
163 | B.l | 3-C1 | H | 4-N(CH3)2 | H | OH | Г --.ТГ разложение ___* ' ' |
> 172 С | |||||||
164 | B.l | 3-C1 | H | -CH=CH-CH | =CH-* | OH | .С2Н2О4 |
Примечание к таблице 8:
*R6 и R7, взятые вместе, образуют бивалентный радикал между 3- и 4-положениями фенильного радикала.
Таблица 9
Соединение № | Углерод | Водород | Азот | |||
Эксп. | Теор. | Эксп | Теор. | Эксп. | Теор. | |
57 | 67,78 | 69,66 | 4,82 | 5,24 | 7,83 | 8,40 |
58 | 58,59 | 58,50 | 4,58 | 4,76 | 5,96 | 6,20 |
59 | 69,68 | 69,80 | 5,38 | 5,45 | 11,06 | 11,23 |
60 | 65,89 | 66,67 | 4,35 | 4,29 | 11,30 | 12,96 |
62 | 66,51 | 68,56 | 5,74 | 5,75 | 9,67 | 10,32 |
63 | 66,64 | 67,50 | 5,29 | 5,08 | 7,63 | 8,14 |
64 | 62,20 | 61,60 | 4,70 | 4,79 | 7,97 | 7,98 |
65 | 58,90 | 59,59 | 4,42 | 4,66 | 6,79 | 7,19 |
68 | 64,29 | 65,29 | 4,87 | 4,91 | 10,13 | 10,50 |
71 | 60,68 | 60,62 | 3,86 | 4,24 | 6,87 | 7,07 |
73 | 54,33 | 57,67 | 4,51 | 4,30 | 9,26 | 9,96 |
74 | 66,64 | 66,26 | 4,28 | 4,53 | 11,33 | 11,45 |
75 | 66,26 | 66,26 | 4,39 | 4,53 | 11,30 | 11,45 |
79 | 59,89 | 59,16 | 4,65 | 4,79 | 12,18 | 12,32 |
80 | 64,27 | 65,54 | 4,71 | 4,55 | 10,36 | 10,54 |
81 | 64,27 | 64,17 | 4,44 | 4,39 | 10,92 | 11,09 |
82 | 65,98 | 66,43 | 5,88 | 5,57 | 11,61 | 12,49 |
85 | 66,20 | 67,31 | 5,22 | 5,06 | 10,44 | 10,83 |
86 | 64,83 | 64,81 | 4,96 | 5,09 | 12,12 | 12,19 |
87 | 69,63 | 70,58 | 6,88 | 6,72 | 8,70 | 8,90 |
88 | 65,21 | 65,42 | 5,10 | 5,11 | 13,22 | 13,15 |
97 | 71,38 | 71,97 | 5,60 | 5,41 | 8,17 | 8,68 |
98 | 71,38 | 72,11 | 5,58 | 5,63 | 11,31 | 11,60 |
100 | 71,92 | 72,50 | 5,65 | 5,88 | 10,92 | 11,27 |
103 | 70,72 | 71,71 | 5,42 | 5,37 | 11,80 | 11,95 |
104 | 60,56 | 60,63 | 3,99 | 3,96 | 7,84 | 7,86 |
105 | 60,33 | 60,75 | 3,72 | 4,15 | 10,28 | 10,49 |
106 | 62,37 | 62,29 | 3,71 | 3,92 | 7,71 | 7,78 |
108 | 74,22 | 74,50 | 4,94 | 4,93 | 7,83 | 7,90 |
109 | 74,17 | 74,64 | 5,23 | 5,12 | 10,60 | 10,55 |
110 | 68,17 | 68,43 | 4,28 | 4,47 | 8,75 | 8,87 |
115 | 65,98 | 66,13 | 4,08 | 4,32 | 8,53 | 8,57 |
116 | 66,49 | 66,67 | 4,38 | 4,60 | 8,47 | 8,33 |
117 | 67,97 | 69,93 | 4,60 | 4,40 | 11,14 | 11,65 |
120 | 67,35 | 67,40 | 4,62 | 4,65 | 11,14 | 11,23 |
121 | 67,32 | 67,77 | 4,72 | 4,71 | 7,78 | 8,18 |
122 | 67,88 | 67,90 | 4,72 | 4,91 | 10,88 | 10,92 |
123 | 69,75 | 70,23 | 4,77 | 4,47 | 8,06 | 8,47 |
128 | 65,88 | 66,12 | 4,24 | 4,32 | 8,37 | 8,57 |
132 | 65,20 | 65,25 | 3,77 | 3,91 | 10,42 | 10,87 |
136 | 66,77 | 66,67 | 4,64 | 4,60 | 8,34 | 8,33 |
142 | 69,26 | 70,09 | 4,42 | 4,63 | 9,59 | 9,91 |
145 | 64,36 | 64,06 | 4,19 | 4,48 | 7,49 | 7,47 |
148 | 61,88 | 61,79 | 3,65 | 3,84 | 7,88 | 8,01 |
150 | 66,56 | 66,67 | 4,64 | 4,60 | 8,08 | 8,33 |
151 | 64,76 | 64,62 | 4,86 | 4,45 | 7,80 | 8,07 |
153 | 70,99 | 71,13 | 5,17 | 4,86 | 9,25 | 9,22 |
154 | 71,67 | 71,56 | 5,08 | 5,15 | 9,14 | 8,94 |
158 | 61,72 | 61,79 | 3,76 | 3,84 | 7,96 | 8,01 |
159 | 69,28 | 69,50 | 5,21 | 5,29 | 10,01 | 10,13 |
160 | 62,71 | 64,19 | 3,91 | 4,04 | 7,36 | 8,02 |
С. Фармакологический пример.
Пример C.1. In vitro-анализ на ингибирование фарнезилпротеин-трансферазы.
Фарнезилпротеин-трансфераза человека была получена, в основном, как описано Y. Reiss et al. (Methods: A Companion to Methods in Enzymology, vol 1, 241-245, 1990). В качестве источника человеческого фермента были использованы трансформированные вирусом Кирстена клетки (Американская коллекция типовых культур, Rockville, MD, USA) остеосаркомы человека (KHOS), выращенные в виде твердых опухолей в «голых» мышах, либо выращенные в виде монослойных клеточных культур. Для этого клетки или опухоли гомогенизировали в буфере, содержащем 50 мМ Трис, 1 мМ EDTA, 1 мМ EGTA и 0,2 мМ фенилметилсульфонилфторид (рН 7,5). Гомогенаты центрифугировали при 28000 хг в течение 60 мин. и супернатанты собирали. Получали 30-50% фракцию сульфата аммония и полученный осадок ресуспендировали в небольшом объеме (10-20 мл) буфера для диализа, содержащего 20 мМ Трис, 1 мМ дитиотреит и 20 мкМ ZnCl2. Фракцию с сульфатом аммония диализовали в течение ночи против двух замен одного и того же буфера. Диализованный материал наносили на колонку 10 х 1 см Q Fast Flow с сефарозой (Pharmacia LKB Biotechnology Inc., Piscataway, NJ, USA), предварительно уравновешенную 100 мл буфера для диализа, в который был добавлен 0,05 М NaCl. Эту колонку промывали еще 50 мл буфера для диализа + 0,05 М NaCl, а затем градиентом от 0,05
М до 0,25 М NaCl, полученным в буфере для диализа. Ферментативную активность элюировали линейным градиентом от 0,25 М до 1,0 М NaCl, полученным в буфере для диализа. Фракции, содержащие 4-5 мл объемов колоночного элюата, собирали и анализировали на фарнезилпротеин-трансферазную активность. Фракции с ферментативной активностью собирали в пул и добавляли 100 мкМ ZnCl2. Образцы фермента хранили в замороженном состоянии при -70°С.
Активность фарнезилпротеин-трансферазы измеряли с использованием набора для [3H] сцинтилляционного проксимального анализа на фарнезилпротеин-трансферазу (Amersham International plc., England) в условиях, указанных производителем. Для проведения анализа на присутствие ингибиторов фермента, 0,20 мкКи [3Н]-фарнезилпирофосфатного субстрата и биотинилированный пептидный субстрат ламина В (биотин-YRASNRSCAIM) смешивали с испытуемыми соединениями в буфере для реакции, содержащем 50 мМ HEPES, 30 мМ MgCl2, 20 мМ КО, 5 мМ дитиотреит, 0,01% Тритон Х-100. Испытуемые соединения разводили в 10 мклобъеме диметилсульфоксида (ДМСО) до концентраций от 1 до 10 мкг/мл в конечном объеме 100 мкл. Реакционную смесь нагревали до 37°С. Ферментативную реакцию стимулировали добавлением 20 мкл разведенной фарнезилпротеин-трансферазы человека. Достаточное количество ферментного препарата добавляли для продуцирования 4000-15000 им./мин. реакционного продукта в течение 60 мин инкубирования для проведения реакции при 37°С. Реакцию прерывали путем добавления реагента в виде STOP/сцинтилляционных проксимальных гранул (Amersham). Реакционный продукт, [3Н]фарнезил-(Cys) -биотинилированный пептид ламина В, иммобилизовали на стрептавидине, связанном со сцинтилляционными проксимальными гранулами. Количество [3Н]-фарнезил(Cys)-биотинилированного пептида ламина В, синтезированного в присутствии или в отсутствие испытуемых соединений, определяли как число импульсов в минуту (им./мин.) с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика (Wallac Model 1480 Microbeta Liquid Scintillation Counter). Считалось, что число импульсов в минуту данного продукта соответствует фарнезилпротеин-трансферазной активности. Фарнезилпротеин-трансферазную активность, наблюдаемую в присутствии испытуемого соединения, нормализовали к фарнезилпротеин-трансферазной активности в присутствии 1 0% ДМСО и выражали как процент ингибирования. В отдельных экспериментах, некоторые испытуемые соединения, обнаруживающие 50%-ное или выше ингибирование фарнезилпротеинтрансферазной активности, оценивали на зависимое от концентрации ингибирование ферментативной активности. В этих экспериментах, эффект испытуемых соединений вычисляли как IC50 (концентрация испытуемого соединения, продуцирующая 50%-ное ингибирование ферментативной активности) с использованием компьютерной программы LGIC50, составленной научно-информационным отделом (Science Information Division) Фармацевтического научно-исследовательского института R.W. Johnson (Spring House, PA, USA) на компьютере VAX.
Таблица 1 0
Соед, № | ГС50(нМ) | Соед, № | IC50 (нМ) |
1 | 6,0 | 58 | 2,8 |
2 | 8,0 | 59 | 0,14 |
3 | 1,7 | 60 | 0,62 |
4 | 24 | 61 | 1,1 |
5 | 25 | 63 | 1,0 |
7 | 1,6 | 64 | 11,6 |
12 | 4,2 | 66 | 4,0 |
15 | 18,4 | 67 | 5,9 |
24 | 2,7 | 69 | 3,4 |
25 | 2,2 | 71 | 26 |
29 | 57 | 74 | 100 |
34 | 1,6 | 75 | 0,86 |
35 | 0,39 | 95 | 57 |
36 | 2,8 | 96 | 0,11 |
37 | 10,1 | 97 | 2,9 |
39 | 0,59 | 98 | 6,4 |
42 | 910 | 99 | 1,7 |
45 | 1000 | 100 | 0,52 |
52 | 5,7 | 146 | 68 |
Пример С.2. Анализ на реверсию фенотипа ras-трансформированных клеток.
Введение активированных онкогенов, таких как мутантный ген ras, в мышиные клетки NIH ЗТЗ, приводит к трансформации фенотипа этих клеток. Эти клетки становятся онкогенными, приобретают способность к свободному («безъякорному») росту в полутвердой среде и теряют способность к контактному торможению роста. Потеря контактного торможения приводит к продуцированию клеточных культур, которые больше не способны образовывать однородные монослои. Вместо этого, эти клетки скапливаются с образованием многоклеточных узлов и в пластиковых чашках с тканевой культурой растут до очень высокой плотности популяции. Такие агенты, как ингибиторы фарнезилпротеин-трансферазы, которые способствуют «обратному переключению» ras-трансформированного фенотипа, восстанавливают однородномонослойный характер роста клеток в культуре. Эта реверсия легко прослеживается путем подсчета числа клеток в чашках с тканевой культурой. Число трансформированных клеток будет превышать число клеток с восстановленным нетрансформированным фенотипом. Соединения, способствующие «обратному переключению» трансформированного фенотипа на не трансформированный фенотип, должны оказывать противоопухолевое действие на опухоли, несущие мутации гена ras.
Метод.
Соединения скринировали в тканевых культурах клеток NIH 3Т3, трансформированных Т24-активированным геном H-ras человека. Клетки высевали с начальной плотностью 200.000 клеток на лунку (площадь поверхности = 9,6 см2) в 6-луночные планшеты для культивирования кластерных тканей. Испытуемые соединения непосредственно добавляли в 3,0 мл среды для культивирования клеток в 3,0 мклобъеме ДМСО с конечной концентрацией ДМСО в культуральной среде 0,1%. Испытуемые соединения тестировали в концентрациях 5, 10, 50, 100 и 500 нМ, а в качестве контроля использовали обработку наполнителем ДМСО. (В случае если при 5 нМ наблюдалась высокая активность, то испытуемое соединение тестировали при еще меньших концентрациях). Клетки оставляли на 72 ч для пролиферации. Затем клетки отделяли друг от друга в 1,0 мл трипсинЕDТА-содержащей среде для диссоциации клеток и подсчитывали число клеток с использованием счетчика Coulter.
Измерения.
Число клеток, определенное как число клеток на лунку, измеряли с помощью счетчика Coulter Particle Counter. Все данные по подсчету клеток были скорректированы на первоначальную плотность исходных клеток путем вычитания 200000.
Число контрольных клеток = [число клеток, полученных после инкубирования с наполнителем ДМСО - 200000].
Число клеток, обработанных испытуемым соединением, = [число клеток после инкубирования с испытуемым соединением - 200000].
% ингибирования испытуемым соединением = [1 -число клеток после инкубирования с испытуемым соединением / число контрольных клеток] x 1 00%.
IQci (то есть, концентрацию испытуемого соединения, необходимую для ингибирования ферментативной активности на 50%) вычисляли в том случае, если имелись достаточные данные, и полученные результаты систематизировали в таблице 11 .
Таблица 11
Соед. № | IC50 (нМ) | Соед. № | IC50 (нМ) |
5 | 32 | 88 | 136 |
12 | 66 | 89 | 24 |
14 | 3,8 | 91 | 47 |
22 | 63 | 92 | 218 |
23 | 395 | 93 | 45 |
24 | 16 | 94 | 62 |
25 | 86 | 96 | 0,78 |
29 | 345 | 98 | 15 |
34 | 3,0 | 100 | 11 |
35 | 3,4 | 101 | 366 |
39 | 104 | 102 | 24 |
40 | 340 | 104 | 4,5 |
56 | 23 | 105 | 3,8 |
58 | 96 | 107 | 12 |
59 | 0,4 | 109 | 409 |
60 | 70 | 111 | 16 |
61 | 310 | 112 | 18 |
63 | 53 | 119 | 46 |
66 | 19 | 120 | 7 |
67 | 51 | 122 | 133 |
68 | 35 | 123 | 41 |
69 | 14 | 125 | 128 |
71 | 288 | 126 | 208 |
72 | 4,6 | 128 | 177 |
73 | 6,1 | 130 | 3,2 |
74 | 100 | 130 | 547 |
75 | 1,7 | 137 | 655 |
76 | 18 | 143 | 82 |
78 | 4,6 | 146 | 65 |
79 | 657 | 148 | 25 |
80 | 500 | 152 | 67 |
81 | 83 | 153 | 3,5 |
83 | 174 | 154 | 4,5 |
84 | 231 | 155 | 69 |
86 | 91 | 156 | 25 |
87 | 251 | 160 | 40 |
Пример С.3. Вторичная опухолевая модель для анализа на ингибирование фарнезилпротеин-трансферазы.
Фермент фарнезилпротеин-трансфераза катализирует ковалентное связывание фарнизильной части, происходящей от фарнезилпирофосфата, с онкогенным продуктом p21ras. В результате этого p21ras связывается с плазматическими мембранами. После связывания с плазматическими мембранами, мутантные или онкогенные формы p21 ras продуцируют сигнал для трансформации и неконтролируемого роста злокачественных опухолевых клеток. Поэтому ингибиторы фарнезилпротеин-трансферазы будут препятствовать связыванию p21 ras с плазматическими мембранами и ингибировать рост rasтрансформированных опухолей.
Бестимусным («голым») мышам подкожно инъецировали в паховую область 1 х 1 06 трансформированных активированным геном H-ras фибробластных клеток NIH 3Т3 (Т24-клеток). Через три дня, в течение которых образовывались опухоли, животным начали перорально вводить испытуемые соединения. Эти испытуемые соединения растворяли в 20% βциклодекстрине в 0,1н. растворе НО и перорально вводили в виде 0,1 мл раствора соединения на 1 0 г веса тела мыши. Обычно используемые дозы составляли 6,25, 12,5 и 25 мг/кг. Вес тела и размеры опухолей измеряли в течение последующих 1 5 дней обработки. После завершения обработки животных умерщвляли и опухоли взвешивали.
«Среднюю массу обработанной наполнителем опухоли» определяли как среднюю массу опухолей от 1 0-1 5 мышей, обработанных наполнителем.
«Среднюю массу опухоли» определяли как среднюю массу опухоли от 1 0-1 5 мышей, обработанных испытуемым соединением.
% Снижения конечной массы опухоли = [1 -средняя масса опухоли / средняя масса обработанной наполнителем опухоли] x 100%.
Таблица 1 2
Соединение N° | % Уменьшения конечной опухолевой массы после обработки дозой 25 мг/кг дважды в день, перорально |
14 | 66 |
34 | 56 |
35 | 39 |
56 | 42 |
59 | 56 |
75 | 86 |
D. Примеры композиций.
Ниже приводятся примеры типичных фармацевтических композиций, изготавливаемых в соответствии с настоящим изобретением в виде унифицированных лекарственных форм, подходящих для системного или местного введения теплокровным животным.
Используемый в нижеследующих примерах термин «активный ингредиент» (A.I.) означает соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемую кислотно- или основноаддитивную соль, или стереохимически изомерную форму.
Пример D.1. Пероральные растворы 9 г метил-4-гидроксибензоата и 1 г пропил-4гидроксибензоата растворяли в 4 л кипящей очищенной воды. В 3 л этого раствора растворяли сначала 10 г 2,3-дигидроксибутандиовой кислоты, а затем 20 г A.I. Последний раствор объединяли с остальной частью первого раствора и в него добавляли 12 л 1,2,3-пропантриола и 3 л 70%-ного раствора сорбита. 40 г натриевого производного сахарина растворяли в 0,5 л воды и добавляли 2 мл малиновой и 2 мл крыжовниковой эссенции. Последний раствор объединяли с первым раствором и добавляли воду в количестве, достаточном для получения 20 л перорального раствора, содержащего 5 мг A.I. на одну чайную ложку (5 мл). Полученный раствор заливали в подходящие контейнеры.
Пример D.2. Капсулы.
г A.I., 6 г лаурилсульфата натрия, 56 г крахмала, 56 г лактозы, 0,8 г коллоидной двуокиси кремния, и 1 ,2 г стеарата магния тщательно перемешивали. Полученной смесью наполняли 1 000 подходящих жестких желатиновых капсул, каждая из которых содержала 20 мг A.I.
Пример D.3. Таблетки, покрытые оболочкой.
Получение сердцевины таблетки.
Смесь 100 г A.I., 570 г лактозы и 200 г крахмала тщательно перемешивали, а затем увлажняли раствором, содержащим 5 г додецилсульфата натрия и 1 0 г поливинилпирролидона примерно в 200 мл воды. Увлажненную порошкообразную смесь просеивали через сито, сушили и снова просеивали. Затем добавляли 100 г микрокристаллической целлюлозы и 1 5 г гидрогенизированного растительного масла. Всю смесь тщательно перемешивали и прессовали в таблетки, в результате чего получали 1 0000 таблеток, каждая из которых содержала 1 0 мг активного ингредиента.
Покрытие.
К раствору 1 0 г метилцеллюлозы в 75 мл денатурированного этанола добавляли раствор 5 г этилцеллюлозы в 150 мл дихлорметана. Затем добавляли 75 мл дихлорметана и 2,5 мл 1 ,2,3пропантриола. 1 0 г полиэтиленгликоля расплавляли и растворяли в 75 мл дихлорметана. Последний раствор добавляли к первому раствору, после чего добавляли 2,5 г октадеканоата магния, 5 г поливинилпирролидона и 30 мл концентрированной суспензии красителя, и полученную смесь гомогенизировали. Сердцевины уже готовых таблеток покрывали полученной таким образом смесью в аппарате для покрытия.
Пример D.4. Раствор для инъекций.
,8 г метил-4-гидроксибензоата и 0,2 г пропил-4-гидроксибензоата растворяли примерно в 0,5 л кипящей воды для инъекций. После охлаждения до около 50°С добавляли при размешивании 4 г молочной кислоты, 0,05 г пропиленгликоля и 4 г A.I.Раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду для инъекции в количестве, достаточном для получения 1 л раствора с концентрацией 4 мг/мл A.I. Этот раствор стерилизовали путем фильтрации и выливали в стерильные контейнеры.
Пример D.5. Суппозитории.
г A.I. растворяли в растворе 3 г 2,3дигидроксибутандиовой кислоты в 25 мл полиэтиленгликоля 400. 1 2 г поверхностноактивного вещества и 300 г триглицеридов расплавляли вместе. Эту расплавленную смесь хорошо перемешивали с первым раствором. Полученную таким образом смесь выливали в соответствующие формы при температуре 37-38°С для образования 1 00 суппозиториев, каждый из которых содержал 30 мг/мл A.I.
Claims (19)
1. Соединение формулы (I) его стереоизомерная форма, фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная или основноаддитивная соль, где пунктирная линия означает необязательную связь;
Х представляет кислород или серу;
R1 представляет водород, С1-12алкил, Аг1, Аг2С1-6алкил, хинолинил-С1-6алкил, пиридил С1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, С1.6алкилокси-С1.6 алкил, моно- или ди(С1.6алкил)аминоС1.6алкил, аминоС1-6алкил или радикал формулы -Alk1C(=O)-R9, -Alk^S^-R9 или -Alk1-S(O)2-R9, где -Alk1 обозначает С1-6алкандиил,
R9 представляет гидрокси, С1-6алкил, С1-6 алкилокси, амино, С1-8алкиламино или С1-8алкиламино, замещенный С1-6алкилоксикарбонилом;
каждый из R2, R3 и R16, независимо, представляет водород, гидрокси, галоген, циано, С1-6алкил, С1-6алкилокси, гидроксиС1-6 алкилокси, С1.6алкилоксиС1.6алкилокси, аминоС1-6 алкилокси, моно- или ди(С1.6алкил)аминоС1.6 алкилокси, Аг1, Аг2С1-6алкил, Aroi<cn, Ar2C1-6 aлкилoкcи, гидроксикарбонил, С1-6алкилоксикарбонил, тригалогенметил, тригалогенметокси, С2-6алкенил, 4,4-диметилоксазолил; или когда R2 и R3 находятся в соседних положениях, взятые вместе они могут образовывать бивалентный радикал формулы
каждый из R4 и R5 независимо представляет водород, галоген, Аг1, С1-6алкил, гидроксиС1-6 алкил, С1.6алкилоксиС1.6алкил, С1-6алкилокси, С1-6 алкилтио, амино, гидроксикарбонил, С1-6 алки49 локсикарбонил, С1_6алкилБ(О)С1_6алкил или С1-6 алкилБ(О)2С1 -6алкил;
каждый из R6 и R7 независимо представляет водород, галоген, циано, С1-6алкил, С1-6 алкилокси, Ar2-окси, тригалогенметил, С1-6 алкилтио, ди(С1-6алкил)амино, или когда R6 и R7 находятся в соседних положениях, взятые вместе могут образовывать бивалентный радикал формулы
-О-СН2-О- (с-1), или
-СН=СН-СН=СН- (с-2);
R8 представляет водород, С1-6алкил, циано, гидроксикарбонил, С1-6алкилоксикарбонил, С1-6 алкилкарбонилС1-6алкил, циано-С1-6алкил, С1-6 алкилоксикарбонилС1-6алкил, карбоксиС1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, аминоС1-6алкил, моноили ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкил, имидазолил, галогенС1-6алкил, С1-6алкилоксиС1-6алкил, аминокарбонилС1-6алкил или радикал формулы
-O-R10 (b-1),
-S-R10 (b-2),
-N-R11R12 (b-3), где R10 представляет водород, С1-6алкил,
С1-6алкилкарбонил, Аг1, АгС|-6алкил. С1-6 алкилоксикарбонилС1-6алкил или радикал формулы Alk2-OR13, или -Alk2-NR14R15;
R11 представляет водород, С1-12алкил, Аг1 или Аг2С1-6алкил;
R12 представляет водород, С1-6алкил, С1-16 алкилкарбонил, С1-6алкилоксикарбонил, С1-6 алкиламинокарбонил, Аг1, Аг2С1-6алкил, С1-6алкилкарбонилС1-6алкил, остаток природной аминокислоты, Аг1карбонил, Аг2С1-6 алкилкарбонил, аминокарбонилкарбонил, С1-6алкилоксиС1-6 алкилкарбонил, гидрокси, С1-6алкилокси, аминокарбонил, ди(С1-6алкил)аминоС1-6 алкилкарбонил, амино, С1-6алкиламино, С1-6 алкилкарбониламино или радикал формулы -Alk2-OR1 3 или Alk2-NR14R15;
где -Alk2 обозначает С1-6алкандиил;
R13 представляет водород, С1-6алкил, С1-6 алкилкарбонил, гидроксиС1-6 алкил, Ar1 или Ar2^ -6алкил;
R14 представляет вюдород, С1-6алкил, Ar1 или Аг2С1-6алкил;
R15 представляет водород, С1-6алкил, С1-6 алкилкарбонил, Ar1 или Ar2C1-6aлкил;
R17 представляет водород, галоген, циано, С1-6алкил, С1-6алкилоксикарбонил, Ar1;
R18 представляет водород, С1-6алкил, С1-6 алкилокси или галоген;
R19 представляет водород или С1-6алкил;
Ar1 представляет фенил или фенил, замещенный С1-6алкилом, гидрокси, амино, С1-6 алкилокси или галогеном; и Ar2 представляет фенил или фенил, замещенный С1-6алкилом, гидрокси, амино, С1-6алкилокси или галогеном.
2. Соединение по п.1, где Х представляет кислород.
3. Соединение по п. 1 или 2, где пунктирная линия обозначает связь.
4. Соединение по пп.1,2 или 3, где R1 представляет водород, С1-6 алкил, С1-6алкилоксиС1-6 алкил или моно- или ди(С1-6алкил)аминоС1-6 алкил.
5. Соединение по любому из пп.1-4, где R3 представляет водород и R2 представляет галоген, С1-6алкил, С2-6алкенил, С1-6 алкилокси, тригалогенметокси или гидроксиС1 -6алкилокси.
6. Соединение по любому из пп.1-5, где R8 представляет водород, гидрокси, галогенС1-6 алкил, гидроксиС1-6алкил, цианоС1-6 алкил, С1-6 алкилоксикарбонилС1 -6алкил, имидазолил или радикал формулы -NR11R12, где R11 представляет водород или С1-12алкил и R12 представляет водород, С1-6алкил, С1-6алкилокси, С1-6алкилоксиС1-6 алкилкарбонил, гидрокси или радикал формулы -Alk2-OR13, где R13 представляет водород или С1-6алкил.
7. Соединение по п.1, которое представляет собой
4-(3-хлорфенил)-6-[(4-хлорфенил)гидрокси (1 -метил- 1Н-имидазол-5 -ил)метил]-1 -метил-2 (1Н)-хинолинон;
6- [амино (4-хлорфенил) -1 -метил- 1Н -имидазол-5 -илметил] -4-(3 -хлорфенил)-1 -метил-2 (1Н)-хинолинон;
6-[(4-хлорфенил)гидрокси( 1-метил-1Нимидазол-5 -ил)метил]-4-(3-этоксифенил)-1 метил-2(1Н)-хинолинон;
моногидрат моногидрохлорида 6-[(4хлорфенил)-( 1 -метил-1Н-имидазол-5-ил)метил]4-(3-этоксифенил)-1 -метил-2( 1Н)-хинолинона;
6- [амино (4-хлорфенил)( 1 -метил-1Н -имидазол-5 -ил)метил] -4-(3 -этоксифенил)-1 -метил2(1Н)-хинолинон; и
6- [амино (4-хлорфенил)( 1 -метил- 1Н -имидазол-5 -ил)метил]-1 -метил-4-(3 -пропилфенил)2(1Н)-хинолинон; его стереоизомерная форма или фармацевтически приемлемая кислотноаддитивная или основно-аддитивная соль.
8. Соединение по п.7, где указанным соединением является (В)-6-[амино(4-хлорфенил)( 1 -метил- 1Н-имидазол-5-ил)-метил]-4-(3хлорфенил)-1 -метил-2(1Н)-хинолинон; или его фармацевтически приемлемая кислотноаддитивная соль.
9. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемые носители и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по пп. 1 -8.
1 0. Способ получения фармацевтической композиции по п.9, отличающийся тем, что терапевтически эффективное количество соединения по пп. 1-8 тщательно перемешивают с фармацевтически приемлемым носителем.
11. Применение соединения по любому из пп.1-8 в качестве лекарственного средства.
12. Соединение формулы (XII), где радикалы R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R16, R17, R18 и R19 такие, как определены в п. 1 ; его стереоизомер51 ная форма или фармацевтически приемлемая кислотно- или основно-аддитивная соль.
13. Соединения формулы (VI), где радикалы R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R16, R17, R18 и R19 такие, как определены в п.1; его стереоизомерная форма или фармацевтически приемлемая кислотно- или основно-аддитивная соль.
14. Способ получения соединения общей формулы (I) по п. 1, отличающийся тем, что
а) гидролизуют промежуточный эфир формулы (II), где R представляет Сх-6алкил, в кислом водном растворе, получают соединение формулы (I-а), где R1 представляет водород; и, необязательно, соединение формулы (I-а), где R1 представляет водород, подвергают Nалкилированию в соединение формулы (I-а), где R1 имеет значения, указанные в п. 1, кроме водо-
15. Способ по п.14, отличающийся тем, что в качестве кислоты используют соляную кислоту.
1 6. Способ получения соединений общей формулы (I), отличающийся тем, что промежуточный кетон формулы (III) подвергают взаимодействию с промежуточным соединением формулы (IV-a), где Р представляет необязательную защитную группу, которую удаляют после реакции присоединения, в присутствии подходящего сильного основания в соответствующем растворителе, и получают соединение
1 7. Способ получения соединений общей формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что промежуточное соединение формулы (XXI) подвергают взаимодействию с промежуточным соединением формулы (IV-a), где Р представляет необязательную защитную группу, которую удаляют после реакции присоединения, с последующей обработкой кислотой, такой как, например, ТЮ3, в присутствии воды, и полученное таким образом промежуточное соединение формулы (XXIII) подвергают взаимодействию с подходящим реагентом, таким как, например, Я17СН2СОС1 или R17CH2COOC2H5, с последующей необязательной обработкой основанием, таким как, например, трет-бутоксид калия и получают соединение формулы (I-b-1),
18. Способ получения соединений общей формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что промежуточное соединение формулы (XIII), где W представляет подходящую группу, подвергают взаимодействию с реагентом формулы (XIV) в подходящем растворителе, получают соедине- где заместители Rx-R16 определены в п.1.
1 9. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что соединения формулы (I) преобразуют друг в друга; или соединение формулы (I) преобразуют в его фармацевтически приемлемую кислотноаддитивную соль, или кислотно-аддитивную соль соединения формулы (I) с помощью щелочи преобразуют в свободное основание; и/или получают его стереохимически изомерные формы.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP95203427 | 1995-12-08 | ||
PCT/EP1996/004515 WO1997021701A1 (en) | 1995-12-08 | 1996-10-16 | Farnesyl protein transferase inhibiting (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinone derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA199800443A1 EA199800443A1 (ru) | 1998-10-29 |
EA000710B1 true EA000710B1 (ru) | 2000-02-28 |
Family
ID=8220926
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA199800443A EA000710B1 (ru) | 1995-12-08 | 1996-10-16 | (имидазол-5-ил)метил-2-хинолиноновые производные, ингибирующие фарнезилпротеин-трансферазу |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6037350A (ru) |
EP (2) | EP1162201B1 (ru) |
JP (1) | JP3257559B2 (ru) |
KR (1) | KR100272676B1 (ru) |
CN (1) | CN1101392C (ru) |
AP (1) | AP1108A (ru) |
AR (1) | AR004992A1 (ru) |
AT (2) | ATE321757T1 (ru) |
AU (1) | AU711142B2 (ru) |
BG (1) | BG62615B1 (ru) |
BR (1) | BR9610745A (ru) |
CA (1) | CA2231105C (ru) |
CY (1) | CY2289B1 (ru) |
CZ (1) | CZ293296B6 (ru) |
DE (2) | DE69620445T2 (ru) |
DK (2) | DK1162201T3 (ru) |
EA (1) | EA000710B1 (ru) |
EE (1) | EE03484B1 (ru) |
ES (2) | ES2175137T3 (ru) |
HK (2) | HK1012188A1 (ru) |
HR (1) | HRP960576B1 (ru) |
HU (1) | HU221227B1 (ru) |
IL (1) | IL123568A (ru) |
MX (1) | MX9802068A (ru) |
MY (1) | MY114444A (ru) |
NO (1) | NO314036B1 (ru) |
NZ (1) | NZ320244A (ru) |
PL (1) | PL184171B1 (ru) |
PT (2) | PT865440E (ru) |
SI (2) | SI1162201T1 (ru) |
SK (1) | SK283335B6 (ru) |
TR (1) | TR199800825T2 (ru) |
TW (1) | TW494101B (ru) |
UA (1) | UA57717C2 (ru) |
WO (1) | WO1997021701A1 (ru) |
ZA (1) | ZA9610254B (ru) |
Families Citing this family (225)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2175137T3 (es) * | 1995-12-08 | 2002-11-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de (imidazol-5-il)metil-2-quinolinona como inhibidores de laproteina farnesil-transferasa. |
DE69807222T2 (de) | 1997-06-02 | 2003-04-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinone derivativen als inhibitoren von proliferation der glatten muskelzellen |
US20030114503A1 (en) * | 1997-06-16 | 2003-06-19 | Pfizer Inc. | Farnesyl transferase inhibitors in combination with HMG CoA reductase inhibitors for the treatment of cancer |
DK1097150T3 (da) * | 1998-06-16 | 2004-07-26 | Sod Conseils Rech Applic | Imidazolylderivater |
US6420555B1 (en) | 1998-06-16 | 2002-07-16 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. | Imidazolyl derivatives |
TR200003882T2 (tr) * | 1998-07-06 | 2001-06-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Artropatilerin tedavisi için farnesil protein transferaz inhibitörleri. |
EA003877B1 (ru) * | 1998-07-06 | 2003-10-30 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы, обладающие in vivo радиосенсибилизирующими свойствами |
FR2780892B1 (fr) * | 1998-07-08 | 2001-08-17 | Sod Conseils Rech Applic | Utilisation d'inhibiteurs de prenyltransferases pour preparer un medicament destine a traiter les pathologies qui resultent de la fixation membranaire de la proteine g heterotrimerique |
OA11645A (en) * | 1998-08-27 | 2004-11-16 | Pfizer Prod Inc | Alkynyl-substituted quinolin-2-one derivatives useful as anticancer agents. |
CA2341739C (en) | 1998-08-27 | 2005-07-12 | Pfizer Products Inc. | Quinolin-2-one derivatives useful as anticancer agents |
AU2478500A (en) | 1998-12-08 | 2000-06-26 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
WO2000034437A2 (en) | 1998-12-08 | 2000-06-15 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
EE04962B1 (et) * | 1998-12-23 | 2008-02-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Kinoliini ühend, seda sisaldav farmatseutiline kompositsioon, ühendi kasutamine ravimina ning meetod ühendi ja kompositsiooni valmistamiseks |
UA71945C2 (en) | 1999-01-27 | 2005-01-17 | Pfizer Prod Inc | Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents |
JP3270834B2 (ja) | 1999-01-27 | 2002-04-02 | ファイザー・プロダクツ・インク | 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体 |
DE60020812T2 (de) | 1999-02-11 | 2006-05-04 | Pfizer Products Inc., Groton | Heteroaryl-substituierte chinolin-2-on derivate verwendbar als antikrebsmittel |
US6143766A (en) * | 1999-04-16 | 2000-11-07 | Warner-Lambert Company | Benzopyranone and quinolone inhibitors of ras farnesyl transferase |
EP1420015A1 (en) * | 1999-06-11 | 2004-05-19 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. | Imidazolyl derivatives |
FR2796943A1 (fr) * | 1999-07-30 | 2001-02-02 | Aventis Pharma Sa | Derives de benzoxazinnes, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique |
RU2298417C2 (ru) * | 1999-11-09 | 2007-05-10 | Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д`Аппликасьон Сьентифик (С.К.Р.А.С.) | Продукт, включающий ингибитор трансдукции сигналов гетеротримерных протеинов g в комбинации с другим цитостатическим средством, для терапевтического применения при лечении рака |
ATE259365T1 (de) * | 1999-11-30 | 2004-02-15 | Pfizer Prod Inc | Chinolinderivate verwendbar zur hemmung der farnesyl-protein transferase |
HN2000000266A (es) * | 2000-01-21 | 2001-05-21 | Pfizer Prod Inc | Compuesto anticanceroso y metodo de separacion de enantiomeros util para sintetizar dicho compuesto. |
SI1255537T1 (sl) * | 2000-02-04 | 2006-10-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Inhibitorji farnezil protein transferaze za zdravljenje raka dojk |
US6838467B2 (en) | 2000-02-24 | 2005-01-04 | Janssen Pharmaceutica N. V. | Dosing regimen |
JP2003525246A (ja) * | 2000-02-29 | 2003-08-26 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 白金化合物とのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の組み合わせ剤 |
CA2397446A1 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Janssen Pharmaceutica Inc. | Combinations of a farnesyl protein transferase inhibitor with nitrogen mustard or nitrosourea alkylating agents |
JP2003525236A (ja) * | 2000-02-29 | 2003-08-26 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ビンカアルカロイドとのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の組み合わせ剤 |
US20030212008A1 (en) * | 2000-02-29 | 2003-11-13 | Palmer Peter Albert | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with further anti-cancer agents |
JP2003525252A (ja) * | 2000-02-29 | 2003-08-26 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | Her2抗体とのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤組み合わせ剤 |
AU2001239275A1 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor podophyllotoxin derivatives |
WO2001064199A2 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with taxane compounds |
WO2001064197A2 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor anthracycline derivatives |
CA2397240A1 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Peter Albert Palmer | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with camptothecin compounds |
AU2001256166A1 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor nucleoside derivatives |
AU2001252147A1 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations |
US6844357B2 (en) * | 2000-05-01 | 2005-01-18 | Pfizer Inc. | Substituted quinolin-2-one derivatives useful as antiproliferative agents |
JO2361B1 (en) | 2000-06-22 | 2006-12-12 | جانسين فارماسيوتيكا ان. في | Enaniumer 1,2-anylated quinoline inhibitor for the transporter - farnesyl |
AU2001293835A1 (en) | 2000-09-25 | 2002-04-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinolinone derivatives |
AU2001293826A1 (en) | 2000-09-25 | 2002-04-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting quinoline and quinazoline derivatives as farnesyl transferase inhibitors |
AU2001293829A1 (en) * | 2000-09-25 | 2002-04-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting 6-((substituted phenyl)methyl)-quinoline and quinazoline derivatives |
JP4974438B2 (ja) | 2000-09-25 | 2012-07-11 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ファルネシルトランスフェラーゼを阻害する6−ヘテロシクリルメチルキノリンおよびキナゾリン誘導体 |
ATE434615T1 (de) | 2000-11-21 | 2009-07-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyltransferase hemmende benzoheterocyclische derivate |
US20040044032A1 (en) * | 2000-11-28 | 2004-03-04 | End David William | Farnesyl protein transfer inhibitors for the treatment of inflammatory bowel disease |
JP2004516287A (ja) * | 2000-12-19 | 2004-06-03 | ファイザー・プロダクツ・インク | 6−[(4−クロロ−フェニル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3h−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−エチニル−フェニル)−1−メチル−1h−キノリン−2−オン,2,3−ジヒドロキシブタン二酸塩の結晶形および製造方法 |
ES2263684T3 (es) * | 2000-12-27 | 2006-12-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Derivados de 4-heterociclil-quinolina y -quinazolina que inhiben la farnesil transferasa. |
DE60117847T2 (de) * | 2000-12-27 | 2006-11-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyltransferase hemmende, in der 4-stellung substituierte chinolin- und chinazolinderivate |
WO2002056884A2 (en) * | 2001-01-22 | 2002-07-25 | Schering Corporation | Treatment of malaria with farnesyl protein transferase inhibitors |
DE60230017D1 (de) * | 2001-02-15 | 2009-01-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl-protein-transferase hemmer in kombination mit antiöstrogenen |
DE60202755T2 (de) * | 2001-03-12 | 2006-03-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Verfahren zur herstellung von imidazolverbindungen |
US20020151563A1 (en) * | 2001-03-29 | 2002-10-17 | Pfizer Inc. | Farnesyl transferase inhibitors in combination with HMG CoA reductase inhibitors for the inhibition of abnormal cell growth |
US6706699B2 (en) * | 2001-06-21 | 2004-03-16 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Quinolines and uses thereof |
WO2003000266A1 (en) * | 2001-06-21 | 2003-01-03 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Novel quinolines and uses thereof |
US6740757B2 (en) | 2001-08-29 | 2004-05-25 | Pfizer Inc | Enantiomers of 6-[(4-chloro-phenyl)-hydroxy-(3-methyl-3h-imidazol-4-yl)-methyl]-4-[3-(3-hydroxy-3-methyl-but-1-ynyl)-phenyl]-1-methyl-1h-quinolin-2-one and salts thereof, useful in the treatment of cancer |
US20030134846A1 (en) * | 2001-10-09 | 2003-07-17 | Schering Corporation | Treatment of trypanosoma brucei with farnesyl protein transferase inhibitors |
US7408063B2 (en) | 2001-12-19 | 2008-08-05 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 1,8-annelated quinoline derivatives substituted with carbon-linked triazoles as farnesyl transferase inhibitors |
CA2478813C (en) * | 2002-03-22 | 2011-10-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Benzylimidazolyl substituted 2-quinoline and quinazoline derivatives for use as farnesyl transferase inhibitors |
AU2003229688B2 (en) | 2002-04-15 | 2009-07-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting tricyclic quinazoline derivatives substituted with carbon-linked imidazoles or triazoles |
US7132100B2 (en) | 2002-06-14 | 2006-11-07 | Medimmune, Inc. | Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations |
US7425618B2 (en) | 2002-06-14 | 2008-09-16 | Medimmune, Inc. | Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations |
US20030125268A1 (en) * | 2002-08-28 | 2003-07-03 | Rybak Mary Ellen Margaret | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor anthracycline derivatives |
US20040265315A1 (en) * | 2002-09-05 | 2004-12-30 | Christine Dingivan | Methods of preventing or treating T cell malignancies by administering CD2 antagonists |
US7563810B2 (en) | 2002-11-06 | 2009-07-21 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases |
US8034831B2 (en) * | 2002-11-06 | 2011-10-11 | Celgene Corporation | Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies |
KR20120035234A (ko) | 2003-04-11 | 2012-04-13 | 메디뮨 엘엘씨 | 재조합 il?9 항체 및 그의 용도 |
US20050003422A1 (en) | 2003-07-01 | 2005-01-06 | Mitch Reponi | Methods for assessing and treating cancer |
EP1660087A2 (en) * | 2003-07-22 | 2006-05-31 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Quinolinone derivatives as inhibitors of c-fms kinase |
CA2536238C (en) | 2003-08-18 | 2015-04-07 | Medimmune, Inc. | Humanization of antibodies |
US20060228350A1 (en) * | 2003-08-18 | 2006-10-12 | Medimmune, Inc. | Framework-shuffling of antibodies |
JP4794445B2 (ja) * | 2003-09-23 | 2011-10-19 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | キノリンカリウムチャネル阻害剤 |
WO2005089515A2 (en) * | 2004-03-18 | 2005-09-29 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for the treatment of synucleinopathies |
US20050272068A1 (en) * | 2004-03-18 | 2005-12-08 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | UCH-L1 expression and cancer therapy |
US20070293539A1 (en) * | 2004-03-18 | 2007-12-20 | Lansbury Peter T | Methods for the treatment of synucleinopathies |
EP1732549A4 (en) * | 2004-03-18 | 2009-11-11 | Brigham & Womens Hospital | METHOD FOR THE TREATMENT OF SYNUCLEINOPATHIES |
WO2005089502A2 (en) * | 2004-03-18 | 2005-09-29 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for the treatment of synucleinopathies |
WO2005089504A2 (en) * | 2004-03-18 | 2005-09-29 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for the treatment of synucleinopathies |
US7572916B2 (en) | 2004-05-03 | 2009-08-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Diastereoselective synthesis process with 6-bromo-4-(3-chlorophenyl)-2-methoxy-quinoline |
CN100567292C (zh) | 2004-05-03 | 2009-12-09 | 詹森药业有限公司 | 制备咪唑化合物的非对映选择性合成方法 |
US7524961B2 (en) | 2004-05-03 | 2009-04-28 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Diastereoselective addition of lithiated N-methylimidazole on sulfinimines |
EP1765313A2 (en) | 2004-06-24 | 2007-03-28 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Compounds for immunopotentiation |
GB0420722D0 (en) | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
CA2585717A1 (en) | 2004-10-27 | 2006-05-04 | Medimmune Inc. | Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens |
PT1815247E (pt) | 2004-11-05 | 2013-04-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Uso terapêutico de inibidores de farnesiltransferase e métodos para monitorizar a eficácia do mesmo |
US20060194821A1 (en) * | 2005-02-18 | 2006-08-31 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Compounds inhibiting the aggregation of superoxide dismutase-1 |
AU2006227377B2 (en) | 2005-03-18 | 2013-01-31 | Medimmune, Llc | Framework-shuffling of antibodies |
WO2006123182A2 (en) | 2005-05-17 | 2006-11-23 | Merck Sharp & Dohme Limited | Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer |
US20060281769A1 (en) * | 2005-06-10 | 2006-12-14 | Baumann Christian A | Synergistic modulation of flt3 kinase using thienopyrimidine and thienopyridine kinase modulators |
US20070004660A1 (en) * | 2005-06-10 | 2007-01-04 | Baumann Christian A | Synergistic Modulation of Flt3 Kinase Using Alkylquinolines and Alkylquinazolines |
US20060281755A1 (en) * | 2005-06-10 | 2006-12-14 | Baumann Christian A | Synergistic modulation of flt3 kinase using aminopyrimidines kinase modulators |
US20060281788A1 (en) * | 2005-06-10 | 2006-12-14 | Baumann Christian A | Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor |
KR20080025174A (ko) | 2005-06-23 | 2008-03-19 | 메디뮨 인코포레이티드 | 응집 및 단편화 프로파일이 최적화된 항체 제제 |
JP5225092B2 (ja) * | 2005-10-14 | 2013-07-03 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | チピファルニブの新規iv調合物 |
WO2007075923A2 (en) | 2005-12-23 | 2007-07-05 | Link Medicine Corporation | Treatment of synucleinopathies |
JO2660B1 (en) | 2006-01-20 | 2012-06-17 | نوفارتيس ايه جي | Pi-3 inhibitors and methods of use |
GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
TWI417095B (zh) | 2006-03-15 | 2013-12-01 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 1,4-二取代之3-氰基-吡啶酮衍生物及其作為mGluR2-受體之正向異位性調節劑之用途 |
AR060358A1 (es) | 2006-04-06 | 2008-06-11 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Quinazolinas para la inhibicion de pdk 1 |
AU2007240437B2 (en) | 2006-04-20 | 2012-12-06 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Heterocyclic compounds as inhibitors of c-fms kinase |
BRPI0710548B8 (pt) | 2006-04-20 | 2021-05-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | inibidores de c-fms cinase, composição farmacêutica e forma de dosagem farmacêutica |
US8697716B2 (en) | 2006-04-20 | 2014-04-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Method of inhibiting C-KIT kinase |
MX2009002151A (es) | 2006-08-28 | 2009-07-03 | Kirin Pharma Kk | Anticuerpos monoclonales humanos especificos para light humano antagonistas. |
EP2083831B1 (en) | 2006-09-22 | 2013-12-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors |
US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
EP2336120B1 (en) | 2007-01-10 | 2014-07-16 | MSD Italia S.r.l. | Combinations containing amide substituted indazoles as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors |
JP5330274B2 (ja) | 2007-03-01 | 2013-10-30 | ノバルティス アーゲー | Pimキナーゼ阻害剤およびその使用方法 |
TW200900065A (en) | 2007-03-07 | 2009-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
TW200845978A (en) | 2007-03-07 | 2008-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
EP2077859A4 (en) | 2007-03-30 | 2010-11-24 | Medimmune Llc | ANTIBODY FORMULATION |
JO2959B1 (en) | 2007-05-14 | 2016-03-15 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Mono-hydrochloric salts for histone dacetylase inhibitor |
AU2008254425A1 (en) | 2007-05-21 | 2008-11-27 | Novartis Ag | CSF-1R inhibitors, compositions, and methods of use |
DK2160386T3 (da) * | 2007-05-23 | 2012-08-27 | Allergan Inc | Terapeutiske ((phenyl)imidazolyl)methylquinolinylforbindelser |
US8389553B2 (en) | 2007-06-27 | 2013-03-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors |
EA019085B1 (ru) | 2007-09-14 | 2014-01-30 | Янссен Фармасьютикалз, Инк. | 1',3-двузамещенные 4-(арил-х-фенил)-1н-пиридин-2-оны |
US9114138B2 (en) | 2007-09-14 | 2015-08-25 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1′,3′-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H,1′H-[1,4′] bipyridinyl-2′-ones |
JO3240B1 (ar) | 2007-10-17 | 2018-03-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | c-fms مثبطات كيناز |
BRPI0818810A2 (pt) | 2007-10-31 | 2014-10-29 | Medimmune Llc | Esqueletos d polipeptídeo recombinante e multimérico, molécula de ácido n ucleico isolado, vetor de expressão, célula hospedeira, biblioteca de exibição de polipeptídeo, coleção de moléculas de ácido nucleico isolado, métodos para obter um esqueleto de polipeptídeo e pelo menos dois esqueletos, para detectar um composto em uma amostra, para capturar um composto em uma amostra, para prevenir, tratar, controlar ou melhorar uma doença, para diagnose ou formação de imagem de uma doença para purificar e produzir um esqueleto, para ensaiar ou detectar a ligação de um esqueleto a um alvo, para usar o esqueleto e para prevenir, tratar, melhora ou controlar câncer, composição estéril, isenta de pirógeno, composição farmacêutica, e, processo escalável. |
CA2708281A1 (en) | 2007-12-11 | 2009-08-27 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties |
PA8809001A1 (es) | 2007-12-20 | 2009-07-23 | Novartis Ag | Compuestos organicos |
US7932036B1 (en) | 2008-03-12 | 2011-04-26 | Veridex, Llc | Methods of determining acute myeloid leukemia response to treatment with farnesyltransferase |
US8232402B2 (en) * | 2008-03-12 | 2012-07-31 | Link Medicine Corporation | Quinolinone farnesyl transferase inhibitors for the treatment of synucleinopathies and other indications |
WO2010025890A1 (en) | 2008-09-02 | 2010-03-11 | Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc | 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
BRPI0921113A2 (pt) * | 2008-11-13 | 2016-02-16 | Link Medicine Corp | tratamento de proteinopatias usando um inibidor de farnesil transferase. |
JP2012508768A (ja) * | 2008-11-13 | 2012-04-12 | リンク・メディスン・コーポレーション | アザキノリノン誘導体及びその使用 |
US20100331363A1 (en) * | 2008-11-13 | 2010-12-30 | Link Medicine Corporation | Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor |
US20110060005A1 (en) * | 2008-11-13 | 2011-03-10 | Link Medicine Corporation | Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor |
AU2009319387B2 (en) | 2008-11-28 | 2012-05-10 | Addex Pharma S.A. | Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
US8691825B2 (en) | 2009-04-01 | 2014-04-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of AKT activity |
CA2760259C (en) | 2009-05-12 | 2018-05-01 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
MY153913A (en) | 2009-05-12 | 2015-04-15 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
JP5634506B2 (ja) | 2009-05-12 | 2014-12-03 | ジャンセン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 1,2,3−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン誘導体ならびに神経障害および精神障害の治療または予防のためのその使用 |
US8765747B2 (en) | 2009-06-12 | 2014-07-01 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Fused 2-aminothiazole compounds |
US8293753B2 (en) | 2009-07-02 | 2012-10-23 | Novartis Ag | Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas |
KR101485645B1 (ko) | 2009-10-14 | 2015-01-22 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | p53 활성을 증가시키는 치환된 피페리딘 및 그의 용도 |
US9180127B2 (en) | 2009-12-29 | 2015-11-10 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Type II Raf kinase inhibitors |
KR20130006664A (ko) | 2010-03-16 | 2013-01-17 | 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. | 인다졸 화합물 및 그의 용도 |
US8999957B2 (en) | 2010-06-24 | 2015-04-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heterocyclic compounds as ERK inhibitors |
CN103328971B (zh) | 2010-07-28 | 2016-09-28 | 维里德克斯有限责任公司 | 急性髓细胞性白血病应答法尼基转移酶抑制剂治疗的测定方法 |
AR082418A1 (es) | 2010-08-02 | 2012-12-05 | Novartis Ag | Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico |
CN107090456B (zh) | 2010-08-02 | 2022-01-18 | 瑟纳治疗公司 | 使用短干扰核酸的RNA干扰介导的联蛋白(钙粘蛋白关联蛋白质),β1基因表达的抑制 |
EP4079856A1 (en) | 2010-08-17 | 2022-10-26 | Sirna Therapeutics, Inc. | Rna interference mediated inhibition of hepatitis b virus (hbv) gene expression using short interfering nucleic acid (sina) |
EP2608669B1 (en) | 2010-08-23 | 2016-06-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS |
WO2012030685A2 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Schering Corporation | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
EP2615916B1 (en) | 2010-09-16 | 2017-01-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors |
WO2012058210A1 (en) | 2010-10-29 | 2012-05-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA) |
JP5852666B2 (ja) | 2010-11-08 | 2016-02-03 | ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド | 1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン誘導体およびmGluR2受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用 |
JP5852665B2 (ja) | 2010-11-08 | 2016-02-03 | ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド | 1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン誘導体およびmGluR2受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用 |
ES2552455T3 (es) | 2010-11-08 | 2015-11-30 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2 |
EP2654748B1 (en) | 2010-12-21 | 2016-07-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
WO2012103165A2 (en) | 2011-01-26 | 2012-08-02 | Kolltan Pharmaceuticals, Inc. | Anti-kit antibodies and uses thereof |
PE20140293A1 (es) | 2011-01-31 | 2014-03-19 | Novartis Ag | Novedosos derivados heterociclicos |
US20140045847A1 (en) | 2011-04-21 | 2014-02-13 | Piramal Enterprises Limited | Crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation |
EP2770987B1 (en) | 2011-10-27 | 2018-04-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
EP2771342B1 (en) | 2011-10-28 | 2016-05-18 | Novartis AG | Purine derivatives and their use in the treatment of disease |
WO2013074986A1 (en) | 2011-11-17 | 2013-05-23 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of c-jun-n-terminal kinase (jnk) |
EP2844261B1 (en) | 2012-05-02 | 2018-10-17 | Sirna Therapeutics, Inc. | SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS |
AU2013263043B2 (en) | 2012-05-16 | 2016-06-16 | Novartis Ag | Dosage regimen for a PI-3 kinase inhibitor |
NZ630363A (en) | 2012-07-25 | 2018-09-28 | Celldex Therapeutics Inc | Anti-kit antibodies and uses thereof |
JOP20180012A1 (ar) | 2012-08-07 | 2019-01-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد |
EP2882757B1 (en) | 2012-08-07 | 2016-10-05 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Process for the preparation of heterocyclic ester derivatives |
EP2900241B1 (en) | 2012-09-28 | 2018-08-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
SG11201502757QA (en) | 2012-10-09 | 2015-05-28 | Igenica Biotherapeutics Inc | Anti-c16orf54 antibodies and methods of use thereof |
PL2909192T3 (pl) | 2012-10-16 | 2017-09-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Połączone metylenem modulatory chinolinylowe ROR-GAMMA-T |
CN105073729A (zh) | 2012-10-16 | 2015-11-18 | 詹森药业有限公司 | RORγt的苯基连接的喹啉基调节剂 |
KR20150070348A (ko) | 2012-10-16 | 2015-06-24 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | RoRγt의 헤테로아릴 결합 퀴놀리닐 조절제 |
EP2909194A1 (en) | 2012-10-18 | 2015-08-26 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7) |
US9758522B2 (en) | 2012-10-19 | 2017-09-12 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation |
WO2014063054A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Bone marrow on x chromosome kinase (bmx) inhibitors and uses thereof |
SI2925888T1 (en) | 2012-11-28 | 2018-02-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds and methods for the treatment of cancer |
RU2690663C2 (ru) | 2012-12-20 | 2019-06-05 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Замещенные имидазопиридины в качестве ингибиторов hdm2 |
US9540377B2 (en) | 2013-01-30 | 2017-01-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors |
JO3368B1 (ar) | 2013-06-04 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2 |
US10100123B2 (en) | 2013-06-06 | 2018-10-16 | Pierre Fabre Medicament | Anti-C10orf54 antibodies and uses thereof |
KR20160054501A (ko) | 2013-08-26 | 2016-05-16 | 맵백스 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 시알릴-루이스 a에 대한 사람 항체 코드화 핵산 |
EP3041938A1 (en) | 2013-09-03 | 2016-07-13 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
JO3367B1 (ar) | 2013-09-06 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2 |
WO2015057626A1 (en) | 2013-10-15 | 2015-04-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | QUINOLINYL MODULATORS OF RORyT |
US9284308B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt |
US9403816B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-08-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt |
US9221804B2 (en) | 2013-10-15 | 2015-12-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt |
US9328095B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-05-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat |
WO2015057629A1 (en) | 2013-10-15 | 2015-04-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | ALKYL LINKED QUINOLINYL MODULATORS OF RORyt |
US10555941B2 (en) | 2013-10-15 | 2020-02-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt |
AU2014337044A1 (en) | 2013-10-18 | 2016-05-05 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7) |
CA2927917C (en) | 2013-10-18 | 2022-08-09 | Syros Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaromatic compounds useful for the treatment of proliferative diseases |
TN2016000179A1 (en) | 2013-12-06 | 2017-10-06 | Novartis Ag | Dosage regimen for an alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor. |
LT3096790T (lt) | 2014-01-21 | 2019-10-10 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Deriniai, apimantys 2 potipio metabotropinio glutamaterginio receptoriaus teigiamus alosterinius moduliatorius arba ortosterinius agonistus, ir jų panaudojimas |
WO2015110435A1 (en) | 2014-01-21 | 2015-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use |
GB201403775D0 (en) | 2014-03-04 | 2014-04-16 | Kymab Ltd | Antibodies, uses & methods |
WO2015164614A1 (en) | 2014-04-23 | 2015-10-29 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Janus kinase inhibitors and uses thereof |
WO2015164604A1 (en) | 2014-04-23 | 2015-10-29 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof |
US11311519B2 (en) | 2014-05-01 | 2022-04-26 | Eiger Biopharmaceuticals, Inc. | Treatment of hepatitis delta virus infection |
US10076512B2 (en) | 2014-05-01 | 2018-09-18 | Eiger Biopharmaceuticals, Inc. | Treatment of hepatitis delta virus infection |
WO2015187811A2 (en) | 2014-06-04 | 2015-12-10 | MabVax Therapeutics, Inc. | Human monoclonal antibodies to ganglioside gd2 |
JO3589B1 (ar) | 2014-08-06 | 2020-07-05 | Novartis Ag | مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها |
ES2834739T3 (es) | 2014-12-11 | 2021-06-18 | Pf Medicament | Anticuerpos anti-C10orf54 y utilizaciones de los mismos |
CA2972239A1 (en) | 2014-12-23 | 2016-06-30 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7) |
PL3265123T3 (pl) | 2015-03-03 | 2023-03-13 | Kymab Limited | Przeciwciała, zastosowania i sposoby |
EP3273966B1 (en) | 2015-03-27 | 2023-05-03 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinases |
EP3285768B1 (en) | 2015-04-21 | 2020-12-30 | Eiger Biopharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising lonafarnib and ritonavir |
AU2016276963C1 (en) | 2015-06-12 | 2021-08-05 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors |
DK3277842T5 (da) | 2015-08-17 | 2020-08-31 | Kura Oncology Inc | Fremgangsmåder til at behandle kræftpatienter med farnesyl-transferase-inhibitorer |
WO2017034877A1 (en) * | 2015-08-27 | 2017-03-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Chemically modified quinoline and quinolone derivatives useful as cb-1 inverse agonists |
WO2017044858A2 (en) | 2015-09-09 | 2017-03-16 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinases |
RU2018119085A (ru) | 2015-11-02 | 2019-12-04 | Новартис Аг | Схема введения ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы |
CN108925136B (zh) | 2015-12-02 | 2022-02-01 | 斯特赛恩斯公司 | 特异于糖基化的btla(b和t淋巴细胞衰减因子)的抗体 |
CN114470194A (zh) | 2015-12-02 | 2022-05-13 | 斯特库伯株式会社 | 与btn1a1免疫特异性结合的抗体和分子及其治疗用途 |
JOP20190055A1 (ar) | 2016-09-26 | 2019-03-24 | Merck Sharp & Dohme | أجسام مضادة ضد cd27 |
WO2018060833A1 (en) | 2016-09-27 | 2018-04-05 | Novartis Ag | Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib |
EP3534947A1 (en) | 2016-11-03 | 2019-09-11 | Kymab Limited | Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods |
KR20190082247A (ko) | 2016-11-03 | 2019-07-09 | 쿠라 온콜로지, 인크. | 파르네실전달효소 억제제를 이용하여 암 환자를 치료하는 방법 |
US10954210B2 (en) | 2016-12-08 | 2021-03-23 | Hangzhou Solipharma Co., Ltd. | Crystal form of tipifarnib and preparation method and pharmaceutical composition thereof |
CN118267470A (zh) | 2017-04-13 | 2024-07-02 | 赛罗帕私人有限公司 | 抗SIRPα抗体 |
US20200131266A1 (en) | 2017-05-31 | 2020-04-30 | Stcube & Co., Inc. | Methods of treating cancer using antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1 |
AU2018277838A1 (en) | 2017-05-31 | 2019-12-19 | Stcube & Co., Inc. | Antibodies and molecules that immunospecifically bind to BTN1A1 and the therapeutic uses thereof |
JP2020522562A (ja) | 2017-06-06 | 2020-07-30 | ストキューブ アンド シーオー., インコーポレイテッド | Btn1a1又はbtn1a1リガンドに結合する抗体及び分子を用いて癌を治療する方法 |
WO2019073069A1 (en) | 2017-10-13 | 2019-04-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | HUMAN ANTIBODIES AGAINST THOMSEN-NEW ANTIGEN (TN) |
US10947234B2 (en) | 2017-11-08 | 2021-03-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PRMT5 inhibitors |
WO2019113269A1 (en) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors |
WO2019148412A1 (en) | 2018-02-01 | 2019-08-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Anti-pd-1/lag3 bispecific antibodies |
AU2019270163A1 (en) | 2018-05-18 | 2020-12-03 | Kura Oncology, Inc. | Synthesis of tipifarnib |
MX2021000786A (es) | 2018-07-20 | 2021-06-15 | Pf Medicament | Receptor para supresor de ig del dominio v de activación de células t (vista). |
US11981701B2 (en) | 2018-08-07 | 2024-05-14 | Merck Sharp & Dohme Llc | PRMT5 inhibitors |
EP3833668A4 (en) | 2018-08-07 | 2022-05-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PRMT5 INHIBITORS |
TW202108170A (zh) | 2019-03-15 | 2021-03-01 | 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 | 以法呢基轉移酶(farnesyltransferase)抑制劑治療癌症患者之方法 |
TW202327590A (zh) | 2021-11-30 | 2023-07-16 | 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 | 大環化合物及組合物以及其製備及使用方法 |
WO2023141082A1 (en) * | 2022-01-20 | 2023-07-27 | Teva Czech Industries S.R.O. | Solid state forms of tipifarnib and process for preparation thereof |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2101115A (en) * | 1980-10-23 | 1983-01-12 | Pfizer Ltd | Thromboxane synthetase inhibitors |
CA2002864C (en) * | 1988-11-29 | 1999-11-16 | Eddy J. E. Freyne | (1h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives |
ES2175137T3 (es) * | 1995-12-08 | 2002-11-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de (imidazol-5-il)metil-2-quinolinona como inhibidores de laproteina farnesil-transferasa. |
-
1996
- 1996-10-16 ES ES96934727T patent/ES2175137T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-16 DK DK01202750T patent/DK1162201T3/da active
- 1996-10-16 EE EE9800146A patent/EE03484B1/xx unknown
- 1996-10-16 AT AT01202750T patent/ATE321757T1/de active
- 1996-10-16 SI SI9630736T patent/SI1162201T1/sl unknown
- 1996-10-16 PL PL96325962A patent/PL184171B1/pl unknown
- 1996-10-16 KR KR1019980702363A patent/KR100272676B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-10-16 DE DE69620445T patent/DE69620445T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-16 SK SK704-98A patent/SK283335B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-10-16 CN CN96198750A patent/CN1101392C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-16 US US09/084,717 patent/US6037350A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-16 CA CA002231105A patent/CA2231105C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-16 AP APAP/P/1998/001257A patent/AP1108A/en active
- 1996-10-16 PT PT96934727T patent/PT865440E/pt unknown
- 1996-10-16 AT AT96934727T patent/ATE215541T1/de active
- 1996-10-16 WO PCT/EP1996/004515 patent/WO1997021701A1/en active IP Right Grant
- 1996-10-16 BR BR9610745A patent/BR9610745A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-10-16 SI SI9630477T patent/SI0865440T1/xx unknown
- 1996-10-16 DE DE69635966T patent/DE69635966T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-16 ES ES01202750T patent/ES2260156T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-16 UA UA98052686A patent/UA57717C2/ru unknown
- 1996-10-16 JP JP52163897A patent/JP3257559B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-16 PT PT01202750T patent/PT1162201E/pt unknown
- 1996-10-16 EA EA199800443A patent/EA000710B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-10-16 EP EP01202750A patent/EP1162201B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-16 IL IL12356896A patent/IL123568A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-10-16 HU HU9900185A patent/HU221227B1/hu unknown
- 1996-10-16 CZ CZ19981573A patent/CZ293296B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-10-16 DK DK96934727T patent/DK0865440T3/da active
- 1996-10-16 AU AU72948/96A patent/AU711142B2/en not_active Expired
- 1996-10-16 NZ NZ320244A patent/NZ320244A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-16 EP EP96934727A patent/EP0865440B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-16 TR TR1998/00825T patent/TR199800825T2/xx unknown
- 1996-11-30 TW TW085114832A patent/TW494101B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-12-05 ZA ZA9610254A patent/ZA9610254B/xx unknown
- 1996-12-05 HR HR960576A patent/HRP960576B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-06 AR ARP960105548A patent/AR004992A1/es active IP Right Grant
- 1996-12-06 MY MYPI96005129A patent/MY114444A/en unknown
-
1998
- 1998-03-04 NO NO19980927A patent/NO314036B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-03-16 MX MX9802068A patent/MX9802068A/es unknown
- 1998-05-18 BG BG102458A patent/BG62615B1/xx unknown
- 1998-12-15 HK HK98113364A patent/HK1012188A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-29 US US09/363,353 patent/US6169096B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-10-12 US US09/689,211 patent/US6420387B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-04-17 HK HK02102891.4A patent/HK1042482B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-07-30 CY CY0200047A patent/CY2289B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA000710B1 (ru) | (имидазол-5-ил)метил-2-хинолиноновые производные, ингибирующие фарнезилпротеин-трансферазу | |
EP1019395B1 (en) | Farnesyl transferase inhibiting 2-quinolone derivatives | |
US6187786B1 (en) | Farnesyl transferase inhibiting 1,8-annelated quinolinone derivatives substituted with N- or C-linked imidazoles | |
US6914066B2 (en) | 1,2-annelated quinoline derivatives | |
CZ371799A3 (cs) | Chinazolinony inhibující farnesyltransferázu | |
MXPA98002067A (en) | Derivatives of the 2-quinolone inhibitors of the farnesil transfer | |
MXPA99009763A (en) | Farnesyltransferase inhibiting quinazolinones |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |