DE60117847T2 - Farnesyltransferase hemmende, in der 4-stellung substituierte chinolin- und chinazolinderivate - Google Patents

Farnesyltransferase hemmende, in der 4-stellung substituierte chinolin- und chinazolinderivate Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue 4-substituierte Chinolin- und Chinazolinderivate, ihre Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese neuen Verbindungen enthalten, die Verwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel, sowie Behandlungsmethoden, bei denen diese Verbindungen verabreicht werden.
  • Onkogene kodieren häufig Proteinkomponenten von Signalleitungsbahnen, die zur Stimulation des Zellwachstums und der Mitogenese führen. Die Expression von Onkogenen in Zellkulturen führt zu einer Zelltransformation, die dadurch gekennzeichnet ist, daß die Zellen zum Wachstum in Weichagar befähigt sind und daß die Zellen in Form dichter Foci wachsen, denen die Kontaktinhibition, die nicht transformierte Zellen aufweisen, fehlt. Die Mutation bzw. Überexpression bestimmter Onkogene ist häufig mit Humankarzinomen assoziiert. Eine bestimmte Gruppe von Onkogenen, die unter der Bezeichnung ras bekannt ist, wurde in Säugetieren, Vögeln, Insekten, Mollusken, Pflanzen, Pilzen und Hefen identifiziert. Die Familie der Säugetier-ras-Onkogene besteht aus drei Hauptmitgliedern („Isoformen"), nämlich den H-ras-, K-ras- und N-ras-Onkogenen. Diese ras-Onkogene codieren eng miteinander verwandte Proteine, die generisch unter der Bezeichnung p21ras bekannt sind. Sobald sich die mutierten oder onkogenen Formen von p21ras an die Plasmamembranen angeheftet haben, geben sie ein Signal zur Transformation und zum unkontrollierten Wachstum maligner Tumorzellen. Zum Erwerb dieses Transformationspotentials muß die Vorstufe des p21ras-Onkoproteins an dem in einem am Carboxyterminus gelegenen Tetra peptid befindlichen Cysteinrest enzymkatalysiert farnesyliert werden. Inhibitoren des Enzyms, das diese Modifikation katalysiert, nämlich Farnesyltransferase, verhindern das Anheften von p21ras an die Membran und blockieren das aberrante Wachstum von mit ras transformierten Tumoren. Es ist daher fachlich allgemein akzeptiert, daß Farnesyltransferaseinhibitoren als Antikrebsmittel bei Tumoren, bei denen ras an der Transformation beteiligt ist, sehr nützlich sein können.
  • Da mutierte onkogene Formen von ras häufig bei vielen Humankarzinomen, insbesondere bei über 50% aller Fälle von Dickdarm- und Bauchspeicheldrüsenkrebs, auftreten (Kohl et al., Science, Band 260, 1834–1837, 1993), wurde vorgeschlagen, daß Farnesyltransferaseinhibitoren gegen diese Arten von Karzinom äußerst nützlich sein können.
  • In EP-0,371,564 sind (1H-Azol-1-ylmethyl)-substituierte Chinolin- und Chinolinonderivate, die die Plasmaelimination von Retinsäuren supprimieren, beschrieben. Einige dieser Verbindungen sind auch zur Hemmung der Bildung von Androgenen aus Progestinen bzw. zur Hemmung der Wirkung des Aromatase-Enzymkomplexes befähigt.
  • In WO 97/16443, WO 97/21701, WO 98/40383 und WO 98/49157 sind 2-Chinolonderivate beschrieben, die farnesyltransferasehemmende Wirkung zeigen. In WO 00/39082 ist eine Klasse neuer 1,2-annelierter Chinolinverbindungen beschrieben, die ein über Stickstoff oder Kohlenstoff gebundenen Imidazol tragen und farnesylproteintransferase- und geranylgeranyltransferasehemmende Wirkung zeigen. Andere Chinolonverbindungen mit farnesyltransferasehemmender Wirkung sind in WO 00/12498, 00/12499, 00/47574 und 01/53289 beschrieben.
  • Unerwarteterweise wurde gefunden, daß die vorliegenden neuen 4-substituierten Chinolin- und Chinazolinverbindungen eine farnesylproteintransferasehemmende Wirksamkeit aufweisen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00030001
    und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze und N-Oxide und stereochemisch isomere Formen, wobei
    r für 0, 1 oder 2 steht;
    s für 0 oder 1 steht;
    t für 0 steht;
    > Y1-Y2 – für einen dreiwertigen Rest der Formel
    > C=N- (y-1) oder
    > C=CR9- (y-2) steht,
    wobei R9 für Wasserstoff oder Halogen steht;
    Z für C1-2-Alkandiyl steht;
    R1 für Halogen, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl steht oder zwei R1-Substituenten, die sich orthoständig zueinander am Phenylring befinden, unabhängig zusammen einen zweiwertigen Rest der Formel (a-1) -O-CH2-O- (a-1)bilden können;
    R2 für Halogen, Cyano, Nitro, -CHO, -CR24=N-OR25, wobei R24 für Wasserstoff steht und R25 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht, steht;
    R3 für Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel (b-1) oder (b-3) -O-R10 (b-1) -NR11R12 (b-3)steht,
    wobei
    R10 für Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel -Alk-OR13 steht;
    R11 für Wasserstoff steht;
    R12 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alklycarbonyl, Hydroxy oder C1-6-Alklyoxy steht;
    Alk für C1-6-Alkandiyl steht und R13 für Wasserstoff steht;
    R4 für eine Gruppe der Formel (c-2) oder (c-3)
    Figure 00040001
    steht,
    wobei
    R16 für Wasserstoff, Halogen oder C1-6-Alkyl steht;
    R17 für Wasserstoff oder C1-6-Alkly steht;
    R18 für Wasserstoff oder C1-6-Alkly steht;
    R18a für Wasserstoff steht;
    R6 für Wasserstoff, -(CR20-R21)p-C3-10-Cycloalkyl, -C1-6-Alklyl-CO2R24, -C1-6-Alkyl-C(O)NR22R23, -Alk-Ar2 oder Alk-Het2 oder C1-6-Alkyl steht;
    p für 0 bis 5 steht;
    R20 und R21 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl stehen und für jede Iteration von p größer als 1 unabhängig definiert sind;
    R22 und R23 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder -(CR20R21)p-C3-10-Cycloalkyl stehen, oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein, zwei oder drei weitere Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthält und gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, C1-6-Alkyl, Halogen-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyoxy, OCF3, Hydroxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1-6-alkyl)aminocarbonyl, Amino, Mono- oder Di-(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkylsulfonylamino, Oxim oder Phenyl substituiert ist;
    R24 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, -(CR20R21)p-C3-10-Cycloalkyl oder Aryl-C1-6-alkyl steht;
    R7 für Sauerstoff oder Schwefel steht; oder R6 und R7 zusammen einen dreiwertigen Rest der Formel
    (x-1), (x-2), (x-3), (x-4) oder (x-9) bilden; -CR30=CR31-N= (x-1) -CR30=N-N= (x-2) -C(=O)-NH-N= (x-3) -N=N-N= (x-4) oder -N=N-CR30= (x-9)wobei R10, R31 und R32 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, -O-R24, -COOR24, -NR22R23, -C1-6-Alkyl-OR24, -C1-6-Alkyl-SR24, R23R22N-C1-6-Alkyl, -CONR22R23, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkenyl-Ar2, C2-6-Alkenyl-Het2, Cyano, Amino, Thio, C1-6-Alkylthio, -O-Ar2, -S-Ar2 oder Ar2 stehen;
    Ar2 für Phenyl, Naphthyl oder Phenyl oder Naphthyl substituiert durch einen bis fünf Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, C1-6-Alkyl, Halogen-C1-6-alkyl, -Alkyl-NR22R23, C1-6-Alkyloxy, OCF3, Hydroxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Aryloxy, -NR22R23, C1-6-Alkylsulfonylamino, Oxim oder Phenyl, oder einen zweiwertigen Substituenten der Formel -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-, steht;
    Het2 für einen mono- oder bicyclischen heterocyclischen Ring mit einem oder mehreren Heteroatomen ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff steht, der gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, C1-6-Alkyl, Halogen-C1-6-alkyl, -Alkyl-NR22R23, C1-6-Alkyloxy, OCF3, Hydroxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, -CONR22R23, -NR22R23, C1-6-Alkylsulfonylamino, Oxim oder Phenyl substituiert ist.
  • In den obengenannten Definitionen und im folgenden Text steht Halogen allgemein für Fluor, Chlor, Brom und Iod; C1-4-Alkyl definiert gerad- und verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, 1-Methylethyl, 2-Methylpropyl und dergleichen; C1-6-Alkyl umfaßt C1-4-Alkyl sowie deren höhere Homologe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Pentyl, 2-Methylbutyl, Hexyl, 2-Methylpentyl und dergleichen; C1-6-Alkandiyl definiert zweiwertige, geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methylen, 1,2-Ethandiyl, 1,3-Propandiyl, 1,4-Butandiyl, 1,5-Pentandiyl, 1,6-Hexandiyl und deren verzweigte Isomere; Halogen-C1-6-alkyl definiert C1-6-Alkyl mit einem oder mehreren Halogensubstituenten, zum Beispiel Trifluormethyl; C2-6-Alkenyl definiert geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit einer Doppelbindung und 2 bis 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Ethenyl, 2-Propenyl, 3-Butenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl und dergleichen. Der Ausdruck „S(O)" bezieht sich auf ein Sulfoxid und der Ausdruck „S(O)2" auf ein Sulfon. Aryl definiert Phenyl, Naphthalenyl oder durch einen oder mehrere jeweils unabhängig voneinander aus Halogen,C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy oder Trifluormethyl, Cyano, Hydroxycarbonyl ausgewählte Substituenten substituiertes Phenyl.
  • Die obenerwähnten pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze schließen die therapeutisch wirksamen, nicht-toxischen Säureadditionssalzformen, die von den Verbindungen der Formel (I) gebildet werden können, ein. Die Verbindungen der Formel (I), die über basische Eigenschaften verfügen, lassen sich durch Behandeln dieser Basenform mit einer geeigneten Säure in ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführen. Zu geeigneten Säuren zählen zum Beispiel anorganische Säuren wie Halogenwasserstoffsäuren, zum Beispiel Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und ähnliche Säuren, oder organische Säuren wie zum Beispiel Essigsäure, Propansäure, Hydroxyessigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure (d.h. Butandisäure), Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclaminsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Pamoasäure und ähnliche Säuren.
  • Der Ausdruck Säureadditionssalz schließt weiterhin die Hydrate und Solvate, die die Verbindungen der Formel (I) bilden können, ein. Beispiele solcher Formen sind zum Beispiel Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
  • Mit dem oben verwendeten Ausdruck „stereochemisch isomere Formen von Verbindungen der Formel (I)" werden alle möglichen Verbindungen definiert, die aus den gleichen, in der gleichen Bindungsreihenfolge gebundenen Atomen bestehen, jedoch unterschiedliche, nicht ineinander umwandelbare dreidimensionale Strukturen aufweisen, die die Verbindungen der Formel (I) aufweisen können. Falls nicht anders erwähnt oder angegeben, umfaßt die chemische Bezeichnung einer Verbindung das Gemisch aller möglichen stereochemisch isomeren Formen, über die diese Verbindung verfügen kann. Dieses Gemisch kann alle Diastereomere und/oder Enantiomere der molekularen Grundstruktur der Verbindung enthalten. Alle stereochemisch isomeren Formen der Verbindungen der Formel (I), sowohl in reiner Form als auch deren Mischungen miteinander, sollen in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
  • Manche Verbindungen der Formel (I) können auch in ihren tautomeren Formen vorliegen. Obwohl solche Formen nicht ausdrücklich in der obigen Formel angegeben sind, sollen sie in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
  • Der Ausdruck „Verbindungen der Formel (I)" soll im folgenden auch immer die pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze und alle stereoisomeren Formen umfassen.
  • Eine besondere Gruppe von Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel (I), in denen r für 0 oder 1 steht, s für 1 steht, t für 0 steht, > Y1-Y2 für einen dreiwertigen Rest der Formel (y-1) oder (y-2) steht, Z für C1-2-Alkandiyl steht, R1 für Halogen oder C1-6-Alkyl steht oder einen zweiwertigen Rest der Formel (a-1) bildet, R2 für Halogen oder Cyano steht, R3 für Wasserstoff oder einen Rest der Formel (b-1) oder (b-3) steht, wobei R10 für Wasserstoff oder -Alk-OR13 steht, R11 für Wasserstoff steht, R12 für Wasserstoff oder C1-6-Alkylcarbonyl steht und R13 für Wasserstoff steht; R4 für einen Rest der Formel (c-2) oder (c-3) steht, wobei R16 für Wasserstoff steht, R17 für C1-6-Alkyl steht, R18 für C1-6-Alkyl steht und R18a für Wasserstoff steht;
    R6 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, -CH2-C3-10-Cycloalkyl, -C1-6-Alkyl-CO2R24 (R24 = H oder Et), Aminocarbonyl-C1-6-alkyl, -Alk-Ar2 oder -Alk-Het2 steht;
    R7 für Sauerstoff oder Schwefel steht, oder R6 und R7 zusammen einen dreiwertigen Rest der Formel (x-2), (x- 3) oder (x-4) bilden.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen r für 0 oder 1 steht, s für 1 steht, t für 0 steht, > Y1-Y2 für einen dreiwertigen Rest der Formel (y-1) oder (y-2) steht, Z für C1-2-Alkandiyl steht, R1 für Halogen, bevorzugt für Chlor und ganz besonders bevorzugt für 3-Chlor steht, R2 für Halogen, bevorzugt 4-Chlor oder 4-Fluor, oder Cyano, bevorzugt 4-Cyano, steht, R3 für Wasserstoff oder einen Rest der Formel (b-1) oder (b-3) steht, R9 für Wasserstoff steht, R10 für Wasserstoff steht, R11 für Wasserstoff steht und R12 für Wasserstoff oder C1-6-Alkylcarbonyl steht; R4 für einen Rest der Formel (c-2) oder (c-3) steht, wobei R16 für Wasserstoff steht, R17 für C1-6-Alkyl steht, R18 für C1-6-Alkyl steht und R18a für Wasserstoff steht;
    R6 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, -CH2-C3-10-Cycloalkyl oder -C1-6-Alkyl-Ar2 steht;
    R7 für Sauerstoff oder Schwefel steht; oder R6 und R7 zusammen einen dreiwertigen Rest der Formel (x-2) oder (x-4) bilden.
  • Ganz besonders bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen r und s für 1 stehen, t für 0 steht, > Y1-Y2 für einen dreiwertigen Rest der Formel (y-1) oder (y-2) steht, Z für -(CH2)2-steht, R1 für Halogen, bevorzugt für Chlor und ganz besonders bevorzugt für 3-Chlor steht, R2 für Halogen, bevorzugt für Chlor und ganz besonders bevorzugt für 4-Chlor, oder für Cyano, bevorzugt für 4-Cyano, steht, R3 für einen Rest der Formel (b-1) oder (b-3) steht, wobei R9 für Wasserstoff steht, R10 und R11 für Wasserstoff stehen und R12 für Wasserstoff oder C1-6-Alkylcarbonyl steht; R4 für einen Rest der Formel (c-2) oder (c-3) steht, wobei R16 für Wasserstoff steht, R17 für C1-6-Alkyl steht, vorzugsweise Methyl steht, R18 für C1-6-Alkyl, vorzugsweise Methyl, steht, und R18a für Wasserstoff steht; R6 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, -CH2-C3-10-Cycloalkyl oder -C1-6-Alkyl-Ar2 steht; R7 für Sauerstoff oder Schwefel steht; oder R6 und R7 zusammen einen dreiwertigen Rest der Formel (x-4) bilden.
  • Die am meisten bevorzugten Verbindungen der Formel (I) sind:
    6-[Amino(4-chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]4-[2-(3-chlorphenyl)ethyl]-1-methyl-2(1H)-chinolinon
    4-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]-6-[(4-chlorphenyl)hydroxy(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-1-methyl-2(1H)-chinolinon
    α-(4-Chlorphenyl)-5-[2-(3-chlorphenyl)ethyl]-α-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-tetrazol[1,5-a]chinolin-7-methanamin
    N-[(4-Chlorphenyl)[5-[2-(3-chlorphenyl)ethyl]tetrazol[1,5-a]chinolin-7-yl](1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-acetamid
    N-[(4-Chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)[5-(2-phenylethyl)tetrazol[1,5-a]chinolin-7-yl]methyl]-acetamid und
    4-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]-6-[(4-chlorphenyl)hydroxy(4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl]-1-methyl-2-(1H)-chinolinon
    und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze
  • Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze und N-Oxide und stereochemisch isomere Formen lassen sich auf herkömmliche Weise darstellen, beispielsweise durch ein Verfahren, bei dem man:
    • a) eine Verbindung der Formel (II):
      Figure 00120001
      mit einem Reagens cyclisiert, das eine Verbindung der Formel (I) bildet, in welcher R6 für Wasserstoff steht und R7 für Sauerstoff steht;
    • b) eine Verbindung der Formel (III):
      Figure 00120002
      in welcher W1 für eine Abgangsgruppe bzw. reaktive Gruppe steht, mit einem Reagens umsetzt, das entweder mit der W1-Gruppe in Verbindung (III) reagiert oder diese ersetzt, unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), in welcher R6 für Wasserstoff steht und R7 für eine Sauerstoff- oder eine Schwefelgruppe steht, oder mit der W1-Gruppe und dem benachbarten Stickstoffatom reagiert, unter direkter oder indirekter Bildung einer Verbindung der Formel (I), in welcher R6 und R7 zusammen einen dreiwertigen Rest ausgewählt aus den Formeln (x-1) bis (x-10) bilden; oder
    • c) eine Verbindung der Formel (IV)
      Figure 00130001
      in welcher W2 für eine Abgangsgruppe steht, mit einem Imidazolreagens umsetzt, das die Gruppe W2 durch eine R4-Gruppe der Formel (c-1) ersetzt; oder
    • d) eine Verbindung der Formel (V):
      Figure 00130002
      mit einem Imidazolreagens umsetzt, unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), in welcher R4 für eine Gruppe der Formel (c-2) steht, oder mit einem 3- Mercapto-4-C1-6-alkyl-1,2,4-triazolreagens umsetzt, unter Bildung des entsprechenden 3-Mercapto-4-C1-6-alkyl-1,2,4-triazolderivats, das gegebenenfalls unter Bildung des entsprechenden 3-Methylmercaptoderivats methyliert wird, und anschließend die 3-Mercapto- bzw. 3-Methylmercaptogruppe entfernt, unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), in welcher R4 für eine Gruppe der Formel (c-3) steht, in welcher R18 für eine C1-6-Alkylgruppe steht; oder mit einem 3-Brompyridylreagens umsetzt, unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), in welcher R4 für eine Gruppe der Formel (c-4) steht; oder
    • e) eine Verbindung der Formel (VI):
      Figure 00140001
      mit einem Reagens umsetzt, das die Verbindung (VI) in eine Verbindung der Formel (I) umwandelt, in welcher R6 für Wasserstoff steht und R7 für Sauerstoff steht; und gegebenenfalls in beliebiger Reihenfolge eine oder mehrere der folgenden Umwandlungen durchführt: (i) Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I); (ii) Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder N-Oxid davon; (iii) Umwandlung eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder N-Oxids einer Verbindung der Formel (I) in die Stammverbindung der Formel (I); (iv) Darstellung einer stereochemisch isomeren Form einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder N-Oxids davon.
  • Was Verfahren a) betrifft, so läßt sich dieses wie zum Beispiel in WO 97/21701 und WO 98/49157 (auf die oben verwiesen wurde) beschrieben durchführen. Die Cyclisierung kann somit zum Beispiel so erfolgen, daß man die Verbindung der Formel (II) einer Acetylierungsreaktion unterzieht, zum Beispiel durch Behandlung mit dem Anhydrid einer Carbonsäure, beispielsweise Essigsäureanhydrid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, zum Beispiel Toluol, und anschließender Umsetzung mit einer Base wie Kalium-tert.-butanolat in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie 1,2-Dimethoxyethan.
  • Was Verfahren b) betrifft, so läßt sich dieses ebenfalls wie zum Beispiel in WO 97/21701 und WO 98/49157 (auf die oben verwiesen wurde) für die Herstellung von Verbindungen, in denen R7 für Sauerstoff steht, beschrieben durchführen, zum Beispiel durch Hydrolyse eines Ethers der Formel (II), in welchem W1 für C1-6-Alkyloxy steht, in einer wäßrigen Lösung einer Säure wie Salzsäure.
  • Was Verfahren b) betrifft, so läßt sich dieses für die Herstellung von Verbindungen, in denen R6 und R7 zusammen einen dreiwertigen Rest der Formel (x-1) bis (x-10) bilden, wie zum Beispiel in WO 00/39082 beschrieben (auf die oben verwiesen wurde) durchführen. Steht W1 zum Beispiel für Chlor, so kann man die Verbindung der Formel (III) mit einer Azidverbindung, zum Beispiel Natriumazid, unter Bildung einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), in welcher R6 und R7 zusammen einen dreiwertigen Rest der Formel (x-4) bilden, umsetzen.
  • Was Verfahren c) betrifft, so läßt sich dieses zum Beispiel durchführen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (IV), wobei W2 für eine geeignete Abgangsgruppe wie zum Beispiel Chlor, Brom, Methansulfonyloxy oder Benzolsulfonyloxy steht, einer N-Alkylierung mit einem Zwischenprodukt der Formel (IVa) unterzieht, unter Bildung einer als Verbindung der Formel (I-a) wiedergegebenen Verbindung der Formel (I), in welcher R4 für einen Rest der Formel (c-1) steht:
  • Figure 00160001
  • Die Umsetzung läßt sich in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Acetonitril und gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base wie zum Beispiel Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Triethylamin durchführen. Die Geschwindigkeit der Umsetzung läßt sich durch Rühren erhöhen. Die Umsetzung läßt sich zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich zwi schen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur durchführen.
  • Verbindungen der Formel (I-a) lassen sich auch darstellen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (V), in welchem W2 für Hydroxy steht, mit einem Zwischenprodukt der Formel (X), in welchem Y für Sauerstoff oder Schwefel steht, wie zum Beispiel einem 1,1'-Carbonyldiimidazol, umsetzt.
  • Figure 00170001
  • Diese Umsetzung läßt sich zweckmäßigerweise in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Tetrahydrofuran durchführen, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, und bei einer Temperatur im Bereich zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.
  • Was Verfahren d) betrifft, so lassen sich die als Verbindungen der Formel (I-b-1) wiedergegebenen Verbindungen der Formel (I), in welchen R4 für einen Rest der Formel (c-2) steht, R3 für Hydroxy steht und R17 für C1-6-alkyl steht, darstellen, indem man ein Keton-Zwischenprodukt der Formel (V) mit einem Zwischenprodukt der Formel (III-1) umsetzt. Diese Umsetzung erfordert die Gegenwart einer geeigneten starken Base wie zum Bei spiel Butyllithium in einem geeigneten Lösungsmittel wie zum Beispiel Tetrahydrofuran und die Gegenwart eines geeigneten Silanderivats wie zum Beispiel Triethylchlorsilan. Während der Aufarbeitung wird ein Silan-Zwischenprodukt hydrolysiert. Es können auch andere Vorschriften mit Schutzgruppen analog Silanderivaten zur Anwendung kommen.
  • Figure 00180001
  • Die als Verbindungen der Formel (I-b-2) wiedergegebenen Verbindungen der Formel (I), in welchen R4 für einen Rest der Formel (c-2) steht, R3 für Hydroxy steht und R17 für Wasserstoff steht, lassen sich darstellen, indem man ein Keton-Zwischenprodukt der Formel (V) mit einem Zwischenprodukt der Formel (III-2), in welchem PG für eine Schutzgruppe wie zum Beispiel eine Sulfonylgruppe, beispielsweise eine Dimethylaminosulfonylgruppe, die sich nach der Additionsreaktion entfernen läßt, steht, umsetzt. Diese Umsetzung wird analog der Darstellung von Verbindungen der Formel (I-b-1) durchgeführt, wo rauf sich die Entfernung der Schutzgruppe PG anschließt, was Verbindungen der Formel (I-b-2) liefert.
  • Weiterhin Verfahren c) betreffend lassen sich die Verbindungen der Formel (I), in welchen R4 für einen Rest der Formel (c-3) steht, darstellen, indem man die Verbindung der Formel (IV) mit dem Triazolreagens umsetzt, vorzugsweise in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran in Gegenwart einer starken Base wie Butyllithium bei einer Temperatur im Bereich zwischen –78°C und Raumtemperatur. Wird das 3-Mercaptoderivat methyliert, so geschieht dies zweckmäßigerweise mit Methyliodid in Gegenwart einer Base wie Natriummethylat. Die Abspaltung der 3-Mercaptogruppe erfolgt zweckmäßigerweise mit Natriumnitrit, zum Beispiel in THF/H2O in Gegenwart von Salpetersäure. Die Abspaltung der 3-Methylmercaptogruppe erfolgt zweckmäßigerweise mit Raney-Nickel in Ethanol oder Aceton.
  • Was Verfahren e) betrifft, so läßt sich dieses zum Beispiel wie in WO 97/21701 (auf die oben verwiesen wurde) durchführen, indem man das Nitron der Formel (VI) mit dem Anhydrid einer Carbonsäure, zum Beispiel Essigsäureanhydride, umsetzt und so den entsprechenden Ester in der 2-Stellung des Chinolinrests bildet, und dieser Ester kann dann in situ unter Verwendung einer Base wie Kaliumcarbonat zum entsprechenden Chinolinon hydrolysiert werden. Alternativ dazu kann man den obigen Nitron mit Tosylchlorid zum entsprechenden Tosylat umsetzen, das dann in situ hydrolysiert werden kann.
  • Beispiele für die Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) schließen die folgenden Reaktionen ein:
    • a) Verbindungen der Formel (I-b) lassen sich in Verbindungen der Formel (I-c), die als Verbindungen der Formel (I) definiert sind, in welchen R4 für einen Rest der Formel (c-2) steht und R3 für Wasserstoff steht, umwandeln, indem man die Verbindungen der Formel (I-b) geeigneten Reduktionsbedingungen aussetzt, wie zum Beispiel Rühren in Essigsäure in Gegenwart von Formamid oder Behandlung mit Natriumborhydrid/Trifluoressigsäure.
      Figure 00200001
    • b) Verbindungen der Formel (I-b) lassen sich in Verbindungen der Formel (I-f), in welchen R3 für Halogen steht, umwandeln, indem man die Verbindungen der Formel (I-b) mit einem geeigneten Halogenierungsmittel wie zum Beispiel Thionylchlorid oder Phosphortribromid umsetzt. Anschließend kann man die Verbindungen der Formel (I-f) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel mit einem Reagens der Formel H-NR11R12 behandeln, wodurch man Verbindungen der Formel (I-g) erhält.
      Figure 00210001
    • c) Verbindungen der Formel (I-b) lassen sich in Verbindungen der Formel (I-g) umwandeln, zum Beispiel durch Behandeln mit SOCl2 und anschließend NH3/iPrOH, zum Beispiel in einem Tetrahydrofuranlösungsmittel, oder durch Behandeln mit Essigsäureammoniumsalz bei einer Temperatur im Bereich zwischen 120 und 180°C, oder durch Behandeln mit Sulfamid bei einer Temperatur im Bereich zwischen 120 und 180°C.
    • d) Verbindungen der Formel (I-f) lassen sich in Verbindungen der Formel (I-c) umwandeln, zum Beispiel durch Behandeln mit SnCl2 in Gegenwart von konzentrierter HCl in Essigsäure unter Rückfluß;
    • e) Verbindungen der Formel (I), in welchen X für Sauerstoff steht, lassen sich mit einem Reagens wie Phosphorpentasulfid oder Lawessons Reagens in einem geeigneten Lösungsmittel wie zum Beispiel Pyridin in entsprechende Verbindungen der Formel (I), in welchen X für Schwefel steht, umwandeln;
    • f) Verbindungen der Formel (I), in welchen R9 für C1-6-Alkyloxycarbonyl steht, lassen sich nach herkömmlichen Reduktionsvorschriften zum Beispiel unter Anwendung von Lithiumaluminiumhydrid in entsprechende Verbindungen der Formel (I) umwandeln, in welchen R9 für Hydroxymethyl steht;
    • g) Verbindungen der Formel (I), in welchen R3 für einen Rest der Formel (b-1) steht, wobei R10 für Wasserstoff steht, lassen sich in entsprechende Verbindungen der Formel (I), in welchen R3 für einen Rest der Formel (b-3) steht, wobei R11 für Wasserstoff steht und R12 für C1-6-Alkylcarbonyl steht, umwandeln, zum Beispiel mit einem geeigneten Nitril, zum Beispiel Acetonitril;
    • h) Verbindungen der Formel (I), in welchen R6 für Wasserstoff steht, lassen sich in entsprechende Verbindungen der Formel (I), in welchen R6 für C1-6-Alkyl steht, umwandeln, zum Beispiel durch Behandeln mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, zum Beispiel einem C1-6-Alkylhalogenid, in Gegenwart einer Base, zum Beispiel NaH, in einem geeigneten Lösungsmittel wie THF oder DMF.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch nach im Stand der Technik bekannten Reaktionen bzw. Transformationen funktioneller Gruppen ineinander umgewandelt werden. Eine Reihe solcher Transformationen wurden bereits oben beschrieben. Andere Beispiele sind die Hydrolyse von Carbonsäureestern zur entsprechenden Carbonsäure oder zum entsprechenden Alkohol; die Hydrolyse von Aminen zu den entsprechenden Carbonsäuren bzw. zu den entsprechenden Aminen; die Hydrolyse von Nitrilen zu den entsprechenden Amiden; Aminogruppen an Imidazol oder Phenyl können durch im Stand der Technik bekannte Diazotierungsreaktionen und anschließendes Ersetzen der Diazogruppe durch Wasserstoff gegen Wasserstoff ausgetauscht werden; Alkohole können in Ester und Ether umgewandelt werden; primäre Amine können in sekundäre oder tertiäre Amine überführt werden; Doppelbindungen können zur entsprechenden Einfachbindung hydriert werden.
  • Die in den oben beschriebenen Verfahren eingesetzten Zwischenprodukte und Ausgangsmaterialen können auf herkömmliche Weise unter Anwendung von im Stand der Technik bekannten Vorschriften hergestellt werden, zum Beispiel wie in den obenerwähnten Patentschriften WO 97/16443, WO 97/21701, WO 98/40383, WO 98/49157 und WO 00/39082 beschrieben.
  • Im Verfahren b) als Ausgangsmaterialien eingesetzte Verbindungen der Formel (III), in welchen W1 für Chlor steht, lassen sich somit zum Beispiel in dem Fall, daß R3 für Hydroxy steht und R4 für einen Rest der Formel (c-2) oder (c-3) steht, darstellen, indem man eine Verbindung der Formel (VII):
    Figure 00230001
    mit einem Imidazol-, einem Triazol- oder einem Pyridylreagens in einer Weise analog der oben für Verfahren d) beschriebenen umsetzt.
  • Die Verbindung der Formel (VII) läßt sich durch Chlorieren einer Verbindung der Formel (VIII) darstellen:
  • Figure 00240001
  • Die Chlorierung der obigen Verbindung der Formel (VII) kann zweckmäßigerweise durch Behandeln mit Phosphoroxychlorid erfolgen.
  • Die Verbindung der Formel (VIII) läßt sich durch Oxidieren einer Verbindung der Formel (IX) darstellen:
  • Die Oxidation der Verbindung der Formel (IX) kann zum Beispiel durch Behandeln von
    Figure 00240002
    der Verbindung mit einer Persäure wie 3-Chlorbenzolcarboperoxosäure erfolgen, vorzugsweise in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie Dichlormethan.
  • Die Verbindung der Formel (IX) kann zum Beispiel aus einer Verbindung der Formel (X) dargestellt werden:
    Figure 00250001
    wobei W3 für eine Oxogruppe oder eine geschützte Oxogruppe wie eine Ethylendioxygruppe steht und W4 für eine Abgangsgruppe oder einer Vorstufengruppe für die Einheit (A) steht:
  • Figure 00250002
  • Steht W4 für eine Abgangsgruppe, so kann es sich hierbei zum Beispiel um eine Halogengruppe, beispielsweise eine Chlorgruppe, handeln, die mit einer Verbindung der Formel:
    Figure 00250003
    in welcher W5 für eine geeignete Abgangsgruppe steht, umgesetzt werden kann: steht Z zum Beispiel für -O-, so kann es sich bei der Abgangsgruppe W5 um Wasserstoff handeln, und steht W4 für Chlor, so kann man die Umsetzung in Gegenwart von Natriumhydrid durchführen, vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid.
  • Steht W4 für eine Vorstufengruppe, so kann es sich hierbei zum Beispiel um eine Methylgruppe handeln, die mit einer Verbindung der Formel umgesetzt werden kann,
    Figure 00260001
    in welcher W6 für eine geeignete Abgangsgruppe wie eine Halogengruppe (zum Beispiel Chlorgruppe) steht, unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), in welcher Z für eine -CH2CH2-Gruppe steht; die Umsetzung wird vorteilhaft in einem basischen Medium durchgeführt, das zum Beispiel N-(1-Methylethyl)-2-propanamin und N,N,N',N'-Tetramethyl-1,2-ethandiamin mit Butyllithium in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran enthält.
  • Die Oxoschutzgruppe läßt sich nach der Umsetzung der Verbindung der Formel (X) zum Beispiel durch Behandeln mit einer Säure wie Salzsäure in einem Lösungsmittel wie Methanol abspalten. Alternativ dazu kann die Oxoschutzgruppe unter Bildung der entsprechenden oxogeschützten Formen der Verbindungen der Formeln (VII) oder (VIII) in ihrer Stellung verbleiben und nach der Bildung dieser Verbindungen entfernt werden; die Abspaltung kann analog wie für die Umwandlung von Verbin dungen der Formel (X) in Verbindungen der Formel (IX) beschrieben erfolgen.
  • Die oben als Zwischenprodukte eingesetzten Verbindungen der Formel (X) lassen sich auf herkömmliche Weise darstellen. So kann man die Verbindung, wenn W4 für eine Methylgruppe steht, darstellen, indem man eine Verbindung der Formel (XI)
    Figure 00270001
    mit einer Säure wie Salzsäure und dann mit FeCl3 und ZnCl2 umsetzt und anschließend 3-Buten-2-on zusetzt. Verbindungen der Formel (X), in welchen W4 für eine andere C1-6-Alkylgruppe steht, lassen sich auf analoge Weise erhalten.
  • Verbindungen der Formel (X), in welchen W4 für eine Chlorgruppe steht, lassen sich durch Chlorieren der entsprechenden Hydroxygruppe in einer Verbindung der Formel (XII) erhalten:
  • Figure 00280001
  • Verbindungen der Formel (XII) können durch Cyclisieren von Verbindungen der Formel (XI) auf herkömmliche Weise dargestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (III), in welchen W1 für eine C1-6-Alkyloxygruppe steht und R3 für Hydroxy steht, lassen sich alternativ dazu darstellen, indem man zum Beispiel eine Verbindung der Formel (XIII):
    Figure 00280002
    in welcher W7 für eine Abgangsgruppe, zum Beispiel eine Halogengruppe, beispielsweise eine Bromgruppe, steht, mit einer Verbindung der Formel (XIV) umsetzt:
  • Figure 00290001
  • Die Umsetzung von Verbindungen der Formeln (XIII) und (XIV) wird zweckmäßigerweise in Gegenwart von n-Butyllithium durchgeführt, zum Beispiel in Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran.
  • Die obige Verbindung der Formel (XIII) läßt sich aus der entsprechenden Chinolinonverbindung darstellen, zum Beispiel durch Behandeln mit POCl3 unter Bildung der entsprechenden 2-Chlorverbindung, die dann mit einem geeigneten C1-6-Alkanol zur gewünschten 2-C1-6-Alkoxyverbindung umgesetzt werden kann. Die Chinolinon-Ausgangsverbindung läßt sich wie in den Beispielen unten beschrieben durch eine Cyclisierungsreaktion erhalten.
  • Die als Ausgangsmaterialen in Verfahren c) oben eingesetzten Verbindungen der Formel (IV), in welchen zum Beispiel R3 für Wasserstoff steht und W2 für Hydroxy steht, können durch Reduktion der entsprechenden, in Verfahren d) als Ausgangsverbindungen eingesetzten Verbindungen der Formel (V) dargestellt werden; die Reduktion erfolgt geeigneterweise mit Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel wie Methanol. Die entsprechenden Verbindungen der Formel (IV), in welchen W2 für Halogen, zum Beispiel Chlor, steht, lassen sich erhalten, indem man die vorgenannten Hydroxyverbindungen halogeniert, zum Beispiel mit Thionylchlorid.
  • Die als Ausgangsmaterialien in Verfahren d) eingesetzten Verbindungen der Formel (V) lassen sich zum Beispiel darstellen, indem man eine Verbindung der Formel (VIII) oben analog wie für Verfahren e) beschrieben behandelt, durch Umsetzung mit Tosylchlorid und anschließende Hydrolyse des auf diese Weise erhaltenen Tosylats. Falls gewünscht, kann die so erhaltene Verbindung, in welcher R6 für Wasserstoff steht, wie oben beschrieben in eine Verbindung mit einer anderen R6-Gruppe umgewandelt werden.
  • Alternativ dazu lassen sich Verbindungen der Formel (V) erhalten, indem man eine Verbindung der Formel (XV) cyclisiert:
    Figure 00300001
    und, falls erforderlich, die W3-Oxoschutzgruppe entfernt.
  • Die Cyclisierung der Verbindung der Formel (XV) kann auf herkömmliche Weise durchgeführt werden, zum Beispiel indem man Vorschriften analog den in WO 97/16443 beschriebenen anwendet, vorteilhaft indem man die Verbindung der Formel (XV) einer Acetylierungsreaktion unterzieht, zum Beispiel durch Behandeln mit Essigsäureanhydrid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, zum Beispiel Toluol, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base zum Neutralisieren von während der Umsetzung freigesetzter Säure, und anschließende Behandlung mit einer Base wie Kalium-tert.-butanolat in einem reaktionsinerten Lösungsmittel zum Beispiel 1,2-Dimethoxyethan. Die W3-Oxoschutzgruppe läßt sich auf herkömmliche Weise in die freie Oxogruppe umwandeln, zum Beispiel wie oben beschrieben.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und einige der Zwischenprodukte weisen in ihrer Struktur mindestens ein stereogenes Zentrum auf. Dieses stereogene Zentrum kann in R- oder S-Konfiguration vorliegen.
  • Bei den wie in den oben beschriebenen Verfahren dargestellten Verbindungen der Formel (I) handelt es sich im allgemeinen um racemische Mischungen von Enantiomeren, die sich voneinander nach im Stand der Technik bekannten Trennverfahren trennen lassen. Die racemischen Verbindungen der Formel (I) lassen sich durch Umsetzen mit einer geeigneten chiralen Säure in die entsprechenden diastereoisomeren Salzformen überführen. Diese diastereoisomeren Salzformen werden anschließend zum Beispiel durch selektive oder fraktionierte Kristallisation getrennt und die Enantiomere werden daraus mittels Alkali freigesetzt. Bei einer weiteren Art der Trennung der enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) bedient man sich der Flüssigkeitschromatographie mit einer chiralen stationären Phase. Diese stereochemisch reinen isomeren Formen lassen sich auch aus den entsprechenden stereochemisch reinen isomeren Formen geeigneter Ausgangsmaterialien ableiten, vorausgesetzt, die Umsetzung verläuft stereospezifisch. Ist ein spezifisches Stereoisomer erwünscht, so wird die Verbindung mittels stereospezifischer Herstellungs methoden synthetisiert. Bei diesen Verfahren verwendet man vorteilhafterweise enantiomerenreine Ausgangsmaterialien.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze und stereoisomere Formen haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften, da sie starke farnesylproteintransferase-(FPTase-)hemmende Wirkungen haben.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Hemmung des anomalen Wachstums von Zellen, darunter auch transformierten Zellen, durch Verabreichung einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung bereit. Anomales Wachstum von Zellen bezieht sich auf Zellwachstum, das von normalen Regulationsmechanismen unabhängig ist (zum Beispiel Verlust der Kontaktinhibition). Dazu zählt das anomale Wachstum von: (1) Tumorzellen (Tumoren), die ein aktiviertes ras-Onkogen exprimieren; (2) Tumorzellen, in denen das ras-Protein aufgrund einer onkogenen Mutation eines anderen Gens aktiviert ist, (3) gutartigen und bösartigen Zellen anderer proliferativer Krankheiten, bei denen eine aberrante ras-Aktivierung stattfindet. Weiterhin wurde in der Literatur vorgeschlagen, daß ras-Onkogene nicht nur zum in-vivo-Tumorwachstum aufgrund einer direkten Auswirkung auf das Tumorzellwachstum, sondern auch indirekt, nämlich durch Erleichterung einer tumorinduzierten Angiogenese, beitragen (Rak. J. et al, Cancer Research, 55, 4575-4580, 1995). Mit einem pharmakologischen Angriff auf mutierte ras-Onkogene könnte daher möglicherweise das Wachstum von festen Tumoren in vivo teilweise durch Hemmung der tumorinduzierten Angiogenese unterdrückt werden.
  • Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zur Hemmung des Tumorwachstums durch Verabreichen einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung an ein einer solchen Behandlung bedürftiges Lebewesen, zum Beispiel ein Säugetier (und insbesondere einen Menschen), bereit. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Hemmung des Wachstums von Tumoren, die ein aktiviertes ras-Onkogen exprimieren, durch Verabreichung einer wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen bereit. Zu Tumoren, die gehemmt werden können, zählen Lungenkrebs (zum Beispiel Adenokarzinom und einschließlich nicht kleinzelligem Lungenkrebs), Bauchspeicheldrüsenkrebs (zum Beispiel Bauchspeicheldrüsenkarzinome wie zum Beispiel exokrines Bauchspeicheldrüsenkarzinom), Dickdarmkrebs (zum Beispiel Kolorektalkarzinome, wie beispielsweise Kolon-Adenokarzinom und Kolonadenom), Prostatenkrebs einschließlich der fortgeschrittenen Krankheit, hämopoetische Tumore der Lymphwege (zum Beispiel akute lymphatische Leukämie, B-Zellen-Lymphom, Burkitt-Lymphom), myeloische Leukämien (zum Beispiel akute myeloische Leukämie (AML)), Schilddrüsenfollikelkrebs, Myelodysplasie-Syndrom (MDS), Tumore mesenchymalen Ursprungs (zum Beispiel Fibrosarkome sowie Rhabdomyosarkome), Melanome, Teratokarzinome, Neuroblastome, Gliome, gutartige Hauttumore (zum Beispiel Keratoakanthome), Brustkrebs (zum Beispiel fortgeschrittener Brustkrebs), Nierenkrebs, Ovarialkarzinom, Blasenkrebs sowie Epidermiskrebs, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
  • Die vorliegende Erfindung könnte auch ein Verfahren zur Hemmung sowohl gutartiger als auch bösartiger proliferativer Krankheiten bereitstellen, bei denen ras- Proteine aufgrund einer onkogenen Mutation in Genen aberrant aktiviert werden, wobei diese Inhibierung dadurch erzielt wird, daß man einem Patienten, der solch einer Behandlung bedarf, eine wirksame Menge der im vorliegenden Text beschriebenen Verbindungen verabreicht. Zum Beispiel könnten die gutartige proliferative Erkrankung Neurofibromatose oder Tumore, bei denen ras aufgrund einer Mutation oder Überexpression von Tyrosinkinase-Onkogenen aktiviert wird, durch die erfindungsgemäßen Verbindungen gehemmt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für andere therapeutische Zwecke verwendet werden, beispielsweise:
    • a) die Sensibilisierung von Tumoren gegenüber Strahlentherapie durch Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung vor, während oder nach der Bestrahlung des Tumors zur Krebsbehandlung, beispielsweise wie in WO 00/01411 beschrieben;
    • b) die Behandlung von Athropathien wie rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Arthritis juvenilis, Gicht, Polyarthritis, Arthritis psoriatica, Spondylitis ankylosans und systemischem Lupus erythematosus, beispielsweise wie in WO 00/01386 beschrieben;
    • c) die Inhibierung der Proliferation glatter Muskelzellen einschließlich vaskulärer proliferativer Erkrankungen, Artherosklerose und Restenose, beispielsweise wie in WO 98/55124 beschrieben;
    • d) die Behandlung von entzündlichen Leiden wie Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, allergischer Rhinitis, Graft-versus-Host-Reaktion, Konjunktivitis, Asthma, ARDS, Behcet-Krankheit, Trans plantatabstoßung, Urtikaria, allergische Dermatitis, Alopecia areata, Skleroderm, Exanthem, Ekzem, Dermatomyositis, Akne, Diabetes, systemischem Lupus erythematosus, Kawasaki-Krankheit, multiple Sklerose, Emphysem, zystischer Fibrose und chronischer Bronchitis;
    • e) die Behandlung von Endometriose, Uterusfibrom, dysfunktionellen Uterusblutungen und Endometriumhyperplasie;
    • f) die Behandlung von okularer Gefäßneubildung einschließlich einer Vaskulopathie der Gefäße in der Netz- und Aderhaut;
    • g) die Behandlung von auf heterotrimere G-Protein-Membranfixierung zurückzuführenden Erkrankungen einschließlich Krankheiten, die mit den folgenden biologischen Funktionen bzw. Erkrankungen in Zusammenhang stehen: Geruchssinn, Geschmackssinn, Licht, Wahrnehmung, Neurotransmission, Neurodegeneration, Funktion der endokrinen und exokrinen Drüsen, autokrine und parakrine Regulierung, Blutdruck, Embryogenese, Virusinfektionen, immunologische Funktionen, Diabetes, Obesitas;
    • h) die Inhibierung der viralen Morphogenese, beispielsweise durch Inhibieren der Prenylierungs- oder der Postprenylierungsreaktionen eines viralen Proteins wie zum Beispiel des Large Delta Antigens des Hepatitis-D-Virus, und die Behandlung von HIV-Infektionen;
    • i) die Behandlung von polyzystischen Nieren;
    • j) die Unterdrückung der Induktion von induzierbarem Stickstoffmonoxid einschließlich von durch Stickstoffmonoxid oder Cytokinen vermittelten Krankheiten, septischem Schock, der Inhibierung von Apoptose und der Inhibierung von durch Stickstoffmonoxid bewirkter Zytotoxizität
    • k) die Behandlung von Malaria.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eignen sich insbesondere zur Behandlung sowohl gutartiger als auch bösartiger proliferativer Krankheiten, bei denen die K-ras-B-Isoform als Folge einer onkogenen Mutation aktiviert ist.
  • Die vorliegende Erfindung offenbart daher Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung als Arzneimittel sowie die Verwendung dieser Verbindungen der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines oder mehrerer der obenerwähnten Zustände.
  • Zur Behandlung der obigen Zustände können die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft in Kombination mit einem oder mehreren anderen medizinischen Mittlen, wie Antikrebsmitteln,
    beispielsweise ausgewählt aus Platinkoordinationsverbindungen, zum Beispiel Cisplatin oder Carboplatin, Taxanverbindungen, zum Beispiel Paclitaxel oder Docetaxel, Camptothecinverbindungen, zum Beispiel Irinotecan oder Topotecan, Vincaalkaloiden mit Antitumorwirkung, zum Beispiel Vinblastin, Vincristin oder Vinorelbin, Nukleosidderivaten mit Antitumorwirkung, zum Beispiel 5-Fluoruracil, Gemcitabin oder Capecitabin, Stickstofflost oder Nitrosoharnstoff-Alkylierungsmitteln, zum Beispiel Cyclophosphamid, Chlorambucil, Carmustin oder Lomustin, Anthracyclinderivaten mit Antitumorwirkung, zum Beispiel Daunorubicin, Doxorubicin oder Idarubicin, HER2-Antikörpern, zum Beispiel Trastzumab, und Podophyllotoxinderivaten mit Antitumorwirkung, zum Beispiel Etoposid oder Teniposid, und Antiöstrogenmitteln einschließlich Östrogenrezeptorantagonisten oder selektiven Östrogenrezeptormodulatoren, vorzugsweise Tamoxifen, oder alternativ dazu Toremifen, Droloxifen, Faslodex und Raloxifen, oder Aromataseinhibitoren wie Exemestan, Anastrozol, Letrazol und Vorozol, zur Anwendung gelangen.
  • Zur Behandlung von Krebs kann man die Verbindungen der vorliegenden Erfindung einem Patienten wie oben beschrieben zusammen mit Strahlung verabreichen; eine solche Behandlung kann von besonderem Vorteil sein, da Farnesyltransferaseinhibitoren als strahlungssensibilisierende Substanzen wirken können, zum Beispiel wie in der internationalen Patentschrift WO 00/01411 beschrieben, wodurch die therapeutische Wirkung einer solchen Strahlung verstärkt wird.
  • Strahlung bedeutet ionisierende Strahlung und vor allem Gammastrahlung, insbesondere die von linearen Beschleunigern oder durch die heutzutage gewöhnlich verwendeten Radionukleiden emittierte Strahlung. Die Bestrahlung des Tumors durch Radionukleide kann extern oder intern erfolgen.
  • Vorzugsweise beginnt man mit der Verabreichung des Farnesyltransferaseinhibitors bis zu einen Monat, insbesondere bis zu 10 Tage oder eine Woche, vor der Bestrahlung des Tumors. Weiterhin ist es vorteilhaft, die Bestrahlung des Tumors intervallweise durchzuführen und in dem Zeitraum zwischen der ersten und der letzten Bestrahlungssitzung mit der Verabreichung des Farnesyltransferaseinhibitors fortzufahren.
  • Die Menge an Farnesylproteintransferaseinhibitor, die Strahlungsdosis und die Intervalle zwischen den Strahlungsdosen hängen von einer Reihe von Parametern wie der Tumorart, dessen Lage und der Reaktion des Patienten auf Chemo- bzw. Radiotherapie ab und sind letztendlich in jedem Einzelfall von Arzt und Radiologen festzulegen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Krebstherapie bei einem Wirt, der einen Tumor beherbergt, bei dem man
    • – eine strahlungssensibilisierende Menge eines Farnesylproteintransferaseinhibitors vor, während oder nach
    • – einer Bestrahlung des Wirts in der Nähe des Tumors verabreicht.
  • In Anbetracht ihrer nützlichen pharmakologischen Eigenschaften lassen sich die vorliegenden Verbindungen als verschiedene pharmazeutische Darreichungsformen formulieren.
  • Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen wird eine wirksame Menge einer bestimmten Verbindung in Basen- oder Säureadditionssalzform als Wirkstoff innig mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger abgemischt, wobei dieser Träger je nach der erwünschten Darreichungsform verschiedenste Formen annehmen kann. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen erwünschterweise in einer Einzeldosisform vor, die sich vorzugsweise für die orale, rektale oder perkutane Verabreichung oder für die Verabreichung durch parenterale Injektion eignet. Zum Beispiel kann bei der Herstellung von Zusammensetzungen in Oraldosisform ein beliebiges übliches pharmazeutisches Medium wie zum Beispiel Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dergleichen bei flüssigen Oralpräparaten wie Suspensionen, Sirupen, Elixieren und Lösungen, oder feste Träger wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen bei Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten verwendet werden.
  • Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste Einzeldosisform zur oralen Verabreichung dar, wobei natürlich feste pharmazeutische Träger verwendet werden. Für Parenteralia umfaßt der Träger üblicherweise größtenteils steriles Wasser, obwohl auch andere Bestandteile aufgenommen werden können, zum Beispiel um die Löslichkeit zu unterstützen. So lassen sich zum Beispiel Injektionslösungen herstellen, bei denen der Träger Kochsalzlösung, Glucoselösung oder eine Mischung von Kochsalz- und Glucoselösung umfaßt. Auch lassen sich Injektionssuspensionen herstellen, bei denen geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen verwendet werden können. Bei den Zusammensetzungen, die sich für die perkutane Verabreichung eignen, umfaßt der Träger gewünschtenfalls ein Penetriermittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gewünschtenfalls in Kombination mit kleinen Mengen an beliebigen Zusatzstoffen, die keine wesentliche Schadwirkung auf die Haut ausüben. Diese Zusatzstoffe können die Verabreichung an die Haut erleichtern bzw. bei der Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen nützlich sein. Diese Zusammensetzungen lassen sich auf unterschiedliche Weise verabreichen, zum Beispiel als Transdermalpflaster, als Aufgußmittel oder als Salbe.
  • Besonders vorteilhaft ist es, die genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen zur leichten Verabreichung und Gleichmäßigkeit der Dosierung in Einzeldosisform zu formulieren. Der Ausdruck Einzeldosisform bedeutet im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung bzw. den vorliegenden Ansprüchen physikalisch getrennte Einheiten, die sich als Einheitsdosen eignen, wobei jede Dosis eine vorbestimmte Menge Wirkstoff enthält, die so berechnet ist, daß gemeinsam mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung eintritt. Solche Einzeldosisformen sind zum Beispiel Tabletten (inklusive Tabletten mit Bruchkerbe oder Filmtabletten), Kapseln, Pillen, Pulverbriefchen, Oblaten, Injektionslösungen oder -suspensionen, Teelöffel, Eßlöffel und dergleichen, sowie deren abgeteilte Mehrfache.
  • Dem Fachmann sollte es leichtfallen, die wirksame Menge aufgrund der im folgenden dargestellten Testergebnisse zu bestimmen. Im allgemeinen wird angenommen, daß eine wirksame Menge im Bereich von 0,01 mg/kg bis 100 mg/kg Körpergewicht, insbesondere von 0,05 mg/kg bis 10 mg/kg Körpergewicht liegt. Es kann günstig sein, die erforderliche Dosis in Form von zwei, drei, vier oder mehr Teildosen in geeigneten über den Tag verteilten Zeitabständen zu verabreichen. Diese Teildosen können als Einzeldosisformen formuliert sein, wie zum Beispiel 0,5 bis 500 mg, insbesondere 1 mg bis 200 mg, Wirkstoff pro Einzeldosisform enthalten.
  • Experimenteller Teil
  • Im folgenden Text bedeutet „THF" Tetrahydrofuran, „DIPE" bedeutet Diisopropylether, „EtOAc" bedeutet Essigsäureethylester, „DCM" bedeutet Dichlormethan, „DMF" bedeutet Dimethylformamid und „BuLi" bedeutet n-Butyllithium, „BTEAC" bedeutet Benzyltriethylammonium salz.
  • A. Darstellung der Zwischenprodukte
  • Beispiel A1
    • a) (4-Aminophenyl)(4-chlorphenyl)methanon (0,104 mol) und (Ethoxymethylen)malonsäurediethylester (0,114 mol) wurden unter Rühren über Nacht auf 130°C erhitzt. Das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet, wodurch man 2-[[[4-(4-Chlorbenzoyl)phenyl]amino]carbonyl]-3-ethoxy-2-propensäureethylester (Zwischenprodukt 1) erhielt.
    • b) Eine Mischung von Zwischenprodukt 1 (0,104 mol) in 1-1'-Oxybisbenzol (100 ml) wurde unter Rühren 8 h auf 300°C erhitzt. Die Mischung wurde in Diethylether aufgenommen und das Produkt wurde abfiltriert, wodurch man 14,6 g (39,5%) an 6-(4-Chlorbenzoyl)-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäureethylester, Schmelzpunkt > 300°C (Zwischenprodukt 2) erhielt.
    • c) Eine Mischung von Zwischenprodukt 2 (0,051 mol) in Natriumhydroxid (35 ml) und Wasser (100 ml) wurde unter Rühren über Nacht auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und auf H2O gegossen. Der pH-Wert der Mischung wurde durch Zugabe von 6 N HCl auf 7 gebracht, und die Mischung wurde abfiltriert. Der Niederschlag wurde mit Diethylether gewaschen, in DCM aufgenommen und abfiltriert. Das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet, wodurch man 16 g an 6-(4-Chlorbenzoyl)-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure (Zwischenprodukt 3) erhielt.
    • d) Zwischenprodukt 3 (0,039 mol), Cu-Pulver (0,031 mol) und Chinolin (0,465 mol) wurden 1 h 15 min bei 250°C gerührt. Die Mischung wurde abgekühlt, in DCM aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), abfiltriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Diethylether aufgenommen, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 7,9 g (71%) an (4-Chlorphenyl)(4-hydroxy-6-chinolinyl)methanon (Zwischenprodukt 4) erhielt.
    • e) Eine Mischung von Zwischenprodukt 4 (0,027 mol) in Phosphorylchlorid (100ml) wurde 3 h bei 60°C gerührt. Die Mischung wurde eingedampft und der Rückstand wurde in DCM aufgenommen und mit 10%iger K2CO3-Lösung basisch gestellt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), abfiltriert und eingedampft. Das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet, wodurch man 7,6 g (91%) an (4-Chlorphenyl)(4-chlor-6-chinolinyl)methanon (Zwischenprodukt 5) erhielt.
    • f) Eine Mischung von Phenol (0,026 mol) und Natriumhydrid (0,035 mol) in DMF (15ml) wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Bei Raumtemperatur wurde Zwischenprodukt 5 (0,025 mol) portionsweise zugesetzt, dann wurde DMF (80ml) zugetropft, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugegeben, und die Mischung wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in DCM aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), abfiltriert und zur Trockne eingedampft. Das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet, wodurch man (4-Chlorphenyl)(4-phenoxy-6-chinolinyl)methanon (Zwischenprodukt 6) erhielt.
    • g) Eine Mischung von Zwischenprodukt 6 (0,025 mol) und 3-Chlorbenzolcarboperoxosäure (0,05 mol) in DCM (150ml) wurde 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit einer 10%igen K2CO3-Lösung basisch gestellt und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), abfiltriert und zur Trockne eingedampft. Das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet, wodurch man (4-Chlorphenyl)(4-phenoxy-6-chinolinyl)methanon-N-oxid (Zwischenprodukt 7) erhielt.
    • h) Eine Mischung von Zwischenprodukt 7 (0,025 mol), 4-Methylbenzolsulfonylchlorid (0,0312 mol) in 10%iger K2CO3-Lösung (100 ml) und DCM (100 ml) wurde 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wurde abdekantiert, getrocknet (MgSO4), abfiltriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Diethylether aufgenommen und der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 5 g (53%) an 6-(4-Chlorbenzoyl)-4-phenoxy-2(1H)-chinolinon (Zwischenprodukt 8) erhielt.
    • i) Natriumtetrahydroborat (0,0159 mol) wurde bei Raumtemperatur portionsweise zu einer Lösung von Zwischenprodukt 8 (0,0133 mol) in Methanol (50 ml) gegeben, und die Mischung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde mit Wasser versetzt, und die Mischung wurde eingedampft. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser und Diethylether gewaschen und getrocknet, wodurch man 4 g (80 %) an (±)-6-[(4-Chlorphenyl)hydroxymethyl]-4-phenoxy-2(1H)-chinolinon (Zwischenprodukt 9) erhielt.
  • Beispiel A2
    • a) HCl/Diethylether (0,15 mol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von (4-Aminophenyl)(4-chlorphenyl)-methanon (0,15 mol) in Ethanol (250ml) gegeben, und die Mischung wurde 15 min gerührt. FeCl3. 6 H2O (0,255 mol) und dann ZnCl2 (0,015 mol) wurden zugesetzt, und die Mischung wurde 30 min bei 65°C gerührt. 3-Buten-2-on (0,15 mol) wurde zugegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei 80°C gerührt. Die Mischung wurde auf Eis gegossen und mit NH4OH basisch gestellt. Die Suspension wurde über Celite filtriert, und das Filtrat wurde mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), abfiltriert und zur Trockne eingedampft. Das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet, wodurch man 43,1 g (100%) an (4-Chlorphenyl)(4-methyl-6-chinolinyl)methanon, Schmp. 114°C (Zwischenprodukt 10) erhielt.
    • b) Eine Mischung von Zwischenprodukt 10 (0,15 mol), 1,2-Ethandiol (0,54 mol) und para-Toluolsulfonsäure (0,18 mol) in Toluol (600 ml) wurde über Nacht unter Rühren in einem Wasserabscheider auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit 10%iger K2CO3-Lösung basisch gestellt und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), abfiltriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel aufgereinigt (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99,75/0,25/0,2) (35–70 μm). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft, wodurch man 35 g (73%) an 6-[2-(4-Chlorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-4-methylchinolin (Zwischenprodukt 11) erhielt.
    • c) BuLi (0,0612 mol) wurde tropfenweise zu einer gekühlten (–20°C) Lösung von N,N,N',N'-Tetramethyl-1,2-ethandiamin (0,0612 mol) und N-(1-Methylethyl)-2-propanamin (0,0612 mol) in THF (20 ml) gegeben, und die Mischung wurde 15 min bei –20°C gerührt. Eine Lösung von Zwischenprodukt 11 (0,0408 mol) in THF (45 ml) wurde langsam zugesetzt, und die Mischung wurde 1 h bei –20°C gerührt. 1-Chlor-3-(chlormethyl)benzol (0,049 mol) wurde zugegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser gequencht und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), abfiltriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/EtOAc 70/30) (15–40 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, wodurch man 3,9 g an 6-[2-(4-Chlorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-4-[2-(3-chlorphenyl)ethyl]chinolin (Zwischenprodukt 12a) und 3,9 g an 4-[2-(3-Chlorphenyl)-1-[(3-chlorphenyl)methyl]ethyl]-6- [2-(4-chlorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]chinolin (Zwischenprodukt 12b) erhielt.
    • d) 3-Chlorbenzolcarboperoxosäure (0,042 mol) wurde zu einer Mischung von Zwischenprodukt 12a (0,021 mol) in DCM (100 ml) gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. 10%ige K2CO3-Lösung wurde zugegeben. Die Mischung wurde mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet, wodurch man 6-[2-(4-Chlorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-4-[2-(3-chlorphenyl)ethyl]-, 1-oxidchinolin (Zwischenprodukt 13) erhielt.
    • e) 10%ige K2CO3-Lösung (150 ml) und dann 4-Methylbenzolsulfonylchlorid (0,0315 mol) wurden zu einer Mischung von Zwischenprodukt 13 (0,021 mol) in DCM (150 ml) gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Diethylether wurde zugegeben. Die Mischung wurde dekantiert und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus Diethylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 7 g (71%) an 6-[2-(4-Chlorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-4-[2-(3-chlorphenyl)ethyl]-2(1H)-chinolinon (Zwischenprodukt 14) erhielt.
    • f) BTEAC (0,0015 mol) und dann Iodmethan (0,03 mol) wurden zu einer Mischung von Zwischenprodukt 14 (0,015 mol) in konzentrierter Natronlauge (50 ml) und THF (50 ml) gegeben. Die Mischung wurde über das Wochenende bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugegeben, und die Mischung wurde mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 7,5 g (> 100%) an 6-[2-(4-Chlorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-4-[2-(3-chlor phenyl)ethyl]-1-methyl-2(1H)-chinolinon (Zwischenprodukt 15) erhielt.
    • g) Eine Mischung von Zwischenprodukt 15 (0,015 mol) in 3 N HCl (70 ml) und THF (70 ml) wurde unter Rühren über Nacht auf Rückfluß erhitzt. Wasser wurde zugegeben, und die Mischung wurde mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit DIPE gewaschen und getrocknet, wodurch man 4,5 g (69%) an 6-(4-Chlorbenzoyl)-4-[2-(3-chlorphenyl)ethyl]-1-methyl-2(1H)-chinolinon (Zwischenprodukt 16) erhielt.
  • Beispiel A3
    • a) Eine Mischung von 2-(4-Chlorphenyl)-2-(4-nitrophenyl)-1,3-dioxolan (beschrieben in WO 97/16443) (0,164 mol) in Methanol (500 ml) wurde unter einem Druck von 3 bar 3 Stunden lang mit Raney-Nickel (50 g) als Katalysator hydriert. Nach Ende der Aufnahme von H2 (3 Äquiv.) wurde der Katalysator über Celite abfiltriert, und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Die Umsetzung wurde mit den gleichen Mengen wiederholt. Die Rückstände wurden vereinigt und ohne weitere Aufreinigung verwendet, wodurch man 88 g (97,3% an 4-[2-(4-Chlorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-benzolamin (Zwischenprodukt 17) erhielt.
    • b) Zwischenprodukt 17 (0,32 mol) und (Ethoxymethylen)-1-propandisäurediethylester (0,352 mol) wurden über Nacht bei 130°C an einem Wasserabscheider gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. DCM wurde zugegeben. Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Der Rückstand (160 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Lauf mittel: Cyclohexan/EtOAc 75/25; 15–40 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 120 g (82,7%) an 2-[[[4-[2-(4-Chlorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]phenyl]amino]carbonyl]-3-ethoxy-(2Z)-2-propensäureethylester (Zwischenprodukt 18) erhielt.
    • c) Eine Mischung von Zwischenprodukt 18 (0,09 mol) in 1,1'-Oxybisbenzol (110 ml) wurde 20 Stunden lang bei 300°C gerührt und dann abgekühlt. DIPE und Petrolether wurden zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Die Umsetzung wurde mit den gleichen Mengen wiederholt. Die Rückstände wurden vereinigt und durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 96/4; 15–40 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 11,5 g an 6-[2-(4-Chlorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäureethylester (Zwischenprodukt 19) erhielt.
    • d) Eine Mischung von Zwischenprodukt 19 (0,0175 mol) in Phosphorylchlorid (70 ml) wurde 2 Stunden lang bei 60°C gerührt und dann abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in DCM aufgenommen. Die organische Lösung wurde mit 10%iger K2CO3-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet, wodurch man 8,1 g an 4-Chlor-6-[2-(4-chlorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-3-chinolincarbonsäureethylester (Zwischenprodukt 20) erhielt.
    • e) Natriumhydrid (0,0298 mol) wurde bei 10°C unter einem Stickstoffstrom zu einer Lösung von 3-Chlorphenol (0,0193 mol) in DMF (50 ml) gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt. Eine Lösung von Zwischenprodukt 20 (0,0175 mol) in DMF (50 ml) wurde zugetropft. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, in Wasser gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet, wodurch man 9,01 g an 4-(3-Chlorphenoxy)-6-[2-(4-chlorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-3-chinolincarbonsäureethylester (Zwischenprodukt 21) erhielt.
    • f) 3-Chlorbenzolcarboperoxosäure wurde bei Raumtemperatur zu einer Mischung von Zwischenprodukt 21 (0,0175 mol) in DCM (100 ml) gegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. 10%ige K2CO3-Lösung wurde zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert und als solche ohne weitere Aufreinigung verwendet, wodurch man 4-(3-Chlorphenoxy)-6-[2-(4-Chlorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-3-chinolincarbonsäureethylester-1-oxid (Zwischenprodukt 22) erhielt.
    • g) 10%ige K2CO3-Lösung (150 ml) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt 22 (0,0175 mol) in DCM (150 ml) gegeben. Dann wurde 4-Methylbenzolsulfonylchlorid (0,0219 mol) zugefügt. Die Mischung wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet, wodurch man 13 g an 4-(3-Chlorphenoxy)-6-[2-(4-chlorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-1,2-dihydro-2-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester (Zwischenprodukt 23) erhielt.
    • h) Eine Mischung von Zwischenprodukt 23 (0,0175 mol) in 3 N HCl (140 ml) und THF (30 ml) wurde unter Rühren 4 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt, in Wasser gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 10%iger K2CO3- Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (11,4 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 97,5/2,5; 20–45 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 6,4 g (76%) an 6-(4-Chlorbenzoyl)-4-(3-chlorphenoxy)-1,2-dihydro-2-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester (Zwischenprodukt 24) erhielt.
    • i) Natriumtetrahydroborat (0,034 mol) wurde bei 10°C portionsweise zu einer Lösung von Zwischenprodukt 24 (0,017 mol) in Methanol (100 ml) gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt. Wasser wurde zugegeben, und die Mischung wurde mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 7,5 g (91%) an 4-(3-Chlorphenoxy)-6-[(4-chlorphenyl)hydroxymethyl]-1,2-dihydro-2-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester (Zwischenprodukt 25) erhielt.
    • j) Eine Mischung von Zwischenprodukt 25 (0,0155 mol) in Thionylchlorid (75 ml) wurde unter Rühren 24 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne eingedampft. Das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet, wodurch man 6-[Chlor(4-chlorphenyl)methyl]-4-(3-chlorphenoxy)-1,2-dihydro-2-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester (Zwischenprodukt 26) erhielt.
  • Beispiel A4
    • a) Eine Mischung von Zwischenprodukt 12a (0,0087 mol) und Zwischenprodukt 12b (0,0087 mol) in 3 N HCl (80 ml) und Methanol (30 ml) wurde über Nacht unter Rühren auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf Eis gegossen, mit NH4OH basisch gestellt und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), abfiltriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/EtOAc 96/4) (15–40 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft, wodurch man 2,4 g (34%) an (4-Chlorphenyl)[4-[2-(3-chlorphenyl)ethyl]-6-chinolinyl]-methanon (Zwischenprodukt 27a) und 2,8 g (44%) an (4-Chlorphenyl)[4-[2-(3-chlorphenyl)-1-((3-chlorphenyl)methyl]ethyl]-6-chinolinyl]-methanon (Zwischenprodukt 27b) erhielt.
    • b) 3-Chlorbenzolcarboperoxosäure (0,0129 mol) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt 27a (0,0059 mol) in DCM (25 ml) gegeben, und die Mischung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 10%iger K2CO3-Lösung wurde zugegeben, und die Mischung wurde mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), abfiltriert, auf ein Lösungsmittelvolumen von 50 ml eingedampft und ohne weitere Aufreinigung verwendet, wodurch man an (4-Chlorphenyl)[4-[2-(3-chlorphenyl)ethyl]-1-oxido-6-chinolinyl]methanon (Zwischenprodukt 28) (quant.) erhielt.
    • c) Eine Mischung von Zwischenprodukt 28 (0,0337 mol) in Phosphorylchlorid (100 ml) wurde unter Rühren 30 min auf Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Eis und NH4OH aufgenommen. Die Mischung wurde 3 Stunden lang gerührt und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Der Rückstand (14,2 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/EtOAc 90/10; 20–45 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in DCM und einer kleinen Menge Methanol aufgenommen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 7,45 g (50%) an [2-Chlor-4-[2- (3-chlorphenyl)ethyl]-6-chinolinyl](4-chlorphenyl)methanon, Schmelzpunkt 180°C (Zwischenprodukt 29), erhielt.
    • d) 1,6 M BuLi in Hexan wurde bei –70°C tropfenweise zu einer Mischung von 1-Methyl-1H-imidazol (0,0098 mol) in THF (15 ml) gegeben. Die Mischung wurde 30 min gerührt. ClSiEt3 (0,0098 mol) wurde zugegeben. Die Mischung wurde langsam auf 10°C gebracht und nochmals auf –70°C abgekühlt. 1,6 M BuLi in Hexan (6,1 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt, schnell auf –15°C gebracht und nochmals auf –70°C abgekühlt. Eine Lösung von Zwischenprodukt 29 (0,0082 mol) in THF (40ml) wurde tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde bei –50°C gerührt und dann hydrolysiert und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Der Rückstand (5,4 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Toluol/2-Propanol/NH4OH 87/13/0,5; 15–40 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 2,15 g (50%) an 2-Chlor-α-(4-chlorphenyl)-4-[2-(3-chlorphenyl)ethyl]-α-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-6-chinolinmethanol (Zwischenprodukt 30) erhielt.
  • Beispiel A5
    • a) BuLi (0,058 mol) wurde bei –20°C tropfenweise zu einer Lösung von N-(1-Methylethyl)-2-propanamin (0,058 mol) und N,N,N',N'-Tetramethyl-1,2-ethandiamin (0,058 mol) in THF (95 ml) gegeben, und die Mischung wurde 15 min bei –20°C gerührt. Eine Lösung von Zwischenprodukt 11 (0,0387 mol) in THF (13 ml) wurde bei –20°C tropfenweise zugegeben, und die Mischung wurde 1 h bei –20°C gerührt. (Chlormethyl)benzol (0,0464 mol) wurde bei –20°C zugesetzt, und die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt. Die Mischung wurde hydrolysiert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in DCM und 10%iger K2CO3-Lösung aufgenommen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), abfiltriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/EtOAc 60/40) (35–70 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft, wodurch man 9 g (56%) an 6-[2-(4-Chlorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-4-(2-phenylethyl)chinolin (Zwischenprodukt 31) erhielt.
    • b) Eine Mischung von Zwischenprodukt 31 (0,0216 mol) in 3 N HCl (50 ml) und Methanol (50 ml) wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Die Mischung wurde mit NH4OH basisch gestellt und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), abfiltriert und zur Trockne eingedampft. Das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet, wodurch man 6,5 g (80%) an (4-Chlorphenyl)[4-(2-phenylethyl)-6-chinolinyl]methanon (Zwischenprodukt 32) erhielt.
    • c) Eine Mischung von Zwischenprodukt 32 (0,0175 mol) und 3-Chlorbenzolcarboperoxosäure (0,035 mol) in DCM (100 ml) wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit 10%iger K2CO3-Lösung basisch gestellt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), abfiltriert und zur Trockne eingedampft. Das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet, wodurch man 6,7 g (100%) an (4-Chlorphenyl)[1-oxido-4-(2-phenylethyl)-6-chinolinyl]methanon (Zwischenprodukt 33) erhielt.
    • d) Eine Mischung von Zwischenprodukt 33 (0,0242 mol) in Phosphorylchlorid (100ml) wurde unter Rühren 1 Stunde lang auf Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in DCM aufge nommen. Die Mischung wurde in Eiswasser gegossen und mit NH4OH basisch gestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanon kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet, wodurch man 4,8 g (49%) an (4-Chlorphenyl)[2-chlor-4-(2-phenylethyl)-6-chinolinyl]methanon (Zwischenprodukt 34) erhielt.
    • e) 1,6 M BuLi in Hexan (8.9 ml) wurde bei –70°C unter einem Stickstoffstrom tropfenweise zu einer Mischung von 1-Methyl-1H-imidazol (0,0118 mol) in THF (20 ml) gegeben. Die Mischung wurde 30 min gerührt. ClSiEt3 (0,0142 mol) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde langsam auf Raumtemperatur gebracht und wieder auf –70°C abgekühlt. C (8,9 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt, schnell auf –20°C gebracht und nochmals auf –70°C abgekühlt. Eine Lösung von Zwischenprodukt 34 (0,0118 mol) in THF (50 ml) wurde zugetropft. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei –70°C gerührt, hydrolysiert und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Der Rückstand (8,8 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel aufgereinigt (Laufmittel: Toluol/2-Propanol/NH4OH 85/15/0,5; 20–45 μm). Zwei reine Fraktionen wurden gesammelt und ihre Lösungsmittel wurden abgedampft, wodurch man 1,7 g (35%) an Ausgangsmaterial Zwischenprodukt 34 und 2,3 g (40%) an 2-Chlor-α-(4-chlorphenyl)-α-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-4-(2-phenylethyl)-6-chinolinmethanol (Zwischenprodukt 35) erhielt.
  • Beispiel A6
    • a) 4-Methylbenzolsulfonat (0,0364 mol) und dann Trimethoxymethan (3,636 mol) wurden zu einer Mischung von 5-Brom-1H-indol-2,3-dion (0,364 mol) in Methanol (1200 ml) gegeben. Die Mischung wurde unter Rühren 3 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt, in Eiswasser gegossen und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Der Rückstand (125g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 99/1 und 98/2; 20–45 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (50 g, 52%) wurde in DIPE aufgenommen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 45 g (45%) an 5-Brom-1,3-dihydro-3,3-dimethoxy-2H-indol-2-on (Zwischenprodukt 36) erhielt.
    • b) 1,6 M BuLi in Hexan (0,127 mol) wurde bei –70°C tropfenweise zu einer Mischung von Zwischenprodukt 36 (0,0577 mol) in THF (150 ml) gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt. Eine Lösung von 4-Chlor-N-methoxy-N-methylbenzamid (0,0634 mol) in THF (30 ml) wurde tropfenweise zugefügt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gebracht, 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, hydrolysiert und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanon und Diethylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit DIPE gewaschen und getrocknet, wodurch man 8,05 g (42%) an 5-(4-Chlorbenzoyl-1,3-dihydro-3,3-dimethoxy-2H-indol-2-on, Schmelzpunkt 170°C (Zwischenprodukt 37) erhielt.
    • c) Eine Mischung von Zwischenprodukt 37 (0,151 mol) in 3 N HCl (300 ml) und THF (300 ml) wurde unter Rühren über Nacht auf Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Ein Teil des Lösungsmittels wurde abgedampft. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mehrere Male mit Diethylether gewaschen und mit Toluol im Vakuum getrocknet, wodurch man 40 g (93%) an 5-(4-Chlorbenzoyl)-1H-indol-2,3-dion (Zwischenprodukt 38) erhielt.
    • d) Eine Mischung von Zwischenprodukt 38 (0,119 mol) in Essigsäureanhydrid (150 ml) wurde unter Rühren 1 Stunde lang auf Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. DIPE wurde zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mehrere Male mit DIPE gewaschen und getrocknet, wodurch man 35,5 g (91%) an 1-Acetyl-5-(4-chlorbenzoyl)-1H-indol-2,3-dion (Zwischenprodukt 39) erhielt.
    • e) Eine Mischung von Zwischenprodukt 39 (0,078 mol), Propandisäure (0,094 mol) und NaOAc (0,0094 mol) in HOAc (140 ml) wurde unter Rühren 48 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Wasser wurde zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mehrere Male mit Wasser gewaschen und mit Toluol im Vakuum getrocknet. Die Umsetzung wurde dreimal durchgeführt. Die Rückstände wurden vereinigt, wodurch man 72,9 g (95%) an 6-(4-Chlorbenzoyl)-1,2-dihydro-2-oxo-4-chinolincarbonsäure, Schmelzpunkt > 260°C (Zwischenprodukt 40) erhielt.
    • f) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (0,037 mol), 1-Hydroxybenzotriazol (0,037 mol) und Triethylamin (0,037 mol) wurden bei Raumtemperatur unter einem Stickstoffstrom zu einer Lösung von Zwischenprodukt 40 (0,0244 mol) und 3-Chlorbenzolamid (0,037 mol) in THF (240 ml) gegeben. Die Mischung wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, in Eiswasser gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (11 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,5; 15–35 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 3,2 g (30%) erhielt. Ein Teil dieser Fraktion (0,2 g) wurde aus CH2Cl2/Diethylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,16 g an 6-(4-Chlorbenzoyl)-N-(3-chlorphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-4-chinolincarbonsäureamid-hydrat (1:1), Schmelzpunkt 214°C (Zwischenprodukt 41) erhielt.
    • g) Eine Mischung von Zwischenprodukt 41 (0,0059 mol), Iodmethan (0,0088 mol) und BTEAC (0,0003 mol) in 3 N NaOH (30 ml) und THF (30 ml) wurde 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, in Wasser gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (2,4 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98,5/1,5 bis 95/5/0,2; 15–40 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 0,98 g (35%) eines Rückstands erhielt. Eine Probe des Rückstands (0,75 g) wurde aus CH3CN/Diethylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,585 g an 6-(4-Chlorbenzoyl)-N-(3-chlorphenyl)-1,2-dihydro-N,1-dimethyl-2-oxo-4-chinolincarbonsäureamid, Schmelzpunkt 184°C (Zwischenprodukt 42) erhielt.
  • Beispiel A7
    • a) Eine Mischung von 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (0,037 mol), 1-Hydroxybenzotriazol (0,037 mol) und Triethylamin (0,037 mol) wurde bei Raumtemperatur unter einem Stickstoffstrom zu einer Lösung von Zwischenprodukt 40 (0,0244 mol) und 3-Methylbenzolamin (0,037 mol) in THF (240 ml) gegeben. Die Mischung wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, in Eiswasser gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Ein Teil (0,2 g) des Rückstands (7,3 g, 72%) wurde aus CH2Cl2/Diethylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,16 g an 6-(4-Chlorbenzoyl)-1,2-dihydro-N-(3-methylphenyl)-2-oxo-4-chinolincarbonsäureamid, Schmelzpunkt 230°C (Zwischenprodukt 43) erhielt.
    • b) Eine Mischung von Zwischenprodukt 43 (0,017 mol), Iodmethan (0,034 mol) und BTEAC (0,0008 mol) in 3 N NaOH (70 ml) und THF (70 ml) wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und in Eiswasser gegossen. EtOAc wurde zugegeben. Die Mischung wurde über Celite filtriert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in CH2Cl2/Diethylether aufgenommen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand (4,1 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 98,5/1,5; 15–40 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 2,18 g eines Rückstands erhielt, der weiter durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Toluol/CH3OH 95/5; 15–40 μm) aufgereinigt wurde. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 1,9 g (25%) an 6-(4-Chlorbenzoyl)-1,2-dihydro-N,1-dimethyl-N-(3-methylphenyl)-2-oxo-4-chinolincarboxamid, Schmelzpunkt 91°C (Zwischenprodukt 44) erhielt.
  • B. Darstellung der Endprodukte
  • Beispiel B1
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt 9 (0,0106 mol), 1,1'-Carbonyldiimidazol (0,0318 mol) und NaH (0,0001 mol) in THF (60 ml) wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), abfiltriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Toluol/2-Propanol/NH4OH 90/10/0,1) (15–40 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand (2,1 g) wurde aus 2-Propanon/DIPE kristallisiert, wodurch man 1,2 g (46%) an (±)-6-[(4-Chlorphenyl)-1H-imidazol-1-ylmethyl]-4-phenoxy-2(1H)-chinolinon, Schmelzpunkt 233,3°C, erhielt.
  • Beispiel B2
  • Eine Mischung von 1-Methyl-1H-imidazol (0,0206 mol) in THF (35 ml) wurde unter einem Stickstoffstrom auf –70°C abgekühlt. 1,6 M BuLi (12,9 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde 30 min bei –70°C gerührt. Chlortriethylsilan (0,0206 mol) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde auf 10°C erwärmen gelassen und dann auf –70°C abgekühlt. 1,6 M BuLi (12,9 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei –70°C gerührt, dann auf –15°C gebracht, auf –70°C abgekühlt und unter einem Stickstoffstrom in eine Lösung von Zwischenprodukt 16 (0,00825 mol) in THF (18 ml) gegossen. Die Mischung wurde 30 min bei –70°C gerührt, dann hydrolysiert, mit EtOAc extrahiert und dekantiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (9 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1; 15–40 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und ihre Lösungsmittel wurden abgedampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanon/CH3CN/DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1,9 g an 4-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]-6-[(4-chlorphenyl)hydroxy-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-1-methyl-2(1H)-chinolinon, Schmp. 190°C, erhielt.
  • Beispiel B3
    • a) Thionylchlorid (30ml) wurde auf einem Eisbad abgekühlt und dann kalt auf 4-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]-6-[(4-chlorphenyl)hydroxy(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-1-methyl-2(1H)-chinolinon (siehe Beispiel B2) (0,0025 mol) gegossen. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 40°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne eingedampft. Das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet, wodurch man 6-[Chlor(4-chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-4-[2-(3-chlorphenyl)ethyl]-1-methyl-2(1H)-chinolinonhydrochlorid erhielt.
    • b) NH3/2-Propanol gesättigt (80 ml) wurde bei 10°C tropfenweise zu einer Mischung von 6-[Chlor(4-chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-4-[2-(3-chlorphenyl)ethyl]-1-methyl-2(1H)-chinolinon (siehe Beispiel B3a) (0,017 mol) in THF (80 ml) gegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, hydrolysiert und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Der Rückstand (14 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/2-Propanol/NH4OH 64/35/1 und 48/50/2; 15–35 μm) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 7,2 g an Rückstand erhielt, der aus CH3CN kristallisiert wurde. Der Nieder schlag wurde abfiltriert und getrocknet. Der Rückstand (5,3 g) wurde durch Säulenchromatographie (Laufmittel: CH3OH/(NH4OAc 1% in H2O) 80/20) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (3,8 g) wurde aus CH3CN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 3,2 g (36%) an 6-[Amino(4-chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-4-[2-(3-chlorphenyl)ethyl]-1-methyl-2(1H)-chinolinon, Schmelzpunkt 165°C, erhielt.
  • Beispiel B4
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt 26 (0,0155 mol), 2-Phenyl-1H-imidazol (0,0233 mol) und K2CO3 (0,0465 mol) in Acetonitril (200 ml) wurde unter Rühren 6 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wurde in DCM aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (10,7 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0,5; 15–40 μm) aufgereinigt. Zwei reine Fraktionen (F1 und F2) wurden gesammelt und ihre Lösungsmittel wurden abgedampft, wodurch man 1,35 g F1 (14%) an 4-(3-Chlorphenoxy)-6-[(4-chlorphenyl)(2-phenyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-1,2-dihydro-2-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester und 0,8 g (8%) an F2 erhielt. F2 wurde aus 2-Propanon und Diethylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0, 65 g (7%) an 4-(3-Chlorphenoxy)-6-[(4-chlorphenyl)(2-phenyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-1,2-dihydro-2-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester, Schmelzpunkt 189°C, erhielt.
  • Beispiel B5
  • Eine Lösung von 4-(3-Chlorphenoxy)-6-[(4-chlorphenyl)(2-phenyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-1,2-dihydro-2-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester (siehe Beispiel B4) (0,00221 mol) in THF (12 ml) wurde bei 5°C unter einem Stickstoffstrom tropfenweise zu einer Mischung von LiAlH4 (0,00443 mol) in THF (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 5°C gerührt, auf Raumtemperatur gebracht, 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann abgekühlt. EtOAc wurde tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde langsam hydrolysiert, über Celite filtriert und mit EtOAc gewaschen. Das Filtrat wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (1,25 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1; 15–40 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanon und Diethylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,72 g (57%) an 4-(3-Chlorphenoxy)-6-[(4-chlorplzenyl)(2-phenyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-3-(hydroxymethyl)-2(1H)-chinolinon, Schmelzpunkt 246°C, erhielt.
  • Beispiel B6
  • Natriumazid (0,0123 mol) wurde zu einer Mischung von Zwischenprodukt 30 (0,0041 mol) in DMF (5 0 ml) gegeben. Die Mischung wurde 5 Stunden lang bei 140°C gerührt und in Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und in DCM aufgenommen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Der Rückstand (2,2 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Lauf mittel: Toluol/2-Propanol/NH4OH 90/10/0,6; 15–40 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanon und CH3CN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1 g (46%) an α-(4-Chlorphenyl)-5-[2-(3-chlorphenyl)ethyl]-α-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-tetrazol[1,5-a]chinolin-7-methanol, Schmelzpunkt 242°C, erhielt.
  • Beispiel B7
    • a) Eine Mischung von α-(4-Chlorphenyl)-5-[2-(3-chlorphenyl)ethyl]-α-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-tetrazolo[1,5-a]chinolin-7-methanol (siehe Beispiel B6) (0,00302 mol) in Thionylchlorid (15 ml) wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne eingedampft. Das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet, wodurch man 7-[Chlor(4-chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-5-[2-(3-chlorphenyl)ethyl]-tetrazolo[1,5-a]chinolin-hydrochlorid (1:1) erhielt.
    • b) 2-Propanol/NH3 gesättigt (10 ml) wurde bei 0°C tropfenweise zu einer Mischung von 7-[Chlor(4-chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-5-[2-(3-chlorphenyl)ethyl]-tetrazolo[1,5-a]chinolin-hydrochlorid (1:1) (siehe Beispiel B7a) (0,00302 mol) in THF (20 ml) gegeben. Die Mischung wurde 30 min bei 0°C gerührt, hydrolisiert und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Der Rückstand (1,65 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Toluol/2-Propanol/NH4OH 90/10/0,2; 15–40 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in CH3CN gelöst und in das Ethandisäuresalz (1:2) umgewandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,18 g (8,2%) an α-(4-Chlorphenyl)-5-[2-(3-chlorphenyl)ethyl]-α-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]chinolin-7-methanamin, Schmelzpunkt 160°C, erhielt.
  • Beispiel B8
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt 35 (0,0047 mol) und Natriumazid (0,0141 mol) in DMF (25 ml) wurde 3 Stunden lang bei 140°C gerührt und in Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in DCM aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanon und DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 2 g (86%) an α-(4-Chlorphenyl)-α-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-5-(2-phenylethyl)-tetrazolo[1,5-a]chinolin-7-methanol, Schmelzpunkt 247°C, erhielt.
  • Beispiel B9
  • Konzentrierte Schwefelsäure (0,8 ml) wurde zu einer Mischung von α-(4-Chlorphenyl)-5-[2-(3-chlorphenyl)ethyl]-α-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-tetrazolo[1,5-a]chinolin-7-methanol (siehe Beispiel B6) (0,0019 mol) in Acetonitril (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei 80°C gerührt und dann in 10%ige K2CO3-Lösung gegossen und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wurde aus Diethylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,51 g (47%) an N-[(4-Chlorphenyl)[5-[2-(3-chlorphenyl)ethyl]tetrazolo[1,5-a]chinolin-7-yl] (1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]acetamid, Schmelzpunkt 200°C, erhielt.
  • Beispiel B10
  • Konzentrierte Schwefelsäure (0,5 ml) wurde zu einer Mischung von α-(4-Chlorphenyl)-α-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-5-(2-phenylethyl)tetrazolo[1,5-a]chinolin-7-methanol (siehe Beispiel B8) (0,00202 mol) in Acetonitril (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde unter Rühren 2 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt, auf Eis und eine konzentrierte NH4OH-Lösung gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die Mischung wurde 30 min gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wurde aus Diethylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,45 g (42%) an N-[(4-Chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)[5-(2-phenylethyl)tetrazolo[1,5-a]chinolin-7-yl]methyl]acetamid, Schmelzpunkt 170°C, erhielt.
  • Beispiel B11
  • 1,6 M BuLi (1,6 ml, 0,0025 mol) wurde bei –70°C unter einem Stickstoffstrom tropfenweise zu einer Lösung von 1-Methyl-1H-imidazol (0,0025 mol) in THF (5 ml) gegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten lang gerührt. ClSiEt3 (0,0026 mol) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde 10 Minuten lang gerührt. 1,6 M BuLi (1,4 ml, 0,0022 mol) wurde zugegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt. Eine Lösung von Zwischenprodukt 42 (0,00143 mol) in THF (15 ml) wurde zugefügt. Die Mischung wurde 1 Stunde und 30 Minuten lang bei –70°C gerührt, in 10%ige NH4Cl-Lösung gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abge dampft. Der Rückstand (1,15 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 94/6/0,1; 15–40 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (0,3 g) wurde aus 2-Propanon kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,21 g (27%) an N-(3-Chlorphenyl)-6-[(4-chlorphenyl)hydroxy(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl-1,2-dihydro-N,l-dimethyl-2-oxo-4-chinolincarbonsäureamid, Schmelzpunkt 218°C, erhielt.
  • Beispiel B12
  • BuLi (4,4 ml, 0,0071 mol) wurde bei –70°C unter einem Stickstoffstrom tropfenweise zu einer Lösung von 1-Methyl-1H-imidazol (0,0071 mol) in THF (15ml) gegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten lang gerührt. Chlortriethylsilan (0,0073 mol) wurde zugefügt. Die Mischung wurde 10 Minuten lang gerührt. BuLi (3,9 ml, 0,0063 mol) wurde zugegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten lang gerührt. Es wurde mit einer Lösung von Zwischenprodukt 44 (0,004 mol) in THF (20 ml) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde und 30 Minuten lang bei –70°C gerührt, in 10%ige NH4Cl-Lösung gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (3,8 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 94/6/0,5; 15–40 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, was 1,1 g eines Rückstands lieferte, der aus Petrolether kristallisiert wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,92 g (43%) an 6-[(4-Chlorphenyl)hydroxy(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-1,2-dihydro-N,l-dimethyl-N-(3- methylphenyl)-2-oxo-4-chinolincarbonsäureamid, Schmelzpunkt 185°C, erhielt.
  • Beispiel B13
  • Chlorameisensäure-2,2,2-trichlorethylester (0,0072 mol) wurde bei Raumtemperatur zu einer Mischung von in Beispiel B3 erhaltenem 6-[Amino(4-chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-4-[2-(3-chlorphenyl)ethyl]-1-methyl-2(1H)-chinolinon (0,0014 mol) in DMF (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt, in Eiswasser gegossen, mit K2CO3 basisch gestellt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus CH3CN/DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,54 g (65%) an N'-[(Z)-(4-Chlorphenyl)[4-[2-(3-chlorphenyl)ethyl]-1,2-dihydro-1-methyl-2-oxo-6-chinolinyl](1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-N,N-dimethylmethanimidamid (E), Schmelzpunkt 198°C, erhielt.
  • Beispiel B14
  • BuLi (0,0105 mol) wurde bei –70°C unter einem Stickstoffstrom tropfenweise zu einer Mischung von 3-Brompyridin (0,0105 mol) in Diethylether (15 ml) gegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten lang bei –70°C gerührt. Eine Lösung von Zwischenprodukt 16 (0,0053 mol) in THF (25 ml) wurde bei –70°C zugesetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei –70°C gerührt, in Eiswasser gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1; 15–40 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungs mittel wurde abgedampft, wodurch man 1,5 g (55%) an 4-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]-6-[(4-chlorphenyl)hydroxy-3-pyridinylmethyl]-1-methyl-2(1H)-chinolinon, Schmelzpunkt 115°C, erhielt.
  • Beispiel B15
    • a) Eine Mischung von in Beispiel B14 erhaltenem 4-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]-6-[(4-chlorphenyl)hydroxy-3-pyridinylmethyl]-1-methyl-2(1H)-chinolinon (0,0026 mol) in SOCl2 (15 ml) wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wurde in DCM aufgenommen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 1,5 g an 6-[Chlor(4-chlorphenyl)-3-pyridinylmethyl]-4-[2-(3-chlorphenyl)ethyl]-1-methyl-2(1H)-chinolinon-hydrochlorid (1:1) erhielt. Diese Fraktion wurde direkt in den nächsten Schritt eingesetzt.
    • b) NH3/iPrOH (20 ml) wurde bei 10°C tropfenweise zu einer Mischung von 6-[Chlor(4-chlorphenyl)-3-pyridinylmethyl]-4-[2-(3-chlorphenyl)ethyl]-1-methyl-2(1H)-chinolinon (0,0026 mol) in THF (15 ml) gegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gebracht, 2 Stunden lang gerührt, in Eiswasser gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (1,5 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0,2; 15–40 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 0,65 g (48%) an 6-[Amino(4-chlorphenyl)-3-pyridinylmethyl]-4-[2-(3-chlorphenyl)ethyl]-1-methyl-2(1H)-chinolinon, Schmelzpunkt 90°C, erhielt.
  • Beispiel B16
  • Chlorameisensäure-2,2,2-trichlorethylester (0,00724 mol) wurde zu einer Lösung von in Beispiel B3 erhaltenem 6-[Amino(4-chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-4-[2-(3-chlorphenyl)ethyl]-1-methyl-2(1H)-chinolinon (R121550) (0,00145 mol) in THF (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 80°C gerührt und in Eiswasser gegossen. AcOEt wurde zugesetzt, und die Mischung wurde mit Kaliumcarbonat basisch gestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (1,6 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0,2; 15–40 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 0,32 g eines Rückstands erhielt, der weiter durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Toluol/2-Propanol 90/10; Kromasil 5 μm) aufgereinigt wurde, was 0,139 g (14%) an [(4-Chlorphenyl)[4-[2-(3-chlorphenyl)ethyl]-1,2-dihydro-1-methyl-2-oxo-6-chinolinyl](1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-carbaminsäure-2,2,2-trichlorethylester, MS(MH+) m/e: 691,693,695, 697,699, lieferte.
  • Beispiel B17
  • Konzentrierte H2SO4 (3 Tropfen) wurde zu einer Mischung von in Beispiel B6 erhaltenem α-(4-Chlorphenyl)-5-[2-(3-chlorphenyl)ethyl]-α-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]chinolin-7-methanol (0,0013 mol) in 1,2-Ethandiol (7 ml) gegeben. Die Mischung wurde 18 Stunden lang bei 125°C gerührt und dann auf Eis/10%ige K2CO3-Lösung gegossen und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Der Rückstand (0,88 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Toluol/iPrOH/NH4OH 85/15/1; 15–40 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (0,4 g, 54%) wurde aus CH3CN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,32 g (43%) an 2-[(4-Chlorphenyl)[5-[2-(3-chlorphenyl)ethyl]tetrazolo[1,5a]chinazolin-7-yl](1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methoxy]ethanol, Schmelzpunkt 229°C, erhielt.
  • Beispiel B18
  • H2SO4 (3 Tropfen) wurde zu einer Mischung von in Beispiel B6 erhaltenem α-(4-Chlorphenyl)-5-[2-(3-chlorphenyl)ethyl]-α-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]chinolin-7-methanol (0,0013 mol) in 2-Methoxyethanol (7 ml) gegeben. Die Mischung wurde 48 Stunden lang bei 125°C gerührt, auf Eis/10%ige K2CO3-Lösung gegossen und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97,5/2,5/0,1; 15–40 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (0,12g, 16%) wurde in 2-Propanon/DIPE gelöst und in das Ethandisäuresalz umgewandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,1 g (11%) an 5-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]-7-[(4-chlorphenyl)(2-methoxyethoxy)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]tetrazolo[1,5-a]chinolinethandioat-(1:1)-hydrat (1:1), Schmelzpunkt 156°C, erhielt.
  • Beispiel B19
  • 1,6 M BuLi in Hexan (0,014 mol) wurde bei –70°C unter einem Stickstoffstrom tropfenweise zu einer Mischung von 2,4-Dihydro-4-methyl-3H-1,2,4-triazol-3-thion (0,0074 mol) in THF (40 ml) gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei –70°C gerührt, dann auf 0°C gebracht, 30 Minuten lang gerührt und nochmals auf –70°C abgekühlt. Zwischenprodukt 16 (0,0038 mol) wurde portionsweise zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt, dann auf 0°C gebracht, über das Wochenende bei Raumtemperatur gerührt, in Wasser gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,2; 15–40 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 0,22 g (10%) an 4-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]-6-[(4-chlorphenyl)hydroxy(5-mercapto-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl]-1-methyl-2(1H)-chinolinon, MS (MH+) m/e: 551, 553, 555, erhielt.
  • Beispiel B20
  • Natriumnitrit (0,0007 mol) wurde bei 0°C zu einer Mischung von Salpetersäure (0,0007 mol) in Wasser (1 ml) gegeben. Eine Lösung von in Beispiel B19 erhaltenem 4-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]-6-[(4-chlorphenyl)hydroxy(5-mercapto-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl]-1-methyl-2(1H)-chinolinon (0,0007 mol) in THF (3 ml) wurde tropfenweise zugesetzt (sehr exotherme Reaktion). Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, in Eiswasser gegossen und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 10%iger K2CO3-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kromasil (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0,4; 5 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (0,25 g) wurde aus CH3CN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,12 g (32%) an 4-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]-6-[(4-chlorphenyl)hydroxy(4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3yl)methyl]-1-methyl-2(1H)-chinolinon, Schmelzpunkt 200°C, erhielt.
  • Die folgenden Verbindungen wurden analog einem der obigen Beispiele hergestellt (die Nummer des Beispiels, nach dem sie dargestellt wurden, ist nach der Verbindungsnummer in eckigen Klammern angegeben).
  • Figure 00710001
  • C. Pharmakologisches Beispiel.
  • Beispiel C.1: „In vitro Assay for Inhibition of Farnesyl Protein Transferase"
  • Ein in-vitro-Assay auf Inhibierung von Farnesyltransferase wurde im wesentlichen wie in WO 98/40383, Seiten 33–34, beschrieben durchgeführt.
  • Beispiel C.2: „Ras-Transformed Cell Phenotype Reversion Assay"
  • Der „ras-transformed cell phenotype reversion assay" wurde im wesentlichen wie in WO 98/40383, Seiten 34–36, beschrieben durchgeführt.
  • Beispiel C.3: „Farnesyl Protein Transferase Inhibitor Secondary Tumor Model"
  • Das Sekundärtumormodell für Farnesylproteintransferaseinhibitoren wurde wie in WO 98/40383, Seite 37, beschrieben angewendet.
  • D. Beispiele für Zusammensetzungen: Filmtabletten
  • Herstellung des Tablettenkerns
  • Eine Mischung von 100 g einer Verbindung der Formel (I), 570 g Lactose und 200 g Stärke wird gut vermischt und anschließend mit einer Lösung von 5 g Natriumdodecylsulfat und 10 g Polyvinylpyrrolidon in ungefähr 200 ml Wasser befeuchtet. Die nasse Pulvermischung wird gesiebt, getrocknet und nochmals gesiebt. Dann versetzt man mit 100 g mikrokristalliner Cellulose und 15 g hydriertem Pflanzenöl. Das Ganze wird gut vermischt und zu Tabletten verpreßt, wodurch man 10.000 Tabletten zu je 10 mg einer Verbindung der Formel (I) erhält.
  • Überziehen
  • Eine Lösung von 10 g Methylcellulose in 75 ml denaturiertem Ethanol wird mit einer Lösung von 5 g Ethylcellulose in 150 ml Dichlormethan versetzt. Dann versetzt man mit 75 ml Dichlormethan und 2,5 ml 1,2,3-Propantriol. Man schmilzt 10 g Polyethylenglykol und löst in 75 ml Dichlormethan. Diese Lösung wird zu der obengenannten Lösung zugegeben, wonach man mit 2,5 g Magnesiumoctadecanoat, 5 g Polyvinylpyrrolidon und 30 ml konzentrierter Farbsuspension versetzt und das Ganze homogenisiert. Die Tablettenkerne werden in einem Dragierapparat mit der so erhaltenen Mischung überzogen.

Claims (8)

  1. Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00740001
    und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze und N-Oxide und stereochemisch isomere Formen, wobei r für 0, 1 oder 2 steht; s für 0 oder 1 steht; t für 0 steht; > Y1-Y2 – für einen dreiwertigen Rest der Formel > C=N- (y-1) oder > C=CR9- (y-2) steht, wobei R9 für Wasserstoff oder Halogen steht; Z für C1-2-Alkandiyl steht; R1 für Halogen, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl steht oder zwei R1-Substituenten, die sich orthoständig zueinander am Phenylring befinden, unabhängig zusammen einen zweiwertigen Rest der Formel (a-1) -O-CH2-O- (a-1)bilden können; R2 für Halogen, Cyano, Nitro, -CHO, -CR24=N-OR25, wobei R24 für Wasserstoff steht und R25 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht, steht; R3 für Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel (b-1) oder (b-3) -O-R10 (b-1) -NR11R12 (b-3)steht, wobei R10 für Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel -Alk-OR13 steht; R11 für Wasserstoff steht; R12 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alklycarbonyl, Hydroxy oder C1-6-Alklyoxy steht; Alk für C1-6-Alkandiyl steht und R13 für Wasserstoff steht; R4 für eine Gruppe der Formel (c-2) oder (c-3)
    Figure 00750001
    steht, wobei R16 für Wasserstoff, Halogen oder C1-6-Alkyl steht ; R17 für Wasserstoff oder C1-6-Alkly steht; R18 für Wasserstoff oder C1-6-Alkly steht; R18a für Wasserstoff steht; R6 für Wasserstoff, -(CR20-R21)p-C3-10-Cycloalkyl, -C1-6-Alklyl-CO2R24, -C1-6-Alkyl-C(O)NR22R23, -Alk- Ar2 oder Alk-Het2 oder C1-6-Alkyl steht; p für 0 bis 5 steht; R20 und R21 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl stehen und für jede Iteration von p größer als 1 unabhängig definiert sind; R22 und R23 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder -(CR20R21)p-C3-10-Cycloalkyl stehen, oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein, zwei oder drei weitere Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthält und gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, C1-6-Alkyl, Halogen-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyoxy, OCF3, Hydroxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1-6-alkyl)aminocarbonyl, Amino, Mono- oder Di-(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkylsulfonylamino, Oxim oder Phenyl substituiert ist; R24 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, -(CR20R21)p-C3-10-Cycloalkyl oder Aryl-C1-6-alkyl steht; R7 für Sauerstoff oder Schwefel steht; oder R6 und R7 zusammen einen dreiwertigen Rest der Formel (x-1), (x-2), (x-3), (x-4) oder (x-9) bilden; -CR30=CR31-N= (x-1) -CR30=N-N= (x-2) -C(=O)-NH-N= (x-3) -N=N-N= (x-4) oder -N=N-CR30= (x-9) wobei R30, R31 und R32 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, -OR24, -COOR24, -NR22R23, -C1-6-Alkyl-OR24, -C1-6-Alkyl-SR24, R23R22N-C1-6-Alkyl, -CONR22R23, C2-6--Alkenyl, C2-6-Alkenyl-Ar2, C2-6-Alkenyl-Het2, Cyano, Amino, Thio, C1-6-Alkylthio, -O-Ar2, -S-Ar2 oder Ar2 stehen; Ar2 für Phenyl, Naphthyl oder Phenyl oder Naphthyl substituiert durch einen bis fünf Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, C1-6-Alkyl, Halogen-C1-6-alkyl, -Alkyl-NR22R23, C1-6-Alkyloxy, OCF3, Hydroxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Aryloxy, -NR22R23, C1-6-Alkylsulfonylamino, Oxim oder Phenyl, oder einen zweiwertigen Substituenten der Formel -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-, steht; Het2 für einen mono- oder bicyclischen heterocyclischen Ring mit einem oder mehreren Heteroatomen ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff steht, der gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, C1-6-Alkyl, Halogen-C1-6-alkyl, -Alkyl-NR22R23, C1-6-Alkyloxy, OCF3, Hydroxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, -CONR22R23, -NR22R23, C1-6-Alkylsulfonylamino, Oxim oder Phenyl substituiert ist.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen: r für 0 oder 1 steht, s für 1 steht, t für 0 steht, > Y1-Y2 für einen dreiwertigen Rest der Formel (y-1) oder (y-2) steht, Z für C1-2-Alkandiyl steht, R1 für Halogen oder C1-6-Alkyl steht oder einen zweiwertigen Rest der Formel (a-1) bildet, R2 für Halogen oder Cyano steht, R3 für Wasserstoff oder einen Rest der Formel (b-1) oder (b-3) steht, wobei R10 für Wasserstoff oder -Alk-OR13 steht, R11 für Wasserstoff steht, R12 für Wasserstoff oder C1-6-Alkylcarbonyl steht und R13 für Wasserstoff steht; R4 für einen Rest der Formel (c-2) oder (c-3) steht, wobei R16 für Wasserstoff steht, R17 für C1-6-Alkyl steht, R18 für C1-6-Alkyl steht und R18a für Wasserstoff steht; R6 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, -CH2-C3-10-Cycloalkyl, -C1-6-Alkyl-CO2R24 (R24=H oder Et), Aminocarbonyl-C1-6-alkyl, -Alk-Ar2 oder -Alk-Het2 steht; R7 für Sauerstoff oder Schwefel steht, oder R6 und R7 zusammen einen dreiwertigen Rest der Formel (x-2), (x-3) oder (x-4) bilden.
  3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, in denen: r für 0 oder 1 steht, s für 1 steht, t für 0 steht, > Y1-Y2 für einen dreiwertigen Rest der Formel (y-1) oder (y-2) steht, Z für C1-2-Alkandiyl steht, R1 für Halogen steht, R2 für Halogen oder Cyano steht, R3 für Wasserstoff oder einen Rest der Formel (b-1) oder (b-3) steht, wobei R9 für Wasserstoff steht, R10 für Wasserstoff steht, R11 für Wasserstoff steht und R12 für Wasserstoff oder C1-6-Alkylcarbonyl steht; R4 für einen Rest der Formel (c-2) oder (c-3) steht, wobei R16 für Wasserstoff steht, R17 für C1-6-Alkyl steht, R18 für C1-6-Alkyl steht und R18a für Wasserstoff steht; R6 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, -CH2-C3-10-Cycloalkyl oder -C1-6-Alkyl-Ar2 steht; R7 für Sauerstoff oder Schwefel steht; oder R6 und R7 zusammen einen dreiwertigen Rest der Formel (x-2) oder (x-4) bilden.
  4. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in denen r und s für 1 stehen, t für 0 steht, > Y1-Y2 für einen dreiwertigen Rest der Formel (y-1) oder (y-2) steht, Z für -(CH2)2- steht, R1 für 3-Chlor steht, R2 für 4-Chlor oder 4-Cyano steht, R3 für einen Rest der Formel (b-1) oder (b-3) steht, wobei R9 für Wasserstoff steht, R10 und R11 für Wasserstoff stehen und R12 für Wasserstoff oder C1-6-Alkylcarbonyl steht; R4 für einen Rest der Formel (c-2) oder (c-3) steht, wobei R16 für Wasserstoff steht, R17 für C1-6-Alkyl steht, vorzugsweise Methyl steht, R18 für C1-6-Alkyl, vorzugsweise Methyl, steht, und R18a für Wasserstoff steht; R6 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, -CH2-C3_10-Cycloalkyl oder -C1-6-Alkyl-Ar2 steht; R7 für Sauerstoff oder Schwefel steht; oder R6 und R7 zusammen einen dreiwertigen Rest der Formel (x-4) bilden.
  5. Verbindungen nach Anspruch 1, ausgewählt aus: 6-[Amino(4-chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]4-[2-(3-chlorphenyl)ethyl]-1-methyl-2(1H)-chinolinon 4-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]-6-[(4-chlorphenyl)hydroxy(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-1-methyl-2(1H)-chinolinon α-(4-Chlorphenyl)-5-[2-(3-chlorphenyl)ethyl]-α-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-tetrazol[1,5-a]chinolin-7-methanamin N-[(4-Chlorphenyl)[5-[2-(3-chlor phenyl)ethyl]tetrazol[1,5-a]chinolin-7-yl](1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-acetamid N-[(4-Chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)[5-(2-phenylethyl)tetrazol[1,5-a]chinolin-7-yl]methyl]-acetamid und 4-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]-6-[(4-chlorphenyl)hydroxy(4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl]-1-methyl-2-(1H)-chinolinon und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen.
  6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, bei dem man a) eine Verbindung der Formel (II):
    Figure 00800001
    mit einem Reagens cyclisiert, das eine Verbindung der Formel (I) bildet, in welcher R6 für Wasserstoff steht und R7 für Sauerstoff steht; b) eine Verbindung der Formel (III):
    Figure 00810001
    in welcher W1 für eine Abgangsgruppe bzw. reaktive Gruppe steht, mit einem Reagens umsetzt, das entweder mit der W1-Gruppe in Verbindung (III) reagiert oder diese ersetzt, unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), in welcher R6 für Wasserstoff steht und R7 für eine Sauerstoff- oder eine Schwefelgruppe steht, oder mit der W1-Gruppe und dem benachbarten Stickstoffatom reagiert, unter direkter oder indirekter Bildung einer Verbindung der Formel (I), in welcher R6 und R7 zusammen einen dreiwertigen Rest ausgewählt aus den Formeln (x-1) bis (x-10) bilden; oder c) eine Verbindung der Formel (IV):
    Figure 00810002
    in welcher W2 für eine Abgangsgruppe steht, mit einem Imidazolreagens umsetzt, das die Gruppe W2 durch eine R4-Gruppe der Formel (c-1) ersetzt; oder d) eine Verbindung der Formel (V):
    Figure 00820001
    mit einem Imidazolreagens umsetzt, unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), in welcher R4 für eine Gruppe der Formel (c-2) steht, oder mit einem 3-Mercapto-4-C1-6-alkyl-1,2,4-triazolreagens umsetzt, unter Bildung des entsprechenden 3-Mercapto-4-C1-6-alkyl-1,2,4-triazolderivats, das gegebenenfalls unter Bildung des entsprechenden 3-Methylmercaptoderivats methyliert wird, und anschließend die 3-Mercapto- bzw. 3-Methylmercaptogruppe entfernt, unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), in welcher R4 für eine Gruppe der Formel (c-3) steht, in welcher R18 für eine C1-6-Alkylgruppe steht; oder mit einem 3-Brompyridylreagens umsetzt, unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), in welcher R4 für eine Gruppe der Formel (c-4) steht; oder e) eine Verbindung der Formel (VI):
    Figure 00830001
    mit einem Reagens umsetzt, das die Verbindung (VI) in eine Verbindung der Formel (I) umwandelt, in welcher R6 für Wasserstoff steht und R7 für Sauerstoff steht; und gegebenenfalls in beliebiger Reihenfolge eine oder mehrere der folgenden Umwandlungen durchführt: (i) Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I); (ii) Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder N-Oxid davon; (iii) Umwandlung eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder N-Oxids einer Verbindung der Formel (I) in die Stammverbindung der Formel (I); (iv) Darstellung einer stereochemisch isomeren Form einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder N-Oxids davon.
  7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung als Medizin.
  8. Verbindungen nach Anspruch 7 zur Verwendung bei der Inhibierung von Tumorwachstum.
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