DE60307616T2 - Farnesyl transferase hemmende tricyclische quinazolinederivate substitutiert mit kohlenstoff-gebundenen imidazolen oder triazolen - Google Patents

Farnesyl transferase hemmende tricyclische quinazolinederivate substitutiert mit kohlenstoff-gebundenen imidazolen oder triazolen Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue tricyclische, mit über Kohlenstoff gebundenen Imidazolen oder Triazolen substituierte Chinazolinderivate, ihre Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese neuen Verbindungen enthalten, die Verwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel, sowie Behandlungsmethoden, bei denen diese Verbindungen verabreicht werden.
  • Onkogene codieren häufig Proteinkomponenten von Signalleitungsbahnen, die zur Stimulation des Zellwachstums und der Mitogenese führen. Die Expression von Onkogenen in Zellkulturen führt zu einer Zelltransformation, die dadurch gekennzeichnet ist, daß die Zellen zum Wachstum in Weichagar befähigt sind und daß die Zellen in Form dichter Foci wachsen, denen die Kontaktinhibition, die nicht transformierte Zellen aufweisen, fehlt. Die Mutation bzw. Überexpression bestimmter Onkogene ist häufig mit Humankarzinomen assoziiert. Eine bestimmte Gruppe von Onkogenen, die unter der Bezeichnung ras bekannt ist, wurde in Säugetieren, Vögeln, Insekten, Mollusken, Pflanzen, Pilzen und Hefen identifiziert. Die Familie der Säugetier-ras-Onkogene besteht aus drei Hauptmitgliedern („Isoformen"), nämlich den H-ras-, K-ras- und N-ras-Onkogenen. Diese ras-Onkogene codieren eng miteinander verwandte Proteine, die generisch unter der Bezeichnung p2lras bekannt sind. Sobald sich die mutierten oder onkogenen Formen von p2lras an die Plasmamembranen angeheftet haben, geben sie ein Signal zur Transformation und zum unkontrollierten Wachstum maligner Tumorzellen. Zum Erwerb dieses Transformationspotentials muß die Vorstufe des p2lras-Onkoproteins an dem in einem am Carboxyterminus gelegenen Tetrapeptid befindlichen Cysteinrest enzymkatalysiert farnesyliert werden. Inhibitoren des Enzyms, das diese Modifikation katalysiert, nämlich Farnesyltransferase, verhindern das Anheften von p2lras an die Membran und blockieren das aberrante Wachstum von mit ras transfor mierten Tumoren. Es ist daher fachlich allgemein akzeptiert, daß Farnesyltransferaseinhibitoren als Antikrebsmittel bei Tumoren, bei denen ras an der Transformation beteiligt ist, sehr nützlich sein können.
  • Da mutierte onkogene Formen von ras häufig bei vielen Humankarzinomen, insbesondere bei über 50% aller Fälle von Dickdarm- und Bauchspeicheldrüsenkrebs, auftreten (Kohl et al., Science, Band 260, 1834-1837, 1993), wurde vorgeschlagen, daß Farnesyltransferaseinhibitoren gegen diese Arten von Karzinom äußerst nützlich sein können.
  • In EP-0,371,564 sind (1H-Azol-1-ylmethyl)-substituierte Chinolin- und Chinolinonderivate, die die Plasmaelimination von Retinsäuren supprimieren, beschrieben. Einige dieser Verbindungen sind auch zur Hemmung der Bildung von Androgenen aus Progestinen bzw. zur Hemmung der Wirkung des Aromatase-Enzymkomplexes befähigt.
  • In WO 97/16443, WO 97/21701, WO 98/40383 und WO 98/49157 sind 2-Chinolonderivate beschrieben, die farnesyltransferasehemmende Wirkung zeigen. In WO 00/39082 ist eine Klasse neuer 1,2-kondensierter Chinolinverbindungen beschrieben, die ein über Stickstoff oder Kohlenstoff gebundenes Imidazol tragen und farnesylproteintransferase- und geranylgeranyltransferasehemmende Wirkung zeigen. Andere Chinolinon- und Chinazolinverbindungen mit farnesyltransferasehemmender Wirkung sind in WO 00/12498, WO 00/12499, WO 00/47574, WO 01/53289, WO 01/98302, WO 02/24682, WO 02/24683, WO 02/24686 und WO 02/24687 beschrieben.
  • Unerwarteterweise wurde gefunden, daß die vorliegenden neuen Verbindungen, die alle einen Phenylsubstituenten in der 4-Stellung an der ein über Kohlenstoff gebundenes Imidazol oder Triazol tragenden 2,3-kondensierten Chinolinoneinheit aufweisen, eine farnesylproteintransferasehemmende Wirksamkeit haben.
  • Die vorliegenden Verbindungen haben vorteilhafte Eigenschaften hinsichtlich Löslichkeit und Stabilität.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00030001
    und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze und N-Oxide und stereochemisch isomere Formen, wobei
    r und s jeweils unabhängig voneinander für 0, 1, 2 oder 3 stehen;
    t für 0, 1 oder 2 steht;
    R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander für Hydroxy, Halogen Cyano, Nitro C1-6-Alkyl, -(CR16R17)p-C3-10-Cycloalkyl, Cyano-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, Hydroxycarbonyl-C1-6-alkyl, R20S-C1-6-Alkyl, Trihalogenmethyl, Aryl-C1-6-alkyl, Het1-C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkyl-NR18R19, -C1-6-Alkyl-NR18-C1-6-alkyl-NR18R19, -C1-6-Alkyl-NR18CO-C1-6-alkyl, -C1-6-Alkyl-NR18COAlkAr1, -C1-6-Alkyl-NR18COAr1, C1-6-Alkylsulfonylamino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C1-6-alkyloxy, -C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyloxy, -O-C1-6-Alkyl-NR18R19, Trihalogenmethoxy, Aryl-C1-6-alkyloxy, Het1-C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkenyl, Cyano-C2-6-alkenyl, -C2-6-Alkenyl-NR18R19, Hydroxycarbonyl-C2-6-alkenyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl-C2-6-alkenyl, C2-6-Alkinyl, -CHO, C1-6-Alkylcarbonyl, Hydroxy-C1-6-alkylcarbonyl, Hydroxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, -CONR18R19, -CONR18-C1-6-Alkyl-NR18R19, -CONR18-C1-6-Alkyl-Het1, -CONR18-C1-6-Alkyl- Ar1, -CONR18-O-C1-6-Alkyl, -CONR18-C1-6-Alkenyl, -NR18R19, -OC(O)R20, -CR20=NR21, -CR20=N-OR21, -NR20C(O)NR18R19, -NR20SO2R21, -NR20C(O)R21, -S-R20, -S(O)-R20, -S(O)2R20, -SO2NR20R21, -C(NR22R23) =NR24,
    oder eine Gruppe der Formel -CO-Z oder -CO-NRy-Z stehen, in denen Ry für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl steht und Z für Phenyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit einem oder mehreren Heteroatomen ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff steht, wobei der Phenylring bzw. der heterocyclische Ring gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-6-Alkylthio, Hydroxy, -NR18R19, C1-6-Alkylsulfonylamino, C1-6-Alkyl, Halogen-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy oder Phenyl substituiert ist; oder
    zwei R1- und R2-Substituenten, die am Phenylring benachbart zueinander stehen, unabhängig zusammen einen zweiwertigen Rest der Formel -O-CH2-O- (a-1) -O-CH2-CH2-O- (a-2) -O-CH=CH- (a-3) -O-CH2-CH2- (a-4)oder -O-CH2-CH2-CH2 (a-5)bilden können;
    R16 und R17 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl stehen;
    R18 und R19 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder -(CR16R17)p-C3-10-Cycloalkyl stehen oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein, zwei oder drei weitere Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthält und gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, C1-6-Alkyl, Halogen-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy, OCF3, Hydroxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1-6--alkyl)aminocarbonyl, Amino, Mono- oder Di-(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkylsulfonylamino, Oxim oder Phenyl substituiert ist;
    R20 und R21 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, -(CR16R17)p-C3-10-Cycloalkyl oder Aryl-C1-6-alkyl stehen;
    R22, R23 und R24 unabhängig voneinander für Wasserstoff und C1-6-Alkyl oder C(O)-C1-6-Alkyl stehen;
    p für 0 oder 1 steht;
    R3 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, -(CR16R17)p-C3-10-Cycloalkyl, Halogen-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, Aryl-C1-6-alkyloxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylthio-C1-6-alkyl, Hydroxycarbonyl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-6-alkyl, -C1-6-Alkyl-NR18R19, -C1-6-Alkyl-CONR18R19, Aryl-C1-6-alkyl, Het1-C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, -C2-6-Alkenyl-NR18R19, C2-6-Alkinyl, Hydroxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Aryl oder Het1; oder einen Rest der Formel -O-R7 (b-1) -S-R7 (b-2) -NR8R9 (b-3 ) oder -N=CR7R8 (b-4)steht, wobei R7 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, -(CR16R17)p-C3-10-Cycloalkyl, Aryl-C1-6-alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkylcarbonyl oder -C1-6-Alkyl-C(O)O-C1-6-alkyl-NR18R19 oder einen Rest der Formel -Alk-OR10 oder -Alk-NR11R12 steht;
    R8 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, -(CR16R17)p-C3-10-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl steht;
    R9 für Wasserstoff, Hydroxy, C1-6-Alkyl, -(CR16R17)p-C3-10-Cycloalkyl, C1-6-Alkylcarbonyl-C1-6-alkyl, Aryl-C1-6-alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, Aryl, C1-6-Alkyloxy, eine Gruppe der Formel -NR18R19, C1-6-Alkylcarbonylamino, C1-6-Alkylcarbonyl, Halogen-C1-6-alkylcarbonyl, Aryl-C1-6-alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Trihalogeno-C1-6-alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkylcarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1-6-alkyl)aminocarbonyl, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Aryl- und C1-6-Alkyloxycarbonylsubstituenten substituiert sein kann; Aminocarbonylcarbonyl, Mono- oder Di-(C1-6-alkyl) amino-C1-6-alkylcarbonyl oder einen Rest der Formel -Alk-OR10 oder Alk-NR11R12 steht;
    wobei Alk für C1-6-Alkandiyl steht;
    R10 für Wasserstofff, C1-6-Alkyl, -( CR16R17)p-C3-10-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkylcarbonyl oder Hydroxy-C1-6-alkyl steht;
    R11 für Wasserstoff f, C1-6-Alkyl, -(CR16R17)p-C3-10-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl steht;
    R12 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, -(CR16R17)p-C3-10-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl oder C1-6-Alkylcarbonyl steht;
    R4 für einen Rest der Formel
    Figure 00070001
    steht;
    wobei R13 für Wasserstoff steht;
    R14 für Methyl steht;
    R15 für C1-6-Alkyl steht;
    R5 für Cyano, Hydroxy, Halogen, C1-6-Alkyl, -(CR16R17)p-C3-10-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkyloxy, Hydroxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, oder eine Gruppe der Formel -NR18R19 oder -CONR18R19 steht;
    R6 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, -(CR16R17)p-C3-10-Cycloalkyl, Cyano-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyl-CO2R20, Aminocarbonyl-C1-6-alkyl, -C1-6-Alkyl-NR18R19, R20SO2, R20SO2-C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkyl-OR20, -C1-6-Alkyl-SR20, -C1-6-Alkyl-CONR18-C1-6-alkyl-NR18R19, -C1-6-Alkyl-CONR18-C1-6-alkyl-Het1, -C1-6-Alkyl-CONR18-C1-6-alkyl- Ar1, -C1-6-Alkyl-CONR18-Het1, -C1-6-Alkyl-CONR18-Ar1, -C1-6-Alkyl-CONR18-O-C1-6-alkyl, -C1-6-Alkyl-CONR18-C1-6-alkenyl, -Alk-Ar1 oder -AlkHet1 steht;
    Ar1 für Phenyl, Naphthyl oder durch einen bis fünf Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, C1-6-Alkyl, Halogen-C1-6-alkyl, -Alkyl-NR18R19, C1-6-Alkyloxy, OCF3, Hydroxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, -CONR18R19, -NR18R19, C1-6-Alkylsulfonylamino, Oxim, Phenyl oder einen zweiwertigen Substituenten der Formel -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-; substituiertes Phenyl oder Naphthyl steht;
    Het1 für einen mono- oder bicyclischen heterocyclischen Ring mit einem oder mehreren Heteroatomen ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff steht, der gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, C1-6-Alkyl, Halogen-C1-6-alkyl, -Alkyl-NR18R19, C1-6-Alkyloxy, OCF3, Hydroxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, -CONR18R19, -NR18R19, C1-6-Alkylsulfonylamino, Oxim oder Phenyl substituiert ist.
  • In den obengenannten Definitionen und im folgenden Text steht Halogen allgemein für Fluor, Chlor, Brom und Iod; C1-4-Alkyl definiert geradkettige und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, 1-Methylethyl, 2-Methylpropyl und dergleichen; C1-6-Alkyl umfaßt C1-4-Alkyl sowie dessen höhere Homologe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Pentyl, 2-Methylbutyl, Hexyl, 2-Methylpentyl und dergleichen; C1-6-Alkandiyl definiert zweiwertige, geradkettige und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methylen, 1,2-Ethandiyl, 1,3-Propandiyl, 1,4-Butandiyl, 1,5-Pentandiyl, 1,6-Hexandiyl und deren verzweigte Isomere; Halogen-C1-6-alkyl definiert C1-6-Alkyl mit einem oder mehreren Halogensubstituenten wie beispielweise Trifluormethyl; C2-6-Alkenyl definiert geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit einer Doppelbindung und 2 bis 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Ethenyl, 2-Propenyl, 3-Butenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl und dergleichen; C2-6-Alkinyl definiert geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit einer Dreifachbindung und 2 bis 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Ethinyl, 2-Propinyl, 3-Butinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 3-Methyl-2-butinyl und dergleichen; der Ausdruck „S(O)" bezieht sich auf ein Sulfoxid und der Ausdruck „S(O)2" auf ein Sulfon; Aryl definiert Phenyl, Naphthalenyl, durch einen oder mehrere jeweils unabhängig voneinander aus Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy oder Trifluormethyl, Cyano, Hydroxycarbonyl ausgewählte Substituenten substituiertes Phenyl oder durch einen oder mehrere jeweils unabhängig voneinander aus Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy oder Trifluormethyl, Cyano, Hydroxycarbonyl ausgewählte Substituenten substituiertes Naphthalenyl; C3-10-Cycloalkyl schließt cyclische Kohlenwasserstoffgruppen mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl und derqgleichen ein.
  • Zu den pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalzen gehören pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze und pharmazeutisch unbedenkliche Basenadditionssalze. Zu den obenerwähnten pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen gehören die therapeutisch wirksamen, nicht toxischen Säureadditionssalzformen, die von den Verbindungen der Formel (I) gebildet werden können. Die Verbindungen der Formel (I) mit basischen Eigenschaften können durch Behandeln der Basenform mit einer entsprechenden Säure in ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze umgewandelt werden. Zu den geeigneten Säuren gehören beispielsweise anorganische Säuren wie Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und ähnliche Säuren; oder organische Säuren wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Hydroxyessigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure (d.h. Butandisäure), Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclaminsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Pamoasäure und ähnliche Säuren.
  • Die Verbindungen der Formel (I) mit sauren Eigenschaften können durch Behandeln der sauren Form mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Base in ihre pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditionssalze umgewandelt werden. Als Basensalzformen eignen sich beispielsweise die Ammoniumsalze, die Alkali- und Erdalkalisalze, z.B. die Lithiumsalze, Natriumsalze, Kaliumsalze, Magnesiumsalze, Calciumsalze und dergleichen, Salze mit organischen Basen, z.B. die Benzathinsalze, N-Methyl-D-glucaminsalze, Hydrabaminsalze und Salze mit Aminosäuren wie beispielsweise Arginin, Lysin und dergleichen.
  • Der Ausdruck „Säure- oder Basenadditionssalze" schließt weiterhin die Hydrate und Solvate, die die Verbindungen der Formel (I) bilden können, ein. Beispiele solcher Formen sind zum Beispiel Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
  • Mit dem oben verwendeten Ausdruck „stereochemisch isomere Formen von Verbindungen der Formel (I)" werden alle möglichen Verbindungen definiert, die aus den gleichen, in der gleichen Bindungsreihenfolge gebundenen Atomen bestehen, jedoch unterschiedliche, nicht gegenseitig austauschbare dreidimensionale Strukturen aufweisen, die die Verbindungen der Formel (I) aufweisen können. Falls nicht anders erwähnt oder angegeben, umfaßt die chemische Bezeichnung einer Verbindung das Gemisch aller möglichen stereochemisch isomeren Formen, über die diese Verbindung verfügen kann. Dieses Gemisch kann alle Diastereomere und/oder Enantiomere der molekularen Grundstruktur der Verbindung enthalten. Alle stereochemisch isomeren Formen der Verbindungen der Formel (I), sowohl in reiner Form als auch deren Mischungen miteinander, sollen in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
  • Manche Verbindungen der Formel (I) können auch in ihren tautomeren Formen vorliegen. Obwohl solche Formen nicht ausdrücklich in der obigen Formel angegeben sind, sollen sie in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
  • Der Ausdruck „Verbindungen der Formel (I)" soll im folgenden auch immer die pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze und alle stereoisomeren Formen umfassen.
  • Eine interessante Gruppe von Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel (I), auf die eine oder mehrere der folgenden Einschränkungen zutreffen:
    • a) r und s stehen jeweils unabhängig voneinander für 0, 1 oder 2;
    • b) t steht für 0 oder 1;
    • c) R1 steht für Halogen, C1-6-Alkyl, -(CR16R17)P-C3-10-Cycloalkyl, Trihalogenmethyl, Cyano, Trihalogenmethoxy, C2-6-Alkenyl, Hydroxycarbonyl-C2-6-alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C1-6-alkyloxy, Amino-C1-6-alkyloxy, Hydroxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, -CONR18R19 oder -CH=NOR21; oder zwei R1-Substituenten, die am Phenylring benachbart zueinander stehen, können unabhängig zusammen einen zweiwertigen Rest der Formel -O-CH2-O- (a-1)oder -O-CH2-CH2-O- (a-2)bilden;
    • d) R2 steht für Halogen, Cyano, Nitro, Cyano-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, -C1-6-Alkyl-NR18R19, Het1-C1-6-Alkyl, Cyano-C2-6-alkenyl, -NR18R19, CHO, Hydroxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, -CONR18R19; oder zwei R2-Substituenten, die am Phenylring benachbart zueinander stehen, können unabhängig zusammen einen zweiwertigen Rest der Formel -O-CH2-O- (a-1)oder -O-CH2-CH2-O- (a-2)bilden;
    • e) R3 steht für Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, -(CR16R17)p-C3-10-Cycloalkyl, Halogen-C1-6alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy1-6- alkyl, -C1-6-Alkyl-NR18R19, Het1-C1-6-Alkyl, -C2-6-Alkenyl-NR18R19 oder -Het1; oder eine Gruppe der Formel -O-R7 (b-1)oder -NR8R9 (b-3)wobei R7 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder -(CR16R17)p-C3-10-Cycloalkyl oder eine Gruppe der Formel -Alk-OR10 oder -Alk-NR11R12 steht; R8 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht; R9 für Wasserstoff, Hydroxy, C1-6-Alkyl, -(R16R17)p-C3-10-Cycloalkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylcarbonyl, Aminocarbonyl oder einen Rest der Formel -Alk-OR10 oder Alk-NR11R12 steht; wobei Alk für C1-6-Alkandiyl steht; R10 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder -(CR16R17)p-C3-10-Cycloalkyl steht; R11 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder -( CR16R17)p-C3-10-Cycloalkyl steht; R12 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht;
    • f) R4 steht für einen Rest der Formel (c-1) oder (c-2), wobei R13 für Wasserstoff steht; R14 für Methyl steht; R15 für C1-6-Alkyl steht;
    • g) R6 steht für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkyl-CO2R20, -C1-6-Alkyl-C(O)NR18R19, -Alk-Ar1, -AlkHet1 oder -(CR16R17)p-C3-10-Cycloalkyl,
    • h) Het1 steht für einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen heterocyclischen Ring mit einem, zwei oder drei Heteroatomen ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, zum Beispiel Pyrrolidinyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Furyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Thiophenyl, Thiazolyl oder Oxazolyl, oder einen 9- oder 10-gliedrigen bicyclischen heterocyclischen Ring, insbesondere einen Ring, in dem ein Benzolring mit einem ein, zwei oder drei Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Ring kondensiert ist, zum Beispiel Indolyl, Chinolinyl, Benzimidazolyl, Benzotriazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl oder Benzodioxolanyl.
  • Eine andere Gruppe interessanter Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel (I), auf die eine oder mehrere der folgenden Einschränkungen zutreffen:
    • a) r steht für 0, 1 oder 2;
    • b) s steht für 0 oder 1;
    • c) t steht für 0;
    • d) R1 steht für Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl oder zwei R1-Substituenten, die am Phenylring ortho zueinander stehen, können unabhängig zusammen einen zweiwertigen Rest der Formel (a-1) bilden;
    • e) R2 steht für Halogen, Cyano, Cyano-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, -C1-6-Alkyl NR18R19, Het1-C1-6-alkyl, CHO, Oxim, Hydroxycarbonyl, oder zwei R2-Substituenten, die am Phenylring ortho zueinander stehen, können unabhängig zusammen einen zweiwertigen Rest der Formel (a-1) bilden;
    • f) R3 steht für Wasserstoff, Het1 oder eine Gruppe der Formel (b-1) oder (b-3), wobei R7 für Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel -Alk-OR10 steht. R8 für Wasserstoff steht; R9 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy oder Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkylcarbonyl steht; Alk für C1-6-Alkandiyl steht und R10 für Wasserstoff steht;
    • g) R4 steht für einen Rest der Formel (c-1) oder (c-2), wobei R13 für Wasserstoff steht; R14 für Methyl steht; R15 für C1-6-Alkyl steht;
    • h) R6 steht für C1-6-Alkyl, -(CR16R17)p-C3-10-Cycloalkyl, -C1-6-Alkyl-CO2R20, Aminocarbonyl-C1-6-Alkyl, -Alk-Ar1 oder -AlkHet1,
    • i) Aryl steht für Phenyl.
  • Eine besondere Gruppe an Verbindungen besteht aus den interessanten Verbindungen der Formel (I), auf die eine oder mehrere der folgenden Einschränkungen zutreffen:
    • a) R1 steht für 3-Chlor oder 3-Methyl;
    • b) R2 steht für 4-Chlor, 4-Fluor oder 4-Cyano;
    • c) R6 steht für Methyl oder -CH2-C3-10-Cycloalkyl, am meisten bevorzugt -CH2-Cyclopropyl;
    • d) R14 steht für Methyl.
  • Eine andere besondere Gruppe interessanter Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel (I), auf die eine oder mehrere der folgenden Einschränkungen zutreffen:
    • a) r steht für 1, s steht für 1 und t steht für 0;
    • b) R1 steht für Halogen;
    • c) R2 steht für Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy oder C1-6-Alkyloxycarbonyl;
    • d) R3 steht für Wasserstoff oder einen Rest der Formel (b-1) oder (b-3), wobei R7 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht, R8 für Wasserstoff steht und R9 für Wasserstoff steht;
    • e) R4 steht für einen Rest der Formel (c-1) oder (c-2), wobei R13 für Wasserstoff steht, R14 für Methyl steht und R15 für C1-6-Alkyl steht;
    • f) R6 steht für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, -(CH2)p-C3-10-Cycloalkyl, -C1-6-Alkyl-CO2-C1-6-alkyl oder -Alk-Ar1.
  • Eine weitere besondere Gruppe interessanter Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel (I), auf die eine oder mehrere der folgenden Einschränkungen zutreffen:
    • a) r steht für 1, s steht für 1 und t steht für 0;
    • b) R1 steht für Halogen;
    • c) R2 steht für Halogen, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkyloxy;
    • d) R3 steht für Wasserstoff, Hydroxy oder Amino;
    • e) R4 steht für einen Rest der Formel (c-1), wobei R13 für Wasserstoff steht und R14 für Methyl steht;
    • f) R6 steht für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl.
  • Noch eine weitere besondere Gruppe interessanter Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel (I), in denen R1 für Halogen oder C1-6-Alkyl steht oder einen zweiwertigen Rest der Formel (a-1) bildet; R2 für Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkyloxy steht; R3 für Wasserstoff oder einen Rest der Formel (b-1) oder (b-3) steht, wobei R7 für Wasserstoff oder -Alk-OR10 steht, R8 für Wasserstoff steht, R9 für Wasserstoff oder C1-6-Alkylcarbonyl steht und R10 für Wasserstoff steht; R4 für einen Rest der Formel (c-1) oder (c-2) steht, wobei R13 für Wasserstoff steht, R14 für Methyl und R15 für C1-6-Alkyl steht; und R6 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, -CH2-C3-10-Cycloalkyl oder -C1-6-Alkyl-Ar1 steht.
  • Bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (1), in denen R1 für Halogen oder C1-6-Alkyl steht oder einen zweiwertigen Rest der Formel (a-1) bildet; R2 für Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkyloxy steht; R3 für Wasserstoff oder einen Rest der Formel (b-1) oder (b-3) steht, wobei R7 für Wasserstoff oder -Alk-OR10 steht, R8 für Wasserstoff steht, R9 für Wasserstoff oder C1-6-Alkylcarbonyl steht und R10 für Wasserstoff steht; R4 für einen Rest der Formel (c-1) steht, wobei R13 für Wasserstoff steht und R14 für Methyl steht; und R6 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, -CH2-C3-10-Cycloalkyl oder -C1-6-Alkyl-Ar1 steht.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (1), in denen r für 1 steht, s für 1 steht und t für 1 steht; R1 für Halogen steht; R2 für Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy oder C1-6-Alkyloxycarbonyl steht; R3 für Wasserstoff oder einen Rest der Formel (b-1) oder (b-3) steht, wobei R7 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht, R8 für Wasserstoff steht und R9 für Wasserstoff steht; R4 für einen Rest der Formel (c-1) oder (c-2) steht, wobei R13 für Wasserstoff steht, R14 für C1-6-Alkyl steht und R15 für C1-6-Alkyl steht; und R6 für Wasserstoff, Methyl, -(CH2)p-C3-10-Cycloalkyl, -C1-6-Alkyl-CO2-C1-6-alkyl oder -C1-6-Alkyl-Ar1 steht.
  • Noch mehr bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (1), in denen r für 1 steht, s für 1 steht und t für 0 steht; R1 für Halogen steht; R2 für Halogen, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkyloxy steht; R3 für Wasserstoff, Hydroxy oder Amino steht; R4 für einen Rest der Formel (c-1) steht, wobei R13 für Wasserstoff steht und R14 für Methyl steht; und R6 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht.
  • Die am meisten bevorzugten Verbindungen sind die Verbindung Nr. 2, Nr. 5, Nr. 19, Nr. 20 und Nr. 23.
  • Figure 00160001
  • Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze und N-Oxide und stereochemisch isomere Formen lassen sich beispielsweise durch die folgenden Verfahren darstellen:
    • a) die als Verbindungen der Formel (I-a-1) bezeichneten Verbindungen der Formel (I), in denen R4 für einen Rest der Formel (c-1) steht, R3 für Hydroxy steht und R14 für C1-6-Alkyl steht, lassen sich darstellen, indem man ein Keton-Zwischenprodukt der Formel (II) mit einem Zwischenprodukt der Formel (III-a-1), in welchem R14 für C1-6-Alkyl steht, umsetzt. Diese Umsetzung erfordert die Gegenwart einer starken Base wie zum Beispiel Butyllithium in einem geeigneten Lösungsmittel wie zum Beispiel Tetrahydrofuran und die Gegenwart eines geeigneten Silanderivats wie zum Beispiel Triethylchlorsilan. Während der Aufarbeitung wird ein Silanderivat-Zwischenprodukt hydrolysiert. Es lassen sich auch andere Vorschriften mit Schutzgruppen analog zu Silanderivaten anwenden.
      Figure 00170001
    • b) die als Verbindungen der Formel (I-a-2) bezeichneten Verbindungen der Formel (I), in welchen R4 für einen Rest der Formel (c-2) steht, R15 für C1-6-Alkyl steht und R3 für Hydroxy steht, lassen sich darstellen, indem man ein Keton-Zwischenprodukt der Formel(II) mit einem Triazolreagens-Zwischenprodukt der Formel (III-a-2), in welchem R25 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht, unter Bildung von Zwischenprodukten der Formel (IVa-2) umsetzt und anschließend die 3-Mercapto oder die 3-C1-6- Alkylmercaptogruppe entfernt. Die Verbindungen der Formel (I-a-2) lassen sich insbesondere darstellen, indem man die Verbindung der Formel (II) mit dem Triazolreagens (III-a-2) umsetzt, vorzugsweise in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, in Gegenwart einer starken Base wie Butyllithium bei einer Temperatur im Bereich von –78°C bis Raumtemperatur. Die 3-Mercaptogruppe wird zweckmäßigerweise mit Natriumnitrit entfernt, zum Beispiel in THF/H2O in Gegenwart von Salpetersäure. Die 3-Methylmercaptogruppe wird zweckmäßigerweise mit Raney-Nickel in Ethanol oder Aceton entfernt.
      Figure 00180001
  • Verbindungen der Formel (I-a-1) und (I-a-2) können gegebenenfalls in beliebiger Reihenfolge einer oder mehreren der folgenden Umwandlungen unterzogen werden:
    • (i) Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I);
    • (ii) Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder N-Oxid davon;
    • (iii) Umwandlung eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder N-Oxids einer Verbindung der Formel (I) in die Stammverbindung der Formel (I);
    • (iv) Darstellung einer stereochemisch isomeren Form einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder N-Oxids davon.
  • Beispiele für die Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) schließen die folgenden Reaktionen ein: a) Verbindungen der Formel (I-c), in denen R3 für Hydroxy steht, lassen sich in Verbindungen der Formel (I-d), die als eine Verbindung der Formel (I), in welcher R3 für Wasserstoff steht, definiert sind, umwandeln, indem man die Verbindungen der Formel (I-c) geeigneten Reduktionsbedingungen wie zum Beispiel Rühren in Essigsäure in Gegenwart von Formamid oder Behandeln mit Natriumborhydrid/Trifluoressigsäure aussetzt.
    Figure 00190001
    • b) Verbindungen der Formel (I-c) lassen sich in Verbindungen der Formel (I-e), in denen R3 für Halogen steht, umwandeln, indem man die Verbindungen der Formel (I-c) mit einem geeigneten Halogenierungsmittel wie zum Beispiel Thionylchlorid oder Phosphortribromid umsetzt. Anschließend kann man die Verbindungen der Formel (I-e) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel mit einem Reagens der Formel H-NR8R9 behandeln, wodurch man Verbindungen der Formel(I-f) erhält.
      Figure 00190002
    • c) Alternativ dazu lassen sich Verbindungen der Formel (I-c) in Verbindungen der Formel (I-f) umwandeln, zum Beispiel durch Behandeln mit SOCl2 und dann NH3/iPrOH, zum Beispiel in einem Tetrahydrofuranlösungsmittel, oder durch Behandeln mit Essigsäureammoniumsalz bei einer Temperatur im Bereich von 120 bis 180°C, oder durch Behandeln mit Sulfamid bei einer Temperatur im Bereich von 120 bis 180°C.
    • d) Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich auch nach im Stand der Technik bekannten Umsetzungen bzw. Transformationen funktioneller Gruppen ineinander umwandeln. Eine Reihe solcher Transformationen wurden oben bereits beschrieben. Andere Beispiele sind die Hydrolyse von Carbonsäureestern zu der entsprechenden Carbonsäure bzw. dem entsprechenden Alkohol, die Hydrolyse von Amiden zu den entsprechenden Carbonsäuren oder Aminen; die Hydrolyse von Nitrilen zu den entsprechenden Amiden; Aminogruppen ans Imidazol oder Phenyl lassen sich durch im Stand der Technik bekannten Diazotierungsreaktionen und anschließendes Ersetzen der Diazogruppe durch Wasserstoff ersetzen; Alkohole können in Ester und Ether umgewandelt werden; primäre Amine können in sekundäre oder tertiäre Amine umgewandelt werden; Doppelbindungen können zur entsprechenden Einfachbindung hydriert werden; ein Iodrest an einer Phenylgruppe kann durch Einschub von Kohlenstoffmonoxid in Gegenwart eines geeigneten Palladiumkatalysators in eine Estergruppe umgewandelt werden.
  • Die in den oben beschriebenen Verfahren eingesetzten Zwischenprodukte und Ausgangsmaterialen können auf herkömmliche Weise unter Anwendung von im Stand der Technik bekannten Vorschriften hergestellt werden, zum Beispiel wie in den oben erwähnten Patentschriften WO 97/16443, WO 97/21701, WO 98/40383, WO 98/49157 und WO 00/39082 beschrieben.
  • So kann man zum Beispiel Zwischenprodukte der Formel (V) nach in der internationalen Patentschrift Nr. WO 00/39082, von Seite 9 bis Seite 15, beschriebenen Vorschriften oder nach dazu analogen Verfahren darstellen. Zwischenprodukte der Formel (V) lassen sich weiter in als Verbindungen der Formel (I-g) bezeichnete Verbindungen der Formel (I) umwandeln, in denen R6 für Wasserstoff steht, indem man in einem geeigneten Lösungsmittel wie Toluol auf 120°C erhitzt.
  • Figure 00210001
  • Auf ähnliche Weise lassen sich Zwischenprodukte der Formel (VI) in Zwischenprodukte der Formel (VII) umwandeln.
  • Figure 00210002
  • Die Darstellung von Zwischenprodukten der Formel (VI) und die weitere Umwandlung der Zwischenprodukte der Formel (VII) kann wie in der internationalen Patentschrift Nr. WO 98/49157, von Seite 11 bis Seite 13, und in der internationalen Patentschrift Nr. WO 00/39082, von Seite 9 bis Seite 15, beschrieben oder nach dazu analogen Verfahren erfolgen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und einige der Zwischenprodukte weisen in ihrer Struktur mindestens ein stereogenes Zentrum auf. Dieses stereogene Zentrum kann in R- oder S-Konfiguration vorliegen.
  • Bei den wie in den oben beschriebenen Verfahren dargestellten Verbindungen der Formel (I) handelt es sich im allgemeinen um racemische Mischungen von Enantiomeren, die sich voneinander nach im Stand der Technik bekannten Trennverfahren trennen lassen. Die racemischen Verbindungen der Formel (I) lassen sich durch Umsetzen mit einer geeigneten chiralen Säure in die entsprechenden diastereoisomeren Salzformen überführen. Diese diastereoisomeren Salzformen werden anschließend zum Beispiel durch selektive oder fraktionierte Kristallisation getrennt und die Enantiomere werden daraus mittels Alkali freigesetzt. Bei einer weiteren Art der Trennung der enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) bedient man sich der Flüssigkeitschromatographie mit einer chiralen stationären Phase. Diese stereochemisch reinen isomeren Formen lassen sich auch aus den entsprechenden stereochemisch reinen isomeren Formen geeigneter Ausgangsmaterialien ableiten, vorausgesetzt, die Umsetzung verläuft stereospezifisch. Ist ein spezifisches Stereoisomer erwünscht, so wird die Verbindung mittels stereospezifischer Herstellungsmethoden dargestellt. Bei diesen Verfahren verwendet man vorteilhafterweise enantiomerenreine Ausgangsmaterialien.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze und stereoisomere Formen haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften, da sie überraschenderweise farnesylproteintransferase-(FPTase-)hemmende Wirkungen haben.
  • Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) bei der Herstellung eines Medikaments zur Hemmung des anomalen Wachstums von Zellen, darunter auch transformierten Zellen, durch Verabreichung einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung bereit. Anomales Wachstum von Zellen bezieht sich auf Zellwachstum, das von normalen Regulationsmechanismen unabhängig ist (zum Beispiel Verlust der Kontaktinhibition). Dazu zählt das anomale Wachstum von: (1) Tumorzellen (Tumoren), die ein aktiviertes ras-Onkogen exprimieren; (2) Tumorzellen, in denen das ras-Protein aufgrund einer onkogenen Mutation eines anderen Gens aktiviert ist; (3) gutartigen und bösartigen Zellen anderer proliferativer Krankheiten, bei denen eine aberrante ras-Aktivierung stattfindet. Weiterhin wurde in der Literatur vorgeschlagen, daß ras-Onkogene nicht nur zum in-vivo-Tumorwachstum aufgrund einer direkten Auswirkung auf das Tumorzellwachstum, sondern auch indirekt, nämlich durch Erleichterung einer tumorinduzierten Angiogenese, beitragen (Rak. J. et al., Cancer Research, 55, 4575-4580, 1995). Mit einem pharmakologischen Angriff auf mutierte ras-Onkogene könnte daher möglicherweise das Wachstum von festen Tumoren in vivo teilweise durch Hemmung der tumorinduzierten Angiogenese unterdrückt werden.
  • Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) bei der Herstellung eines Medikaments zur Hemmung des Tumorwachstums durch Verabreichen einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung an ein einer solchen Behandlung bedürftiges Lebewesen, zum Beispiel ein Säugetier (und insbesondere einen Menschen), bereit. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Hemmung des Wachstums von Tumoren, die ein aktiviertes ras-Onkogen exprimieren, durch Verabreichung einer wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen bereit. Zu Tumoren, die gehemmt werden können, zählen Lungenkrebs (zum Beispiel Adenokarzinom einschließlich nicht-kleinzelligen Lungenkrebs), Bauchspeicheldrüsenkrebs (zum Beispiel Bauchspeicheldrüsenkarzinome wie zum Beispiel exokrines Bauchspeicheldrüsenkarzinom), Dickdarmkrebs (zum Beispiel Kolorektalkarzinome, wie beispielsweise Kolon-Adenokarzinom und Kolonadenom), Prostatakrebs einschließlich der fortgeschrittenen Krankheit, hämatopoetische Tumore der Lymphwege (zum Beispiel akute lymphatische Leukämie, B-Zellen-Lymphom, Burkitt-Lymphom), myeloische Leukämien (zum Beispiel akute myeloische Leukämie (AML)), Schilddrüsenfollikelkrebs, Myelodysplasie-Syndrom (MDS), Tumore mesenchymalen Ursprungs (zum Beispiel Fibrosarkome sowie Rhabdomyosarkome), Melanome, Teratokarzinome, Neuroblastome, Gliome, gutartige Hauttumore (zum Beispiel Keratoakanthome), Brustkrebs (zum Beispiel fortgeschrittener Brustkrebs), Nierenkrebs, Ovarialkarzinom, Blasenkrebs sowie Epidermiskrebs, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
  • Die vorliegende Erfindung könnte auch die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) bei der Herstellung eines Medikaments zur Hemmung sowohl gutartiger als auch bösartiger proliferativer Krankheiten bereitstellen, bei denen ras-Proteine aufgrund einer onkogenen Mutation in Genen aberrant aktiviert werden, wobei diese Inhibierung dadurch erzielt wird, daß man einem Patienten, der solch einer Behandlung bedarf, eine wirksame Menge der im vorliegenden Text beschriebenen Verbindungen verabreicht. Zum Beispiel könnten die gutartige proliferative Erkrankung Neurofibromatose oder Tumore, bei denen ras aufgrund einer Mutation oder Überexpression von Tyrosinkinase-Onkogenen aktiviert wird, durch die erfindungsgemäßen Verbindungen gehemmt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für andere therapeutische Zwecke verwendet werden, beispielsweise:
    • a) die Sensibilisierung von Tumoren gegenüber Strahlentherapie durch Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung vor, während oder nach der Bestrahlung des Tumors zur Krebsbehandlung, beispielsweise wie in WO 00/01411 beschrieben;
    • b) die Behandlung von Athropathien wie rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Arthritis juvenilis, Gicht, Polyarthritis, Arthritis psoriatica, Spondylitis ankylosans und systemischem Lupus erythematosus, beispielsweise wie in WO 00/01386 beschrieben;
    • c) die Inhibierung der Proliferation glatter Muskelzellen einschließlich vaskulärer proliferativer Erkrankungen, Artherosklerose und Restenose, beispielsweise wie in WO 98/55124 beschrieben;
    • d) die Behandlung von entzündlichen Leiden wie Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, allergischer Rhinitis, Graft-versus-Host-Reaktion, Konjunktivitis, Asthma, ARDS, Behcet-Krankheit, Transplantatabstoßung, Urtikaria, allergische Dermatitis, Alopecia areata, Skleroderm, Exanthem, Ekzem, Dermatomyositis, Akne, Diabetes, systemischem Lupus erythematosus, Kawasaki-Krankheit, multiple Sklerose, Emphysem, zystischer Fibrose und chronischer Bronchitis;
    • e) die Behandlung von Endometriose, Uterusfibrom, dysfunktionellen Uterusblutungen und Endometriumhyperplasie;
    • f) die Behandlung von okularer Gefäßneubildung einschließlich einer Vaskulopathie der Gefäße in der Netz- und Aderhaut;
    • g) die Behandlung von auf heterotrimere G-Protein-Membranfixierung zurückzuführenden Erkrankungen einschließlich Krankheiten, die mit den folgenden biologischen Funktionen bzw. Erkrankungen in Zusammenhang stehen: Geruchssinn, Geschmackssinn, Licht, Wahrnehmung, Neuro transmission, Neurodegeneration, Funktion der endokrinen und exokrinen Drüsen, autokrine und parakrine Regulierung, Blutdruck, Embryogenese, Virusinfektionen, immunologische Funktionen, Diabetes, Obesitas;
    • h) die Inhibierung der viralen Morphogenese, beispielsweise durch Inhibieren der Prenylierungs- oder der Postprenylierungsreaktionen eines viralen Proteins wie zum Beispiel des Large Delta Antigens des Hepatitis-D-Virus, und die Behandlung von HIV-Infektionen;
    • i) die Behandlung von polyzystischen Nieren;
    • j) die Unterdrückung der Induktion von induzierbarem Stickstoffmonoxid einschließlich von durch Stickstoffmonoxid oder Cytokinen vermittelten Krankheiten, septischem Schock, der Inhibierung von Apoptose und der Inhibierung von durch Stickstoffmonoxid bewirkter Zytotoxizität
    • k) die Behandlung von Malaria.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können sich insbesondere für die Behandlung von sowohl gutartigen als auch bösartigen proliferativen Krankheiten, bei denen die K-ras-B-Isoform als Folge einer onkogenen Mutation aktiviert ist, eignen.
  • Die vorliegende Erfindung offenbart daher Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung als Arzneimittel sowie die Verwendung dieser Verbindungen der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines oder mehrerer der obenerwähnten Zustände.
  • Zur Behandlung der obigen Zustände können die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft in Kombination mit einem oder mehreren Antikrebsmitteln, beispielsweise ausgewählt aus Platinkoordinationsverbindungen, zum Beispiel Cisplatin oder Carboplatin, Taxanverbindungen, zum Beispiel Paclitaxel oder Docetaxel, Camptothecinverbindungen, zum Beispiel Irinotecan oder Topotecan, Vincaalkaloiden mit Antitumorwirkung, zum Beispiel Vinblastin, Vincristin oder Vinorelbin, Nukleosidderivaten mit Antitumorwirkung, zum Beispiel 5-Fluoruracil, Gemcitabin oder Capecitabin, Stickstofflost oder Nitrosoharnstoff-Alkylierungsmitteln, zum Beispiel Cyclophosphamid, Chlorambucil, Carmustin oder Lomustin, Anthracyclinderivaten mit Antitumorwirkung, zum Beispiel Daunorubicin, Doxorubicin oder Idarubicin, HER2-Antikörpern, zum Beispiel Trastzumab, und Podophyllotoxinderivaten mit Antitumorwirkung, zum Beispiel Etoposid oder Teniposid, und Antiöstrogenmitteln einschließlich Östrogenrezeptorantagonisten oder selektiven Östrogenrezeptormodulatoren, vorzugsweise Tamoxifen, oder alternativ dazu Toremifen, Droloxifen, Faslodex und Raloxifen, oder Aromataseinhibitoren wie Exemestan, Anastrozol, Letrazol und Vorozol, zur Anwendung gelangen.
  • Zur Behandlung von Krebs kann man die Verbindungen der vorliegenden Erfindung einem Patienten wie oben beschrieben zusammen mit Strahlung verabreichen; eine solche Behandlung kann von besonderem Vorteil sein, da Farnesyltransferaseinhibitoren als strahlungssensibilisierende Substanzen wirken können, zum Beispiel wie in der internationalen Patentschrift WO 00/01411 beschrieben, wodurch die therapeutische Wirkung einer solchen Strahlung verstärkt wird.
  • Strahlung bedeutet ionisierende Strahlung und vor allem Gammastrahlung, insbesondere die von linearen Beschleunigern oder durch die heutzutage gewöhnlich verwendeten Radionukliden emittierte Strahlung. Die Bestrahlung des Tumors kann extern oder intern erfolgen.
  • Vorzugsweise beginnt man mit der Verabreichung des Farnesyltransferaseinhibitors bis zu einem Monat, insbesondere bis zu 10 Tagen oder einer Woche, vor der Bestrahlung des Tumors. Weiterhin ist es vorteilhaft, die Bestrahlung des Tumors intervallweise durchzuführen und in dem Zeitraum zwischen der ersten und der letzten Bestrahlungssitzung mit der Verabreichung des Farnesyltransferaseinhibitors fortzufahren.
  • Die Menge an Farnesylproteintransferaseinhibitor, die Strahlungsdosis und die Intervalle zwischen den Strahlungsdosen hängen von einer Reihe von Parametern wie der Tumorart, dessen Lage und der Reaktion des Patienten auf Chemo- bzw. Radiotherapie ab und sind letztendlich in jedem Einzelfall von Arzt und Radiologen festzulegen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) bei der Herstellung eines Medikaments zur Krebstherapie bei einem Wirt, der einen Tumor beherbergt, bei dem man
    • – eine strahlungssensibilisierende Menge eines erfindungsgemäßen Farnesylproteintransferaseinhibitors vor, während oder nach
    • – einer Bestrahlung des Wirts in der Nähe des Tumors verabreicht.
  • In Anbetracht ihrer nützlichen pharmakologischen Eigenschaften lassen sich die vorliegenden Verbindungen als verschiedene pharmazeutische Darreichungsformen formulieren.
  • Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen wird eine wirksame Menge einer bestimmten Verbindung in Basen- oder Säureadditionssalzform als Wirkstoff innig mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger abgemischt, wobei dieser Träger je nach der erwünschten Darreichungsform verschiedenste Formen annehmen kann. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen erwünschterweise in einer Einzeldosisform vor, die sich vorzugsweise für die orale, rektale oder perkutane Verabreichung oder für die Verabreichung durch parenterale Injektion eignet. Zum Beispiel kann bei der Herstellung von Zusammensetzungen in Oraldosisform ein beliebiges übliches pharmazeutisches Medium wie zum Beispiel Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dergleichen bei flüssigen Oralpräparaten wie Suspensionen, Sirupen, Elixieren und Lösungen, oder feste Träger wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen bei Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten verwendet werden.
  • Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste Einzeldosisform zur oralen Verabreichung dar, wobei natürlich feste pharmazeutische Träger verwendet werden. Für Parenteralia umfaßt der Träger üblicherweise größtenteils steriles Wasser, obwohl auch andere Bestandteile aufgenommen werden können, zum Beispiel um die Löslichkeit zu unterstützen. So lassen sich zum Beispiel Injektionslösungen herstellen, bei denen der Träger Kochsalzlösung, Glucoselösung oder eine Mischung von Kochsalz- und Glucoselösung umfaßt. Auch lassen sich Injektionssuspensionen herstellen, bei denen geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen verwendet werden können. Bei den Zusammensetzungen, die sich für die perkutane Verabreichung eignen, umfaßt der Träger gewünschtenfalls ein Penetriermittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gewünschtenfalls in Kombination mit kleinen Mengen an beliebigen Zusatzstoffen, die keine wesentliche Schadwirkung auf die Haut ausüben. Diese Zusatzstoffe können die Verabreichung an die Haut erleichtern bzw. bei der Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen nützlich sein. Diese Zusammensetzungen lassen sich auf unterschiedliche Weise verabreichen, zum Beispiel als Transdermalpflaster, als Spot-on oder als Salbe.
  • Besonders vorteilhaft ist es, die genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen zur leichten Verabreichung und Gleichmäßigkeit der Dosierung in Einzeldosisform zu formulieren. Der Ausdruck Einzeldosisform bedeutet im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung bzw. den vorliegenden Ansprüchen physikalisch getrennte Einheiten, die sich als Einheitsdosen eignen, wobei jede Dosis eine vorbestimmte Menge Wirkstoff enthält, die so berechnet ist, daß gemeinsam mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung eintritt. Solche Einzeldosisformen sind zum Beispiel Tabletten (inklusive Tabletten mit Bruchkerbe oder Filmtabletten), Kapseln, Pillen, Pulverbriefchen, Oblaten, Injektionslösungen oder -Suspensionen, Teelöffel, Eßlöffel und dergleichen, sowie deren abgeteilte Mehrfache.
  • Dem Fachmann sollte es leichtfallen, die wirksame Menge aufgrund der im folgenden dargestellten Testergebnisse zu bestimmen. Im allgemeinen wird angenommen, daß eine therapeutisch wirksame Menge im Bereich von 0,001 mg/kg bis 100 mg/kg Körpergewicht, insbesondere von 0,5 mg/kg bis 100 mg/kg Körpergewicht liegt. Es kann günstig sein, die erforderliche Dosis in Form von zwei, drei, vier oder mehr Teildosen in geeigneten über den Tag verteilten Zeitabständen zu verabreichen. Diese Teildosen können als Einzeldosisformen formuliert sein, wie zum Beispiel 0,5 bis 500 mg, insbesondere 1 mg bis 500 mg, Wirkstoff pro Einzeldosisform enthalten.
  • Experimenteller Teil
  • Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration.
  • Im folgenden bedeutet „BTEAC" Benzyltriethylammoniumsalz, „BuLi" bedeutet n-Butyllithium, „DCM" bedeutet Dichlormethan, „DIPE" bedeutet Diisopropylether, „DMA" bedeutet N,N-Dimethylacetamid, „DMF" bedeutet N,N-Dimethylformamid, „DMSO" bedeutet Dimethylsulfoxid, „EtOH" bedeutet Ethanol, „EtOAc" bedeutet Essigsäureethylester, „iPrOH" bedeutet Isopropanol, „MeOH" bedeutet Methanol, „THF" bedeutet Tetrahydrofuran und „Schmp." bedeutet Schmelzpunkt, bei „Kromasil®" handelt es sich um ein von Eka Nobel in Schweden entwickeltes kugleförmiges, vollständig auf Kieselgel basierendes Material für chromatographische Packungen, bei „Diastereoisomer (A)" handelt es sich um die erste Fraktion, die nach normaler Chromatographie einer diastereoisomeren Mischung eluiert wird, bei „Diastereoisomer (B)" handelt es sich um die zweite Fraktion, die nach normaler Chromatographie einer diastereoisomeren Mischung eluiert wird.
  • A. Darstellung der Zwischenprodukte
  • Beispiel A1
    • a) 1,6 M nBuLi in Hexan (0,112 mol) wurde bei –70°C unter einem N2-Strom tropfenweise zu einer Mischung von 5-Brom-3-(3-chlorphenyl)-2,1-benzisoxazol (0,097 mol) in THF (300 ml) gegeben. Die Mischung wurde 15 min bei –70°C gerührt. Eine Mischung aus 4-Fluorbenzaldehyd (0,112 mol) in THF (100 ml) wurde zugetropft. Die Mischung wurde 30 min bei –70°C gerührt und dann hydrolysiert und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wurde in Diethylether und DIPE aufgenommen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wodurch man 9,2 g (26,8) an 3-(3-Chlorphenyl)-a-(4-fluorphenyl)-2,1-benzisoxazol-5-methanol (Zwischenprodukt 1), Schmp. 171°C, erhielt.
    • b) Eine Mischung aus Zwischenprodukt 1 (0,0514 mol) und MnO2 (18 g) in 1,4-Dioxan (200 ml) wurde 3 Stunden lang bei 80°C gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt und über Celite filtriert. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet, wodurch man (quant.) [3-(3-Chlorphenyl)-2,1-benzisoxazol-5-yl](4-fluorphenyl)methanon (Zwischenprodukt 2), Schmp. 165°C, erhielt.
    • c) Eine Mischung aus Zwischenprodukt 2 (0,0514 mol) in THF (180 ml) wurde auf einem Eisbad gekühlt. 15% TiCl3 in Wasser (180 ml) wurde langsam zugetropft. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann in Eiswasser gegossen und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert und das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft, wodurch man 18,2 g (100%) an [2-Amino-5-(4-fluorbenzoyl)phenyl](3-chlorphenyl)methanon (Zwischenprodukt 3) erhielt.
    • d) Trichloracetylchlorid (0,0848 mol) wurde bei 5°C unter einem N2-Strom tropfenweise zu einer Mischung von Zwischenprodukt 3 (0,0707 mol) in DCM (250 ml) gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 5°C gerührt. Triethylamin (0,0848 mol) wurde bei 5°C zugetropft. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 5°C und dann 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und in Eiswasser gegossen. DCM wurde zugesetzt. Die Mischung wurde mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus Diethylether/DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 33,7 g (95%) an 2,2,2-Trichlor-N-[2-(3-chlorbenzoyl)-4-(4-fluorbenzoyl)phenyl]acetamid (Zwischenprodukt 4) erhielt.
    • e) Essigsäureammoniumsalz (0,135 mol) wurde bei Raumtemperatur zu einer Mischung von Zwischenprodukt 4 (0,0675 mol) in DMSO (300 ml) gegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden lang bei 60°C gerührt und dann auf Raumtemperatur gebracht und in Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in warmem CH3CN aufgenommen, abfiltriert, nochmals mit CH3CN und dann mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man 18,5 g (72%) an Zwischenprodukt 5 erhielt. Die Mutterlauge wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (15-40 μm) (Laufmittel: DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,1) auf gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanon/Diethylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1, 8 g (7%) an 4-(3-Chlorphenyl)-6-(4-fluorbenzoyl)-2(1H)-chinazolinon (Zwischenprodukt 5), Schmp. 226°C, erhielt.
    • f) Zwischenprodukt 5 (0,0528 mol) wurde bei Raumtemperatur zu Phosphorylchlorid (200 ml) gegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei 100°C gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in DCM aufgenommen. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wurde in DCM aufgenommen, in Eiswasser gegossen, mit festem K2CO3 neutralisiert und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanon kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 8,5 g (40%) an Zwischenprodukt 6 erhielt. Die Mutterlauge wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Toluol/EtOAc 95/5; 15-35 μm) auf gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Ein Teil (0,5 g) des Rückstands (8,9 g, 42%) wurde aus 2-Propanon kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,3 g an [2-Chlor-4-(3-chlorphenyl)-6-chinazolinyl](4-fluorphenyl)methanon (Zwischenprodukt 6), Schmp. 138°C, erhielt.
    • g) 1,6 M BuLi in Hexan (46,5m1, 0,0744 mol) wurde bei –70°C unter einem N2-Strom tropfenweise zu einer Mischung von 1-Methyl-1H-imidazol (0,0744 mol) in THF (70 ml) gegeben. Chlortriethylsilan (0,0765 mol) wurde bei –70°C zugetropft. Die Mischung wurde 15 Minuten lang bei –70°C gerührt. 1,6 M BuLi in Hexan (41 ml, 0,0659 mol) wurde bei –70°C zugetropft. Die Mischung wurde 15 Minuten lang bei –70°C gerührt. Eine Lösung von Zwischenprodukt 6 (0,0425 mol) in THF (150 ml) wurde bei –70°C tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei –70°C gerührt und in Wasser gegossen. EtOAc wurde zugegeben. Die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen, abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (15-35 μm) (Laufmittel: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,5) auf gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Ein Teil (0,5 g) des Rückstands (14,6 g, 72%) wurde aus 2-Propanon/CH3CN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wodurch man 0,17 g an 2-Chlor-4-(3-chlorphenyl)-a-(4-fluorphenyl)-a-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-6-chinazolinmethanol (Zwischenprodukt 7), Schmp. 212°C, erhielt.
    • h) Eine Mischung aus Zwischenprodukt 7 (0,0125 mol) und Natriumazid (0,038 mol) in DMF (60 ml) wurde 2 Stunden bei 90°C lang gerührt und dann auf Raumtemperatur gebracht, in Eiswasser gegossen und gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in DCM aufgenommen, filtriert, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man 3,5 g (58%) an Zwischenprodukt 8 erhielt. Das Filtrat wurde mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (15-40 μm) (Laufmittel: DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,1) auf gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (0,9 g, 15%) wurde aus 2-Propanon kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0, 7 g (12%) an 5- (3-Chlorphenyl)-a-(4-fluorphenyl)-a- (1-methyl-1H-imidazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]chinazolin-7-methanol (Zwischenprodukt 8), Schmp. 200°C, erhielt.
    • i) Natriumborhydrid (0,001 mol) wurde bei Raumtemperatur portionsweise zu einer Mischung von Zwischenprodukt 8 (0,001 mol) in Methanol (5 ml) gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und in Eiswasser gegossen. DCM wurde zugesetzt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanon kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Der Rückstand (0,35 g, 70%) wurde aus Ethanol kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wodurch man 0,105 g (21%) an 5-(3-Chlorphenyl)-a-(4-fluorphenyl)-4,5-dihydro-a-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]chinazolin-7-methanol (Zwischenprodukt 9), Schmp. 230°C, erhielt.
  • Beispiel A2
    • a) 5-Brom-3-(3-chlorphenyl)-2,1-benzisoxazol (0,13 m) wurde bei –70°C unter einem N2-Strom zu THF (300 ml) gegeben. Eine Lösung von BuLi (0,143 mol) wurde tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde 10 Minuten lang bei –70°C gerührt. Eine Lösung von N,4-dimethoxy-N-methylbenzamid (0,117 mol) in THF (100 ml) wurde bei –70°C tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei –70°C gerührt, auf Eis/EtOAc gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus Diethylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wodurch man 19,5 g (41%) an [3-(3-Chlorphenyl)-2,1-benzisoxazol-5-yl](4-methoxyphenyl)methanon (Zwischenprodukt 10) erhielt.
    • b) Zwischenprodukt 10 (0,0536 mol) wurde bei Raumtemperatur zu THF (200 ml) gegeben. 15% TiCl3 in Wasser (120 ml) wurde bei Raumtemperatur zugetropft. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, in Eiswasser gegossen und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit l0%iger K2CO3-Lösung und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 20,5 g (quantitativ) an [2-Amino-5-(4-methoxybenzoyl)phenyl](3-chlorphenyl)methanon (Zwischenprodukt 11) erhielt.
    • c) Eine Mischung aus Zwischenprodukt 11 (0,0536 mol) in DCM (200 ml) wurde unter einem N2-Strom auf 5°C abgekühlt. Bei 5°C wurde eine Lösung von Trichloracetylchlorid (0,0643 mol) zugetropft. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 5°C gerührt. Eine Lösung von Triethylamin (0,0643 mol) wurde bei 5°C tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 5°C und dann 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, in Eiswasser gegossen und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 27,4 g (quantitativ) an 2,2,2-Trichlor-N-[2-(3-chlorbenzoyl)-4-(4-methoxybenzoyl)phenyl]acetamid (Zwischenprodukt 12) erhielt.
    • d) Essigsäureammoniumsalz (0,107 mol) wurde bei Raumtemperatur zu einer Mischung von Zwischenprodukt 12 (0,0536 mol) in DMSO (250 ml) gegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden lang bei 60°C gerührt und dann auf Raumtemperatur gebracht, in Eiswasser gegossen und gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in warmem CH3CN aufgenommen. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man 16,2 g (77%) an Zwischenprodukt 13 erhielt. Die Mutterlauge wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (15-40 μm) (Laufmittel: DCM/MeOH/NH4OH; 95/5/0,1) auf gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (1,2 g, 6%) wurde aus 2-Propanon kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,9 g (4%) an 4-(3-Chlorphenyl)-6-(4-methoxybenzoyl)-2(1H)-chinazolinon (Zwischenprodukt 13), Schmp. 248°C, erhielt.
    • e) Zwischenprodukt 13 (0,0432 mol) wurde bei Raumtemperatur zu Phosphorylchlorid (150 ml) gegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei 100°C gerührt und dann auf Raumtemperatur gebracht. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wurde in DCM aufgenommen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in DCM aufgenommen. Die Mischung wurde in Eiswasser gegossen, mit festem K2CO3 neutralisiert und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus CH3CN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wodurch man 15,5 g (87%) an Zwischenprodukt 14 erhielt. Die Mutterlauge wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Toluol/EtOAc; 93/7; 15-40 μm) auf gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (0,7 g, 4%) wurde aus 2-Propanon kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wodurch man 0,5 g (3%) an [2-Chlor-4-(3-chlorphenyl)-6-chinazolinyl](4-methoxyphenyl)methanon (Zwischenprodukt 14), Schmp. 175°C, erhielt.
    • f) nBuLi (0,0665 mol) wurde bei –70°C unter einem N2-Strom tropfenweise zu einer Lösung von 1-Methyl-1H-imidazol (0,0665 mol) in THF (60 ml) gegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt. Chlortriethylsilan (0,0684 mol) wurde zugetropft. Die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt. Eine Lösung von Zwischenprodukt 14 (0,038 mol) in THF (150 ml) wurde bei –70°C zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei –70°C gerührt und in Wasser gegossen. EtOAc wurde zugegeben. Die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (15-35 μm) (Laufmittel: DCM/MeOH/NH4OH 96/4/0,2) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 11 g (59%) an 2-Chlor-4-(3-chlorphenyl)-a-(4-methoxyphenyl)-a-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-6-chinazolinmethanol (Zwischenprodukt 15) erhielt.
    • g) Eine Mischung von Zwischenprodukt 15 (0,0224 mol) und Natriumazid (0,067 mol) in DMF (120 ml) wurde 2 Stunden lang bei 90°C gerührt, auf Raumtemperatur gebracht, in Eiswasser gegossen und gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in DCM aufgenommen. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (15-40 μm) (Laufmittel: Toluol/iPrOH/NH4OH 90/10/1) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 9 g (80%) an 5-(3-Chlorphenyl)-a-(4-methoxyphenyl)-a-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]chinazolin-7-methanol (Zwischenprodukt 16), Schmp. 200°C, erhielt.
    • h) NaBH4 (0,003 mol) wurde bei Raumtemperatur portionsweise zu einer Mischung von Zwischenprodukt 16 (0,003 mol) in Methanol (15 ml) gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und in Eiswasser gegossen. DCM wurde zugesetzt. Die Mischung wurde mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (1,3 g, 86%) wurde aus 2-Propanon/Diethylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1 g (67%) an 5-(3-Chlorphenyl)-4,5-dihydro-a-(4-methoxyphenyl)-a-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]chinazolin-7-methanol (Zwischenprodukt 17), Schmp. 220°C, erhielt.
  • Beispiel A3
    • a) 1,6 M nBuLi in Hexan (0,112 mol) wurde bei –70°C unter einem N2-Strom tropfenweise zu einer Mischung von 5-Brom-3-(3-chlorphenyl)-2,1-benzisoxazol (0,097 mol) in THF (300 ml) gegeben. Die Mischung wurde 15 min bei –70°C gerührt. Eine Mischung aus 4-Methylbenzaldehyd (0,112 mol) in THF (100 ml) wurde zugetropft. Die Mischung wurde 30 min bei –70°C gerührt und dann hydrolysiert und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (20-45 μm) (Laufmittel: DCM/EtOAc 96/4) auf gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 13 g (38,3) an 3-(3-Chlorphenyl)-a-(4-methylphenyl)-2,1-benzisoxazol-5-methanol (Zwischenprodukt 18) erhielt.
    • b) Eine Mischung aus Zwischenprodukt 18 (0,071 mol) und MnO2 (0,287 mol) in 1,4-Dioxan (250 ml) wurde 2 Stunden lang bei 80°C gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt, über Celite filtriert und mit DCM gewaschen. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft, wodurch man 24,7 g (100%) an [3-(3-Chlorphenyl)-2,1-benzisoxazol-5-yl](4-methylphenyl)methanon (Zwischenprodukt 19) erhielt.
    • c) Eine Mischung aus Zwischenprodukt 19 (0,071 mol) in THF (250 ml) wurde in einem Eisbad gekühlt. 15% TiCl3 in Wasser (250 ml) wurde zugetropft. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann in Eis wasser gegossen und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert und das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft, wodurch man 20,5 g (82,6) an [2-Amino-5-(4-methylbenzoyl)phenyl](3-chlorphenyl)methanon (Zwischenprodukt 20) erhielt.
    • d) Zwischenprodukt 20 (0,0085 mol) wurde bei 5°C unter einem N2-Strom zu DCM (30 ml) gegeben. Trichloracetylchlorid (0,01 mol) und dann Triethylamin (0,01 mol) wurden zugetropft. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gebracht, 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, in Eiswasser gegossen und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 4,2 g (quantitativ) an 2,2,2-Trichlor-N-[2-(3-chlorbenzoyl)-4-(4-methylbenzoyl)phenyl]acetamid (Zwischenprodukt 21) erhielt.
    • e) Eine Mischung aus Zwischenprodukt 21 (0,0085 mol) und Essigsäureammoniumsalz (0,0169 mol) in DMSO (42 ml) wurde 4 Stunden lang bei 60°C gerührt und dann abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen, in warmem CH3CN aufgenommen, abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wodurch man 2,02 g (63%) an 4-(3-Chlorphenyl)-6-(4-methylbenzoyl)-2(1H)-chinazolinon (Zwischenprodukt 22), Schmp. > 260°C, erhielt.
    • f) Eine Mischung aus Zwischenprodukt 22 (0,041 mol) in Phosphorylchlorid (105 ml) wurde 4 Stunden lang bei 100°C gerührt und dann abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in DCM aufgenommen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in DCM aufgenommen. Die Mischung wurde in Eiswasser gegossen, mit 10%iger K2CO3-Lösung basisch gestellt und extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus CH3CN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 11,4 g (70%) an Zwischenprodukt 23 erhielt. Die Mutterlauge wurde eingedampft und durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/EtOAc; 90/10; 15-40 μm) auf gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 1,7 g (10,5 %) an [2-Chlor-4-(3-chlorphenyl)-6-chinazolinyl](4-methylphenyl)methanon (Zwischenprodukt 23), Schmp. 156°C, erhielt.
    • g) 1-Methyl-1H-imidazol (0,0507 mol) wurde bei –70°C unter einem N2-Strom zu THF (90 mol) gegeben. nBuLi (31,5 ml) wurde tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde 15 Minuten lang bei –70°C gerührt. Chlortriethylsilan (0,0522 mol) wurde zugetropft. Die Mischung wurde 15 Minuten lang bei –70°C gerührt. nBuLi (28 ml) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde 15 Minuten lang bei –70°C gerührt. Eine Mischung aus Zwischenprodukt 23 (0,029 mol) in THF (115 ml) wurde zugetropft. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei –70°C gerührt, in Wasser gegossen und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (15-35/ μm) (Laufmittel: DCM/MeOH/NH4OH; 96/4/0,1) auf gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 9 g (65%) erhielt. Eine Probe (0,3 g) wurde aus 2-Propanon kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 2-Chlor-4-(3-chlorphenyl)-a-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-a-(4-methylphenyl)-6-chinazolinmethanol (Zwischenpro☐ire 24), Schmp. 220°C, erhielt.
    • h) Eine Mischung aus Zwischenprodukt 24 (0,0105 mol) und Natriumazid (0,031 mol) in DMF (70 ml) wurde 2 Stunden lang bei 90°C gerührt und dann abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und in DCM aufgenommen. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (15-40 μm) (Laufmittel: DCM/MeOH/NH4OH; 95/5/0,1) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 3,68 g (☐irect☐ative) an 5-(3-Chlorphenyl)-a-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-a-(4-methylphenyl)tetrazolo[1,5-a]chinazolin-7-methanol (Zwischenprodukt 25), Schmp. 200°C, erhielt.
    • i) Eine Mischung aus Zwischenprodukt 25 (0,0083 mol) in Thionylchlorid (80 ml) wurde 3 Stunden lang bei 60°C gerührt und dann abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in DCM aufgenommen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 7-[Chlor-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)(4-methylphenyl)methyl]-5-(3-chlorphenyl)tetrazolo[1,5-a]chinazolinhydrochlorid (1:1) (Zwischenprodukt 26) erhielt. Dieses Produkt wurde ☐irect in den nächsten Reaktionsschritt eingesetzt.
    • j) Eine Mischung aus Zwischenprodukt 26 (0,0083 mol) in THF (80 ml) wurde unter einem N2-Strom auf 5°C abgekühlt. NH3/iPrOH (80 ml) wurde zugetropft. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 5°C gerührt und dann auf Raumtemperatur gebracht. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, in Eiswasser gegossen und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kiesegel (15-40 μm) (Laufmittel: DCM/MeOH/NH4OH 96/4/0,2) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus CH3CN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1,37 g (33%) an 5-(3-Chlorphenyl)-a-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-a-(4-methylphenyl) tetrazolo[1,5-a]chinazolin-7-methanamin-hydrat (1:1) (Zwischenprodukt 27), Schmp. 150°C, erhielt.
    • k) Natriumborhydrid (0,0005 mol) wurde bei Raumtemperatur portionsweise zu einer Mischung von Zwischenprodukt 27 (0,0005 mol) in Methanol (2,5 ml) gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und in Eiswasser gegossen. DCM wurde zugesetzt. Die Mischung wurde mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kromasil® (5 μm) (Laufmittel: DCM/MeOH/Et3N 97/3/0,3) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (0,1 g, 40%) wurde in Diethylether aufgenommen und im Vakuum getrocknet, wodurch man 0,07 g (28%) an 5-(3-Chlorphenyl)-4,5-dihydro-a-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-a-(4-methylphenyl)tetrazolo[1,5-a]chinazolin-7-methanamin (Zwischenprodukt 28), Schmp. 140°C, erhielt.
  • Beispiel A4
  • Darstellung von
    Figure 00430001
  • Natriumborhydrid (0,0011 mol) wurde bei 5°C unter einem N2-Strom zu einer Mischung von (+) -5- (3-Chlorphenyl) -a-(4-chlorphenyl)-a-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]chinazolin-7-methanamin (beschrieben in der internationalen Anmeldung WO 01/98302) (0,001 mol) in THF (5 ml) gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt, in Eiswasser gegossen und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (35-70 μm) (Laufmittel: DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,1) auf gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus Diethylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,13 g (26%) an Zwischenprodukt 29 (S), Schmp. 180°C, erhielt.
  • Beispiel A5
    • a) Darstellung von
      Figure 00440001
      1-Methyl-1H-imidazol (0,0142 mol) wurde bei –70°C unter einem N2-Strom zu THF (14 ml) gegeben. BuLi (0,0142 mol) wurde tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde 15 Minuten lang stehengelassen. Chlortriethylsilan (0,0146 mol) wurde langsam zugesetzt. Die Mischung wurde 15 Minuten lang stehengelassen. BuLi (0,0126 mol) wurde zugetropft. Die Mischung wurde 15 Minuten lang stehengelassen. Eine Lösung von [2-Chlor-4-(3-chlorphenyl)-6-chinazolinyl](4-iodphenyl)methanon (beschrieben in der internationalen Patentanmeldung WO 02/24683) (0,0081 mol) in THF (16 ml) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang stehengelassen, in Wasser gegossen und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Der Rückstand (7,4 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (15-40 μm) (Laufmittel: DCM/MeOH/NH4OH; 97/3/0,1) auf gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 2,3 g (48%) an Zwischenprodukt 30 erhielt.
    • b) Darstellung von
      Figure 00450001
      Eine Mischung aus Zwischenprodukt 30 (0,0039 mol) und Natriumazid (0,0117 mol) in DMF (20ml) wurde 1 Stunde lang bei 140°C gerührt und dann abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wurde filtriert, mehrmals mit Wasser gewaschen und in DCM aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1,8 g (78%) an Zwischenprodukt 31, Schmp. > 260°C, erhielt.
    • c) Darstellung von
      Figure 00450002
      Natriumborhydrid (0,002 mol) wurde bei Raumtemperatur portionsweise zu einer Lösung von Zwischenprodukt 31 (0,002 mol) in MeOH (12 ml) gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Eis und Wasser wurden zugesetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Das Filtrat wurde mit EtOAc versetzt. Die Mischung wurde mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 0,116 g (79%) an Zwischenprodukt 32 erhielt.
  • Beispiel A6
    • a) Darstellung von
      Figure 00460001
      Eine Mischung von 4-(3-Chlorphenyl)-6-[2-(4-chlorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-2(1H)-chinazolinon (beschrieben in der internationalen Anmeldung WO 98/49157) (0,056 mol) in Phosphorylchlorid (120 ml) wurde 1 Stunde lang bei 110°C gerührt und dann abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wurde in DCM aufgenommen. Die organische Phase wurde in verdünnte eisgekühlte NH4OH-Lösung gegossen und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (27,9 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (15-35 μm) (Laufmittel: DCM/Cyclohexan 80/20) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (14 g) wurde durch Säulen chromatographie an Kieselgel (15-35 μm) (Laufmittel: Cyclohexan/EtOAc 80/20) auf gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 11 g (42%) an Zwischenprodukt 33, Schmp. 112°C, erhielt.
    • b) Darstellung von
      Figure 00470001
      Natriumazid (0,0108 mol) wurde bei Raumtemperatur zu einer Mischung von Zwischenprodukt 33 (0,01 mol) in DMA (50 ml) gegeben. Die Mischung wurde 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugesetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man 5,9 g (> 100%) an Zwischenprodukt 34 erhielt. Dieses Produkt wurde direkt in den nächsten Schritt eingesetzt.
    • c) Darstellung von
      Figure 00470002
      Natriumborhydrid (0,01 mol) wurde bei 5°C unter einem N2-Strom portionsweise zur einer Mischung von Zwischen produkt 34 (0,01 mol) in MeOH (75 ml) gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugesetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit DIPE gewaschen und getrocknet. Ein Teil (0,58 g) des Rückstands (5,8 g) wurde aus DCM/MeOH kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet, wodurch man 0,272 g (58%) an Zwischenprodukt 35, Schmp. 190°C, erhielt.
    • d) Darstellung von
      Figure 00480001
      Eine Mischung aus Zwischenprodukt 35 (0,009 mol) in Toluol (20 ml) und Dioxan (25 ml) wurde 2 Stunden lang bei 120°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft, wodurch man 4,4 g (105) an Zwischenprodukt 36 erhielt.
    • e) Darstellung von
      Figure 00480002
      Natriumhydrid (60% in Öl) (0,0005 mol) wurde bei Raumtemperatur unter einem N2-Strom zu einer Mischung von Zwischenprodukt 36 (0,0005 mol) in THF (3 ml) gegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Iodmethan (0,0005 mol) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt. Wasser wurde zugegeben. Die Mischung wurde mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Diese Fraktion (0,15 g) wurde aus DCM/MeOH/DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,137 g (57%) an Zwischenprodukt 37, Schmp. 200°C, erhielt.
    • f) Darstellung von
      Figure 00490001
      Eine Mischung aus Zwischenprodukt 37 (0,008 mol) in 3 N HCl (35 ml) und MeOH (45 ml) wurde 5 Stunden lang bei 60°C gerührt, in Eiswasser gegossen und mit NH4OH neutralisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Der Rückstand (3,144 g) wurde aus DCM/DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 2,57 g (74%) an Zwischenprodukt 38, Schmp. 234°C, erhielt.
  • Beispiel A7
  • Darstellung von
    Figure 00500001
  • Natriumborhydrid (0,001 mol) wurde bei Raumtemperatur unter einem N2-Strom zu einer Mischung des Zwischenprodukts (-)-5-(3-Chlorphenyl)-a-(4-chlorphenyl)-a-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]chinazolin-7-methanamin (beschrieben in der internationalen Anmeldung WO 01/98302) (0,001 mol) in THF (5 ml) gegeben. Die Mischung wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugesetzt. Die Mischung wurde mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 0,5 g an Zwischenprodukt 39(R) erhielt.
  • B. Darstellung der Endprodukte
  • Beispiel B1
  • Eine Mischung aus (±)-5-(3-Chlorphenyl)-a-(4-chlorphenyl)-4,5-dihydro-a-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]chinazolin-7-methanol beschrieben in der internationalen Anmeldung WO 00/39082 (0,0013 mol) in Toluol (15 ml) wurde 6 Stunden lang bei 120°C gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wurde aus DCM/MeOH/DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,19 g (27%) an 9-(3-Chlorphenyl)-a-(4-chlorphenyl)-4,9-dihydro-a-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)tetrazolo[5,1-b]chinazolin-7-methanol (Verbindung 1), Schmp. > 260°C, erhielt.
  • Beispiel B2
  • Eine Mischung aus Zwischenprodukt 9 (0,0014 mol) in Toluol (10 ml) wurde 48 Stunden lang unter Rückfluß gerührt und dann auf Raumtemperatur gebracht, und das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wurde in DCM aufgenommen. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kromasil® (10 μm) (Laufmittel: DCM/MeOH/Et3N 95/5/0,1) auf gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (0,4 g, 57%) wurde mit Diethylether gewaschen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wodurch man 0,35 g (50%) an 9-(3-Chlorphenyl)-a-(4-fluorphenyl)-4,9-dihydro-a-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)tetrazolo[5,1-b]chinazolin-7-methanol (Verbindung 2), Schmp. 180°C, erhielt.
  • Beispiel B3
  • Eine Mischung aus Zwischenprodukt 17 (0,0006 mol) in Toluol (10ml) wurde 5 Stunden lang unter Rühren auf Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur gebracht, und das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wurde in DCM aufgenommen. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kromasil® (10 μm) (Laufmittel: DCM/MeOH/Et3N 95/5/0,5) auf gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (0,12 g, 40%) wurde in DCM aufgenommen. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft, wodurch man 0, 08 g (27%) an 9-(3-Chlorphenyl)-4,9-dihydro-a-(4-methoxyphenyl)-a-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)tetrazolo[5,1-b]chinazolin-7-methanol (Verbindung 3) erhielt.
  • Beispiel B4
  • Eine Mischung aus Zwischenprodukt 28 (0,0001 mol) in Toluol (1 ml) wurde 6 Stunden lang bei 120°C gerührt und dann auf Raumtemperatur gebracht, und das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wurde in DCM aufgenommen. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kromasil® (10 μm) (Laufmittel: DCM/MeOH 96/4) auf gereinigt. Zwei Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 0,012 g (24%) an 9-(3-Chlorphenyl)-4,9-dihydro-a-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-a-(4-methylphenyl)-tetrazolo[5,1-b]chinazolin-7-methanamin (Diastereoisomer (A)) (Verbindung 4) und 0,01 g (20%) an 9-(3-Chlorphenyl)-4,9-dihydro-a-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-a-(4-methylphenyl)tetrazolo[5,1-b]chinazolin-7-methanamin (Diastereoisomer (B)) (Verbindung 5) erhielt.
  • Beispiel B5
  • Darstellung von
    Figure 00520001
  • Natriumhydrid (0,0005 mol) wurde bei Raumtemperatur unter einem N2-Strom zu einer Mischung von Verbindung 3 (0,0005 mol) in THF (3 ml) gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Iodmethan (0,0005 mol) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugesetzt. Die Mischung wurde mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4), filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (0,33 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kromasil® (10 μm) (Laufmittel: DCM/MeOH/NH4OH 92/8/0,2) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (0,083 g) wurde in Diethylether aufgenommen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,06 g (23%) (Diastereoisomerenmischung (A/B) (80/20)) an Verbindung 6, Schmp. 149°C, erhielt.
  • Beispiel B6
  • Darstellung von
    Figure 00530001
  • Eine Mischung aus Zwischenprodukt 17 (0,0043 mol) in Toluol (12,5 ml) und Dioxan (12,5 ml) wurde 2 Stunden lang bei 120°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wurde in DCM/MeOH aufgenommen. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Der Rückstand (2,05 g, 94%) wurde aus DCM/MeOH/CH3CN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet, wodurch man 0,8 g (36%) an Verbindung 7 (Diastereoisomer (A)), Schmp. > 260°C, erhielt. Die Mutterlauge wurde eingedampft. Ein Teil (0,3 g) des Rückstands (1,3 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (35-40 μm) (Laufmittel: DCM/iPrOH/NH4OH 90/10/0,1) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (0,06 g) wurde aus DCM/Diethylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,037 g (7%) an Verbindung 8 (Diastereoisomer (B)), Schmp. 176°C, erhielt.
  • Beispiel B7
  • Darstellung von
    Figure 00540001
  • Natriumhydrid (0,0012 mol) wurde bei Raumtemperatur unter einem N2-Strom zu einer Mischung von Verbindung 7 (Diastereoisomer (A)) (0,0005 mol) in THF (3 ml) gegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. (Brommethyl)cyclopropan (0,0012 mol) wurde zugesetzt.. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur, dann 1 Stunde lang bei 40°C, dann 2 Stunden lang bei 60°C gerührt. DMF (1 ml) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 60°C gerührt. Wasser wurde zugesetzt. Die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (0,38 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kromasil® (10 μm) (Laufmittel: DCM/MeOH 97/3) auf gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft). Dieser Rückstand (0,075 g, 27%) wurde aus DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,065 g an Verbindung 9, Schmp. 121°C, erhielt.
  • Beispiel B8
  • Darstellung von
    Figure 00550001
  • Thionylchlorid (0,1 ml) wurde bei Raumtemperatur zu einer Mischung von Verbindung 1 (0,0002 mol) in EtOH (2 ml) gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugesetzt. Die Mischung wurde in DCM aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (0,15 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kromasil® (10 μm) (Laufmittel: DCM/MeOH 98/2) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (0,03 g) wurde in DCM aufgenommen und zur Trockne eingedampft, wodurch man 0,023 g (17%) an Verbindung 10 erhielt.
  • Beispiel B9
  • Darstellung von
    Figure 00550002
  • Eine Mischung aus Zwischenprodukt 29 (S) (0,002 mol) in Toluol (5 ml) und Dioxan (7,5 ml) wurde 2 Stunden lang bei 110°C gerührt und dann auf Raumtemperatur abge kühlt. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Der Rückstand (1 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (15-40 μm) (Laufmittel: DCM/MeOH/NH4OH 93/7/0,1 bis 93/7/0,5) auf gereinigt. Zwei Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 0,24 g an (Diastereoisomer (S) (B)) (24%) F1 und 0, 26 g an (Diastereoisomer (S) (A)) (26%) F2 erhielt. F2 wurde aus DCM/CH3CN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,159 g (16%) an Verbindung 12 (Diastereoisomer (S) (A)), Schmp. 162°C, erhielt. F1 wurde aus DCM/MeOH/CH3CN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,157 g (16%) an Verbindung 11 (Diastereoisomer (S) (B)), Schmp. 242°C, erhielt.
  • Beispiel B10
  • Darstellung von
    Figure 00560001
  • Natriumhydrid (0,0006 mol) wurde bei Raumtemperatur unter einem N2-Strom zu einer Mischung von Verbindung 7 (Diastereoisomer (A)) (0,0005 mol) in DMF (3 ml) gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Chloressigsäureethylester (0,0006 mol) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (10 ml) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit DIPE gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wurde in DCM gelöst. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (0,22 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kromasil® (10 μm) (Laufmittel: DCM/MeOH 97/3) auf gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (0,2 g, 68%) wurde aus DCM/CH3CN/DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,105 g an Verbindung 13 (Diastereoisomerenmischung (A/B) (75/25)), Schmp. 126°C, erhielt.
  • Beispiel B 11
  • Darstellung von
    Figure 00570001
  • Natriumhydrid (0,0006 mol) wurde bei Raumtemperatur unter einem N2-Strom zu einer Mischung von Verbindung 7 (Diastereoisomer (A)) (0,0005 mol) in DMF (3 ml) gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugesetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mehrmals mit DIPE gewaschen und getrocknet. Der Rückstand (0,3 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kromasil® (10 μm) (Laufmittel: DCM/MeOH 97/3) auf gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (0,2 g) wurde aus CH3CN/DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,12 g an Verbindung 14 (Diastereoisomerenmischung (A/B) (65/35)), Schmp. 164°C, erhielt.
  • Beispiel B 12
  • Darstellung von
    Figure 00580001
  • Natriumhydrid (0,0024 mol) wurde bei Raumtemperatur unter einem N2-Strom portionsweise zu einer Mischung von Verbindung 3 (0,0021 mol) in DMF (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Iodmethan (0,0024 mol) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde 2 Stunden und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (20 ml) wurde zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und in DCM aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (1 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (15-40 μm) (Laufmittel: DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,1) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (0,74 g, 71%) wurde aus DCM/CH3CN/DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,166 g an Verbindung 15 (Diastereoisomerenmischung (A/B) (50/50)), Schmp. 144°C, erhielt.
  • Beispiel B 13
  • Darstellung von
    Figure 00590001
  • Eine Mischung aus 5-(3-Chlorphenyl)-1,5-dihydro-a-(4-iodphenyl)-a-(4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)tetrazolo[1,5-a]chinazolin-7-methanol (beschrieben in der internationalen Anmeldung WO 02/24683) (0,0012 mol) in Toluol (3,5 ml) und Dioxan (5,25 ml) wurde 2 Stunden lang bei 110°C gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Der Rückstand (0,731 g) wurde aus DCM/MeOH/DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,367 g an Verbindung 16 (Diastereoisomerenmischung 77/23), Schmp. 226°C erhielt. Das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand (0,34 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kiesegel (40 μm) (Laufmittel: Toluol/iPrOH/NH4OH 85/15/1 bis 80/20/1) auf gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (0,07 g) wurde aus DCM/MeOH/DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,05 g (7%) an Verbindung 17 (Diastereoisomer (B)), Schmp. 195°C, erhielt.
  • Beispiel B 14
  • Darstellung von
    Figure 00600001
  • Eine Mischung aus Zwischenprodukt 32 (0,0015 mol) in Toluol (4,6 ml) und Dioxan (6,9 ml) wurde 2 Stunden lang bei 110°C gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Der Rückstand (1,32 g) wurde aus DCM/MeOH/DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,85 g (90%) an Verbindung 18, (Diastereoisomerenmischung (A/B) (80/20)), Schmp. 225°C, erhielt.
  • Beispiel B 15
  • Darstellung von
    Figure 00600002
  • 1,6 M BuLi in Hexan (0,0095 mol, 5,95 ml) wurde bei –78°C unter einem N2-Strom zu einer Lösung von 1-Methyl-1H-imidazol (0,0095 mol) in THF (8 ml) gegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten lang bei –78°C gerührt. Chlortriethylsilan (0,0097 mol) wurde langsam zugesetzt. Die Mischung wurde 15 Minuten lang bei –78°C gerührt. 1,6M BuLi in Hexan (0,0084 mol, 5,27 ml) wurde zugegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten lang bei –78°C gerührt. Eine Lösung von Zwischenprodukt 38 (0,0054 mol) in THF (9 ml) wurde tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei –78°C gerührt und dann auf 0°C gebracht. Wasser und Eis wurden zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Das Filtrat wurde mit DCM versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (2,48 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (15-40 μm) (Laufmittel: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0,1 bis 94/6/0,5) auf gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand(0,1 g) wurde aus DCM/DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,031 g (3%) an Verbindung 19 (Diastereoisomerenmischung (A/B) (50/50)) erhielt.
  • Beispiel B 16
  • Darstellung von
    Figure 00610001
  • Eine Mischung aus Verbindung 15 (Diastereoisomerenmischung (A/B) (50/50)) (0,0007 mol) in Formamid (2 ml) und Essigsäure (4 ml) wurde 3 Stunden lang bei 160°C gerührt, in Eis/NH4OH gegossen und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (0,55 g) wurde durch Säulenchro matographie an Kieselgel (40 μm) (Laufmittel: DCM/MeOH 97/3) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man und 0,085 g (23%) an Verbindung 20 (Diastereoisomerenmischung (A/B) (60/40)), Schmp. 108°C, erhielt.
  • Beispiel B 17
  • Darstellung von
    Figure 00620001
  • Natriumhydrid 60% in Öl (0,0015 mol) wurde bei Raumtemperatur unter einem N2-Strom portionsweise zu einer Mischung von Verbindung 18 (Diastereoisomerenmischung (A/B) (80/20)) (0,0013 mol) in DMF (8 ml) gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Iodmethan (0,0015 mol) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugesetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Der Rückstand (0,874 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (40 μm) (Laufmittel: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,1) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 0,479 g (60%) an Verbindung (R318150) erhielt. Eine Probe wurde aus DCM/DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 0,07 g an Verbindung 21 (Diastereoisomerenmischung (A/B) (50/50)), Schmp. 228°C.
  • Beispiel B 18
  • Darstellung von
    Figure 00630001
  • Natriumhydrid 60% in Öl (0,0003 mol) wurde bei Raumtemperatur unter einem N2-Strom portionsweise zu einer Mischung von Verbindung 16 (Diastereoisomerenmischung (A/B) (77/23)) (0,0002 mol) in DMF (1,5 ml) gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Iodmethan (0,0002 mol) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugesetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit EtOAc versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (0,08 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kiesegel (40 μm) (Laufmittel: DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,1) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (0,071 g) wurde aus CH3CN/DCM kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,054 g an Verbindung 22 (Diastereoisomerenmischung (A/B) (87/13)), Schmp. 181°C erhielt.
  • Beispiel B 19
  • Darstellung von
    Figure 00640001
  • Eine Mischung aus Zwischenprodukt 39 (R) (0,001 mol) in Toluol (3 ml) und Dioxan (3 ml) wurde 3 Stunden lang bei 110°C gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Der Rückstand (0,6 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kromasil® (10 μm) (Laufmittel: DCM/MeOH/NH4OH 93/7/0,5) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Diese Fraktion (0,29 g) wurde aus DCM/DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,1 g (20%) an Verbindung 23 (Diastereoisomer (R) (B)), Schmp. > 250°C erhielt. Das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand (0,18 g) wurde in Diethylether aufgenommen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,158 g (31%) an Verbindung 24 (Diastereoisomerenmischung (R) (A/B) (80/20)), Schmp. 183°C, erhielt.
  • Beispiel B20
  • Darstellung von
    Figure 00640002
  • Figure 00650001
  • Eine Mischung aus Verbindung 21 (Diastereoisomerenmischung (A/B) (50/50)) (0,0006 mol), Essigsäurepalladium(2+)-salz (0,00007 mol), Triphenylphosphin (0,001 mol) und Kaliumcarbonat (0,0013 mol) in DMF (4 ml) und 2-Propanol (4 ml) wurde bei 90°C 18 Stunden lang unter einem CO-Druck von 5 bar gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt und über Celite filtriert. Das Celite wurde mit EtOAc und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (0,94 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (15–40 μm) (Laufmittel: DCM/MeOH/NH4OH 93/7/0,1) auf gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (0,17 g, 43%) wurde aus Diethylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,089 g (22%) an Verbindung 25 (Diastereoisomerenmischung (A/B) (50/50)), Schmp. 165°C, erhielt.
  • In Tabelle F-1 sind die Verbindungen aufgeführt, die nach einem der obigen Beispiele hergestellt wurden. In den Tabellen werden die folgenden Abkürzungen verwendet: Verb.-Nr. steht für Verbindungsnummer, Bsp. [B-Nr.] bezieht sich auf das entsprechende in den B-Nr.-Beispielen beschriebene Verfahren. Einige Verbindungen wurden durch ihre Schmelzpunkte (Schmp.) charakterisiert.
  • Figure 00650002
  • Figure 00660001
  • Figure 00670001
  • Figure 00680001
  • C. Pharmakologisches Beispiel
  • Beispiel C.1: "in-vitro-Assay zur Inhibierung von 5 Farnesylproteintransferase":
  • Ein in-vitro-Assay zur Inhibierung von Farnesyltransferase wurde im wesentlichen wie in WO 98/40383, Seiten 33-34 beschrieben durchgeführt. Hierbei sind die D Wirkungen der Testverbindungen als pIC50 (der negative log-Wert des IC50-Wertes) und als % Inhibierung bei 10–7 M (siehe Tabelle F-2) ausgedrückt
  • Beispiel C.2: "Phänotyp-Reversionsassay mit ras-transformierten Zellen".
  • Der Phänotyp-Reversionsassay mit ras-transformierten Zellen läßt sich im wesentlichen wie in WO 98/40383, Seiten 34-36 beschrieben durchführen.
  • Tabelle F-2: In Tabelle F-2 sind die Ergebnisse für die nach Beispiel C.1 getesteten Verbindungen aufgeführt.
  • Figure 00690001
  • D. Beispiele für Zusammensetzungen: Filmtabletten
  • Herstellung des Tablettenkerns
  • Eine Mischung von 100 g einer Verbindung der Formel (I), 570 g Lactose und 200 g Stärke wird gut vermischt und anschließend mit einer Lösung von 5 g Natriumdodecylsulfat und 10 g Polyvinylpyrrolidon in ungefähr 200 ml Wasser befeuchtet. Die nasse Pulvermischung wird gesiebt, getrocknet und nochmals gesiebt. Dann versetzt man mit 100 g mikrokristalliner Cellulose und 15 g hydriertem Pflanzenöl. Das Ganze wird gut vermischt und zu Tabletten verpreßt, wodurch man 10,000 Tabletten zu je 10 mg einer Verbindung der Formel (I) erhält.
  • Überziehen
  • Eine Lösung von 10 g Methylcellulose in 75 ml denaturiertem Ethanol wird mit einer Lösung von 5 g Ethylcellulose in 150 ml Dichlormethan versetzt. Dann versetzt man mit 75 ml Dichlormethan und 2,5 ml 1,2,3-Propantriol. Man schmilzt 10 g Polyethylenglykol und löst in 75 ml Dichlormethan. Diese Lösung wird zu der obengenannten Lösung zugegeben, wonach man mit 2,5 g Magnesiumoctadecanoat, 5 g Polyvinylpyrrolidon und 30 ml konzentrierter Farbsuspension versetzt und das Ganze homogenisiert. Die Tablettenkerne werden in einem Dragierapparat mit der so erhaltenen Mischung überzogen.

Claims (10)

  1. Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00710001
    und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze und N-Oxide und stereochemisch isomere Formen, wobei r und s jeweils unabhängig voneinander für 0, 1, 2 oder 3 stehen; t für 0, 1 oder 2 steht; R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander für Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, C1-6-Alkyl, -(CR16R17)p-C3-10-Cycloalkyl, Cyano-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, Hydroxycarbonyl-C1-6-alkyl, R20S-C1-6-Alkyl, Trihalogenmethyl, Aryl-C1-6-alkyl, Het1-C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkyl-NR18R19, -C1-6-Alkyl-NR18-C1-6-alkyl-NR18R19, -C1-6-Alkyl-NR18CO-C1-6-alkyl, -C1-6-Alkyl-NR18COAlkAr1, -C1-6-Alkyl-NR18COAr1, C1-6-Alkylsulfonylamino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C1-6-alkyloxy, -C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyloxy, -O-C1-6-Alkyl-NR18R19, Trihalogenmethoxy, Aryl-C1-6-alkyloxy, Het1-C1-6-Alkyloxy, C2-6-Alkenyl, Cyano-C2-6-alkenyl, -C2-6-Alkenyl-NR18R19, Hydroxycarbonyl-C2-6-alkenyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl-C2-6-alkenyl, C2-6-Alkinyl, -CHO, C1-6-Alkylcarbonyl, Hydroxy-C1-6-alkylcarbonyl, Hydroxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, -CONR18R19, -CONR18-C1-6-Alkyl-NR18R19, -CONR18-C1-6-Alkyl-Het1, -CONR18-C1-6-Alkyl-Ar1, -CONR18-O-C1-6-Alkyl, -CONR18-C1-6-Alkenyl, -NR18R19, -OC(O)R20, -CR20=NR21, -CR20=N-OR21, -NR20C(O)NR18R19, -NR20SO2R21, -NR20C(O)R21, -S-R20, -S(O)-R20, -S(O)2R20, -SO2NR20R21, -C(NR22R23)=NR24, oder eine Gruppe der Formel -CO-Z oder -CO-NRy-Z stehen, in denen Ry für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl steht und Z für Phenyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit einem oder mehreren Heteroatomen ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff steht, wobei der Phenylring bzw. der heterocyclische Ring gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-6-Alkylthio, Hydroxy, -NR18R19, C1-6-Alkylsulfonylamino, C1-6-Alkyl, Halogen-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy oder Phenyl substituiert ist; oder zwei R1- und R2-Substituenten, die am Phenylring benachbart zueinander stehen, unabhängig zusammen einen zweiwertigen Rest der Formel -O-CH2-O- (a-1) -O-CH2-CH2-O- (a-2) -O-CH=CH- (a-3) -O-CH2-CH2- (a-4)oder -O-CH2-CH2-CH2 (a-5)bilden können; R16 und R17 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl stehen; R18 und R19 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder -(CR16R17)p-C3-10 -Cycloalkyl stehen oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein, zwei oder drei weitere Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthält und gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, C1-6-Alkyl, Halogen-C1-6- alkyl, C1-6-Alkyloxy, OCF3, Hydroxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1-6-alkyl)aminocarbonyl, Amino, Mono- oder Di-(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkylsulfonylamino, Oxim oder Phenyl substituiert ist; R20 und R21 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, -(CR16R17)p-C3-10-Cycloalkyl oder Aryl-C1-6-alkyl stehen; R22, R23 und R24 unabhängig voneinander für Wasserstoff und C1-6-Alkyl oder C (O) -C1-6-Alkyl stehen; p für 0 oder 1 steht; R3 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, -(CR16R17)p-C3-10-Cycloalkyl, Halogen-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, Aryl-C1-6-alkyloxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylthio-C1-6-alkyl, Hydroxycarbonyl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-6-alkyl, -C1-6-Alkyl-NR18R19, -C1-6-Alkyl-CONR18R19, Aryl-C1-6-alkyl, Het1-C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, -C2-6-Alkenyl-NR18R19; C2-6-Alkinyl, Hydroxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Aryl oder Het1; oder einen Rest der Formel -O-R7 (b-1) -S-R7 (b-2) -NR8R9 (b-3)oder -N=CR7R8 (b-4)steht, wobei R7 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, -(CR16R17)p-C3-10-Cycloalkyl, Aryl-C1-6-alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkylcarbonyl oder -C1-6-Alkyl-C(O)O-C1-6-alkyl-NR18R19 oder einen Rest der Formel -Alk-OR10 oder -Alk-NR11R12 steht; R8 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, -(CR16R17)p-C3-10-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl steht; R9 für Wasserstoff, Hydroxy, C1-6-Alkyl, -(CR16R17)p-C3-10-Cycloalkyl, C1-6-Alkylcarbonyl-C1-6-alkyl, Aryl-C1-6-alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, Aryl, C1-6-Alkyloxy, eine Gruppe der Formel -NR18R19, C1-6-Alkylcarbonylamino, C1-6-Alkylcarbonyl, Halogen-C1-6-alkylcarbonyl, Aryl-C1-6-alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Trihalogeno-C1-6-alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkylcarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1-6-alkyl)aminocarbonyl, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Aryl- und C1-6-Alkyloxycarbonylsubstituenten substituiert sein kann; Aminocarbonylcarbonyl, Mono- oder Di-(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkylcarbonyl oder einen Rest der Formel -Alk-OR10 oder Alk-NR11R12 steht; wobei Alk für C1-6-Alkandiyl steht; R10 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, -(CR16R17)p-C3-10-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkylcarbonyl oder Hydroxy-C1-6-alkyl steht; R11 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, -(CR16R17)p-C3-10-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl steht; R12 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, -(CR16R17)p-C3-10-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl oder C1-6-Alkylcarbonyl steht; R4 für einen Rest der Formel
    Figure 00740001
    steht; wobei R13 für Wasserstoff steht; R14 für Methyl steht; R15 für C1-6-Alkyl steht; R5 für Cyano, Hydroxy, Halogen, C1-6-Alkyl, -(CR16R17)p-C3-10-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkyloxy, Hydroxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, oder eine Gruppe der Formel -NR18R19 oder -CONR18R19 steht; R6 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, -(CR16R17)p-C3-10-Cycloalkyl, Cyano-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyl-CO2R20, Aminocarbonyl-C1-6-alkyl, -C1-6-Alkyl-NR18R19, R20SO2, R20SO2-C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkyl-OR20, -C1-6-Alkyl-SR20, -C1-6-Alkyl-CONR18-C1-6-alkyl-NR18R19, -C1-6-Alkyl-CONR18-C1-6-alkyl-Het1, -C1-6-Alkyl-CONR18-C1-6-alkyl-Ar1, -C1-6-Alkyl-CONR18-Het1, -C1-6-Alkyl-CONR18-Ar1, -C1-6-Alkyl-CONR18-O-C1-6-alkyl, -C1-6-Alkyl-CONR18-C1-6-alkenyl, -Alk-Ar1 oder -AlkHet1 steht; Ar1 für Phenyl, Naphthyl oder durch einen bis fünf Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, C1-6-Alkyl, Halogen-C1-6-alkyl, -Alkyl-NR18R19, C1-6-Alkyloxy, OCF3, Hydroxycarbonyl, C1-6-CONR18R19, -NR18R19, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Alkylsulfonylamino, Oxim, Phenyl oder einen zweiwertigen Substituenten der Formel -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-; substituiertes Phenyl oder Naphthyl steht; Het1 für einen mono- oder bicyclischen heterocyclischen Ring mit einem oder mehreren Heteroatomen ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff steht, der gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, C1-6-Alkyl, Halogen-C1-6-alkyl, -Alkyl-NR18R19, C1-6-Alkyloxy, OCF3, Hydroxycarbonyl, C1-6- Alkyloxycarbonyl, -CONR18R19, -NR18R19, C1-6-Alkylsulfonylamino, Oxim oder Phenyl substituiert ist.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei r für 1 steht, s für 1 steht und t für 0 steht; R1 für Halogen steht; R2 für Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy oder C1-6-Alkyloxycarbonyl steht; R3 für Wasserstoff oder einen Rest der Formel (b-1) oder (b-3) steht, wobei R7 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht, R8 für Wasserstoff steht und R9 für Wasserstoff steht; R4 für einen Rest der Formel (c-1) oder (c-2) steht, wobei R13 für Wasserstoff steht, R14 für Methyl steht und R15 für C1-6-Alkyl steht; und R6 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, (CH2)p-C3-10-Cycloalkyl, -C1-6-Alkyl-CO2-C1-6-alkyl oder -Alk-Ar1 steht.
  3. Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, wobei r für 1 steht, s für 1 steht und t für 0 steht; R1 für Halogen steht; R2 für Halogen, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkyloxy steht; R3 für Wasserstoff, Hydroxy oder Amino steht; R4 für einen Rest der Formel (c-1) steht, wobei R13 für Wasserstoff steht und R14 für Methyl steht; und R6 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht.
  4. Verbindungen nach Anspruch 1, 2 und 3, ausgewählt aus den Verbindungen Nr. 2, Nr. 5, Nr. 19, Nr. 20 und Nr. 23.
    Figure 00760001
    Figure 00770001
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und, als Wirkstoff, eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4.
  6. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 5, bei dem man eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 innig mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger mischt.
  7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung als Medizin.
  8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 bei der Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung von Tumorwachstum.
  9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von proliferativen Erkrankungen.
  10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, bei dem man: a) Zwischenprodukte der Formel (V) durch Erhitzen auf 120°C in einem geeigneten Lösungsmittel in als Verbindungen der Formel (I-g) bezeichnete Verbindungen der Formel (I), in denen R6 für Wasserstoff steht, umwandelt; oder
    Figure 00780001
    b) ein Ketonzwischenprodukt der Formel (II) unter Bildung von als Verbindungen der Formel (I-a-1) bezeichneten Verbindungen der Formel (I), in denen R4 für einen Rest der Formel (c-1) steht, R3 für Hydroxy steht und R14 für Methyl steht, mit einem Imidazolzwischenprodukt der Formel (III-a-1), in welchem R14 für Methyl steht, umsetzt; oder
    Figure 00780002
    c) unter Bildung von als Verbindungen der Formel (I-a-2) bezeichneten Verbindungen der Formel (I), in denen R4 für einen Rest der Formel (c-2) steht, R15 für C1-6-Alkyl steht und R3 für Hydroxy steht, die -S-R25-Gruppe, in welcher R25 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht, aus dem Zwischenprodukt der Formel (IVa-2), in welchem R4 für einen Rest der Formel (c-2) steht, R15 für C1-6-Alkyl steht und R3 für Hydroxy steht, abspaltet; oder
    Figure 00790001
    d) gegebenenfalls in beliebiger Reihenfolge eine oder mehrere der folgenden Umwandlungen durchführt: (i) Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I); (ii) Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder N-Oxid davon; (iii) Umwandlung eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder N-Oxids einer Verbindung der Formel (I) in die Stammverbindung der Formel (I); (iv) Darstellung einer stereochemisch isomeren Form einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder N-Oxids davon.
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