DE69907964T2 - 1,2-annelierte chinolinderivate - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1,2-kondensierte Chinolinderivate, ihre Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese neuen Verbindungen enthalten, die Verwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel, sowie Behandlungsmethoden, bei denen diese Verbindungen verabreicht werden.
  • Onkogene kodieren häufig Proteinkomponenten von Signalleitungsbahnen, die zur Stimulation des Zellwachstums und der Mitogenese führen. Die Expression von Onkogenen in Zellkulturen führt zu einer Zelltransformation, die dadurch gekennzeichnet ist, daß die Zellen zum Wachstum in Weichagar befähigt sind und daß die Zellen in Form dichter Foci wachsen, denen die Kontaktinhibition, die nicht transformierte Zellen aufweisen, fehlt. Die Mutation bzw. Überexpression bestimmter Onkogene ist häufig mit Humankarzinomen assoziiert. Eine bestimmte Gruppe von Onkogenen, die unter der Bezeichnung ras bekannt ist, wurde in Säugetieren, Vögeln, Insekten, Mollusken, Pflanzen, Pilzen und Hefen identifiziert. Die Familie der Säugetier-ras-Onkogene besteht aus drei Hauptmitgliedern („Isoformen"), nämlich den H-ras-, K-ras- und N-ras-Onkogenen. Diese ras-Onkogene codieren eng miteinander verwandte Proteine, die generisch unter der Bezeichnung p2lras bekannt sind. Sobald sich die mutierten oder onkogenen Formen von p21ras an die Plasmamembranen angeheftet haben, geben sie ein Signal zur Transformation und zum unkontrollierten Wachstum maligner Tumorzellen. Zum Erwerb dieses Transformationspotentials muß die Vorstufe des p2lras-Onkoproteins an dem in einem am Carboxyterminus gelegenen Tetrapeptid befindlichen Cysteinrest enzymkatalysiert farnesyliert werden. Inhibitoren des Enzyms, das diese Modi fikation katalysiert, nämlich Farnesylproteintransferase, verhindern das Anheften von p21ras an die Membran und blockieren das aberrante Wachstum von mit ras transformierten Tumoren. Es ist daher fachlich allgemein akzeptiert, daß Farnesyltransferaseinhibitoren als Antikrebsmittel bei Tumoren, bei denen ras an der Transformation beteiligt ist, sehr nützlich sein können.
  • Es wurde beobachtet, daß die K-ras-B-Isoform die dominante Isoform ist, die in humanen Karzinomen, insbesondere Kolonkarzinomen (in 50% der Fälle) und Bauchspeicheldrüsenkarzinomen (in 90% der Fälle) mutiert ist. Es wurde jedoch weiterhin gefunden, daß die ras-Proteinaktivierung bei Karzinomen mit mutierter K-ras-B-Isoform gegenüber der Inhibierung von Farnesyltransferase resistent ist. Die Isoform verleiht eine Resistenz gegenüber Farnesyltransferasehemmern, macht jedoch gleichzeitig diese Isoform zu einem Substrat für Geranylgeranyltransferase I. Inhibitoren von Geranylgeranyltransferase können daher das aberrante Wachstum von K-ras-transformierten Tumoren, die gegenüber Farnesyltransferasen resistent sind, inhibieren.
  • Da mutierte onkogene Formen von ras häufig bei vielen Humankarzinomen, insbesondere bei über 50% aller Fälle von Dickdarm- und Bauchspeicheldrüsenkrebs, auftreten (Kohl et al., Science, Band 260, 1834–1837, 1993), wurde vorgeschlagen, daß Farnesyltransferaseinhibitoren gegen diese Arten von Karzinom äußerst nützlich sein können.
  • In EP-0,371,564 sind (1H-Azol-1-ylmethyl)- substituierte Chinolin- und Chinolinonderivate, die die Plasmaelimination von Retinsäuren supprimieren, beschrieben. Einige dieser Verbindungen sind auch zur Hemmung der Bildung von Androgenen aus Progestinen bzw. zur Hemmung der Wirkung des Aromatase-Enzymkomplexes befähigt.
  • In WO 97/16443, WO 97/21701, WO 98/40383 und WO 98/49157 sind 2-Chinolonderivate beschrieben, die farnesyltransferasehemmende Wirkung zeigen.
  • Unerwarteterweise wurde gefunden, daß die vorliegenden neuen 1,2-kondensierten Chinolinverbindungen, in denen die Imidazoleinheit über ein Stickstoff- oder Kohlenstoffatom mit dem Rest des Moleküls verbunden ist, eine farnesylproteintransferase- und geranylgeranyltransferasehemmende Wirksamkeit aufweisen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00030001

    und deren pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze und stereochemisch isomere Formen, wobei
    =X1-X2-X3- für einen dreiwertigen Rest der Formel
    =N-CR6=CR7- (x-1), =CR6-CR7=CR8- (x-6),
    N-N=CR6- (x-2), =CR6-N=CR7- (x-7),
    =N-NH-C(=O)- (x-3), =CR6-NH-C(=O)- (x-8) oder
    N-N=N- (x-4), =CR6-N=N- (x-9) steht;
    =N-CR6=N- (x-5),
    wobei R6, R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Hydroxyl, C1-4-Alkyloxy, Aryloxy, C1-4-Alkyloxycarbonyl, Hydroxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkyloxy-C1-4-alkyl, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino-C1-4-alkyl, Cyano, Amino, Thio, C1-4-Aikylthio, Arylthio oder Aryl stehen;
    >Y1-Y2- für einen dreiwertigen Rest der Formel
    >CH-CHR9- (y-1),
    >C=N- (y-2),
    >CH-NR9- (y-3) oder
    >C=CR9- (y-4) steht;
    wobei R9 jeweils unabhängig für Wasserstoff, Halogen, Halogencarbonyl, Aminocarbonyl, Hydroxy-C1-4-alkyl, Cyano, Carboxyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyloxy, C1-4-Alkyloxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkyloxycarbonyl, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino-C1-4-alkyl, Aryl steht;
    r und s jeweils unabhängig voneinander für 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 stehen;
    t für 0, 1, 2 oder 3 steht;
    R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander für Hydroxyl, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trihalogenmethyl, Trihalogenmethoxy, C2-6-Alkenyl, C1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C1-6-alkyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Amino-C1-6-alkyloxy, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino, Mono- oder Di (C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyloxy, Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Aryloxy oder Aryl-C1-6-alkyloxy, Hydroxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, Amino-C1-6-alkyl, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)aminocarbonyl, Mono- oder Di (C1-6 -alkyl)amino-C1-6-alkyl stehen; oder
    zwei am Phenylring miteinander benachbarte Substituenten R1 bzw. R2 unabhängig voneinander einen zweiwertigen Rest der Formel
    -O-CH2-O- (a-1),
    -O-CH2-CH2-O- (a-2),
    -O-CH=CH- (a-3),
    -O-CH2-CH2- (a-4),
    -O-CH2-CH2-CH2- (a-5) oder
    -CH=CH-CH=CH- (a-6) bilden können;
    R3 für Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, Cyano, Halogen-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl , C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylthio-C1-6-alkyl, Aminocarbonyl-C1-6-alkyl, Hydroxycarbonyl, Hydroxycarbonyl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Aryl, Aryl-C1-6-alkyloxy-C1-6-alkyl, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl;
    oder einen Rest der Formel
    -O-R10 (b-1),
    -S-R10 (b-2),
    -NR11R12 (b-3)
    steht, wobei R10 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-6-alkyl oder einen Rest der Formel -Alk-OR13 oder Alk-NR14R15 steht;
    R11 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Aryl oder Aryl-C1-6-alkyl steht;
    R12 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Aryl, Hydroxyl, Amino, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylcarbonyl-C1-6-alkyl, Aryl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylcarbonylamino, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkylcarbonyl, Aminocarbonyl, Arylcarbonyl, Halogen-C1-6-alkylcarbonyl, Aryl-C1-6-alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkylcarbonyl, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)aminocarbonyl, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Aryl und C1-3-Alkyloxycarbonyl substituiert sein kann, Aminocarbonylcarbonyl, Mono- oder Di (C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkylcarbonyl oder einen Rest der Formel -Alk-OR13 oder -Alk-NR14R15 steht;
    wobei Alk für C1-6-Alkandiyl steht;
    R13 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Aryl oder Aryl-C1-6-alkyl steht;
    R14 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Aryl oder Aryl-C1-6-alkyl steht;
    R15 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, Aryl oder Aryl-C1-6-alkyl steht;
    R4 für einen Rest der Formel
    Figure 00060001

    steht, wobei R16 für Wasserstoff, Halogen, Aryl, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylthio, Amino, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino, Hydroxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylthio-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyl-S(O)-C1-6-alkyl oder C1-6-Alkyl-S(O)2-C1-6-alkyl steht;
    R16 auch an eines der Stickstoffatome im Imidazolring der Formel (c-1) oder (c-2) gebunden sein kann, wobei die Bedeutung von R16, wenn es an Stickstoff gebunden ist, auf Wasserstoff, Aryl, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyl-S(O)-C1-6-alkyl oder C1-6-Alkyl-S(O)2-C1-6-alkyl beschränkt ist;
    R17 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl , Aryl-C1-6-alkyl , Trifluormethyl oder Di(C1-4-alkyl)aminosulfonyl steht;
    R5 für C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy oder Halogen steht;
    Aryl für Phenyl, Naphthalinyl oder durch 1 oder mehrere Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy oder Trifluormethyl, substituiertes Phenyl steht.
  • Eine besondere Gruppe von Verbindungen umfaßt die Verbindungen der Formel (I), in denen
    R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander für Hydroxyl, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trihalogenmethyl, Trihalogenmethoxy, C2-6-Alkenyl, C1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C1-6-alkyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Amino-C1-6-alkyloxy, Mono- oder Di(C1-6-alkyl) amino, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyloxy, Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Aryloxy oder Aryl-C1-6-alkyloxy, Hydroxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl stehen; oder
    zwei am Phenylring miteinander benachbarte Substituenten R1 bzw. R2 unabhängig voneinander einen zweiwertigen Rest der Formel
    -O-CH2-O- (a-1),
    -O-CH2-CH2-O- (a-2),
    -O=CH=CH- (a-3),
    -O-CH2-CH2- (a-4),
    -O-CH2-CH2-CH2- (a-5) oder
    -CH=CH-CH=CH- (a-6) bilden können;
    R16 für Wasserstoff, Halogen, Aryl, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylthio, Amino, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino, Hydroxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylthio-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyl-S(O)-C1-6-alkyl oder C1-6-Alkyl-S(O)2-C1-6-alkyl steht;
    R16 auch an eines der Stickstoffatome im Imidazolring der Formel (c-1) gebunden sein kann, wobei die Bedeutung von R16, wenn es an Stickstoff gebunden ist, auf Wasserstoff, Aryl, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyl-S(O)-C1-6-alkyl oder C1-6-Alkyl-S(O)2-C1-6-alkyl beschränkt ist;
    R17 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl oder Di(C1-4-alkyl)aminosulfonyl steht.
  • In den obengenannten Definitionen und im folgenden Text steht Halogen allgemein für Fluor, Chlor, Brom und Iod; C1-4-Alkyl definiert gerade- und verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, 1-Methylethyl, 2-Methylpropyl und dergleichen; C1-6-Alkyl umfaßt C1-4-Alkyl sowie deren höhere Homologe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Pentyl, 2-Methylbutyl, Hexyl, 2-Methylpentyl und dergleichen; C1-6-Alkandiyl definiert zweiwertige, geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methylen, 1,2-Ethandiyl, 1,3-Propandiyl, 1,4-Butandiyl, 1,5-Pentandiyl, 1,6-Hexandiyl und deren verzweigte Isomere; C2-6-Alkenyl definiert geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit einer Doppelbindung und 2 bis 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Ethenyl, 2-Propenyl, 3-Butenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl und dergleichen. Der Ausdruck „S(O)" bezieht sich auf ein Sulfoxid und der Ausdruck „S(O)2" auf ein Sulfon.
  • Die obenerwähnten pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze schließen die therapeutisch wirksamen, nicht-toxischen Säureadditionssalzformen, die von den Verbindungen der Formel (I) gebildet werden können, ein. Die Verbindungen der Formel (I), die über basische Eigenschaften verfügen, lassen sich durch Behandeln dieser Basenform mit einer geeigneten Säure in ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführen. Zu geeigneten Säuren zählen zum Beispiel anorganische Säuren wie Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und ähnliche Säuren, oder organische Säuren wie zum Beispiel Essigsäure, Propansäure, Hydroxyessigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure (d. h. Butandisäure), Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclaminsäure, Salicylsäure, p-Amino salicylsäure, Pamoasäure und ähnliche Säuren.
  • Der Ausdruck Säureadditionssalz schließt weiterhin die Hydrat und Solvat, die die Verbindungen der Formel (I) bilden können, ein. Beispiele solcher Formen sind z. B. Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
  • Mit dem oben verwendeten Ausdruck „stereochemisch isomere Formen von Verbindungen der Formel (I)" werden alle möglichen Verbindungen definiert, die aus den gleichen, in der gleichen Bindungsreihenfolge gebundenen Atomen bestehen, jedoch unterschiedliche, nicht ineinander umwandelbare dreidimensionale Strukturen aufweisen, die die Verbindungen der Formel (I) aufweisen können. Falls nicht anders erwähnt oder angegeben, umfaßt die chemische Bezeichnung einer Verbindung das Gemisch aller möglichen stereochemisch isomeren Formen, über die diese Verbindung verfügen kann. Dieses Gemisch kann alle Diastereomere und/oder Enantiomere der molekularen Grundstruktur der Verbindung enthalten. Alle stereochemisch isomeren Formen der Verbindungen der Formel (I), sowohl in reiner Form als auch deren Mischungen miteinander, sollen in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
  • Manche Verbindungen der Formel (I) können auch in ihren tautomeren Formen vorliegen. Obwohl solche Formen nicht ausdrücklich in der obigen Formel angegeben sind, sollen sie in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
  • Der Ausdruck „Verbindungen der Formel (I)" soll im folgenden auch immer die pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze und alle stereoisomeren Formen umfassen.
  • Eine Gruppe interessanter Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel (I), auf die eine oder mehrere der folgenden Beschränkungen zutreffen:
    – =X1-X2-X3 steht für einen dreiwertigen Rest der Formel (x-1), (x-2), (x-3), (x-4) oder (x-9), wobei R6 jeweils unabhängig für Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyloxycarbonyl, Amino oder Aryl steht und R7 für Wasserstoff steht;,
    – >Y1-Y2- steht für einen dreiwertigen Rest der Formel (y-1), (y-2), (y-3) oder (y-4), wobei R9 jeweils unabhängig für Wasserstoff, Halogen, Carboxyl, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkyloxycarbonyl steht;
    – r steht für 0, 1 oder 2;
    – s steht für 0 oder 1;
    – t steht für 0;
    – R1 steht für Halogen oder C1-6-Alkyl oder zwei R1-Substituenten, die am Phenylring ortho zueinander stehen, können unabhängig zusammen einen zweiwertigen Rest der Formel (a-1) bilden;
    – R2 steht für Halogen;
    – R3 steht für Halogen oder einen Rest der Formel (b-1) oder (b-3), wobei
    R10 für Wasserstoff oder einen Rest der Formel -Alk-OR13 steht;
    R11 für Wasserstoff steht;
    R12 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, Hydroxyl, C1-6-Alkyloxy oder Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkylcarbonyl steht;
    Alk für C1-6-Alkandiyl steht und R13 für Wasserstoff steht;
    – R4 steht für einen Rest der Formel (c-1) oder (c-2), wobei
    R16 für Wasserstoff, Halogen oder Mono- oder D(C1-4-alkyl) amino steht;
    R17 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht;
    – Aryl steht für Phenyl.
  • Eine besondere Gruppe von Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel (I), in denen =X1-X2-X3 für einen dreiwertigen Rest der Formel (x-1), (x-2), (x-3) oder (x-9) steht, >Y1-Y2 für einen dreiwertigen Rest der Formel (y-2), (y-3) oder (y-4) steht, r für 0 oder 1 steht, s für 1 steht, t für 0 steht, R1 für Halogen, C1-4-Alkyl steht oder einen zweiwertigen Rest der Formel (a-1) bildet, R2 für Halogen oder C1-4-Alkyl steht, R3 für Wasserstoff oder einen Rest der Formel (b-1) oder (b-3) steht, R4 für einen Rest der Formel (c-1) oder (c-2) steht, R6 für Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder Phenyl steht, R7 für Wasserstoff steht, R9 für Wasserstoff oder C1-4-Alky1 steht, R10 für Wasserstoff oder -Alk-OR13 steht, R11 für Wasserstoff steht und R12 für Wasserstoff oder C1-6-Alkylcarbonyl steht und R13 für Wasserstoff steht.
  • Bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen =X1-X2-X3 für einen dreiwertigen Rest der Formel (x-1) steht, >Y1-Y2 für einen dreiwertigen Rest der Formel (y-4) steht, r für 0 oder 1 steht, s für 1 steht, t für 0 steht, R1 für Halogen, vorzugsweise für Chlor und ganz besonders bevorzugt für 3-Chlor steht, R2 für Halogen, vorzugsweise 4-Chlor oder 4-Fluor steht, R3 für Wasserstoff oder einen Rest der Formel (b-1) oder (b-3) steht, R4 für einen Rest der Formel (c-1) oder (c-2) steht, R6 für Wasserstoff steht, R7 für Wasserstoff steht, R9 für Wasserstoff steht, R10 für Wasserstoff steht, R11 für Wasserstoff steht und R12 für Wasserstoff steht.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) , in denen =X1-X2-X3 für einen dreiwertigen Rest der Formel (x-2) oder (x-3) steht, >Y1-Y2 für einen dreiwertigen Rest der Formel (y-2), (y-3) oder (y-4) steht, r und s für 1 stehen, t für 0 steht, R1 für Halogen, vorzugsweise für Chlor und ganz besonders bevorzugt für 3-Chlor steht oder R1 für C1-4-Alkyl, vorzugsweise für 3-Methyl steht, R2 für Halogen, vorzugsweise für Chlor und ganz besonders bevorzugt für 4-Chlor steht, R3 für einen Rest der Formel (b-1) oder (b-3) steht, R4 für einen Rest der Formel (c-2) steht, R6 für C1-4-Alkyl steht, R9 für Wasserstoff steht, R10 und R11 für Wasserstoff stehen und R12 für Wasserstoff oder Hydroxyl steht.
  • Die am meisten bevorzugten Verbindungen der Formel (I) sind:
    7-[(4-Fluorphenyl)(1H-imidazol-1-yl)methyl]-5-phenyl-imidazo[1,2-a]chinolin; α-(4-Chlorphenyl)-α-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-5-phenylimidazo[1,2-a]chinolin-7-methanol; 5-(3-Chlorphenyl)-α-(4-chlorphenyl)-α-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)imidazo[1,2-a]chinolin-7-methanol; 5-(3-Chlorphenyl)-α-(4-chlorphenyl)-α-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)imidazo[1,2-a]chinolin-7-methanamin; 5-(3-Chlorphenyl)-α-(4-chlorphenyl)-α-(1-methyl-lH-imidazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]chinolin-7-methanamin; 5-(3-Chlorphenyl)-α-(4-chlorphenyl)-1-methyl-α-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]chinolin-7- methanol; 5-(3-Chlorphenyl)-α-(4-chlorphenyl)-α-(1-methyl-lH-imidazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]chinolin-7-methanamin; 5-(3-Chlorphenyl)-α-(4-chlorphenyl)-α-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]chinazolin-7-methanol; 5-(3-Chlorphenyl)-α-(4-chlorphenyl)-4,5-dihydro-α-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]chinazolin-7-methanol; 5-(3-Chlorphenyl)-α-(4-chlorphenyl)-α-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]-chinazolin-7-methanamin; 5-(3-Chlorphenyl)-α-(4-chlorphenyl)-N-hydroxy-α-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)tetrahydro[1,5-a]chinolin-7-methanamin; α-(4-Chlorphenyl)-α-(1-methyl-lH-imidazol-5-yl)-5-(3-methylphenyl)tetrazolo[1,5-a]chinolin-7-methanamin; deren pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze und stereochemisch isomeren Formen.
  • Die als Verbindungen der Formel (I-1) wiedergegebenen Verbindungen der Formel (I), in denen =X1-X2-X3 für einen dreiwertigen Rest der Formel (x-1) steht und R6 und R7 für Wasserstoff stehen, lassen sich allgemein darstellen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (II) mit einem Reagens der Formel (III) oder einem funktionellen Derivat davon, in dem W1 für eine geeignete Abgangsgruppe (jedoch nicht für eine Hydroxyl gruppe) wie z. B Chlor steht, umsetzt und anschließend eine intramolekulare Cyclisierung durchführt, die in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie Xylol und in Gegenwart einer geeigneten Säure, beispielsweise Essigsäure, erfolgen kann. Die Reaktion kann bequem bei erhöhten Temperaturen im Bereich von 80°C bis Rückflußtemperatur durchgeführt werden.
  • Figure 00150001
  • Alternativ dazu lassen sich durch die Formel (I-1-a) wiedergegebene Verbindungen der Formel (I), in denen =X1-X2-X3 für einen dreiwertigen Rest der Formel (x-1) steht, >Y1-Y2 für einen dreiwertigen Rest der Formel (y-4) steht, R9 für Wasserstoff steht und R6 und/oder R7 nicht für Wasserstoff stehen, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV) mit einem Reagens der Formel (V) und anschließende intramolekulare Cyclisierung, die in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie Ethanol durchgeführt werden kann, darstellen. Die Reaktion erfolgt bequem bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis 80°C.
  • Figure 00150002
  • Die durch Verbindungen der Formel (I-2) wiedergegebenen Verbindungen der Formel (I), in denen =X1-X2-X3 für einen dreiwertigen Rest der Formel (x-2) steht, können allgemein durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit einem Zwischenprodukt der Formel (VI) dargestellt werden. Diese Reaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel wie 1-Butanol bei erhöhten Temperaturen im Bereich von 80°C bis Rückflußtemperatur durchgeführt werden.
  • Alternativ dazu lassen sich Verbindungen der Formel (I-2) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VIII) mit einem Zwischenprodukt der Formel (VII) darstellen. Diese Reaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel wie n-Butanol bei einer Temperatur im Bereich zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur durchgeführt werden. Die Zwischenprodukte der Formel (VII) können durch Umsetzung eines Zwischenprodukt der Formel (II) mit N2H4 dargestellt werden. Diese Reaktion kann in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie Dioxan erfolgen. Die Umsetzung kann bequem bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 100°C durchgeführt werden.
  • Figure 00160001
  • Durch Verbindungen der Formel (I-2-a) wiedergegebene Verbindungen der Formel (I-2), in denen R6 für ein Amin steht, lassen sich durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (VII) mit BrCN in einem reaktions inerten Lösungsmittel wie Methanol darstellen. Die Reaktion kann bequem bei einer Temperatur im Bereich zwischen 0°C und 100°C erfolgen.
  • Figure 00170001
  • Die durch Verbindungen der Formel (I-3) wiedergegebenen Verbindungen der Formel (I) , in denen =X1-X2-X3 für einen dreiwertigen Rest der Formel (x-3) steht, können allgemein durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (VII) mit einer Verbindung der Formel (IX) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran dargestellt werden. Die Reaktion erfolgt bequem bei einer Temperatur im Bereich zwischen 0°C und 50°C.
  • Alternativ dazu können die Verbindungen der Formel (I-3) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (X) mit einem Zwischenprodukt der Formel (II) dargestellt werden. Diese Reaktion läßt sich in einem geeigneten Lösungsmittel wie 1-Butanol bei einer erhöhten Temperatur im Bereich von 80°C bis Rückflußtemperatur durchführen.
  • Figure 00180001
  • Die durch Verbindungen der Formel (I-4) wiedergegebenen Verbindungen der Formel (I), in denen =X1-X2-X3 für einen dreiwertigen Rest der Formel (x-4) steht, lassen sich allgemein durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (II) mit NaN3 in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid darstellen. Die Umsetzung kann bequem bei einer erhöhtem Temperatur im Bereich zwischen 60°C und 150°C durchgeführt werden.
  • Figure 00180002
  • Die Verbindungen der Formel (I-4) können auch durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (XVIII) mit NaNO2 in einem sauren wäßrigen Medium wie beispielsweise HCl in Wasser dargestellt werden.
  • Figure 00190001
  • Die durch Verbindungen der Formel (I-5) wiedergegebenen Verbindungen der Formel (II), in denen =X1-X2-X3 für einen dreiwertigen Rest der Formel (x-9) steht, >Y1-Y2 für einen dreiwertigen Rest der Formel (y-4) steht und R9 für Wasserstoff steht, lassen sich allgemein durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (XI) mit einer Verbindung der Formel (XII) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie Metanol darstellen. Zweckmäßige Reaktionstemperaturen liegen im Bereich zwischen Raumtemperatur und 80°C. Die Zwischenprodukte der Formel (XI) lassen sich durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (XIII) mit SeO2 in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie Dioxan darstellen. Die Reaktion kann bequem bei einer erhöhten Temperatur im Bereich zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur durchgeführt werden. Zwischenprodukte der Formel (XIII) können allgemein durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (XIV) mit 2-Propanon in saurer Lösung wie z. B. einer Mischung von Essigsäure und H2SO4 dargestellt werden. Die Reaktion kann bequem bei einer erhöhten Temperatur im Bereich zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur durchgeführt werden.
  • Figure 00200001
  • Die Verbindungen der Formel (I-6), die als Verbindungen der Formel (I) definiert sind, in denen >Y1-Y2 für einen dreiwertigen Rest der Formel (y-2) oder (y-4) steht, lassen sich in die entsprechenden Verbindungen der Formel (I-7), in denen >Y1-Y2 für einen dreiwertigen Rest der Formel (y-3) oder (y-1) steht und R9 für Wasserstoff steht, unter Anwendung von im Stand der Technik bekannten Reduktionsverfahren wie Behandeln mit NaBH4 oder LiAlH4 in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol oder Tetrahydrofuran umwandeln.
  • Figure 00210001
  • Umgekehrt lassen sich die Verbindungen der Formel (I-7) durch im Stand der Technik bekannte Verfahren wie Oxidation mit MnO2 in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie Dichlormethan in die entsprechenden Verbindungen der Formel (I-6) umwandeln.
  • Weiterhin kann man Verbindungen der Formel (I-7) in Verbindungen der Formel (I-7-a), in denen >Y1-Y2 für einen dreiwertigen Rest der Formel (y-3) oder (y-1) steht und R9 nicht für Wasserstoff steht, überführen, indem man die Verbindungen der Formel (I-7) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid und in Gegenwart von NaH mit einem Reagens der Formel R9-W2, in dem W2 für eine geeignete Abgangsgruppe wie Iod steht, umsetzt. Die Reaktion kann bequem bei einer Temperatur im Bereich zwischen 0°C und Raumtemperatur durchgeführt werden.
  • Figure 00210002
  • Die durch Verbindungen der Formel (I-8) wiedergegebenen Verbindungen der Formel (I), in denen R3 für einen Rest der Formel (c-2) steht und R4 für Hydroxy steht, lassen sich in Verbindungen der Formel (I-8-a), in denen R4 für Wasserstoff steht, umwandeln, indem man die Verbindungen der Formel (I-8) geeigneten Reduktionsbedingungen wie Rühren in Essigsäure in Gegenwart von Formamid aussetzt.
  • Figure 00220001
  • Darüber hinaus können Verbindungen der Formel (I-8) in Verbindungen der Formel (I-8-b), in denen R4 für Halogen steht, umgewandelt werden, indem man die Verbindungen der Formel (I-8) mit einem geeigneten Halogenierungsmittel wie Thionylchlorid oder Phosphortribromid umsetzt. Anschließend kann man die Verbindungen der Formel (I-8-b) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel mit einem Reagens der Formel H-NR11R12 behandeln, wodurch man Verbindungen der Formel (I-8-c) erhält.
  • Figure 00220002
  • Die Zwischenprodukte der Formel (II), in denen W1 für Chlor steht, lassen sich durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (XV) mit einem geeigneten Halogenierungsmittel wie POCl3 darstellen.
  • Figure 00230001
  • Die Zwischenprodukte der Formel (XV), in denen >Y1-Y2 die Formel (y-1) oder (y-4) hat und R4 die Formel (c-1) hat, können wie in WO 97/16443, Seite 6 Zeile 16 bis Seite 16 Zeile 3, beschrieben dargestellt werden.
  • Die Zwischenprodukte der Formel (XV), in denen >Y1-Y2 die Formel (y-1) oder (y-4) hat und R4 die Formel (c-2) hat, können wie in WO 97/21701, Seite 7 Zeile 28 bis Seite 16 Zeile 3, beschrieben dargestellt werden.
  • Die Zwischenprodukte der Formel (XV), in denen >Y1-Y2 die Formel (y-2) oder (y-3) hat und R4 die Formel (c-1) oder (c-2) hat, können wie in WO 98/49157, Seite 6 Zeile 27 bis Seite 13 Zeile 14, beschrieben dargestell werden.
  • Alternativ dazu lassen sich durch Zwischenprodukte der Formel (II-a) wiedergegebene Zwischenprodukte der Formel (II), in denen W1 für Chlor steht und R3 für Hydroxyl steht, durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (XVI), in dem W3 für eine geeignete Abgangsgruppe wie Br steht, mit einem Keton-Zwischenprodukt der Formel (XVI) darstellen. Diese Reaktion wird durchgeführt, indem man das Zwischenprodukt der Formel (XVI) durch Rühren mit einer starken Base wie Butyllithium und anschließende Zugabe des Keton-Zwischenprodukts der Formel (XVII) in eine metallorganische Verbindung umegwandelt. Das Hydroxylderivat kann anschließend nach im Stand der Technik bekannten Verfahren zur Umwandlung funktioneller Gruppen in ein anderes Zwischenprodukt überführt werden, in dem R4 eine andere Bedeutung hat.
  • Figure 00240001
  • Zwischenprodukte der Formel (IV) lassen sich durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (XIV) mit CH3CN in Gegenwart von NaH und einer geeigneten Base wie Pyridin darstellen. Die Reaktion läßt sich bequem bei einer erhöhten Temperatur im Bereich zwischen 50°C und 100°C durchführen.
  • Zwischenprodukte der Formel (XIV) können gemäß den in WO 97/16443 und WO 97/21701 beschriebenen Verfahren dargestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und einige der Zwischenprodukte weisen in ihrer Struktur mindestens ein stereogenes Zentrum auf. Dieses stereogene Zentrum kann in R- oder S-Konfiguration vorliegen.
  • Bei den wie in den oben beschriebenen Verfahren darge stellten Verbindungen der Formel (I) handelt es sich im allgemeinen um racemische Mischungen von Enantiomeren, die sich voneinander nach im Stand der Technik bekannten Trennverfahren trennen lassen. Die racemischen Verbindungen der Formel (I) lassen sich durch Umsetzen mit einer geeigneten chiralen Säure in die entsprechenden diastereoisomeren Salzformen überführen. Diese diastereoisomeren Salzformen werden anschließend zum Beispiel durch selektive oder fraktionierte Kristallisation getrennt und die Enantiomere werden daraus mittels Alkali freigesetzt. Bei einer weiteren Art der Trennung der enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel (II) bedient man sich der Flüssigkeitschromatographie mit einer chiralen stationären Phase. Diese stereochemisch reinen isomeren Formen lassen sich auch aus den entsprechenden stereochemisch reinen isomeren Formen geeigneter Ausgangsmaterialien ableiten, vorausgesetzt, die Umsetzung verläuft stereospezifisch. Ist ein spezifisches Stereoisomer erwünscht, so wird die Verbindung mittels stereospezifischer Herstellungsmethoden dargestellt. Bei diesen Verfahren verwendet man vorteilhafterweise enantiomerenreine Ausgangsmaterialien.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze und stereoisomere Formen haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften, da sie überraschenderweise sowohl farnesylproteintransferase- (FPTase-) als auch geranylgeranyltransferase- (GGTase-)hemmende Wirkungen haben.
  • Weiterhin zeigen die Verbindungen der Formel (I), insbesondere die Verbindungen der Formel (I), in denen =X1-X2-X3 für einen dreiwertigen Rest der Formel (x-4) steht, starke GGTase-hemmende Eigenschaften.
  • Andere Verbindungen der Formel (I) eignen sich insbesondere zur Inhibierung von FPTase-Aktivität.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Hemmung des anomalen Wachstums von Zellen, darunter auch transformierten Zellen, durch Verabreichung einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung bereit. Anomales Wachstum von Zellen bezieht sich auf Zellwachstum, das von normalen Regulationsmechanismen unabhängig ist (z. B. Verlust der Kontaktinhibition) Dazu zählt das anomale Wachstum von: (1) Tumorzellen (Tumoren), die ein aktiviertes ras-Onkogen exprimieren; (2) Tumorzellen, in denen das ras-Protein aufgrund einer onkogenen Mutation eines anderen Gens aktiviert ist, (3) gutartigen und bösartigen Zellen anderer proliferativer Krankheiten, bei denen eine aberrante ras-Aktivierung stattfindet. Weiterhin wurde in der Literatur vorgeschlagen, daß ras-Onkogene nicht nur zum in-vivo-Tumorwachstum aufgrund einer direkten Auswirkung auf das Tumorzellwachstum, sondern auch indirekt, nämlich durch Erleichterung einer tumorinduzierten Angiogenese, beitragen (Rak. J. et al, Cancer Research, 55, 4575–4580, 1995). Mit einem pharmakologischen Angriff auf mutierte ras-Onkogene könnte daher möglicherweise das Wachstum von festen Tumoren in vivo teilweise durch Hemmung der tumorinduzierten Angiogenese unterdrückt werden.
  • Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zur Hemmung des Tumorwachstums durch Verabreichen einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung an ein einer solchen Behandlung bedürftiges Lebewesen, z. B. ein Säugetier (und insbesondere einen Menschen), bereit. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Hemmung des Wachstums von Tumoren, die ein aktiviertes ras-Onkogen exprimieren, durch Verabreichung einer wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen bereit. Zu Tumoren, die gehemmt werden können, zählen Lungenkrebs (z. B. Adenokarzinom), Bauchspeicheldrüsenkrebs (z. B. Bauchspeicheldrüsenkarzinome wie zum Beispiel exokrines Bauchspeicheldrüsenkarzinom), Dickdarmkrebs (z. B. Kolorektalkarzinome, wie zum Beispiel Kolon-Adenokarzinom und Kolonadenom), hämopoetische Tumore der Lymphwege (z. B. akute lymphatische Leukämie, B-Zellen-Lymphom, Burkitt-Lymphom), myeloische Leukämien (zum Beispiel akute myeloische Leukämie (AML)), Schilddrüsenfollikelkrebs, Myelodysplasie-Syndrom (MDS), Tumore mesenchymalen Ursprungs (z. B. Fibrosarkome sowie Rhabdomyosarkome), Melanome, Teratokarzinome, Neuroblastome, Gliome, gutartige Hauttumore (z. B. Keratoakanthome), Brustkrebs, Nierenkrebs, Ovarialkarzinom, Blasenkrebs sowie Epidermiskrebs, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
  • Die vorliegende Erfindung könnte auch ein Verfahren zur Hemmung sowohl gutartiger als auch bösartiger proliferativer Krankheiten bereitstellen, bei denen ras-Proteine aufgrund einer onkogenen Mutation in Genen aberrant aktiviert werden, wobei diese Inhibierung dadurch erzielt wird, daß man einem Patienten, der solch einer Behandlung bedarf, eine wirksame Menge der im vorliegenden Text beschriebenen Verbindungen verabreicht. Zum Beispiel könnten die gutartige proliferative Erkrankung Neurofibromatose oder Tumore, bei denen ras aufgrund einer Mutation oder Überexpression von Tyrosinkinase-Onkogenen aktiviert wird, durch die erfindungsgemäßen Verbindungen gehemmt werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eignen sich insbesondere zur Behandlung sowohl gutartiger als auch bösartiger proliferativer Krankheiten, bei denen die K-ras-B-Isoform als Folge einer onkogenen Mutation aktiviert ist.
  • Die vorliegende Erfindung offenbart daher Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung als Arzneimittel sowie die Verwendung dieser Verbindungen der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines oder mehrerer der obenerwähnten Zustände.
  • In Anbetracht ihrer nützlichen pharmakologischen Eigenschaften lassen sich die vorliegenden Verbindungen als verschiedene pharmazeutische Darreichungsformen formulieren.
  • Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen wird eine wirksame Menge einer bestimmten Verbindung in Basen- oder Säureadditionssalzform als Wirkstoff innig mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger abgemischt, wobei dieser Träger je nach der erwünschten Darreichungsform verschiedenste Formen annehmen kann. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen erwünschterweise in einer Einzeldosisform vor, die sich vorzugsweise für die orale, rektale oder perkutane Verabreichung oder für die Verabreichung durch parenterale Injektion eignet. Zum Beispiel kann bei der Herstellung von Zusammensetzungen in Oraldosisform ein beliebiges übliches pharmazeutisches Medium wie zum Beispiel Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dergleichen bei flüssigen Oralpräparaten wie Suspensionen, Sirupen, Elixieren und Lösungen, oder feste Träger wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen bei Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten verwendet werden. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste Einzeldosisform zur oralen Verabreichung dar, wobei natürlich feste pharmazeutische Träger verwendet werden. Für Parenteralia umfaßt der Träger üblicherweise größtenteils steriles Wasser, obwohl auch andere Bestandteile aufgenommen werden können, zum Beispiel um die Löslichkeit zu unterstützen. So lassen sich zum Beispiel Injektionslösungen herstellen, bei denen der Träger Kochsalzlösung, Glucoselösung oder eine Mischung von Kochsalz- und Glucoselösung umfaßt. Auch lassen sich Injektionssuspensionen herstellen, bei denen geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen verwendet werden können. Bei den Zusammensetzungen, die sich für die perkutane Verabreichung eignen, umfaßt der Träger gewünschtenfalls ein Penetriermittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gewünschtenfalls in Kombination mit kleinen Mengen an beliebigen Zusatzstoffen, die keine wesentliche Schadwirkung auf die Haut ausüben. Diese Zusatzstoffe können die Verabreichung an die Haut erleichtern bzw. bei der Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen nützlich sein. Diese Zusammensetzungen lassen sich auf unterschiedliche Weise verabreichen, z. B. als Transdermalpflaster, als Aufgußmittel oder als Salbe.
  • Besonders vorteilhaft ist es, die genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen zur leichten Verabreichung und Gleichmäßigkeit der Dosierung in Einzeldosisform zu formulieren. Der Ausdruck Einzeldosisform bedeutet im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung bzw. den vorliegenden Ansprüchen physikalisch getrennte Einheiten, die sich als Einheitsdosen eignen, wobei jede Dosis eine vorbestimmte Menge Wirkstoff enthält, die so berechnet ist, daß gemeinsam mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung eintritt. Solche Einzeldosisformen sind zum Beispiel Tabletten (inklusive Tabletten mit Bruchkerbe oder Filmtabletten), Kapseln, Pillen, Pulverbriefchen, Oblaten, Injektionslösungen oder -suspensionen, Teelöffel, Eßlöffel und dergleichen, sowie deren abgeteilte Mehrfache.
  • Dem Fachmann sollte es leichtfallen, die wirksame Menge aufgrund der im folgenden dargestellten Testergebnisse zu bestimmen. Im allgemeinen wird angenommen, daß eine wirksame Menge im Bereich von 0,01 mg/kg bis 100 mg/kg Körpergewicht, insbesondere von 0,05 mg/kg bis 10 mg/kg Körpergewicht liegt. Es kann günstig sein, die erforderliche Dosis in Form von zwei, drei, vier oder mehr Teildosen in geeigneten über den Tag verteilten Zeitabständen zu verabreichen. Diese Teildosen können als Einzeldosisformen formuliert sein, wie zum Beispiel 0,5 bis 500 mg, insbesondere 1 mg bis 200 mg, Wirkstoff pro Einzeldosisform enthalten.
  • Die folgenden Beispiele sind zur Veranschaulichung gedacht.
  • Experimenteller Teil
  • Im folgenden Text bedeutet „THF" Tetrahydrofuran, „DIPE" Diisopropylether, „DME" 1,2-Dimethoxyethan und „EtOAc" Essigsäureethylester.
  • A. Herstellung der Zwischenprodukte
  • Beispiel A1
    • a) Eine Mischung von (±)-6-[(4-Fluorphenyl)(1H-imidazol-1-yl)methyl]-4-phenyl-2(1H)-chinolinon (0,0253 mol) in Phosphorylchlorid (30 ml) wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft und das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet, wodurch man 10,4 g (99%) an (±)-2-Chlor-6-[(4-fluorphenyl)(1H-imidazol-1-yl)methyl]-4-phenylchinolinon (Zwischenprodukt 1) erhielt.
    • b) Eine Mischung von Zwischenprodukt (1) (0,0251 mol) in 2,2-Dimethoxyethylamin (20 ml) wurde 12 Stunden lang bei 120°C gerührt. Die Mischung wurde in Eiswasser gegossen und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand (21 g) wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft, wodurch man 10 g (83 %) an (±)-N-(2,2-Dimethoxyethyl)-6-[(4-fluorphenyl)(1H-imidazol-1-yl)methyl]-4-phenyl-2-chinolinamin (Zwischenprodukt 2) erhielt.
  • Beispiel A2
  • a) Darstellung von Zwischenprodukt (3)
    Figure 00320001
  • Natriumhydrid (0,0384 mol) wurde portionsweise zu einer Mischung von (±)-[2-Amino-5-[(4-chlorphenyl)hydroxy(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]phenyl](3-chlorphenyl)-methanon (0,00961 mol) und Acetonitril (0,058 mol) in Pyridin (30 ml) gegeben. Die Mischung wurde 6 Stunden lang bei 90°C gerührt und dann abgekühlt. H2O wurde zugegeben. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 aufgenommen. Die organische Lösung wurde mit H2O gewaschen, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (6,1 g) wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 2,9 g (63%) an Zwischenprodukt 3 erhielt.
  • b) Darstellung von Zwischenprodukt (4)
    Figure 00320002
  • Brombrenztraubensäureethylester (0,0023 mol) wurde zu einer Mischung von Zwischenprodukt (3) (0,0019 mol) in DME (5 ml) gegeben. Die Mischung wurde 19 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Ein Gummi wurde abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und ohne weitere Aufreinigung verwendet, wodurch man Zwischenprodukt (4) erhielt.
  • Beispiel A3
  • Eine Mischung von (±)-6-[(4-Chlorphenyl)-1H-imidazol-1-ylmethyl]-4-phenyl-2(1H)-chinolinon (0,022 mol) in Phosphorylchlorid (100 ml) wurde unter Rühren 2 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde in CH2Cl2 aufgenommen und mit K2CO3 (10%) basisch gestellt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), abfiltriert und eingedampft. Das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet, wodurch man 8 g (85%) an (±)-2-Chlor-6-[(4-chlorphenyl)-1H-imidazol-1-ylmethyl]-4-phenylchinolin (Zwischenprodukt 5) erhielt. Beispiel A4
    Figure 00330001
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (6) (0,0242 mol) in Hydrazin-hydrat (120 ml) und Dioxan (240 ml) wurde über Nacht bei 70°C gerührt und anschließend auf Raumtemperatur gebracht. H2O wurde zugesetzt, und die Mischung wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 11,8 g an Zwischenprodukt 7 erhielt.
  • Beispiel A5
    Figure 00340001
  • Eine Lösung von Butyllithium in Hexan (1,6 M) (74,4 ml) wurde bei –70°C unter einem N2-Strom zu einer Mischung von 1-Methylimidazol (0,119 mol) in THF (200 ml) getropft. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei –70°C gerührt. Chlortriethylsilan (0,119 mol) wurde zugegeben. Die Mischung wurde langsam auf 10°C gebracht und wieder auf –70°C abgekühlt. Eine Lösung von Butyllithium in Hexan (1,6 M) (74,4 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei –70°C gerührt, auf –15°C gebracht und abermals auf –70°C abgekühlt. Eine Mischung von Zwischenprodukt (8) (0,052 mol) in THF (200 ml) wurde zugetropft. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei –70°C gerührt, hydrolysiert, wurde mit EtOAc extrahiert und dekantiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 12 g (46,5%) an Zwischenprodukt (9) erhielt.
  • Beispiel A6
  • a) Darstellung von Zwischenprodukt (10)
    Figure 00350001
  • Eine Mischung von (±)-[2-Amino-5-((4-chlorphenyl)hydroxy-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]phenyl](3-chlorphenyl)methanon (0,0415 mol) und 2-Propanon (0,124 mol) in Schwefelsäure (0,6 ml) und Essigsäure (55 ml) wurde unter Rühren über Nacht auf Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, auf Eis gegossen, mit NH4OH basisch gestellt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (30 g) wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 12 g (60%) Produkt erhielt. Ein Teil dieser Fraktion (2 g) wurde aus CH3CN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1,25 g (37,5%) an Zwischenprodukt (10) erhielt.
  • b) Darstellung von Zwischenprodukt (11)
    Figure 00360001
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (10) (0,0116 mol) und Selendioxid (0,0116 mol) in Dioxan (55 ml) und Wasser (5,5 ml) wurde unter Rühren 3 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, über Celite filtriert, mit CH2Cl2 gewaschen, getrocknet (MgSO4) und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 5,66 g an Zwischenprodukt (11) erhielt.
  • Beispiel A7
    Figure 00360002
  • Butyllithium in Hexan (1,6 M) (5,3 ml) wurde bei –70°C zu einer Mischung von Zwischenprodukt (12) (0,0071 mol) in Tetrahydrofuran (25 ml) getropft. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei –70°C gerührt. Eine Lösung von Zwischenprodukt (13) (0,0078 mol) in THF (10 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt, hydrolysiert und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Der Rückstand (3,9 g) wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. Zwei reine Fraktionen wurden gesammelt und deren Lösungsmittel abgedampft, wodurch man 1,3 g (65%; Ausgangsmaterial (Zwischenprodukt 13) und 0,71 g (19%) an Zwischenprodukt (14) erhielt.
  • Beispiel A8
  • Darstellung von Zwischenprodukt (15)
    Figure 00370001
  • Eine Mischung von (4-Chlorphenyl)[2-chlor-4-(3-chlorphenyl)-6-chinolinyl]methanon (0,016 mol) und NaN3 (0,024 mol) in DMF (50 ml) wurde 8 Stunden lang bei 100°C gerührt, auf Raumtemperatur gebracht und auf Eis gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit H2O gewaschen und in CH2Cl2 aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in CH3CN aufgenommen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 5,1 g an Zwischenprodukt (15) (76%) erhielt.
  • Beispiel A9
  • Darstellung von Zwischenprodukt (16)
    Figure 00380001
  • Eine Mischung von (4-Chlorphenyl)[2-chlor-4-(3-chlorphenyl)-6-chinolinyl]methanon-monohydrochlorid (0,0349 mol) und Hydrazincarboxaldehyd (0,0524 mol) in 1-Butanol (180 ml) wurde unter Rühren übers Wochenende auf Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. THF (100 ml) und 3 N HCl (200 ml) wurden zugegeben. Die Mischung wurde unter Rühren 3 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, auf Eis gegossen, mit NH4OH basisch gestellt, über Celite filtriert, mit EtOAc gewaschen und dekantiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (11,8 g) wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1; 20–45 μm). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Ausbeute: 5 g an Zwischenprodukt 16 (34%).
  • Beispiel A10
  • a) Darstellund von Zwischenprodukt (17)
    Figure 00380002
  • Eine Mischung von 6-Brom-2-chlor-4-(3-chlorphenyl)-chinolin (0,0276 mol) in THF (30 ml) wurde unter einem N2-Strom auf eine Temperatur von –70°C abgekühlt. Bei –70°C wurde BuLi 1,6 N in Hexan (0,033 mol) tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei –70°C gerührt. Eine Lösung von 2,4-Dichlorbenzaldehyd (0,0276 mol) in THF (100 ml) wurde bei –70°C zugetropft. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei –70°C gerührt, kalt hydrolysiert und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit H2O gewaschen, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 99,5/0,5; 20–45 μm) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Ausbeute: 5,2 g an Zwischenprodukt (17) (46 %)
  • b) Darstellung von Zwischenprodukt (18)
    Figure 00390001
  • MnO2 (0,0374 mol) wurde zu einer Mischung von Zwischenprodukt (17) (0,0125 mol) in Dioxan (50 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei 80°C über Nacht gerührt, auf Raumtemperatur gebracht, über Celite filtriert und mit CH2Cl2 gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft. Ausbeute: 5 g an Zwischenprodukt (18) (96 %).
  • Beispiel A11
    Figure 00400001
    • a) Eine Mischung von (4-Chlorphenyl)(4-nitrophenyl)-methanon (0,0382 mol), 1,2-Ethandiol (0,0764 mol) und p-Toluolsulfonsäure (0,19 mol) in Toluol (150 ml) wurde unter Rühren 24 Stunden lang in einem Wasserabscheider auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde mit 10%iger K2CO3 und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, abfiltriert und eingedampft, wodurch man (98%) Zwischenprodukt 19 erhielt.
    • b) Zwischenprodukt 19 und dann 3-Chlorbenzolacetonitril (0,147 mol) wurde zu einer Mischung von NaOH (0,409 mol) in Methanol (100 ml) gegeben. Die Mischung wurde unter Rühren auf Rückfluß erhitzt. Eis und dann Ethanol wurden zugesetzt. Die Mischung wurde kristallisieren gelassen. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Ethanol gewaschen und getrocknet, wodurch man Zwischenprodukt 20 erhielt.
    • c) TiCl3 (15% in H2O; 3 08 ml) wurde bei Raumtemperatur zu einer Mischung von Zwischenprodukt 20 (0,124 mol) in THF (308 ml) gegeben. Die Mischung wurde 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugesetzt, und die Mischung wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 10%iger K2CO3 gewaschen, getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man Zwischenprodukt 21 erhielt.
    • d) Eine Mischung von Zwischenprodukt 21 (0,097 mol) und 2-Propanon (0,291 mol) in H2SO4 (1 ml) und Essigsäure (100 ml) wurde unter Rühren 24 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf Eis und NH4OH gegossen und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in CH3CN aufgenommen, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 24 g (63%) an Zwischenprodukt 22 erhielt.
    • e) Eine Mischung von Zwischenprodukt 22 (0,0255 mol), 1,2-Ethandiol (0,102 mol) und p-Toluolsulfonsäure (0,0305 mol) in Toluol (200 ml) wurde unter Rühren 16 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf Eis gegossen. 10%ige K2CO3 wurde zugesetzt, und die Mischung wurde zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus DIPE und Pentan kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 9 g (80%) an Zwischenprodukt 23 erhielt.
    • f) Eine Mischung von Zwischenprodukt 23 (0,0206 mol) und SeO2 (0,0206 mol) in Dioxan (100 ml) und H2O (10 ml) wurde unter Rühren 3 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die heiße Mischung wurde über Celite filtriert, mit H2O und mit CH2Cl2 gewaschen und dekantiert. Die organische Phase wurde getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/EtOAc 80/20). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 4,68 g (50%) an Zwischenprodukt 24 erhielt.
    • g) Eine Mischung von Zwischenprodukt 24 (0,0104 mol) und 4-Methylbenzolsulfonsäurehydrazid (0,0114 mol) in Ethanol (60 ml) wurde über Nacht bei 50°C gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und getrocknet, wodurch man 4,09 g (85%) an Zwischenprodukt 25 erhielt.
    • h) Eine Mischung von Zwischenprodukt 25 (0,00865 mol) in HCl 6N (40 ml) und THF (140 ml) wurde 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde auf Eis gegossen, mit 10%iger K2CO3 basisch gestellt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: CH2Cl2/EtOAc 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 1,2 g (33%) an Zwischenprodukt 26 erhielt.
    • i) NaBH4 (0,00344 mol) wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung von Zwischenprodukt 26 (0,00286 mol) in THF (10 ml) und Methanol (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde 15 min bei Raumtemperatur gerührt. H2O wurde zugesetzt, und die Mischung wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 1,2 g an Zwischenprodukt 27 erhielt.
    • j) Eine Mischung von Zwischenprodukt 27 (0,00286 mol) in CH2Cl2 (20 ml) wurde bei 0°C unter einer N2-Atmosphäre gerührt. SOCl2 (5 ml) wurde zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 10°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man Zwischenprodukt 28 erhielt.
  • Beispiel A12
    Figure 00430001
    • a) Eine Mischung von Zwischenprodukt 29, dargestellt analog Beispiel Al (0,0727 mol), in Essigsäure (90 ml) und Xylen (300 ml) wurde 72 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 aufgenommen, 10%ige K2CO3 wurde zugegeben und die Mischung wurde über Celite filtriert. Die organische Phase wurde dekantiert, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 99/1) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus CH3CN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 6,7 g (56%) an Zwischenprodukt 30 erhielt.
    • b) NaBH4 (0,0086 mol) wurde bei 10°C portionsweise zu einer Lösung von Zwischenprodukt 30 (0,00719 mol) in Methanol (30 ml) und THF (20 ml) gegeben . Die Mischung wurde 15 min bei °C gerührt. Wasser wurde zugegeben und die Mischung wurde eingeengt. Das Konzentrat wurde in CH2Cl2 aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanon kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1,45 g (48%) an Zwischenprodukt 31 erhielt.
    • c) Eine Mischung von Zwischenprodukt 30 (0,0096 mol) in Formamid (19 ml) und Essigsäure (20 ml) wurde 48 Stunden lang bei 160°C gerührt. Die Mischung wurde abgekühlt. Eis wurde zugegeben. Die Mischung wurde mit CH2Cl2 extrahiert und dekantiert. Die organische Phase wurde getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 4,2 g an Zwischenprodukt 32 erhielt.
    • d) Eine Mischung von Zwischenprodukt 32 (0,0096 mol) in 3 N HCl (60 ml) und 2-Propanol (60 ml) wurde 2,5 Stunden lang bei 80°C gerührt. Die Mischung wurde auf Eis gegossen, mit NH4OH basisch gestellt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus CH3CN und DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1,15 g (29%) an Zwischenprodukt 33 erhielt.
  • Beispiel A13
    Figure 00450001
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt 29 (0,0472 mol) in Essigsäure (30 ml) und Xylenen (200 ml) wurde unter Rühren 48 h auf Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 aufgenommen, mit 10%iger K2CO3 gewaschen, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 15,6 g (75 %) an Zwischenprodukt 34 erhielt.
  • B. Darstellung der Endprodukte
  • Beispiel B1
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (2) (0,0207 mol) in Essigsäure (10 ml) und gemischten Xylenen (100 ml) wurde unter Rühren 12 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt und abgekühlt. Die Mischung wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, mit NaOH (2 N) basisch gestellt und mit CH2Cl2 extrahiert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde in C2H5OH/CH3OH/2-Pro panon in das Ethandisäuresalz (2 : 3) umgewandelt, wodurch man 3,5 g (30%) an (±)-7-[(4-Fluorphenyl)(1H-midazol-1-yl)methyl]-5-phenylimidazo[1,2-a]chinolin-ethandioat(2 :3 ).hemihydrat erhielt; Schmp. 204,3°C (Verbindung 3) erhielt.
  • Beispiel B2
  • Darstellung von Verbindung (95)
    Figure 00460001
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (4) (0,0019 mol) in Ethanol (5 ml) wurde 5 Stunden lang bei 80°C gerührt, dann abgekühlt und in CH2Cl2 aufgenommen. Die organische Lösung wurde mit K2CO3 (10%) gewaschen, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanon und DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,14 g (12%) an Verbindung (95) erhielt; Schmp. 143°C.
  • Beispiel B3
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (5) (0,029 mol) und Formylhydrazin (0,043 mol) in 1-Butanol (150 ml) wurde 48 Stunden lang unter Rühren auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde eingedampft und der Rückstand wurde in CH2Cl2 aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanon gelöst und in das Ethandisäuresalz (2 : 3) umgewandelt, wodurch man 4,4 g (26,1%) an (±)-7-[(4-Chlorphenyl)-1H-imidazol-1-ylmethyl]-5-phenyl[1,2,4]-triazolo[4,3-a]chinolinethandioat(2 : 3).hemihydrat (Verbindung 5) erhielt.
  • Beispiel B4
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (7) (0,0071 mol) und Orthoessigsäuretriethylester (0,0086 mol) in n-Butanol (35 ml) wurde über Nacht bei 100°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 aufgenommen, mit H2O und mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanon kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1,95 g (53%) an (±)-5-(3-Chlorphenyl)-α-(4-chlorphenyl)-1-methyl-α-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]chinolin-7-methanol (Verbindung 19) erhielt.
  • Beispiel B5
  • Darstellung von Verbindung (20)
    Figure 00480001
  • Cyanbromid (0,00815 mol) wurde bei 5°C portionsweise zu einer Lösung von Zwischenprodukt (7) (0,00815 mol) in Methanol (80 ml) gegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten lang bei 60°C gerührt und dann auf Raumtemperatur gebracht. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in 10%iger K2CO3 aufgenommen, abfiltriert, mit K2CO3 (10%) und mit H2O gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus THF/DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1,45 g (34%) an Verbindung (20) erhielt.
  • Beispiel B6
  • Darstellung von Verbindung (22)
    Figure 00490001
  • 1,1'-Carbonylbis-1H-imidazol (0,0055 mol) wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung von Zwischenprodukt (7) (0,00367 mol) in THF (30 ml) gegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Eis und dann Wasser wurden zugesetzt, und die Mischung wurde zweimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 aufgenommen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Der Rückstand wurde aus THF/Diethylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,85 g (45%) an Verbindung (22) erhielt.
  • Beispiel B7
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (5) (0,029 mol) und Ethylcarbazat (0,0436 mol) in 1-Butanol (150 ml) wurde unter Rühren über Nacht auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde in CH2Cl2 aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanon gelöst und in das Ethandisäuresalz (1 : 1) umgewandelt, wodurch man 1 g (6,3%) (±)-7-[(4- Chlorphenyl)-1H-imidazol-1-ylmethyl]-5-phenyl[1,2,4]-triazolo[4,3-a]chinolin-1(2H)-onethandioat(1 : 1).hemihydrat erhielt; Schmp. 198,3°C (Verbindung 7).
  • Beispiel B8
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (9) (0,006 mol) und Natriumazid (0,018 mol) in DMF (20 ml) wurde 4 Stunden lang bei 140°C gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit H2O gewaschen und in CH2Cl2 aufgenommen. Die organische Lösung wurde getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in CH3CN und 2-Propanon kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1,2 g (38,2%) an (±)-5-(3-Chlorphenyl)-α-(4-chlorphenyl)-α-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]chinazolin-7-methanol erhielt; Schmp. 139°C (Verbindung 29).
  • Beispiel B9
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (11) (0,0116 mol) und p-Toluolsulfonhydrazid (0,0128 mol) in CH3OH (60 ml) wurde 2 Stunden lang bei 60°C gerührt und dann auf Raumtemperatur gebracht. H2O wurde zugegeben. Die Mischung wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. Zwei reine Fraktionen wurden gesammelt und deren Lösungsmittel abgedampft. Die gewünschte Fraktion wurde aus 2-Propanon und CH3CN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1,25 g (21%) an (±)-5-(3-Chlorphenyl)-α-(4-chlorphenyl)-α-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-[1,2,3]triazolo-[1,5-a]chinolin-7-methanol erhielt; Schmp. 222°C (Verbindung 26).
  • Beispiel B10
  • Eine Mischung von Verbindung (29) (0,008 mol) in Methanol (60 ml) wurde auf eine Temperatur von 5°C abgekühlt. Natriumborhydrid (0,008 mol) wurde portionsweise zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 5°C gerührt, hydrolysiert, mit CH2Cl2 extrahiert und dekantiert. Die organische Phase wurde getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanon kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1,8 g (44,6%) an (±)-5-(3-Chlorphenyl)-α-(4-chlorphenyl)-4,5-dihydro-α-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]chinazolin-7-methanol erhielt; Schmp. 212°C (Verbindung 30).
  • Beispiel B11
  • Eine Dispersion von Natriumhydrid (80%) in Mineralöl (0,0083 mol) wurde bei 5°C unter einem N2-Strom zu einer Mischung von Zwischenprodukt (10) (0,007 mol) in DMF (33 ml) gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 5°C gerührt. Iodmethan (0,008 mol) wurde zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 5°C gerührt und dann hydrolysiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit H2O gewaschen und in CH2Cl2 aufgenommen. Die organische Lösung wurde getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus CH3CN und DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,8 g (22 %) an (±)-5-(3-Chlorphenyl)-α-(4-chlorphenyl)-4,5-dihydro-4-methyl-α-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]chinazolin-7-methanol erhielt; Schmp. 235°C (Verbindung 33).
  • Beispiel B12
  • Darstellung von Verbindung (94)
    Figure 00520001
  • Eine Mischung von (±)-5-(3-Chlorphenyl)-α-(4-chlorphenyl)-α-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]-chinolin-7-methanol (0,005 mol) in Formamid (10 ml) und Essigsäure (20 ml) wurde 5 Stunden lang bei 160°C gerührt, auf Eis gegossen, mit NH4OH basisch gestellt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus CH3CN und Diethylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,84 g (35%) an Verbindung (94) erhielt; Schmp. 166°C.
  • Beispiel B13
  • Darstellung von Verbindung (31)
    Figure 00530001
  • Verbindung (29) (0,006 mol) wurde bei niedriger Temperatur zu Thionylchlorid (30 ml) gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 40°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man Verbindung (31) erhielt.
  • Beispiel B14
  • Eine Mischung von 2-Propanol und NH3 (35 ml) wurde bei 0°C schnell zu einer Mischung von Verbindung (31) (0,006 mol) in THF (35 ml) getropft. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 5°C gerührt und dann auf Raumtemperatur gebracht. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 und H2O aufgenommen und die Mischung wurde dekantiert. Die organische Phase wurde getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus CH2Cl2 und DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,6 g (20%) an (±)-5-(3-Chlorphenyl)-α-(4-chlorphenyl)-α-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]chinazolin-7-methanamin erhielt; Schmp. 159°C (Verbindung 32).
  • Beispiel B15
  • n-Butyllithium (0,0129 mol) wurde bei –70°C unter einem N2-Strom langsam zu einer Lösung von 1-Methylimidazol (0,0129 mol) in THF (25 ml) gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt. Chlortriethylsilan (0,0129 mol) wurde zugegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann auf –70°C abgekühlt. n-Butyllithium (0,0129 mol) wurde zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei –70°C gerührt, dann auf –15°C erwärmen gelassen und auf –70°C abgekühlt. Eine Lösung von (±)-α-(4-Chlorphenyl)-5-phenylimidazo[1,2-a]chinolin-7-methanon (0,0107 mol) in THF (12 ml) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei –70°C gerührt. Wasser wurde zugegeben. Die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanon kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,9 g (18%) an (±)-α-(4-Chlorphenyl)-α-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-5-phenylimidazo[1,2-a]chinolin-7-methanol (Verbindung 11) erhielt.
  • Beispiel B16
  • Darstellung von Verbindung (25)
    Figure 00550001
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt 28 (0,00286 mol) und 1H-Imidazol (0,017 mol) in CH3CN (20 ml) wurde unter Rühren 48 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur gebracht. H2O wurde zugegeben. Die Mischung wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: CHzCl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1) gereinigt . Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus CH3CN und DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,55 g an Verbindung 25 (4%) erhielt.
  • Beispiel B17
  • Darstellung von Verbindung (144)
    Figure 00550002
  • Konz. H2SO4 (0,1 ml) wurde tropfenweise zu CH3CN (5 ml ) gegeben. Anschließend wurde Verbindung (142) (0,00042 mol) portionsweise zugesetzt. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 80°C gerührt, auf Raumtemperatur gebracht und in Eiswasser gegossen. EtOAc wurde zugegeben. Die Mischung wurde mit 10%iger K2CO3 basisch gestellt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit H2O gewaschen, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0,1; 15–40 μm). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Diese Fraktion wurde aus CH3CN und DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,11 g an Verbindung (144) (44%) erhielt.
  • Beispiel B18
  • Eine Mischung von Verbindung 53 (0,00464 mol) in SOCl2 (30 ml) wurde 6 Stunden lang bei 60°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man Verbindung 76 erhielt.
  • Beispiel B19
  • Eine Mischung von Verbindung 16 (0,0022 mol) in 1,2-Ethandiol (15 ml) und H2SO4 (konz.) (5 Tropfen) wurde unter Rühren 6 Stunden lang bei 125°C auf Rückfluß erhitzt. 10%ige K2CO3 wurde zusetzt, und die Mischung wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: Toluol/2-Propanol/NH4OH 88/12/0,8) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanon in das Ethandisäuresalz (1 : 1) umgewandelt und aus CH3CN/2-Propanon kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet, wodurch man 0,5 g an Verbindung 41 (35 %) erhielt; Schmp. 150°C.
  • Beispiel B20
  • 4-(3-Chlorphenyl)-α6-(4-chlorphenyl)-2-hydrazino-α6-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-3,6-chinolindimethanol (0,00371 mol) wurde zu 1 N HCl (25 ml) gegeben und wurde bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von NaNO2 (0,00408 mol) in H2O (5 ml) wurde zugetropft, und die so erhaltene Reaktionsmischung wurde unter Rühren eine Stunde lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann in Eiswasser gegossen, und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser und mit Diethylether gewaschen und getrocknet, wodurch man 1,95 g an Verbindung 82 (92 %; Schmp.: >280°C) erhielt.
  • Beispiel B21
  • 3 N HCl (20 ml) wurde zu einer Lösung von Verbindung 51 (0,0123 mol) in H2O (80 ml) getropft (bis zu einem pH-Wert von 2). Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 5 g an Verbindung 53 (70%) erhielt; Schmp. >260°C.
  • Beispiel B22
  • NH2CH3 (2,5 ml) wurde bei Raumtemperatur zu einer Mischung von Verbindung 25 und Verbindung 47 (0,0086 mol) in THF (45 ml) getropft. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 40°C gerührt, hydrolysiert und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: Toluol/2-Propanol/NH4OH 85/15/1) gereinigt. Drei Fraktionen wurden gesammelt und deren Lösungsmittel wurden abgedampft. Fraktion 1 wurde aus CH3CN und DIPE kristallisert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,4 g an Verbindung 48 (9%) erhielt; Schmp. 167°C. Fraktion 2 wurde aus CH3CN und Diethylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,6 g an Verbindung 49 (13%) erhielt; Schmp. 206°C.
  • Beispiel B23
  • (R)-1-(1-Isocyanatoethyl)naphthalin (0,0039 mol) wurde zu einer Mischung von Verbindung 18 (0,00196 mol) in THF (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde unter Rühren 18 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt, hydrolysiert und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: Cyciohexan/2-Propanol/NH4OH 70/30/1) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus CH3CN und DIPE kristallisert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,55 g an Verbindung 135 (40%) erhielt.
  • Beispiel B24
  • Verbindung 18 (0,008 mol) wurde gereinigt und durch chirale Säulenchromatographie an Chiralcel OD (Laufmittel: Ethanol 100%) in ihre Enantiomere getrennt. Zwei reine Fraktionen wurden gesammelt und deren Lösungsmittel abgedampft. Fraktion 1 wurde in das Ethandisäuresalz (1 : 1) umgewandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1,59 g an Verbindung 28 (34%) erhielt; Schmp. 180°C. Fraktion 2 wurde in das Ethandisäuresalz (1 : 1) umgewandelt und aus Ethanol kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1,85 g an Verbindung 27 (39%) erhielt; Schmp. 172°C.
  • Beispiel B25
  • K2CO3 (0,096 mol) wurde bei 5°C zu einer Mischung von Hydroxylamin-hydrochlorid (0,09 mol) in H2O (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde 15 min gerührt. Eine Lösung von Verbindung 69 (0,003 mol) in THF (15 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 5°C gerührt. Eiswasser wurde zugegeben und die Mischung wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,3) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus EtOAc kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,17 g an Verbindung 98 (11%) erhielt; Schmp. 191°C.
  • Beispiel B26
  • Konzentrierte NH4OH (10 ml) wurde bei 5°C zu einer Mischung von Verbindung 76 (0,00464 mol) in THF (20 ml) getropft. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, auf Eis gegossen und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,1) gereinigt. Zwei reine Fraktionen wurden gesammelt und deren Lösungsmittel wurden abgedampft. Fraktion 1 wurde aus CH3CN und DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,55 g an Verbindung 77 (21%) erhielt; Schmp. > 250°C. Fraktion 2 wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,5; 20–45 μm) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus CH3CN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,17 g an Verbindung 80 (6%) erhielt; Schmp. > 250°C.
  • Beispiel B27
  • Methanamin (30 ml; 40% in H2O) wurde zu einer Mischung von Verbindung 119 (0,004 mol) in THF (20 ml) gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt. 10%ige K2CO3 wurde zugegeben und die Mischung wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/0,1 und 80/20/0,1) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus THF und Diethylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1,1 g an Verbindung 121 (48%) erhielt; Schmp. 224°C.
  • Beispiel B28
  • LiAlH4 (0,00663 mol) wurde bei 5°C unter einem N2-Strom zu THF (30 ml) gegeben. Dann wurde portionsweise Verbindung 52 (0,00331 mol) zugesetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. EtOAc wurde zugegeben. Die kalte Mischung wurde hydrolysiert, über Celite filtriert und mit EtOAc gewaschen. Das Filtrat wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit H2O gewaschen, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: Cyclohexan/2-Propanol/NH4OH 80/20/1) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Diese Fraktion wurde aus 2-Propanon und Diethylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,98 g an Verbindung 75 (51%) erhielt.
  • Die folgenden Verbindungen wurden jeweils analog einem der obigen Beispiele dargestellt (die Nummer des Beispiels, nach dem sie dargestellt wurden, ist in eckigen Klammern nach der Verbindungsnummer angegeben).
  • Figure 00620001
  • Figure 00630001
  • Figure 00640001
  • Figure 00650001
  • Figure 00660001
  • Figure 00670001
  • Figure 00680001
  • Figure 00690001
  • Figure 00700001
  • C. Pharmakologisches Beispiel
  • Beispiel C.1: „In-vitro Assay der Farnesylproteintransferase-Hemmung"
  • Ein in-vitro-Assay zur Inhibierung von Farnesylproteintransferase wurde im wesentlichen wie in WO 98/40383, Seiten 33–34 beschrieben durchgeführt.
  • Beispiel C.2: „Phänotyp-Reversionsassay von mit ras transformierten Zellen"
  • Der Phänotyp-Reversionsassay von mit ras transformierten Zellen wurde im wesentlichen wie in WO 98/40383, Seiten 34–36 beschrieben durchgeführt.
  • Beispiel C.3: „Farnesylproteintransferase-Hemmtest an sekundären Tumoren"
  • Der Farnesylproteintransferase-Hemmtest an sekundären Tumoren wurde im wesentlichen wie in WO 98/40383, Seite 37 beschrieben durchgeführt.
  • Beispiel C.4: „Geranylgeranyltransferase-Typ-I-Assay"
  • Hintergrund: Das Enzym GGTase I katalysiert die kovalente Bindung einer von Geranylgeranylpyrophosphat stammenden C-20-Geranylgeranyleinheit an das K-ras-Onkogenprodukt p21K-ras. Die Geranylgeranylierung verläuft weiter über die Bildung einer Thioetherbindung an einen einzelnen, spezifischen Cysteinrest, der Teil eines Cys-A-A-X-Motivs ist, wobei A für neutrale Aminosäuren und X für C-terminales Leucin oder Methionin steht. Für die Aktivierung und die Anbindung von p21K-ras an Plasmamembranen ist die Farnesylierung der H-, N- und K-ras-Isoformen durch Farnesylproteintransferase erforderlich. Die K-ras-Isoform, bei der es sich um die dominante Isoform von ras in Humantumoren handelt, wird jedoch auch durch GGTase I isoprenyliert. Inhibitoren von GGTase I können daher das aberrante Wachstum von K-ras-transformierten Humantumoren, die gegenüber Proteinfarnesyltransferaseinhibitoren resistent sind, hemmen.
  • Methoden: Die Verbindungen wurden in vitro mit aus Kirsten-Virus-transformierten humanen Osteosarkomazellen (KHOS-Zellen) gewonnenem GGTase-I-Enzym getestet. In dem Assay wird die kovalente Bindung von Radioaktivität von (3H]-Geranylgeranylpyrophosphat an das K-ras-Peptidsubstrat BiotinKKKKKKSKTLCVIM oder BiotinYRASNRSCAIL-Substrat gemessen.
  • Messungen: Prozent der GGTase-I-Kontrollaktivität.
  • Abgeleitete Variablen: Kontrollenzymaktivität = [CPM 3H-Geranylgeranylpeptidprodukt in Gegenwart von Vehikellösungsmittel]
  • Konzentration der Testverbindungen = 10 μM. Testverbindung % Kontrollaktivität = (CPM 3H-Geranylgeranyl-Peptidprodukt in Gegenwart von Testverbindung/Kontrollenzymaktivität) X 100
  • Standardbedingungen: Die Verbindungen wurden in einer Konzentration von 20 mM in DMSO gelöst. Weitere Verdünnungen erfolgten mit DMSO. Die Endkonzentration von DMSO im Assaymedium betrug 10%. Die bei Screening getestete Verbindungskonzentration betrug 10 μM.
  • D. Beispiele für Zusammensetzungen: Filmtabletten Herstellung des Tablettenkerns
  • Eine Mischung von 100 g einer Verbindung der Formel (I), 570 g Lactose und 200 g Stärke wird gut vermischt und anschließend mit einer Lösung von 5 g Natriumdodecylsulfat und 10 g Polyvinylpyrrolidon in ungefähr 200 ml Wasser befeuchtet. Die nasse Pulvermischung wird gesiebt, getrocknet und nochmals gesiebt. Dann versetzt man mit 100 g mikrokristalliner Cellulose und 15 g hydriertem Pflanzenöl. Das Ganze wird gut vermischt und zu Tabletten verpreßt, wodurch man 10.000 Tabletten zu je 10 mg einer Verbindung der Formel (I) erhält.
  • Überziehen
  • Eine Lösung von 10 g Methylcellulose in 75 ml denaturiertem Ethanol wird mit einer Lösung von 5 g Ethylcellulose in 150 ml Dichlormethan versetzt. Dann versetzt man mit 75 ml Dichlormethan und 2,5 ml 1,2,3-Propantriol. Man schmilzt 10 g Polyethylenglykol und löst in 75 ml Dichlormethan. Diese Lösung wird zu der obengenannten Lösung zugegeben, wonach man mit 2,5 g Magnesiumoctadecanoat, 5 g Polyvinylpyrrolidon und 30 ml konzentrierter Farbsuspension versetzt und das Ganze homogenisiert. Die Tablettenkerne werden in einem Dragierapparat mit der so erhaltenen Mischung überzogen.

Claims (16)

  1. Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00740001
    und deren pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze und stereochemisch isomere Formen, wobei =X1-X2-X3- für einen dreiwertigen Rest der Formel =N-CR6=CR7- (x-1), =CR6-CR7=CR8- (x-6), =N-N=CR6- (x-2), =CR6-N=CR7- (x-7), =N-NH-C(=O)- (x-3), =CR6-NH-C(=O)- (x-8) oder =N-N=N- (x-4), =CR6-N=N- (x-9) steht; =N-CR6=N- (x-5), wobei R6, R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Hydroxyl, C1-4-Alkyloxy, Aryloxy, C1-4-Alkyloxycarbonyl, Hydroxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkyloxy-C1-4-alkyl, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino-C1-4-alkyl, Cyano, Amino, Thio, C1-4-Alkylthio, Arylthio oder Aryl stehen; >Y1-Y2- für einen dreiwertigen Rest der Formel >CH-CHR9- (y-1), >C=N- (y-2), >CH-NR9- (y-3) oder >C=CR9- (y-4) steht; wobei R9 jeweils unabhängig für Wasserstoff, Halogen, Halogencarbonyl, Aminocarbonyl, Hydroxy-C1-4-alkyl, Cyano, Carboxyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyloxy, C1-4-Alkyloxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkyloxycarbonyl, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino-C1-4-alkyl, Aryl steht; r und s jeweils unabhängig voneinander für 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 stehen; t für 0, 1, 2 oder 3 steht; R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander für Hydroxyl, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trihalogenmethyl, Trihalogenmethoxy, C2-6-Alkenyl, C1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C1-6-alkyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Amino-C1-6-alkyloxy, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyloxy, Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Aryloxy oder Aryl-C1-6-alkyloxy, Hydroxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, Amino-C1-6-alkyl, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)aminocarbonyl, Mono- oder Di (C1-6-alkyl) amino-C1-6-alkyl stehen; oder zwei am Phenylring miteinander benachbarte Substituenten R1 bzw. R2 unabhängig voneinander einen zweiwertigen Rest der Formel -O-CH2-O- (a-1), -O-CH2-CH2-O- (a-2), -O-CH=CH- (a-3), -O-CH2-CH2- (a-4), -O-CH2-CH2-CH2- (a-5) oder -CH=CH-CH=CH- (a-6) bilden können; R3 für Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, Cyano, Halogen-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl , Cyano-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylthio-C1-6-alkyl, Aminocarbonyl-C1-6-alkyl, Hydroxycarbonyl, Hydroxycarbonyl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Aryl, Aryl-C1-6-alkyloxy-C1-6-alkyl, Mono- oder Di(C1-6-alkyl) amino-C1-6-alkyl; oder einen Rest der Formel -O-R10 (b-1), -S-R10 (b-2), -NR11R12 (b-3), steht, wobei R10 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-6-alkyl oder einen Rest 'der Formel -Alk-OR13 oder Alk-NR14R15 steht; R11 für Wasserstoff , C1-6-Alkyl, Aryl oder Aryl-C1-6-alkyl steht; R12 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Aryl, Hydroxyl, Amino, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylcarbonyl-C1-6-alkyl, Aryl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylcarbonylamino, Mono- oder Di(C1-6-alkyl) amino, C1-6-Alkylcarbonyl, Aminocarbonyl, Arylcarbonyl, Halogen-C1-6-alkylcarbonyl, Aryl-C1-6-alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkylcarbonyl, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)aminocarbonyl, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Aryl und C1-3-Alkyloxycarbonyl substituiert sein kann, Aminocarbonylcarbonyl, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkylcarbonyl oder einen Rest der Formel -Alk-OR13 oder -Alk-NR14R15 steht; wobei Alk für C1-6-Alkandiyl steht; R13 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Aryl oder Aryl-C1-6-alkyl steht; R14 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Aryl oder Aryl-C1-6-alkyl steht; Rl5 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, Aryl oder Aryl-C1-6-alkyl steht; R4 für einen Rest der Formel
    Figure 00770001
    steht, wobei R16 für Wasserstoff, Halogen, Aryl, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylthio, Amino, Mono- oder Di(C1-4-alkyl amino, Hydroxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylthio-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyl-S(O)-C1-6-alkyl oder C1-6-Alkyl-S(O)2-C1-6-alkyl steht; R16 auch an eines der Stickstoffatome im Imidazolring der Formel (c-1) oder (c-2) gebunden sein kann, wobei die Bedeutung von R16, wenn es an Stickstoff gebunden ist, auf Wasserstoff, Aryl, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyl-S (O)-C1-6-alkyl oder C1-6-Alkyl-S(O)2-C1-6-alkyl beschränkt ist; R17 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, Aryl-C1-6-alkyl, Trifluormethyl oder Di(C1-4-alkyl)aminosulfonyl steht; R5 für C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy oder Halogen steht; Aryl für Phenyl, Naphthalinyl oder durch 1 oder mehrere Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy oder Trifluormethyl, substituiertes Phenyl steht.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander für Hydroxyl, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trihalogenmethyl, Trihalogenmethoxy, C2-6-Alkenyl, C1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C1-6-alkyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Amino-C1-6-alkyloxy, Mono- oder Di(C1-6-alkyl ) amino, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyloxy, Aryl, Aryl- C1-6-alkyl, Aryloxy oder Aryl-C1-6-alkyloxy, Hydroxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl stehen; oder zwei am Phenylring miteinander benachbarte Substituenten R1 bzw. R2 unabhängig voneinander einen zweiwertigen Rest der Formel -O-CH2-O- (a-1), -O-CH2-CH2-O- (a-2), -O-CH=CH- (a-3), -O-CH2-CH2- (a-4), -O-CH2-CH2-CH2- (a-5) oder -CH=CH-CH=CH- (a-6) bilden können; R16 für Wasserstoff, Halogen, Aryl, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylthio, Amino, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino, Hydroxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylthio-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyl-S(O)- C1-6-alkyl oder C1-6-Alkyl-S(O)2-C1-6-alkyl steht; R16 auch an eines der Stickstoffatome im Imidazolring der Formel (c-1) gebunden sein kann, wobei die Bedeutung von R16, wenn es an Stickstoff gebunden ist, auf Wasserstoff, Aryl, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl , C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl , C1-6-Alkyloxycarbonyl , C1-6-Alkyl-S(O)-C1-6-alkyl oder C1-6-Alkyl-S(O)2-C1-6-alkyl beschränkt ist; R17 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl oder Di(C1-4-alkyl)aminosulfonyl steht.
  3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei X1-X2-X3 für einen dreiwertigen Rest der Formel (x-1), (x-2), (x-3), (x-4) oder (x-9) steht, wobei R6 jeweils unabhängig für Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyloxycarbonyl, Amino oder Aryl steht und R7 für Wasserstoff steht; >Y1-Y2- für einen dreiwertigen Rest der Formel (y-1), (y-2), (y-3) oder (y-4) steht, wobei R9 jeweils unabhängig für Wasserstoff, Halogen, Carboxyl, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkyloxycarbonyl steht; r für 0, 1 oder 2 steht, s für 0 oder 1 steht; t für 0 steht; R1 für Halogen oder C1-6-Alkyl steht oder zwei Rl-Substituenten, die am Phenylring ortho zueinander stehen, unabhängig zusammen einen zweiwertigen Rest der Formel (a-1) bilden können; R2 für Halogen steht; R3 für Halogen oder einen Rest der Formel (b-1) oder (b-3) steht, wobei R10 für Wasserstoff oder einen Rest der Formel -Alk-OR13 steht, R11 für Wasserstoff steht, R12 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, Hydroxyl, C1-6-Alkyloxy oder Mono- oder Di(C1-6-alkyl) amino-C1-6-alkylcarbonyl steht, Alk für C1-6-Alkandiyl steht und R13 für Wasserstoff steht; R4 für einen Rest der Formel (c-1) oder (c-2) steht, wobei R16 für Wasserstoff, Halogen oder Mono- oder Di(C1-4-alkyl) amino steht; R1 7 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht; Aryl für Phenyl steht.
  4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei =X1-X2-X3 für einen dreiwertigen Rest der Formel (x-1) steht, >Y1-Y2 für einen dreiwertigen Rest der Formel (y-4) steht, r für 0 oder 1 steht, s für 1 steht, t für 0 steht, R1 für 3-Chlor steht, R2 für 4-Chlor oder 4-Fluor steht, R3 für Wasserstoff oder einen Rest der Formel (b-1) oder (b-3) steht, R4 für einen Rest der Formel (c-1) oder (c-2) steht, R6 für Wasserstoff steht, R7 für Wasserstoff steht, R9 für Wasserstoff steht, R10 für Wasserstoff steht, R11 für Wasserstoff steht und R12 für Wasserstoff steht.
  5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei =X1-X2-X3 für einen dreiwertigen Rest der Formel (x-2) oder (x-3) steht, >Y1-Y2 für einen dreiwertigen Rest der Formel (y-2), (y-3) oder (y-4) steht, r und s für 1 stehen, t für 0 steht, R1 für 3-Chlor oder 3-Methyl steht, R2 für 4-Chlor steht, R3 für einen Rest der Formel (b-1) oder (b-3) steht, R4 für einen Rest der Formel (c-2) steht, R6 für C1-4-Alkyl steht, R9 für Wasserstoff steht, R10 und R11 für Wasserstoff stehen und R12 für Wasserstoff oder Hydroxyl steht.
  6. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, ausgewählt aus: 7-[(4-Fluorphenyl)(1H-imidazol-1-yl)methyl]-5-phenylimidazol[1,2-a]chinolin; α-(4-Chlorphenyl)-α-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-5-phenylimidazo[1,2-a]chinolin-7-methanol; 5-(3-Chlorphenyl)-α-(4-chlorphenyl)-α-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)imidazo[1,2-a]chinolin-7-methanol; 5-(3-Chlorphenyl)-α-(4-chlorphenyl)-α-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)imidazo[1,2-a]chinolin-7-methanamin; 5-(3-Chlorphenyl)-α-(4-chlorphenyl)-α-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]chinolin-7-methanamin; 5-(3-Chlorphenyl)-α-(4-chlorphenyl)-1-methyl-α-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]chinolin-7-methanol; 5-(3-Chlorphenyl)-α-(4-chlorphenyl)-α-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]chinolin-7-methanamin; 5-(3-Chlorphenyl)-α-(4-chlorphenyl)-α-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]chinazolin-7-methanol; 5-(3-Chlorphenyl)-α-(4-chlorphenyl)-4,5-dihydro-α-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]chinazolin-7-methanol; 5-(3-Chlorphenyl)-α-(4-chlorphenyl)-N-hydroxy-α-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)tetrahydro[1,5-a]-chinolin-7-methanamin; α-(4-Chlorphenyl)-α-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-5-(3-methylphenyl)tetrazolo[1,5-a]chinolin-7-methanamin; deren pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen und stereochemisch isomeren Formen.
  7. 5-(3-Chlorphenyl)-α-(4-chlorphenyl)-α-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]chinazolin-7-methanamin und dessen pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze und stereochemisch isomere Formen.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoff und als Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7.
  9. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 8, bei dem man eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 innig mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoff mischt.
  10. Verbindungen der Formel (II)
    Figure 00830001
    deren Säureadditionssalze und stereochemisch isomere Formen, wobei die gestrichelte Linie für eine gegebenenfalls vorhandene Bindung steht; W1 für eine Abgangsgruppe (jedoch nicht für eine Hydroxylgruppe) steht, und r, s, t, >Y1-Y2, R1, R2, R3, R4 und R5 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  11. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung als Arzneimittel.
  12. Verbindungen nach Anspruch 11 zur Inhibierung von anomalem Zellwachstum.
  13. Verbindungen nach Anspruch 11 zur Inhibierung von Tumorwachstum.
  14. Verbindungen nach Anspruch 11 zur Inhibierung von proliferativen Erkrankungen.
  15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, wobei a) =X1-X2-X3 für einen dreiwertigen Rest der Formel (x-1) steht und R6 und R7 für Wasserstoff stehen, wiedergegeben durch Verbindungen der Formel (I-1), durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (II) mit einem Reagens der Formel (III) oder einem funktionellen Derivat davon, wobei W1 für eine Abgangsgruppe (jedoch nicht für eine Hydroxylgruppe) steht, und anschließende intramolekulare Cyclisierung:
    Figure 00840001
    b) =X1-X2-X3 für einen dreiwertigen Rest der Formel (x-1) steht, >Y1-Y2 für einen dreiwertigen Rest der Formel (y-4) steht, und R9 für Wasserstoff steht und R6 und/oder R7 nicht für Wasserstoff steht/stehen, wiedergegeben durch die Formel (I-1-a), durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV) mit einem Reagens der Formel (V) und anschließende intramolekulare Cyclisierung;
    Figure 00850001
    c) =X1-X2-X3 für einen dreiwertigen Rest der Formel (x-2) steht, wiedergegeben durch Verbindungen der Formel (I-2), durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit einem Zwischenprodukt der Formel (VI) oder durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VIII) mit einem Zwischenprodukt der Formel (VII);
    Figure 00850002
    d) Verbindungen der Formel (I-2) , wobei R6 für ein Amin steht, wiedergegeben durch Verbindungen der Formel (I-2-a), durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (VII) mit BrCN;
    Figure 00860001
    e) =X1-X2-X3 für einen dreiwertigen Rest der Formel (x-3) steht, wiedergegeben durch Verbindungen der Formel (I-3), durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (VII) mit einer Verbindung der Formel (IX) oder durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (X) mit einem Zwischenprodukt der Formel (II);
    Figure 00860002
    f) =X1-X2-X3 für einen dreiwertigen Rest der Formel (x-4) steht, wiedergegeben durch Verbindungen der Formel (I-4), durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (II) mit NaN3;
    Figure 00870001
    g) =X1-X2-X3 für einen dreiwertigen Rest der Formel (x-9) steht, >Y1-Y2 für einen dreiwertigen Rest der Formel (y-4) steht und R9 für Wasserstoff steht, wiedergegeben durch Verbindungen der Formel (I-5), durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (XI) mit einer Verbindung der Formel (XII);
    Figure 00870002
    h) Verbindungen der Formel (I-6), die als Verbindungen der Formel (I) definiert sind, in denen >Y1-Y2 für einen dreiwertigen Rest der Formel (y-2) oder (y-4) steht, durch Umsetzung mit NaBH4 oder LiAlH4 in die entsprechenden Verbindungen der Formel (I-7) umgewandelt werden, wobei >Y1-Y2 für einen dreiwertigen Rest der Formel (y-3) oder (y-1) steht und R9 für Wasserstoff steht; umgekehrt Verbindungen der Formel (I-7) durch Oxidation mit MnO2 in die entsprechenden Verbindungen der Formel (I-6) umgewandelt werden;
    Figure 00880001
    i) Verbindungen der Formel (I-7) in Verbindungen der Formel (I-7-a) umgewandelt werden, wobei >Y1-Y2 für einen dreiwertigen Rest der Formel (y-3) oder (y-1) steht und R9 nicht für Wasserstoff steht, durch Umsetzung dieser Verbindungen der Formel (I-7) mit einem Reagens der Formel R9-W2, wobei W2 für eine Abgangsgruppe steht;
    Figure 00880002
    j) R3 für einen Rest der Formel (c-2) steht und R4 für Hydroxyl steht, wiedergegeben durch Verbindungen der Formel (I-8), welche in Verbindungen der Formel (I-8-a) umgewandelt werden, wobei R4 für Wasserstoff steht, durch Rühren der Verbindungen der Formel (I-8) in Essigsäure in Gegenwart von Formamid;
    Figure 00890001
    k) Verbindungen der Formel (I-8) in Verbindungen der Formel (I-8-b) umgewandelt werden, wobei R4 für Halogen steht, durch Umsetzung der Verbindungen der Formel (I-8) mit einem Halogenierungsmittel; anschließend werden die Verbindungen der Formel (I-8-b) mit einem Reagens der Formel H-NR11R12 behandelt, wodurch man Verbindungen der Formel (I-8-c) erhält;
    Figure 00890002
    wobei in den obigen Reaktionsschemata =X1-X2-X3, >Y1-Y2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R11, R12, R16, R17, r, s, t wie in Anspruch 1 definiert sind und W1 und W2 für Abgangsgruppen stehen; l) oder wobei man Verbindungen der Formel (I) nach im Stand der Technik bekannten Umwandlungsreaktionen in einander umwandelt; oder, falls gewünscht, eine Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz umwandelt oder umgekehrt ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel (I) mit Alkali in die freie Basenform umwandelt; und, falls gewünscht, stereochemisch isomere Formen davon darstellt.
  16. Verfahren zur Herstellung eines Zwischenprodukts der Formel (II) nach Anspruch 10 , bei dem man ein Zwischenprodukt der Formel (XV) mit einem Halogenierungsmittel umsetzt;
    Figure 00900001
    wobei die Reste >Y1-Y2, R1, R2, R3, R4, R5 wie in Anspruch 1 definiert sind und W1 für eine Abgangsgruppe, jedoch nicht für eine Hydroxylgruppe steht.
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Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001233726A1 (en) * 2000-02-04 2001-08-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitors for treating breast cancer
CA2397558A1 (en) 2000-02-24 2001-08-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Dosing regimen
WO2001064199A2 (en) * 2000-02-29 2001-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with taxane compounds
US20030125326A1 (en) * 2000-02-29 2003-07-03 Rybak Mary Ellen Margaret Farnesyl protein transferase inhibitor combinations
CA2397256A1 (en) * 2000-02-29 2001-09-07 Mary Ellen Margaret Rybak Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor podophyllotoxin derivatives
CA2397349A1 (en) * 2000-02-29 2001-09-07 Ivan David Horak Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with an her2 antibody
EP1267872A2 (de) * 2000-02-29 2003-01-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Kombination von farnesyl proteintransferase inhibitoren mit antitumor wirksamen anthracyclinderivaten
JP2003525236A (ja) * 2000-02-29 2003-08-26 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ビンカアルカロイドとのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の組み合わせ剤
US20030212008A1 (en) * 2000-02-29 2003-11-13 Palmer Peter Albert Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with further anti-cancer agents
EP1261348A2 (de) * 2000-02-29 2002-12-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Kombination von farnesyl proteintransferase inhibitoren mit stickstoff-senf oder nitrosoharnstoff alkylierungsmitteln
CA2397690A1 (en) * 2000-02-29 2001-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor nucleoside derivatives
CA2397240A1 (en) * 2000-02-29 2001-09-07 Peter Albert Palmer Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with camptothecin compounds
CA2397657A1 (en) * 2000-02-29 2001-09-07 Janssen Pharmaceutica Inc. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with platinum compounds
JO2361B1 (en) 2000-06-22 2006-12-12 جانسين فارماسيوتيكا ان. في Enaniumer 1,2-anylated quinoline inhibitor for the transporter - farnesyl
WO2002024682A1 (en) * 2000-09-25 2002-03-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting quinoline and quinazoline derivatives as farnesyl transferase inhibitors
JP4974439B2 (ja) 2000-09-25 2012-07-11 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ファルネシルトランスフェラーゼを阻害する６−ヘテロシクリルメチルキノリノン誘導体
DE60135919D1 (de) * 2000-09-25 2008-11-06 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl transferase-hemmende 6-heterocyclylmethyl-chinolin und chinazol-derivate
EP1322636A1 (de) * 2000-09-25 2003-07-02 Janssen Pharmaceutica N.V. 6-(substituierte phenyl)methyl)chinolin- und chinazolinderivate und deren verwendung als farneyl transferase inhibitoren
UA76726C2 (uk) * 2000-10-02 2006-09-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Метаботропічні антагоністи рецептора глутамату, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб її одержання
US7153958B2 (en) 2000-11-21 2006-12-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting benzoheterocyclic derivatives
ES2261523T3 (es) * 2000-11-28 2006-11-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibidores de farnesil proteina transferasa para el tratamiento de enfermedad intestinal inflamatoria.
ATE319704T1 (de) 2000-12-27 2006-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyltransferase hemmende, in der 4-stellung substituierte chinolin- und chinazolinderivate
DE60230017D1 (de) * 2001-02-15 2009-01-08 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl-protein-transferase hemmer in kombination mit antiöstrogenen
EP1390033A1 (de) * 2001-04-25 2004-02-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitoren für die behandlung von cachexie
US6740757B2 (en) * 2001-08-29 2004-05-25 Pfizer Inc Enantiomers of 6-[(4-chloro-phenyl)-hydroxy-(3-methyl-3h-imidazol-4-yl)-methyl]-4-[3-(3-hydroxy-3-methyl-but-1-ynyl)-phenyl]-1-methyl-1h-quinolin-2-one and salts thereof, useful in the treatment of cancer
US7084156B2 (en) * 2001-11-27 2006-08-01 Merck & Co., Inc. 2-Aminoquinoline compounds
ES2323265T3 (es) 2001-12-19 2009-07-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinolina condensados en 1,8 sustituidos con triazoles unidos por el carbono como inhibidores de la farnesil-transferasa.
US7241777B2 (en) 2002-03-22 2007-07-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzylimidazolyl substituted 2-quinoline and quinazoline derivatives for use as farnesyl transferase inhibitors
WO2003082350A2 (en) * 2002-03-29 2003-10-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Radiolabelled quinoline and quinolinone derivatives and their use as metabotropic glutamate receptor ligands
AU2003229688B2 (en) 2002-04-15 2009-07-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting tricyclic quinazoline derivatives substituted with carbon-linked imidazoles or triazoles
US20030125268A1 (en) * 2002-08-28 2003-07-03 Rybak Mary Ellen Margaret Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor anthracycline derivatives
CA2540021A1 (en) 2003-09-26 2005-04-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Hcv inhibitors and methods of using them
US20050272068A1 (en) * 2004-03-18 2005-12-08 The Brigham And Women's Hospital, Inc. UCH-L1 expression and cancer therapy
SI2362218T1 (sl) 2004-11-05 2014-12-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Postopki za spremljanje učinkovitosti inhibitorjev farneziltransferaze
US20060194821A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-31 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compounds inhibiting the aggregation of superoxide dismutase-1
US20060281788A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
US20060281755A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using aminopyrimidines kinase modulators
US20060281769A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using thienopyrimidine and thienopyridine kinase modulators
WO2007075923A2 (en) 2005-12-23 2007-07-05 Link Medicine Corporation Treatment of synucleinopathies
DE102006012545A1 (de) * 2006-03-18 2007-09-27 Sanofi-Aventis Substituierte 2-Amino-4-phenyl-dihydrochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
PE20080074A1 (es) 2006-04-20 2008-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de amida como agentes inhibidores de la quinasa c-fms
DK2021335T3 (da) 2006-04-20 2011-09-05 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocykliske forbindelser som C-FMS-kinasehæmmere
JO3240B1 (ar) 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
US8232402B2 (en) 2008-03-12 2012-07-31 Link Medicine Corporation Quinolinone farnesyl transferase inhibitors for the treatment of synucleinopathies and other indications
MX2011005096A (es) 2008-11-13 2011-11-18 Link Medicine Corp Derivados de azaquinolinona y usos de los mismos.
TW201329025A (zh) 2011-11-01 2013-07-16 Astex Therapeutics Ltd 醫藥化合物
BR112014019476A8 (pt) * 2012-02-13 2017-07-11 Hoffmann La Roche Novos derivados de imidazolilcetona
IN2015DN00659A (de) 2012-08-07 2015-06-26 Janssen Pharmaceutica Nv
JOP20180012A1 (ar) 2012-08-07 2019-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد
AU2013331493A1 (en) 2012-10-16 2015-04-09 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORyt
PL2909192T3 (pl) 2012-10-16 2017-09-29 Janssen Pharmaceutica Nv Połączone metylenem modulatory chinolinylowe ROR-GAMMA-T
ES2628365T3 (es) 2012-10-16 2017-08-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Moduladores de quinolinilo unidos a fenilo de ROR-GAMA-T
US9221804B2 (en) 2013-10-15 2015-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt
US9403816B2 (en) 2013-10-15 2016-08-02 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt
AU2014334619A1 (en) 2013-10-15 2016-04-21 Janssen Pharmaceutica Nv Alkyl linked quinolinyl modulators of RORyt
US9284308B2 (en) 2013-10-15 2016-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt
US9328095B2 (en) 2013-10-15 2016-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat
BR112016008258A2 (pt) 2013-10-15 2017-10-10 Janssen Pharmaceutica Nv moduladores de ror?t de quinolinila
US10555941B2 (en) 2013-10-15 2020-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt
US10076512B2 (en) 2014-05-01 2018-09-18 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Treatment of hepatitis delta virus infection
US11311519B2 (en) 2014-05-01 2022-04-26 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Treatment of hepatitis delta virus infection
JP2017536403A (ja) * 2014-12-04 2017-12-07 アイガー・バイオファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＥｉｇｅｒ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． デルタ肝炎ウイルス感染の治療
JP2018517673A (ja) 2015-04-21 2018-07-05 アイガー・バイオファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＥｉｇｅｒ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． ロナファルニブおよびリトナビルを含む医薬組成物
CN108371711A (zh) 2015-08-17 2018-08-07 库拉肿瘤学公司 使用法尼基转移酶抑制剂治疗癌症患者的方法
WO2017162122A1 (en) * 2016-03-23 2017-09-28 Yu-Jen Chen Farnesyl transferase inhibitors and uses thereof
SG11201903786UA (en) 2016-11-03 2019-05-30 Kura Oncology Inc Farnesyltransferase inhibitors for use in methods of treating cancer

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2002864C (en) 1988-11-29 1999-11-16 Eddy J. E. Freyne (1h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives
TW349948B (en) * 1995-10-31 1999-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl transferase inhibiting 2-quinolone derivatives
IL123568A (en) * 1995-12-08 2001-08-08 Janssen Pharmaceutica Nv History (Imidazole - 5Il) Methyl-2-quinolinone inhibitors of Prenzyl transferase, their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their preparation and drugs containing them
TW591030B (en) * 1997-03-10 2004-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl transferase inhibiting 1,8-annelated quinolinone derivatives substituted with N- or C-linked imidazoles
HUP0001122A3 (en) * 1997-04-25 2002-03-28 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyltransferase inhibiting quinazolinones
TR199902923T2 (xx) * 1997-06-02 2000-11-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Yumu�ak kas h�cresi �o�almas� inhibit�rleri olarak (imidazol-5-il)metil-2-kuinolinon t�revleri.

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