DE69635966T2 - (Imidazol-5-yl)Methyl-2-Chinolinonderivate als Farnesyl Protein transferase Inhibitoren - Google Patents

(Imidazol-5-yl)Methyl-2-Chinolinonderivate als Farnesyl Protein transferase Inhibitoren Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue (Imidazol-5-yl)methyl-2-chinolinonderivate, ihre Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese neuen Verbindungen enthalten, die Verwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel, sowie Behandlungsmethoden, bei denen diese Verbindungen verabreicht werden.
  • Onkogene codieren häufig Proteinkomponenten von Signalleitungsbahnen, die zur Stimulation des Zellwachstums und der Mitogenese führen. Die Expression von Onkogenen in Zellkulturen führt zu einer Zelltransformation, die dadurch gekennzeichnet ist, daß die Zellen zum Wachstum in Weichagar befähigt sind und daß die Zellen in Form dichter Foci wachsen, denen die Kontaktinhibition, die nicht transformierte Zellen aufweisen, fehlt. Die Mutation bzw. Überexpression bestimmter Onkogene ist häufig mit Humankarzinom assoziiert. Eine bestimmte Gruppe von Onkogenen, die unter der Bezeichnung ras bekannt ist, wurde in Säugetieren, Vögeln, Insekten, Mollusken, Pflanzen, Pilzen und Hefen identifiziert. Die Familie der Säugetier-ras-Onkogene besteht aus drei Hauptmitgliedern („Isoformen"), nämlich den H-ras-, K-ras- und N-ras-Onkogenen. Diese ras-Onkogene codieren eng miteinander verwandte Proteine, die generisch unter der Bezeichnung p21ras bekannt sind. Sobald sich die mutierten oder onkogenen Formen von p21ras an die Plasmamembranen angeheftet haben, geben sie ein Signal zur Transformation und zum unkontrollierten Wachstum maligner Tumorzellen. Zur Erwerbung dieses Transformationspotentials muß die Vorstufe des p21ras-Onkoproteins an dem in einem am Carboxy-terminus gelegenen Tetrapeptid befindlichen Cysteinrest enzymkatalysiert farnesyliert werden. Inhibitoren des Enzyms, das diese Modifikation katalysiert, nämlich Farnesylproteintransferase, verhindern das Anheften von p21ras an die Membran und blockieren das aberrante Wachstum von mit ras transformierten Tumoren. Es ist daher fachlich allgemein akzeptiert, daß Farnesyltransferaseinhibitoren als Antikrebsmittel bei Tumoren, bei denen ras an der Transformation beteiligt ist, sehr nützlich sein können.
  • Da mutierte onkogene Formen von ras häufig bei vielen Humankarzinomen, insbesondere bei über 50% aller Fälle von Dickdarm- und Bauchspeicheldrüsenkrebs, auftreten (Kohl et al., Science, Band 260, 1834–1837, 1993), wurde vorgeschlagen, daß Farnesyltransferaseinhibitoren gegen diese Arten von Karzinom äußerst nützlich sein können.
  • In EP-0,371,564 sind (1H-azol-1-ylmethyl)substituierte Chinolin- und Chinolinonderivate, die die Plasmaelimination von Retinsäuren supprimieren, beschrieben. Einige dieser Verbindungen sind auch zur Hemmung der Bildung von Androgenen aus Progestinen bzw. zur Hemmung der Wirkung des Aromatase-Enzymkomplexes befähigt.
  • Unerwarteterweise wurde gefunden, daß die vorliegenden neuen Verbindungen, die alle einen Phenylsubstituenten in der 4-Stellung des 2-Chinolinonrests aufweisen und in denen die Imidazoleinheit über ein Kohlenstoffatom mit dem Rest des Moleküls verbunden ist, eine farnesylproteintransferaseinhibierende Wirksamkeit aufweisen.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00030001
    und pharmazeutisch unbedenkliche Säure- bzw. Basenadditionssalze und stereochemisch isomere Formen davon, wobei
    die gestrichelte Linie für eine gegebenenfalls vorhandene Bindung steht;
    X für Sauerstoff oder Schwefel steht;
    R1 für Wasserstoff, C1-12-Alkyl, Ar1, Ar2-C1-6-Alkyl, Chinolinyl-C1-6-alkyl, Pyridyl-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, oder einen Rest der Formel -Alk1-C(=O)-R9 oder -Alk1-S(O)-R9 oder -Alk1-S(O)2-R9,
    wobei Alk1C1-6-Alkandiyl bedeutet, steht, R9 für Hydroxyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Amino, C1-8-Alkylamino oder durch C1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C1-8-Alkylamino steht;
    R2, R3 und R16 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C1-6-alkyloxy, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyloxy, Amino-C1-6-alkyloxy, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyloxy, Ar1, Ar2-C1-6-Alkyl, Ar2-Oxy, Ar2-C1-6-Alkyloxy, Hydroxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Trihalogenmethyl, Trihalogenmethoxy, C2-6-Alkenyl oder 4,4-Dimethyloxazolyl stehen; oder
    in benachbarten Stellungen befindliche Reste R2 und R3 zusammen einen zweiwertigen Rest der Formel -O-CH2-O- (a-1), -O-CH2-CH2-O- (a-2), -O-CH=CH- (a-3), -O-CH2-CH2- (a-4), -O-CH2-CH2-CH2- (a-5)oder -CH=CH-CH=CH- (a-6)bilden können;
    R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Ar1, C1 -6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylthio, Amino, Hydroxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyl-S(O)-C1 -6-alkyl oder C1-6-Alkyl-S(O)2-C1-6-alkyl stehen;
    R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Ar2-Oxy, Trihalogenmethyl, C1-6-Alkylthio oder Di(C1-6-alkyl)amino stehen, oder
    in benachbarten Stellungen befindliche Reste R6 und R7 zusammen einen zweiwertigen Rest der Formel -O-CH2-O- (c-1)oder -CH=CH-CH=CH- (c-2)bilden können;
    R8 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Cyano, Hydroxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyl-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-6-alkyl, Carboxy-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl, Imidazolyl, Halogen-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, Aminocarbonyl-C1-6-alkyl oder einen Rest der Formel -O-R10 (b-1), -S-R10 (b-2), -N-R11R12 (b-3),wobei R10 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, Ar1, Ar2-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-6-alkyl oder einen Rest der Formel -Alk2-OR13 oder -Alk2-NR14R15 bedeutet;
    R11 Wasserstoff, C1-12-Alkyl, Ar1 oder Ar2-C1-6-Alkyl bedeutet;
    R12 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-16-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylaminocarbonyl, Ar1, Ar2-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl-C1-6-alkyl, eine natürliche Aminosäure, Ar1-Carbonyl, Ar2-C1-6-Alkylcarbonyl, Aminocarbonylcarbonyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkylcarbonyl, Hydroxyl, C1-6-Alkyloxy, Aminocarbonyl, Di(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkylcarbonyl, Amino, C1-6-Alkylamino, C1-6-Alkylcarbonylamino oder einen Rest der Formel -Alk2-OR13 oder -Alk2-NR14R15 bedeutet;
    wobei Alk2 für C1-6-Alkandiyl steht;
    R13 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Ar1 oder Ar2-C1-6-Alkyl steht;
    R14 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Ar1 oder Ar2-C1-6-Alkyl steht;
    R15 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, Ar1 oder Ar2-C1-6-Alkyl steht; steht;
    R17 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, oder Ar1 steht;
    R18 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy oder Halogen steht;
    R19 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht;
    Ar1 für Phenyl oder durch C1-6-Alkyl, Hydroxyl, Amino, C1-6-Alkyloxy oder Halogen substituiertes Phenyl steht;
    und
    Ar2 für Phenyl oder durch C1-6-Alkyl, Hydroxyl, Amino, C1-6-Alkyloxy oder Halogen substituiertes Phenyl steht.
  • R4 oder R5 können auch an eines der Stickstoffatome im Imidazolring gebunden sein. In diesem Fall ist der Wasserstoff am Stickstoff durch R4 bzw. R5 ersetzt, und die Bedeutung des an den Stickstoff gebundenen R4 bzw. R5 ist auf Wasserstoff, Ar1, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy-carbonyl, C1-6-Alkyl-5(O)-C1-6-alkyl und C1-6-Alkyl-S(O)2-C1-6-alkyl beschränkt.
  • In den genannten Definitionen und im folgenden Text bedeutet Halogen Fluor, Chlor, Brom und Iod; C1-6-Alkyl bedeutet gerade- und verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen; C1-8-Alkyl umfaßt die für C1-6-Alkyl definierten gerade- und verzweigtkettigen gesättigten Kohlenwasserstoffreste sowie deren höhere Homologe mit 7 oder 8 Kohlenstoffatomen wie z.B. Heptyl oder Octyl; C1-12-Alkyl umfaßt wiederum C1-8-Alkyl und seine höheren Homologe mit 9 bis 12 Kohlenstoffatomen wie z.B. Nonyl, Decyl, Undecyl oder Dodecyl; C1-16-Alkyl umfaßt wiederum C1-12-Alkyl und seine höheren Homologe mit 13 bis 16 Kohlenstoffatomen wie z.B. Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl oder Hexadecyl; C2-6-Alkenyl bedeutet gerade- und verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit einer Doppelbindung und 2 bis 6 Kohlenstoffatomen wie z.B. Ethenyl, 2-Propenyl, 3-Butenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl und dergleichen; C1-6-Alkandiyl bedeutet divalente gerade- und verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie z.B. Methylen, 1,2-Ethandiyl, 1,3-Propandiyl, 1,4-Butandiyl, 1,5-Pentandiyl, 1,6-Hexandiyl sowie deren verzweigte Isomere. Der Ausdruck „C(=O)" bezieht sich auf eine Carbonylgruppe, der Ausdruck „S(O)" bezieht sich auf ein Sulfoxid und der Ausdruck „S(O)2" auf ein Sulfon. Der Ausdruck „natürliche Aminosäure" bezieht sich auf eine natürliche Aminosäure, die über eine kovalente Amidbindung, gebildet durch Abgabe eines Moleküls Wasser von der Carboxylgruppe der Aminosäure und der Aminogruppe des restlichen Moleküls, gebunden ist. Beispiele natürlicher Aminosäuren sind Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Methionin, Prolin, Phenylaualin, Tryptophan, Serin, Threonin, Cystein, Tyrosin, Asparagin, Glutamin, Aspargiansäure, Glutaminsäure, Lysin, Arginin und Histidin.
  • Die obenerwähnten pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalze schließen die therapeutisch wirksamen, nicht-toxischen Säureadditionssalzformen und nicht-toxischen Basenadditionssalzformen, die von den Verbindungen der Formel (I) gebildet werden können, ein. Die Verbindungen der Formel (I), die über basische Eigenschaften verfügen, lassen sich durch Behandeln dieser Basenform mit einer geeigneten Säure in ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführen. Zu geeigneten Säuren zählen zum Beispiel anorganische Säuren wie Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und ähnliche Säuren, oder organische Säuren wie zum Beispiel Essigsäure, Propansäure, Hydroxyessigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure (d.h. Butandisäure), Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclaminsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Pamoasäure und ähnliche Säuren.
  • Die Verbindungen der Formel (I), die Säureeigenschaften aufweisen, lassen sich durch Behandeln dieser Säureform mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Base in ihre pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditionssalze überführen. Zu geeigneten Basensalzformen zählen zum Beispiel die Ammoniumsalze, Alkali- und Erdalkalimetallsalze, z.B. Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calciumsalze und dergleichen, Salze mit organischen Basen, z.B. die Benzathin-, N-Methyl-D-glucamin- und Hydrabaminsalze, sowie Salze mit Aminosäuren wie zum Beispiel Arginin, Lysin und dergleichen.
  • Die Ausdrücke Säure- und Basenadditionssalz schließen weiterhin die Hydrate und Solvate, die die Verbindungen der Formel (I) bilden können, ein. Beispiele solcher Formen sind z.B. Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
  • Mit dem oben verwendeten Ausdruck „stereochemisch isomere Formen von Verbindungen der Formel (I)" werden alle möglichen Verbindungen definiert, die aus den gleichen, in der gleichen Bindungsreihenfolge gebundenen Atomen bestehen, jedoch unterschiedliche, nicht ineinander umwandelbare dreidimensionale Strukturen aufweisen, die die Verbindungen der Formel (I) aufweisen können. Falls nicht anders erwähnt oder angegeben, umfaßt die chemische Bezeichnung eine Verbindung des Gemischs aller möglichen stereochemisch isomeren Formen, über die diese Verbindung verfügen kann. Dieses Gemisch kann alle Diastereomere und/oder Enantiomere der molekularen Grundstruktur der Verbindung enthalten. Alle stereochemisch isomeren Formen der Verbindungen der Formel (I), sowohl in reiner Form als auch deren Mischungen miteinander, sollen in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
  • Manche Verbindungen der Formel (I) können auch in ihren tautomeren Formen vorliegen. Obwohl solche Formen nicht ausdrücklich in der obigen Formel angegeben sind, sollen sie in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
  • Der Ausdruck „Verbindungen der Formel (I)" soll im folgenden auch immer die pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalze und alle stereoisomeren Formen umfassen.
  • Der Substituent R18 befindet sich vorzugsweise in der 5- oder 7-Stellung der Chinolinoneinheit, und der Substituent R19 befindet sich, wenn R18 in der 7-Stellung ist, in Position 8.
  • Verbindungen von Interesse sind die Verbindungen der Formel (I), in denen X für Sauerstoff steht.
  • Interessante Verbindungen sind weiterhin die Verbindungen der Formel (I), in denen die gestrichelte Linie für eine Bindung steht, so daß eine Doppelbindung gebildet wird.
  • Eine weitere Gruppe interessanter Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen R1 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, Di(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl oder einen Rest der Formel -Alk1-C(=O)-R9 steht, wobei Alk1 für Methylen und R9 für durch C1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C1-8-Alkylamino steht.
  • Noch eine weitere Gruppe interessanter Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen R3 für Wasserstoff oder Halogen und R2 für Halogen, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C1-6-Alkyloxy, Trihalogenmethoxy oder Hydroxy-C1-6-alkyloxy steht.
  • Eine weitere Gruppe interessanter Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen R2 und R3 in benachbarten Positionen stehen und zusammen einen zweiwertigen Rest der Formel (a-1), (a-2) oder (a-3) bilden.
  • Noch eine weitere Gruppe interessanter Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen R5 für Wasserstoff und R4 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht.
  • Weiterhin wird eine Gruppe interessanter Verbindungen von den Verbindungen der Formel (I) gebildet, in denen R7 für Wasserstoff und R6 für C1-6-Alkyl oder Halogen, vorzugsweise Chlor, insbesondere 4-Chlor, steht.
  • Eine besondere Gruppe von Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen R8 für Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6- alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-6-alkyl, Imidazolyl oder einen Rest der Formel -NR11R12 steht, wobei R11 Wasserstoff oder C1-12-Alkyl und R12 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Hydroxyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkylcarbonyl oder einen Rest der Formel -Alk2-OR13 bedeutet, wobei R13 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht.
  • Bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen, in denen R1 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, Di(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl oder einen Rest der Formel -Alk1-C(=O)-R9 steht, wobei Alk1 für Methylen und R9 für durch C1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C1-8-Alkylamino steht; R2 für Halogen, C1-6-Alkyl, C2- 6-Alkenyl, C1- 6-Alkyloxy, Trihalogenmethoxy, Hydroxy-C1-6-alkyloxy oder Ar1 steht; R3 für Wasserstoff steht; R4 für Methyl steht, das an den Stickstoff in der 3-Stellung des Imidazols gebunden ist; R5 für Wasserstoff steht; R6 für Chlor steht; R7 für Wasserstoff steht; R8 für Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-6-alkyl, Imidazolyl oder einen Rest der Formel -NR11R12 steht, wobei R11 Wasserstoff oder C1-12-Alkyl und R12 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkylcarbonyl oder einen Rest der Formel -Alk2-OR13 bedeutet, wobei R13 für C1-6-Alkyl steht; R17 für Wasserstoff steht und R18 für Wasserstoff steht.
  • Ganz besonders bevorzugte Verbindungen sind
    4-(3-Chlorphenyl)-6-[(4-chlorphenyl)hydroxy-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-1-methyl-2(1H)-chinolinon,
    6-[Amino-(4-chlorphenyl)-1-methyl-1H-imidazol-5-ylmethyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-2(1H)-chinolinon;
    6-[(4-Chlorphenyl)hydroxy-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-ethoxyphenyl)-1-methyl-2(1H)-chinolinon;
    6-[(4-Chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-ethoxyphenyl)-1-methyl-2(1H)-chinolinon- monohydrochlorid·monohydrat;
    6-[Amino-(4-chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-ethoxyphenyl)-1-methyl-2(1H)-chinolinon;
    6-[Amino-(4-chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-1-methyl-4-(3-propylphenyl)-2(1H)-chinolinon und deren stereoisomere Formen, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Säure- oder Basenadditionssalz; und
    (B)-6-[Amino-(4-chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-2(1H)-chinolinon oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz davon.
  • Die durch die Formel (I-a) wiedergegebenen Verbindungen der Formel (I), in denen X für Sauerstoff steht, lassen sich darstellen, indem man ein Etherzwischenprodukt der Formel (II), in dem R für C1- 6-Alkyl steht, nach im Stand der Technik bekannten Verfahren wie beispielsweise Rühren des Zwischenprodukts der Formel (II) in einer wäßrigen Säurelösung hydrolysiert. Hierfür eignet sich zum Beispiel Salzsäure. Der so erhaltene Chinolinon, in dem R1 für Wasserstoff steht, kann anschließend durch im Stand der Technik bekannte N-Alkylierungsverfahren in ein Chinolinon umgewandelt werden, in dem R1 wie oben definiert ist, jedoch nicht für Wasserstoff steht.
  • Figure 00110001
  • Die als Verbindungen der Formel (I-b) bezeichneten Verbindungen der Formel (I), in denen R8 für Hydroxyl steht, können durch Umsetzung eines Ketonzwischenprodukts der Formel (III) mit einem Zwischenprodukt der Formel (IV-a), in dem P für eine fakultative Schutzgruppe wie beispielsweise eine Sulfonylgruppe, z.B. eine Dimethylaminosulfonylgruppe, steht, die nach der Addition wieder entfernt werden kann, dargestellt werden. Für diese Umsetzung ist die Gegenwart einer geeigneten starken Base wie beispielsweise Butyllithium in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran und die Gegenwart eines geeigneten Silanderivats wie beispielsweise Triethylchlorsilan erforderlich. Die Silanderivatzwischenstufe wird während der Aufarbeitung hydrolysiert. Es ist auch möglich, andere Vorschriften mit Schutzgruppen analog zu den Silanderivaten anzuwenden.
  • Figure 00120001
  • Verbindungen der Formel (I-b-1), bei denen es sich um Verbindungen der Formel (I-b) handelt, in denen die gestrichelte Linie eine Bindung ist und R1 für Wasserstoff steht, lassen sich durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (XXI) mit einem Zwischenprodukt der Formel (IV-a) wie oben für die Synthese von Verbindungen der Formel (I-b) beschrieben darstellen. Rührt man das so erhaltene Zwischenprodukt der Formel (XXII) mit einer Säure wie z.B. TiCl3 in Gegenwart von Wasser, so öffnet sich der Ring der Isoxazoleinheit. Durch die anschließende Behandlung eines Zwischenprodukts der Formel (XXIII) mit einem geeigneten Reagens wie z. B. R17CH2COCl oder R17CH2COOC2H5 erhält man entweder direkt eine Verbindung der Formel (I-b-1) oder ein Zwischenprodukt, das sich durch Behandeln mit einer Base wie z.B. Kalium-tert.-butanolat in eine Verbindung der Formel (I-b-1) umwandeln läßt.
  • Figure 00130001
  • Zwischenprodukte der Formel (XXI) lassen sich einfach durch Behandeln eines im folgenden beschriebenen Zwischenprodukts der Formel (XVI) unter sauren Bedingungen darstellen.
  • Durch die Formel (I-g) wiedergegebene Verbindungen der Formel (I), in denen R8 für einen Rest der Formel -N-R11R12 steht, können hergestellt werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (XIII), in dem W für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen steht, mit einem Reagens der Formel (XIV) reagieren läßt. Diese Umsetzung kann durch Rühren der Reaktionspartner in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran durchgeführt werden.
  • Figure 00130002
  • Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich auch durch Umwandeln von Verbindungen der Formel (I) in andere Verbindungen der Formel (I) darstellen.
  • Verbindungen, in denen die gestrichelte Linie für eine Bindung steht, können durch im Stand der Technik bekannte Hydrierungsmethoden in Verbindungen überführt werden, in denen die gestrichelte Linie nicht für eine Bindung steht. Umgekehrt lassen sich Verbindungen, in denen die gestrichelte Linie nicht für eine Bindung steht, durch im Stand der Technik bekannte Oxidationreaktionen in Verbindungen umwandeln, in denen die gestrichelte Linie für eine Bindung steht.
  • Durch die Formel (I-b) wiedergegebene Verbindungen der Formel (I), in denen R8 für Hydroxyl steht, können durch im Stand der Technik bekannte O-Alkylierungs- bzw. O-Acylierungsverfahren wie beispielsweise die Umsetzung der Verbindung der Formel (I-b) mit einem Alkylierungsmittel wie R8a-W unter geeignten Bedingungen wie beispielsweise in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, z.B. DMF, in Gegenwart einer Base, z.B. Natriumhydrid, in Verbindungen der Formel (I-c) überführt werden, in denen R8a die Bedeutung von R10 hat, jedoch nicht für Wasserstoff steht. W ist eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen oder eine Sulfonylgruppe.
  • Figure 00140001
  • Als Alternative zur obigen Reaktionsvorschrift lassen sich Verbindungen der Formel (I-c) auch darstellen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (I-b) in saurem Medium mit einem Reagens der Formel R8a-OH umsetzt.
  • Es ist weiterhin möglich, Verbindungen der Formel (I-b) in Verbindungen der Formel (I-g) umzuwandeln, in denen R11 für Wasserstoff und R12 für C1-6-Alkylcarbonyl steht, indem man Verbindungen der Formel (I-b) in saurem Medium wie Schwefelsäure in einer Umsetzung vom Ritter-Typ mit C1-6-Alkyl-CN miteinander reagieren läßt. Weiterhin kann man Verbindungen der Formel (I-b) auch durch Umsetzung mit Ammoniumacetat und anschließendes Behandeln mit NH3 (wäßrig) in Verbindungen der Formel (I-g) überführen, in denen R11 und R12 für Wasserstoff stehen.
  • Verbindungen der Formel (I-b) können weiterhin in Verbindungen der Formel (I-d), in denen R8 für Wasserstoff steht, umgewandelt werden, indem man die Verbindungen der Formel (I-b) geeigneten Reduktionsbedingungen wie Rühren in Trifluoressigsäure in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels wie Natriumborhydrid aussetzt oder alternativ dazu die Verbindungen der Formel (I-b) in Essigsäure in Gegenwart von Formamid rührt. Darüber hinaus können Verbindungen der Formel (I-d), in denen R8 für Wasserstoff steht, durch Umsetzen der Verbindungen der Formel (I-d) mit einem Reagens der Formel (V) in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Diethylenglykoldimethylether in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Kaliumbutanolat in Verbindungen der Formel (I-e) überführt werden, in denen R8b für C1-6-Alkyl steht.
  • Figure 00150001
  • Eine Verbindung der Formel (I-f), die als Verbindung der Formel (I) definiert ist, in der X für Schwefel steht, läßt sich durch Umsetzen der entsprechenden Verbindung der Formel (I-a) mit einem Reagens wie Phosphorpentasulfid oder Lawessons Reagens in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Pyridin darstellen.
  • Figure 00160001
  • Als Verbindungen der Formel (I-a-1) definierte Verbindungen der Formel (I), in denen R1 für Wasserstoff und X für Sauerstoff steht, können durch Umsetzung eines Nitrons der Formel (VI) mit dem Anhydrid einer Carbonsäure wie beispielsweise Essigsäureanhydrid dargestellt werden, wodurch der entsprechende Ester in der 2-Stellung der Chinolineinheit gebildet wird. Dieser Chinolinester läßt sich unter Verwendung einer Base wie beispielsweise Kaliumcarbonat in situ zum entsprechenden Chinolinon hydrolysieren.
  • Figure 00160002
  • Alternativ dazu lassen sich Verbindungen der Formel (I-a-1) darstellen, indem man ein Nitron der Formel (VI) mit einem sulfonylhaltigen elektrophilen Reagens wie beispielsweise p-Toluolsulfonsäurechlorid in Gegenwart einer Base wie beispielsweise wäßrigem Kaliumcarbonat umsetzt. Bei dieser Reaktion wird zunächst ein 2-Hydroxychinolinderivat gebildet, das anschließend zum gewünschten Chinolinonderivat tautomerisiert wird. Zur Steigerung der Reaktionsgeschwindigkeit lassen sich im Stand der Technik bekannte Phasentransferkatalysebedingungen anwenden.
  • Verbindungen der Formel (I-a-1) lassen sich auch durch eine intramolekuläre photochemische Umlagerung von Verbindungen der Formel (VI) herstellen. Diese Umlagerung läßt sich durch Lösen der Reaktionspartner in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel und Bestrahlen der Lösung bei einer Wellenlänge von 366 nm durchführen. Es ist vorteilhaft, entgaste Lösungen zu verwenden und die Reaktion in einer inerten Atmosphäre wie zum Beispiel sauerstofffreiem Argon- oder Stickstoffgas durchzuführen, um unerwünschte Nebenreaktionen bzw. eine Verringerung der Quantenausbeute zu minimieren.
  • Figure 00170001
  • Es ist weiterhin möglich, die Verbindungen der Formel (I) durch im Stand der Technik bekannte Reaktionen bzw. Transformationen von funktionellen Gruppen ineinander umzuwandel. Eine Reihe solcher Transformationen wurden bereits oben beschrieben. Andere Beispiele sind die Hydrolyse von Cabonsäureestern zur entsprechenden Carbonsäure bzw. zum entsprechenden Alkohol, die Hydrolyse von Amiden zu den entsprechenden Carbonsäuren bzw. Aminen und die Hydrolyse von Nitrilen zu den entsprechenden Amiden; Aminogruppen an Imidazol oder Phenyl lassen sich durch im Stand der Technik bekannte Diazotierungsverfahren und anschließende Substitution der Diazogruppe durch Wasserstoff ersetzen, Alkohole können in Ester und Ether umgewandelt werden, primäre Amine können in sekundäre oder tertiäre Amine überführt werden und Doppelbindungen können zur entsprechenden Einfachbindung hydriert werden.
  • Zwischenprodukte der Formel (III) lassen sich durch Umsetzen eines Chinolinonderivats der Formel (VIII) mit einem Zwischenprodukt der Formel (IX) oder einem funktionellen Derivat davon unter geeigneten Bedingungen wie beispielsweise mit einer starken Säure, z.B. Polyphosphorsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel darstellen. Das Zwischenprodukt der Formel (VIII) kann durch Cyclisieren eines Zwischenprodukts der Formel (VII) durch Rühren in Gegenwart einer starken Säure, z.B. Polyphosphorsäure, gebildet werden. Gegebenenfalls kann sich an diese Cyclisierungsreaktion ein Oxidationsschritt anschließen, der sich durch Rühren des nach der Cyclisierung gebildeten Zwischenprodukts in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise einem halogenierten aromatischen Lösungsmittel, z.B. Brombenzol, in Gegenwart eines Oxidationsmittels, z.B. Brom oder Iod, bewerkstelligen läßt. Auf dieser Stufe mag es auch angebracht sein, den R1-Substituenten durch eine im Stand der Technik bekannte Reaktion zur Umwandlung funktioneller Gruppen auszutauschen.
  • Figure 00180001
  • Zwischenprodukte der Formel (III-a-1), d.h. Zwischenprodukte der Formel (III), in denen die gestrichelte Linie für eine Bindung steht, R1 und R17 für Wasserstoff stehen und X für Sauerstoff steht, lassen sich ausgehend von einem Zwischenprodukt der Formel (XVII) darstellen, das einfach durch Schützen des entsprechenden Ketons erhalten wird. Dieses Zwischenprodukt der Formel (XVII) wird in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie einem Alkohol, z.B. Methanol, mit einem Zwischenprodukt der Formel (XVIII) gerührt. Bei dem so erhaltenen Zwischenprodukt der Formel (XVI) wird durch Rühren mit einer Säure wie beispielsweise TiCl3 in Gegenwart von Wasser der Ketal hydrolysiert und der Ring der Isoxazoleinheit geöffnet. Anschließend stellt man mit Essigsäureanhydrid ein Zwischenprodukt der Formel (XV) dar, bei dem sich in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Kalium-tert.-butanolat der Ring schließt.
  • Figure 00190001
  • Zwischenprodukte der Formel (III-a-1) lassen sich unter Anwendung von im Stand der Technik bekannten N-Alkylierungvorschriften leicht in Zwischenprodukte der Formel (III-a) umwandeln, die als Zwischenprodukte der Formel (III) definiert sind, in denen die gestrichelte Linie für eine Bindung, X für Sauerstoff, R17 für Wasserstoff und R1 nicht für Wasserstoff steht.
  • Figure 00200001
  • Bei einer alternativen Route zu Zwischenprodukten der Formel (III-a-1), in denen X für Sauerstoff und R1 für Wasserstoff steht, geht man von einem Zwischenprodukt der Formel (XVI) aus, das unter Anwendung von Bedingungen zur katalytischen Hydrierung, z.B. mit Wasserstoffgas und Palladium-auf-Aktivkohle in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie z.B. Tetrahydrofuran, in Zwischenprodukte der Formel (XIX) umgewandelt wird. Die Zwischenprodukte der Formel (XIX) werden in Zwischenprodukte der Formel (XX) überführt, indem man die Zwischenprodukte der Formel (XIX) einer Acetylierung unterzieht, z.B. durch Behandeln mit dem Anhydrid einer Carbonsäure, z.B. Essigsäureanhydrid, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z.B. Toluol, und anschließende Behandlung mit einer Base wie z.B. Kalium-tert.-butanolat in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z.B. 1,2-Dimethoxyethan. Zwischenprodukte der Formel (III-a-1) lassen sich erhalten, indem man die Zwischenprodukte der Formel (XX) sauren Bedingungen aussetzt.
  • Figure 00210001
  • Zwischenprodukte der Formel (II) lassen sich darstellen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (X), in dem W für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen steht, mit einem Keton-Zwischenprodukt der Formel (XI) umsetzt. Diese Reaktion wird durchgeführt, indem man das Zwischenprodukt der Formel (X) durch Rühren mit einer starken Base wie z.B. Butyllithium in eine metallorganische Verbindung überführt und anschließend das Keton-Zwischenprodukt der Formel (XI) zusetzt. Diese Reaktion liefert zunächst ein Hydroxyderivat (d.h. R8 steht für Hydroxyl), jedoch kann man das Hydroxyderivat durch im Stand der Technik bekannte Transformationen (von funktionellen Gruppen) in andere Zwischenprodukte umwandeln, in denen R8 eine andere Bedeutung hat.
  • Figure 00210002
  • Die Nitron-Zwischenprodukte der Formel (VI) lassen sich durch N-Oxidation von Chinolinderivaten der Formel (XII) mit einem geeigneten Oxidationsmittel wie beispielsweise m-Chlorperoxybenzoesäure oder H2O2 in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Dichlormethan darstellen.
  • Figure 00220001
  • Diese N-Oxidation läßt sich auch mit einer Vorstufe eines Chinolins der Formel (XII) durchführen.
  • Die Zwischenprodukte der Formel (XII) sollen in vivo über Zwischenprodukte der Formel (VI) zu Verbindungen der Formel (I) metabolisiert werden. Es ist daher möglich, daß Zwischenprodukte der Formel (XII) und (VI) als Prodrugs der Verbindungen der Formel (I) wirken.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und einige der Zwischenprodukte weisen in ihrer Struktur mindestens ein stereogenes Zentrum auf. Dieses stereogene Zentrum kann in R- oder S-Konfiguration vorliegen.
  • Bei den wie in den oben beschriebenen Verfahren dargestellten Verbindungen der Formel (I) handelt es sich im allgemeinen um racemische Mischungen von Enantiomeren, die sich voneinander nach im Stand der Technik bekannten Trennverfahren trennen lassen. Die racemischen Verbindungen der Formel (I) lassen sich durch Umsetzen mit einer geeigneten chiralen Säure in die entsprechenden diastereoisomeren Salzformen überführen. Diese diastereoisomeren Salzformen werden anschließend zum Beispiel durch selektive oder fraktionierte Kristallisation getrennt und die Enantiomere werden daraus mittels Alkali freigesetzt. Bei einer weiteren Art der Trennung der enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) bedient man sich der Flüssigkeitschromatographie mit einer chiralen stationären Phase. Diese stereochemisch reinen isomeren Formen lassen sich auch aus den entsprechenden stereochemisch reinen isomeren Formen geeignter Ausgangsmaterialien ableiten, vorausgesetzt, die Unsetzung verläft stereospezifisch. Ist ein spezifisches Stereoisomer erwünscht, so wird die Verbindung mittels stereospezifischer Herstellungsmethoden dargestellt. Bei diesen Verfahren verwendet man vorteilhafterweise enantiomerenreine Ausgangsmaterialien.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Hemmung des anomalen Wachstums von Zellen, darunter auch transformierten Zellen, durch Verabreichung einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung bereit. Anomales Wachstum von Zellen bezieht sich auf Zellwachstum, das von normalen Regulationsmechanismen unabhängig ist (z.B. Verlust der Kontaktinhibition). Dazu zählt das anomale Wachstum von: (1) Tumorzellen (Tumoren), die ein aktiviertes ras-Onkogen exprimieren; (2) Tumorzellen, in denen das ras-Protein aufgrund einer onkogenen Mutation eines anderen Gens aktiviert ist, (3) gutartigen und bösartigen Zellen anderer proliferativer Krankheiten, bei denen eine aberrante ras-Aktivierung stattfindet. Weiterhin wurde in der Literatur vorgeschlagen, daß ras-Onkogene nicht nur zum in-vivo-Tumorwachstum aufgrund einer direkten Auswirkung auf das Tumorzellwachstum, sondern auch indirekt, nämlich durch Erleichterung einer tumorinduzierten Angiogenese, beitragen (Rak. J. et al, Cancer Research, 55, 4575–4580, 1995). Mit einem pharmakologischen Angriff auf mutierte ras-Onkogene könnte daher möglicherweise das Wachstum von festen Tumoren in vivo teilweise durch Hemmung der tumorinduzierten Angiogenese unterdrückt werden.
  • Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zur Hemmung des Tumorwachstums durch Verabreichen einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung an ein einer solchen Behandlung bedürftiges Lebewesen, z.B. ein Säugetier (und insbesondere einen Menschen), bereit. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Hemmung des Wachstums von Tumoren, die ein aktiviertes ras-Onkogen exprimieren, durch Verabreichung einer wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen bereit. Zu Tumoren, die gehemmt werden können, zählen Lungenkrebs (z.B. Adenokarzinom), Bauchspeicheldrüsenkrebs (z.B. Bauchspeicheldrüsenkarzinome wie zum Beispiel exokrines Bauchspeicheldrüsenkarzinom), Dickdarmkrebs (z.B. Kolorektalkarzinome, wie zum Beispiel Kolon-Adenokarzinom und Kolonadenom), hämopoetische Tumore der Lymphwege (z.B. akute lymphatische Leukämie, B-Zellen-Lymphom, Burkitt-Lymphom), myeloische Leukämien (zum Beispiel akute myeloische Leukämie (AML)), Schilddrüsenfollikelkrebs, Myelodysplasie-Syndrom (MDS), Tumore mesenchymalen Ursprungs (z.B. Fibrosarkome sowie Rhabdomyosarkome), Melanome, Teratokarzinome, Neuroblastome, Gliome, gutartige Hauttumore (z.B. Keratoakanthome), Brustkrebs, Nierenkrebs, Ovarialkarzinom, Blasenkrebs sowie Epidermiskrebs, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
  • Die vorliegende Erfindung könnte auch ein Verfahren zur Hemmung proliferativer Krankheiten bereitstellen, und zwar sowohl gutartiger als auch bösartiger proliferativer Krankheiten, bei denen ras-Proteine aufgrund einer onkogenen Mutation in Genen aberrant aktiviert werden, d.h. das ras-Gen selbst wird nicht durch Mutation in eine onkogene Mutation zu einer onkogenen Form aktiviert, wobei diese Inhibition dadurch erzielt wird, daß man einen Patienten, der solch einem Behandlung bedarf, eine wirksame Menge der im vorliegenden Text beschriebenen Verbindungen verabreicht. Zum Beispiel könnten die gutartige proliferative Erkrankung Neurofibromatose oder Tumore, bei denen ras aufgrund einer Mutation oder Überexpression von Tyrosinkinase-Onkogenen aktiviert wird, durch die erfindungsgemäßen Verbindungen gehemmt werden.
  • Die vorliegende Erfindung offenbart daher auch Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung als Arzneimittel sowie die Verwendung dieser Verbindungen der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines oder mehrerer der obenerwähnten Zustände.
  • Einige der Zwischenprodukte der Formel (XIII), in denen W für Halogen steht, können auch Farnesylproteintransferase-inhibierende Wirkung zeigen.
  • In Anbetracht ihrer nützlichen pharmakologischen Eigenschaften lassen sich die vorliegenden Verbindungen als verschiedene pharmazeutische Darreichungsformen formulieren. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen wird eine wirksame Menge einer bestimmten Verbindung in Basen- oder Säureadditionssalzform als Wirkstoff innig mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger abgemischt, wobei dieser Träger je nach der erwünschten Darreichungsform verschiedenste Formen annehmen kann. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen erwünschterweise in einer Einzeldosisform vor, die sich vorzugsweise für die orale, rektale oder percutane Verabreichung oder für die Verabreichung durch parenterale Injektion eignet. Zum Beispiel kann bei der Herstellung von Zusammensetzungen in Oraldosisform ein beliebiges übliches pharmazeutisches Medium wie zum Beispiel Wasser, Glykole, Öle, Alkohol und dergleichen bei flüssigen Oralpräparaten wie Suspensionen, Sirupen, Elixieren und Lösungen, oder feste Träger wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen bei Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten verwendet werden. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste Einzeldosisform zur oralen Verabreichung dar, wobei natürlich feste pharmazeutische Träger verwendet werden. Für Parenteralia umfaßt der Träger üblicherweise größtenteils steriles Wasser, obwohl auch andere Bestandteile aufgenommen werden können, zum Beispiel um die Löslichkeit zu unterstützen. So lassen sich zum Beispiel Injektionslösungen herstellen, bei denen der Träger Kochsalzlösung, Glucoselösung oder eine Mischung aus Kochsalz- und Glucoselösung umfaßt. Auch lassen sich Injektionssuspensionen herstellen, bei denen geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen verwendet werden können. Bei den Zusammensetzungen, die sich für die perkutane Verabreichung eignen, umfaßt der Träger gewünschtenfalls ein Penetriermittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gewünschtenfalls in Kombination mit kleinen Mengen an beliebigen Zusatzstoffen, die keine wesentliche Schadwirkung auf die Haut ausüben. Diese Zusatzstoffe können die Verabreichung an die Haut erleichtern bzw. bei der Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen nützlich sein. Diese Zusammensetzungen lassen sich auf unterschiedliche Weise verabreichen, z.B. als Transdermalpflaster, als Aufgußmittel oder als Salbe. Besonders vorteilhaft ist es, die genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen zur leichten Verabreichung und Gleichmäßigkeit der Dosierung in Einzeldosisform zu formulieren. Der Ausdruck Einzeldosisform bedeutet im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung bzw. den vorliegenden Ansprüchen physikalisch getrennte Einheiten, die sich als Einheitsdosen eignen, wobei jede Dosis eine vorbestimmte Menge Wirkstoff enthält, die so berechnet ist, daß gemeinsam mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung eintritt. Solche Einzeldosisformen sind zum Beispiel Tabletten (inklusive Tabletten mit Bruchkerbe oder Filmtabletten), Kapseln, Pillen, Pulverbriefchen, Oblatenkapseln, Injektionslösungen oder -suspensionen, Teelöffel, Eßlöffel und dergleichen, sowie deren abgeteilte Mehrfache.
  • Die wirksame Menge könnte vom Fachmann leicht aufgrund der im folgenden dargestellten Testergebnisse bestimmt werden. Im allgemeinen wird angenommen, daß eine wirksame Menge im Bereich von 0,0001 mg/kg bis 100 mg/kg Körpergewicht, insbesondere von 0,001 mg/kg bis 10 mg/kg Körpergewicht liegt. Es kann günstig sein, die erforderliche Dosis in Form von zwei, drei, vier oder mehr Teildosen in geeigneten über den Tag verteilten Zeitabständen zu verabreichen. Diese Teildosen können als Einzeldosisformen formuliert sein, wie zum Beispiel 0,01 bis 500 mg, insbesondere 0,1 mg bis 200 mg, Wirkstoff pro Einzeldosisform enthalten.
  • Versuchsteil
  • Im folgenden Text bedeutet „THF" Tetrahydrofuran, „DIPE" Diisopropylether, „DCM" Dichlormethan, „DMF" N,N-Dimethylformamid und „ACN" Acetonitril. Bei manchen Verbindungen der Formel (I) wurde die absolute stereochemische Konfiguration nicht experimentell bestimmt. Bei diesen Fällen wird die stereochemisch isomere Form, die zuerst isoliert wurde, mit „A" und die zweite mit „B" bezeichnet, und zwar ohne weitere Angabe der tatsächlichen stereochemischen Konfiguration.
  • A. Herstellung der Zwischenprodukte
  • Beispiel A.1
    • 1a) N-Phenyl-3-(3-chlorphenyl)-2-propenamid (58,6 g) und Polyphosphorsäure (580 g) wurden bei 100°C über Nacht gerührt. Das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet, wodurch man (±)-4-(3-Chlorphenyl)-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (Zwischenpr. 1-a) in quantitativer Ausbeute erhielt.
    • 1-b) Zwischenprodukt (1-a) (58,6 g), 4-Chlorbenzoesäure (71,2 g) und Polyphosphorsäure (580 g) wurden 48 Stunden lang bei 140°C gerührt. Die Mischung wurde in Eiswasser gegossen und abfiltriert. Der Niederschlag wurde mit Wasser und dann mit verdünnter NH4OH-Lösung gewaschen und in DCM aufgenommen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft und aus CH2Cl2/CH3OH/DIPE umkristallisiert, wodurch man 2,2 g (±)-6-(4-Chlorbenzoyl)-4-(3-chlorphenyl)-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (Zwischenpr. 1-b, Schmp. 194,8°C) erhielt.
    • 1c) Eine Lösung von Zwischenprodukt (1-b) (26 g) in Brombenzol (250 ml) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise mit Brom (3,4 ml) in Brombenzol (80 ml) versetzt, und die Mischung wurde über Nacht bei 160°C gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit NH4OH basisch gestellt. Die Mischung wurde eingedampft und der Rückstand wurde in ACN aufgenommen und abfiltriert. Der Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, wodurch man 24 g (92,7%) Produkt erhielt. Eine Probe wurde aus CH2Cl2/CH3OH/DIPE umkristallisiert, was 2,8 g 6-(4-Chlorbenzoyl)-4-(3-chlorphenyl)-2(1H)-chinolinon, Schmp. 234,8°C (Zwischenpr. 1-c) ergab.
    • 1d) Eine Mischung von Zwischenprodukt (1-c) (20 g) und Benzyltriethylammoniumchlorid (5,7 g) in Tetrahydrofuran (200 ml) und Natriumhydroxid (10 N) (200 ml) wurde mit Iodmethan (6,2 ml) versetzt, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Essigsäureethylester wurde zugegeben, und die Mischung wurde dekantiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4), abfiltriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99,75/0,25/0,1) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft, wodurch man 12,3 g (75%) 6- (4-Chlorbenzoyl)-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-2(1H)-chinolinon, Schmp. 154,7°C (Zwischenpr. 1-d) erhielt.
  • Auf ähnliche Weise, jedoch unter Verwendung von Zwischenprodukt (1-b), wurde (±)-6-(4-Chlorbenzoyl)-4-(3-chlorphenyl)-3,4-dihydro-1-methyl-2(1H)-chinolinon (Zwischenpr. 1-e) dargestellt.
  • Beispiel A.2
  • Bei –20°C wurde eine Lösung von 6-Brom-4-(3-chlorphenyl)-2-methoxychinolin (6,7 g) in THF (60 ml) unter N2 tropfenweise mit Butyllithium in Hexan (1,6 M) (12,75 ml) versetzt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei –20°C gerührt. Eine Lösung von (1-Butyl-1H-imidazol-5-yl)(4-chlorphenyl)methanon (3,35 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde bei –20°C unter N2 zugesetzt, und die Mischung wurde eine Nacht lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugegeben, und die Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft, wodurch man 2,5 g (insgesamt 48%) (±)-α-(1-Butyl-1H-imidazol-5-yl)-4-(3-chlorphenyl)-α-(4-chlorphenyl)-2-methoxy-6-chinolinmethanol (Zwischenpr. 2) ergab.
  • Beispiel A.3
  • 3a) Bei –78°C wurde eine Lösung von N,N-Dimethyl-1H-imidazol-1-sulfonamid (8,4 g) in Tetrahydrofuran (150 ml) langsam mit Butyllithium (30,1 ml) versetzt, und die Mischung wurde 15 Minuten lang bei –78°C gerührt. Chlortriethylsilan (8,1 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde gerührt, bis eine Temperatur von 20°C erreicht worden war. Die Mischung wurde auf –78°C abgekühlt, mit Butyllithium (30,1 ml) versetzt, eine Stunde lang bei –78°C gerührt und auf –15°C erwärmen gelassen. Die Mischung wurde abermals auf –78°C heruntergekühlt, mit einer Lösung von 6-(4-Chlorbenzoyl)-1-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinolinon (15 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) versetzt und gerührt, bis eine Temperatur von 20°C erreicht worden war. Die Mischung wurde hydrolysiert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), abfiltriert und zur Trockne eingedampft. Das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet, was 26 g (100%) (±)-4-[(4-Chlorphenyl)(1,2-dihydro-1-methyl-2-oxo-4-phenyl-6-chinolinyl)hydroxymethyl]-N,N-dimethyl-2-(triethylsilyl)-1H-imidazol-1-sulfonamid (Zwischenpr. 3-a) ergab.
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (3-a) (26 g) in Schwefelsäure (2,5 ml) und Wasser (250 ml) wurde unter Rühren 2 Stunden lang auf 110°C erhitzt. Die Mischung wurde auf Eis gegossen, mit NH4OH basisch gestellt und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), abfiltriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,2) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft, wodurch man 2,4 g (11%) (±)-4-[(4-Chlorphenyl)(1,2-dihydro-1-methyl-2-oxo-4-phenyl-6-chinolinyl)hydroxymethyl]-N,N-dimethyl-1H-imidazol-1-sulfonamid (Zwischenpr. 3-b) erhielt.
  • Beispiel A.4
  • Verbindung (3) (3 g) wurde bei Raumtemperatur zu Thionylchlorid (25 ml) gegeben. Die Mischung wurde unter Rühren über Nacht bei 40°C auf Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde bis zur Trockne abgedampft. Das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet, was 3,49 g (±)-4-(3-Chlorphenyl)-1-methyl-6-[1-(4-methylphenyl)-1-(4-methyl-1H-pyrrol-3-yl)ethyl]-2(1H)-chinolinon-hydrochlorid (Zwischenpr. 4) ergab.
  • Beispiel A.5
    • a) In einem Rundkolben (5 l) mit Wasserabscheider wurde Toluol (1900 ml) gerührt. Hierzu wurde portionsweise (4-Chlorphenyl)(4-nitrophenyl)methanon (250 g) gegeben. p-Toluolsulfonsäure (54,5 g) wurde portionsweise zugefügt. Ethylenglykol (237,5 g) wurde in die Mischung gegossen. Die Mischung wurde 48 Stunden lang unter Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester (5 l) gelöst und zweimal mit einer 10%igen K2CO3-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in DIPE gerührt, abfiltriert und getrocknet (Vakuum, 40°C, 24 Stunden), wodurch man 265 g (91%) 2-(4-Chlorphenyl)-2-(4-nitrophenyl)-1,3-dioxolan (Zwischenpr. 5-a) erhielt.
    • b) Bei Raumtemperatur wurden Natriumhydroxid (16,4 g) und (3-Methoxyphenyl)acetonitril (20,6 ml) zu einer Lösung von Zwischenpr. (5-a) (25 g) in Methanol (100 ml) gegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugegeben, und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet. Das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet, was 30 g (90%) 5-[2-(4-Chlorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-3-(3-methoxyphenyl)-2,1-benzisoxazol (Zwischenpr. 5-b) ergab.
    • c) Zwischenpr. (5-b) (30 g) wurde in THF (250 ml) mit Palladium-auf-Aktivkohle (3 g) als Katalysator in einer Parr-Apparatur bei Raumtemperatur 12 Stunden lang unter einem Druck von 2,6 105 Pa hydriert. Nach Ende der Wasserstoffaufnahme (1 Äquivalent) wurde der Katalysator über Celite abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet, was 31,2 g (100%) (3-Methoxyphenyl)[2-amino-5-[2-(4-chlorphenyl)-1,3- dioxolan-2-yl]phenyl]methanon (Zwischenpr. 5-c) ergab.
    • d) Eine Lösung von Zwischenpr. (5-c) (31,2 g) in Toluol (300 ml) wurde mit Essigsäureanhydrid (13,9 ml) versetzt, und die Mischung wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß gerührt. Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft und das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet, was 36,4 g (100%) N-[2-(3-Methoxybenzoyl)-4-[2-(4-chlorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]phenyl]acetamid (Zwischenpr. 5-d) ergab.
    • e) Eine Lösung von Zwischenpr. (5-d) (36,4 g) in 1,2-Dimethoxyethan (350 ml) wurde bei Raumtemperatur portionsweise mit Kalium-tert.-butanolat (33 g) versetzt, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde hydrolysiert und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), abfiltriert und zur Trockne eingedampft. Das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet, was 43 g 6-[2-(4-Chlorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-4-(3-methoxyphenyl)-2(1H)-chinolinon (Zwischenpr. 5-e) ergab.
    • f) Eine Mischung von Zwischenpr. (5-e) (43 g) in HCl (3N, 400 ml) und Methanol (150 ml) wurde unter Rühren über Nacht auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen und abfiltriert. Der Niederschlag wurde mit Wasser und Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet, was 27 g (94%) 6-(4-Chlorbenzoyl)-4-(3-methoxyphenyl)-2(1H)-chinolinon (Zwischenpr. 5-f) ergab.
    • g) Eine Lösung von Zwischenpr. (5-f) (7,6 g) und Benzyltriethylammoniumchlorid (BTEAC) (2,23 g) in THF (80 ml) und Natriumhydroxid (40%, 80 ml) wurde mit Methyliodid (1,58 ml) versetzt. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugegeben, und die Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: DCM 100%) gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 7,1 g (90%) 6-(4-Chlorbenzoyl)-4-(3-methoxyphenyl)-1-methyl-2(1H)-chinolinon (Zwischenpr. 5-g) erhielt.
  • Beispiel A.6
    • a) 3-(3-Chlorphenyl)-5-[2-(4-chlorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-2,1-benzisoxazol (Zwischenpr. 6-a) wurde analog Zwischenprodukt (5-b) dargestellt.
    • b) Eine Mischung von Zwischenprodukt (6-a) (30 g) in 3 N HCl (220 ml) und Methanol (165 ml) wurde 5 Stunden lang bei 100°C gerührt. Die Mischung wurde auf Eis gegossen und mit NH3 (wäßrig) basisch gestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser und Diethylether gewaschen und getrocknet, wodurch man 24,9 g (93%) (4-Chlorphenyl)[3-(3-chlorphenyl)-2,1-benzisoxazol-5-yl]methanon (Zwischenpr. 6-b) erhielt. Das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet.
    • c) Butyllithium in Hexan (10 ml) wurde bei –70°C unter einem N2-Strom langsam zu einer Lösung von 1-Methylimidazol (1,31 g) in THF (30 ml) gegeben. Die Mischung wurde 45 Minuten lang bei –70°C gerührt. Chlortriethylsilan (2,7 ml) wurde zugegeben. Die Mischung wurde auf 15°C erwärmen gelassen und dann auf –70°C abgekühlt. Butyllithium (10 ml) wurde langsam zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei –70°C gerührt, auf –15°C erwärmen gelassen und wieder auf –70°C abgekühlt. Es wurde mit einer Lösung von Zwischenprodukt (6-b) (4,9 g) in THF (60 ml) versetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei –70°C gerührt und dann mit Wasser hydrolysiert, mit Essigsäureethyl ester extrahiert und dekantiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (8,2 g) wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0,2) gereinigt und aus 2-Propanon/Diethylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1,5 g (25%) (±)-3-(3-Chlorphenyl)-α-(4-chlorphenyl)-α-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-2,1-benzisoxazol-5-methanol (Zwischenpr. 6-c) erhielt.
    • d) Eine Lösung von Zwischenprodukt (6-c) in THF (300 ml) wurde bei Raumtemperatur mit TiCl3/15% in H2O (200 ml) versetzt. Die Mischung wurde 90 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde auf Eis gegossen, mit K2CO3 basisch gestellt, über Celite filtriert, mit Essigsäureethylester gewaschen und dekantiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1 und 95/5/0,1) gereinigt, wodurch man 18,7 g (49%) (±)-[2-Amino-5-[(4-chlorphenyl)hydroxy(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]phenyl](3-chlorphenyl)methanon (Zwischenpr. 6-d) erhielt.
  • B. Darstellung der Endprodukte
  • Beispiel B.1
  • 1-Methylimidazol (4,69 ml) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde bei –78°C gerührt. Eine Lösung von Butyllithium in Hexan (2,5 M) (36,7 ml) wurde zugetropft, und die Mischung wurde 15 Minuten lang bei –78°C gerührt. Chlortriethylsilan (9,87 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt. Die Mischung wurde auf –78°C gekühlt, tropfenweise mit einer Lösung von Butyllithium in Hexan (2,5 M) (36,7 ml) versetzt, 1 Stunde lang bei –78°C gerührt und auf –15°C gebracht. Die Mischung wurde auf –78°C gekühlt, mit einer Lösung von Zwischenprodukt (1-d) (20 g) in THF (40 ml) versetzt und auf Raumtemperatur erwärmt. Die Mischung wurde bei 0°C hydrolysiert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), abfiltriert und zur Trockne eingedampft, was 36 g Produkt ergab. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1) gereinigt, Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, eingedampft und aus 2-Propanon, CH3OH und (C2H5)2O kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit (C2H5)2O gewaschen und getrocknet, wodurch man 12,4 g (52%) (±)-4-(3-Chlorphenyl)-6-[(4-chlorphenyl)hydroxy-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-1-methyl-2(1H)-chinolinon (Verb. 3, Schmp. 233,6°C) erhielt.
  • Auf ähnliche Weise, jedoch unter Verwendung von Zwischenprodukt (5-g) oder Zwischenprodukt (1-e) anstelle von Zwischenprodukt (1-d), wurden (±)-6-[(4-Chlorphenyl)hydroxy-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-methoxyphenyl)-1-methyl-2(1H)-chinolinon (Verb. 36) bzw. (±)-4-(3-Chlorphenyl)-6-[(4-chlorphenyl)hydroxy-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-3,4-dihydro-1-methyl-2(1H)-chinolinon (Verb. 127) dargestellt.
  • Beispiel B.2
  • Eine Lösung von Zwischenprodukt (2) (2,5 g) in THF (10 ml) wurde mit Salzsäure (60 ml) versetzt, und die Mischung wurde 3 Stunden lang bei 100°C gerührt, Die Mischung wurde abgekühlt und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser und dann mit Diethylether gewaschen und getrocknet, wodurch man 2,7 g (100%) (±)-6-[(1-Butyl-1H-imidazol-5-yl)-(4-chlorphenyl)hydroxymethyl]-4-(3-chlorphenyl)-2(1H)-chinolinon (Verb. 8) erhielt.
  • Beispiel B.3
  • Eine Mischung von Verbindung (3) (3 g) in DMF (50 ml) wurde unter N2 mit Natriumhydrid (0,28 g) versetzt, und die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt. Iodmethan (1,5 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde hydrolysiert und mit Diethylether und Methanol extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), abfiltriert und zur Trockne eingedampft, was 4,4 g eines Rückstands ergab. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95,5/4,5/0,2) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Das Produkt wurde in 2-Propanon in das Ethandisäuresalz (1:1) umgewandelt und abfiltriert. Der Rückstand wurde aus 2-Propanon, Diethylether und DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Diethylether gewaschen, getrocknet und aus 2-Propanon, Methanol und DIPE umkristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet, wodurch man 0,95 g (25%) (±)-4-(3-Chlorphenyl)-6-[(4-chlorphenyl)methoxy-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-1-methyl-2(1H)-chinolinethandioat(1:1)·dihydrat (Verb. 4, Schmp. 154,6°C) erhielt.
  • Beispiel B.4
  • Eine Lösung von Verbindung (8) (2,44 g) und N,N,N-Triethylbenzolmethanaminiumchlorid (0,54 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) und Natriumhydroxid (40%) (30 ml) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise mit Iodmethan (0,38 ml) versetzt, und die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugegeben, und die Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96,5/3,5/0,1) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, eingedampft und aus 2-Propanon und DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet, wodurch man 1,4 g (56%) (±)-4-(3-Chlorphenyl)-6-[(1-butyl-1H-imidazol-5-yl)(4-chlorphenyl)hydroxymethyl]-1-methyl-2(1H)-chinolinon (Verb. 9, Schmp. 174,6°C) erhielt.
  • Beispiel B.5
  • Eine Mischung von (±)-6-[(4-Chlorphenyl)-1H-imidazol-4-ylmethyl]-1-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinolinon (7,5 g) und Benzyltriethylammoniumchlorid (2 g) in THF (75 ml) und Natriumhydroxid (75 ml) wurde mit Iodmethan (1,4 ml) versetzt, und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugegeben, und die Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), abfiltriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98,5/1,5/0,1) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Fraktion 1 (3,5 g) wurde aus Diethylether umkristallisiert, wodurch man 3,3 g (42%) (±)-6-[(4-Chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]-1-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinolinon, Schmp. 149,9°C (Verb. 44) erhielt. Fraktion 2 wurde aus 2-Propanon, Methanol und Diethylether umkristallisiert, was 1,6 g (20%) (±)-6-[(4-Chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-1-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinolinon (Verb. 2, Schmp. 96,8°C) ergab.
  • Beispiel B.6
  • Bei 0°C wurde in Trifluoressigsäure (150 ml) gelöst Verbindung (3) (7,2 g) unter einem N2-Strom portionsweise mit Natriumborhydrid (5,6 g) versetzt, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde auf Eis gegossen, mit 3N NaOH und dann mit konzentrierter NaOH basisch gestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), abfiltriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft, wodurch man 4,3 g (62%) Fraktion 1, 0,2 g (3%) Fraktion 2 und 2 g (29%) Fraktion 3 erhielt. Fraktion 1 wurde in 2-Propanon und Diethylether in das Ethandisäuresalz (1:1) umgewandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet, was 4,7 g (55%) (±)-4-(3-Chlorphenyl)-6-[(4-chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-1-methyl-2(1H)-chinolinonethandioat(1:1)·monohydrat (Verb. 5, Schmp. 157,4°C) ergab.
  • Beispiel B.7
  • Eine Lösung von Verbindung 90 (4,2 g) in 1,2-Dimethoxyethan (70 ml) wurde 30 Minuten lang unter Stickstoff gerührt. Iodmethan (0,83 ml) und anschließend Kalium-tert.-butanolat (2 g) wurden portionsweise zugegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde mit Wasser versetzt, und die Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: Cyclohexan/2-Propanol/NH4OH 85/5/0,5 bis 80/20/1) gereinigt und in das Ethandisäuresalz umgewandelt, das aus 2-Propanon kristallisiert und abfiltriert wurde, wodurch man 1,16 g (23,6%) (±)-4-(3-Chlorphenyl)-6-[1-(4-chlorphenyl)-1-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)ethyl]-1-methyl-2(1H)-chinolinon·ethandioat (1:1) (Verb. 12, Schmp. 203,9°C) erhielt.
  • Auf ähnliche Weise, jedoch unter Verwendung von Dichlormethan bzw. Dibrommethan anstelle von Iodmethan, wurden (±)-6-[2-Chlor-1-(4-chlorphenyl)-1-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl) ethyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-2(1H)-chinolinonethandioat(1:1) (Verb. 69) bzw. (±)-6-[2-Brom-1-(4-chlorphenyl)-1-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)ethyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-2(1H)-chinolinon (Verb. 70) dargestellt.
  • Beispiel B.8
    • a) Verbindung (3) (3 g) wurde durch Hochleistungsflüssigchromatographie an Chiracel OD (20 μm, Laufmittel Hexan/Ethanol 50/50) getrennt (in seine Enantiomere) und gereinigt. Die reinen (A)-Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, was 1,6 g ((A), LCI: >99%) ergab. Die reinen (B)-Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft, wodurch man 1,5 g ((B), LCI: >99%) erhielt. Der (A)-Rückstand wurde in 2-Propanol gelöst und in das Ethandisäuresalz (1:1) überführt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 0,6 g (17%) (A)-4-(3-Chlorphenyl)-6-[(4-chlorphenyl)hydroxy-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-1-2(1H)-chinolinonethandioat (1:1), [α] 20 / D = +17,96° (c = 1% in Methanol) (Verb. 23) ergab. Der (B)-Rückstand wurde in 2-Propanol gelöst und in das Ethandisäuresalz (1:1) umgewandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 0,6 g (17%) (B)-4-(3-Chlorphenyl)-6-[(4-chlorphenyl)hydroxy-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-1-2(1H)-chinolinonethandioat (1:1), [α] 20 / D = –18,87° (c = 1% in Methanol) (Verb. 24) ergab.
    • b) Verbindung 14 (4 g) wurde durch Chromatographie an einer chiralen Chiralcel-OD-Säule (25 cm, Laufmittel 100% Ethanol, Flußgeschwindigkeit: 0,5 ml/min, Wellenlänge: 220 nm) getrennt (in seine Enantiomere) und gereinigt. Die reinen (A)-Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Dieser Rückstand wurde in DCM (100 ml) gelöst, abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in DIPE (100 ml) gerührt, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1,3 g (A)-6-[Amino-(4-chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-2(1H)-chinolinon (Verb. 74) erhielt.
  • Die reinen (B)-Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanol kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, was 1,3 g (B)-6-[Amino-(4-chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-2(1H)-chinolinon ([α] 20 / D = +22,86° (c = 49,22 mg/5 ml in Methanol)(Verb. 75) ergab.
  • Beispiel B.9
  • Luft wurde 30 Minuten lang durch eine Lösung von Verbindung (47) (3,6 9) in THF (40 ml) perlen gelassen. 2-Methyl-2-propanol-Kaliumsalz (4,4 g) wurde zugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, hydrolysiert und dann mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert und das Lösungsmittel abgedampft, was 2,9 g Produkt ergab. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97,5/2,5/0,1) gereinigt. Die reinen Fraktione wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanon/DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1,3 g (35%) (±)-4-(3-Chlorphenyl)-6-[(4-chlorphenyl)hydroxy-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]-1-methyl-2(1H)-chinolinon (Verb. 48) erhielt.
  • Beispiel B.10
  • Eine Mischung von (±)-4-[(4-Chlorphenyl)(1,2-dihydro-1-methyl-2-oxo-4-phenyl-6-chinolinyl)hydroxymethyl]-N,N-dimethyl-1H-imidazol-1-sulfonamid (2,4 g) in Salzsäure (10 ml), Wasser (30 ml) und Methanol (15 ml) wurde unter Rühren 14 Stunden lang auf 110°C erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit NH3 (wäßrig) basisch gestellt und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), abfiltriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,2) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand (1,25 g) wurde aus 2-Propanon/DIPE kristallisiert, wodurch man 1 g (48,3%) (±)-6-[(4-Chlorphenyl)hydroxy-(1H-imidazol-4-yl)methyl]-1-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinolinonmonohydrat (Verb. 43) erhielt.
  • Beispiel B.11
  • Verbindung (3) (4 g) wurde bei 45°C in DCM (10 ml) und Essigsäure (5,6 ml) gelöst. Zinkchlorid (5,5 g) und anschließend Cyanessigsäure (3,5 g) wurden zugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei 120°C und dann 10 Stunden lang bei 160°C gerührt. Wasser wurde zugegeben, und die Mischung wurde mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde mit 10%iger K2CO3 gewaschen, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0,2) gereinigt, aus 2-Propanon/DIPE kristallisiert, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1,95 g (45%) (±)-4-(3-Chlorphenyl)-β-(4-chlorphenyl)-1,2-dihydro-1-methyl-β-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-2-oxo-6-chinolinpropannitril (Verb. 25, Schmp. 151,3°C) erhielt.
  • Beispiel B.12
  • Acetonitril (30 ml) wurde unter Rühren tropfenweise mit Schwefelsäure (1 ml) versetzt. Die Verbindung 3 (3 g) wurde zugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei 80°C gerührt und dann abgekühlt. 10%ige K2CO3 wurde zugegeben, und die Mischung wurde mit Essigsäure ethylester extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Der Rückstand (3,58 g) wurde in 2-Propanon gelöst und in das Ethandisäuresalz (1:1) überführt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, getrocknet und aus 2-Propanon/CH3OH kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 3,5 g (92%) (±)-N-[(4-Chlorphenyl)[4-(3-chlorphenyl)-1,2-dihydro-1-methyl-2-oxo-6-chinolinyl](1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methylacetamid-ethandioat(1:1) (Verb. 56) erhielt.
  • Beispiel B.13
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt 4 (7 g) in THF (40 ml) wurde bei Raumtemperatur mit NH3 (wäßrig) (40 ml) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 80°C gerührt und dann hydrolysiert und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: Toluol/2-Propanol/NH4OH 80/20/1) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 4,4 g (±)-6-[Amino-(4-chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-2(1H)-chinolinon (Verb. 14) erhielt.
  • Beispiel B.14
  • Eine Lösung von Verbindung 36 (6,2 g) in DCM (140 ml) wurde gekühlt und tropfenweise mit Tribromboran (32 ml) versetzt. Die Mischung wurde zwei Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in Eiswasser gegossen, mit NH3 (wäßrig) basisch gestellt und mit CH2Cl2/CH3OH extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft, wodurch man 6 g (100%) (±)-6-[(4-Chlorphenyl)hydroxy-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-hydroxyphenyl)-1-methyl-2(1H) -chinolinon (Verb. 54) erhielt.
  • Beispiel B.15
  • Eine Mischung von Verbindung 54 (2,5 g), 2-Chlor-N,N-dimethylethanamin (1,9 g) und Kaliumcarbonat (2,2 g) in ACN (50 ml) und DMF (50 ml) wurde über Nacht bei 100°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wurde in CH2Cl2/Wasser aufgenommen und dekantiert. Die organische Phase wurde getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (2,7 g) wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1 bis 90/10/0,1) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanon in das Ethandisäuresalz (1:1) umgewandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit 2-Propanon/Diethylether gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wurde in die freie Base überführt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Der Rückstand wurde aus Diethylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,35 g (12%) (±)-6-[(4-Chlorphenyl)hydroxy-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-4-[3-(2-(dimethylamino)ethoxy)phenyl]-1-methyl-2(1H)-chinolinon (Verb. 62) erhielt.
  • Beispiel B.16
  • Eine Mischung von Verbindung 90 (6 g) in Pyridin (72 ml) wurde mit P4S10 (12 g) versetzt. Die Mischung wurde 6 Stunden lang unter Rückfluß gerührt und dann mit Eiswasser versetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in DCM aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97,5/2,5/0,1) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanon/Diethylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1 g (±)-4-(3-Chlorphenyl)-6-[(4-chlorphenyl)-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-1-methyl-2(1H)-chinolinon (Verb. 128) erhielt.
  • Beispiel B.17
  • Eine Mischung von Malonsäuremonoethylesterchlorid (6,4 ml) in DCM (50 ml) wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung von Zwischenprodukt (6-d) (15 g) und Pyridin (10,7 ml) in DCM (150 ml) getropft. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugegeben, und die Mischung wurde dekantiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (21 g) wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: CH2Cl2/2-Propanol/NH4OH 92/8/0,4) gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 10,9 g (60%) (±)-4-(3-Chlorphenyl)-6-[(4-chlorphenyl)hydroxy-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-1,2-dihydro-2-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester (Verb. 144) erhielt.
  • Beispiel B.18
    • a) Eine Mischung von Benzoylchlorid (3,1 ml) in DCM (25 ml) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise zu einer Lösung von Zwischenpr. (6-d) (7 g) und Pyridin (5 ml) in DCM (70 ml) gegeben. Die Mischung wurde 45 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugegeben, und die Mischung wurde dekantiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 8,8 g (±)-N-[2-(3-Chlorbenzoyl)-4-[(4-chlorphenyl)hydroxy-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]phenyl]benzolacetamid (Zwischenpr. 7) erhielt. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
    • b) Eine Mischung von Zwischenprodukt 7 (8,8 g) in DME (70 ml) wurde mit Kalium-tert.-butanolat (8,7 g) versetzt. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei 50°C gerührt. Wasser (5 ml) wurde zugegeben und das Lösungsmittel wurde abgedampft, was 8,5 g (±)-4-(3-Chlorphenyl)-6-[(4-chlorphenyl)hydroxy-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-3-phenyl-2-(1H)-chinolinon (Verb. 140) ergab.
  • Beispiel B.19
  • NH3 (wäßrig) (150 ml) wurde auf 5°C gekühlt. Eine Lösung von (±)-4-(3-Chlorphenyl)-1-methyl-6-[1-(4-methylphenyl)-1-(4-methyl-4H-pyrrol-3-yl)ethyl]-2(1H)-chinolinon-hydrochlorid (16,68 g) in THF (150 ml) wurde zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dekantiert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Die Umsetzung wurde zweimal durchgeführt. Die Rückstände wurden vereinigt und durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: Toluol/2-Propanol/NH4OH 70-29-1) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus CH2Cl2/CH3OH/CH3CN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und die Mutterlauge wurde zur Trockne eingedampft und säulenchromatographisch gereinigt (Laufmittel: CH3OH/NH4OAc (0,5% in H2O) 70/30). Zwei reine Fraktionen wurden gesammelt, und die Lösungsmittel wurden jeweils zur Trockne abgedampft. Fraktion 2 wurde aus CH2Cl2/Diethylether umkristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 0,8 g (±)-6- [Amino-(4-Chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-3-chlor-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-2(1H)-chinolinon (Verb. 143) ergab.
  • Beispiel B.20
  • Eine Lösung von Verbindung 3 (3,5 g) in Methoxyacetonitril (10 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Schwefelsäure (1 ml) versetzt, und die Mischung wurde 3 Stunden lang unter Rühren auf 80°C erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, auf Eis gegossen, mit NH3 (wäßrig) basisch gestellt und abfiltriert. Der Niederschlag wurde in DCM aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0,3) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in das Salzsäuresalz (1:1) umgewandelt und aus ACN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 2,5 g (58%) (±)-N-[(4-Chlorphenyl)-[4-(3-chlorphenyl)-1,2-dihydro-1-methyl-2-oxo-6-chinolinyl]-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-2-methoxyacetamid-monohydrochlorid (Verb. 89) erhielt.
  • Beispiel B.21
  • Eine Lösung von Zwischenprodukt (4) (3,3 g) in THF (10 ml) wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung von Methanamin in Wasser (40 ml) gegeben. Die Mischung wurde 45 Minuten lang bei 80°C gerührt, in Wasser aufgenommen und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,3 und 95/5/0,3) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus Diethylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,89 g (28%) (±)-4-(3-Chlorphenyl)-6-[(4-chlorphenyl)(methylamino) (1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-1-methyl-2(1H)-chinolinon-monohydrat (Verb. 61) erhielt.
  • In den Tabellen 1 bis 8 sind Verbindungen aufgeführt, die nach einem der obigen Beispiele dargestellt wurden, und in Tabelle 9 sind für die oben im experimentellen Teil dargestellten Verbindungen sowohl die experimentellen (Spaltenüberschrift „exp.") als auch die theoretischen (Spaltenüberschrift „theor.") Elementaranalysedaten für Kohlenstoff, Wasserstoff und Stickstoff angegeben. Tabelle 1
    Figure 00470001
    Figure 00480001
    Figure 00490001
    Figure 00500001
    • *: Dargestellt durch Umwandlung funktioneller Gruppen in Verbindung 70
    • **: Dargestellt durch Umwandlung funktioneller Gruppen in Verbindung 25
    Tabelle 2:
    Figure 00500002
    Figure 00510001
    Figure 00520001
    • *: Dargestellt durch Umwandlung funktioneller Gruppen in Verbindung 54
    • **: Dargestellt durch Umwandlung funktioneller Gruppen in Verbindung 104
    Tabelle 3
    Figure 00520002
    Tabelle 4:
    Figure 00530001
    Tabelle 5:
    Figure 00530002
    Figure 00540001
    Tabelle 6:
    Figure 00540002
    Tabelle 7:
    Figure 00540003
    Figure 00550001
    Tabelle 8:
    Figure 00560001
    • *: R6 und R7 bilden zusammen einen zweiwertigen Rest zwischen den Positionen 3 und 4 an der Phenyleinheit
  • Tabelle 9:
    Figure 00570001
  • Figure 00580001
  • C. Pharmakologisches Beispiel
  • Beispiel C.1: In-vitro Assay der Farnesylproteintransferase-Hemmung
  • Human-Farnesylproteintransferase wurde im wesentlichen wie beschrieben (Y. Reiss et al., Methods: A Companion to Methods in Enzymology Band 1, 241–245, 1990) hergestellt. Mit Kirsten-Virus transformierte Humanosteosarkom(KHOS)-Zellen (American Type Culture Collection, Rockville, MD, USA), die als feste Tumore in Nacktmäusen oder als Einzelzellschichtkulturen gezüchtet wurden, wurden als Ausgangsmaterial für das menschliche Enzym verwendet. Kurzgesagt wurden die Zellen oder Tumore im Puffer, der 50 mM Tris, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA und 0,2 mM Phenylmethylsulfonylfluorid (pH 7,5) enthielt, homogenisiert. Die Homogenisate wurden 60 Minuten lang bei 28.000 × g zentrifugiert und die Überstände wurden abgenommen. Es wurde eine 30–50% Ammoniumsulfatfraktion hergestellt, und der entstandene Niederschlag wurde in einer kleinen Menge (10 bis 20 ml) Dialysepuffer, der 20 mM Tris, 1 mM Dithiothreitol und 20 μM ZnCl2 enthielt, resuspendiert. Die Ammoniumsulfatfraktion wurde über Nacht gegen den gleichen Puffer, der zweimal ausgetauscht wurde, dialysiert. Das Dialysat wurde auf eine 10 × 1 cm Q Fast Flow Sepharose (Pharmacia LKB Biotechnology Inc., Piscataway, NJ, USA), die mit 100 ml Dialysepuffer mit einem Zusatz von 0,05 M NaCl voräquilibriert worden war, aufgetragen. Die Säule wurde noch mit 50 ml Dialysepuffer plus 0,05 M NaCl und anschließend mit einem Gradienten von 0,05 M bis 0,25 M NaCl im Dialysepuffer gewaschen. Die Enzymaktivität wurde mit einem linearen Gradienten von 0,25 bis 1,0 M NaCl im Dialysepuffer eluiert. Fraktionen mit 4 bis 5 ml Volumina Säuleneluat wurden aufgefangen und auf Farnesylproteintransferaseaktivität untersucht. Die Fraktionen mit Enzymaktivität wurden gepoolt und mit 100 μm ZnCl2 versetzt. Die Enzymproben wurden bei –70°C tiefgefroren aufbewahrt.
  • Die Farnesylproteintransferaseaktivität wurde mit dem Farnesyl Transferase [3H] Scintillation Proximity Assay (Amersham International plc., England) unter den vom Hersteller angegebenen Bedingungen gemessen. In dem Assay auf Enzymhemmstoffe wurden 0,20 μCi des [3H]-Farnesylpyrophosphat-Substrats und des biotinmarkierten Lamin-B-Pepidsubstrats (Biotin-YRASNRSCAIM) mit den Testverbindungen in einem aus 50 mM HEPES, 30 mM MgCl2, 20 mM KCl, 5 mM Dithiothreitol, 0,01% Triton X-100 bestehenden Reaktionspuffer vermischt. Die Testverbindungen wurden in einer Menge von 10 μl Dimethylsulfoxid (DMSO) so zugegeben, daß Konzentrationen von 1 und 10 μg/ml in einem Endvolumen von 100 μl erzielt wurden. Der Ansatz wurde auf 37°C erwärmt. Die Enzymreaktion wurde durch Zugabe von 20 μl verdünnter Human-Farnesylproteintransferase gestartet. Es wurde soviel Enzympräparat zugegeben, daß während der 60minütigen Inkubation der Reaktionsmischung bei 37°C 4000 bis 15000 cpm Reaktionsprodukt erhalten wurden. Die Reaktionen wurden durch Zugabe von STOP/Scintillation Proximity Bead Reagent (Amersham) gestoppt. Das Reaktionsprodukt [3H]-Farnesyl-(Cys)-Biotin-Lamin-B-Peptid wurde auf dem streptavidinkonjugierten Scintillation Proximity Bead eingefangen. Die Menge an [3H]-Farnesyl-(Cys)-Biotin-Lamin-B-Peptid, die in Gegenwart bzw. Abwesenheit der Testverbindungen synthetisiert wurde, wurde durch Zählen mit einem Wallac-Microbeta-Flüssigkeitsscintillationszähler Modell 1480 als cpm quantitativ ausgewertet. Die cpm des Produkts wurde als Farnesylproteintransferaseaktivität angesehen. Die in Gegenwart der Testverbindungen beobachtete Proteinfarnesyltransferaseaktivität wurde in bezug auf Farnesyltransferaseaktivität in Gegenwart von 10% DMSO normalisiert und als Prozent Hemmung ausgedrückt. In gesonderten Untersuchungen wurden manche der Testverbindungen, die eine Farnesylproteintransferaseaktivitätshemmung von 50% oder mehr aufwiesen, auf konzentrationsabhängige Enzymaktivitätshemmung ausgewertet. Die Wirkungen der Testverbindungen in diesen Untersuchungen wurden mittels des LGIC50-Computerprogramms von der Science Information Division des R. W. Johnson Pharmaceutical Research Institute (Spring House, PA, USA) auf einem VAX-Computer als IC50 (Konzentration der Testverbindung, die zu einer 50%igen Hemmung der Enzymaktivität führt) berechnet.
  • Tabelle 10
    Figure 00610001
  • Beispiel C 2: „Phänotyp-Reversionsassay von mit ras transformierten Zellen"
  • Die Insertion aktivierter Onkogene wie des mutierten ras-Gens in Maus-NIH 3T3-Zellen wandelt die Zellen in einen transformierten Phänotyp um. Die Zellen werden tumorigen, weisen nichtadhärentes Wachstum in halbfestem Medium auf und verlieren ihre Kontakthemmung. Der Verlust der Kontakthemmung führt zu Zellkulturen, die keine einheitlichen Einzelzellrasen mehr bilden. Statt dessen aggregieren die Zellen zu mehrzelligen Knötchen und wachsen in Kunststoff-Gewebekulturschalen zu sehr hohen Sättigungsdichten. Agenzien wie Proteinfarnesyltransferaseinhibitoren, die den mit ras transformierten Phänotyp revertieren, stellen bei Zellkulturen das einheitliche Einzelzellrasen-Wachstumsmuster wieder her. Diese Reversion läßt sich leicht verfolgen, indem man die Anzahl Zellen in Gewebekulturplatten zählt. Bei transformierten Zellen gelangt man zu höheren Zellzahlen als bei Zellen, die zu einem nicht transformierten Phänotyp revertiert haben. Verbindungen, die den transformierten Phänotyp revertieren, müßten bei Tumoren, die ras-Genmutationen enthalten, Antitumorwirkung zeigen.
  • Verfahren:
  • Die Verbindungen werden in Gewebekultur in mit dem T24-aktivierten Human-H-ras-Gen transformierten NIH 3T3-Zellen gescreent. Die Zellen werden mit einer Anfangsdichte von 200.000 Zellen pro Näpfchen (Oberfläche 9,6 cm2) in Sechs-Well-Cluster-Gewebekulturplatten eingesetzt. Die Testverbindungen werden sofort zu 3,0 ml Zellwachstumsmedium in einem DMSO-Volumen von 3,0 μl gegeben, wobei die DMSO-Endkonzentration im Zellwachstumsmedium 0,1% betrug. Die Testverbindungen werden gemeinsam mit einer DMSO-behandelten Konstituenskontrolle in Konzentrationen von 5, 10, 50, 100 und 500 nM geprüft (wird bei 5 nM eine hohe Aktivität beobachtet, so wird die Testverbindung bei noch niedrigeren Konzentrationen geprüft). Die Zellen werden 72 Stunden lang proliferieren gelassen. Dann werden die Zellen in 1,0 ml Trypsin-EDTA-Zelldissoziationsmedium abgelöst und mit einem Coulter-Partikelzählgerät gezählt.
  • Messungen:
  • Die als Zellen pro Näpfchen ausgedrückten Zellzahlen werden mit einem Coulter-Partikelzählgerät bestimmt.
  • Alle Zellzahlen wurden durch Abziehen von 200.000 um die Dichte der zu Beginn eingesetzten Zellen korrigiert. Kontrollzellzahlen = [Zellzahlen der mit DMSO-Konstituens inkubierten Zellen – 200.000] Testverbindungszellzahlen = [Zellzahlen der mit der Testverbindung inkubierten Zellen – 200.000].
    Figure 00630001
  • Liegen genügend Daten vor, so wird der in Tabelle 11 zusammengefaßte IC50-Wert (d.h. diejenige Konzentration an Testverbindung, die für eine 50%ige Hemmung der Enzymaktivität erforderlich ist) berechnet.
  • Tabelle 11:
    Figure 00640001
  • Figure 00650001
  • Beispiel C.3: „Farnesylproteintransferase-Hemmtest an sekundären Tumoren"
  • Das Enzym Farnesylproteintransferase katalysiert die kovalente Anbindung einer von Farnesylpyrophosphat stammenden Farnesyleinheit an das Onkogenprodukt p21ras. Dies veranlaßt p21ras, sich an Plasmamembranen zu binden. Nachdem die Anbindung an die Plasmamembran erfolgt ist, geben mutante bzw. onkogene Formen von p21ras ein Signal für die Transformation und das unkontrollierte Wachstum maligner Tumorzellen. Proteinfarnesyltransferase-Inhibitoren verhindern daher die Membrananbindung von p21ras und hemmen das Wachstum von mit ras transformierten Tumoren.
  • Nacktmäuse werden in der Leistengegend mit 1 × 106 durch mit T24-aktiviertem humanem H-ras-Gen transformierten NIH-3T3-Fibroblasten (T24-Zellen) subkutan inokuliert. Nach drei Tagen, in denen sich der Tumor etablieren kann, wird die orale Behandlung mit den Testverbindungen begonnen. Die Testverbindungen werden in einer Lösung mit 20% β-Cyclodextrin in 0,1 N HCl gelöst und oral als eine Lösung mit 0,1 ml Verbindung pro 10 g Körpergewicht der Maus verabreicht. Routinemäßig werden Dosen von 6,25, 12,5 und 25 mg/kg angewendet. Während der folgenden 15 Behandlungtage werden Körpergewicht und Tumorgrößen verfolgt. Am Ende der Behandlung werden die Tiere getötet und die Tumore gewogen.
  • Das „mittlere Tumorgewicht bei Behandlung mit Konstituens" ist als das mittlere Tumorgewicht von 10 bis 15 mit der Testverbindung behandelten Mäusen definiert.
  • Das „mittlere Tumorgewicht" ist als das mittlere Tumorgewicht von 10 bis 15 nicht mit der Testverbindung behandelten Mäusen definiert.
  • Figure 00660001
  • Tabelle 12:
    Figure 00660002
  • D. Beispiele für Zusammensetzungen
  • Die folgenden Formulierungen stelen Beispiele typischer pharmazeutischer Zusammensetzungen in Einzeldosisform dar, die sich gemäß der vorliegenden Erfindung zur systemischen oder topischen Verabreichung an Warmblüter eignen.
  • Der Ausdruck „Aktivsubstanz" (AS), der in all diesen Beispielen verwendet wird, bedeutet eine Verbindung der Formel (I), eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalze oder eine ihrer stereochemisch isomeren Formen.
  • Beispiel D.1: Orallösungen
  • 9 g 4-Hydroxybenzoesäuremethylester und 1 g 4-Hydroxybenzoesäurepropylester werden in 4 l kochendem gereinigtem Wasser gelöst. In 3 l dieser Lösung werden zuerst 10 g 2,3-Dihydroxybutandisäure und anschließend 20 g der AS gelöst. Diese Lösung wird mit dem Rest der ersten Lösung vereinigt, und man versetzt mit 12 l 1,2,3-Propantriol und 3 l einer 70%igen Sorbitlösung. 40 g Saccharin-Natrium werden in 0,5 l Wasser gelöst, und man versetzt mit 2 ml Himbeeressenz und 2 ml Stachelbeeressenz. Diese Lösung wird mit der obigen Lösung vereinigt, man versetzt mit Wasser q.s. auf ein Volumen von 20 l und erhält so eine Orallösung mit 5 mg AS pro Teelöffel (5 ml). Die erhaltene Lösung wird in geeignete Behältnisse abgefüllt.
  • Beispiel D.2: Kapseln
  • 20 g AS, 6 g Natriumlaurylsulfat, 56 g Stärke, 56 g Lactose, 0,8 g kolloidales Silika und 1,2 g Magnesiumstearat werden kräftig miteinander verrührt. Die erhaltene Mischung wird anschließend in 1000 geeignete Gelatine-Steckkapseln gefüllt, die jeweils 20 mg AS enthalten.
  • Beispiel D.3: Filmtabletten
  • Herstellung des Tablettenkerns
  • Eine Mischung 100 g AS, 570 g Lactose und 200 g Stärke wird gut vermischt und anschließend mit einer Lösung von 5 g Natriumdodecylsulfat und 10 g Polyvinylpyrrolidon in ungefähr 200 ml Wasser befeuchtet. Die nasse Pulvermischung wird gesiebt, getrocknet und nochmals gesiebt. Dann versetzt man mit 100 g mikrokristalliner Cellulose und 15 g hydriertem Pflanzenöl. Das Ganze wird gut vermischt und zu Tabletten verpreßt, wodurch man 10.000 Tabletten zu je 10 mg Wirkstoff erhält.
  • Überziehen
  • Eine Lösung von 10 g Methylcellulose in 75 ml denaturiertem Ethanol wird mit einer Lösung von 5 g Ethylcellulose in 150 ml Dichlormethan versetzt. Dann versetzt man mit 75 ml Dichlormethan und 2,5 ml 1,2,3-Propantriol. Man schmilzt 10 g Polyethylenglykol und löst in 75 ml Dichlormethan. Diese Lösung wird zu der obengenannten Lösung zugegeben, wonach man mit 2,5 g Magnesiumoctadecanoat, 5 g Polyvinylpyrrolidon und 30 ml konzentrierter Farbsuspension versetzt und das Ganze homogenisiert. Die Tablettenkerne werden in einem Dragierapparat mit der so erhaltenen Mischung überzogen.
  • Beispiel D.4: Injektionslösung
  • 1,8 g 4-Hydroxybenzoesäuremethylester und 0,2 g 4-Hydroxybenzoesäurepropylester wurden in ungefähr 0,5 l kochendem Wasser für Injektionszwecke gelöst. Nach dem Abkühlen auf ungefähr 50°C versetzte man unter Rühren mit 4 g Milchsäure, 0,05 g Propylenglykol und 4 g AS. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser für Injektionszwecke q.s. auf ein Volumen von 1 l aufgefüllt, wodurch man eine Lösung von 4 mg/ml AS erhielt. Die Lösung wurde sterilfiltriert und in sterile Behältnisse abgefüllt.
  • Beispiel D.5: Zäpfchen
  • 3 Gramm AS wurden in einer Lösung von 3 Gramm 2,3-Dihydroxybutandisäure in 25 ml Polyethylenglykol 400 gelöst. 12 Gramm Tensid und 300 Gramm Triglyceride wurden zusammengeschmolzen. Diese Mischung wurde gut mit der obengenannten Mischung vermischt. Die so erhaltene Mischung wurde bei einer Temperatur von 37–38°C in Formen gegossen, wodurch man 100 Zäpfchen zu je 30 mg/ml AS erhielt.

Claims (15)

  1. Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00690001
    und stereoisomere Formen und pharmazeutisch unbedenkliche Säure- bzw. Basenadditionssalze, wobei die gestrichelte Linie für eine gegebenenfalls vorhandene Bindung steht; X für Sauerstoff oder Schwefel steht; R1 für Wasserstoff, C1-12-Alkyl, Ar1, Ar2-C1-6-Alkyl, Chinolinyl-C1- 6-alkyl, Pyridyl-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, oder einen Rest der Formel -Alk1-C(=O)-R9 oder -Alk1-S(O)-R9 oder -Alk1-S(O)2-R9, wobei Alk1C1-6-Alkandiyl bedeutet, steht, R9 für Hydroxyl, C1-6-Alkyl, C1- 6-Alkyloxy, Amino, C1- 8-Alkylamino oder durch C1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C1-8-Alkylamino steht; R2, R3 und R16 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen, Cyano, C1- 6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C1-6-alkyloxy, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyloxy, Amino-C1-6-alkyloxy, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyloxy, Ar1, Ar2-C1-6-alkyl, Ar2-Oxy, Ar2-C1-6-Alkyloxy, Hydroxycarbonyl, C1- 6-Alkyloxycarbonyl, Trihalogenmethyl, Trihalogenmethoxy, C2-6-Alkenyl oder 4,4-Dimethyloxazolyl stehen; oder in benachbarten Stellungen befindliche Reste R2 und R3 zusammen einen zweiwertigen Rest der Formel -O-CH2-O- (a-1), -O-CH2-CH2-O- (a-2), -O-CH=CH- (a-3), -O-CH2-CH2- (a-4), -O-CH2-CH2-CH2- (a-5)oder -CH=CH-CH=CH- (a-6)bilden können; R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Ar1, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylthio, Amino, Hydroxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyl-S(O)-C1-6-alkyl oder C1-6-Alkyl-S(O)2-C1-6-alkyl stehen; R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1- 6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Ar2-Oxy, Trihalogenmethyl, C1-6-Alkylthio oder Di(C1-6-alkyl)amino stehen, oder in benachbarten Stellungen befindliche Reste R6 und R7 zusammen einen zweiwertigen Rest der Formel -O-CH2-O- (c-1)oder -CH=CH-CH=CH- (c-2)bilden können; R8 für Wasserstoff, C1- 6-Alkyl, Cyano, Hydroxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyl-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-6-alkyl, Carboxy-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Amino-C1- 6-alkyl, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl, Imidazolyl, Halogen-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, Aminocarbonyl-C1-6-alkyl oder einen Rest der Formel -O-R10 (b-1), -S-R10 (b-2), -N-R11R12 (b-3),wobei R10 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, Ar1, Ar1-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-6-alkyl oder einen Rest der Formel -Alk2-OR13 oder -Alk2-NR14R15 bedeutet; R11 Wasserstoff, C1-12-Alkyl, Ar1 oder Ar2-C1-6-Alkyl bedeutet; R12 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-16-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylaminocarbonyl, Ar1, Ar2-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl-C1-6-alkyl, eine natürliche Aminosäure, Ar1-Carbonyl, Ar2-C1-6-Alkylcarbonyl, Aminocarbonylcarbonyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkylcarbonyl, Hydroxyl, C1-6-Alkyloxy, Aminocarbonyl, Di(C1-6-alkyl)-amino-C1-6-alkylcarbonyl, Amino, C1-6-Alkylamino, C1-6-Alkylcarbonylamino oder einen Rest der Formel -Alk2-OR13 oder -Alk2-NR14R15 bedeutet; wobei Alk2 für C1-6-Alkandiyl steht; R13 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Ar1 oder Ar2-C1-6-Alkyl steht; R14 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Ar1 oder Ar2-C1-6-Alkyl steht; R15 für Wasserstoff. C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, Ar1 oder Ar2-C1-6-Alkyl steht; steht; R17 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, oder Ar1 steht; R18 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy oder Halogen steht; R19 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht; Ar1 für Phenyl oder durch C1-6-Alkyl, Hydroxyl, Amino, C1-6-Alkyloxy oder Halogen substituiertes Phenyl steht; und Ar2 für Phenyl oder durch C1-6-Alkyl, Hydroxyl, Amino, C1-6-Alkyloxy oder Halogen substituiertes Phenyl steht.
  2. Vebindungen nach Anspruch 1, wobei X für Sauerstoff steht.
  3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei die gestrichelte Linie für eine Bindung steht.
  4. Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei R1 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl oder Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl steht.
  5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R3 für Wasserstoff und R2 für Halogen, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C1- 6-Alkyloxy, Trihalogenmethoxy oder Hydroxy-C1-6-alkyloxy steht.
  6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R8 für Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen-C1- 6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1- 6-alkyl, Imidazolyl oder einen Rest der Formel -NR11R12 steht, wobei R11 Wasserstoff oder C1-12-Alkyl und R12 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkylcarbonyl, Hydroxyl oder einen Rest der Formel -Alk2-OR13 bedeutet, wobei R13 für Wasserstoff oder C1- 6-Alkyl steht.
  7. Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen es sich um 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(4-chlorphenyl)hydroxy-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-1-methyl-2(1H)-chinolinon, 6-[Amino-(4-chlorphenyl)-1-methyl-1H-imidazol-5-ylmethyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-2(1H)-chinolinon; 6-[(4-Chlorphenyl)hydroxy-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-ethoxyphenyl)-1-methyl-2(1H)-chinolinon; 6-[(4-Chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-ethoxyphenyl)-1-methyl-2(1H)- chinolinon-monohydrochlorid·monohydrat; 6-[Amino-(4-chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-ethoxyphenyl)-1-methyl-2(1H)-chinolinon und 6-[Amino-(4-chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-1-methyl-4-(3-propylphenyl)-2(1H)-chinolinon oder deren stereoisomere Formen oder deren pharmazeutisch unbedenkliche Säure- oder Basenadditionssalze handelt.
  8. Verbindung nach Anspruch 7, bei der es sich um (B)-6-[Amino-(4-chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-2(1H)-chinolinon oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz davon handelt.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend pharmazeutisch unbedenkliche Trägerstoffe und, als Wirkstoff, eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8.
  10. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 innig mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoff mischt.
  11. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung als Arzneimittel.
  12. Verbindungen der Formel (XII), wobei die Reste R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R16, R17, R18 und R1 9 wie in Anspruch 1 definiert sind, sowie deren stereoisomere Formen und pharmazeutisch unbedenklichen Säure- bzw. Basenadditionssalzformen.
    Figure 00740001
  13. Verbindungen der Formel (VI), wobei die Reste R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R16, R17, R18 und R19 wie in Anspruch 1 definiert sind, und deren stereoisomere Formen und pharmazeutisch unbedenklichen Säure- bzw. Basenadditionssalzformen.
    Figure 00740002
  14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Ether-Zwischenverbindung der Formel (II), in der R für C1- 6-Alkyl steht, in wäßriger saurer Lösung, vorzugsweise in einer wäßrigen Salzsäurelösung, hydrolysiert und so eine Verbindung der Formel (I-a) erhält, in der R1 für Wasserstoff steht, und gegebenenfalls die Verbindung der Formel (I-a), in der R1 für Wasserstoff steht, in eine Verbindung der Formel (I-a) umwandelt;
    Figure 00750001
    b) eine Keton-Zwischenverbindung der Formel (III) mit einer Zwischenverbindung der Formel (IV-a), in der P für eine fakultative Schutzgruppe steht, die nach der Additionsreaktion abgespalten wird, in Gegenwart einer geeigneten starken Base in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt, woduch man eine Verbindung der Formel (I-b) erhält;
    Figure 00750002
    c) eine Zwischenverbindung der Formel (XXI) wie bei der Synthese der Verbindungen der Formel (I-b) mit einer Zwischenverbindung der Formel (IV-a) umsetzt, anschließend mit einer Säure wie beispielsweise TiCl3 in Gegenwart von Wasser behandelt und die so gebildete Zwischenverbindung (XXIII) mit einem geeigneten Reagens wie beispielsweise R17CH2COCl oder R17CH2COOC2H5 umsetzt und gegebenenfalls anschließend mit einer Base wie beispielsweise Kalium-tert.-butanolat behandelt, wodurch man eine Verbindung der Formel (I-b-1) erhält,
    Figure 00760001
    d) eine Zwischenverbindung der Formel (XIII), in der W für eine geeignete Abgangsgruppe steht, in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Reagens der Formel (XIV) umsetzt, wodurch man eine Verbindung der Formel (I-g) erhält;
    Figure 00760002
    wobei die Substituenten R1 bis R16 wie in Anspruch 1 definiert sind; oder Verbindungen der Formel (I) in einander umwandelt; oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz oder umgekehrt ein Säureadditionssalz mit Alkali in die freie Basenform umwandelt; und/oder stereochemisch isomere Formen davon darstellt.
  15. 6-(4-Chlorbenzoyl)-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-2(1H)-chinolinon.
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