DE69818649T2

DE69818649T2 - Mit durch n- oder c-verbundenen imidazole substituierten farnesyl-transferase inhibitorenden 1,8-annellierten chinolon-derivate

Info

Publication number: DE69818649T2
Application number: DE69818649T
Authority: DE
Inventors: Gaston Marc VENET; Rene Patrick ANGIBAUD; Aime Yannick LIGNY; Sophie Virginie PONCELET; Charles Gerard SANZ
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1997-03-10
Filing date: 1998-03-03
Publication date: 2004-07-01
Anticipated expiration: 2018-03-04
Also published as: DE69818649D1; ES2209127T3; EP0970079A1; ATE251159T1; NO994268D0; TW591030B; PL335518A1; HUP0001498A2; PL191564B1; BR9808843A; CN1128797C; KR100549096B1; KR20000069559A; CA2283587A1; RU2204553C2; HK1024689A1; AU748702B2; SK283927B6; US6444812B1; CN1249753A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1,8-kondensierte 2-Chinolinonderivate, ihre Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese neuen Verbindungen enthalten, die Verwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel sowie Behandlungsmethoden, bei denen diese Verbindungen verabreicht werden.
Onkogene kodieren häufig Proteinkomponenten von Signalleitungsbahnen, die zur Stimulation des Zellwachstums und der Mitogenese führen. Die Expression von Onkogenen in Zellkulturen führt zu einer Zelltransformation, die dadurch gekennzeichnet ist, daß die Zellen zum Wachstum in Weichagar befähigt sind und daß die Zellen in Form dichter Foci wachsen, denen die Kontaktinhibition, die nicht transformierte Zellen aufweisen, fehlt. Die Mutation bzw. Überexpression bestimmter Onkogene ist häufig mit Humankarzinomen assoziiert. Eine bestimmte Gruppe von Onkogenen, die unter der Bezeichnung ras bekannt ist, wurde in Säugetieren, Vögeln, Insekten, Mollusken, Pflanzen, Pilzen und Hefen identifiziert. Die Familie der Säugetier-ras-Onkogene besteht aus drei Hauptmitgliedern („Isoformen"), nämlich den H-ras-, K-ras- und N-ras-Onkogenen. Diese ras-Onkogene kodieren eng miteinander verwandte Proteine, die generisch unter der Bezeichnung p21^ras bekannt sind. Sobald sich die mutierten oder onkogenen Formen von p21^ras an die Plasmamembranen angeheftet haben, geben sie ein Signal zur Transformation und zum unkontrollierten Wachstum maligner Tumorzellen. Zum Erwerb dieses Transformationspotentials muß die Vorstufe des p21^ras-Onkoproteins an dem in einem am Carboxyterminus gelegenen Tetrapeptid befindlichen Cysteinrest enzymkatalysiert farnesyliert werden. Inhibitoren des Enzyms, das diese Modifikation katalysiert, nämlich Farnesylproteintransferase, verhindern somit das Anheften von p21^ras an die Membran und blockieren das aberrante Wachstum von mit ras transformierten Tumoren. Es ist daher fachlich allgemein akzeptiert, daß Farnesyltransferaseinhibitoren als Antikrebsmittel bei Tumoren, bei denen ras an der Transformation beteiligt ist, sehr nützlich sein können.
Da mutierte onkogene Formen von ras häufig bei vielen Humankarzinomen, insbesondere bei über 50% aller Fälle von Dickdarm- und Bauchspeicheldrüsenkrebs, auftreten (Kohl et al., Science, Band 260, 1834–1837, 1993), wurde vorgeschlagen, daß Farnesyltransferaseinhibitoren gegen diese Arten von Karzinom äußerst nützlich sein können.
In EP-0,371,564 sind (1H-Azol-1-ylmethyl)-substituierte Chinolin- und Chinolinonderivate, die die Plasmaelimination von Retinsäuren supprimieren, beschrieben. Einige dieser Verbindungen sind auch zur Hemmung der Bildung von Androgenen aus Progestinen bzw. zur Hemmung der Wirkung des Aromatase-Enzymkomplexes befähigt.
Unerwarteterweise wurde gefunden, daß die vorliegenden neuen Verbindungen, die alle einen Phenylsubstituenten in der 4-Stellung der ein über Stickstoff oder Kohlenstoff gebundenes Imidazol tragenden 1,8-kondensierten 2-Chinolinoneinheiten aufweisen, eine farnesylproteintransferasehemmende Wirkung haben.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
und deren pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze und stereochemisch isomere Formen, wobei
die gestrichelte Linie für eine gegebenenfalls vorhandene Bindung steht;
X für Sauerstoff oder Schwefel steht;
-A- für einen zweiwertigen Rest der Formel
steht, wobei gegebenenfalls ein Wasserstoffatom durch C_1-4-Alkyl oder Ar¹ ersetzt sein kann;
R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, C_1-6-Alkyl, Trihalogenmethyl, Trihalogenmethoxy, C_2-6-Alkenyl oder C_1-6-Alkyloxy stehen;
R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Cyano, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy, Trihalogenmethyl oder Trihalogenmethoxy stehen;
R⁵ für einen Rest der Formel
steht, wobei
R¹³ für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht;
R¹⁴ für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht;
R⁶ für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C_1-6-Alkyl, Halogen-C_1-6-alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Cyano-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkyloxycarbonyl-C_1-6-alkyl oder Amino-C_1-6-alkyl oder einen Rest der Formel -N-R⁸R⁹ (e-3)steht, wobei
R⁸ für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht;
R⁹ für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy-C_1-6-alkylcarbonyl oder C_1-6-Alkyloxy steht; und
Ar¹ für Phenyl oder durch Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl steht.
R¹³ kann auch an eines der Stickstoffatome im Imidazolring von Formel (d-1) gebunden sein. In diesem Fall ist die Bedeutung von R¹³ bei einer Bindung an den Stickstoff auf Wasserstoff, Ar⁴, C_1-6-Alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkyloxy-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkyloxycarbonyl, C_1-6-Alkyl-S(O)-C_1-6-alkyl oder C_1-6-Alkyl-S(O) ₂-C_1-6-alkyl beschränkt .
In den obengenannten Definitionen und im folgenden Text steht Halogen allgemein für Fluor, Chlor, Brom und Iod; C_1-4-Alkyl definiert gerade- und verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, 1-Methylethyl, 2-Methylpropyl und dergleichen; C_1-6-Alkyl umfaßt C_1-4-Alkyl sowie deren höhere Homologe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Pentyl, 2-Methylbutyl, Hexyl, 2-Methylpentyl und dergleichen; C_1-6 -Alkandiyl definiert zweiwertige, geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methylen, 1,2-Ethandiyl, 1,3-Propandiyl, 1,4-Butandiyl, 1,5-Pentandiyl, 1,6-Hexandiyl und deren verzweigte Isomere; C_2-6-Alkenyl definiert geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit einer Doppelbindung und 2 bis 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Ethenyl, 2-Propenyl, 3-Butenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl und dergleichen. Der Ausdruck „S(O)" bezieht sich auf ein Sulfoxid und der Ausdruck „S(O)₂" auf ein Sulfon.
Die obenerwähnten pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze schließen die therapeutisch wirksamen, nicht-toxischen Säureadditionssalzformen, die von den Verbindungen der Formel (I) gebildet werden können, ein. Die Verbindungen der Formel (I), die über basische Eigenschaften verfügen, lassen sich durch Behandeln dieser Basenform mit einer geeigneten Säure in ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführen. Zu geeigneten Säuren zählen zum Beispiel anorganische Säuren wie Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und ähnliche Säuren, oder organische Säuren wie zum Beispiel Essigsäure, Propansäure, Hydroxyessigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure (d. h. Butandisäure), Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluol-sulfonsäure, Cyclaminsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Pamoasäure und ähnliche Säuren.
Der Ausdruck Säureadditionssalz schließt weiterhin die Hydrate und Solvatadditionsformen, die die Verbindungen der Formel (I) bilden können, ein. Beispiele solcher Formen sind z. B. Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
Mit dem oben verwendeten Ausdruck „stereochemisch isomere Formen von Verbindungen der Formel (I)" werden alle möglichen Verbindungen definiert, die aus den gleichen, in der gleichen Bindungsreihenfolge gebundenen Atomen bestehen, jedoch unterschiedliche, nicht ineinander umwandelbare dreidimensionale Strukturen aufweisen, die die Verbindungen der Formel (I) aufweisen können. Falls nicht anders erwähnt oder angegeben, umfaßt die chemische Bezeichnung einer Verbindung das Gemisch aller möglichen stereochemisch isomeren Formen, über die diese Verbindung verfügen kann. Dieses Gemisch kann alle Diastereomere und/oder Enantiomere der molekularen Grundstruktur der Verbindung enthalten. Alle stereochemisch isomeren Formen der Verbindungen der Formel (I), sowohl in reiner Form als auch deren Mischungen miteinander, sollen in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
Manche Verbindungen der Formel (I) können auch in ihren tautomeren Formen vorliegen. Obwohl solche Formen nicht ausdrücklich in der obigen Formel angegeben sind, sollen sie in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
Steht -A- für einen zweiwertigen Rest der Formel (a-4), (a-5), (a-6), (a-7) oder (a-8), so ist die CH₂- oder CH-Einheit in diesem zweiwertigen Rest vorzugsweise mit dem Stickstoffatom der 2-Chinolinoneinheit der Verbindungen der Formel (I) bzw. den Zwischenprodukten der Formel (II), (IV), (VI) und (VII) verbunden.
Der Ausdruck „Verbindungen der Formel (I)" soll im folgenden auch die pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze und alle stereochemisch isomeren Formen einschließen.
Eine Gruppe interessanter Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel (I), auf die eine oder mehrere der folgenden Einschränkungen zutreffen:

a) die gestrichelte Linie steht für eine gegebenenfalls vorhandene Bindung;
b) X steht für O oder S;
c) R¹ und R² sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy, Trihalogenmethyl oder Trihalogenmethoxy, insbesondere Wasserstoff, Halogen oder C_1-4-Alkyl;
d) R³ und R⁴ sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy, Trihalogenmethyl oder Trihalogenmethoxy; insbesondere Wasserstoff, Halogen, C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkyloxy;
e) R⁵ steht für einen Rest der Formel (d-1), wobei R¹³ für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht; oder R⁵ steht für einen Rest der Formel (d-2), wobei R¹³ für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht und R¹⁴ für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht;
f) R⁶ steht für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen-C_1-6-alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Cyano-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkyloxy carbonyl-C_1-6-alkyl oder einen Rest der Formel -NR⁸R⁹, wobei R⁸ für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht und R⁹ für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy, C_1-6-Alkyloxy-C_1-6-alkylcarbonyl steht; R⁶ steht insbesondere für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen oder Amino;
g) -A- steht für (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-8), (a-9) oder (a-10).

Eine besondere Gruppe von Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel (I), in denen die gestrichelte Linie für eine Bindung steht; X für O oder S steht; R² für Wasserstoff steht und R¹ für Halogen, vorzugsweise Chlor, insbesondere 3-Chlor steht; R⁴ für Wasserstoff steht und R³ für Halogen, vorzugsweise Chlor, insbesondere 4-Chlor steht; R⁵ für einen Rest der Formel (d-1) steht, wobei R¹³ für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht; und R⁶ für Wasserstoff steht.
Eine andere besondere Gruppe von Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel (I), in denen die gestrichelte Linie für eine Bindung steht; X für 0 oder S steht; R² für Wasserstoff steht und R¹ für Halogen, vorzugsweise Chlor, insbesondere 3-Chlor steht; und R⁴ für Wasserstoff steht und R³ für Halogen, vorzugsweise Chlor, insbesondere 4-Chlor steht; R⁵ für einen Rest der Formel (d-2) steht, wobei R¹³ für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht, und R¹⁴ für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht; R⁶ für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen oder Amino steht.
Bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen die gestrichelte Linie für eine Bindung steht; X für Sauerstoff steht; R¹ für 3-Chlor steht; R² für Wasserstoff steht; R³ für 4-Chlor steht; R⁴ für Wasserstoff steht; R⁵ für einen Rest der Formel (d-1) steht, wobei R¹³ für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht; R⁶ für Wasserstoff steht und -A- für (a-1), (a-2) oder (a-3) steht.
Andere bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen die gestrichelte Linie für eine Bindung steht; X für Sauerstoff steht; R¹ für 3-Chlor steht; R² für Wasserstoff steht; R³ für 4-Chlor steht; R⁴ für Wasserstoff steht; R⁵ für einen Rest der Formel (d-2) steht, wobei R¹³ für Wasserstoff und R¹⁴ für C_1-4-Alkyl steht; R⁶ für Amino steht und -A- für (a-1) , (a-2) oder (a-3) steht.
Die am meisten bevorzugten Verbindungen der Formel (I) sind 7-(3-Chlorphenyl)-9-[(4-chlorphenyl)-1H-imidazol-1-ylmethyl]-2,3-dihydro-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-5-on;
7-(3-Chlorphenyl)-9-[(4-chlorphenyl)-1H-imidazol-1-ylmethyl]-1,2-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on;
8-[Amino-(4-chlorphenyl)-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-6-(3-chlorphenyl)-1,2-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on oder
8-[Amino-(4-chlorphenyl)-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-6-(3-chlorphenyl)-2,3-dihydro-1H,5H-benzo[ij]chinozilin-5-on und deren stereoisomere Formen und pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze.
Die als Verbindungen der Formel (I-a-1) bezeichneten Verbindungen der Formel (I), in denen R⁶ für Hydroxy steht und R⁵ für einen Rest der Formel (d-2) steht, wobei R¹⁴ für C_1-6-Alkyl steht, lassen sich darstellen, indem man ein Ketonzwischenprodukt der Formel (II) mit einem Zwischenprodukt der Formel (III-1) umsetzt. Für die Reaktion ist die Gegenwart einer geeigneten starken Base wie beispielsweise Butyllithium in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran und die Gegenwart eines geeigneten Silanderivats wie beispielsweise Triethylchlorsilan erforderlich. Während des Aufarbeitens wird ein Silanderivatzwischenprodukt hydrolysiert. Man kann auch andere Vorschriften mit den Silanderivaten analogen Schutzgruppen anwenden.
Weiterhin kann man als Verbindungen der Formel (I-a-2) bezeichnete Verbindungen der Formel (I), in denen R⁶ für Hydroxy steht und R⁵ für einen Rest der Formel (d-2) steht, wobei R¹⁴ für Wasserstoff steht, darstellen, indem man ein Ketonzwischenprodukt der Formel (II) mit einem Zwischenprodukt der Formel (III-2), in dem PG für eine Schutzgruppe wie beispielsweise eine Sulfonylgruppe, z. B. eine Dimethylaminosulfonylgruppe, die sich nach der Additionsreaktion abspalten läßt, steht, umsetzt. Die Reaktion wird analog der für die Darstellung von Verbindungen der Formel (I-a-1) durchgeführt, worauf sich die Abspaltung der Schutzgruppe PG anschließt, wodurch man Verbindungen der Formel (I-a-2) erhält.
Verbindungen der Formel (I-g), die als Verbindungen der Formel (I) definiert sind, in denen R⁵ für einen Rest der Formel (d-1) steht, lassen sich darstellen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (XVIII) mit einem Zwischenprodukt der Formel (XVII), in dem W für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Chlor, Brom, Methansulfonyloxy oder Benzolsulfonyloxy steht, N-alkyliert. Die Umsetzung kann in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie beispielsweise Acetonitril und gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base wie beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Triethylamin durchgeführt werden. Die Reaktionsgeschwindigkeit läßt sich möglicherweise durch Rühren erhöhen. Die Umsetzung läßt sich bequem bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung durchführen.
Verbindungen der Formel (I-g) lassen sich auch durch N-Alkylieren eines Zwischenprodukts der Formel (XIX), in dem Y für Kohlenstoff oder Schwefel steht, wie beispielsweise einem 1,1'-Carbonyldiimidazol, mit einem Zwischenprodukt der Formel (XVI) darstellen.
Die Umsetzung kann bequem in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie z. B. Tetrahydrofuran, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid und bei einer Temperatur im Bereich zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel (I-g) lassen sich auch darstellen, in dem man ein Zwischenprodukt der Formel (XVII) mit Ammoniak umsetzt und anschließend mit Isothiocyanat behandelt, wie in EP-0,293,978, Seite 12, Zeile 33 bis Seite 13, Zeile 20 beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (I-a) lassen sich in Verbindungen der Formel (I-b), die als Verbindungen der Formel (I) definiert sind, in denen R⁶ für Wasserstoff steht, umwandeln, indem man die Verbindungen der Formel (I-a) geeigneten reduzierenden Bedingungen aussetzt, wie z. B. Rühren in Essigsäure in Gegenwart von Formamid.
Weiterhin lassen sich Verbindungen der Formel (I-a) in Verbindungen der Formel (I-c) umwandeln, in denen R⁶ für Halogen steht, indem man die Verbindungen der Formel (I-a) mit einem geeigneten Halogenierungsmittel wie z. B. Thionylchlorid oder Phosphortribromid umsetzt. Die Verbindungen der Formel (I-c) lassen sich im Anschluß daran mit einem Reagenz der Formel H-NR⁸R⁹ in einem reaktionsinerten Lösungsmittel behandeln, wodurch man Verbindungen der Formel (I-d) erhält.
Eine Verbindung der Formel (I-f), die als eine Verbindung der Formel (I) definiert ist, in der X für Schwefel steht, läßt sich darstellen, indem man die entsprechende Verbindung der Formel (I-e), die als eine Verbindung der Formel (I) definiert ist, in der X für Sauerstoff steht, mit einem Reagenz wie Phosphorpentasulfid oder Lawessons Reagenz in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Pyridin umsetzt.
Ein Zwischenprodukt der Formel (II-b), das als ein Zwischenprodukt der Formel (II) definiert ist, in dem die gestrichelte Linie für eine Bindung steht, läßt sich darstellen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (II-a), das als ein Zwischenprodukt der Formel (II) definiert ist, in dem die gestrichelte Linie nicht für eine Bindung steht, nach im Stand der Technik bekannten Oxidationsverfahren wie beispielsweise Behandeln mit Brom in einem geeigneten Lösungsmittel wie z. B. Brombenzol oder Behandeln mit Iod in Gegenwart von Essigsäure und Kaliumacetat oxidiert.
Diese Oxidationsreaktion kann zur Entstehung von Nebenprodukten führen, in denen der zweiwertige Rest -A-oxidiert ist. So kann beispielsweise die Oxidation von Zwischenprodukten der Formel (II-a), in denen -A- für (a-2) steht, zu Zwischenprodukten der Formel (II-b) führen, in denen -A- für (a-1) steht.
Durch die Formel (XVI-a) wiedergegebene Zwischenprodukte der Formel (XVI), in denen R⁶ für Wasserstoff steht, lassen sich darstellen, indem man Zwischenprodukte der Formel (II) mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie z. B. Natriumborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie z. B. Methanol umsetzt. Zwischenprodukte der Formel (XVI) können in durch die Formel (XVII-a) wiedergegebene Zwischenprodukte der Formel (XVII), in denen R⁶ für Wasserstoff steht, umgewandelt werden, indem man (XVI-a) mit einem geeigneten Reagenz wie z. B. Methansulfonyloxychlorid oder einem Halogenierungsmittel wie z. B. POCl₃ oder SOCl₂ behandelt.
Zwischenprodukte der Formel (II-a) lassen sich darstellen, indem man Zwischenprodukte der Formel (IV) in Gegenwart von Polyphosphorsäure (PPA) bei einer Temperatur im Bereich zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung mit Zwischenprodukten der Formel (V) umsetzt. Die Reaktion läßt sich gegebenenfalls in einem reaktionsinerten Lösungsmittel durchführen.
Alternativ dazu kann man ein Zwischenprodukt der Formel (II-a) in einer Zweistufensynthese herstellen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (IV) in Gegenwart von Polyphosphorsäure (PPA) zyklisiert und anschließend das so erhaltene Zwischenprodukt (VI) in Gegenwart von PPA mit einem Zwischenprodukt der Formel (VIII) behandelt. Man kann diese Zweistufensynthese als "Ein-Topf"-Synthese durchführen oder, falls gewünscht, die Zwischenprodukte der Formel (VI) isolieren und vor der Umsetzung mit den Zwischenprodukten der Formel (V) aufreinigen.
Zwischenprodukte der Formel (IV) lassen sich darstellen, indem man Zwischenprodukte der Formel (VIII), in denen X für Sauerstoff oder Schwefel steht und Z für Hydroxy oder Halogen steht, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie z. B. Dichlormethan und in Gegenwart einer Base wie z. B. Triethylamin zum Binden der während der Umsetzung freigesetzten Säure mit einem Zwischenprodukt der Formel (VII) behandelt.
Zwischenprodukte der Formel (II-b-1), bei denen es sich um Zwischenprodukte der Formel (II-b) handelt, in denen X für Sauerstoff steht und -A'- für einen zweiwertigen Rest der Formel (a-4) oder (a-5) steht, lassen sich ausgehend von einem Zwischenprodukt der Formel (IX) darstellen. Diese Zwischenprodukte (IX) werden einfach dargestellt, indem man die entsprechenden, im Stand der Technik bekannten Ketone schützt. Zwischenprodukte der Formel (IX) werden in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie einem Alkohol, z. B. Methanol, mit Zwischenprodukten der Formel (X) gerührt. Die so erhaltenen Zwischenprodukte der Formel (XI) werden in Gegenwart eines geeigneten Reagenz wie einer Säure, z. B. TiCl₃, in Gegenwart von Wasser oder durch Hydrieren unter sauren Bedingungen in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z. B. Platin-auf-Aktivkohle und durch anschließende Behandlung mit Essigsäureanhydrid in Zwischenprodukte der Formel (XII) umgewandelt. Die Zwischenprodukte der Formel (XII) zyklisieren in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Kalium-tert.-Butanolat, und anschließende Hydrolyse liefert Zwischenprodukte der Formel (XIII). Nach Umwandlung der Methoxygruppe von Zwischenprodukten der Formel (XVIII) in Hydroxy durch Behandlung mit einem geeigneten Mittel wie z. B. Bortribromid werden die Zwischenprodukte der Formel (XIV) mit einem Zwischenprodukt der Formel (XV), in dem A' für einen zweiwertigen Rest der Formel (a-4) oder (a-5) steht, behandelt, wodurch man Zwischenprodukte der Formel (II-b-1) erhält.
Die Verbindungen der Formel (I) und einige der Zwischenprodukte weisen in ihrer Struktur mindestens ein stereogenes Zentrum auf. Dieses stereogene Zentrum kann in R- oder S-Konfiguration vorliegen.
Bei den wie in den oben beschriebenen Verfahren dargestellten Verbindungen der Formel (I) handelt es sich im allgemeinen um racemische Mischungen von Enantiomeren, die sich voneinander nach im Stand der Technik bekannten Trennverfahren trennen lassen. Die racemischen Verbindungen der Formel (I) lassen sich durch Umsetzen mit einer geeigneten chiralen Säure in die entsprechenden diastereoisomeren Salzformen überführen. Diese diastereoisomeren Salzformen werden anschließend zum Beispiel durch selektive oder fraktionierte Kristallisation getrennt und die Enantiomere werden daraus mittels Alkali freigesetzt. Bei einer weiteren Art der Trennung der enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) bedient man sich der Flüssigkeitschromatographie mit einer chiralen stationären Phase. Diese stereochemisch reinen isomeren Formen lassen sich auch aus den entsprechenden stereochemisch reinen isomeren Formen geeigneter Ausgangsmaterialien ableiten, vorausgesetzt, die Umsetzung verläuft stereospezifisch. Ist ein spezifisches Stereoisomer erwünscht, so wird die Verbindung mittels stereospezifischer Herstellungsmethoden dargestellt. Bei diesen Verfahren verwendet man vorteilhafterweise enantiomerenreine Ausgangsmaterialien.
Die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze und stereoisomere Formen haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften, da sie Farnesylproteintransferase (FPTase) hemmen, wie durch die in den pharmakologischen Beispielen C-1 und C-2 erhaltenen Ergebnisse belegt wird.
Weiterhin wird angenommen, daß die Verbindungen der Formel (I), in denen R⁵ für einen Rest der Formel (d-2) steht, auch Geranylgeranyltransferase (GGTase) hemmen können.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Hemmung des anomalen Wachstums von Zellen, darunter auch transformierten Zellen, durch Verabreichung einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung bereit. Anomales Wachstum von Zellen bezieht sich auf Zellwachstum, das von normalen Regulationsmechanismen unabhängig ist (z. B. Verlust der Kontaktinhibition). Dazu zählt das anomale Wachstum von: (1) Tumorzellen (Tumoren), die ein aktiviertes ras-Onkogen exprimieren; (2) Tumorzellen, in denen das ras-Protein aufgrund einer onkogenen Mutation eines anderen Gens aktiviert ist, (3) gutartigen und bösartigen Zellen anderer proliferativer Krankheiten, bei denen eine aberrante ras-Aktivierung stattfindet. Weiterhin wurde in der Literatur vorgeschlagen, daß ras-Onkogene nicht nur zum in-vivo-Tumorwachstum aufgrund einer direkten Auswirkung auf das Tumorzellwachstum, sondern auch indirekt, nämlich durch Erleichterung einer tumorinduzierten Angiogenese, beitragen (Rak. J. et al, Cancer Research, 55, 4575–4580, 1995). Mit einem pharmakologischen Angriff auf mutierte ras-Onkogene könnte daher möglicherweise das Wachstum von festen Tumoren in vivo teilweise durch Hemmung der tumorinduzierten Angiogenese unterdrückt werden.
Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zur Hemmung des Tumorwachstums durch Verabreichen einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung an ein einer solchen Behandlung bedürftiges Lebewesen, z. B. ein Säugetier (und insbesondere einen Menschen), bereit. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Hemmung des Wachstums von Tumoren, die ein aktiviertes ras-Onkogen exprimieren, durch Verabreichung einer wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen bereit. Zu Tumoren, die gehemmt werden können, zählen Lungenkrebs (z. B. Adenokarzinom), Bauchspeicheldrüsenkrebs (z. B. Bauchspeicheldrüsenkarzinome wie zum Beispiel exokrines Bauchspeicheldrüsenkarzinom), Dickdarmkrebs (z. B. Kolorektalkarzinome, wie zum Beispiel Kolon-Adenokarzinom und Kolonadenom), hämopoetische Tumore der Lymphwege (z. B. akute lymphatische Leukämie, B-Zellen-Lymphom, Burkitt-Lymphom), myeloische Leukämien (zum Beispiel akute myeloische Leukämie (AML)), Schilddrüsenfollikelkrebs, Myelodysplasie-Syndrom (MDS), Tumore mesenchymalen Ursprungs (z. B. Fibrosarkome sowie Rhabdomyosarkome), Melanome, Teratokarzinome, Neuroblastome, Gliome, gutartige Hauttumore (z. B. Keratoakanthome), Brustkrebs, Nierenkrebs, Ovarialkarzinom, Blasenkrebs sowie Epidermiskrebs, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Die vorliegende Erfindung könnte auch ein Verfahren zur Hemmung sowohl gutartiger als auch bösartiger proliferativer Krankheiten bereitstellen, bei denen ras-Proteine aufgrund einer onkogenen Mutation in Genen aberrant aktiviert werden, d. h. das ras-Gen selbst wird durch eine Mutation zu einer onkogenen Form nicht aktiviert, wobei diese Inhibierung dadurch erzielt wird, daß man einem Patienten, der solch einer Behandlung bedarf, eine wirksame Menge der im vorliegenden Text beschriebenen Verbindungen verabreicht. Zum Beispiel könnten die gutartige prolife rative Erkrankung Neurofibromatose oder Tumore, bei denen ras aufgrund einer Mutation oder Überexpression von Tyrosinkinase-Onkogenen aktiviert wird, durch die erfindungsgemäßen Verbindungen gehemmt werden.
Die vorliegende Erfindung offenbart daher Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung als Arzneimittel sowie die Verwendung dieser Verbindungen der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines oder mehrerer der obenerwähnten Zustände.
In Anbetracht ihrer nützlichen pharmakologischen Eigenschaften lassen sich die vorliegenden Verbindungen als verschiedene pharmazeutische Darreichungsformen formulieren.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen wird eine wirksame Menge einer bestimmten Verbindung in Basen- oder Säureadditionssalzform als Wirkstoff innig mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger abgemischt, wobei dieser Träger je nach der erwünschten Darreichungsform verschiedenste Formen annehmen kann. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen erwünschterweise in einer Einzeldosisform vor, die sich vorzugsweise für die orale, rektale oder perkutane Verabreichung oder für die Verabreichung durch parenterale Injektion eignet. Zum Beispiel können bei der Herstellung von Zusammensetzungen in Oraldosisform beliebige übliche pharmazeutische Medien wie zum Beispiel Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dergleichen bei flüssigen Oralpräparaten wie Suspensionen, Sirupen, Elixieren und Lösungen, oder feste Träger wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen bei Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten verwendet werden. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste Einzeldosisform zur oralen Verabreichung dar, wobei natürlich feste pharmazeutische Träger verwendet werden. Für Parenteralia umfaßt der Träger üblicherweise größtenteils steriles Wasser, obwohl auch andere Bestandteile aufgenommen werden können, zum Beispiel um die Löslichkeit zu unterstützen. So lassen sich zum Beispiel Injektionslösungen herstellen, bei denen der Träger Kochsalzlösung, Glucoselösung oder eine Mischung von Kochsalz- und Glucoselösung umfaßt. Auch lassen sich Injektionssuspensionen herstellen, bei denen geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen verwendet werden können. Bei den Zusammensetzungen, die sich für die perkutane Verabreichung eignen, umfaßt der Träger gewünschtenfalls ein Penetriermittel, ein Verstärkungsmittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gewünschtenfalls in Kombination mit kleinen Mengen an beliebigen Zusatzstoffen, die keine wesentliche Schadwirkung auf die Haut ausüben. Diese Zusatzstoffe können die Verabreichung an die Haut erleichtern bzw. bei der Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen nützlich sein. Diese Zusammensetzungen lassen sich auf unterschiedliche Weise verabreichen, z. B. als Transdermalpflaster, als Aufgußmittel oder als Salbe. Besonders vorteilhaft ist es, die genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen zur leichten Verabreichung und Gleichmäßigkeit der Dosierung in Einzeldosisform zu formulieren. Der Ausdruck Einzeldosisform bedeutet im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung bzw. den vorliegenden Ansprüchen physikalisch getrennte Einheiten, die sich als Einheitsdosen eignen, wobei jede Dosis eine vorbestimmte Menge Wirkstoff enthält, die so berechnet ist, daß gemeinsam mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung eintritt. Solche Einzeldosisformen sind zum Beispiel Tabletten (inklusive Tabletten mit Bruchkerbe oder Filmtabletten), Kapseln, Pillen, Pulverbriefchen, Oblaten, Injektionslösungen oder -suspensionen, Teelöffel, Eßlöffel und dergleichen, sowie deren abgeteilte Mehrfache.
Dem Fachmann sollte es leichtfallen, die wirksame Menge aufgrund der im folgenden dargestellten Testergebnisse zu bestimmen. Im allgemeinen wird angenommen, daß eine wirksame Menge im Bereich von 0,01 mg/kg bis 100 mg/kg Körpergewicht, insbesondere von 0,05 mg/kg bis 10 mg/kg Körpergewicht liegt. Es kann günstig sein, die erforderliche Dosis in Form von zwei, drei, vier oder mehr Teildosen in geeigneten über den Tag verteilten Zeitabständen zu verabreichen. Diese Teildosen können als Einzeldosisformen formuliert sein, wie zum Beispiel 0,5 bis 500 mg, insbesondere 1 mg bis 200 mg, Wirkstoff pro Einzeldosisform enthalten.
Die folgenden Beispiele sind zur Veranschaulichung gedacht.
Experimenteller Teil
Im folgenden Text bedeutet „ACN" Acetonitril, „THF" Tetrahydrofuran, „DIPE" Diisopropylether, „DCM" Dichlormethan und „DM F" N,N-Dimethylformamid.
Bei manchen Verbindungen der Formel (I) wurde die absolute stereochemische Konfiguration nicht experimentell bestimmt. Bei diesen Fällen wird die stereochemisch isomere Form, die zuerst isoliert wurde, als „A" und die zweite als „B" bezeichnet, und zwar ohne weitere Angaben der tatsächlichen stereochemischen Konfiguration.
A. Darstellung der Zwischenprodukte
Beispiel A.1
Eine Lösung von Indolin (20 g) in DCM (200 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Triethylamin (9,2 ml) versetzt, und die Mischung wurde auf 5°C abgekühlt. Eine Lösung von m-Chlorzimtsäurechlorid (40 g) in DCM (100 ml) wurde zugetropft und die Mischung wurde 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugegeben und die organische Phase wurde dekantiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 90/10) aufgereinigt, wodurch man 41 g (73%) 1-[3-(3-Chlorphenyl)-1-oxo-2-propen,yl]-2,3-dihydro-1H-indol (Zwischenpr. 37) erhielt.
Auf ähnliche Weise wurde 1-[3-(3-Chlorphenyl)-1-oxo-2-propenyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (Zwischenpr. 38) synthetisiert.
Beispiel A.2
Zwischenprodukt 37 (40 g) und Polyphosphorsäure (350 g) wurden unter Rühren 16 Stunden lang auf 140°C erhitzt. 4-Chlorbenzoesäure (44 g) wurde zugegeben, die Lösung wurde 2 Stunden und 30 Minuten lang unter Rühren auf 140°C erhitzt. Die Mischung wurde bis 80°C abgekühlt, vorsichtig mit Eis versetzt und auf Raumtemperatur erwärmt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und mit wäßriger Ammoniaklösung basisch gestellt. Der Niederschlag wurde in DCM aufgenommen und abfiltriert. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 99,5/0,5 bis 99/1) aufgereinigt, wodurch man 12 g (20%) (±)-8-(9-Chlorbenzoyl)-6-(3-chlorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-9H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on (Zwischenpr. 11) erhielt.
Auf ähnliche Weise wurde (±)-9-(4-Chlorbenzoyl)-7-(3-chlorphenyl)-2,3,6,7-tetrahydro-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-5-on (Zwischenpr. 8) synthetisiert.
Beispiel A.3
Bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von Zwischenprodukt 11 (34,2 g) in Brombenzol (300 ml) tropfenweise mit einer Mischung von Brom (4,2 ml) in Brombenzol (80 ml) versetzt. Die Mischung wurde unter Rühren über Nacht auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit wäßriger Ammoniaklösung basisch gestellt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen DCM und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: DCM) aufgereinigt. Zwei Fraktionen wurden gesammelt, die 16 g 8-(4-Chlorbenzoyl)-6-(3-chlorphenyl)-1,2-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on (Zwischenpr. 24) und 2,1 g (6,2%) 8-(4-Chlorbenzoyl)-6-(3-chlorphenyl)-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]chinolin-9-on (Zwischenpr. 25) ergaben.
Beispiel A.4
Eine Mischung von Zwischenprodukt (9) (20,9 g), Iod (32,8 g) und Kaliumacetat (19 g) in Essigsäure (150 ml) wurde 3 Tage lang bei 130°C gerührt. Die warme Mischung wurde auf Eis und NaHSO₃ gegossen und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde bis zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 99/1 bis 97/3) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in Diethylether aufgenommen, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 16,9 g (81%) 8-(4-Chlorbenzoyl)-1,2-dihydro-6-phenyl-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on (Zwischenpr. 21) erhielt.
Beispiel A.5

a) Eine Mischung von (4-Chlorphenyl)(3-methoxy-4-nitrophenyl)methanon (40,7 g), 1,2-Ethandiol (31,2 ml) und 4-Methylbenzolsulfonsäure (5,31 g) in Methylbenzol (320 ml) wurde unter Rühren und unter Verwendung eines Wasserscheiders auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde mit K₂CO₃ (10%) gewaschen und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 22,48 g (50,4%) 2-(4-Chlorphenyl)-2-(3-methoxy-4-nitrophenyl)-1,3-dioxolan (Zwischenpr. 39) erhielt.
b) Zwischenprodukt (39) (22,48 g) und 3-Chlorbenzolacetonitril (15 ml) wurden zu einer Lösung von Natriumhydroxid (11,25 g) in Methanol (91 ml) gegeben. Die Mischung wurde unter Rühren 24 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Eiswasser wurde zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser und mit Ethanol gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH₂Cl₂/Cyclohexan 60/40) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abge dampft, wodurch man 8,5 g (27,3%) 3-(3-Chlorphenyl)-5-[2-(4-chlorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-7-methoxy-2,1-benzisoxazol (Zwischenpr. 40) erhielt.
c) Eine Mischung von Zwischenprodukt (40) (14 g) in konz. HCl (3,5 ml) und THF (140 ml) wurde unter einem Druck von 2,4 × 10⁵ Pa (2,4 bar) 6 Stunden lang mit Platin-auf-Aktivkohle (5%; 1,4 g) als Katalysator in Thiophen in MethanoGegenwart einer 10%igen Lösung von l (0,35 ml) hydriert. Nach Aufnahme der entsprechenden Menge an H₂Celite abfil wurde der Katalysator über triert, und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanon und DIPE aufgenommen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 11,8 g (84,3%) [2-Amino-5-(4-chlorbenzoyl)-3-methoxyphenyl](3-chlorphenyl)methanon (Zwischenpr. 41) erhielt.
d) Eine Mischung von Zwischenprodukt (41) (11,7 g) und Essigsäureanhydrid (28 ml) in Toluol (150 ml) wurde unter Rühren 24 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde bis zur Trockne abgedampft. Das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet, wodurch man 14, 5 g N-Acetyl-N-[2-(3-chlorbenzoyl)-4-(4-chlorbenzoyl)-6-methoxyphenyl]acetamid (Zwischenpr. 42) erhielt.
e) Eine Mischung von Zwischenprodukt (42) (14,5 g) in Dimethylether (150 ml) wurde portionsweise mit Kaliumtert.-butanolat (13,5 g) versetzt. Die Mischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann hydrolysiert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Wasser wurde zugegeben. Die Mischung wurde mit DCM extrahiert und dekantiert. Die organische Phase wurde getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde bis zur Trockne abgedampft, wodurch man 11 g (86,6%) 6-(9-Chlorphenyl)-4-(3-chlorphenyl)-8-methoxy-2(1H)- chinolinon (Zwischenpr. 43) erhielt.
f) Bei 0°C wurde eine Lösung von Bortribromid in DCM (1M; 95 ml) zu einer Mischung von Zwischenprodukt (43) (10 g) in DCM (100 ml) getropft. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann hydrolysiert, mit K₂CO₃ (10%) alkalisch gestellt und mit CH₂Cl₂/CH₃OH 90/10 extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde bis zur Trockne abgedampft. Das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet, wodurch man 9,6 g 6-(9-Chlorphenyl)-4-(3-chlorphenyl)-8-hydroxy-2(1H)-chinolinon (Zwischenpr. 44) erhielt.
g) Eine Mischung von Zwischenprodukt (44) (15 g), 1,2-Dibromethan (12,6 ml), Kaliumcarbonat (20,2 g) und Tricaprylylmethylammoniumchlorid (Aliquat 336) (1,6 ml) in ACN (120 ml) und DCM (180 ml) wurde 29 Stunden lang bei 50°C gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Wasser wurde zugegeben. Die Mischung wurde dekantiert und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde bis zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH₂Cl₂/EtOAc 95/5) aufgereinigt. Zwei reine Fraktionen wurden gesammelt und deren Lösungsmittel abgedampft, wodurch man 4,5 g (28,6%) 9-(4-Chlorphenyl)-7-(3-chlorphenyl)-2,3-dihydro-5H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazin-5-on (Zwischenpr. 45) erhielt.
h) Bei 5°C wurde eine Mischung von Zwischenprodukt (45) (2,5 g) in Methanol (30 ml) und THF (30 ml) mit Natriumborhydrid (NaBH₄) (0,21 g) versetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 5°C gerührt und dann hydrolysiert, mit DCM extrahiert und dekantiert. Die organische Phase wurde getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde bis zur Trockne abgedampft, wodurch man 2,3 g (f)-7-(3-Chlorphenyl)-9-[(4-chlorphenyl)-hydroxymethyl]-2,3-dihydro-5H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxa zin-5-on (Zwischenpr. 96) erhielt.
i) Eine Mischung von Zwischenprodukt (46) (2,3 g) in Thionylchlorid (30 ml) wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde bis zur Trockne abgedampft. Das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet, wodurch man 2, 6 g (±)-9-[Chlor-(4-chlorphenyl)methyl]-7-(3-chlorphenyl)-2,3-dihydro-5H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazin-5-on (Zwischenpr. 47) erhielt.

Auf ähnliche Weise wurde auch (±)-8-[Chlor-(4-chlorphenyl)methyl]-6-(3-chlorphenyl)-2H,4H-oxazolo[5,4,3-ij]chinolin-4-on (Zwischenpr. 48) dargestellt.
Beispiel A.6
Zwischenprodukt (37) (23 g) und Polyphosphorsäure (PPA) (120 g) wurden 24 Stunden lang bei 140°C gerührt. Die Mischung wurde in Eiswasser gegossen, filtriert, mit Wasser gewaschen, in NH₃ (aq.) gerührt, mit Wasser gewaschen und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: DCM) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft. Ein Teil dieser Fraktion wurde aus Diethylether/2-Propanon kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,6 g (±)-6-(3-Chlorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on (Zwischenpr. 3) erhielt.
Beispiel A.7

a) Eine Mischung von 3,4-Dihydro-2H-1,4-benzoxazin (17,8 g) in DCM (200 ml) wurde mit Pyridin (25 ml) versetzt. Die Mischung wurde auf einem Eisbad abgekühlt und in eine Mischung von m-Chlorzimtsäurechlorid (33 g) in DCM (100 ml) gegossen. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugegeben, und die Mischung wurde dekantiert. Die organische Phase wurde getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde bis zur Trockne abgedampft, wodurch man einen Rückstand erhielt, der durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 80/20) und Umkristallisieren aus ACN/Diethylether aufgereinigt wurde, wodurch man 26 g (65,8%) 4-[3-(3-Chlorphenyl)-1-oxo-2-propen-1-yl]-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin (Zwischenpr. 51) erhielt.
b) Eine Mischung von Zwischenprodukt 51 (5 g) in Chlorbenzol (50 ml) wurde mit AlCl₃ (7,2 g) versetzt.

Die Mischung wurde unter Rühren 2 Stunden lang auf 80°C erhitzt und dann auf Eis gegossen und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in DCM aufgenommen, abfiltriert, mit CH₂Cl₂/Diethylether gewaschen und getrocknet, wodurch man einen Rückstand erhielt, der durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 99/1) aufgereinigt wurde, wodurch man 3,4 g (62%) (±)-7-(3-Chlorphenyl)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazin-5-on (Zwischenpr. 7) erhielt.
Beispiel A.8

a) Bei –70°C wurde Butyllithium (1,6 M in Hexan, 22,4 ml) unter einem Stickstoffstrom zu einer Mischung von 1-Methylimidazol (2,94 g) in THF (50 ml) gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei –70°C gerührt. Triethylsilylchlorid (6 ml) wurde zugegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und auf –70°C abgekühlt. Butyllithium (1,6 M in Hexan, 22,4 ml) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei –70°C gerührt, dann auf –15°C erwärmt und auf –70°C abgekühlt. Zwischenprodukt 12 (3,8 g) wurde portionsweise zugesetzt. Die Mischung wurde auf –10°C erwärmt. Wasser wurde zugegeben, und die Mischung wurde mit Essigsäureethylester und etwas Methanol extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₉OH 95/5/0,2) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 4 g (88%) (±)-4-(3-Chlorphenyl)-6-[(4-chlorphenyl)hydroxy(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-8-methoxy-2(1H)-chinolinon (Zwischenpr. 49) erhielt.
b) Eine Lösung von Bortribromid in DCM (1M; 27,6 ml) wurde bei 10°C zu einer Lösung von Zwischenprodukt (49) (2,8 g) in DCM (30 ml) getropft. Die Mischung wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde langsam mit Wasser versetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man 2,9 g (100%) (±)-4-(3-Chlorphenyl)-6-[(4-chlorphenyl)hydroxy(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-8-hydroxy-2(1H)-chinolinon (Zwischenpr. 50) erhielt.

Beispiel A.9
Eine Lösung von Zwischenprodukt (23) (2,9 g) in Methanol (20 ml) und THF (10 ml) wurde bei Raumtemperatur portionsweise mit Natriumborhydrid (0,51 g) versetzt, und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und eingedampft. Methanol wurde zugegeben und die Mischung wurde mit DCM extrahiert und dekantiert. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch man 2,9 g (100%) (±)-7-(3-Chlorphenyl)-9-[hydroxy(4-chlorphenyl)methyl]-2,3-dihydro-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-5-on (Zwischenpr. 52) erhielt.
Auf ähnliche Weise wurde (±)-7-(3-Chlorphenyl)-9-[hydroxy(4-chlorphenyl)methyl]-2,3,6,7-tetrahydro-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-5-on (Zwischenpr. 53) synthetisiert.
Beispiel A.10
Eine Lösung von Zwischenprodukt (52) (2,6 g) und Triethylamin (4,1 ml) in DCM (30 ml) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise mit Methansulfonylchlorid (1,6 ml) versetzt, und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und dekantiert. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch man 3,4 g (±)-7-(3-Chlorphenyl)-9-[hydroxy(4-chlorphenyl)methyl]-2,3,6,7-tetrahydro-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-5-on (Zwischenpr. 54) erhielt.
Beispiel A.11

a) Eine Mischung von 2-Amino-5-brom-3-nitrobenzoesäure (55 g) in DCM (700 ml) wurde bei Raumtemperatur portionsweise mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (41 g) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. N-Methoxymethanaminhydrochlorid (24,6 g) wurde zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und mit Wasser hydrolysiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat dekantiert. Die organische Phase wurde getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde bis zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel CH₂Cl₂/Essigsäureethylester 98/2) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Niederschlag wurde in 3N HCl (250 ml) aufgenommen. Die Mischung wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man 23 g 2-Amino-5-brom-N-methoxy-N-methyl-3-nitrobenzamid (Zwischenpr. 55, Schmp. 129°C) erhielt.
b) Eine Mischung von 1-Brom-3-chlorphenyl (37,3 ml) in THF (300 ml) wurde zu einer Mischung von Magnesium (7,7 g) in einer kleinen Menge THF getropft, wobei die Temperatur auf 50°C–60°C gehalten wurde. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und auf 5°C abgekühlt. Eine Mischung von Zwischenprodukt (55) (30,7 g) in THF (300 ml) wurde zugetropft. Die Mischung wurde 15 Minuten lang bei 5°C gerührt, hydrolysiert, mit Essigsäureethylester extrahiert, über Celite filtriert und dekantiert. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde bis zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH₂Cl₂/Cyclohexan 50/50) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 17,5 g (46,4%) (2-Amino-5-brom-3-nitrophenyl)(3-chlorphenyl)methanon (Zwischenpr. 56, Schmp. 134°C) erhielt.
c) Eine Lösung von Zwischenprodukt (56) (16 g) in THF (230 ml) wurde bei Raumtemperatur mit TiCl₃ (15% in H₂O, 400 ml) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugegeben, und die Mischung wurde zweimal mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 10%iger K₂CO₃ gewaschen, getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 18 g (2,3-Diamino-5-bromphenyl)(3-chlorphenyl)methanon (Zwischenpr. 57) erhielt.
d) Eine Mischung von Zwischenprodukt (57) (18 g) und Essigsäureanhydrid (19 ml) in Toluol (400 ml) wurde unter Rühren 9 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit DIPE gewaschen und getrocknet, wodurch man 13,2 g (90%) N,N'-[5-Brom-3-(3-chlorbenzoyl)-1,2-phenylen]diacetamid (Zwischenpr. 58) erhielt.
e) Eine Mischung von Zwischenpr. 58 (13,2 g) in DME (140 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Kalium-tert.-butanolat (18 g) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugegeben, und die Mischung wurde mit 3N HCl neutralisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser und mit DIPE gewaschen und getrocknet, wodurch man 10,75 g (86%) N-[6-Brom-4-(3-chlorphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-8-chinolinyl]acetamid (Zwischenpr. 59) erhielt.
f) Eine Mischung von Zwischenpr. (59) (10,75 g), Methyliodid (3,57 ml) und Ag₂CO₃ (16,93 g) in DMF (150 ml) wurde bei 80°C 90 Minuten lang unter einem N₂-Strom gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Wasser wurde zugegeben. Die Mischung wurde über Celite filtriert, mit Wasser gewaschen und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 10,9 g (98%) N-[6-Brom-4-(3-chlorphenyl)-2-methoxy-8-chinolinyl]acetamid (Zwischen pr. 60) erhielt.
g) Eine Mischung von Zwischenpr. (60) (5 g) in THF (70 ml) wurde bei –70°C unter einem N₂-Strom tropfenweise mit Butyllithium (1,6 M in Hexan, 18,5 ml) versetzt.
Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei –70°C gerührt, auf –40°C erwärmt und wieder auf –70°C abgekühlt. (4-Chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methanon (6,5 g) wurde zugegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann hydrolysiert. Essigsäureethylester wurde zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde bis zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 95/5/0,1) auf gereinigt. Die reine Fraktion wurde gesammelt, eingedampft und aus 2-Propanon, ACN und DIPE umkristallisiert, wodurch man 1,3 g (32,5%) (±)-N-[4-(3-Chlorphenyl)-6-[(4-chlorphenyl)hydroxy(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-2-methoxy-8-chinolinyl]acetamid (Zwischenpr. 61, Schmp. 143°C) erhielt.
h) Eine Mischung von Zwischenpr. (61) (3 g) in HBr (48% in H₂O, 45 ml) und 1,4-Dioxan (40 ml) wurde 3 Stunden lang bei 80°C gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, auf Eis gegossen, mit festem K₂CO₃ gesättigt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert, eingedampft und durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 95/5/0,5) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurde gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in CH₃OH und DIPE aufgenommen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,9 g (55%) (±)-8-Amino-4-(3-Chlorphenyl)-6-[(4-chlorphenyl)- hydroxy(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-2(1H)-chinolinon (Zwischenpr. 62) erhielt.

In den Tabellen I-1 bis I-2 sind Zwischenprodukte aufgeführt, die gemäß einem der obigen Beispiele dargestellt wurden.
Tabelle I-1:
Tabelle I-2:
B. Darstellung der Endprodukte
Beispiel B.1
Eine Lösung von 1-Methylimidazol (4,55 ml) in THF (200 ml) wurde auf –70°C abgekühlt. Butyllithium (1,6 M in Hexan, 35,9 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei –70°C gerührt. Triethylsilylchlorid (10,4 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Mischung wurde auf –70°C abgekühlt und tropfenweise mit Butyllithium (1,6 M in Hexan, 35,9 ml) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei –70°C gerührt und dann auf –15°C erwärmen gelassen. Das Bad wurde entfernt, und die Mischung wurde auf –70°C abgekühlt. Zwischenprodukt (24) (20 g) wurde zugegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei –70°C gerührt. Die Mischung wurde hydrolysiert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Laufmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 97/3/0,1) aufgereinigt, wodurch man 29 g (±)-6-(3-Chlorphenyl)-8-[(9-chlorphenyl)hydroxy(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-1,2-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on (Verb. 5, Schmp. 213, 6°C) erhielt.
Beispiel B.2
Eine Mischung von Verbindung 1 (2,5 g) in Formamid (10 ml) und Essigsäure (20 ml) wurde 4 Stunden lang bei 160°C gerührt. Die Mischung wurde auf Eis gegossen, mit wäßriger Ammoniaklösung basisch gestellt und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 97/3/0,1) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanon/DIPE aufgenommen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1 g (41%) (±)-6-(3-Chlorphenyl)-8-[(4-chlorphenyl)-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-1,2-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on-monohydrat (Verb. 6, Schmp. 147,0°C) erhielt.
Beispiel B.3
Eine Mischung von Verbindung 5 (2 g) in Thionylchlorid (8 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde bis zur Trockne abgedampft. Das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet, wodurch man 2, 07 g (100%) (±)-8-[Chlor-(4-chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-6-(3-chlorphenyl)-1,2-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on-monohydrochlorid (Verb. 7) erhielt.
Beispiel B.4
Eine Mischung von Verbindung 7 (2,07 g) in THF (15 ml) wurde bei Raumtemperatur in wäßrige Ammoniaklösung (40 ml) gegossen. Die Mischung wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit DCM extrahiert und dekantiert. Die organische Phase wurde getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Toluol/2-Propanol/NH₄OH 50/50/1) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus CH₂Cl₂/Diethylether umkristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,65 g (±)-8-[Amino-(4-chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-6-(3-chlorphenyl)-1,2-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-9-on (Verb. 8) erhielt.
Beispiel B.5
Verbindung 8 (12,4 g) wurde abgetrennt und durch chirale Säulenchromatographie an Chiracel OD (Laufmittel: 100% CH₃OH) aufgereinigt. Zwei reine Fraktionsgruppen wurden gesammelt. Das Lösungsmittel der ersten Fraktionsgruppe wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanol (200 ml) und DIPE (200 ml) kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 4,4 g (A)-8-[Amino-(4-chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-6-(3-chlorphenyl)-1,2-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on (Verbindung 9; [α]_D ²⁰ = –27,94° (c = 9,1 mg/ml in Methanol)) erhielt. Das Lösungsmittel der zweiten Fraktionsgruppe wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanol (250 ml) und DIPE (350 ml) kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 4,1 g (B)-8-[Amino-(4-chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-6-(3-chlorphenyl)-1,2-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on (Verbindung 10; [α]_D ²⁰ = +28,21° (c = 9 mg/ml in Methanol)) erhielt.
Beispiel B.6
Eine Mischung von Zwischenprodukt (50) (2,7 g), Dibrommethan (3 ml) und Kaliumcarbonat (2,8 g) in DMF (90 ml) wurde 3 Stunden lang bei 80°C gerührt. Wasser wurde zugegeben. Die Mischung wurde über Celite fil triert, mit Wasser gewaschen und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 96/4/0,2) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanon und Diethylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,86 g (31%) (±)-6-(3-Chlorphenyl)-8-[(4-chlorphenyl)-hydroxy(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-2H,4H-oxazolo[5,4,3-ij]chinolin-4-on (Verb. 15) erhielt.
Beispiel B.7
Eine Mischung von Verbindung 6 (1,2 g) und Phosphorsulfid (2, 4 g) in Pyridin (30 ml) wurde unter Rühren 6 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt und dann in Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit viel Wasser gewaschen, in DCM aufgenommen, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde bis zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 98/2/0,1) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus ACN und DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,36 g (29,2%) (±)-6-(3-Chlorphenyl)-8-[(4-chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-1,2-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-thion (Verb. 27) erhielt.
Beispiel B.8
Eine Mischung von Zwischenpr. (62) (1,8 g) und Ethylacetimidat (0,9 g) in Methanol (40 ml) wurde unter Rühren 4 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde bis zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wurde in DCM und K₂CO₃ (10% in H₂O) aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 95/5/0,5) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,4 g (21,2%) (±)-6-(3-Chlorphenyl)-8-[(4-chlorphenyl)-hydroxy(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-2-methyl-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-4-on (Verb. 30, Schmp. 170°C) erhielt.
Auf ähnliche Weise wurde auch (±)-6-(3-Chlorphenyl)-8-[(4-chlorphenyl)hydroxy(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-methyl]-2-phenyl-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-4-on (Verb. 31) dargestellt.
Beispiel B.9
Eine Mischung von Zwischenpr. (62) (2,1 g) und 1,1'-Carbonyldiimidazol (4,1 g) in THF (60 ml) wurde unter Rühren 3 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde bis zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 90/10/0,5) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus CH₃OH und DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,7 g (31,8%) (±)-6-(3-Chlorphenyl)-8-[(9-chlorphenyl)hydroxy(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-4H-imidazo[4,5,1-ij]-chinolin-2,4(1H)-dion (Verb. 39, Schmp. 256°C) erhielt.
Beispiel B.10
Eine Mischung von Zwischenpr. (62) (2,1 g) in Wasser (21 ml) und Schwefelsäure (36 N, 42 ml) wurde auf einem Eisbad auf 5°C abgekühlt. NaNO₂ (3,6 ml; Lösung 80 g/ 100 ml) wurde zugetropft, wobei die Temperatur auf 5°C gehalten wurde. Die Mischung wurde 1 Stunde lang auf einem Eisbad gerührt, in Eiswasser gegossen, mit konzentrierter NH₄OH-Lösung alkalisch gestellt und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 97,5/2,5/0,1) auf gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanon und DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,35 g (16,3%) (±)-6-(3-Chlorphenyl)-8-[(4-chlorphenyl)hydroxy(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-4H-1,2,3-triazolo[4,5,1-ij]-chinolin-4-on (Verb. 35, Schmp. 226°C) erhielt.
Beispiel B.11
Eine Mischung von Zwischenprodukt (54) (3,4 g) und Imidazol (2,01 g) in ACN (40 ml) wurde unter Rühren 3 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde in DCM aufgenommen. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₉OH 97/3/0,1) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Kristallisation aus Essigsäureethylester und DIPE lieferte 1,9 g (65%) (±)-7-(3-Chlorphenyl)-9-[(4-chlorphenyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl)-2,3-dihydro-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-5-on (Verb. 36, Schmp. 195,2°C).
Beispiel B.12
Eine Lösung von Zwischenprodukt (53) (5,4 g) in THF (70 ml) wurde bei Raumtemperatur mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (4 g) versetzt, und die Mischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugesetzt, und die Mischung wurde mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 97,5/2,5/0,1) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/2-Propanol/NH₄OH 80/20/0,1) weiter aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Diethylether aufgenommen und abfiltriert, wodurch man 1,3 g (22%)(±)-7-(3-Chlorphenyl)-9-[(4-chlorphenyl)-1H-imidazol-1-yl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-1H,5H-benzo[ij)chinolizin-5-on (Verb. 37, Schmp. 93,6°C) erhielt.
Beispiel B.13
Eine Mischung von Zwischenprodukt (48) (2,3 g) und Imidazol (1,8 g) in ACN (50 ml) wurde unter Rühren 4 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde bis zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wurde in DCM aufgenommen, mit Wasser gewaschen und dekantiert. Die organische Phase wurde getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde bis zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 98/2/0,1) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus ACN und DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1,3 g (±)-6-(3-Chlorphenyl)-8-[(9-chlorphenyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-2H,4H-oxazo1o[5,4,3-ij]chinolin-9-on (Verb. 52) erhielt.
Beispiel B.14
Eine Mischung von Verbindung 38 (3 g) in Pyridin (40 ml) wurde mit Phosphorsulfid (6 g) versetzt. Die Mischung wurde unter Rühren 6 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Eiswasser wurde zugesetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in DCM aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde bis zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 98,5/1,5) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus ACN und DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1,1 g (±)-6-(3-Chlorphenyl)-8-[(4-chlorphenyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-1,2-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-thion (Verb. 50) erhielt.
In den Tabellen F-1 und F-3 sind die Verbindungen aufgeführt, die gemäß einem der obigen Beispiele dargestellt wurden.
Tabelle F-1
Tabelle F-2:
Tabelle F-3:
C. Pharmakologisches Beispiel
Beispiel C.1: „In-vitro Assay der Farnesylproteintransferase-Hemmung":
Human-Farnesylproteintransferase wurde im wesentlichen wie beschrieben (Y. Reiss et al., Methods: A Companion to Methods in Enzymology Band 1, 241–245, 1990) hergestellt. Mit Kirsten-Virus transformierte Humanosteosarkom(KHOS)-Zellen (American Type Culture Collection, Rockville, MD, USA), die als feste Tumore in Nacktmäusen oder als Einzelzellschichtkulturen gezüchtet wurden, wurden als Ausgangsmaterial für das menschliche Enzym verwendet. Kurzgesagt wurden die Zellen oder Tumore im Puffer, der 50 mM Tris, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA und 0,2 mM Phenylmethylsulfonylfluorid (pH 7,5) enthielt, homogenisiert. Die Homogenisate wurden 60 Minuten lang bei 28.000 × g zentrifugiert und die Überstände wurden abgenommen. Es wurde eine 30–50% Ammoniumsulfatfraktion hergestellt, und der entstandene Niederschlag wurde in einer kleinen Menge (10 bis 20 ml) Dialysepuffer, der 20 mM Tris, 1 mM Dithiothreitol und 20 μM ZnCl₂ enthielt, resuspendiert. Die Ammoniumsulfatfraktion wurde über Nacht gegen den gleichen Puffer, der zweimal ausgetauscht wurde, dialysiert. Das Dialysat wurde auf eine 10 × 1 cm Q Fast Flow Sepharose (Pharmacia LKB Biotechnology Inc., Piscataway, NJ, USA), die mit 100 ml Dialysepuffer mit einem Zusatz von 0,05 M NaCl voräquilibriert worden war, aufgetragen. Die Säule wurde noch mit 50 ml Dialysepuffer plus 0,05 M NaCl und anschließend mit einem Gradienten von 0,05 M bis 0,25 M NaCl im Dialysepuffer gewaschen. Die Enzymaktivität wurde mit einem linearen Gradienten von 0,25 bis 1,0 M NaCl im Dialysepuffer eluiert. Fraktionen mit 4 bis 5 ml Volumina Säuleneluat wurden aufgefangen und auf Farnesylproteintransferaseaktivität untersucht. Die Fraktionen mit Enzymaktivität wurden gepoolt und mit 100 μm ZnCl₂ versetzt. Die Enzymproben wurden bei –70°C tiefgefroren aufbewahrt.
Die Farnesylproteintransferaseaktivität wurde mit dem Farnesyl Transferase [³H] Scintillation Proximity Assay (Amersham International plc., England) unter den vom Hersteller angegebenen Bedingungen gemessen. In dem Assay auf Enzymhemmstoffe wurden 0, 20 μCi des [³H]– Farnesylpyrophosphat-Substrats und des biotinmarkierten Lamin-B-Peptidsubstrats (Biotin-YRASNRSCAIM) mit den Testverbindungen in einem aus 50 mM HEPES, 30 mM MgCl₂, 20 mM KCl, 5 mM Dithiothreitol, 0,01 Triton X-100 bestehenden Reaktionspuffer vermischt. Die Testverbindungen wurden in einer Menge von 10 μl Dimethylsulfoxid (DMSO) so zugegeben, daß Konzentrationen von 1 und 10 μg/ml in einem Endvolumen von 100 μl erzielt wurden. Der Ansatz wurde auf 37°C erwärmt. Die Enzymreaktion wurde durch Zugabe von 20 μl verdünnter Human-Farnesylproteintransferase gestartet. Es wurde soviel Enzympräparat zugegeben, daß während der 60minütigen Inkubation der Reaktionsmischung bei 37°C 4000 bis 15000 cpm Reaktionsprodukt erhalten wurden. Die Reaktionen wurden durch Zugabe von STOP/Scintillation Proximity Bead Reagent (Amersham) gestoppt. Das Reaktionsprodukt [³H]-Farnesyl-(Cys)-Biotin-Lamin-B-Peptid wurde auf dem streptavidinkonjugierten Scintillation Proximity Bead eingefangen. Die Menge an [³H]-Farnesyl-(Cys)-Biotin-Lamin-B-Peptid, die in Gegenwart bzw. Abwesenheit der Testverbindungen synthetisiert wurde, wurde durch Zählen mit einem Wallac-Microbeta-Flüssigkeitsscintillationszähler Modell 1480 als cpm quantitativ ausgewertet. Die cpm des Produkts wurde als Farnesylproteintransferaseaktivität angesehen. Die in Gegenwart der Testverbindungen beobachtete Proteinfarnesyltransferaseaktivität wurde in bezug auf Farnesyltransferaseaktivität in Gegenwart von 10% DMSO normalisiert und als Prozent Hemmung ausgedrückt. In gesonderten Untersuchungen wurden manche der Testverbindungen, die eine Farnesylproteintransferaseaktivitätshemmung von 50% oder mehr aufwiesen, auf konzentrationsabhängige Enzymaktivitätshemmung ausgewertet. Die Wirkungen der Testverbindungen in diesen Untersuchungen wurden mittels des LGIC50-Computerprogramms von der Science Information Division des R. W. Johnson Pharmaceutical Research Institute (Spring House, PA, USA) auf einem VAX-Computer als IC₅₀ (Konzentration der Testverbindung, die zu einer 50%igen Hemmung der Enzymaktivität führt) berechnet. Es wurde festgestellt, daß Verbindung 36 einen IC₅₀ von 21 nM und Verbindung 38 einen IC₅₀ von 15 nM aufweist.
Beispiel C.2: „Phänotyp-Reversionsassay von mit ras transformierten Zellen".
Die Insertion aktivierter Onkogene wie des mutierten ras-Gens in Maus-NIH 3T3-Zellen wandelt die Zellen in einen transformierten Phänotyp um. Die Zellen werden tumorigen, weisen nichtadhärentes Wachstum in halbfestem Medium auf und verlieren ihre Kontakthemmung. Der Verlust der Kontakthemmung führt zu Zellkulturen, die keine einheitlichen Einzelzellrasen mehr bilden. Statt dessen aggregieren die Zellen zu mehrzelligen Knötchen und wachsen in Kunststoff-Gewebekulturschalen zu sehr hohen Sättigungsdichten. Agenzien wie Proteinfarnesyltransferaseinhibitoren, die den mit ras transformierten Phänotyp revertieren, stellen bei Zellkulturen das einheitliche Einzelzellrasen-Wachstumsmuster wieder her. Diese Reversion läßt sich leicht verfolgen, indem man die Anzahl Zellen in Gewebekulturplatten zählt. Bei transformierten Zellen gelangt man zu höheren Zellzahlen als bei Zellen, die zu einem nicht transformierten Phänotyp revertiert haben. Verbindungen, die den transformierten Phänotyp revertieren, müßten bei Tumoren, die ras-Genmutationen enthalten, Antitumorwirkung zeigen.
Verfahren:
Die Verbindungen werden in Gewebekultur in mit dem T24-aktivierten Human-H-ras-Gen transformierten NIH 3T3-Zellen gescreent. Die Zellen werden mit einer Anfangsdichte von 200.000 Zellen pro Näpfchen (Oberfläche 9,6 cm²) in Sechs-Well-Cluster-Gewebekulturplatten eingesetzt. Die Testverbindungen werden sofort zu 3,0 ml Zellwachstumsmedium in einem DMSO-Volumen von 3,0 μl gegeben, wobei die DMSO-Endkonzentration im Zellwachstumsmedium 0,1% beträgt. Die Testverbindungen werden gemeinsam mit einer DMSO-behandelten Konstituenskontrolle in Konzentrationen von 5, 10, 50, 100 und 500 nM geprüft (wird bei 5 nM eine hohe Aktivität beobachtet, so wird die Testverbindung bei noch niedrigeren Konzentrationen geprüft). Die Zellen werden 72 Stunden lang proliferieren gelassen. Dann werden die Zellen in 1,0 ml Trypsin-EDTA-Zelldissoziationsmedium abgelöst und mit einem Coulter-Partikelzählgerät gezählt.
Messungen:
Die als Zellen pro Näpfchen ausgedrückten Zellzahlen werden mit einem Coulter-Partikelzählgerät bestimmt.
Alle Zellzahlen wurden durch Abziehen von 200.000 um die Dichte der zu Beginn eingesetzten Zellen korrigiert.
Kontrollzellzahlen = [Zellzahlen der mit DMSO-Konstituens inkubierten Zellen – 200.000]
Testverbindungszellzahlen = [Zellzahlen der mit der Testverbindung inkubierten Zellen – 200.000]
Liegen genügend Daten vor, so wird der in Tabelle C.2 zusammengefaßte IC₅₀-Wert (d. h. diejenige Konzentration an Testverbindung, die für eine 50%ige Hemmung der Enzymaktivität erforderlich ist) berechnet.
Tabelle C.2:
Beispiel C.3: „Farnesylproteintransferase-Hemmtest an sekundären Tumoren".
Das Enzym Farnesylproteintransferase katalysiert die kovalente Anbindung einer von Farnesylpyrophosphat stammenden Farnesyleinheit an das Onkogenprodukt p21^ras. Dies veranlaßt p21^ras sich an Plasmamembranen zu binden. Nachdem die Anbindung an die Plasmamembran erfolgt ist, geben mutante bzw. onkogene Formen von p21^ras ein Signal für die Transformation und das unkontrollierte Wachstum maligner Tumorzellen. Proteinfarnesyltransferase-Inhibitoren verhindern daher die Membrananbindung von p21^ras und hemmen das Wachstum von mit ras transformierten Tumoren.
Nacktmäuse werden in der Leistengegend mit 1 × 10⁶ durch mit T24-aktiviertem humanem H-ras-Gen transformierten NIH-3T3-Fibroblasten (T24-Zellen) subkutan inokuliert. Nach drei Tagen, in denen sich der Tumor etablieren kann, wird die orale Behandlung mit den Testverbindungen begonnen. Die Testverbindungen werden in einer Lösung mit 20% β-Cyclodextrin in 0,1 N HCl gelöst und oral als eine Lösung mit 0,1 ml Verbindung pro 10 g Körpergewicht der Maus verabreicht. Routinemäßig werden Dosen von 6,25, 12,5 und 25 mg/kg angewendet. Während der folgenden 15 Behandlungtage werden Körpergewicht und Tumorgrößen verfolgt. Am Ende der Behandlung werden die Tiere getötet und die Tumore gewogen.
Das „mittlere Tumorgewicht bei Behandlung mit Konstituens" ist als das mittlere Tumorgewicht von 10 bis 15 mit der Testverbindung behandelten Mäusen definiert.
Das „mittlere Tumorgewicht" ist als das mittlere Tumorgewicht von 10 bis 15 nicht mit der Testverbindung behandelten Mäusen definiert.
Tabelle C.3:

Claims

Verbindungen der Formel (I)
und deren pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze und stereochemisch isomere Formen, wobei die gestrichelte Linie für eine gegebenenfalls vorhandene Bindung steht; X für Sauerstoff oder Schwefel steht; -A- für einen zweiwertigen Rest der Formel
steht, wobei gegebenenfalls ein Wasserstoffatom durch C_1-4-Alkyl oder Ar¹ ersetzt sein kann; R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, C_1-6-Alkyl, Trihalogenmethyl, Trihalogenmethoxy, C_2-6-Alkenyl oder C_1-6-Alkyloxy stehen; R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Cyano, C_1-6-Alkyl, C_1-6- Alkyloxy, Trihalogenmethyl oder Trihalogenmethoxy stehen; R⁵ für einen Rest der Formel
steht, wobei R¹³ für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht; R¹⁴ für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht; R⁶ für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C_1-6-Alkyl, Halogen-C_1-6-alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Cyano-_1-6-alkyl, C_1-6-Alkyloxycarbonyl-C_1-6-alkyl oder Amino-C_1-6-alkyl oder einen Rest der Formel -N-R⁸R⁹ (e-3)steht, wobei R⁸ für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht; R⁹ für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy-C_1-6-alkylcarbonyl oder C_1-6-Alkyloxy steht und Ar¹ für Phenyl oder durch Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl steht.
Verbindungen nach Anspruch 1, wobei die gestrichelte Linie für eine gegebenenfalls vorhandene Bindung steht; X für 0 oder S steht; R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy, Trihalogenmethyl oder Trihalogenmethoxy ausgewählt sind; R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy, Trihalogenmethyl oder Trihalogenmethoxy ausgewählt sind; R⁵ für einen Rest der Formel (d-1) steht, wobei R¹³ für Wasserstoff steht, oder R⁵ für einen Rest der Formel (d-2) steht, wobei R¹³ für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl und R¹⁴ für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht; R⁶ für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen-C_1-6-alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Cyano-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkyloxycarbonyl-C_1-6-alkyl oder einen Rest der Formel -NR⁸R⁹ steht, wobei R⁸ für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl und R⁹ für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy oder C_1-6-Alkyloxy-C_1-6-alkylcarbonyl steht.
Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei X für Sauerstoff steht; die gestrichelte Linie für eine Bindung steht; R¹ für 3-Halogen steht, R² für Wasserstoff steht; R³ für 4-Halogen steht; R⁴ für Wasserstoff steht, R⁵ für einen Rest der Formel (d-1) steht, wobei R¹³ für Wasserstoff steht, oder R⁵ für einen Rest der Formel (d-2) steht, wobei R¹³ für Wasserstoff und R¹⁴ für C_1-4-Alkyl steht; R⁶ für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy oder Amino steht und -A-für (a-1), (a-2) oder (a-3) steht.
Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen es sich um 7-(3-Chlorphenyl)-9-[(4-chlorphenyl)-1H-imidazol-1-ylmethyl]-2,3-dihydro-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-5-on; 7-(3-Chlorphenyl)-9-[(4-chlorphenyl)-1H-imidazol-1-ylmethyl]-1,2-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolizin-4-on; 8-[Amino-(4-chlorphenyl)-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-6-(3-chlorphenyl)-1,2-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on oder 8-[Amino-(4-chlorphenyl)-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-6-(3-chlorphenyl)-2,3-dihydro-1H,5H-benzo[ij]chinozilin-5-on und stereoisomere Formen und pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze davon handelt.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoff und als Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 5, bei dem man eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 innig mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoff mischt.
Verbindungen der Formel (II)
deren Säureadditionssalze und deren stereochemisch isomere Formen, wobei die gestrichelte Linie für eine gegebenenfalls vorhandene Bindung steht; X, R¹, R², R³, R⁴ und -A- wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung als Arzneimittel.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, bei dem man a) ein Keton-Zwischenprodukt der Formel (II) in Gegenwart einer geeigneten starken Base und in Gegenwart eines geeigneten Silanderivats mit einem Zwischenprodukt der Formel (III-1) oder (III-2) umsetzt und gegebenenfalls anschließend eine Schutzgruppe SG abspaltet;
b) Verbindungen der Formel (I-a), die als Verbindungen der Formel (I) definiert sind, in denen R⁶ für Hydroxy steht, in Verbindungen der Formel (I-c) umwandelt, in denen R⁶ für Halogen steht, und gegebenenfalls anschließend mit einem Zwischenprodukt der Formel H-NR⁸R⁹ behandelt, wodurch man Verbindungen der Formel (I-d) erhält;
c) ein Zwischenprodukt der Formel (XVIII) mit einem Zwischenprodukt der Formel (XVII) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base N-alkyliert;
d) ein Zwischenprodukt der Formel (XIX) mit einer Verbindung der Formel (XVI) N-alkyliert;
wobei in den obigen Reaktionsschemata die gestrichelte Linie und die Reste X, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁸, R⁹ und R¹³ und -A- wie in Anspruch 1 definiert sind, W für eine geeignete Abgangsgruppe steht und Y für Kohlenstoff oder Schwefel steht; e) oder Verbindungen der Formel (I) nach im Stand der Technik bekannten Umwandlungsreaktionen ineinander umwandelt; oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz umwandelt oder umgekehrt ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel (I) mit Alkali in die freie Basenform umwandelt; und gewünschtenfalls stereochemisch isomere Formen davon darstellt.
Verfahren zur Herstellung eines Zwischenprodukts der Formel (II) nach Anspruch 7, bei dem man a) ein Zwischenprodukt der Formel (VI) in Gegenwart von Polyphosphorsäure (PPA) mit einem Zwischenprodukt der Formel (V) behandelt;
b) ein Zwischenprodukt der Formel (IV) in Gegenwart von Polyphosphorsäure (PPA) mit einem Zwischenprodukt der Formel (V) behandelt;
c) Zwischenprodukte der Formel (II-a), die als Zwischenprodukte der Formel (II) definiert sind, in denen die gestrichelte Linie nicht für eine Bindung steht, gegebenenfalls durch Oxidation in Zwischenprodukte der Formel (II-b), die als Zwischenprodukte der Formel (II) definiert sind, in denen die gestrichelte Linie für eine Bindung steht, überführt
wobei in den obigen Reaktionsschemata die Reste X, R¹, R², R³, R⁴ und -A- wie in Anspruch 1 definiert sind; d) oder Verbindungen der Formel (II-a) nach im Stand der Technik bekannten Umwandlungsreaktionen ineinander umwandelt; oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (II-a) in ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt oder umgekehrt ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel (II-a) mit Alkali in die freie Basenform umwandelt; und gewünschtenfalls stereochemisch isomere Formen davon darstellt.