PL191564B1 - 1,8-upierścieniona pochodna chinolinonu podstawiona N- lub C- związanym imidazolem, sposób jej wytwarzania i zastosowanie, kompozycja farmaceutyczna oraz 1,8-upierścieniona pochodna chinolinonu i sposób jej wytwarzania - Google Patents
1,8-upierścieniona pochodna chinolinonu podstawiona N- lub C- związanym imidazolem, sposób jej wytwarzania i zastosowanie, kompozycja farmaceutyczna oraz 1,8-upierścieniona pochodna chinolinonu i sposób jej wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL191564B1 PL191564B1 PL335518A PL33551898A PL191564B1 PL 191564 B1 PL191564 B1 PL 191564B1 PL 335518 A PL335518 A PL 335518A PL 33551898 A PL33551898 A PL 33551898A PL 191564 B1 PL191564 B1 PL 191564B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- hydrogen
- alkoxy
- chlorophenyl
- Prior art date
Links
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 29
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 title claims description 5
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 title description 12
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 title description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title description 6
- 229950008696 farnesil Drugs 0.000 title 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 59
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 59
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- -1 C 1-6 -alkyl Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical group C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000004951 trihalomethoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 125
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 23
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 12
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000004756 silanes Chemical class 0.000 claims description 4
- ZMHSZUPSHKAYRM-UHFFFAOYSA-N C1=CC(Cl)=CC=C1C(N1C=NC=C1)C(C=C1C(=CC2=O)C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC3=C1N2CCC3 Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(N1C=NC=C1)C(C=C1C(=CC2=O)C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC3=C1N2CCC3 ZMHSZUPSHKAYRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- VBWKEKXPYHGUCG-UHFFFAOYSA-N C1=CC(Cl)=CC=C1C(N1C=NC=C1)C1=CC(C=2C=C(Cl)C=CC=2)=C2C3=C1CCN3C(=O)C=C2 Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(N1C=NC=C1)C1=CC(C=2C=C(Cl)C=CC=2)=C2C3=C1CCN3C(=O)C=C2 VBWKEKXPYHGUCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 2
- WJLNAPDUWBBQHL-UHFFFAOYSA-N chembl39324 Chemical compound CN1C=NC=C1C(N)(C=1C=C2C=3N(C(C=C2C=2C=C(Cl)C=CC=2)=O)CCC=3C=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 WJLNAPDUWBBQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 17
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 abstract description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229930185107 quinolinone Natural products 0.000 abstract 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 141
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 130
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 103
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 84
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 60
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 35
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 28
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 28
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 27
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 26
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 26
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 26
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 23
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 23
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 21
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 20
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 12
- 125000004030 farnesyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108700042226 ras Genes Proteins 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 8
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical group C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 6
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 6
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000007317 Farnesyltranstransferase Human genes 0.000 description 4
- 108010007508 Farnesyltranstransferase Proteins 0.000 description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- PMZDQRJGMBOQBF-UHFFFAOYSA-N 1H-quinolin-4-one Natural products C1=CC=C2C(O)=CC=NC2=C1 PMZDQRJGMBOQBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010021101 Lamin Type B Proteins 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000030944 contact inhibition Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- VSGPVHSTVTXREH-UHFFFAOYSA-N quinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C[C]2C(=O)C=CN=C21 VSGPVHSTVTXREH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ADXCEOBGDCQCKM-UHFFFAOYSA-N quinoline-2,3-dione Chemical group C1=CC=CC2=NC(=O)C(=O)C=C21 ADXCEOBGDCQCKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 2
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCNRDAIXZJFMEX-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)prop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=CC1=CC=CC(Cl)=C1 SCNRDAIXZJFMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- KRYPSNSJDYOKRW-UHFFFAOYSA-N C=1C(=C23)CCCN3C(=O)CC(C=3C=C(Cl)C=CC=3)C2=CC=1C(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 Chemical compound C=1C(=C23)CCCN3C(=O)CC(C=3C=C(Cl)C=CC=3)C2=CC=1C(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 KRYPSNSJDYOKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150040459 RAS gene Proteins 0.000 description 2
- VKCLPVFDVVKEKU-UHFFFAOYSA-N S=[P] Chemical compound S=[P] VKCLPVFDVVKEKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910010062 TiCl3 Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 2
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 2
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- FFZLMHZYJOVQML-UHFFFAOYSA-N (2-amino-5-bromo-3-nitrophenyl)-(3-chlorophenyl)methanone Chemical compound C1=C(Br)C=C([N+]([O-])=O)C(N)=C1C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 FFZLMHZYJOVQML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRDAMVZIKSXKFV-FBXUGWQNSA-N (2-cis,6-cis)-farnesol Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C/CC\C(C)=C/CO CRDAMVZIKSXKFV-FBXUGWQNSA-N 0.000 description 1
- 239000000260 (2E,6E)-3,7,11-trimethyldodeca-2,6,10-trien-1-ol Substances 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- XZKXPHSJOCZFSY-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl)-(2,3-diamino-5-bromophenyl)methanone Chemical compound NC1=CC(Br)=CC(C(=O)C=2C=C(Cl)C=CC=2)=C1N XZKXPHSJOCZFSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- XFMBXXWUJBIQKW-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-(3-methoxy-4-nitrophenyl)methanone Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OC)=CC(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 XFMBXXWUJBIQKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- YZMVLKJJJCMVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC(=O)C2=C1 YZMVLKJJJCMVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- CWYKVHKSRMEAKA-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxysulfanyl-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(SO)C=C1 CWYKVHKSRMEAKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTIKLPYCSAMPNG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC(CC#N)=C1 GTIKLPYCSAMPNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMHKYXHLUYRAJW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2-(3-methoxy-4-nitrophenyl)-1,3-dioxolane Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OC)=CC(C2(OCCO2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 SMHKYXHLUYRAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCQLFDJHSKKLHC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-bromo-3-nitrobenzoic acid Chemical compound NC1=C(C(O)=O)C=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O MCQLFDJHSKKLHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSVBPIXMMXJOLS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-bromo-n-methoxy-n-methyl-3-nitrobenzamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC(Br)=CC([N+]([O-])=O)=C1N JSVBPIXMMXJOLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-pyridin-3-ylethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC(=O)C1=CC=CN=C1 PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- VWFJDQUYCIWHTN-YFVJMOTDSA-N 2-trans,6-trans-farnesyl diphosphate Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CO[P@](O)(=O)OP(O)(O)=O VWFJDQUYCIWHTN-YFVJMOTDSA-N 0.000 description 1
- YRLORWPBJZEGBX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2NCCOC2=C1 YRLORWPBJZEGBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANRMMNIHRDSVQK-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)-1-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=CC=CC(C=CC(=O)N2C3=CC=CC=C3OCC2)=C1 ANRMMNIHRDSVQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLMBZDWVYBDJKF-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)-1-(2,3-dihydroindol-1-yl)prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=CC=CC(C=CC(=O)N2C3=CC=CC=C3CC2)=C1 OLMBZDWVYBDJKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJSWGBMLQBHDDJ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)-5-[2-(4-chlorophenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-7-methoxy-2,1-benzoxazole Chemical compound O1N=C2C(OC)=CC(C3(OCCO3)C=3C=CC(Cl)=CC=3)=CC2=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 BJSWGBMLQBHDDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- OLTMDDVLUNRHKV-UHFFFAOYSA-N 3-oxa-1-azatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-4,6,8(12),9-tetraen-11-one Chemical compound O=C1C=CC2=CC=CC3=C2N1CO3 OLTMDDVLUNRHKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMBVCEOWYVKCBM-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-6-(4-chlorophenyl)-8-hydroxy-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=1C(=O)NC=2C(O)=CC(C=3C=CC(Cl)=CC=3)=CC=2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 LMBVCEOWYVKCBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFJQOHKRYKPJAK-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-6-(4-chlorophenyl)-8-methoxy-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=1C(=O)NC=2C(OC)=CC(C=3C=CC(Cl)=CC=3)=CC=2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 QFJQOHKRYKPJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNPDKSORYXPJIK-UHFFFAOYSA-N 9-(3-chlorophenyl)-1-azatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-4(12),5,7-trien-11-one Chemical compound ClC1=CC=CC(C2C=3C=CC=C4CCN(C=34)C(=O)C2)=C1 UNPDKSORYXPJIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- CXDDLWALXAGICR-UHFFFAOYSA-N C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C(C=C1C(=CC2=O)C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC3=C1N2C=C3 Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C(C=C1C(=CC2=O)C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC3=C1N2C=C3 CXDDLWALXAGICR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPFHJDNOPJOXDW-UHFFFAOYSA-N C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C(C=C1C(CC2=O)C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC3=C1N2CC3 Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C(C=C1C(CC2=O)C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC3=C1N2CC3 VPFHJDNOPJOXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEEDMAVVRHWKAI-UHFFFAOYSA-N C1=CC(Cl)=CC=C1C(C=C1C(=CC2=O)C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC3=C1N2CCO3 Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C=C1C(=CC2=O)C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC3=C1N2CCO3 QEEDMAVVRHWKAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHARDUGGLOGCJD-UHFFFAOYSA-N C1=CC(Cl)=CC=C1C(N1C=NC=C1)C(C=C1C(=CC2=O)C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC3=C1N2CO3 Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(N1C=NC=C1)C(C=C1C(=CC2=O)C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC3=C1N2CO3 UHARDUGGLOGCJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALCZBMBJJSENPM-UHFFFAOYSA-N C1=CC(Cl)=CC=C1C(N1C=NC=C1)C1=CC(CCCN2C(=O)CC3C=4C=C(Cl)C=CC=4)=C2C3=C1 Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(N1C=NC=C1)C1=CC(CCCN2C(=O)CC3C=4C=C(Cl)C=CC=4)=C2C3=C1 ALCZBMBJJSENPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- ZHIQSDDLGMRHOO-UHFFFAOYSA-N C=1C=2CCCN(C(C=C3C=4C=C(Cl)C=CC=4)=O)C=2C3=CC=1C(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 Chemical compound C=1C=2CCCN(C(C=C3C=4C=C(Cl)C=CC=4)=O)C=2C3=CC=1C(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZHIQSDDLGMRHOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXYZYZXDYGGMIM-UHFFFAOYSA-N C=1C=2OCCN(C(C=C3C=4C=C(Cl)C=CC=4)=O)C=2C3=CC=1C(Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 Chemical compound C=1C=2OCCN(C(C=C3C=4C=C(Cl)C=CC=4)=O)C=2C3=CC=1C(Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 DXYZYZXDYGGMIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- XPMREGGVGURYHA-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=CC(C2C=3C=CC=C4OCCN(C=34)C(=O)C2)=C1 Chemical compound ClC1=CC=CC(C2C=3C=CC=C4OCCN(C=34)C(=O)C2)=C1 XPMREGGVGURYHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048832 Colon adenoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- VWFJDQUYCIWHTN-UHFFFAOYSA-N Farnesyl pyrophosphate Natural products CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O VWFJDQUYCIWHTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004463 Follicular Adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000237852 Mollusca Species 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 description 1
- 208000005890 Neuroma Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- QEHGSUBVUUKYHQ-UHFFFAOYSA-N [4-amino-3-(3-chlorobenzoyl)-5-methoxyphenyl]-(4-chlorophenyl)methanone Chemical compound NC=1C(OC)=CC(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC=1C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 QEHGSUBVUUKYHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 206010004398 benign neoplasm of skin Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- WIKQEUJFZPCFNJ-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;silver Chemical compound [Ag].[Ag].OC(O)=O WIKQEUJFZPCFNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- IDKGYWHHUQRVDE-UHFFFAOYSA-N ctk6g9073 Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C(C=C1C(=CC2=O)C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC3=C1N2CC3 IDKGYWHHUQRVDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006263 dimethyl aminosulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JMIAPORGEDIDLT-UHFFFAOYSA-N ethyl ethanimidate Chemical compound CCOC(C)=N JMIAPORGEDIDLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930002886 farnesol Natural products 0.000 description 1
- 229940043259 farnesol Drugs 0.000 description 1
- 230000006126 farnesylation Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 125000002686 geranylgeranyl group Chemical group [H]C([*])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000007773 growth pattern Effects 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000004264 monolayer culture Methods 0.000 description 1
- ZOXIVLCVKNHJED-UHFFFAOYSA-N n-[2-acetamido-5-bromo-3-(3-chlorobenzoyl)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(Br)=CC(C(=O)C=2C=C(Cl)C=CC=2)=C1NC(C)=O ZOXIVLCVKNHJED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTYNDXOUGVOHGV-UHFFFAOYSA-N n-[6-bromo-4-(3-chlorophenyl)-2-methoxyquinolin-8-yl]acetamide Chemical compound C=12C=C(Br)C=C(NC(C)=O)C2=NC(OC)=CC=1C1=CC=CC(Cl)=C1 UTYNDXOUGVOHGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPKNOABHYZJYDC-UHFFFAOYSA-N n-[6-bromo-4-(3-chlorophenyl)-2-oxo-1h-quinolin-8-yl]acetamide Chemical compound C=1C(=O)NC=2C(NC(=O)C)=CC(Br)=CC=2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 CPKNOABHYZJYDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIUBSDQUWWDYQK-UHFFFAOYSA-N n-acetyl-n-[2-(3-chlorobenzoyl)-4-(4-chlorobenzoyl)-6-methoxyphenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N(C(C)=O)C=1C(OC)=CC(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC=1C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 UIUBSDQUWWDYQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000004508 retinoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000002821 scintillation proximity assay Methods 0.000 description 1
- 208000011581 secondary neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KQTXIZHBFFWWFW-UHFFFAOYSA-L silver(I) carbonate Inorganic materials [Ag]OC(=O)O[Ag] KQTXIZHBFFWWFW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 208000030901 thyroid gland follicular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- CRDAMVZIKSXKFV-UHFFFAOYSA-N trans-Farnesol Natural products CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCO CRDAMVZIKSXKFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000006459 vascular development Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
1. 1,8-upier scieniona pochodna chinolinonu podstawionego N- lub C-zwi azanym imidazolem o wzorze (I) w którym linia przerywana oznacza ewentualne wi azanie; X oznacza atom tlenu lub siarki; -A- oznacza dwuwarto sciowy rodnik o wzorze -CH=CH- (a-1), -CH 2 -CH 2 -O- (a-5), -CH 2 -CH 2 - (a-2), -CH=N- (a-8), -CH 2 -CH 2 -CH 2 - (a-3) -N=N- (a-9) lub -CH 2 -O- (a-4), -CO-NH- (a-10); w którym ewentualnie jeden atom wodoru mo ze by c zast apiony C 1-4 -alkilem lub grup a Ar 1 ; R 1 i R 2 niezale znie od siebie oznaczaj a atom wodoru, hydroksyl, atom chlorowca, grup e cyjanow a, C 1-6 -alkil, trichlo- rowcometyl, trichlorowcometoksyl, C 2-6 -alkenyl, C 1-6 -alkoksyl, hydroksy-C 1-6 -alkoksyl, C 1-6 -alkoksy-C 1-6 -alkoksyl, C 1-6 -alkoksy- karbonyl, amino-C 1-6 -alkoksyl, mono- lub di(C 1-6 -alkilo)-amino-C 1-6 -alkoksyl, grup e Ar 2 -C 1-6 -alkil, Ar 2 -oksyl, Ar 2 -C 1-6 -alkoksyl; R 3 i R 4 niezale znie od siebie oznaczaj a atom wodoru, atom chlorowca, grup e cyjanow a, C 1-6 -alkil, C 1-6 -alkoksyl, grup e Ar 3 -oksylow a, grup e C 1-6 -alkilotio, grup e di(C 1-6 -alkilo)aminow a, trichlorowcometyl lub trichlorowcometoksyl; R 5 oznacza rodnik o wzorze w którym R 13 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, Ar 4 , C 1-6 -alkil, hydroksy-C 1-6 -alkil, C 1-6 -alkoksy-C 1-6 -alkil, C 1-6 -alkoksyl, grup e C 1-6 -alkilotio, grup e aminow a, C 1-6 -alkoksykarbonyl, C 1-6 -alkilo-S(O)-C 1-6 -alkil lub C 1-6 -alkilo-S(O) 2 -C 1-6 -alkil; R 14 oznacza atom wodoru, C 1-6 -alkil lub di(C 1-4- alkilo)aminosulfonyl; …………………………………………………. PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest nowa 1,8-upierścieniona pochodna chinolinonu podstawiona N- lub C- związanym imidazolem, sposób jej wytwarzania i zastosowanie, kompozycja farmaceutyczna oraz 1,8-upierścieniona pochodna chinolinonu i sposób jej wytwarzania. Nowe pochodne chinolinonu podstawione imidazolem hamują transferazę farnezylową i w związku z powyższym znajdą zastosowanie jako leki. Nowe pochodne chinolinonu są związkami pośrednimi służącymi do wytwarzania pochodnych chinolinonu
Onkogeny często kodują składniki białkowe dróg przekazywania sygnałów, co prowadzi do pobudzania wzrostu komórkowego i procesu wywoływania mitozy. Ekspresja onkogenu w hodowlach komórkowych prowadzi do transformacji komórkowej charakteryzującej się zdolnością komórek do wzrostu na miękkim żelu agarowym i wzrostu komórek w postaci gęstych ognisk, wykazujących brak kontaktowego zahamowania wzrostu, które wykazują nie transformowane komórki. Mutacja i/lub nadmierna ekspresja niektórych onkogenów często towarzyszy ludzkim nowotworom. Szczególną grupę onkogenów znaną jako ras, zidentyfikowano u ssaków, ptaków, owadów, mięczaków, roślin, grzybów i drożdży. Rodzina ssaczych onkogenów ras obejmuje trzy główne grupy („izoformy): onkogenów H-ras, K-ras i N-ras. Kod onkogenów ras dla blisko spokrewnionych białek jest ogólnie znany jako p21ras. Z chwilą przyłączenia do błony komórkowej, postacie mutantów lub onkogenów p21ras bę dą zapewniać sygnał dla transformacji i niekontrolowanego wzrostu złośliwych komórek nowotworowych. W celu osiągnięcia tego potencjału transformacji, prekursor onkoproteiny p21ras musi przejść enzymatycznie katalizowaną farnezylację reszty cysternowej zlokalizowanej na karboksylowym końcu tetrapeptydu. W związku z powyższym, inhibitory enzymów, które katalizują tę modyfikację białkowej transferazy farnezylowej, będą zapobiegać przyłączeniu p21ras do błony komórkowej i blokować odchylony od normy wzrost nowotworów transformowanych przez ras. W związku z powyższym, ogólnie akceptuje się to w stanie techniki, że inhibitory transferazy farnezylowej mogą być bardzo użyteczne jako środki przeciwnowotworowe dla nowotworów, w których ras przyczyniają się do transformacji.
Ponieważ zmutowane onkogenicznie postacie ras często znajduje się w wielu przypadkach nowotworów u ludzi, a zwłaszcza ponad 50% przypadków raka okrężnicy i trzustki, (Kohl i wsp., Science, tom 260, 1834-18837, 1993), zasugerowano, że inhibitory transferazy farnezylowej mogą być bardzo użyteczne przeciwko tym rodzajom nowotworu.
W europejskim zgł oszeniu EP-0371564 opisano (1H -azol-1-ilometylo)-podstawioną pochodną chinoliny i chinolinonu, które tłumią eliminację kwasów retinojowych z osocza. Niektóre z tych związków wykazują także zdolność do hamowania tworzenia się androgenów z progestyn i/lub hamowania działania kompleksu enzymu aromatazy.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że nowe związki, wszystkie zawierające podstawnik fenylowy w 4-położeniu 1,8-upierścienionego ugrupowania 2-chinolinonu, zawierającego związany przez azot lub węgiel imidazol, wykazują właściwości hamowania białkowej transferazy farnezolowej.
Niniejszy wynalazek dotyczy 1,8-upierścienionej pochodnej chinolinonu podstawionej N- lub C-związanym imidazolem o wzorze (I)
w którym linia przerywana oznacza ewentualne wiązanie; X oznacza atom tlenu lub siarki;
PL 191 564 B1
-A- oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze
| -CH=CH- | (a-1), | -CH2-CH2-O- | (a-5), |
| -CH2-CH2- | (a-2), | -CH=N- | (a-8), |
| -CH2-CH2-CH2- | (a-3) | -N=N- | (a-9) lub |
| -CH2-O- | (a-4), | -CO-NH- | (a-10); |
w którym ewentualnie jeden atom wodoru moż e być zastą piony C1-4-alkilem lub grupą Ar1;
R1 i R2 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, hydroksyl, atom chlorowca, grupę cyjanową, C1-6-alkil, trichlorowcometyl, trichlorowcometoksyl, C2-6-alkenyl, C1-6-alkoksyl, hydroksy-C1-6-alkoksyl, C1-6-alkoksy-C1-6-alkoksyl, C1-6-alkoksykarbonyl, amino-C1-6-alkoksyl, mono- lub di(C1-6-alkilo) amino-C1-6-alkoksyl, grupę Ar2-C1-6-alkil, Ar2-oksyl, Ar2-C1-6-alkoksyl;
R3 i R4 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, grupę cyjanową, C1-6-alkil, C1-6-alkoksyl, grupę Ar3-oksylową, grupę C1-6-alkilotio, grupę di(C1-6-alkilo)-aminową, trichlorowcometyl, trichlorowcometoksyl;
R5 oznacza rodnik o wzorze
w którym R13 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, Ar4 , C1-6-alkil, hydroksy-C1-6-alkil, C1-6-alkoksy-C1-6-alkil, C1-6-alkoksyl, grupę C1-6-alkilotio, grupę aminową, C1-6-alkoksykarbonyl, C1-6-alkilo-S(O)-C1-6-alkil lub C1-6-alkilo-S(O)2-C1-6-alkil;
R14 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil lub di(C1-4-alkilo)aminosulfonyl;
R6 oznacza atom wodoru, hydroksyl, atom chlorowca, lub rodnik o wzorze
-O-R7 (e-1); lub
-N-R8R9 (e-3);
w którym
R7 oznacza atom wodoru;
R8 oznacza atom wodoru;
R9 oznacza atom wodoru;
a Ar1do Ar4 niezależ nie od siebie są wybrane z grupy obejmują cej fenyl; lub fenyl podstawiony atomem chlorowca, C1-6-alkilem, C1-6-alkoksylem lub trifluorometylem; farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem albo sterochemicznej odmiany izomerycznej tego związku.
R13 może także oznaczać wiązanie z jednym z atomów azotu w pierścieniu imidazolowym o wzorze (d-1). W tym przypadku znaczenia R13, gdy położenie jest ograniczone do wią zania z atomem azotu, R13 oznacza atom wodoru, Ar4, C1-6-alkil, hydroksy-C1-6-alkil, C1-6-alkoksy-C1-6-alkil, C1-6-alkoksykarbonyl, C1-6-alkilo-S(O)-C1-6-alkil lub C1-6-alkilo-S(O)2-C1-6-alkil.
Stosowane poprzednio określenie atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu i jodu; określenie C1-4-alkil oznacza nasycone grupy węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierające 1-4 atomów węgla, takie jak np. metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metyloetyl, 2-metylopropyl, itp.; określenie C1-6-alkil oznacza C1-4-alkil i ich wyższe homologi o 5 do 6 atomach węgla, np. pentyl, 2-metylobutyl, heksyl, 2-metylopentyl, itp.; C2-6-alkenyl oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę węglowodorową zawierającą jedno podwójne wiązanie o 2 do 6 atomach węgla, taką jak np. etenyl, 2-propenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl, 3-metylo-2-butenyl, itp. Określenie „S(O) oznacza grupę sulfinylową, a „S(O)2 oznacza grupę sulfonylową.
Wspomniane wyżej farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami oznaczają terapeutycznie czynną postać soli addycyjnej nietoksycznego kwasu, które mogą tworzyć związki o wzorze (I). Związki o wzorze (I), które wykazują właściwości zasadowe można przekształcać w ich sól addycyjną z kwasem, przez poddanie tej zasady działaniu odpowiedniego kwasu. Odpowiednie kwasy obejmują, na przykład, kwasy nieorganiczne, takie jak kwasy chlorowcowodorowe, np, kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy; kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i tym podobne kwasy; lub kwasy organiczne, takie jak np. kwas octowy, kwas propionowy, kwas hydroksyoctowy, kwas mlekowy, kwas pirogronowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy (tj. kwas butanodiowy), kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas metano4
PL 191 564 B1 sulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas cykloheksylosulfamowy, kwas salicylowy, kwas p-aminosalicylowy, kwas embonowy i podobne kwasy.
Stosowane tu określenie sole addycyjne obejmuje także hydraty i sole addycyjne z rozpuszczalnikami, które mogą tworzyć związki o wzorze (I). Przykładami takich postaci są np. hydraty, solwaty z alkoholami itp.
Stosowane tu określenie stereochemiczne odmiany izomeryczne oznacza wszystkie możliwe związki składające się z takich samych atomów połączonych w taką samą sekwencję wiązań ale mających różne trójwymiarowe struktury, które nie dają zmienić się wewnętrznie, w których mogą występować związki o wzorze (I). Jeśli nie podano lub nie wskazano inaczej, chemiczna nazwa związku oznacza mieszaninę wszystkich możliwych odmian stereochemicznych, które te związki mogą tworzyć. Mieszaniny te obejmują wszystkie diastereoizomery i/lub enancjomery podstawowej struktury cząsteczkowej tego związku. Zakresem niniejszego wynalazku objęte są wszystkie stereochemiczne odmiany izomeryczne związków o wzorze (I), zarówno w czystej postaci jak i mieszaninie z każdą inną postacią.
Pewne związki o wzorze (I) mogą także występować w ich tautomerycznych odmianach. Chociaż takie odmiany nie są dokładnie wskazane w niniejszym wzorze, to uważa się, że są objęte zakresem niniejszego wynalazku.
Ilekroć używa się symbolu -A- to oznacza on dwuwartościową grupę o wzorze (a-4), (a-5) lub (a-8), to korzystnie ugrupowanie CH2 lub CH jest związane z atomem azotu ugrupowania 2-chinolinowego związku o wzorze (I) lub związków pośrednich o wzorach (II), (IV), (VI) i (VII).
Ilekroć używa się określenia „związek o wzorze (I) to obejmuje ono także farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i wszystkie odmiany stereoizomeryczne.
Interesująca grupa związków obejmuje te związki o wzorze (I), w którym stosuje się jedno lub wiele następujących ograniczeń:
a) linia przerywana oznacza ewentualne wiązanie;
b) X oznacza O lub S;
c) R1 i R2 niezależnie od siebie są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom chlorowca, C1-6-alkil, C1-6-alkoksyl, trichlorowcometyl lub trichlorowcometoksyl; a zwłaszcza atom wodoru, atom chlorowca lub C1-4-alkil;
d) R3 i R4 niezależnie od siebie są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom chlorowca, C1-6-alkil, C1-6-alkoksyl, trichlorowcometyl, trichlorowcometoksyl; a zwłaszcza atom wodoru, atom chlorowca, C1-4-alkil lub C1-4-alkoksyl;
e) R5 oznacza rodnik o wzorze (d-1), w którym R13 oznacza atom wodoru lub C1-6-alkil; albo R5 oznacza rodnik o wzorze (d-2), w którym R13 oznacza atom wodoru lub C1-6-alkil i R14 oznacza atom wodoru lub C1-6-alkil;
f) R2 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub grupę o wzorze -NR8R9, w którym R8 oznacza atom wodoru; a zwłaszcza R6 oznacza atom wodoru, hydroksyl, atom chlorowca lub grupę aminową;
g) symbol -A- oznacza rodnik (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a- 5), (a-8), (a-9) lub (a-10).
Szczególną grupę związków stanowią te związki o wzorze (I), w którym linia przerywana oznacza wiązanie; X oznacza O lub S; R2 oznacza atom wodoru, a R1 oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru, a zwłaszcza 3-chloro; R4 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru, a zwłaszcza 4-chloro; R5 oznacza rodnik o wzorze (d-1), w którym R13 oznacza atom wodoru lub C1-6-alkil; i R6 oznacza atom wodoru.
Inną szczególną grupę związków stanowią te związki o wzorze (I), w którym linia przerywana oznacza wiązanie; X oznacza O lub S; R2 oznacza atom wodoru, a R1 oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru, a zwłaszcza 3-chloro; R4 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru, a zwłaszcza 4-chloro; R5 oznacza rodnik o wzorze (d-2), w którym R13 oznacza atom wodoru lub C1-6-alkil; i R14 oznacza atom wodoru lub C1-4-alkil; i R6 oznacza atom wodoru, hydroksyl, atom chlorowca lub grupę aminową.
Korzystnymi związkami są te związki o wzorze (I), w którym linia przerywana oznacza wiązanie; X oznacza atom tlenu; R1 oznacza 3-chloro; R2 oznacza atom wodoru; R3 oznacza 4-chloro; R4 oznacza atom wodoru; R5 oznacza rodnik o wzorze (d-1), w którym R13 oznacza atom wodoru l ub C1-4-alkil; R6 oznacza atom wodoru, a symbol -A- oznacza (a-1), (a-2) lub (a-3).
Innymi korzystnymi związkami są te związki o wzorze (I), w którym linia przerywana oznacza wiązania; X oznacza atom tlenu; R1 oznacza 3-chloro; R2 oznacza atom wodoru; R3 oznacza 4-chloro; R4 oznacza atom wodoru; R5 oznacza rodnik o wzorze (d-2), w którym R13 oznacza atom
PL 191 564 B1 wodoru, a R14 oznacza C1-4-alkil; R6 oznacza grupę aminową; a symbol -A- oznacza rodnik o wzorze (a-1), (a-2) lub (a-3).
Najkorzystniejszymi związkami o wzorze (I) są związki:
7-(3-chlorofenylo)-9-[(4-chlorofenylo)-1H-imidazol-1-ilometylo]-2,3-dihydro-1H,5H-benzo[ij]chinolizyn-5-on;
7-(3-chlorofenylo)-9-[(4-chlorofenylo)-1H-imidazol-1-ilometylo]-1,2-dihydro-4H-pirolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on;
8-[amino(4-chlorofenylo)(1-metylo-1H-imidazo1-5-ilo)-metylo]-6-(3-chlorofenylo)-1,2-dihydro-4H-pirolo[3,2,1-ij]-chinolin-4-on; i
8-[amino(4-chlorofenylo)(1-metylo-1H-imidazo1-5-ilo)-metylo]-6-(3-chlorofenylo)-2,3-dihydro-1H, 5H-benzo[ij]-chinolizyn-5-on; albo stereoizomeryczna postać lub farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna tego związku z kwasem.
Związki o wzorze (I), w którym R6 oznacza hydroksyl i R5 oznacza rodnik o wzorze (d-2), w którym R14 oznacza C1-6-alkil, przy czym związki te będą oznaczone jak związki o wzorze (I-a-1), można wytwarzać poddając reakcji pośredni keton o wzorze (II) ze związkiem pośrednim o wzorze (III-l). Omówiona reakcja wymaga obecności odpowiedniej silnej zasady, takiej jak, na przykład, butylolitu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak, na przykł ad, tetrahydrofuran i obecności odpowiedniej pochodnej silanowej, takiej jak, na przykład, trietylochlorosilan. Podczas procesu obróbki, pośrednia pochodna silanowa ulega hydrolizie. Można także stosować inne procedury z innymi grupami zabezpieczającymi analogicznymi do pochodnych silanowych.
(l-a-2)
PL 191 564 B1
Także związki o wzorze (I), w którym R6 oznacza hydroksyl i R5 oznacza rodnik o wzorze (d-2), w którym R14 oznacza atom wodoru, przy czym związki te będą oznaczone jako (I-a-2), można wytwarzać poddając reakcji pośredni keton o wzorze (II) ze związkiem pośrednim o wzorze (III-2), w którym PG oznacza grupę zabezpieczającą, taką jak, na przykład, grupę sulfonylową, np. grupę dimetyloaminosulfonylową, którą można usuwać po reakcji addycji. Omawianą reakcję prowadzi się w sposób analogiczny do sposobu wytwarzania związków o wzorze (I-a-1), po czym usuwa się grupę zabezpieczającą PG, z wytworzeniem związków o wzorze (I-a-2).
Związki o wzorze (I-g), zdefiniowane jako związki o wzorze (I), w którym R5 oznacza rodnik o wzorze (d-1), można wytwarzać drogą N-alkilowania zwią zku poś redniego o wzorze (XVIII) za pomocą związku pośredniego o wzorze (XVII), w którym W oznacza odpowiednia grupę odszczepialną, taką jak, na przykład, atom chloru, atom bromu, metanosulfonyloksyl lub benzenosulfonyloksyl. Reakcję można prowadzić w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak, na przykład, acetonitryl i ewentualnie w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak, na przykład, węglan sodowy, węglan potasowy lub trietyloamina. Mieszanie może przyspieszać szybkość reakcji. Reakcję można dogodnie prowadzić w temperaturze mieszczącej się między temperaturą pokojową i temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej wobec powrotu skroplin.
Związki o wzorze (I-g) można także wytwarzać drogą N-alkilowania związku pośredniego o wzorze (XIX), w którym Y oznacza atom węgla lub siarki, taki jak, np. 1,1'-karbonylodiimidazol, za pomocą odpowiedniego związku o wzorze (XVI).
Wspomnianą reakcję można dogodnie prowadzić w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak, np. tetrahydrofuran, ewentualnie w obecności zasady, takiej jak wodorek sodowy i w temperaturze mieszczą cej się w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej w warunkach powrotu skroplin.
Związki o wzorze (I-g) można także wytwarzać poddając reakcji związek pośredni o wzorze (XVII) z amoniakiem i nastę pnie poddaje się dział aniu izotiocyjanianem, w sposób opisany w europejskim opisie patentowym EP-0293978, od str. 12, wiersz 33 do str. 13, wiersz 20.
PL 191 564 B1
Związki o wzorze (I-a) można przekształcać w związki o wzorze (I-b), zdefiniowane jako związki o wzorze (I), w którym R6 oznacza atom wodoru, droga poddania zwią zków o wzorze (I-a) odpowiednim warunkom redukującym, takim jak, np. mieszaniu z kwasem octowym w obecności formamidu.
Ponadto, związki o wzorze (i-a) można przekształcać w związki o wzorze (I-c), w którym R6 oznacza atom chlorowca, drogą reakcji związków o wzorze (I-a) z odpwiednim środkiem chlorowcującym, takim jak, np. chlorek tionylu lub tribromek fosforu. Następnie, związki o wzorze (I-c) można poddawać działaniu reagenta o wzorze H-NR8R9, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, otrzymując związki o wzorze I-d).
Związek o wzorze (I-f), zdefiniowany jako związek o wzorze (I), w którym X oznacza atom siarki, można wytwarzać poddając reakcji odpowiedni związek o wzorze (I-e), zdefiniowany jako związek o wzorze (I), w którym X oznacza atom tlenu, z reagentem typu pentasiarczek fosforu lub odczynnik Lawesson'a, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak, na przykład, pirydyna.
PL 191 564 B1
Związek pośredni o wzorze (II-b), zdefiniowany jako związek pośredni o wzorze (II), w którym linia przerywana oznacza wiązanie, można wytwarzać drogą utleniania związku pośredniego o wzorze (II-a), zdefiniowanego jako związek pośredni o wzorze (II), w którym linia przerywana nie oznacza wiązania, zgodnie ze znanymi ze stanu techniki sposobami utleniania, takimi jak, na przykład, poddawanie działaniu bromu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak bromobenzen lub poddawanie działaniu jodu, w obecności kwasu octowego i octanu potasowego.
Wspomniana reakcja utleniania może dawać wzrost produktów ubocznych, gdy dwuwartościowy rodnik -A- ulega utlenianiu. Przykładowo, utlenianie związków pośrednich o wzorze (II-a), w którym -A- oznacza rodnik (a-2), może dawać zwią zki poś rednie o wzorze (II-b), w którym -Aoznacza rodnik (a-1).
Związki pośrednie o wzorze (XVI), w którym R6 oznacza atom wodoru, przy czym związki te oznaczono wzorem (XVI-a), można wytwarzać poddając reakcji związek pośredni o wzorze (II) z odpowiednim ś rodkiem redukującym, takim jak borowodorek sodowy, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak, np. metanol. Ewentualnie, związki pośrednie o wzorze (XVI) można przekształcać w związki pośrednie o wzorze (XVII), w którym R6 oznacza atom wodoru, przy czym związki te będą przedstawione wzorem (XVII-a), przez poddanie działaniu związku o wzorze (XVI-a) odpowiedniego reagenta, takiego jak, np. chlorek metanosulfonyloksylu lub środka chlorowcującego, takiego jak, np. POCl3 lub SOCl2.
Związki pośrednie o wzorze (II-a) można wytwarzać drogą reakcji związków pośrednich o wzorze (IV) ze związkami pośrednimi o wzorze (V), w obecności polikwasu fosforowego (PPA), w temperaturze mieszczącej się między temperaturą pokojową i temperaturą wrzenie mieszaniny reakcyjnej wobec powrotu skroplin. Ewentualnie, reakcję te można przeprowadzać w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji.
PL 191 564 B1
Alternatywnie, związek pośredni o wzorze (II-a) można wytwarzać drogą dwuetapowej syntezy przez cyklizację związku pośredniego o wzorze (IV), w obecności polikwasu fosforowego (PPA) i następnie poddanie tak otrzymanego związku pośredniego o wzorze (VI) działaniu związku pośredniego o wzorze (VIII), w obecnoś ci PPA. Wspomniana dwuetapowa synteza moż e być przeprowadzona w „jednym naczyniu lub, jeżeli jest to pożądane, związki pośrednie o wzorze (VI) można także wyodrębniać i oczyszczać przed reakcją ze związkami pośrednimi o wzorze (V).
Związki pośrednie o wzorze (IV) możną wytwarzać przez poddanie związków pośrednich o wzorze (VIII), w którym X oznacza atom tlenu lub siarki, a Z oznacza hydroksyl lub atom chlorowca, działaniu związku pośredniego o wzorze (VII), w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak np. dichlorometan, i w obecności zasady, takiej jak, np. trietyloamina, w celu wychwycenia kwasu uwalniającego się podczas reakcji.
Związki pośrednie o wzorze (II-b-1), będące związkami pośrednimi o wzorze (II-b), w którym X oznacza atom tlenu, a -A'- oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze (a-4) lub (a-5), moż na wytwarzać wychodząc ze związku pośredniego o wzorze (IX). Wspomniane związki pośrednie o wzorze (IX) dogodnie wytwarza się przez zabezpieczanie odpowiednich znanych ze stanu techniki ketonów. Związki pośrednie o wzorze (IX) miesza się ze związkami pośrednimi o wzorze (X), w obecności zasady, takiej jak wodorotlenek sodowy, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak alkohol, np. metanol.
PL 191 564 B1
Tak otrzymane związki pośrednie o wzorze (XI) przekształca się w związki pośrednie o wzorze (XII), w obecnoś ci odpowiedniego reagenta, takiego jak, kwas, np. TiCl3, w obecnoś ci wody; lub drogą uwodorniania, w kwasowych warunkach, w obecności odpowiedniego katalizatora, np. platyny na węglu; i następnie poddaje się działaniu bezwodnika octowego. Związki pośrednie o wzorze (XII) ulegają zamknięciu pierścienia w obecności zasady, takiej jak, na przykład, tert-butanolanu sodowego i następnie poddaje się je hydrolizie, z wytworzeniem związków pośrednich o wzorze (XIII). Po przekształceniu grupy metoksylowej związków pośrednich o wzorze (XVIII) do grupy hydroksylowej przez poddanie działaniu odpowiedniego środka, takiego jak, np. tribromek boru, związki pośrednie o wzorze (XIV) poddaje się działaniu związku pośredniego o wzorze, w którym A' oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze (a-4) lub (a-5), z wytworzeniem związków pośrednich o wzorze (II-b-1).
R2 R4
Związki o wzorze (I) i pewne związki pośrednie mają w swojej strukturze co najmniej jedno stereogeniczne centrum. To centrum stereogeniczne możne być przedstawione konfiguracją R lub S.
PL 191 564 B1
Związki o wzorze (I) wytworzone wyżej opisanymi sposobami są na ogół racemicznymi mieszaninanmi enancjomerow, które można rozdzielać jeden od drugiego za pomocą znanych ze stanu techniki sposobów rozdzielania. Racemiczne związki o wzorze (I) można przekształcać w odpowiednie odmiany diastereoizomerycznej soli poddając reakcji z odpowiednim chiralnym kwasem. Wspomniane odmiany diastereoizomerycznej soli następnie rozdziela się, na przykład, drogą selektywnej lub frakcjonowanej krystalizacji i enancjomery uwalnia się z nich za pomocą alkali.
Alternatywny sposób wyodrębniania odmian enancjomerycznych związków o wzorze (I) polega na cieczowej chromatografii z zastosowaniem nieruchomej fazy stacjonarnej. Wspomniane czyste stereochemiczne odmiany izomeryczne mogą także pochodzić od odpowiednich czystych stereochemicznie odmian izomerycznych odpowiednich związków wyjściowych, pod warunkiem, że reakcja będzie zachodzić specyficznie. Jeżeli pożądany jest specyficzny stereoizomer, to korzystnie, związek ten będzie syntezowany za pomocą stereospecyficznych sposobów wytwarzania. W sposobach korzystnie będą stosowane enancjomerycznie czyste substancje wyjściowe.
Związki o wzorze (I), farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i odmiany stereoizomeryczne takich związków, wykazują wartościowe właściwości farmakologiczne w tym, że hamują transferazę białka farnezylowego (FPTase), co można wykazać za pomocą wyników otrzymanych w przykładach farmakologicznych C-1 i C-2.
Ponadto, uważa się, że związki o wzorze (I), w którym R5 oznacza rodnik o wzorze (d-2) mogą także hamować transferazę geranylogeranylową (GGTase).
Wynalazek niniejszy zapewnia sposób hamowania nieprawidłowego wzrostu komórek, w tym komórek transformowanych, przez podawanie skutecznej ilości związku według wynalazku. Nieprawidłowy wzrost komórek dotyczy wzrostu komórek niezależny od normalnych mechanizmów regulatorowych (np. utrata hamowania kontaktowego). Obejmuje to nieprawidłowy wzrost: (1) komórek nowotworowych (raka) wyrażających aktywowany onkogen ras; (2) komórek nowotworowych, w których białko ras jest aktywowane jako wynik onkogenicznej mutacji innego genu; łagodnych i złośliwych komórek innych proliferatywnych chorób, w których występuje odchylająca się od normy aktywacja ras. Ponadto, w literaturze zasugerowano, że onkogeny ras nie tylko uczestniczą we wzroście raka in vivo przez bezpośredni wpływ na wzrost komórek nowotworowych ale także działają niebezpośrednio, tj. ułatwienie indukowanego nowotworem rozwoju naczyń (J. Rak i wsp., Cancer Research, 55, 4575-4580, 1995). Z tego powodu, farmakologiczne bombardowanie onkogenów mutanta ras mogłoby prawdopodobnie tłumić wzrost guza litego in vivo, w części, przez hamowanie indukowanego rakiem rozwoju naczyń.
Wynalazek niniejszy zapewnia także sposób hamowania wzrostu nowotworu przez podanie skutecznej ilości związku według niniejszego wynalazku, osobnikowi, np. ssakowi (a bardziej szczegółowo człowiekowi) potrzebującemu takiego leczenia. A zwłaszcza, wynalazek zapewnia sposób hamowania wzrostu nowotworu wyrażającego aktywowany onkogen ras, przez podanie skutecznej ilości związków według niniejszego wynalazku. Przykładami nowotworów, które mogą być hamowane są, ale bez ograniczenia do nich, rak płuc (np. gruczolakorak), raki trzustki (np. rak trzustki, taki jak, na przykład, zewnątrz wydzielniczy rak trzustki), raki okrężnicy (np. rak jelita grubego, taki jak, np. gruczolakorak okrężnicy i gruczolak okrężnicy), raki krwiotwórcze układu limfatycznego (np. białaczka limfoblastyczna, chłoniak z komórkami-B, chłoniak Burkitt'a), białaczka szpikowa przewlekła (na przykład, ostra białaczka mielocytowa (AML), rak pęcherzykowy tarczycy, zespół mielodysplastyczny (MDS), nowotwory pochodzenia mezenchymalnego (np. włókniakomięsak i mięśniakomięsak prążkowany), czerniaki, potworniaki złośliwe, nerwiaki niedojrzałe, glejaki, łagodny nowotwór skóry (np. rogowiaki kolczystokomorkowe), rak sutka, rak nerek, rak jajnika, rak pęcherza i rak naskórkowy.
Wynalazek może także zapewnić sposób hamowania chorób proliferacyjnych, zarówno łagodnych jak i ostrych, w których białka ras są aktywowane jako wynik onkogenicznej mutacji w genach, tj. sam gen ras nie jest aktywowany przez mutację do postaci onkogenicznej, za pomocą wspomnianego hamowania, prowadzi się przez podawanie skutecznej ilości wyżej opisanych związków, osobnikowi potrzebującemu takiego leczenia. Za pomocą związków według wynalazku można hamować, przykładowo, łagodne proliferacyjne zaburzenie nerwiakowłókniakowatości lub nowotwór, w którym ras jest aktywowany z powodu mutacji lub nadekspresji onkogenów kinazy tyrozynowej.
W związku z powyższym, niniejszy wynalazek ujawnia związki o wzorze (I) do stosowania jako lek, a także zastosowanie związków o wzorze (I) do wytwarzania leku do leczenia jednego lub wielu wyżej wymienionych stanów.
PL 191 564 B1
Ze względu na ich użyteczne właściwości farmakologiczne, przedmiotowe związki można formułować w różne postacie farmaceutyczne, zależności od drogi podawania.
W celu wytworzenia ś rodków wedł ug wynalazku skuteczną ilość danego związku, w postaci zasady lub soli addycyjnej z kwasem, jako substancji czynnej, łączy się w jednorodną mieszaninę z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Nośnik ten może mieć różną postać w zależności od postaci preparatu przeznaczonego do podawania. Te środki farmaceutyczne korzystnie wytwarza się w postaci dawkowanej, korzystnie odpowiedniej do podawania doustnego, doodbytniczego, lub wstrzykiwania pozajelitowego.
Przykładowo, przy wytwarzaniu środków w postaci dawkowanej do podawania doustnego, można stosować dowolne zwykłe nośniki farmaceutyczne, takie jak na przykład woda, glikole, oleje, alkohole, itp., w przypadku doustnych preparatów ciekłych, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory; względnie nośniki stałe, takie jak skrobie, cukry, kaolin, środki poślizgowe, środki wiążące, środki dezintegrujące, itp. w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Ze względu na łatwość podawania, tabletki i kapsułki stanowią najkorzystniejsze postacie dawkowane do podawania doustnego, w którym to przypadku oczywiście stosuje się stałe nośniki farmaceutyczne.
W środkach do podawania pozajelitowego, noś niki zwykle zawierają jałową wodę, co najmniej w większej części, jakkolwiek mogą zawierać inne składniki, na przykład polepszające rozpuszczalność. Można, na przykład, wytwarzać roztwory do wstrzykiwania, w których nośnik stanowi roztwór solanki, roztwór glukozy lub mieszaninę roztworów solanki i glukozy. Można także wytwarzać zawiesiny do wstrzykiwania, w których stosuje się odpowiednie ciekłe nośniki, środki suspendujące itp. W środkach przeznaczonych do podawania przez skórę, nośnik ewentualnie zawiera środek polepszający wnikanie i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie w połączeniu z różnego rodzaju dodatkami w mniejszych ilościach, które nie wywierają znaczącego szkodliwego wpływu na skórę. Dodatki takie mogą ułatwiać podawanie przez skórę i/lub mogą być pomocne przy wytwarzaniu żądanych środków. Środki te można podawać w różny sposób, np. jako plaster zapewniający wnikanie przez skórę, miejscowo lub jako maść.
Szczególnie korzystnie, w celu łatwego podawania i ujednolicenia dawki, wyżej wspomniane środki farmaceutyczne sporządza się w postaci jednostkowej dawki. Stosowane w opisie i zastrzeżeniach określenie postać dawki jednostkowej odnosi się do fizycznie odrębnych jednostek odpowiednich jako dawka jednostkowa, przy czym każda jednostka zawiera określoną ilość składnika czynnego, obliczoną w celu wywołania pożądanego skutku terapeutycznego, w połączeniu z wymaganym nośnikiem farmaceutycznym. Przykładami takich postaci jednostkowych są tabletki (w tym tabletki znaczone i powlekane), kapsułki, pigułki, opakowania zawierające proszek, opłatki, roztwory i zawiesiny do wstrzykiwania, opakowania zawierające objętość łyżeczki deserowej i łyżki stołowej, itp., oraz ich posegregowane wielokrotności.
Specjaliści w leczeniu takich chorób będą mogli z łatwością określić skuteczną ilość na podstawie wyników przedstawionych poniżej testów. Na ogół uważa się, że skuteczna dawka terapeutyczna będzie równała się od 0,01 mg/kg do 100 mg/kg masy ciała, a zwłaszcza od 0,05 mg/kg do 10 mg/kg masy ciała. Może być korzystne podawanie żądanej dawki w dwóch, trzech, czterech lub wielu dawkach podzielonych, w odpowiednich przedziałach czasowych w ciągu dnia. Takie poddawki można formułować jako dawki jednostkowe, na przykład, zawierające 0,5 do 500 mg, a zwłaszcza 1 mg do 200 mg substancji czynnej na postać dawki jednostkowej.
Następujące przykłady ilustrują wynalazek nie ograniczając jego zakresu.
Cześć doświadczalna
W dalszej części „ACN oznaczą acetonitryl, „THF oznacza tetrahydrofuran, DIPE oznaczaeter diizopropylowy, „DCM oznacza dichlorometan, „DMF oznaczą N,N-dimetyloformamid.
Dla niektórych związków o wzorze (I), doświadczalnie nie określono absolutnej konfiguracji stereochemicznej. W tych przypadkach sterochemiczne odmiany izomeryczne, które wyodrębniono jako pierwsze oznaczono jako „A, a które wyodrębniono jako drugie oznaczono jako „B bez dalszego odniesienia się do ich rzeczywistej konfiguracji stereochemicznej.
A. Wytwarzanie związków pośrednich
P r z y k ł a d A.1.
W temperaturze pokojowej, do roztworu indoliny (20 g) w DCM (200 ml) dodano trietyloaminę (9,2 ml) i mieszaninę ochłodzono do 5°C. Kroplami dodano roztwór chlorku m-chlorocynamoilu (40 g) w DCM (100 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Dodano wodę , warstwę organiczną zdekantowano, przemyto wodą, wysuszono, przesączono i odparowano. PozoPL 191 564 B1 stałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: cykloheksan/octan etylu 90/10), otrzymując 41 g (73%) 1-[3-(3-chlorofenylo)-1-okso-2-propenylo]-2,3-dihydro-1H-indolu (związek pośredni 37).
W podobny sposób zsyntezowano 1-[3-(3-chlorofenylo)-1-okso-2-propenylo)-1,2,3,4-tetrahydrochinolinę (związek pośredni 38).
P r z y k ł a d A.2
Związek pośredni 37 (40 g) i polikwas fosforowy (350 g) mieszano i ogrzewano w 140°C przez 16 godzin. Dodano kwas 4-chlorobenzoesowy (44 g), roztwór mieszano i ogrzewano w 140°C przez 2 godziny i 30 minut. Mieszaninę ochłodzono do 80°C, ostrożnie dodano lód i mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej. Osad przesączono, przemyto wodą i alkalizowano wodnym roztworem amoniaku. Osad roztworzono w DCM i przesączono. Warstwę organiczną wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 99,5/0,5 do 99/1), otrzymując 12 g (20%) (±)-8-(4-chlorobenzoilo)-6-(3-chlorofenylo)-1,2,5,6-tetrahydro-4H-pirolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on (związek pośredni 11).
W podobny sposób zsyntezowano (±)-9-(4-chlorobenzoilo)-7-(3-chlorofenylo-2,3,6,7-tetrahydro1H,5H-benzo[ij]-chinolizyn-5-on (związek pośredni 8).
P r z y k ł a d A.3
W temperaturze pokojowej, do roztworu związku pośredniego 11 (34,2 g) w bromobenzenie (300 ml) kroplami dodano mieszaninę bromu (4,2 ml) w bromobenzenie (80 ml). Mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez całą noc. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i zalkalizowano wodnym roztworem amoniaku. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozdzielono między DCM i wodę. Warstwę organiczną wyodrębniono, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: DCM). Zebrano dwie frakcje, otrzymując 16 g 8-(4-chlorobenzoilo)-6-(3-chlorofenylo)-1,2-dihydro-4H-pirolo[3,2,1-ij]chinolin-4-onu (związek pośredni 24) i 2,1 g (6,2%) 8-(4-chloro-benzoilo)-6-(3-chlorofenylo)-4H-pirolo[3,2,1-ij]chinolin-4-onu (związek pośredni 25).
P r z y k ł a d A.4
Mieszaninę związku pośredniego (9) (20,9 g), jod (32,8 g) i octan potasowy (19 g) w kwasie octowym (150 ml) mieszano w 130°C przez 3 dni. Ciepłą mieszaninę wylano na lód i NaHSO3 i wyekstrahowano DCM. Warstwę organiczną wyodrębniono, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano aż do suchości. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 99/1 do 97/3). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość roztworzono w eterze dietylowym, przesączono i wysuszono, otrzymując 16,9 g (81%) 8-(4-chlorobenzoilo)-1,2-dihydro-6-fenylo-4H-pirolo[3,2,1-ij]chinolin-4-onu (związek pośredni 21).
P r z y k ł a d A.5
a) Mieszaninę (4-chlorofenylo)(3-metoksy-4-nitrofenylo)-metanonu (40,7 g), 1,2-etanodiolu (31,2 ml) i kwasu 4-metylobenzenosulfenowego (5,31 g) w metylobenzenie (320 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin z zastosowaniem urzą dzenia Dean-Stark'a. Mieszaninę przemyto roztworem K2CO3 (10%) i wyekstrahowano DCM. Warstwę organiczną wyodrębniono, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość przekrystalizowano z DIPE. Osad odsączono i wysuszono, otrzymując 22,48 g (50,4%) 2-(4-chlorofenylo)-2-(3-metoksy-4-nitrofenylo)-1,3-dioksolanu (związek pośredni 39).
b) Do roztworu wodorotlenku sodowego (11,25 g) w metanolu (91 ml) dodano związek pośredni (39) (22,48 g) i 3-chlorobenzenoacetonitryl (15 ml). Mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 24 godzin. Dodano lodowatą wodę. Osad odsączono, przemyto wodą oraz etanolem i wysuszono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/cykloheksan 60/40). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 8,5 g (27,3%) 3-(3-chlorofenylo)-5-[2-(4-chlorofenylo)-1,3-dioksolan-2-ylo]-7-metoksy-2,1-benzoizoksazolu (związek pośredni 40).
c) Mieszaninę związku pośredniego (40) (14 g) w stężonym HCl (3,5 ml) i THF (140 ml) uwodorniano pod ciśnieniem 2,4x105 Pa (2,4 bar) przez 6 godzin, jako katalizator stosując platynę na węglu (5%; 1,4 g) w obecności 10% roztworu tiofenu w metanolu (0,35 ml). Po wychwyceniu odpowiedniej ilości H2, katalizator przesączono przez celit i przesącz odparowano do suchości. Pozostałość roztworzono w 2-propanonie i DIPE. Osad przesączono i wysuszono, otrzymując 11,8 g (84,3%) [2-amino-5-(4-chlorobenzoilo)-3-metoksyfenylo](3-chlorofenylo)metanonu (związek pośredni 41).
PL 191 564 B1
d) Mieszaninę związku pośredniego (41) (11,7 g) i bezwodnika octowego (28 ml) w toluenie (150 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 24 godzin. Rozpuszczalnik odparowano aż do suchości. Produkt zastosowano bez dalszego oczyszczania, otrzymując 14,5 g N-acetylo-N-[2-(3-chlorobenzoilo)-4-(4-chlorobenzoilo)-6-metoksyfenylo]acetamidu (związek pośredni 42)
e) Do mieszaniny związku pośredniego (42) (14,5 g) w eterze dimetylowym (150 ml) dodano porcjami tert-butanolan potasowy (13,5 g). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin i następnie poddano hydrolizie. Rozpuszczalnik odparowano. Dodano wodę. Mieszaninę wyekstrahowano DCM i zdekantowano. Warstwę organiczną wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano aż do suchości, otrzymując 11 g (86,6%) 6-(4-chlorofenylo)-4-(3-chlorofenylo)-8-metoksy2(1H)-chinolinonu (związek pośredni 43).
f) W 0°C, do mieszaniny związku pośredniego (43) (10 g) w DCM (100 ml) dodano kroplami roztwór tribromku boru w DCM (1M; 95 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez całą noc, a następnie poddano hydrolizie, zalkalizowano roztworem K2CO3 (10%) i wyekstrahowano CH2Cl2/CH3OH 90/10. Warstwę organiczną wyodrębniono, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano aż do suchości. Produkt zastosowano bez dalszego oczyszczania, otrzymując 9,6 g 6-(4-chlorofenylo)-4-(3-chlorofenylo)-8-hydroksy-2(1H)-chinolinonu (związek pośredni 44)
g) Mieszaninę związku pośredniego (44) (15 g), 1,2-dibromoetanu (12,6 ml), węglanu potasowego (20,2 g) i chlorku trikaprylilometyloamoniowego (Aliguat 336) (1,6 ml) w ACN (120 ml) i DCM (180 ml) mieszano w 50°C przez 24 godzin i następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano wodę. Mieszaninę zdekantowano i wyekstrahowano DCM. Warstwę organiczną wyodrębniono, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano aż do suchości. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/EtOAc 95/5). Zebrano dwie czyste frakcje i ich rozpuszczalniki odparowano, otrzymując 4,5 g (28,6%) 9-(4-chlorofenylo)-7-(3-chlorofenylo)-2,3- dihydro-5H-pirydo[1,2,3-de]-1,4-benzoksazyn-5-onu (związek pośredni 45).
h) W 5°C, do mieszaniny związku pośredniego (45) (2,5 g) w metanolu (30 ml) i THF (30 ml) dodano borowodorek sodowy (NaBH4) (0,21 g). Mieszaninę mieszano w 5°C przez 30 minut, a następnie poddano hydrolizie, wyekstrahowano DCM i zdekantowano. Warstwę organiczną wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano aż do suchości, otrzymując 2,3 g (±)-7-(3-chlorofenylo)-9[(4-chlorofenylo)hydroksymetylo-2,3-dihydro-5H-pirydo[1,2,3-de]-1,4-benzoksazyn-5-onu (związek pośredni 46).
i) Mieszaninę związku pośredniego (46) (2,3 g) w chlorku tionylu (30 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano aż do suchości. Produkt zastosowano bez dalszego oczyszczania, otrzymując 2,6 g (±)-9-[chloro(4-chlorofenylo)metylo]-7-(3-chlorofenylo)-2,3-dihydro-5H-pirydo[1,2,3-de]-1,4-benzoksazyn-5-onu (związek pośredni 47).
W podobny sposób także zsyntezowano (±)-8-[chloro(4-chlorofenylo)metylo]-6-(3-chlorofenylo)2H, 4H-oksazolo[5,4,3-ij]chinolin-4-on (związek pośredni 48).
P r z y k ł a d A.6
Związek pośredni (37) (23 g) i polikwas fosforowy (PPA) (120 g) mieszano w 140°C przez 24 godziny. Mieszaninę wlano do lodowatej wody, przesączono, przemyto wodą, mieszano w NH3 (wodny roztwór), przemyto wodą i wyekstrahowano DCM. Warstwę organiczną wyodrębniono, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: DCM). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano. Część tej frakcji przekrystalizowano z układu eter dietylowy/2-propanon. Osad przesączono i wysuszono, otrzymując 0,6 g (±)-6-(3-chlorofenylo)-1,2,5,6-tetrahydro-4H-pirolo-[3,2,1-ij]chinolin-4-onu (związek pośredni 3).
P r z y k ł a d A.7
a) Do mieszaniny 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazyny (17,8 g) w DCM (200 ml) dodano pirydynę (25 ml). Mieszaninę ochłodzono w łaźni lodowej i wlano do mieszaniny chlorku m-chlorocynamoilu (33 g) w DCM (100 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez całą noc. Dodano wodę i mieszaninę zdekantowano. Warstwę organiczną wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano aż do suchości, otrzymano pozostałość, którą oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: cykloheksan/octan etylu 80/20) i przekrystalizowano z układu ACN/eter dietylowy, otrzymując 26 g (65,8%) 4-[3-(3-chlorofenylo)-1-okso-2-propen-1-ylo]-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoksazyny (związek pośredni 51).
PL 191 564 B1
b) Do mieszaniny związku pośredniego (51) (5 g) w chlorobenzenie (50 ml) dodano AlCl3 (7,2 g). Mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze 80°C w warunkach powrotu skroplin w przez 2 godziny, a następnie wlano do lodu i wyekstrahowano DCM. Warstwę organiczną wyodrębniono, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość roztworzono w DCM, przesączono, przemyto układem CH2Cl2/eter dietylowy i wysuszono, otrzymując pozostałość, którą oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 99/1), otrzymując 3,4 g (62%) (±)-7-(3-chlorofenylo)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pirydo[1,2,3-de]-1,4-benzoksazyn-5-onu (związek pośredni 7).
P r z y k ł a d A.8
a) W atmosferze azotu, w -70°C, do mieszaniny 1-metyloimidazolu (2,94 g) w THF (50 ml) dodano butylolit (1,6 M w heksanach, 22,4 ml). Mieszaninę mieszano w -70°C przez 30 minut. Dodano chlorek trietylosililu (6 ml). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej -70°C. Dodano butylolit (1,6 M w heksanach, 22,4 ml). Mieszaninę mieszano w -70°C przez 1 godzinę, a następnie pozostawiono do ogrzania się do -15°C i ochłodzono do -70°C. Porcjami dodano związek pośredni 12 (3,8 g). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do -10°C. Dodano wodę i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu i małą ilością metanolu. Warstwę organiczną wyodrębniono, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,2). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 4 g (88%) (±)-4-(3-chlorofenylo)-6-[(4-chlorofenylo)hydroksy(1-metylo-1H-imidazo1-5-ilo)metylo]-8-metoksy-2(1H)-chinolinonu (związek pośredni 49).
b) W 10°C, do roztworu związku pośredniego (49) (2,8 g) w DCM (30 ml) dodano kroplami roztwór tribromku boru w DCM (l M; 27,6 ml) . Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Powoli dodano wodę. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez całą noc. Osad przesączono, przemyto wodą i wysuszono, otrzymując 2,9 g (100%) (±)-4-(3-chlorofenylo)-6-[(4-chlorofenylo)hydroksy(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-8-hydroksy-2(1H)-chinolinonu (związek pośredni 50).
P r z y k ł a d A.9
W temperaturze pokojowej, do roztworu związku poś redniego (23) (2,9 g) w metanolu (20 ml) i THF (10 ml) dodano porcjami borowodorek sodowy (0,51 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę wlano do wody i odparowano. Dodano metanol, mieszaninę wyekstrahowano DCM i zdekantowano. Warstwę organiczną wysuszono, przesączono i odparowano, otrzymując 2,9 g (100%) (±)-7-(3-chlorofenylo)-9-[hydroksy(4-chlorofenylo)metylo]-2,3-dihydro-1H,5Hbenzo[ij]-chinolizyn-5-onu (związek pośredni 52).
W podobny sposób zsyntezowano (±)-7-(3-chlorofenylo)-9-[hydroksy(4-chlorofenylo)metylo]2,3,6,7-tetrahydro-1H,5H-benzo[ij]chinolizyn-5-on (związek pośredni 53).
P r z y k ł a d A.10
W temperaturze pokojowej, do roztworu zwią zku poś redniego (52) (2,6 g) i trietyloaminy (4,1 ml) w DCM (30 ml) dodano kroplami chlorek metanosulfonylu (1,6 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę wlano do wody i zdekantowano. Warstwę organiczną wysuszono, przesączono i odparowano, otrzymując 3,4 g (±)-7-(3-chlorofenylo)-9-[hydroksy(4-chlorofenylo)metylo]-2,3,6,7-tetrahydro-1H,5H-benzo[ij]chinolizyn-5-onu (związek pośredni 54).
P r z y k ł a d A.11
a) W temperaturze pokojowej, do mieszaniny kwasu 2-amino-5-bromo-3-nitro-benzoesowego (55 g) w DCM (700 ml) dodano porcjami 1,1'-karbonylodiimidazol (41 g). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Dodano chlorowodorek N-metoksymetanoaminy (24,6 g). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez całą noc i poddano hydrolizie za pomocą wody. Osad przesączono i przesącz zdekantowano. Warstwę organiczną wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano aż do suchości. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/octan etylu 98/2). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano. Osad roztworzono w HCl 3N (250 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Osad przesączono, przemyto wodą i wysuszono, otrzymując 23 g 2-amino-5-bromo-N-metoksy-N-metylo-3-nitrobenzamidu (związek pośredni 55, t.t. 129°C).
b) Podczas utrzymywania temperatury 50-60°C, do mieszaniny magnezu (7,7 g) w małej ilości THF dodano kroplami mieszaninę 1-bromo-3-chlorofenylu (37,3 ml) w THF (300 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i ochłodzono do 5°C. Kroplami dodano mieszaninę związku pośredniego (55) (30,7 g) w THF (300 ml). Mieszaninę mieszano w 5°C przez 15 minut, poddano hydrolizie, wyekstrahowano octanem etylu, przesączono przez celit i zdekantowano. Warstwę
PL 191 564 B1 organiczną wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano aż do suchości. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/cykloheksanon 50/50). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 17,5 g (46,4%) (2-amino-5-bromo-3-nitrofenylo)(3-chlorofenylo)metanonu (związek pośredni 56, t.t. 134°C).
c) W temperaturze pokojowej, do roztworu związku pośredniego (56) (16 g) w THF (230 ml) dodano TiCl3 (15% roztwór w H2O, 400 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez całą noc. Dodano wodę i mieszaninę wyekstrahowano dwukrotnie DCM. Połączone warstwy organiczne przemyto 10% roztworem K2CO3, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 18 g (2,3-diamino-5-bromofenylo)(3-chlorofenylo)metanon (związek pośredni 57).
d) Mieszaninę związku pośredniego (57) (18 g) i bezwodnika octowego (19 ml) w toluenie (400 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny i następnie pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Osad przesączono, przemyto DIPE i wysuszono, otrzymując 13,2 g (90%) N,N'-[5-bromo-3-(3-chlorobenzoilo)-1,2-fenyleno]diacetamidu (związek pośredni 58).
e) W temperaturze pokojowej, do mieszaniny związku pośredniego (58) (13,2 g) w DME (140 ml) dodano tert-butanolan potasowy (18 g). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez całą noc. Dodano wodę i mieszaninę zobojętniono za pomocą HCl 3N. Osad przesączono, przemyto wodą oraz DIPE i wysuszono, otrzymując 10,75 g (86%) N-[6-bromo-4-(3-chlorofenylo)-1,2-dihydro-2-okso-8-chinolinylo]-acetamidu (związek pośredni 59).
f) Mieszaninę związku pośredniego (59) (10,75 g), jodku metylu (3,57 ml) i Ag2CO3 (16,93 g) w DMF (150 ml) mieszano w 80°C w atmosferze azotu przez 90 minut. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia się do temperatury pokojowej. Dodano wodę. Mieszaninę przesączono przez celit, przemyto wodą i wyekstrahowano DCM. Warstwę organiczną wyodrębniono, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano, otrzymują c 10,9 g (98%) N-[6-bromo-4-(3-chlorofenylo)-2-metoksy-8-chinolinylo]acetamidu (związek pośredni 60).
g) W -70°C, w atmosferze azotu, do mieszaniny związku pośredniego (60) (5 g) w THF (70 ml) dodano kroplami butylolit (1,6 M w heksanach, 18,5 ml). Mieszaninę mieszano w -70°C przez 30 minut, pozostawiono do ogrzania się do -40°C i ponownie ochłodzono do -70°C. Dodano (4-chlorofenylo)(1-metylo-1H-imidazo1-5-ilo)metanon (6,5 g). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i następnie poddano hydrolizie. Dodano octan etylu. Warstwę organiczną wyodrębniono, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano aż do suchości. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,1). Zebrano czyste frakcje i odparowano, przekrystalizowano z 2-propanonu, ACN i DIPE, otrzymując 1,3 g (32,5%) (±)-N-[4-(3-chlorofenylo)-6-[(4-chlorofenylo)hydroksy(1-metylo-1H-imidazo1-5-ilo)metylo]-2-metoksy-8-chinolinylo)acetamidu (związek pośredni 61, t.t. 143°C).
h) Mieszaninę związku pośredniego (61) (3 g) w HBr (48% w H2O, 45 ml) i 1,4-dioksanu (40 ml) mieszano w 80°C przez 3 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, wlano do lodu, nasyconego stałym K2CO3 i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wyodrębniono, wysuszono, przesączono, odparowano i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,5). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość roztworzono w CH3OH i DIPE. Osad przesączono i wysuszono, otrzymując 0,4 g (55%) (±)-8-amino-4-(3-chlorofenylo)-6-[(4-chlorofenylo)hydroksy(1-metylo-1H-imidazo1-5-ilo)-metylo]-2(1H)-chinolinonu (związek pośredni 62).
W tabelach I-1 do I-2 wyszczególniono zwią zki poś rednie, które wytworzono zgodnie z jednym z powyż szych przykł adów.
PL 191 564 B1
T a b e l a I-1:
| Związek pośredni nr | Prz. nr | -A- | R1 | R2 | Dane fizyczne |
| 1 | A.6 | -(CH2)3- | 3-Cl | H | - |
| 2 | A. 6 | -(CH2)2- | 3-Br | H | - |
| 3 | A.6 | -(CH2)2- | 3-Cl | H | t.t. 138°C |
| 4 | A.6 | -(CH2)2- | 4-Cl | H | |
| 5 | A.6 | -(CH2)2- | 3-Cl | 4-Cl | |
| 6 | A.6 | -(CH2)2- | 3-CH3 | H | - |
| 7 | A.7 | -(CH2*)2-O- | 3-Cl | H | - |
*: ugrupowanie CH2 jest związane z atomem azotu ugrupowania 2-chinolinonu.
T a b e l a I-2:
PL 191 564 B1
| Zw.poś. nr | Prz.nr | ===== | -A- | R1 | R2 | R3 | Dane fiz. |
| 8 | A.2 | pojedyncze | -(CH2)3- | 3-Cl | H | 4-Cl | t.t.176°C |
| 9 | A.2 | pojedyncze | -(CH2)2- | H | H | 4-Cl | - |
| 10 | A.2 | pojedyncze | -(CH2)2- | 3-Br | H | 4-Cl | - |
| 11 | A.2 | pojedyncze | -(CH2)2- | 3-Cl | H | 4-Cl | t.t.140°C |
| 12 | A.2 | pojedyncze | -(CH2)2- | 3-Cl | H | 4-F | - |
| 13 | A.2 | pojedyncze | -(CH2)2- | 3-Cl | H | 3-Cl | - |
| 14 | A.2 | pojedyncze | -(CH2)2- | 3-Cl | 4-Cl | 4-Cl | - |
| 15 | A.2 | pojedyncze | -(CH2)2- | 3-Cl | H | H | - |
| 16 | A.2 | pojedyncze | -(CH2)2- | 3-Cl | H | 4-CH3 | - |
| 17 | A.2 | pojedyncze | -(CH2)2- | 3-Cl | H | 2-Cl | - |
| 18 | A.2 | pojedyncze | -(CH2)2- | 3-Cl | H | 4-OCH3 | - |
| 19 | A.2 | pojedyncze | -(CH2)2- | 4-Cl | H | 4-Cl | - |
| 20 | A.2 | pojedyncze | -(CH2)2- | 3-CH3 | H | 4-Cl | - |
| 21 | A.4 | podwójne | -(CH2)2- | H | H | 4-Cl | - |
| 22 | A.4 | podwójne | -(CH2)2- | 3-Br | H | 4-Cl | - |
| 23 | A.4 | podwójne | -(CH2)3- | 3-Cl | H | 4-Cl | t.t 194°C |
| 24 | A.3 | podwójne | -(CH2)2- | 3-Cl | H | 441 | t.t 191°C |
| 25 | A.3 | podwójne | -CH=CH- | 3-Cl | H | 4-Cl | - |
| 26 | A.5 | podwójne | -(CH2)*)2-O- | 3-Cl | H | 4Cl | t.t 135°C |
| 27 | A.5 | podwójne | -CH2*-O- | 3-Cl | H | 4-Cl | t.t 154°C |
| 28 | A.4 | podwójne | -(CH2)2- | 3-Cl | H | 4-F | - |
| 29 | A.4 | podwójne | -(CH2)2- | 3-Cl | H | 3-Cl | - |
| 30 | A.4 | podwójne | -(CH2)2- | 3-Cl | 4-a | 4-Cl | - |
| 31 | A.4 | podwójne | -(CH2)2- | 3-Cl | H | H | |
| 32 | A.4 | podwójne | -(CH2)2- | 3-Cl | H | 4-CH3 | - |
| 33 | A.4 | podwójne | -(CH2)2- | 3-Cl | H | 2-Cl | - |
| 34 | A.4 | podwójne | -(CH2)2- | 3-Cl | H | 4-OCH3 | - |
| 35 | A.4 | podwójne | -(CH2)2- | 4-Cl | H | 4-Cl | |
| 36 | A.4 | podwójne | -(CH2)2- | 3-CH3 | H | 4-Cl |
*: ugrupowanie CH2- jest związane z atomem azotu ugrupowania 2-chinolononu
B. Wytwarzanie związków finalnych
P r z y k ł a d B.1
Roztwór 1-metyloimidazolu (4,55 ml) w THF (200 ml) ochłodzono do -70°C. Dodano butylolit (1,6 M w heksanach, 35,9 ml) i mieszaninę mieszano w -70°C przez 30 minut. Dodano chlorek trietylosililu (10,4 ml) i mieszaninie pozwolono na powolne ogrzanie się do temperatury pokojowej. Mieszaninę ochłodzono do -70°C i kroplami dodano butylolit (1,6 M w heksanach 35,9 ml). Mieszaninę mieszano w -70°C przez 1 godzinę i następnie pozwolono na ogrzanie się jej do -15°C. Łaźnię usunięto i mieszaninę ochłodzono do -70°C. Dodano związek poś redni (24) (20 g) i mieszaninę mieszano w -70°C przez 30 minut. Mieszaninę poddano hydrolizie i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wyodrębniono, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1), otrzymując
PL 191 564 B1 g (±)-6-(3-chlorofenylo)-8-[(4-chlorofenylo)hydroksy(1-metylo-1H-imidazo1-5-ilo)metylo]-1,2-dihydro-4H-pirolo[3,2,1-ij]chinolin-4-onu (związek 5, t.t. 213,6°C).
P r z y k ł a d B.2
Mieszaninę związku 1 (2,5 g) w formamidzie (10 ml) i kwasu octowego (20 ml) mieszano w 160°C przez 4 godziny.
Mieszaninę wylano na lód, zalkalizowano za pomocą wodnego roztworu amoniaku i wyekstrahowano DCM. Warstwę organiczną wyodrębniono, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość roztworzono w układzie 2-propanon/DIPE. Osad odsączono i wysuszono, otrzymując 1 g (41%) monohydratu (±)-6-(3-chlorofenylo)-8-[(4-chlorofenylo)(1-metylo-1H-imidazo1-5-ilo)metylo]-1,2-dihydro-4H-pirolo[3,2,1-ij]-chinolin-4-onu (związek 6, t.t 147,0°C).
P r z y k ł a d B.3
Mieszaninę związku 5 (2 g) w chlorku tionylu (8 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez całą noc. Rozpuszczalnik odparowano do suchości. Produkt użyto bez dalszego oczyszczania, otrzymując 2,07 g (100%) monochlorowodorku (±)-8-[chloro(4-chlorofenylo)-(1-metylo-1H-imidazo1-5-ilo)metylo]-6-(3-chlorofenylo)-1,2-dihydro-4H-pirolo[3,2,1-ij]chinolin-4-onu (związek 7).
P r z y k ł a d B.4
W temperaturze pokojowej, mieszaninę związku 7 (2,07 g) w THF (15 ml) wlano do wodnego roztworu amoniaku (40 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, a następnie wyekstrahowano DCM i zdekantowano. Warstwę organiczną wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: toluen/2-propanol/ NH4OH 50/50/1). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość przekrystalizowano z układu CH2Cl2/eter dietylowy. Osad odsączono i wysuszono, otrzymując 0,65 g (±)-8-[amino(4-chlorofenylo)(1-metylo-1H-imidazo1-5-ilo)metylo]-6-(3-chlorofenylo)-1,2-dihydro-4H-pirolo[3,2,1-ij]chinolin-4-onu (związek 8).
P r z y k ł a d B.5
Związek 8 (12,4 g) wyodrębniono i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej z chiralną fazą nad Chiracel OD (eluent: 100% CH3OH). Zebrano dwie grupy czystych frakcji. Rozpuszczalnik z pierwszej grupy frakcji odparowano. Pozosta ł ość przekrystalizowano z 2-propanolu (200 ml) i DIPE (200 ml). Osad odsączono i wysuszono, otrzymując 4,4 g (A)-8-[amino(4-chlorofenylo)(1-metylo-1Himidazo1-5-ilo)metylo]-6-(3-chlorofenylo)-1,2-dihydro-4H-pirolo[3,2,1-ij]chinolin-4-onu (związek 9;
[a]20D = -27,94° (c = 9,1 mg/ml w metanolu)). Rozpuszczalnik z drugiej grupy frakcji odparowano. Pozostałość przekrystalizowano z 2-propanolu (250 ml) i DIPE (350 ml). Osad odsączono i wysuszono, otrzymując: 4,1 g (B)-8-[amino(4-chlorofenylo)(1-metylo-1H-imidazo1-5-ilo)metylo]-6-(3-chlorofenylo)-1,2-dihydro-4H-pirolo[3, 2,1-ij]chinolin-4-onu (związek 10; [a]20D = +28,21° (c = 9 mg/ml w metanolu).
P r z y k ł a d B.6
Mieszaninę związku pośredniego (50) (2,7 g), dibromometanu (3 ml) i węglanu potasowego (2,8 g) w DMF (90 ml) mieszano w 80°C przez 3 godziny. Dodano wodę. Mieszaninę przesączono przez celit, przemyto wodą i wyekstrahowano DCM. Warstwę organiczną wyodrębniono, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0,2). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość przekrystalizowano z 2-propanonu i eteru dietylowego. Osad odsączono i wysuszono, otrzymując 0,86g (31%) (+)-6-(3-chlorofenylo)-8-[(4-chlorofenylo)hydroksy(1-metylo-1H-imidazo1-5-ilo)metylo]-2H,4H-oksazolo[5,4,3-ij]chinolin-4-onu (związek 15).
P r z y k ł a d B.7
Mieszaninę związku 6 (1,2 g) i siarczku fosforu (2,4 g) w pirydynie (30 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 6 godzin, a następnie wlano do wody. Osad przesączono, obficie zroszono wodą, roztworzono w DCM, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano do suchości. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość przekrystalizowano z ACN i DIPE. Osad odsączono i wysuszono, otrzymując 0,36 g (29,2%) (±)-6-(3-chlorofenylo)-8-[(4-chlorofenylo)(1-metylo-1H-imidazo1-5-ilo)metylo]-1,2-dihydro- 4H-pirolo[3,2,1-ij]chinolino-4-tionu (związek 27).
PL 191 564 B1
P r z y k ł a d B.8
Mieszaninę związku pośredniego (62) (1,8 g) i acetimidanu etylu (0,9 g) w metanolu (40 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Rozpuszczalnik odparowano do suchości. Pozostałość roztworzono w DCM i K2CO3 (roztwór 10% w H2O). Warstwę organiczną wyodrębniono, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,5). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość przekrystalizowano z DIPE. Osad odsączono i wysuszono, otrzymując 0,4 g (21,2%) (+)-6-(3-chlorofenylo)-8-[(4-chlorofenylo)hydroksy(1-metylo-1H-imidazo1-5-ilo)metylo]-2-metylo-4H-imidazo[4,5,1-ij]-chinolin-4-onu (związek 30, t.t. 170°C).
W podobny sposób wytworzono takż e (±)-6-(3-chlorofenylo)-8-[(4-chlorofenylo)hydroksy(1-metylo-1H-imidazo1-5-ilo)metylo]-2-fenylo-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-4-onu (związek 31).
P r z y k ł a d B.9
Mieszaninę związku pośredniego (62) (2,1 g) i 1,1'-karbonylodiimidazolu (4,1) w THF (60 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Mieszaninę wlano do wody i wyekstrahowano DCM. Warstwę organiczną wyodrębniono, przemyto wodą, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano do suchości. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/0,5). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość przekrystalizowano z CH3OH i DIPE. Osad odsą czono i wysuszono, otrzymują c 0,7 g (31,8%) (±)-6-(3-chlorofenylo)-8-[(4-chlorofenylo)-hydroksy(1-metylo-1H-imidazo1-5-ilo)-metylo]-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolino-2,4(1H)-dionu (związek 34; t.t 256°C).
P r z y k ł a d B.10
Mieszaninę związku pośredniego (62) (2,1 g) w wodzie (21 ml) i kwasie siarkowym (36 N, 42 ml) ochłodzono do 5°C w łaźni lodowej. Podczas utrzymywania temperatury 5°C, kroplami dodano NaNO2 (3,6 ml; roztwór 80 g/100 ml). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę na łaźni lodowej, wlano do lodowatej wody, zalkalizowano stężonym roztworem NH4OH i wyekstrahowano DCM. Warstwę organiczną wyodrębniono, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97,5/2,5/0,1). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość przekrystalizowano z 2-propanonu i DIPF. Osad odsą czono i wysuszono, otrzymują c 0,35 g (16,3%) (±)-6-(3-chlorofenylo)-8-[(4-chlorofenylo)-hydroksy(1-metylo-1H-imidazo1-5-ilo)metylo]-4H-1,2,3-triazolo[4,5,1-ij]chinolin-4-onu (związek 35, t.t. 226°C).
P r z y k ł a d B.11
Mieszaninę związku pośredniego (54) (3,4 g) i imidazolu (2,01 g) w ACN (40 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Mieszaninę odparowano, a pozostałość roztworzono w DCM. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1). Zebrano czyste frakcje i odparowano. Krystalizacja z octanu etylu i DIPE dała 1,9 g (65%) (±)-7-(3-chlorofenylo)-9-[(4-chlorofenylo)-1H-imidazol-1-ilometylo]-2,3-dihydro-1H,5H-benzo [ij]chinolizyn-5-onu (związek 36, t.t. 195,2°C).
P r z y k ł a d B.12
W temperaturze pokojowej, do roztworu zwią zku poś redniego (53) (5,4 g) w THF (70 ml) dodano 1,1'-karbonylodiimidazol (4 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Dodano wodę i mieszaninę wyekstrahowano DCM. Warstwę organiczną wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej nad ż elem krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97,5/2,5/0,1). Zebrano czyste frakcje i odparowano. Pozostałość dodatkowo oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: cykloheksan/2-propanol/NH4OH 80/20/0,1). Zebrano czyste frakcje i odparowano. Pozostałość roztworzono w eterze dietylowym i przesączono, otrzymując 1,3 g (22%) (±)-7-(3-chlorofenylo)-9-[(4-chlorofenylo)-1H-imidazol-1-ilometylo]-2,3,6,7-tetrahydro-1H,5H-benzo[ij]chinolizyn-5-onu (związek 37, t.t. 93,6°C).
P r z y k ł a d B.13
Mieszaninę związku pośredniego (48) (2,3 g) i imidazolu (1,8 g) w ACN (50 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godzin. Rozpuszczalnik odparowano do suchości. Pozostałość roztworzono w DCM, przemyto wodą i zdekantowano. Warstwę
PL 191 564 B1 organiczną wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano do suchości. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość przekrystalizowano z ACN i DIPE. Osad odsączono i wysuszono, otrzymując 1,3 g (±)-6-(3-chlorofenylo)-8-[(4-chlorofenylo)-1H-imidazol-1-ilometylo]-2H,4H-oksazolo[5,4,3-ij]chinolin-4-onu (związek 52).
P r z y k ł a d B.14
Do mieszaniny związku 38 (3 g) w pirydynie (40 ml) dodano siarczek fosforu (6 g). Mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 6 godzin. Dodano lodowatą wodę. Osad przesączono, przemyto wodą i roztworzono w DCM. Warstwę organiczną wyodrębniono, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano do suchości. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98,5/1,5). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość przekrystalizowano z ACN i DIPE. Osad przesączono i wysuszono, otrzymując 1,1 g (±) -6-(3-chlorofenylo)-8-[(4-chlorofenylo)-1H-imidazol-1-ilo-metylo]-1,2-dihydro-4H-pirolo[3,2,1-ij]chinolino-4-tionu (związek 50).
W tabelach F-1 i F-3 wyszczególniono zwią zki, które wytworzono zgodnie z jednym z powyż szych przykładów.
T a b e l a F-1:
| Zw.nr | Prz.nr | X | -A- | R1 | R2 | R3 | R4 | R6 | Dane fiz. |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
| 1 | B.1 | O | -(CH2)2- | H | H | 4-Cl | H | OH | t.t. 240°C |
| 2 | B.3 | O | -(CH2)2- | H | H | 4-Cl | H | Cl | (2) |
| 3 | B.4 | O | -(CH2)2- | H | H | 4-Cl | H | NH2 | t.t. 218°C |
| 4 | B.1 | O | -(CH2)2- | 3-Br | H | 4-Cl | H | OH | t.t. 210°C |
| 5 | B.1 | O | -(CH2)2- | 3-Cl | H | 4-Cl | H | OH | t.t. 213,6°C |
| 6 | B.2 | O | -(CH2)2- | 3-Cl | H | 4-Cl | H | H | t.t. 147,0°C;(1) |
| 7 | B.3 | O | -(CH2)2- | 3-Cl | H | 4-Cl | H | Cl | (2) |
| 8 | B.4 | O | -(CH2)2- | 3-Cl | H | 4-Cl | H | NH2 | t.t. 165°C |
| 9 | B.5 | O | -(CH2)2- | 3-Cl | H | 4-Cl | H | NH2 | (A); [a]20D = -27,94° |
| 10 | B.5 | O | -(CH2)2- | 3-Cl | H | 4-Cl | H | NH2 | (B); [a]20D = +28,21° |
| 11 | B.1 | O | -(CH2)3- | 3-Cl | H | 4-Cl | H | OH | t.t. 210°C(rozkł.) |
| 12 | B.1 | O | -(CH2)3 | 3-Cl | H | 4-Cl | H | OH | t.t. 232°C;(2) |
| 13 | B.3 | O | -(CH2)3 | 3-Cl | H | 4-Cl | H | Cl | (2) |
PL 191 564 B1 cd. tabeli F-1
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
| 14 | B.4 | O | -(CH2)3 | 3-Cl | H | 4-Cl | H | NH2 | t.t. 190°C |
| 15 | B.6 | O | -(CH2*-O- | 3-Cl | H | 4-Cl | H | OH | t.t. 196°C |
| 16 | B.3 | O | -(CH2)2-O- | 4-Cl | H | 4-Cl | H | Cl | (2) |
| 17 | B.1 | O | -(CH2*)2-O- | 3-Cl | H | 4-Cl | H | OH | t.t. 252°C |
| 18 | B.4 | O | -(CH2*)2-O- | 3-Cl | H | 4-Cl | H | NH2 | t.t. 210°C |
| 19 | B.1 | O | -(CH2)2- | 3-Cl | H | 4-F | H | OH | t.t. 224°C |
| 20 | B.3 | O | -(CH2)2- | 3-Cl | H | 4-F | H | Cl | (2) |
| 21 | B.4 | O | -(CH2)2- | 3-Cl | H | 4-F | H | NH2 | t.t. 235°C |
| 22 | B.1 | O | -(CH2)2- | 3-Cl | H | 3-Cl | H | OH | t.t. 220°C |
| 23 | B.1 | O | -(CH2)2- | 3-Cl | H | H | H | OH | t.t. 260°C |
| 24 | B.1 | O | -(CH2)2- | 3-Cl | H | 4-CH3 | H | OH | t.t. 245°C |
| 25 | B.1 | O | -(CH2)2- | 3-Cl | H | 2-Cl | H | OH | t.t. 210°C;(1) |
| 26 | B.1 | O | -(CH2)2- | 3-CH3 | H | 4-Cl | H | OH | t.t. 242°C |
| 27 | B.7 | O | -(CH2)2- | 3-Cl | H | 4-Cl | H | H | t.t. 138°C |
| 30 | B.7 | O | -CH(CH3)=N- | 3-Cl | H | 4-Cl | H | OH | t.t. 170°C |
| 31 | B.1 | O | -CH(C6H5)=N- | 3-Cl | H | 4-Cl | H | OH | t.t. 176°C |
| 32 | B.3 | O | -CH(C6H5)=N- | 3-Cl | H | 4-Cl | H | Cl | (1) |
| 33 | B.4 | O | -CH(C6H5)=N- | 3-Cl | H | 4-Cl | H | NH2 | t.t. 215°C |
| 34 | B.9 | O | -CO-NH- | 3-Cl | H | 4-Cl | H | OH | t.t. 256°C |
| 35 | B.10 | O | -N=N- | 3-Cl | H | 4-Cl | H | OH | t.t. 226°C |
*: ugrupowanie CH2 jest związane z atomem azotu ugrupowania 2-chinolononu; (1): hydrat (1:1);
(2): chlorowodorek (1:1).
T a b e l a F-2:
| Zw. nr | Prz. nr | X | -A- | R1 | R2 | R3 | R4 | R6 | Dane fiz. |
| 28 | B.1 | O | -(CH2)2- | 3-Cl | H | 4-Cl | H | OH | t.t 248°C |
| 29 | B.1 | O | -(CH2)2- | 3-Cl | H | 4-Cl | H | OH | (3); t.t 154°C |
(3): szczawian (1:1) wodzian (1:1)
PL 191 564 B1
T a b e l a F-3:
| Zw. nr | Prz. nr | ===== | -A- | X | R1 | R2 | R3 | Dane fiz. |
| 36 | B.ll | podwójne | -(CH2)3- | O | 3-Cl | H | 4-Cl | t.t. 195,2° |
| 37 | B. 12 | podwójne | -(CH2)3- | O | 3-Cl | H | 4-Cl | t.t. 93,6°C |
| 38 | B.ll | podwójne | -(CH2)2- | O | 3-Cl | H | 4-Cl | t.t. 204, 1°C |
| 39 | B.13 | podwójne | -(CH2)2- | O | 3-Cl | H | H | t.t. 200°C |
| 40 | B.13 | podwójne | -(CH2)2- | O | 3-Cl | H | 2-Cl | t.t. 216° |
| 41 | B.13 | podwójne | -(CH2)2- | O | 3-Cl | H | 3-Cl | t.t. 180°C |
| 42 | B.13 | podwójne | -(CH2)2- | O | 3-Cl | H | 4-F | t.t. 210°C |
| 43 | B.13 | podwójne | -(CH2)2- | O | 3-Cl | H | 4-CH3 | t.t. 210°C |
| 44 | B.13 | podwójne | -(CH2)2- | O | 3-Cl | H | 4-OCH3 | t.t. 120°C |
| 45 | B.13 | podwójne | -(CH2)2- | O | 3-Cl | 4-Cl | 4-Cl | U.210°C |
| 46 | B.13 | podwójne | -(CH2)2- | O | 4-Cl | H | 4-Cl | t.t. 190°C;(1) |
| 47 | B.13 | podwójne | -(CH2)2- | O | 3-CH3 | H | 4-Cl | t.t. 200°C |
| 48 | B.13 | podwójne | -(CH2)2- | O | 3-Br | H | 4-Cl | t.t. 196°C |
| 49 | B.13 | podwójne | -(CH2)2- | O | H | H | 4-Cl | t.t. 184°C;(1) |
| 50 | B. 14 | podwójne | -(CH2)2- | O | 3-Cl | H | 4-Cl | t.t. 253°C |
| 51 | B.11 | podwójne | -CH=CH- | O | 3-Cl | H | 4-Cl | t.t. 104°C |
| 52 | B.13 | podwójne | -(CH2*)-O- | O | 3-Cl | H | 4-Cl | t.t. 208°C |
| 53 | B.13 | podwójne | -(CH2*)-O- | O | 3-Cl | H | 4-Cl | t.t. 180°C |
*: ugrupowanie CH2 jest związane z atomem azotu ugrupowania 2-chinolononu; (1): sól szczawianu (2:3).
C. Przykład farmakologiczny
P r z y k ł a d C.1: „Próba, in vitro, hamowania białkowej transferazy farnezylowej
Ludzką białkową transferazę farnezylową wytwarza się zasadniczo w sposób opisany w publikacji (Y.Reiss i wsp., Methods: A Companion to Methods in Enzymology, tom 1, 241-245, 1990). Ludzkie komórki kostniakomięsaka, przekształcone przez wirusa Kirsten'a (KHOS) (American Type Culture Collection, Rockville, MD, USA), wyhodowane jako guzy lite w organizmach myszy lub wyhodowane jako monowarstwowe kultury komórkowe, stosuje się jako źródło ludzkiego enzymu. W skrócie, komórki lub guzy homogenizuje się w buforze zawierającym 50 mM Tris, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA i 0,2 mM fluorku fenylometylosulfonylu (pH 7,5). Następnie, homogenaty wiruje się 28000 x g w ciągu 60 minut i zbiera się supernatanty. Wywarza się frakcje 30-50% siarczanu amonowego i wytrą cony osad przeprowadza się ponownie w stan zawiesiny w małej objętości (10-20 ml) buforu do dializ, zawierającego 20 mM Tris, 1 mM ditiotreitolu i 20 μΜ ZnCl2. Frakcję siarczanu amonowego dializuje się przez całą noc, wobec dwóch zmian tego samego buforu. Materiał po dializie umieszcza się w 10 x 1 cm Q Fast Flow Sepharose (Pharmacia LKB Biotechnology Inc. Piscataway, NJ, USA), która wcześniej została
PL 191 564 B1 zrównoważona za pomocą 100 ml buforu do dializ, uzupełnionego 0,05 M NaCl. Kolumnę przemywa się za pomocą dodatkowej ilości 50 ml buforu do dializ i 0,05 M NaCl, a następnie z gradientem 0,05-0,25 M NaCl, wytworzonym w buforze do dializ. Aktywne enzymy eluuje się za pomocą liniowego gradientu 0,25-1,0 M NaCl, wytworzonym w buforze do dializ. Frakcje zawierające 4-5 ml eluatu kolumnowego zbiera się i analizuje na aktywność białkowej transferazy farnezylowej. Frakcje o aktywności enzymatycznej łączy się i uzupełnia 100 μΜ ZnCl2. Próbki enzymów przechowuje się zamrożone w temperaturze -70°C.
Aktywność białkowej transferazy farnezylowej mierzy się z zastosowaniem Farnesyl Transferase [3H] Scintillation Proximity Assay (Amersham International plc., Anglia), w warunkach podanych przez producenta. W celu przetestowania inhibitorów enzymu, substraty w postaci 0,20 pCi pirofosforanu [3H]-farnezylu i biotynylowanego laminy B peptydu (biotyna-YRASNRSCAIM), miesza się z badanym związkiem w buforze reakcyjnym zawierającym 50 mM HEPES, 30 mM MgCl2, 20 mM KCl, 5 mM ditiotreitolu, 0,01% Triton K-100. Badane związki dostarcza się w objętości 10 μl dimetylosulfotlenku (DMSO), aby uzyskać stężenia rzędu 1-10 μg/ml w końcowej objętości 100 pi. Następnie, mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury 37°C. Reakcje enzymatyczną rozpoczyna się dodając 20 pl rozcieńczonej, ludzkiej białkowej transferazy farnezylowej. Dodaje się wystarczającą ilość preparatu enzymatycznego, dla wytworzenia 4000-15000 cpm produktu reakcji, w czasie 60 minutowej reakcji inkubacji w temperaturze 37°C. Reakcję kończy się dodając STOP/odczynnika zatrzymującego reakcję opłaszczonego na perełkach produkcji (Amersham). Produkt reakcji, [3H]-farnezylo-(Cys)-biotyna lamin B peptyd, wychwytuje się przez streptawidynę opłaszczoną na perełkach. Ilość zsyntetyzowanego [%]-farnezylo-(Cys)-biotyny lamin B peptydu, w obecności lub pod nieobecność związków testowanych, była wyrażona ilością zliczeń na minutę (cpm) na liczniku Wallac Model 1480 Microbeta Liquid Scintillation Counter. Cpm produktu uznawano za aktywność białkową transferazy farnezylowej. Aktywność białkowej transferazy farnezylowej zaobserwowana w obecności związku testowanego, normalizowano w stosunku do aktywności transferazy farnezylowej w obecności 10% DMSO i wyrażano jako procent zahamowania. W oddzielnych badaniach, niektóre spośród testowanych związków, wykazujące 50% lub większe hamowanie aktywności białkowej transferazy farnezylowej, były oceniane pod względem zależności zahamowania aktywności enzymatycznej od stężenia. Wpływy testowanych związków w tych badaniach były obliczane jako IC50 (stężenie badanego związku wywołujące 50% zahamowanie aktywności enzymatycznej) z zastosowaniem programu komputerowego LGIC50, napisanego przez Science Information Division z R.W. Johnson Pharmaceutical Research Institute (Spring House, PA,USA) na komputerze VAX.
Stwierdzono, że związek 36 wykazuje IC50 przy stężeniu 21 nM, a związek 38 wykazuje IC50 przy stężeniu 15 nM.
P r z y k ł a d C.2: „Próba odwrócenia fenotypu komórki stransformowanej przez ras
Wprowadzenie zaktywowanych onkogenów, takich jak zmutowany gen ras do komórek NIH 3T3 myszy, konwertuje te komórki do przekształconego fenotypu. Komórki nabierają charakteru nowotworowego, wykazują niezależny wzrost w półpłynnym środowisku oraz tracą kontaktowe hamowanie. Utrata kontaktowego hamowania wytwarza kultury komórkowe, które nie tworzą już jednolitych monowarstw. Komórki, raczej narastają do wielokomórkowych guzków i rosną do bardzo wysokich gęstości nasycenia w plastikowych naczyniach do hodowli tkanek. Środki, takie jak inhibitory białkowej transferazy farnezylowej, które odwracają ras stransformowany fenotyp, przywracają komórkom kultury jednolity, monowarstwowy wzorzec wzrostu. To odwrócenie jest z łatwością monitorowane poprzez zliczanie ilości komórek na płytkach hodowli tkankowej. Przekształcone komórki będą osiągały wyższą liczbę komórek, niż komórki, które powróciły do nie przekształconego fenotypu. Związki, które odwracają przekształcony fenotyp, powinny wywoływać efekty przeciwnowotworowe w nowotworach zawierających mutacje genu ras.
Metodyka:
Związki testuje się w hodowli tkankowej komórek NIH 3T3, stransformowanych przez T24 zaktywowany, ludzki gen H-ras. Komórki posiewa się przy wyjściowej gęstości 200000 komórek na dołek (powierzchnia 9,6 cm2) na płytkach do hodowli tkankowej o sześciu dołkach. Testowane związki są natychmiast dodawane do 3,0 ml roztworu czynnika wzrostu komórkowego w 3,0 pl objętości DMSO, z końcowym stężeniem DMSO w roztworze czynnika wzrostu komórkowego, wynoszącym 0,1%. Testowane związki wprowadza się w stężeniach 5, 10, 50, 100 i 500 nM, razem z poddanym działaniu DMSO podłożem kontrolnym. (W przypadku wysokiej aktywności, obserwowanej przy 5 nM, testowany związek bada się nawet przy niższych stężeniach.) Komórkom pozwala się na 72 godzinny wzrost.
PL 191 564 B1
Następnie, komórki oddziela się za pomocą 1,0 ml komórkowego medium oddzielającego trypsynaEDTA i zlicza za pomocą licznika cząstek Coulter'a.
Pomiary:
Liczbę komórek, wyrażoną w ilości komórek na dołek, mierzy się za pomocą licznika Coulter Particle Counter. Wszystkie obliczenia są korygowane w stosunku do początkowej gęstości komórek, poprzez odjęcie 200000.
Kontrolna liczba komórek = [liczba komórek w hodowli kontrolnej inkubowanej z podłożem DMSO-200000]
Liczba komórek z testowanym związkiem = [liczba komórek w hodowli inkubowanej z testowanym związkiem - 200000] liczba komórek z testowanym związkiem % zahamowanie przez testowany związek = 1--x100% kontrolna liczba komórek
Wartość IC50 (tj. stężenia związku wymaganego do zahamowania aktywności enzymatycznej w 50%) została obliczona, jeśli dostępna była wystarczająca ilość danych i jest zestawiona w tabeli C.2.
T a b e l a C.2
| Zw. nr | ICso(nM) |
| 1 | 2 |
| 1 | 142 |
| 3 | 51 |
| 4 | 50 |
| 5 | 7,8 |
| 6 | 32 |
| 8 | 6,4 |
| 10 | 3,2 |
| 12 | 66 |
| 14 | 7,3 |
| 15 | 48 |
| 17 | 63 |
| 18 | >500 |
| 19 | 240 |
| 21 | 18 |
| 22 | 352 |
| 23 | 442 |
| 24 | 12 |
| 25 | 37 |
| 26 | 21 |
| 27 | 37,1 |
| 28 | 100 |
| 29 | 184 |
| 30 | 373 |
| 31 | >500 |
PL 191 564 B1 cd. tabeli C.2
| 1 | 2 |
| 33 | 73,1 |
| 34 | >500 |
| 35 | >500 |
| 40 | >500 |
| 41 | >500 |
| 44 | 353 |
| 45 | >500 |
| 48 | >500 |
| 49 | >500 |
| 51 | >500 |
| 53 | >500 |
P r z y k ł a d C. 3: „Inhibitor białkowej transferazy farnezylowej w modelu nowotworu wtórnego
Enzym białkowej transferazy farnezylowej katalizuje 0 kowalencyjne przyłączanie ugrupowania farnezylowego pochodzącego z pirofosforanu farnezylu do produktu onkogenu p21ras Kieruje on przyłączaniem p21ras do błony komórkowej. Raz przyłączony do błon komórkowych, mutant lub postacie onkogenowe p21ras będą zapewniać sygnał do transformacji i niekontrolowanego wzrostu komórek nowotworu złośliwego. W związku z powyższym, inhibitory białkowej tranferazy farnezylowej będą zapobiegać przełączeniu do błony komórkowej p21ras i hamować wzrost nowotworów transformowanych przez ras.
Podskórnie, w region pachwinowy, myszy zaszczepiono aktywowanym 1 x 106 T24 ludzkim genem H-ras transformowanymi fibroblastycznymi komórkami NIH 3T3 (komórki T24). Po trzech dniach, w których pozwolono na ustabilizowanie się nowotworu, drogą doustnego podawania rozpoczęto podawanie testowanych związków. Testowane związki rozpuszczono w 20% roztworze β-cyklodekstryny w 0,1 N HCl i doustnie podano 0,1 ml roztworu związku na 10 g masy ciała myszy. Rutynowo podano dawki 6,25, 12,5 i 25 mg/kg. Zapewniając 15 dniowe leczenie, monitorowano masy ciała i wielkości nowotworów. Na koniec leczenia, zwierzęta uśmiercono i zważono nowotwory.
Określenie „średnia masa nowotworu leczonego nośnikiem oznacza średnią masę nowotworu 10 do 15 myszy, poddanych leczeniu testowanym związkiem.
Określenie „średnia masa nowotworu oznacza średnią masę nowotworu 10 do 15 myszy, które nie były leczone testowanym związkiem.
% Redukcji finalnej masy nowotworu = 1 Średnia masa nowotworu
Średnia masa nowotworu leczonego nośnikiem
T a b e l a C.3:
| Związek nr | Dawka | % Redukcji finalnej masy nowotworu |
| 6,25 mg/kg, doustnie, 2 x dziennie | 41% | |
| 8 | 12,25 mg/kg doustnie, 2 x dziennie | 44% |
| 25 mg/kg doustnie, 2 x dziennie | 49% |
PL 191 564 B1
Claims (9)
1. 1,8-upierścieniona pochodna chinolinonu podstawionego N- lub C-związanym imidazolem o wzorze (I) w którym linia przerywana oznacza ewentualne wiązanie; X oznacza atom tlenu lub siarki;
-A- oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze
-CH=CH-
(a-1),
-CH2-CH2-O-
(a-5),
-CH2-CH2-
(a-2),
-CH=N-
(a-8),
-CH2-CH2-CH2-
(a-3)
-N=N-
(a-9) lub
-CH2-O-
(a-4),
-CO-NH-
(a-10);
1 w którym ewentualnie jeden atom wodoru może być zastąpiony C1-4-alkilem lub grupą Ar1 ;
R1 i R2 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, hydroksyl, atom chlorowca, grupę cyjanową, C1-6-alkil, trichlorowcometyl, trichlorowcometoksyl, C2-6-alkenyl, C1-6-alkoksyl, hydroksy-C1-6-alkoksyl, C1-6-alkoksy-C1-6-alkoksyl, C1-6-alkoksykarbonyl, amino-C1-6-alkoksyl, mono- lub di(C1-6-alkilo)amino-C1-6-alkoksyl, grupę Ar2 -C1-6-alkil, Ar2 -oksyl, Ar2 -C1-6-alkoksyl;
R3 i R4 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, grupę cyjanową, C1-6-alkil, C1-6-alkoksyl, grupę Ar3 -oksylową, grupę C1-6-alkilotio, grupę di (C1-6-alkilo)aminową, trichlorowcometyl lub trichlorowcometoksyl; R5 oznacza rodnik o wzorze
13 4 w którym R13 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, Ar4, C1-6alkil, hydroksy-C1-6-alkil, C1-6-alkoksy-C1-6-alkil, C1-6-alkoksyl, grupę C1-6-alkilotio, grupę aminową, C1-6-alkoksykarbonyl, C1-6-alkilo-S(O)-C1-6-alkil lub C1-6-alkilo-S(O)2-C1-6-alkil;
R14 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil lub di(C1-4-alkilo)aminosulfonyl;
R6 oznacza atom wodoru, hydroksyl, atom chlorowca lub rodnik o wzorze -O-R7 (e-1); lub
-N-R8R9 (e-3);
w którym
R7 oznacza atom wodoru;
R8 oznacza atom wodoru;
R9 oznacza atom wodoru;
a Ar1 do Ar4 niezależnie od siebie są wybrane z grupy obejmującej fenyl; lub fenyl podstawiony atomem chlorowca, C1-6-alkilem, C1-6-alkoksylem lub trifluorometylem;
lub farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem albo stereochemiczna postać izomeryczna tego związku.
PL 191 564 B1
2. Związek według zastrz. 1, w którym linia przerywana oznacza ewentualne wiązanie; X oznacza O lub S; R1 i R2 niezależnie od siebie są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom chlorowca, C1-6-alkil, C1-6-alkoksyl, trichlorowcometyl lub trichlorowcometoksyl; R3 i R4 niezależnie od siebie są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom chlorowca, C1-6-alkil, C1-6-alkoksyl, trichlorowcometyl lub trichlorowcometoksyl; R5 oznacza rodnik o wzorze (d-1), w którym R13 oznacza atom wodoru albo R5 oznacza rodnik o wzorze (d-2), w którym R13 oznacza atom wodoru lub C1-6-alkil, a R14 oznacza atom wodoru lub C1-6-alkil; R6 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub rodnik o wzorze 8 9 8 9
NR8 R9 , w którym R8 oznacza atom wodoru i R9 oznacza atom wodoru.
3. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym X oznacza atom tlenu; linia przerywana oznacza wiązanie; R1 oznacza 3-halo; R2 oznacza atom wodoru; R3 oznacza 4-halo; R4 oznacza atom wodoru; R5 oznacza rodnik o wzorze (d-1), w którym R13 oznacza atom wodoru lub R5 oznacza rodnik o wzorze (d-2), w którym R13 oznacza atom wodoru, a R14 oznacza C1-4-alkil; R6 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, hydroksyl lub grupę aminową; a -A- oznacza grupę (a-1), (a-2) lub (a-3).
4. Związek według zastrz. 1, którym to związkiem jest:
7-(3-chlorofenylo)-9-[(4-chlorofenylo)-1H-imidazol-1-ilometylo]-2,3-dihydro-1H,5H-benzo[ij]chinolizyn-5-on;
7- (3-chlorofenylo)-9-[(4-chlorofenylo)-1H-imidazol-1-ilometylo]-1,2-dihydro-4H-pirolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on;
8- [amino(4-chlorofenylo)(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)-metylo]-6-(3-chlorofenylo)-1,2-dihydro-4Hpirolo[3,2,1-ij]-chinolin-4-on; lub
8-[amino(4-chlorofenylo)(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)-metylo]-6-(3-chlorofenylo)-2,3-dihydro-1H, 5H-benzo[ij]-chinolizyn-5-on; albo stereoizomeryczna postać lub farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna tego związku z kwasem.
5. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca znane farmaceutycznie dopuszczalne nośniki i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość 1,8-upierścienionej pochodnej chinolinonu podstawionego N- lub C- związanym imidazolem o wzorze (I) jak określono w zastrz. 1.
6. 1,8-upierścieniona pochodna chinolinonu o wzorze (II) w którym linia przerywana oznacza ewentualne wią zanie; X, R1, R2, R3, R4 i -A- mają zdefiniowane w zastrz. 1 znaczenie, lub sól addycyjna tego związku z kwasem albo jego stereochemicznna postać izomeryczna.
7. 1,8-upierścieniona pochodna chinolinonu podstawionego N- lub C-związanym imidazolem o wzorze (I) jak określono w zastrz. 1, przeznaczona do stosowania jako lek.
8. Sposób wytwarzania 1,8-upierścienionej pochodnej chinolinonu podstawionego N- lub C-związanym imidazolem o wzorze (I) jak określono w zastrz. 1, znamienny tym, że
a) pośredni keton o wzorze (II) poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (III-l) lub (III-2) w obecności odpowiedniej silnej zasady i odpowiedniej pochodnej silanowej, po czym ewentualnie usuwa się grupę zabezpieczającą PG;
PL 191 564 B1
b) związki o wzorze (I-a), zdefiniowane jako związki o wzorze (I), w którym R6 oznacza hydroksyl, przeprowadza się w związki o wzorze (I-c), w którym R6 oznacza atom chlorowca, a następnie ewentualnie poddaje się działaniu związku pośredniego o wzorze H-NR8R9, z wytworzeniem związków o wzorze (I-d):
c) związek pośredni o wzorze (XVIII) poddaje się N-alkilowaniu za pomocą związku pośredniego o wzorze (XVII) w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji i ewentualnie w obecności odpowiedniej zasady;
PL 191 564 B1 przy czym na powyższych schematach reakcji linia przerywana i rodniki X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 R9 i R13 oraz -A- mają zdefiniowane w zastrz. 1 znaczenia, W oznacza odpowiednią grupę odszczepiającą się, a Y oznacza atom węgla lub siarki; e) lub związki o wzorze (I) przeprowadza się w inne związki o wzorze (I) zgodnie ze znanymi reakcjami przekształcania; albo, jeżeli jest to pożądane, związki o wzorze (I) przeprowadza się w dopuszczalne farmaceutycznie sól addycyjną z kwasem lub odwrotnie, sól addycyjną związku o wzorze (I) z kwasem przeprowadza się w postać wolnej zasady za pomocą alkali; i jeżeli jest to pożądane, wytwarza się stereochemiczne postacie izomeryczne tych związków.
9. Sposób wytwarzania 1,8-upierścienionej pochodnej chinolinonu o wzorze (II), jak określono w zastrz. 6, znamienny tym, ż e
a) związek pośredni o wzorze (VI) poddaje się działaniu związku pośredniego o wzorze (V) w obecnoś ci polikwasu fosforowego (PPA);
PL 191 564 B1
b) lub, związek pośredni o wzorze (IV) poddaje się działaniu związku pośredniego o wzorze (V) w obecnoś ci kwasu fosforowego (PPA);
c) związek pośredni o wzorze (II-a), zdefiniowany jako związek pośredni o wzorze (II), w którym linia przerywana nie oznacza wiązania, można przeprowadzać w związek pośredni o wzorze (II-b), zdefiniowany jako związek pośredni o wzorze (II), w którym linią przerywana oznacza wiązania, za pomocą utleniania przy czym na powyższych schematach reakcji rodniki X, R1, R2, R3 , R4 i -A- mają zdefiniowane w zastrz. 1 znaczenie;
d) lub, związki o wzorze (II-a) przeprowadza się w inne związki o wzorze (II-a) zgodnie ze znanymi reakcjami przekształcania; albo, jeżeli jest to pożądane, związek o wzorze (II-a) przeprowadza się w dopuszczalną farmaceutycznie sól addycyjną z kwasem lub odwrotnie, sól addycyjną związku o wzorze (II-a) z kwasem przeprowadza się w postać wolnej zasady za pomocą alkaliów; i, jeżeli jest to pożądane, wytwarza się stereochemiczne postacie izomeryczne tych związków.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97200708 | 1997-03-10 | ||
| EP97200709 | 1997-03-10 | ||
| PCT/EP1998/001296 WO1998040383A1 (en) | 1997-03-10 | 1998-03-03 | Farnesyl transferase inhibiting 1,8-annelated quinolinone derivatives substituted with n- or c-linked imidazoles |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL335518A1 PL335518A1 (en) | 2000-04-25 |
| PL191564B1 true PL191564B1 (pl) | 2006-06-30 |
Family
ID=26146222
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL335518A PL191564B1 (pl) | 1997-03-10 | 1998-03-03 | 1,8-upierścieniona pochodna chinolinonu podstawiona N- lub C- związanym imidazolem, sposób jej wytwarzania i zastosowanie, kompozycja farmaceutyczna oraz 1,8-upierścieniona pochodna chinolinonu i sposób jej wytwarzania |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6187786B1 (pl) |
| EP (1) | EP0970079B1 (pl) |
| JP (1) | JP4272262B2 (pl) |
| KR (1) | KR100549096B1 (pl) |
| CN (1) | CN1128797C (pl) |
| AT (1) | ATE251159T1 (pl) |
| AU (1) | AU748702B2 (pl) |
| BR (1) | BR9808843A (pl) |
| CA (1) | CA2283587C (pl) |
| DE (1) | DE69818649T2 (pl) |
| ES (1) | ES2209127T3 (pl) |
| HK (1) | HK1024689A1 (pl) |
| HU (1) | HUP0001498A3 (pl) |
| IL (1) | IL130362A (pl) |
| NO (1) | NO313143B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ336234A (pl) |
| PL (1) | PL191564B1 (pl) |
| RU (1) | RU2204553C2 (pl) |
| SK (1) | SK283927B6 (pl) |
| TR (1) | TR199902203T2 (pl) |
| TW (1) | TW591030B (pl) |
| WO (1) | WO1998040383A1 (pl) |
Families Citing this family (107)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW591030B (en) | 1997-03-10 | 2004-06-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl transferase inhibiting 1,8-annelated quinolinone derivatives substituted with N- or C-linked imidazoles |
| WO1999065898A1 (en) * | 1998-06-16 | 1999-12-23 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques Sas | Imidazolyl derivatives |
| US6420555B1 (en) | 1998-06-16 | 2002-07-16 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. | Imidazolyl derivatives |
| AU762423B2 (en) | 1998-07-06 | 2003-06-26 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitors with In Vivo radiosensitizing properties |
| SI1094815T1 (en) * | 1998-07-06 | 2004-04-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitors for treating arthropathies |
| EP1107962B1 (en) * | 1998-08-27 | 2005-02-23 | Pfizer Products Inc. | Quinolin-2-one derivatives useful as anticancer agents |
| AU2477400A (en) | 1998-12-08 | 2000-06-26 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
| AU2478500A (en) | 1998-12-08 | 2000-06-26 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
| UA71592C2 (uk) | 1998-12-23 | 2004-12-15 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Похідні 1,2-анельованого хіноліну, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція, що їх містить, проміжна сполука та спосіб її одержання |
| US6143766A (en) * | 1999-04-16 | 2000-11-07 | Warner-Lambert Company | Benzopyranone and quinolone inhibitors of ras farnesyl transferase |
| EP1420015A1 (en) * | 1999-06-11 | 2004-05-19 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. | Imidazolyl derivatives |
| AU779426B2 (en) | 1999-11-15 | 2005-01-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Triazoles as farnesyl transferase inhibitors |
| DE60008206T2 (de) | 1999-11-30 | 2004-12-02 | Pfizer Products Inc., Groton | Chinolinderivate verwendbar zur Hemmung der Farnesyl-Protein Transferase |
| KR20010077400A (ko) * | 2000-02-02 | 2001-08-17 | 성재갑 | 에프타아제 저해제인 엘비42908과 타(他) 항암제와의조합에 의한 항암치료제 |
| CA2396865C (en) * | 2000-02-04 | 2009-04-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitors for treating breast cancer |
| ATE375794T1 (de) | 2000-02-24 | 2007-11-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Dosierschema enthaldend farnesyl protein transferase inhibitoren für die behandlung von krebs |
| US20030022918A1 (en) * | 2000-02-29 | 2003-01-30 | Horak Ivan David | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with an her2 antibody |
| EP1261348A2 (en) * | 2000-02-29 | 2002-12-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Combinations of a farnesyl protein transferase inhibitor with nitrogen mustard or nitrosourea alkylating agents |
| JP2003525234A (ja) * | 2000-02-29 | 2003-08-26 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | カンプトテシン化合物とのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の組み合わせ剤 |
| CA2397256A1 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Mary Ellen Margaret Rybak | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor podophyllotoxin derivatives |
| EP1263437A2 (en) * | 2000-02-29 | 2002-12-11 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with vinca alkaloids |
| US20030186925A1 (en) * | 2000-02-29 | 2003-10-02 | Palmer Peter Albert | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor nucleoside derivatives |
| WO2001064199A2 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with taxane compounds |
| EP1261342A2 (en) * | 2000-02-29 | 2002-12-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations |
| JP2003525255A (ja) * | 2000-02-29 | 2003-08-26 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤とさらなる抗癌剤との組み合わせ剤 |
| CA2397253A1 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor anthracycline derivatives |
| US20030027808A1 (en) * | 2000-02-29 | 2003-02-06 | Palmer Peter Albert | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with platinum compounds |
| JO2361B1 (en) | 2000-06-22 | 2006-12-12 | جانسين فارماسيوتيكا ان. في | Enaniumer 1,2-anylated quinoline inhibitor for the transporter - farnesyl |
| KR20030032043A (ko) | 2000-09-21 | 2003-04-23 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 3환식 축합 복소환 유도체의 제조 방법 |
| EP1322650B1 (en) | 2000-09-25 | 2008-09-24 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinoline and quinazoline derivatives |
| AU2001293826A1 (en) | 2000-09-25 | 2002-04-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting quinoline and quinazoline derivatives as farnesyl transferase inhibitors |
| US7173040B2 (en) | 2000-09-25 | 2007-02-06 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting 6-[(substituted phenyl)methyl]-quinoline and quinazoline derinazoline derivatives |
| US7067531B2 (en) | 2000-09-25 | 2006-06-27 | Angibaud Patrick Rene | Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinolinone derivatives |
| AU2002214056A1 (en) | 2000-11-21 | 2002-06-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting benzoheterocyclic derivatives |
| ES2261523T3 (es) * | 2000-11-28 | 2006-11-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Inhibidores de farnesil proteina transferasa para el tratamiento de enfermedad intestinal inflamatoria. |
| ATE319704T1 (de) | 2000-12-27 | 2006-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyltransferase hemmende, in der 4-stellung substituierte chinolin- und chinazolinderivate |
| EP1365763B1 (en) * | 2001-02-15 | 2008-11-26 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with antiestrogen agents |
| EP1373255B1 (en) | 2001-03-12 | 2005-01-26 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Process for the preparation of imidazole compounds |
| WO2003051880A1 (en) * | 2001-12-19 | 2003-06-26 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1,8-annelated quinoline derivatives substituted with carbon-linked triazoles as farnesyl transferase inhibitors |
| AU2003223970B2 (en) | 2002-03-22 | 2008-03-06 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Benzylimidazolyl substituted 2-quinoline and quinazoline derivatives for use as farnesyl transferase inhibitors |
| ATE336496T1 (de) * | 2002-04-15 | 2006-09-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl transferase hemmende tricyclische quinazolinederivate substitutiert mit kohlenstoff-gebundenen imidazolen oder triazolen |
| US7425618B2 (en) | 2002-06-14 | 2008-09-16 | Medimmune, Inc. | Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations |
| US7132100B2 (en) | 2002-06-14 | 2006-11-07 | Medimmune, Inc. | Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations |
| US20030125268A1 (en) * | 2002-08-28 | 2003-07-03 | Rybak Mary Ellen Margaret | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor anthracycline derivatives |
| AU2003273299B2 (en) * | 2002-09-05 | 2010-04-01 | Medimmune, Llc | Methods of preventing or treating cell malignancies by administering CD2 antagonists |
| US8034831B2 (en) * | 2002-11-06 | 2011-10-11 | Celgene Corporation | Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies |
| US7563810B2 (en) * | 2002-11-06 | 2009-07-21 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases |
| WO2004091510A2 (en) | 2003-04-11 | 2004-10-28 | Medimmune, Inc. | Recombinant il-9 antibodies and uses thereof |
| US20060228350A1 (en) * | 2003-08-18 | 2006-10-12 | Medimmune, Inc. | Framework-shuffling of antibodies |
| JP4934426B2 (ja) | 2003-08-18 | 2012-05-16 | メディミューン，エルエルシー | 抗体のヒト化 |
| FR2860235A1 (fr) * | 2003-09-29 | 2005-04-01 | Yang Ji Chemical Company Ltd | Utilisation d'un compose de formule (i) inhibiteur de l'aromatase a des fins therapeutiques et composes de formule (i) en tant que tels |
| WO2005089496A2 (en) * | 2004-03-18 | 2005-09-29 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for the treatment of synucleinopathies |
| WO2005089518A2 (en) * | 2004-03-18 | 2005-09-29 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Uch-l1 expression and cancer therapy |
| WO2005089515A2 (en) * | 2004-03-18 | 2005-09-29 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for the treatment of synucleinopathies |
| CA2559221A1 (en) * | 2004-03-18 | 2005-09-29 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for the treatment of synucleinopathies |
| WO2005089502A2 (en) * | 2004-03-18 | 2005-09-29 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for the treatment of synucleinopathies |
| US20070293539A1 (en) * | 2004-03-18 | 2007-12-20 | Lansbury Peter T | Methods for the treatment of synucleinopathies |
| EP2422811A2 (en) | 2004-10-27 | 2012-02-29 | MedImmune, LLC | Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens |
| DK2362218T3 (en) | 2004-11-05 | 2014-11-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Methods for monitoring the effectiveness of farnesyl transferase |
| US20060194821A1 (en) * | 2005-02-18 | 2006-08-31 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Compounds inhibiting the aggregation of superoxide dismutase-1 |
| EP1869192B1 (en) | 2005-03-18 | 2016-01-20 | MedImmune, LLC | Framework-shuffling of antibodies |
| US20060281788A1 (en) * | 2005-06-10 | 2006-12-14 | Baumann Christian A | Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor |
| US20060281755A1 (en) * | 2005-06-10 | 2006-12-14 | Baumann Christian A | Synergistic modulation of flt3 kinase using aminopyrimidines kinase modulators |
| US20060281769A1 (en) * | 2005-06-10 | 2006-12-14 | Baumann Christian A | Synergistic modulation of flt3 kinase using thienopyrimidine and thienopyridine kinase modulators |
| US20070004660A1 (en) * | 2005-06-10 | 2007-01-04 | Baumann Christian A | Synergistic Modulation of Flt3 Kinase Using Alkylquinolines and Alkylquinazolines |
| US20070110757A1 (en) | 2005-06-23 | 2007-05-17 | Ziping Wei | Antibody formulations having optimized aggregation and fragmentation profiles |
| EP2545919A1 (en) | 2005-12-23 | 2013-01-16 | Link Medicine Corporation | Treatment of synucleinopathies |
| JP5331680B2 (ja) | 2006-04-20 | 2013-10-30 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ｃ−ｆｍｓキナーゼの阻害剤 |
| AU2007240437B2 (en) | 2006-04-20 | 2012-12-06 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Heterocyclic compounds as inhibitors of c-fms kinase |
| US8697716B2 (en) | 2006-04-20 | 2014-04-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Method of inhibiting C-KIT kinase |
| US8058402B2 (en) | 2006-08-28 | 2011-11-15 | Kyowa Hakko Kirin | Antagonistic human LIGHT-specific human monoclonal antibodies |
| US20110130544A1 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-02 | Medimmune, Llc | Antibodies with decreased deamidation profiles |
| JO3240B1 (ar) | 2007-10-17 | 2018-03-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | c-fms مثبطات كيناز |
| RU2010121967A (ru) | 2007-10-31 | 2011-12-10 | Медиммун, Ллк (Us) | Белковые каркасные структуры |
| US8232402B2 (en) * | 2008-03-12 | 2012-07-31 | Link Medicine Corporation | Quinolinone farnesyl transferase inhibitors for the treatment of synucleinopathies and other indications |
| US7932036B1 (en) | 2008-03-12 | 2011-04-26 | Veridex, Llc | Methods of determining acute myeloid leukemia response to treatment with farnesyltransferase |
| DE102008022221A1 (de) * | 2008-05-06 | 2009-11-12 | Universität des Saarlandes | Inhibitoren der humanen Aldosteronsynthase CYP11B2 |
| US20100331363A1 (en) * | 2008-11-13 | 2010-12-30 | Link Medicine Corporation | Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor |
| US20110060005A1 (en) * | 2008-11-13 | 2011-03-10 | Link Medicine Corporation | Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor |
| AU2009313927A1 (en) * | 2008-11-13 | 2010-05-20 | Astrazeneca Ab | Azaquinolinone derivatives and uses thereof |
| CN102574843B (zh) * | 2009-10-22 | 2015-06-17 | 法博太科制药有限公司 | 抗纤维化剂的稠环类似物 |
| US8541404B2 (en) * | 2009-11-09 | 2013-09-24 | Elexopharm Gmbh | Inhibitors of the human aldosterone synthase CYP11B2 |
| CA2806112C (en) | 2010-07-28 | 2023-03-21 | Veridex, Llc | Methods of determining acute myeloid leukemia response to treatment with farnesyltransferase inhibitors |
| DK2668210T3 (da) | 2011-01-26 | 2020-08-24 | Celldex Therapeutics Inc | Anti-kit antistoffer og anvendelser deraf |
| SG11201500489YA (en) | 2012-07-25 | 2015-02-27 | Kolltan Pharmaceuticals Inc | Anti-kit antibodies and uses thereof |
| JOP20180012A1 (ar) | 2012-08-07 | 2019-01-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد |
| AU2013299922B2 (en) | 2012-08-07 | 2018-06-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Process for the preparation of heterocyclic ester derivatives |
| CA2887129A1 (en) | 2012-10-09 | 2014-04-17 | Igenica, Inc. | Anti-c16orf54 antibodies and methods of use thereof |
| EP2906661B1 (de) * | 2012-10-11 | 2016-10-26 | Merck Patent GmbH | Materialien für organische elektrolumineszenzvorrichtungen |
| SG10201708143QA (en) | 2013-06-06 | 2017-11-29 | Pierre Fabre Médicament | Anti-c10orf54 antibodies and uses thereof |
| US9475874B2 (en) | 2013-08-26 | 2016-10-25 | MabVax Therapeutics, Inc. | Nucleic acids encoding human antibodies to sialyl-lewisa |
| GB201403775D0 (en) | 2014-03-04 | 2014-04-16 | Kymab Ltd | Antibodies, uses & methods |
| KR102226248B1 (ko) | 2014-06-04 | 2021-03-12 | 바이오엔테크 리서치 앤드 디벨롭먼트 인코포레이티드 | 강글리오사이드 ｇｄ２에 대한 사람 단클론 항체 |
| US10766959B2 (en) | 2014-12-11 | 2020-09-08 | Pierre Fabre Medicament | Anti-C10ORF54 antibodies and uses thereof |
| BR112017015880A2 (pt) | 2015-03-03 | 2018-07-31 | Kymab Ltd | anticorpos, usos e métodos |
| EP3995589A1 (en) | 2015-08-17 | 2022-05-11 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer patients with farnesyl transferase inhibitors |
| US11253590B2 (en) | 2015-12-02 | 2022-02-22 | Stsciences, Inc. | Antibodies specific to glycosylated BTLA (B- and T- lymphocyte attenuator) |
| WO2017096051A1 (en) | 2015-12-02 | 2017-06-08 | Stcube & Co., Inc. | Antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1 and the therapeutic uses thereof |
| CA3042747A1 (en) | 2016-11-03 | 2018-05-11 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors |
| EP3534947A1 (en) | 2016-11-03 | 2019-09-11 | Kymab Limited | Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods |
| KR20200015602A (ko) | 2017-05-31 | 2020-02-12 | 주식회사 에스티큐브앤컴퍼니 | Btn1a1에 면역특이적으로 결합하는 항체 및 분자 및 이의 치료적 용도 |
| EP3630834A1 (en) | 2017-05-31 | 2020-04-08 | STCube & Co., Inc. | Methods of treating cancer using antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1 |
| CN110997724A (zh) | 2017-06-06 | 2020-04-10 | 斯特库伯株式会社 | 使用结合btn1a1或btn1a1-配体的抗体和分子治疗癌症的方法 |
| US11707522B2 (en) | 2017-10-13 | 2023-07-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Human antibodies to Tn antigen |
| WO2019113269A1 (en) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors |
| BR112021000934A2 (pt) | 2018-07-20 | 2021-04-27 | Pierre Fabre Medicament | receptor para vista |
| WO2020190604A1 (en) | 2019-03-15 | 2020-09-24 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1394373A (en) * | 1972-05-17 | 1975-05-14 | Pfizer Ltd | Control of plant diseases |
| US4008325A (en) * | 1972-05-17 | 1977-02-15 | Pfizer Inc. | Control of rice blast disease employing certain pyrido compounds |
| US4014883A (en) * | 1973-09-10 | 1977-03-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | Indoloquinolines, intermediates and processes |
| CA2002864C (en) * | 1988-11-29 | 1999-11-16 | Eddy J. E. Freyne | (1h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives |
| CA2002859C (en) | 1988-11-29 | 1998-12-29 | Jean P. F. Van Wauwe | Method of treating epithelial disorders |
| GB9212833D0 (en) | 1992-06-17 | 1992-07-29 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| TW316902B (pl) | 1994-12-28 | 1997-10-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | |
| TW591030B (en) | 1997-03-10 | 2004-06-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl transferase inhibiting 1,8-annelated quinolinone derivatives substituted with N- or C-linked imidazoles |
-
1998
- 1998-03-02 TW TW087102940A patent/TW591030B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-03-03 NZ NZ336234A patent/NZ336234A/xx unknown
- 1998-03-03 BR BR9808843-2A patent/BR9808843A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-03-03 US US09/380,856 patent/US6187786B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-03 PL PL335518A patent/PL191564B1/pl unknown
- 1998-03-03 IL IL13036298A patent/IL130362A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-03-03 RU RU99121331/04A patent/RU2204553C2/ru active
- 1998-03-03 EP EP98916890A patent/EP0970079B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-03 CA CA002283587A patent/CA2283587C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-03 ES ES98916890T patent/ES2209127T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-03 CN CN98803064A patent/CN1128797C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-03 HU HU0001498A patent/HUP0001498A3/hu unknown
- 1998-03-03 KR KR1019997005506A patent/KR100549096B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-03-03 DE DE69818649T patent/DE69818649T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-03 AU AU70318/98A patent/AU748702B2/en not_active Expired
- 1998-03-03 TR TR1999/02203T patent/TR199902203T2/xx unknown
- 1998-03-03 SK SK1217-99A patent/SK283927B6/sk unknown
- 1998-03-03 WO PCT/EP1998/001296 patent/WO1998040383A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-03-03 AT AT98916890T patent/ATE251159T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-03-03 JP JP53919398A patent/JP4272262B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-09-02 NO NO19994268A patent/NO313143B1/no unknown
-
2000
- 2000-06-27 HK HK00103861A patent/HK1024689A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 US US09/725,391 patent/US6444812B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL191564B1 (pl) | 1,8-upierścieniona pochodna chinolinonu podstawiona N- lub C- związanym imidazolem, sposób jej wytwarzania i zastosowanie, kompozycja farmaceutyczna oraz 1,8-upierścieniona pochodna chinolinonu i sposób jej wytwarzania | |
| CZ293296B6 (cs) | (Imidazol-5-yl)methyl-2-chinolinonové deriváty inhibující farnesyl protein transferázu | |
| KR100712226B1 (ko) | 1,2-어닐링된 퀴놀린 유도체 | |
| PL190944B1 (pl) | Pochodna chinazolinonu i sposób jej wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania | |
| CZ290954B6 (cs) | Deriváty 2-chinolonu jako inhibitory farnesyltransferázy | |
| US6476018B1 (en) | Fused imidazole derivatives as multidrug resistance modulators | |
| CZ316799A3 (cs) | 1,8-Anelované chinolinonové deriváty substituované N- nebo C-vázanými imidazoly inhibující farnesyl transferázu | |
| MXPA98002067A (en) | Derivatives of the 2-quinolone inhibitors of the farnesil transfer |