CZ293296B6

CZ293296B6 - (Imidazol-5-yl)methyl-2-chinolinonové deriváty inhibující farnesyl protein transferázu

Info

Publication number: CZ293296B6
Application number: CZ19981573A
Authority: CZ
Inventors: Marc Gaston Venet; Patrick René Angibaud; Philippe Muller; Gérard Charles Sanz
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date: 1995-12-08
Filing date: 1996-10-16
Publication date: 2004-03-17
Also published as: EP0865440A1; PL184171B1; JPH10511405A; CN1101392C; CA2231105C; DE69635966T2; IL123568A; PT865440E; HRP960576A2; DK0865440T3; HU221227B1; KR100272676B1; SI1162201T1; NO980927L; CY2289B1; NZ320244A; HRP960576B1; US6169096B1; BG102458A; EA199800443A1

Abstract

Nové sloučeniny vzorce I, kde tečkovaná linie znamená volitelnou vazbu; X je kyslík nebo síra; R.sup.1.n. je vodík, C.sub.1-12.n.alkyl, Ar.sup.1.n., Ar.sup.2.n.C.sub.1-6.n.alkyl, chinolinylC.sub.1-6.n.alkyl, pyridylC.sub.1-6.n.alkyl, hydroxyC.sub.1-6.n.alkyl, C.sub.1-6.n.alkyloxyC.sub.1-6.n.alkyl, mono- nebo di(C.sub.1-6.n.alkyl)aminoC.sub.1-6.n.alkyl, aminoC.sub.1-6.n.alkyl, nebo radikál vzorce -Alk.sup.1.n.-C(=O)-R.sup.9.n., -Alk.sup.1.n.-S(O)-R.sup.9.n. nebo -Alk.sup.1.n.-S(O).sub.2.n.-R.sup.9.n.; R.sup.2.n., R.sup.3.n. a R.sup.16.n. jsou každý nezávisle vodík, hydroxy, halogen, kyano, C.sub.1-6.n.alkyl, C.sub.1-6.n.alkyloxy, hydroxyC.sub.1-6.n.alkyloxy, C.sub.1-6.n.alkyloxyC.sub.1-6.n.alkyloxy, aminoC.sub.1-6.n.alkyloxy, mono- nebo di(C.sub.1-6.n.alkyl)aminoC.sub.1-6.n.alkyloxy, Ar.sup.1.n., Ar.sup.2.n.C.sub.1-6.n.alkyl, Ar.sup.2.n.oxy, Ar.sup.2.n.C.sub.1-6.n.alkyloxy, hydroxykarbonyl, C.sub.1-6.n.alkyloxykarbonyl, trihalomethyl, trihalogenmethoxy, C.sub.2-6.n.alkenyl; R.sup.4.n. a R.sup.5.n. jsou nezávisle vodík, halogen, Ar.sup.1.n., C.sub.1-6.n.alkyl, hydroxyC.sub.1-6.n.alkyl, C.sub.1-6.n.alkyloxyC.sub.1-6.n.alkyl, C.sub.1-6.n.alkyloxy, C.sub.1-6.n.alkylthio, amino, hydroxykarbonyl, C.sub.1-6.n.alkyloxykarbonyl, C.sub.1-6.n.alkylS(O)C.sub.1-6.n.alkyl nebo C.sub.1-6.n.alkylS(O).sub.2.n.C.sub.1-6.n.alkyl; R.sup.6.n. a R.sup.7.n. jsou každý nezávisle vodík, halogen, kyano, C.sub.1-6.n.alkyl, 4,4-dimethyl-oxazolyl, C.sub.1-6.n.alkyloxy nebo Ar.sup.2.n.oxy; R.sup.8.n. je vodík, C.sub.1-6.n.alkyl, kyano, hydroxykarbonyl, C.sub.1-6.n.alkyloxykarbonyl, C.sub.1-6.n.alkylkarbonylC.sub.1-6.n.alkyl, kyanoC.sub.1-6.n.alkyl, C.sub.1-6.n.alkyloxy

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález je zaměřen na nové (imidazol-5-yl)methyl-2-chinolinonové deriváty, jejich přípravu, na farmaceutické kompozice obsahující uvedené nové sloučeniny a na použití těchto sloučenin jako léčiva, stejně jako na metody léčby obsahující podání uvedených sloučenin.

Dosavadní stav techniky

Onkogeny často kódují proteinové složky signálních drah, které vedou ke stimulaci buněčného růstu a k mitogenezi. Exprese onkogenu v kultivovaných buňkách vede ke transformaci buněk, charakterizované schopností buněk růst na měkkém agaru a růstem buněk v hustých ložiskách bez kontaktní inhibice přítomné u netransformovaných buněk. Mutace a/nebo nadměrná exprese jistých onkogenů je často asociována s lidskými nádory. Jedna skupina onkogenů je známa jako ras a byla identifikována u savců, ptáků, hmyzu, měkkýšů, rostlin, hub a kvasinek. Rodina savčích rak onkogenů se skládá ze tří hlavních členů („izoforem“): H-ras, K-ras a N-ras onkogenů. Ras onkogeny kódují vysoce příbuzné proteiny geneticky známé jako p21^ras. Pokud jsou přítomné na plazmatické membrány, dávají mutantní a onkogenní formy p2l^ras signál pro transformaci a nekontrolovatelný růst maligních nádorových buněk. Pro získání tohoto transformačního potenciálu musí u prekurzoru p21^ras onkoproteinu proběhnout famesylace cysteinového zbytku umístěného v karboxyterminálním tetrapeptidu. Proto, inhibitory enzymu, který katalyzuje tuto modifikaci, farnesyl protein transferázy, budou bránit připojení p21^ras na membránu a budou blokovat aberantní růst ras-transformovaných tumorů. Proto je v oboru obecně přijímáno, že inhibitory farnesyl transferázy mohou být velmi účinnými protinádorovými látkami pro tumory, ve kterých ras způsobuje transformaci.

Protože mutované, onkogenní formy ras jsou často nacházeny u mnoha lidských nádorů, hlavně u 50 % karcinomů slinivky břišní a tlustého střeva (Kohl et al., Science, 260, 1843 - 18437, 1993), soudí se, že inhibitory farnesyl transferázy mohou být velmi účinné proti těmto typům karcinomů.

V EP-0 371 564 jsou popsány (lH-azol-l-ylmethyl) chinoliny a chinolinonové deriváty, které suprivují eliminaci retinových kyselin z plazmy. Některé z těchto sloučenin také mají schopnost inhibovat tvorbu androgenů z progestinů a/nebo inhibovat působení aromatasového enzymového komplexu.

Neočekávaně bylo zjištěno, že předkládané nové sloučeniny, které všechny mají fenylový substituent ve 4-pozici 2-chinolinonové skupiny a kde imidazolová skupina je navázána přes atom uhlíku na zbytek molekuly, mají inhibiční aktivitu pro farnesyl transferázu.

Oblast vynálezu

Předkládaný vynález zahrnuje sloučeniny podle vzorce (I)

-1 CZ 293296 B6 (I) ,

jejich adiční soli s kyselinami nebo zásadami a jejich stereochemicky izomerické formy, kde tečkovaná linie znamená volitelnou vazbu;

X je kyslík nebo síra;

R¹ je vodík C]_i2alkyl, Ar¹, ArCi^alkyl, chinoIinylCi_6alkyl, pyridylCi-ealkyl, hydroxy C^alkyl, Ci-éalkyloxyCi^alkyl, mono- nebo difCi^alkyljaminoCi^alkyl, aminoCi_6alkyl, nebo radikál vzorce -Alk’-C(=O)-R⁹, -Alk’-S(O}-R⁹ nebo -Alk’-S(O)2-R⁹, kde Alk¹ je C i_6alkandiyl,

R⁹ je hydroxy, Ci_6alkyl, C^alkyloxy, amino, C]_₈alkylamino nebo C_t_₈alkylamino substituovaný C i^alky loxykarbonyl;

R², R³ a R¹⁶ jsou každý nezávisle vodík, hydroxy, halogen, kyano, C^alkyl, C^alkyloxy, hydroxyCi-ealkyloxy, Ci-éalkyloxyCi-ealkyloxy, aminoC^alkyloxy, mono- nebo di(C]_éalkyl)aminoCi-ealkyloxy, Ar¹, A^C^alkyl, Ar²oxy, A^C^alkyloxy, hydroxykarbonyl, Ci_6alkyloxykarbonyl, trihalomethyl, trihalomethoxy, C^alkenyl, 4,4-dimethyloxazolyl; nebo na sousedních pozicích R² a R³ může být vytvořen bivalentní radikál vzorce

-O-CHz-O-O-CH2-CH2-O-O-CH=CH—O—CH₂—CH₂— -o-ch₂-ch₂-ch₂-CH=CH-CH=CH(a-1), (a-2), (a-3), (a-A), (a-5), nebo (a-6);

R⁴ a R⁵ jsou nezávisle vodík, halogen, Ar¹, C^alkyl, hydroxyC^alkyl, C^alkyloxyCi^alkyl, Ci^alkyloxy, Ci^alkylthio, amino, hydroxykarbonyl, Ci-ealkyloxykarbonyl, Ci_6alkylS(P) C^alkyl nebo Ci_₆alkylS(O)₂C₁__íalkyl;

R⁶ a R⁷ jsou každý nezávisle vodík, halogen, kyano, C^alkyl, Ci^alkyloxy, Ar²oxy, trihalogenmethyl, Ci^alkylthio, di(Ci_6alkyl)amino, nebo na sousedních pozicích R⁶ a R⁷ může být vytvořen bivalentní radikál vzorce

-O-CH₂-O-CH=CH-CH=CH-

(c-1), nebo (c-2);

R⁸ je vodík, C^alkyl, kyano, hydroxykarbonyl, C^alkyloxykarbonyl, Ci_6alkylkarbonylCi_6alkyl, kyanoC^alkyl, Ci^alkyloxykarbonylC^alkyl, karboxyCi^alkyl, hydroxyC]_6aIkyl,

-2CZ 293296 B6 aminoCi-«alkyl, mono- nebo diíCi^alkyljaminoCi^alkyl, imidazolyl, halogenC|_₆alkyl, C|_6alkyloxyCi_6alkyl, aminokarbonylCi^alkyl, nebo radikál vzorce

-n-rr¹² (b-1), (t>—2), (b—3), kde R¹⁰ je vodík, Ci^alkyl, Ci^alkylkarbonyl, Ar¹, ArC^alkyl, Ci-6alkyloxykarbonylCi_6alkyl, nebo radikál vzorce -Alk²-OR^L’ nebo -Alk²-NR¹⁴R¹⁵;

R¹¹ je vodík, Ci_i₂alkyl, Ar¹ nebo ArC^alkyl;

R¹² je vodík Ci^alkyl, Ci_i6alkylkarbonyl, Ci_6alkyloxykarbonyl, Ci_6alkylaminokarbonyl, Ar¹, Ar²Ci_6alkyl, C|_6alkylkarbonylCi_6alkyl, přirozená aminokyselina, Ár’karbonyl, Ar²C|_6alkylkarbonyl, aminokarbonylkarbonyl, hydroxy Ci^alkyloxy, aminokarbonyl, di(Ci_6alkyl)aminoCi_6alkylkarbonyl, amino, C^alkylamino, C|_6alkylkarbonylamino, nebo radikál vzorce -Alk²-OR¹³ nebo -Alk²-NR¹⁴R¹⁵;

kde Alk² je C^₆alkandiyl;

R¹³ je vodík, Ci_6alkyl, Ci^alkylkarbonyl, hydroxyCi_6alkyl, Ar¹ nebo Ai^Ci-óaikyl;

R¹⁴ je vodík, C^alkyl, Ar¹ nebo Ar²C₁_₆alkyl;

R¹⁵ je vodík, C]_«alkyl, C^alkylkarbonyl, Ar¹ nebo Ar²C]_6aíkyI;

R¹⁷ je vodík, halogen, kyano, Ci^alkyl, C^alkyloxykarbonyl, Ar¹;

R¹⁸ je vodík, Ci^alky 1, C^alkyloxy nebo halogen;

R¹⁹ je vodík nebo Ci_6alkyl;

Ar¹ je fenyl nebo fenyl substituovaný C|^alkylem, hydroxy, amino, Ci^alkyloxy nebo halogenem; a

Ar² je fenyl nebo fenyl substituovaný C ^alkylem, hydroxy, amino, C^alkyloxy nebo halogenem.

R⁴ nebo R⁵ mohou být také vázány na jeden z atomů dusíku v imidazolovém kruhu. V tomto případě je vodík na dusíku nahrazen R⁴ nebo R⁵ a význam R⁴ a R⁵, pokud jsou navázány na dusík, je omezen na vodík, Ar¹, Ci^alkyl, hydroxyCi^alky 1, Ci_6alkyloxyCi_6alkyl, Ci_6alkyloxykarbonyl, Ci_6alkylS(O)Ci_6alkyl, Ci_«alky 1S(O)₂Ci^alky 1.

Jak je použito v následujících definicích a dále, halogen, znamená fluor, chlor, brom a jod; C Italky! znamená nasycené uhlovodíkové radikály s přímým nebo s rozvětveným řetězcem mající od 1 do 6 atomů uhlíku, jako je například, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl a podobně; C]_₈alkyl zahrnuje nasycené uhlovodíkové radikály s přímým nebo s rozvětveným řetězcem jak jsou definovány C^alkyly, stejně jako jejich vyšší homology obsahující Ί nebo 8 atomů uhlíku, jako je například heptyl nebo oktyl; Ci_₁₂alkyl opět zahrnuje C]_₈alkyl a jeho vyšší homology obsahující 9 až 12 atomů uhlíku jako je například nonyl, decyl, undecyl, dodecyl; C|_i₆alkyl opět zahrnuje Ci_j₂alkyl a jeho vyšší homology obsahující 13 až 16 atomů uhlíku, jako je například tridecyl, tetradecyl, pentedecyl a hexadecyl; C₂_6alkenyl definuje uhlovodíkové radikály s přímým nebo s rozvětveným řetězcem obsahující jednu dvojnou vazbu a mající od 2 do 6 atomů uhlíku, jako je například, ethenyl, 2-propenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl a podobně; C^alkendiyl definuje nasycené uhlovodíkové radikály

-3CZ 293296 B6 s bivalentním přímým nebo rozvětveným řetězcem mající od 1 do 6 atomů uhlíku, jako je například methyl, 1,2-ethandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl, 1,5-pentadiyl, 1,6-hexandiyl a jejich rozvětvené izomery. Termín ,,C(=O)“ znamená karbonylovou skupinu, ,,S(O)“ znamená sulfoxid a „S(O)₂“ znamená sulfon. Termín „přirozená aminokyselina“ znamená přirozenou aminokyselinu, která je vázána kovalentní amidovou vazbou tvořenou ztrátou molekuly vody mezi karboxylovou skupinou aminokyseliny a aminoskupinou zbytku molekuly. Příklady přirozených aminokyselin jsou glycin, alanin, valin, leucin, izoleucin, methionin, prolin, fenylalanin, tryptofan, serin, threonin, cystein, tyrosin, asparagin, glutamin, kyselina asparagová, kyselina glutamová, lysin, arginin, histidin.

Farmaceuticky přijatelné kyselé nebo bazické adiční soli jak jsou zde zmíněny zahrnují terapeuticky aktivní netoxické kyselé a netoxické bazické adiční soli, které mohou sloučeniny podle vzorce (I) vytvářet. Sloučeniny podle vzorce (I), které mají bazické vlastnosti, mohou být konvertovány na jejich farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli reakcí uvedené báze s vhodnou kyselinou. Vhodné kyseliny zahrnují, například anorganické kyseliny jako jsou halogenovodíkové kyseliny, např. chlorovodíkovou nebo bromovodíkovou kyselinu; sírovou; dusičnou; fosforečnou a podobné kyseliny; nebo organické kyseliny jako je například octová, propanová, hydroxyoctová, mléčná, pyrohroznová, šťavelová, malonová, jantarová (tj. butandiová kyselina), maleinová, fumarová, jablečná, vinná, citrónová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, cyklámová, salicylová, p-aminosalicylová, pamová a podobné kyseliny.

Sloučeniny podle vzorce (I), která má kyselý charakter, může být konvertována na svou farmaceuticky přijatelnou bazickou adiční sůl reakcí uvedené kyselé formy s vhodnou organickou nebo anorganickou bází. Vhodné formy bazických solí zahrnují, například, amonné soli, soli alkalických kovů a soli kovů alkalických zemin, např. lithné, sodné, draselné, hořečnaté, vápenaté soli a podobně, soli s organickými bázemi, např. benzalhinové, N-methyl-D-glukaminové, hydrabaminové soli, a soli s aminokyselinami jako je například arginin, lysin a podobně.

Termín kyselé nebo bazické adiční soli také zahrnují hydráty a adiční formy s rozpouštědlem, které je sloučenina podle vzorce (I) schopna tvořit. Příklady takových forem jsou např. hydráty, alkoholáty a podobně.

Termín stereochemicky izomerické formy sloučenin podle vzorce (I), jak je zde použit, definuje všechny možné sloučeniny tvořené stejnými atomy navázanými stejnou sekvencí vazeb, ale mající různé trojrozměrné struktury, které nejsou zaměnitelné, které sloučenina podle vzorce (I) může vytvářet. Pokud není uvedeno nebo zmíněno jinak, chemické označení sloučenin zahrnuje směs všech možných stereochemicky izomerických forem, které uvedená sloučenina může tvořit. Uvedená směs může obsahovat všechny diastereomery a/nebo enantiomery základní molekulární struktury uvedené sloučeniny. Všechny stereochemicky izomerické formy sloučenin podle vzorce (I) jak v čisté formě, tak ve formě směsi, spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.

Některé ze sloučenin podle vzorce (I) mohou také existovat ve své tautomemí formě. Takové formy, ačkoliv nejsou explicitně ukázány nad vzorcem, také spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.

Jak je zde dále použito, termín „sloučenina podle vzorce (I)“ zahrnuje také všechny farmaceuticky přijatelné kyselé nebo bazické adiční soli a všechny stereoizomerické formy.

Preferovaně je substituent R¹⁸ umístěn v 5 nebo 7 pozici chinolinonové skupiny a substituent R¹⁹je místěn v 8 pozici, pokud je R¹⁸ v 7 pozici.

Zajímavými sloučeninami jsou ty sloučeniny podle vzorce (I), kde X je kyslík.

-4CZ 293296 B6

Také jsou zajímavé ty sloučeniny podle vzorce (I), kde tečkovaná linie znamená vazbu, takže je tvořena dvojná vazba.

Jinou skupinou zajímavých sloučenin jsou ty sloučeniny podle vzorce (I), kde R¹ je vodík, Ci-ealkyl, Ci_íalkyloxyCi_6alkyl, di(Ci_6alkyl)aminoCi_6alkyl, nebo radikál vzorce -Alk'-C(=O)R⁹, kde Alk¹ je methylen a R⁹ je Ci_₈alkylamino substituovaný Ci_6alkyloxykarbonylem.

Ještě jinou skupinou zajímavých sloučenin jsou ty sloučeniny podle vzorce (I), kde R³ je vodík nebo halogen; a R² je halogen, C^alkyl, C₂_6alkylen, Ci_6alkyloxy, trihalogenmethyloxy nebo hydroxyC i_6alkyloxy.

Další skupinou zajímavých sloučenin jsou ty sloučeniny podle vzorce (I), kde R² a R³ jsou na sousedních pozicích a dohromady tvoří bivalentní radikál podle vzorce (a—1), (a-2) nebo (a-3).

Ještě další skupinou zajímavých sloučenin jsou ty sloučeniny podle vzorce (I), kde R⁵ je vodík a R⁴ je vodík nebo Ci-ealkyl.

Ještě jinou skupinou zajímavých sloučenin jsou ty sloučeniny podle vzorce (I), kde R⁷ je vodík a R⁶ je Ci^alkyl nebo halogen, preferovaně chlor, zejména 4-chlor.

Určitou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny podle vzorce (I), kde R⁸ je vodík, hydroxy, halogenCi^alky 1, hydroxyCi_6alkyl, kyanoCi_6alkyl, Ci_6alkylkarbonylCi_6alkyl, imidazolyl, nebo radikál vzorce -NRⁿR¹², kde R¹¹ je vodík nebo Ci_i?alkyl a R¹² je vodík, Ci^alkyl, C^alkyloxy, hydroxy, Ci_6alkyloxyC]_6alkylkarbonyl, nebo radikál vzorce -Alk²-OR¹³, kde R¹³je vodík nebo C|_6alkyl.

Preferovanými sloučeninami jsou ty sloučeniny, kde R¹ je vodík, C^alkyl, Cí^alkyloxyC]^alkyl, di(Ci_6alkyl)aminoCi_6alkyl, nebo radikál vzorce -Álk‘-C(=O)-R⁹, kde Alk¹ je methyl a R⁹ je Ci-ealkylamino substituovaný C^alkylkarbonylem; R² je halogen, C^atkyl, C2_6alkenyl, Ci-^alkyloxy, trihalogenmethoxy, hydroxyCi-salkyloxy nebo Ar¹; R³ je vodík; R⁴ je methyl navázaný na dusík ve 3-pozici imidazolu; R⁵ je vodík; R⁶ je chlor; R⁷ je vodík; R⁸ je vodík, hydroxy, halogenCi^alkyl, kyanoCi^alkyl, Ci_6alkyloxykarbonylCi_6alkyl, imidazolyl, nebo radikál vzorce -NRⁿR¹², kde R¹¹ je vodík nebo C]_i2alkyl a R¹² je vodík, Ci^alkyl, C^alkyloxy, C]_6alkyloxyC]_6alkylkarbonyl, nebo radikál vzorce -Alk²-OR¹³, kde R¹³ je Ci^alkyl; R¹⁷ je vodík a R¹⁸ je vodík.

Nejvíce jsou preferovány sloučeniny

4-(3-chlorfenyl)-6-((4-chlorfenyl)hydroxy( 1 -methyl-1 H-imidazol-5-yl)methyl)-l -methyl-2(lHý-chinolinon,

6-(amino(4-chlorfenyl)-l-methyl-lH-imidazol-5-ylmethyl)-4-(3-chlorfenyl)-l-methyl-2(lH)-chinolinon;

6-((4-chlorfenyl)hydroxy(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl)-4-(3-ethoxyfenyl)-l-methyl2(lH)-chinolinon;

6-((4-chlorfenyl)(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl)-4-(3-ethoxyfenyl)-l-methyl-2(lH)chinolinon monohydrochlorid monohydrát;

6-(amino(4-chlorfenyl)(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl)-4-(3-ethoxyfenyl}-l-methyl-2(lH)-chinolinon;

-5CZ 293296 B6

6-amino(4-chlorfenyl)(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl)-l-methyl-4-(3-propylfenyl)-2(lH)-chinolinon; jeho stereoizomerická forma nebo jeho farmaceuticky přijatelná kyselá nebo bazická adiční sůl; a (B)-6-(amino(4-chlorfenyl)(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl)-4-(3-chlorfenyl)-l-methyl2(lH)-chinolinon; nebo jeho farmaceuticky přijatelná kyselá nebo bazická adiční sůl.

Sloučeniny podle vzorce (I), kde X je kyslík, kde uvedené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem (I-a), mohou být připraveny hydrolýzou etherového meziproduktu vzorce (II), kde R je Ci-^alkyl, podle v oboru známých metod, jako je míchání meziproduktu podle vzorce (II) ve vodném roztoku kyseliny. Vhodnou kyselinou je například kyselina chlorovodíková. Následně může být vzniklý chinolinon, kde R¹ je vodík, transformován na chinolinon, kde R¹ má význam jak je zde definováno výše kromě vodíku, pomocí v oboru známé N-alkylace.

Sloučeniny podle vzorce (I), kde R⁸ je hydroxy, kde uvedené sloučeniny jsou označovány jako sloučeniny podle vzorce (I-b), mohou být připraveny reakcí ketonového meziproduktu podle vzorce (III) s meziproduktem podle vzorce (IV-a), kde P je volitelná chránící skupina, jako je například sulfonová skupina, např. dimethylaminosulfonová skupina, která může být odstraněna po adiční reakci. Uvedená reakce vyžaduje přítomnost vhodné silné báze, jako je například, butyllithium ve vhodném rozpouštědle, jako je například, tetrahydrofuran a přítomnost vhodného silanového derivátu, jako je například, triethylchlorosilan. Během procesu zpracování je přechodný silanový derivát hydrolyzován. Mohou být použity také jiné postupy s chránícími skupinami analogickými k derivátům silanu.

Sloučeniny podle vzorce (I—b—1), což jsou sloučeniny podle vzorce (I—b), kde tečkovaná linie je vazba a R¹ je vodík, mohou být připraveny reakcí meziproduktu podle vzorce (XXI) s meziproduktem podle vzorce (IV-a), jak je zde popsáno výše pro syntézu sloučenin podle vzorce (I—b). Takto získaný meziprodukt podle vzorce (XXII) podléhá otevření kruhu izoxazolové skupiny smísením s kyselinou, jako je např. TiCl3, za přítomnosti vody. Následující ošetření meziproduktu podle vzorce (XXIII) vhodným činidlem, jako je např. R¹⁷CH2COCI nebo R^I7CH₂COOC₂H₅, dává buď přímo sloučeninu podle vzorce (I-b-1), nebo meziprodukt, který

-6CZ 293296 B6 může být konvertován na sloučeninu podle vzorce (I—b—1) ošetřením bází, jako je například, terciární butylát draselný.

(XXI) (IV-a) (XXII)

Meziprodukty podle vzorce (XXI) mohou být snadno připraveny ošetřením meziproduktu podle vzorce (XVI), zde popsaného dále, za kyselých podmínek.

Sloučeniny podle vzorce (I), kde R⁸ je radikál podle vzorce —N-RⁿR¹², kde uvedené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem (I-g), mohou být připraveny reakcí meziproduktu podle vzorce (XIII), kde W je vhodná odštěpitelná skupina, jako je například halogen, s činidlem podle vzorce (XIV). Uvedená reakce může být provedena mícháním reaktantů ve vhodném rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran.

Sloučenina podle vzorce (I) mohou být připraveny také konvertováním sloučenin podle vzorce (I) na jiné sloučeniny podle vzorce (I).

Sloučeniny, kde tečkovaná linie znamená vazbu, mohou být konvertovány na sloučeniny, kde tečkovaná linie neznamená vazbu, pomocí v oboru známých metod hydrogenace. Naopak, sloučeniny kde tečkovaná linie neznamená vazbu, mohou být konvertovány na sloučeniny, kde tečkovaná linie znamená vazbu v oboru známými oxidačními reakcemi.

Sloučeniny podle vzorce (I), kde R⁸ je hydroxy, kde uvedené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem (I-b), mohou být konvertovány na sloučeniny podle vzorce (I-c), kde R^8a má význam

R¹⁰ s výjimkou vodíku, pomocí v oboru známých O-alkylačních nebo O-acylačních reakcí; jako například reakcí sloučeniny podle vzorce (I-b) s alkylačním činidlem, jako je R^8a-W, za vhodných podmínek, jako je například dipolámí aprotické rozpouštědlo, např. DMF, za přítomnosti báze, například hydridu sodného. W je vhodná odštěpitelná skupina, jako je například halogen nebo sulfonylová skupina.

Jako alternativa k výše uvedenému reakčnímu postupu, sloučenina podle vzorce (I—c) může být také připravena reakcí meziproduktu podle vzorce (I-b) s činidlem podle vzorce R^8a-OH v kyselém médiu.

Sloučeniny podle vzorce (I-b) mohou být také konvertovány na sloučeniny podle vzorce (I-g), kde Rⁿ je vodík a R¹² je Ci_i2alkylkarbonyl, reakcí sloučenin podle vzorce (I-b) v kyselém médiu, jako je kyselina sírová, s Ci.i6alkyl-CN v reakci Ritterova typu. Dále, sloučeniny podle vzorce (I-b) mohou také být konvertovány na sloučeniny podle vzorce (I-g), kde R¹¹ a R¹² je vodík, reakcí sloučeniny (I-b) s octanem amonným a potom ošetřením NH3 (vodným).

Sloučeniny podle vzorce (I-b) mohou být také konvertovány na sloučeniny vzorce (I—d), kde R⁸je vodík, uvedením sloučenin podle vzorce (I-b) do vhodných redukčních podmínek, jako je míchání v kyselině trifluoroctové za přítomnosti vhodného redukčního činidla, jako je borohydrid sodný, nebo alternativně mícháním sloučenin podle vzorce (I-b) v kyselině octové za přítomnosti formamidu. Dále, sloučeniny podle vzorce (I—d), kde R⁸ je vodík, mohou být konvertovány na sloučeniny podle vzorce (I-e), kde R^8b je Ci_6alkyl reakcí sloučenin podle vzorce (I—d) s činidlem podle vzorce (V) ve vhodném rozpouštědle, jako je například, „diglyme“ za přítomnosti vhodné báze, jako je například butylát draselný.

Sloučenina podle vzorce (I-f), definovaná jako sloučenina podle vzorce (I), kde X je síra, může být připravena reakcí odpovídající sloučeniny podle vzorce (I-a) s činidlem jako je simík fosforečný nebo Lawessonovo činidlo ve vhodném rozpouštědle, jako je například pyridin.

-8CZ 293296 B6

Sloučeniny podle vzorce (I), kde R¹ je vodík a X je kyslík, kde uvedené sloučeniny jsou definovány jako sloučeniny podle vzorce (I-a-1), mohou být připraveny reakcí nitronu podle vzorce (VI) s anhydridem karboxylové kyseliny, jako je například anhydrid kyseliny octové, za vytvoření odpovídajícího esteru na 2 pozici chinolinové skupiny. Uvedený chinolinový ester může být hydrolyzován in šitu na odpovídající chinolinon za použití báze, jako je například uhličitan draselný.

Alternativně, sloučenina podle vzorce (I—a—1) může být připravena reakcí nitronu podle vzorce (VI) se sulfonyl obsahujícím elektrofilním činidlem, jako je například para-toluensulfonylchlorid za přítomnosti báze, jako je například, uhličitan draselný. Reakce nejprve vyžaduje tvorbu 2-hydroxy-chinolinového derivátu, který je potom tautomerizován na požadovaný chinolinový derivát. Použitím v oboru známých podmínek katalýzy fázového přenosu může zvýšit rychlost reakce.

Sloučeniny podle vzorce (I—a—1) mohou být také připraveny intramolekulámím fotochemickým přestavěním sloučenin podle vzorce (VI). Uvedená přestavba může být provedena rozpuštěním reagens v rozpouštědle inertním vzhledem k reakci a ozářením při vlnové délce 366 nm. Je výhodné použít odplyněných roztoků a kyslíku nebo plynný dusík, pro minimalizaci nežádoucích vedlejších reakcí nebo kvůli redukci zisku.

-9CZ 293296 B6

Sloučeniny podle vzorce (I) mohou být také konvertovány jedna na druhou za použití v oboru známých reakcí nebo transformací funkčních skupin. Mnoho takových transformací již zde bylo popsáno výše. Jinými příklady jsou hydrolýza karboxylových esterů na odpovídající karboxylové kyseliny nebo alkoholy; hydrolýza amidů a odpovídající karboxylové kyseliny nebo aminy; hydrolýza amidů na odpovídající karboxylové kyseliny nebo aminy; hydrolýza nitrilů na odpovídající amid; aminy skupiny na imidazolu nebo fenylu mohou být nahrazeny vodíkem pomocí v oboru známých diazotačních reakcí a následným nahrazením diazo skupiny vodíkem; alkoholy mohou být konvertovány na estery a ethery; primární aminy mohou být konvertovány na sekundární nebo terciární aminy; dvojné vazby mohou být hydrogenovány na odpovídající jednoduché vazby.

Meziprodukty podle vzorce (III) mohou být připraveny reakcí chinolinonových derivátů podle vzorce (VIII) s meziproduktem podle vzorce (IX) nebo jeho funkčním derivátem za vhodných podmínek, jako je například silná kyselina, např. kyselina polyfosforečná ve vhodném rozpouštědle. Meziprodukt podle vzorce (VIII) může být tvořen cyklizací meziproduktu podle vzorce (VII) mícháním za přítomnosti silné kyseliny, například kyseliny polyfosforečné. Volitelně může po uvedené cyklizační reakci následovat krok oxidace, který může být proveden mícháním meziproduktu tvořeného po cyklizací ve vhodném rozpouštědle, jako je například halogenované aromatické rozpouštědlo, např. bromobenzen, za přítomnosti oxidačního činidla, např. bromu nebo jodu. V tomto stadiu může být také vhodné změnit R¹ substituent v oboru známou transformační reakcí funkční skupiny.

Meziprodukty podle vzorce (III—al), což jsou meziprodukty podle vzorce (III), kde tečkovaná linie je vazba, R¹ a R¹⁷ jsou vodík a X je kyslík, mohou být připraveny z meziproduktu podle vzorce (XVII), který je připraven chráněním odpovídajícího ketonu. Uvedený meziprodukt podle vzorce (XVII) je míchán s meziproduktem podle vzorce (XVIII) za přítomnosti báze jako je hydroxid sodný, ve vhodném rozpouštědle, jako je alkohol, např. methanol. Takto získaný meziprodukt podle vzorce (XVI) podléhá hydrolýze ketalu a otevření kruhu izoxazolové skupiny při míchání meziproduktu podle vzorce (XVII) s kyselinou, jako je například TÍCI3, za přítomnosti vody. Potom je anhydrid kyseliny octové použit pro přípravu meziproduktu podle vzorce (XV), u kterého probíhá uzavření kruhu za přítomnosti báze, jako je například, rerc-butylát draselný.

-10CZ 293296 B6

(XVIII) báze

Meziprodukty podle vzorce (III—a—1) mohou být snadno konvertovány na meziprodukty podle vzorce (III—a), definované jako meziprodukty podle vzorce (III), kde tečkovaná linie znamená vazbu, X je kyslík, R¹⁷ je vodík a R¹ je jiný než vodík, za použití v oboru známých postupů N5 alkylace.

(IH-a-1) /'/-alkylace

Alternativní způsob pro přípravu meziproduktů podle vzorce (III-a-1), kde X je kyslík a R¹ je vodík, začíná od meziproduktu podle vzorce (XVI), který je konvertován na meziprodukty podle vzorce (XIX) za podmínek katalytické hydrogenace, např. za použití plynného vodíku a palladia io na uhlíku v rozpouštědle inertním vzhledem k reakci, jako je například tetrahydrofuran. Meziprodukty podle vzorce (XIX) jsou konvertovány za meziprodukty podle vzorce (XX) podrobením meziproduktů (XIX) acetylační reakci, např. ošetřením anhydridem karboxylové kyseliny, např. anhydridem kyseliny octové v rozpouštědle inertním vzhledem k reakci, např. toluenu a následným ošetřením bází, jako je například fórc-butylát draselný v rozpouštědle inertním pro reakci, 15 např. 1,2-dimethoxyethanu. Meziprodukty podle vzorce (II—a—1) mohou být získány reakcí meziproduktů podle vzorce (XX) za kyselinotvomých podmínek.

-11 CZ 293296 B6 (XVI)

(XIX)

(IIl-a-1)

Meziprodukty podle vzorce (II) mohou být připraveny reakcí meziproduktu podle vzorce (X), kde W je vhodná odštěpitelná skupina, jako je například halogen, s přechodným ketonem podle vzorce (XI). Tato reakce je provedena konvertováním meziproduktu podle vzorce (X) na organokovovou sloučeninu, mícháním se silnou bází jako je butyllithium a následně přidáním přechodného ketonu podle vzorce (XI). Ačkoliv dává tato reakce především hydroxy derivát (tj. R⁸ je hydroxy), uvedený hydroxy derivát může být konvertován na jiné meziprodukty, kde R⁸má jinou definici, pomocí v oboru známé transformace (funkčních skupin).

Přechodné nitrony podle vzorce (VI) mohou být připraveny N-oxidací chinolinových derivátů podle vzorce (XII) s vhodným oxidačním agens, jako je například, m-chloro-peroxybenzoová kyselina nebo H₂O₂ ve vhodném rozpouštědle, jako je například dichlormethan.

Uvedená N-oxidace může být také provedena na prekurzoru chinolinu podle vzorce (XII).

O meziproduktech podle vzorce (XII) se předpokládá, že jsou metabolizovány in vivo na sloučeniny podle vzorce (I) přes meziprodukty podle vzorce (VI). Proto, meziprodukty podle vzorce (XII) a (VI) mohou účinkovat jako proléčiva sloučenin podle vzorce (I).

Sloučeniny podle vzorce (I) a některé meziprodukty mají alespoň jedno stereogenní centrum ve své struktuře. Toto stereogenní centrum může být přítomno v R nebo S konfiguraci.

-12CZ 293296 B6

Sloučeniny podle vzorce (I), jako jsou připraveny ve výše popsaných postupech, jsou obyčejně racemické směsi enantiomerů, které mohou být separovány jeden od druhého podle v oboru známých postupů rozkládání. Racemické sloučeniny podle vzorce (I) mohou být konvertovány na odpovídající formy diastereomerických solí reakcí s vhodnou chirální kyselinou. Uvedené formy diastereomerických solí jsou potom separovány, například selektivní nebo frakcionační krystalizací a enantiomery jsou z nich uvolněny zásadami. Alternativní způsob separace enantiomerických forem sloučenin podle vzorce (I) obsahuje kapalinovou chromatografii za použití chirální stacionární fáze. Uvedené čisté stereochemicky izomerické formy mohou být také odvozeny z odpovídajících čistých stereochemicky izomerických forem vhodných výchozích materiálů, což způsobí, že reakce probíhá stereospecificky. Výhodně, pokud je žádoucí zisk specifického stereoizomeru, pak bude uvedená sloučenina syntetizována stereospecifickými metodami přípravy. Tyto metody budou výhodně využívat enantiomericky čisté výchozí materiály.

Tento vynález poskytuje způsob pro inhibici abnormálního růstu buněk, včetně transformovaných buněk podáním účinného množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu. Abnormální růst buněk označuje buněčný růst nezávislý na normálních regulačních mechanismech (např. ztrátu kontaktní inhibice). Tento zahrnuje abnormální růst: (1) nádorových buněk (nádorů) exprivujících ras onkogen; (2) nádorových buněk, u kterých je aktivován ras protein v důsledku onkogenní mutace jiného genu; (3) benigních a maligních buněk jiných poliferativních onemocnění, u kterých se vyskytuje aberantní ras aktivace. Dále, v literatuře bylo naznačeno, že ras onkogeny nezpůsobují pouze růst nádorů in vivo přímým účinkem na růst nádorových buněk, ale také nepřímo, tj. usnadněním nádorem indukované angiogeneze (Rak, J. et al., Cancer Research, 55, 4575 - 4580, 1995). Proto, farmakologické zaměření mutantních ras onkogenů může výhodně potlačovat růst solidních nádorů in vivo, částečně inhibici nádorem indukované angiogeneze.

Tento vynález také poskytuje metodu pro inhibici buněčného růstu podáním účinného množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu subjektu, např. savci (a výhodněji člověku), který potřebuje takovou léčbu. Konkrétně, tento vynález poskytuje metodu pro inhibici růstu nádorů exprivujících aktivovaný rak onkogen podáním účinného množství sloučenin podle předkládaného vynálezu. Příklady nádorů, které mohou být inhibovány, bez omezení, jsou karcinom plic (např. adenokarcinom), rakoviny slinivky břišní (např. karcinom slinivky břišní jako je, např. exokrinní karcinom slinivky břišní), rakovina tlustého střeva (např. kolorektální karcinom, jako je například adenokarcinom tlustého střeva a adenom tlustého střeva), hematopoetické nádory lymfotické řady (např. akutní lymfocytámí leukemie, B-buněčný lymfom, Burkittův lymfom), myeloidní leukemie (např. akutní myeloidní leukemie (AML)), folikulámí karcinom štítné žlázy, myelodysplastický syndrom (MDS), nádory mesanchymového původu (např. fíbrosarkomy a rhabdomyasarkomy), melanomy, teratokarcinomy, neuroblastomy, gliomy, benigní nádory kůže (např. keratoakantomy), karcinom prsu, karcinom ledvin, karcinom vaječníku, karcinom močového měchýře a epidermální karcinom.

Tento vynález také poskytuje metodu pro inhibici proliferativních onemocnění, jako maligních, tak benigních, u kterých jsou ras proteiny aberantně aktivovány v důsledku onkogenní mutace v genech, tj. ras gen sám o sobě není aktivován mutací na onkogenní mutaci na onkogenní formu, kde uvedená inhibice je provedena podáním účinného množství sloučenin zde popsaných subjektu, který potřebuje takovou terapii. Například, benigní proliferativní onemocnění neurofibromatóza, nebo nádory, u kterých je ras aktivován v důsledku mutace nebo nadměrné exprese tyrosin kinázových onkogenů, mohou být inhibovány sloučeniny podle předkládaného vynálezu.

Proto, předkládaný vynález popisuje sloučeniny podle vzorce (I) pro použití jako léčiva, stejně jako použití těchto sloučenin podle vzorce (I) pro výrobu léčiva pro léčbu jednoho nebo více z výše uvedených onemocnění.

Některé z meziproduktů podle vzorce (XIII), kde W je halogen, mohou také mít inhibiční aktivitu pro femesyl protein transferázu.

-13CZ 293296 B6

Z pohledu jejich farmakologických vlastností mohou být sloučeniny, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, formulovány do různých farmaceutických forem za účelem podávání. Pro přípravu farmaceutických kompozic podle předkládaného vynálezu je účinné množství určité sloučeniny, ve formě bazické nebo kyselé adiční soli, jako aktivní složka, kombinováno v dokonalé směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, kde nosič může mít mnoho forem v závislosti na formě přípravku požadované pro podání. Tyto farmaceutické kompozice jsou výhodně v jednotkové dávkové formě vhodné pro orální, rektální, perkutánní nebo parenterální podání. Například, při přípravě kompozic v orální dávkové formě může být použito jakékoliv v obvyklých farmaceutických médií, jako je například voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobně v případě orálních tekutých přípravků jako jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky; nebo pevných nosičů jako jsou škroby, cukry, kaolin, lubrikans, pojivá, dezintegrující činidla a podobně v případě prášků, pilulek, kapslí a tablet. Vzhledem ke snadnému podávání představují tablety a kapsle nejvýhodnější orální dávkovou jednotkovou formu, která je v případě pevných farmaceutických nosičů obvykle použita. Pro parenterální kompozici bude nosič obvykle zahrnovat sterilní vodu, alespoň z větší části, ačkoliv mohou být zahrnuty i jiné přísady, například pro dosažení rozpustnosti.

Mohou být připraveny například injikovatelné roztoky, ve kterých nosič zahrnuje fyziologický roztok, roztoky glukózy, nebo směs fyziologického roztoku a roztoku glukózy. Také mohou být připraveny injikovatelné suspenze, ve kterých mohou být využity kapalné nosiče, suspendující činidla a podobně. V kompozicích vhodných pro perkutánní podání nosič volitelně obsahuje penetraci zvyšující činidlo a/nebo vhodné zvlhčující činidlo, volitelně v kombinaci s vhodnými přísadami jakéhokoliv charakteru v malých podílech, kde tyto přísady nezpůsobují významné poškození kůže. Uvedené přísady mohou usnadňovat podání na kůži a/nebo mohou být užitečné pro přípravu požadovaných kompozic. Tyto kompozice mohou být podány mnoha způsoby, např. jako transdermální náplasti, jako „spot-on“, jako masti. Je zejména výhodné formulovat výše uvedené farmaceutické kompozice v dávkové jednotkové formě pro snadné podávání as jednotnou dávkou. Dávkové jednotkové formy jak je použito v přihlášce a v patentových nárocích označují fyzikálně definovanou jednotku vhodnou jako definovaná dávka, kde každá jednotka obsahuje především určené množství aktivní složky vypočítané pro požadovaný terapeutický účinek v asociaci s požadovaným farmaceutickým nosičem. Příklady takových jednotkových dávkových forem jsou tablety (včetně popsaných nebo potažených tablet), kapsle, pilulky, balíčky prášku, oplatky, injikovatelné roztoky nebo suspenze, plné čajové lžičky, plné polévkové lžíce a podobně, a jejich segregované násobky.

Odborníci v oboru snadno určí účinné množství z výsledků testů zde prezentovaných. Obecně je předkládáno, že účinné množství bude od 0,0001 mg/kg do 100 mg/kg tělesné hmotnosti, a zejména od 0,001 mg/kg do 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Může být vhodné podat požadovanou dávku rozděleně do dvou, tří, čtyř nebo více dávek ve vhodných intervalech během dne. Uvedené rozdělené dávky mohou být formulovány jako jednotkové dávkové formy obsahující, například, 0,01 až 500 mg, a zejména 0,1 mg až 200 mg aktivní složky na jednotkovou dávkovou formu.

Příklady provedení vynálezu

Zde „THF“ znamená tetrahydrofuran, „DIPE“ znamená diizopropylether, „DMC“ znamená dichlormethan, „DMF“ znamená Ν,Ν-dimethylformamid a „ACN“ znamená acetonitril. U některých sloučenin podle vzorce (I) nebyla pokusně určena absolutní stereochemická konfigurace. V těchto případech je stereochemicky izomerická forma, která byla izolována první, označena „A“ a druhá „B“, bez dalšího odkazu na aktuální stereochemickou konfiguraci.

-14CZ 293296 B6

A. Příprava meziproduktů

Příklad A. 1 la) N-fenyl-3-(3-chlorofenyl)-2-propenamid (58,6 g) a kyselina polyfosforečná (580 g) se míchají při 100 °C přes noc. Produkt je použit bez dalšího přečištění, za zisku množství (±}-4(3-chlorfenyl)-3,4-dihydro-2(lH)-chino!inonu (meziprodukt 1—a).

lb) Meziprodukt (1—a) (58,6 g), kyselina 4-chlorbenzoová (71,2 g) a kyselina polyfosforečná (580 g) se míchá při 140 °C po dobu 48 hodin. Směs se nalije na zmrzlou vodu a odfiltruje. Sraženina se promyje vodou, potom ředěným roztokem NH4OH a odebere se v DCM. Organická vrstva se suší (MgSO₄), odfiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 99:1:0,1). Čisté frakce se odeberou a odpaří arekiystalizují z CH2CI2/CH3OH/DIPE, za zisku 2,2 g (±)-6-(4-chlorbenzoyl)-4-(3-chlorfenyl)3,4-dihydro-2(lH)-chinolinonu (meziprodukt 1-b, t.t. 194,8 °C).

lc) Brom (3,4 ml) v bromobenzenu (80 ml) se po kapkách přidá při pokojové teplotě do roztoku meziproduktu (1-b) (26 g) v bromobenzenu (250 ml) a směs se míchá při 160 °C přes noc. Směs se ochladí na pokojovou teplotu a alkalizuje NH4OH. Směs se odpaří, reziduum se odebere a ACN a přefiltruje. Sraženina se promyje vodou a suší se vzduchem, za zisku 24 g (92,7 %) produktu. Vzorek se rekrystalizuje z CH2CI2/CH3OH/DIPE za zisku 2,8 g 6-(4-chlorbenzoyl)-4(3-chlorfenyl)-2(lH)-chinolinonu; (meziprodukt 1-c, t.t. 234,8 °C).

ld) Methyljodid (6,2 ml) se přidá do směsi meziproduktu (1-c) (20 g) a benzyltriethylamoniumchloridu (5,7 g) v tetrahydrofuranu (200 ml) a hydroxidu sodného (10N) (200 ml) a směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Přidá se ethylacetát a směs je dekantována. Organická vrstva se promyje vodou, suší se (MgSO₄) přefiltruje se a odpaří se do sucha. Reziduum se přečistí chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 99,75:0,25:0,1). Čisté frakce se odeberou a odpaří za zisku 12,3 g (75 %) 6-(4-chlorbenzoyl)-4-(3-chlorfenyl}l-methyl-2-(lH)-chinolinonu (meziprodukt 1—d, t.t. 154,7 °C).

Podobným způsobem, ale z meziproduktu (1-b) se připraví (±)-6-(4-chlorbenzoyl)-4-(3chlorfenyl)-3,4-dihydro-l-methyl-2(lH)-chinolinon (meziprodukt 1-e).

Příklad A.2

Butyllithium v hexanu (1,6 M) (12,75 ml) se po kapkách přidá při -20 °C za N₂ do roztoku 6-brom-4-(3-chlorfenyl)-2-methoxychinolinu (6,7 g) v THF (60 ml) a směs se míchá při -20 °C po dobu 30 minut. Roztok (l-butyl-lH-imidazol-5-yl) (4-chlorfenyl)methanonu (3,35 g) v tetrahydrofuranu (30 ml) se přidá při -20 °C za N₂ a směs se míchá při pokojové teplotě po jednu noc. Přidá se voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se suší (MgSO₄), přefiltruje a odpaří. Reziduum se přečistí chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH2CI2/CH3OH/NH1OH 97:3:0,1). Čisté frakce se odeberou a odpaří za zisku 2,5 g (celkem 48 %) (±)-a-(l-butyl-lH-imidazol-5-yl)-4-(3-chlorfenyl)-a-(4-chlorfenyl)-2methoxy-6-chinolin-methanolu (meziprodukt 2).

Příklad A.3

3a) Butyllithium (30,1 ml) se pomalu přidá při -78 °C do roztoku N,N-dimethyl-lH-imidazol1-sulfonamidu (8,4 g) v tetrahydrofuranu (150 ml) a směs se míchá při -78 °C po dobu 15 minut. Přidá se chlorotriethylsilan (8,1 ml) a směs se míchá, dokud teplota nedosáhne 20 °C. Směs se ochlazuje do -78 °C, přidá se butyllithium (30,1 ml), směs se míchá při -78 °C po dobu 1 hodiny

-15CZ 293296 B6 a ponechá se tak, že teplota dosáhne -15 °C. Směs se znovu ochladí na -78 °C, přidá se roztok 6-(4-chlorbenzoyl)-l-methyl-4-fenyl-2(lH)-chinolinonu (15 g) v tetrahydrofuranu (30 ml) a směs se ponechá, dokud teplota nedosáhne 20 °C. Směs se hydrolyzuje a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se suší (MgSO₄), přefiltruje a odpaří do sucha. Produkt je použitelný 5 bez dalšího přečištění, získá se 26 g (100 %) (±)-4-((4-chlorfenyl)(l,2-dihydro-l-methyl-2oxo-4-fenyl-6-chinolynyl)hydroxymethyl)-N,N-dimethyl-2-(troethylsilyl)-lH-imidazol-lsulfonamidu (meziprodukt 3-a).

Směs meziproduktu (3-a) (26 g) v kyselině sírové (2,5 ml) a vodě (250 ml) se míchá a zahřeje na 10 110 °C po dobu 2 hodin. Směs je nalita na led, alkalizována NH₄OH a extrahuje se s DCM.

Organická vrstva se suší (MgSO₄), přefiltruje a odpaří. Reziduum se přečistí chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH₂C1₂/CH3OH/NH₄OH 99:1:0,2). Čisté frakce se odeberou a odpaří za zisku 2,4 g (11 %) (±)-4-((4-chlorfenyl)(l,2-dihydro-l-methyl-2-oxo-4-fenyl-6chinolynyl)hydroxymethyl)-N,N-dimethyl-lH-imidazol-l-sulfonamidu (meziprodukt 3—b).

Příklad A.4

Sloučenina (3) (3 g) se přidá při pokojové teplotě k thionylchloridu (25 ml). Směs se míchá 20 a refluxuje při 40 °C přes noc. Rozpouštědlo se odpaří do sucha. Produkt je použitelný bez dalšího přečištění, za zisku 3,49 g (±)-4-(3-chlorofenyl)-l-methyl-6-(l-(4-methylfenyl)-l(4-methyl-4H-pyrrol-3-yl)ethyl)-2( 1 H)-chinolinon-hydrochloridu (meziprodukt 4).

Příklad A.5

a) Toluen (1900 ml) se míchá v nádobě s okrouhlým dnem (5 1) za použití vodního separátoru. (4-chlorfenyl)(4-nitrofenyl) methanol (250 g) se přidá po částech. Ethylenglykol (237,5 g) se nalije do směsi. Směs se míchá a refluxuje po dobu 48 hodin. Rozpouštědlo se odpaří. Reziduum 30 se rozpustí v ethylacetátu (5 1) a dvakrát promyje 10% roztokem K₂CO₃. Organická vrstva se separuje, suší (MgSO₄), filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Reziduum se míchá v DIPE, přefiltruje a suší (vakuum, 40 °C, 24 hodin), za zisku 265 g (91 %) 2-(4-chlorofenyl)-2-(4-nitrofenyl)1,3-dioxolanu (meziprodukt 5-a).

b) Hydroxid sodný (16,4 g) a (3-methoxyfenyl)acetonitril (20,6 ml) se přidá při pokojové teplotě do roztoku meziproduktu (5-a) (25 g) v methanolu (100 ml) a směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Přidá se voda, sraženina se přefiltruje, promyje chladným methanolem a suší. Produkt se použije bez dalšího přečištění, za zisku 30 g (90%) 5-(2-(4-chlorfenyl)-l,3dioxolan-2-yl)-3-(3-methoxyfenyl)-2,1-benzisoxazolu (meziprodukt 5-b).

c) Meziprodukt (5-b) (30 g) v THF (250 ml) se hydrogenuje palladiem na uhlíku (3 g) jako katalyzátorem při pokojové teplotě po dobu 12 hodin za tlaku 2,6 x 10⁵ Pa v Panově přístroji. Po vychytání H₂ (1 ekvivalent) se katalyzátor filtruje přes celit a filtrát se odpaří do sucha. Produkt se použije bez dalšího přečištění, za zisku 31,2 g (100 %) (3-methoxyfenyl)(2-amino-5-(2-(4— chlorofenyl)-l,3-<lioxolan-2yl)fenyl)methanonu (meziprodukt 5—c).

d) Anhydrid kyseliny octové (13,9 ml) se přidá do roztoku meziproduktu (5-c) (31,2 g) v toluenu (300 ml) a směs je míchána a refluxována po dobu 2 hodin. Směs je odpařena do sucha a produkt se použije bez dalšího přečištění, za zisku 36,4 g (100 %) N-(2-(3-methoxybenzoyl)-

4-(2-(4-chlorfenyl)-l,3-dioxolan-2-yl)fenyl)acetamidu (meziprodukt 5-d).

e) /erc-butylát draselný (33 g) se po částech přidá při pokojové teplotě do roztoku meziproduktu (5-d) (36,4 g) v 1,2-dimethoxyethanu (350 ml) a směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Směs se hydrolyzuje a extrahuje DCM. Organická vrstva se suší (MgSO₄), přefiltruje a

-16CZ 293296 B6 odpařuje do sucha. Produkt se použije bez dalšího přečištění, za zisku 43 6-(2-(4-chlorfenyl)1,3-dioxolan-2-yl)-4-(3-methoxyfenyl)-2(lH)-chinolinonu (meziprodukt 5-e).

f) Směs meziproduktu (5-e) (43 g) vHCl (3N, 400 ml) a methanolu (150 ml) se míchá a refluxuje přes noc. Směs se ochladí a přefiltruje. Sraženina se promyje vodou a diethyletherem a suší se. Produkt se použije bez dalšího přečištění, za zisku 27 g (94 %) 6-(4-chlorbenzoyl}-4(3-methoxyfenyl)-2(lH)-chinolinonu (meziprodukt 5-f).

g) Methyljodid (1,58 ml) se přidá do roztoku meziproduktu (5-f) (7,6 g) a benzyltriethylamoniumchloridu (BTEAC) (2,23 g) v THF (80 ml) a hydroxidu sodnému (40%, 80 ml). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Přidá se voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se suší (MgSO₄), filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Reziduum se přečistí rychlou chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: DCM 100%). Požadované frakce se odeberou a rozpouštědlo se odpaří, za zisku 7,1 g (90%) 6-(4-chlorbenzoyl)-4-(3-methoxyfenyl)-lmethyl-2-(lH)-chinolinonu (meziprodukt 5-g).

Příklad A.6

a) 3-(3-chlorfenyl)-5-(2-(4-chlorofenyl)-l ,3-dioxolan-2-yl)-2,1-benzioxazol (meziprodukt 6-a) je připravena analogicky jako meziprodukt (5-b).

b) Směs meziproduktu (6-a) (30 g) v HC1 3N (220 ml) a methanolu (165 ml) se míchá při 100 °C po dobu 5 hodin. Směs se naleje na led a alkalizuje se NH₃ (vodným). Sraženina se přefiltruje, promyje vodou a diethyletherem a suší se, za zisku 24,9 g (93 %) (4-chlorfenyl)(3(3-chlorfenyl)-2,l-benzioxazol-5-yl)methanonu (meziprodukt 6-b). Produkt se použije bez dalšího přečištění.

c) Butyllithium v hexanech (10 ml) se pomalu přidá při -70 °C za průtoku N₂ do roztoku 1-methylimidazolu (1,31 g) v THF (30 ml). Směs se míchá při -70 °C po dobu 45 minut. Přidá se chlortriethylsilan (2,7 ml). Směs se nechá ohřát na 15 °C a ochladí se na -70 °C. Pomalu se přidá butyllithium (10 ml). Směs se míchá při -70 °C po dobu 1 hodiny, ohřeje se na -15 °C a ochladí se na -70 °C. Přidá se roztok meziproduktu (6-b) (4,9 g) v THF (60 ml). Směs se míchá při -70 °C po dobu 30 minut, potom se hydrolyzuje vodou, extrahuje ethylacetátem a dekantuje se. Organická vrstva se suší (MgSO₄), filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek (8,2 g) se přečistí chromatografií na koloně před silikagel (eluens: CH2CI2/CH3OH/NH1OH 96:4:0,2) arekrystalizuje se z 2-propanon/diethyletheru. Sraženina se přefiltruje a suší, za zisku 1,5 g (25 %) (±)-3(3-chlorfenyl)-a-(4-chlorofenyl)-a-( 1-methyl-1 H-imidazol-5-yl)-2, l-benzizoxazol-5methanolu (meziprodukt 6-c).

d) TiCl₃/15% VH2O (200 ml) se přidá při pokojové teplotě do roztoku meziprodukt (6-c) (38 g) v THF (300 ml). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 90 minut. Směs se nalije na led, alkalizuje se K₂CO₃, filtruje se přes celit, promyje se ethylacetátem a dekantuje se. Organická vrstva se suší (MgSO₄), filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se přečistí chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH₂C12/CH₃OH/NH₄OH 97:3:0,1 až 95:5:0,1) za zisku 18,7 g (49 %) (±)-(2-amino-5-((4-chlorfenyl)hydroxy( 1-methyl-l H-imidazol-5-yl)methyl)fenyl)(3chlorfenyl)methanonu (meziprodukt 6-d).

-17CZ 293296 B6

B. Příprava konečných sloučenin

Příklad B.l

1-methylimidazol (4,69 ml) v tetrahydrofuranu (100 ml) se míchá při -78 °C. Po kapkách se přidá roztok butyllithia v hexanech (2,5 M) (36,7 ml) a směs se míchá při -78 °C po dobu 15 minut. Přidá se chlorothiethylsilan (9,87 ml) a směs se nechá při pokojové teplotě. Směs se ochladí na -78 °C, po kapkách se přidá roztok butyllithia v hexanech (2,5 M) (36,7 ml) a směs se míchá při -78 °C po dobu 1 hodiny a ponechá se do teploty -15 °C. Směs se ochladí na -78 °C, přidá se roztok meziproduktu (1—d) (20 g) v THF (40 ml) a směs se ponechá při pokojové teplotě. Směs se hydrolizuje při 0 °C a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se suší (MgSO₄), přefiltruje a odpaří do sucha, za zisku 36 g produktu. Produkt se přečistí chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97:3:0,1). Přečištěné frakce se odeberou, odpaří a jsou krystalizovány z 2-propanonu, CH3OH a (C₂H₅)2O. Sraženina se přefiltruje, promyje se (Ο2Η₅)₂Ο a suší se, za zisku 12,4 g (52 %) (±)-4-(3-chlorfenyl}-6-((4-chlorfenyl)hydroxy(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl)-l-methyl-2(lH)-chinolinonu; (sloučenina 3, t.t. 233,6 °C).

Podobným způsobem, ale za použití meziproduktu (5—g) nebo meziproduktu (1—e) místo meziproduktu (1—d), jsou připraveny, v příslušném pořadí, (±)-6-((4-chlorfenyl)hydroxy(l-methyl1 H-imidazol-5-yl)methyl)-4-(3-methoxyfenyl)-l-methyl-2( 1 H)-imidazol-5-yl)methyl)-4(3-methoxyfenyl)-l-methyl-2(lH)-chinolinon; (sloučenina 36) a (±)-4-(3-chlorfenyl)-6-{(4chlorfenyl)hydroxy( 1-methyl-l H-imidazol-5-yl)methyl)-3,4-dihydro-l -methyl-2( 1H)chinolinon; (sloučenina 127).

Příklad B.2

Kyselina chlorovodíková (60 ml) se přidá do roztoku meziproduktu (2) (2,5 g) v THF (10 ml) a směs se míchá a zahřívá při 100 °C po dobu 3 hodin. Směs se ochladí, sraženina se odfiltruje, promyje vodou, potom diethyletherem a suší se, za zisku 2,7 g (100%) (±)-6-((l-butyl-lHimidazol-5-yl)-4-chlorfenyl)hydroxymethyl)-4-(3-chlorfenyl)-2(lH)-chinolinonu; (sloučenina 8).

Příklad B.3

Hydrid sodný (0,28 g) se přidá do směsi sloučeniny (3) (3 g) v DMF (50 ml) za N₂ a směs se míchá po dobu 15 minut. Přidá se jodmethan (1,5 ml) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Směs se hydrolyzuje a extrahuje diethyletherem a methanolem. Organická vrstva se suší (MgSO₄), přefiltruje a odpaří do sucha, za zisku 4,4 g rezidua. Reziduum se přečistí chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 95,5:4,5:0,2). Přečištěné frakce se odeberou a odpaří. Produkt je konvertován do soli kyseliny ethandioové (1:1) v 2-propanonu a odfiltrován. Reziduum se krystalizuje z 2-propanonu, diethyletheru a DIPE. Sraženina se odfiltruje, promyje diethyletherem, a suší, za zisku 0,95 g (25 %) (±)-4-(3-chlorfenyl)-6-((4-chlorfenyl)methoxy(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl)-l-methyl-2(lH)chinolinon ethandioatdihydrátu (1-1); (sloučenina 4, t.t. 154,6 °C).

Příklad B.4

Jodmethan (0,38 ml) se po kapkách přidá při pokojové teplotě do roztoku sloučeniny (8) (2,44 g) a Ν,Ν,Ν-triethylbenzenmethanaminiumchloridu (0,54 g) v tetrahydrofuranu (30 ml) a hydroxidu sodném (40%) (30 ml) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 3 hodin. Přidá se voda

-18CZ 293296 B6 a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se suší (MgSO₄), přefiltruje a odpaří. Reziduum se přečistí chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 96,5:3,5:0,1). Přečištěné frakce se odeberou, odpaří a krystalizují z 2-propanonu a DIPE. Sraženina se odfiltruje, promyje diethyletherem, a suší, za zisku 1,4 g (56 %) (+)-4-(3-chlorfenyl)-6((l-butyl-lH-imidazol-5-yl)(4-chlorfenyl)hydroxymethyl)-l-methy!-2(lH)-chinolinonu; (sloučenina 9, t.t. 174,6 °C).

Příklad B.5

Jodmethan (1,4 ml) se přidá do směsi (±)-6-(4-chlorfenyl)-lH-imidazol-4-ylmethyl)-lmethyl-4-fenyl-2(lH)-chinolinonu (7,5 g) a benzyltriethylamoniumchloridu (2 g) v THF (75 ml) a hydroxidu sodném (75 ml). Přidá se voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se suší (MgSO₄), přefiltruje a odpaří. Reziduum se přečistí chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: ΟΗ2θ1₂/ΟΗ₃ΟΗ/ΝΗ₄ΟΗ 98,5:1,5:0,1). Přečištěné frakce se odeberou a odpaří. Frakce 1 (3,5 g) se rekrystalizuje z diethyletheru, za zisku 3,3 g (42 %) (±)-6-((4-chlorfenyl)(lmethyl-lH-imidazol-4-yl)methyl)-l-methyl-4-fenyl-2(lH)-chinolinonu; (sloučenina 44, t.t. 149,9 °C). Frakce 2 se rekrystalizuje z 2-propanonu, methanonu a diethyletheru za zisku 1,6 g (20 %) (±)-6-((4-ch lorfeny 1)( 1 -methyl-1 H-imidazol-5-y l)methyl)-l -methyl-4-feny 1-2-( 1H)chinolinonu; (sloučenina 2, t.t. 96,8 °C).

Příklad B.6

Borohydrid sodný (5,6 g) se po částech přidá při 0 °C za N₂ do sloučeniny (3) (7,2 g) rozpuštěné v kyselině trifluoroctové (150 ml) a směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Směs se nalije na led, alkalizuje na NaOH 3N, potom se koncentruje NaOH a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se suší (MgSO₄), přefiltruje a odpaří. Reziduum se přečistí chromatografií na koloně přes silikagel (eluens :CH₂C12/CH₃OH 95:5). Přečištěné frakce se odeberou a odpaří, za zisku 4,3 g (62 %) frakce 1; 0,2 g (3 %) frakce 2 a 2 g (29 %) frakce 3. Frakce 1 se konvertuje na sůl kyseliny ethandioové (1:1) v 2-propanonu a diethyletheru. Sraženina se přefiltruje, promyje diethyletherem a suší, za zisku 4,7 g (55 %) (+)-4-(3-chlorfenyl)-6-((4-chlorfenyl)(l-methyllH-imidazol-5-yl)methyl)-l-methyl-2(lH)-chinolinon ethanedioat (1:1) monohydrát; (sloučenina 5, t.t. 157,4 °C).

Příklad B.7

Roztok sloučeniny 90 (4,2 g) v 1,2-dimethoxyethanu (70 ml) se míchá za N2 po dobu 30 minut. Po částech se přidá jodmethan (0,83 ml) následovaný íerc-butylátem draselným (2 g) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 30 minut. Přidá se voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se suší (MgSO₄), přefiltruje a odpaří. Reziduum se přečistí chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: cyklohexan:2-propanol:NH₄OH 85:5:0,5 až 80:20:1) a konvertuje se na sůl kyseliny ethandiové, krystalizuje se z 2-propanonu a odfiltruje se, za zisku 1,16 g, (23,6 %) (+)-4-(3-chlorfenyl)-6-(l-(4-chlorfenyl)-l-(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)ethyl)-lmethyl-2(lH)-chinolinon ethandioátu (1:1), (sloučenina 12, t.t. 203,9 °C).

Podobným způsobem, ale se záměnou jodmethanu za dichlormethan nebo dibrommethan, v příslušném pořadí, se připraví (±)-6-(2-chlor-l-(4-chlorfenyl)-l-(l-methyl-lH-imidazol-5yl)ethyl)-4-(3-chIorfenyI)-l-methyl-2(lH)-chinolinon ethanedioát (1:1); (sloučenina 69) a (+)6-(2-brom-l-(4-chlorfenyl)-l-(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)ethyl)-4-(3-chlorfenyl)-lmethyl-2(lH)-chinolinon (sloučenina 70).

-19CZ 293296 B6

Příklad B.8

a) Sloučenina (3) (3 g) se separuje (na své enantiomery) a přečistí se kapalinovou chromatografií s vysokou rozlišovací schopností na Chiracel OD (20 pm; eluens: hexan/ethanol 50/50). Přečištěné (A)-frakce se odeberou a rozpouštědlo se odpaří, za zisku 1,6 g ((A); LCI: > 99%). Přečištěné (B)-frakce se odeberou a rozpouštědlo se odpaří, za zisku 1,5 g ((B); LCI: > 99%). (A)-reziduum se rozpustí ve 2-propanolu a konvertuje se na sůl kyseliny ethandioové (1:1). Sraženina se přefiltruje a suší, za zisku 0,6 g (17 %) (A)-4-(3-chlorfenyl)-6-((4-chlorfenyl)hydroxy(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl)-l-methyl-2(lH)-chinolinon ethanedioátu (1:1); (a)o²⁰ = +17,96° (c = 1% vmethanolu) (sloučenina 23). (B)-reziduum se rozpustí ve 2propanolu a konvertuje se na sůl kyseliny ethandioové (1:1). Sraženina se přefiltruje a suší, za zisku 0,6 g (17 %) (B)-4-(3-chlorfenyl)-6-((4-chlorfenyl)-hydroxy(l-methyl-lH-imidazol-5yl)methyl)-l-methyl-2(lH)-chinolinon ethanedioátu (1:1); (a)_d ²⁰ = + 18,87° (c = 1% vmethanolu) (sloučenina 24).

b) Sloučenina 14 (4 g) se separuje (na své enantiomery) a přečistí se chirální chromatografií na koloně na Chiracel OD (25 cm; eluens: 100% ethanol; průtok: 0,5 ml/min; vlnová délka: 220 nm). Přečištěné (A)-frakce se odeberou a rozpouštědlo se odpaří. Toto reziduum se rozpustí v DCM (100 ml), filtruje se a filtrát se odpaří. Reziduum se míchá v DIPE (100 ml), přefiltruje se a suší, za zisku 1,3 g (A)-6-(amino(4-€hlorfenyl)(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl)-4-(3chlorfenyl)-l-methyl-2(lH)-chinolinonu (sloučenina 74).

Přečištěné (B)-frakce se odeberou a odpaří. Reziduum se krystalizuje z 2-propanolu. Sraženina se přefiltruje, za zisku 1,3 g (B)-6-(amino(4-chlorfenyl)(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl)-4-(3-chlorofenyl)-l-methyl-2(lH}-chinolinonu (a)_D ²⁰ = + 22,86° (c = 49,22 g/5 ml v methanolu) (sraženina 75).

Příklad B.9

Vzduch se nechá probublávat roztokem sloučeniny (47) (3,6 g) v THF (40 ml) po dobu 30 minut. Přidá se draselná sůl 2-methyl-2-propanolu (4,4 g). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 3 hodin, hydrolyzuje se extrahuje se DCM. Organická vrstva se separuje, suší (MgSO₄), filtruje a rozpouštědlo se odpaří, za zisku 2,9 g produktu. Produkt se přečistí chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97,5/2,5/0,1). Přečištěné frakce se odeberou a rozpouštědlo se odpaří. Reziduum se krystalizuje z 2-propanonu /DIPE. Sraženina se přefiltruje a suší, za zisku 1,3 g (35%) (±)-4-(3-chlorfenyl)-6-((4-chlorfenyl)hydroxy(l -methyl- 1Himidazol-4-yl)methyl)-l-methyl-2(lH)-chinolinonu (sloučenina 48).

Příklad B. 10

Směs (+)-4-((4-chlorfenyl)( 1,2-dihydro-l-methyl-2-oxo-4-fenyl-6-chinolinyl)hydroxymethyl)-N,N-dimethyl-lH-imidazol-l-sulfonamidu (2,4 g) v kyselině chlorovodíkové (10 ml), vody (30 ml) a methanolu (15 ml) se míchá a zahřívá při 110 °C po dobu 14 hodin. Směs se ochladí, alkalizuje NH₃ (aq.) a extrahuje DCM. Organická vrstva se suší (MgSO₄), filtruje a odpaří do sucha. Reziduum se přečistí chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,2). Přečištěné frakce se odeberou a odpaří. Reziduum (1,25 g) se krystalizuje z 2-propanolu/DIPE, za zisku 1 g (48,3 %) (+)-6-((4-chlorfenyl)hydroxy(lHimidazol-4-yl)methyl)-l-methyl-4-fenyl-2(lH)-chinolinon monohydrátu (sloučenina 43).

-20CZ 293296 B6

Příklad B. 11

Sloučenina (3) (4 g) se rozpustí v DCM (10 ml) a kyselině octové (5,6 ml) při 45 °C. Přidá se chlorid zinečnatý (5,5 g) a potom kyselina kyanooctová (3,5 g). Směs se míchá při 120 °C po dobu 3 hodin a potom při 160 °C po dobu 10 hodin. Přidá se voda a směs se extrahuje DCM. Organická vrstva se promyje K2CO3 10%, suší se (MgSO₄), filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Reziduum se přečistí chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 96/4/0,2), krystalizuje se z 2-propanolu/DIPE, filtruje se a suší, za zisku 1,95 g (45 %) (±)—4—(3— chlorfenyl)-|3-(4-chlorfenyl)-l,2-dihydro-l-methyl-P-(l-methyI-lH-imidazol-5-yl)-2-oxo6-chinolinpropannitrilu (sloučenina 25, t.t. 151,3 °C).

Příklad B.12

Kyselina sírová (1 ml) se po kapkách přidá do acetonitrilu (30 ml) za míchání. Přidá se sloučenina (3). Směs se míchá při 80 °C po dobu 3 hodin a potom se ochladí. Přidá se 10% K2CO3 a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se separuje, suší (MgSO₄), filtruje a rozpouštědlo se odpaří do sucha. Reziduum (3,58 g) se rozpustí ve 2-propanolu a konvertuje se na sůl kyseliny ethandioové (1:1). Sraženina se přefiltruje, suší a krystalizuje z 2-propanon/CH3OH. Sraženina se přefiltruje a suší, za zisku 3,5 g (92 %) (+)-N-((4-chlorfenyl)(4-(3-chlorfenyl)-l,2-dihydro-l-methyl-2-oxo-6-chinolinyl(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl)acetamid-ethandioátu (1:1) (sloučenina 56).

PříkadB.13

NH3 (aq) (40 ml) se přidá při pokojové teplotě do roztoku meziproduktu 4 (7 g) v THF (40 ml). Směs se míchá při 80 °C po dobu 1 hodiny, potom se hydrolyzuje a extrahuje DCM. Organická vrstva se separuje, suší (MgSO4), filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Reziduum se přečistí chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: toluen/žpropanol/NFĚOH 80/20/1). Přečištěné frakce se odeberou a rozpouštědlo se odpaří, za zisku 4,4 g (±)-6-(amino(4-chlorfenyl)( 1 -methyl- 1Himidazol-5-yl)methyl)-4-(3-chlorfenyl)-l-methyl-2(lH)-chinolinonu (sloučenina 14).

Příklad B.14

Roztok sloučeniny 36 (6,2 g) v DCM (140 ml) se ochladí a po kapkách se přidá tribromboran (32 ml). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu dvou dnů. Směs se nalije na led, alkalizuje se NH₃ (aq.) a extrahuje se CH3CI2/CH3OH. Organická vrstva se separuje, suší (MgSO₄), filtruje a rozpouštědlo se odpaří do sucha, za zisku 6 g (100 %) (±)-6-((4-chlorfenyl)hydroxy(lmethyl-lH-imidazol-5-yl)methyl)-4-(3-hydroxyfenyl)-l-methyl-2(lH)-chinolinonu (sloučenina 54).

Příklad B.15

Směs sloučeniny 54 (2,5 g), 2-chlor-N,N-dimethyl-ethanaminu (1,9 g) a uhličitanu draselného (2,2 g) v ACN (50 ml) a DMF (50 ml) se míchá při 100 °C přes noc. Rozpouštědlo se odpaří do sucha. Zbytek se odebere vCf^Ch/vodě a dekantuje se. Organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek (2,7 g) se přečistí chromatografií na koloně přes silikagel (CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97:3:0,1 až 90:10:0,1). Přečištěné frakce se odeberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek je konvertován do soli kyseliny ethandioové (1:1) v 2-propanolu. Sraženina se přefiltruje, promyje 2-propanon/diethyletherem a suší. Reziduum se konvertuje na volnou bázi. Sraženina se přefiltruje a suší. Zbytek se krystalizuje z diethyletheru. Sraženina se přefiltruje

-21 CZ 293296 B6 a suší, za zisku 0,35 g (12%) (±)-6-((4-chlorofenyl)hydroxy(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl)-4-(3-(2-dimethylamino)ethoxy)fenyl)-l-methyl-2( 1 H)-chinolinonu (sloučenina 62).

Příklad B. 16

P4S10 (12 g) se přidá do směsi sloučeniny 90 (6 g) v pyridinu (72 ml). Směs se míchá a refluxuje po dobu 6 hodin. Přidá se ledová voda. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou a odebere se v DCM. Organická vrstva se separuje, suší (MgSO₄), filtruje a rozpouštědlo se odpaří do sucha. Zbytek se přečistí chromatografií na koloně přes silikagel (CH2CÍ2/CH3OH/NH4OH 97,5:2,5:0,1). Přečištěné frakce se odeberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystalizuje z 2-propanon/diethyletheru. Sraženina se přefiltruje a suší, za zisku 1 g (+)-4-(3-chlorfenyl)-6-((4-chlorfenyl)( l-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl)-l-methyl-2( 1 H)-chinolinethionu (sloučenina 128).

Příklad B.17

Směs ethylmalonylchloridu (6,4 ml) v DCM (50 ml) se po kapkách přidá při pokojové teplotě do roztoku meziproduktu (6—d) (15 g) v pyridinu (10,7 ml), v DCM (150 ml). Směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Přidá se voda a směs se dekantuje. Organická vrstva se suší (MgSO₄), filtruje se a rozpouštědlo se odpaří. Reziduum (21 g) se přečistí chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH₂C12/2-propanol/NH4OH 92:8:0,4). Požadované frakce se odeberou a rozpouštědlo se odpaří, za zisku 10,9 g (60%) (±}-ethyl-4-(3-chlorfenyl)-6-((4-chlorfenyl)hydroxy( 1-methyl-l H-imidazol-5-yl)methyl)-l ,2-dihydro-2-oxo-3-chinolinkarboxylátu, (sloučenina 144).

Příklad B. 18

a) Směs benzoylchloridu (3,1 ml) v DCM (25 ml) se po kapkách přidá při pokojové teplotě do roztoku meziproduktu (6-d) (7 g) v pyridinu (5 ml) v DCM (70 ml). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 45 minut. Přidá se voda a směs se dekantuje. Organická vrstva se suší (MgSO₄), filtruje se a rozpouštědlo se odpaří, za zisku 8,8 g (±)-N-(2-(3-chlorbenzoyl)-4-((4-chlorfenyl)hydroxy(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl)fenyl)benzenacetamidu (meziprodukt 7). Produkt se použije bez dalšího přečištění.

b) Butylát draselný (8,7 g) se přidá při pokojové teplotě do směsi meziproduktu 7 (8,8 g) v DME (70 ml). Směs se míchá při 50 °C po dobu 3 hodin. Přidá se voda (5 ml) a rozpouštědlo se odpaří, za zisku 8,5 g (±)-4-(3-chlorfenyl)-6-((4-chlorfenyl)hydroxy( 1-methyl-l H-imidazol5-yl)methyl)-3-fenyl-2(lH)-chinolinu (sloučenina 140).

Příklad B.19

NH3 (aq.) (150 ml) se ochladí na 5 °C. Přidá se roztok (±)-4-(3-chlorfenyl)-l-methyl-6-(4metylfenyl)-l-(4-methyl-4H-pyrrol-3-yl)ethyl)-2(lH)-chinolinon hydrochloridu (16,68 g) v THF (150 ml). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin, dekantuje se a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se suší (MgSO₄), filtruje se a rozpouštědlo se odpaří do sucha. Reakce se provede dvakrát. Rezidua se kombinují a přečistí chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: toluen/2-propanol/NH4OH 70-29-1). Přečištěné frakce se odeberou a rozpouštědlo se odpaří. Reziduum se kiystalizuje z CH2CI2/CH3OH/CH3CN. Sraženina se přefiltruje a matečná vrstva se odpaří do sucha, přečistí se chromatografií na koloně (eluens: CH3OH/NH4OAC (0,5% v H2O) 70/30). Dvě přečištěné frakce se odeberou a jejich rozpouštědla se odpaří do sucha. Frakce 2 se rekrystalizuje z Cl-hCU/diethyletheru. Sraženina se přefiltruje

-22CZ 293296 B6 a suší, za zisku 0,8 g (±)-6-(amino(4-chlorfenyl)-(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl)-3chlor-4-(3-chlorfenyl)-l-methyl-2(lH)-chinolinu (sloučenina 143).

Příklad B.20

Kyselina sírová (1 ml) se přidá při pokojové teplotě do roztoku sloučeniny 3 (3,5 g) v methoxyacetonitrilu (10 ml) a směs se míchá a zahřívá při 80 °C po dobu 3 hodin. Směs se ochladí nalije se na led, alkalizuje se NH₃ (aq.) a přefiltruje se. Sraženina se odebere v DCM. Organická vrstva se separuje, suší (MgSO₄), filtruje se a rozpouštědlo se odpaří. Reziduum se přečistí chromatografíí na koloně přes silikagel (eluens: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 96:4:0,3). Přečištěné frakce se odeberou a rozpouštědlo se odpaří. Reziduum se konvertuje na sůl kyseliny chlorovodíkové (1:1) a krystalizuje se zACN. Sraženina se přefiltruje a suší, za zisku 2,5 g (58%) (±)-N-((4chlorfenyl)((4-(3-chlorfenyl)-l,2-dihydro-l-methyl-2-oxo-6-chinolinyl)(l-methyl-lHimidazol-5-yl)methyl)-2-methoxyacetamid-monohydrochloridu (sloučenina 89).

Příklad B.21

Roztok meziproduktu (4) (3,3 g) vTHF (10 ml) se po kapkách přidá při pokojové teplotě do roztoku methanaminu ve vodě (40 ml). Směs se míchá při 80 °C po dobu 45 minut, odebere se ve vodě a extrahuje se DCM. Organická vrstva se separuje, suší (MgSO₄), filtruje se a rozpouštědlo se odpaří. Reziduum se přečistí chromatografíí na koloně přes silikagel (eluens: CH2CI2/CH3OH/NH1PJ 97:3:0,3). Přečištěné frakce se odeberou a rozpouštědlo se odpaří. Reziduum se krystalizuje z diethyletheru. Sraženina se přefiltruje a suší, za zisku 0,89 g (28 %) (±)-4-(3-chlorfenyl)-6-((4-chlorfenyl)(methylamino)(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl)-lmethyl-2(lH)-chinolinon monohydrátu (sloučenina 61).

Tabulky 1 až 8 uvádějí sloučeniny, které byly připraveny podle výše uvedených příkladů a tabulka 9 uvádí hodnoty jak experimentální (sloupec „Pokus“), tak teoretické (sloupec „teor.“) prvkové analýzy pro uhlík, vodík a dusík u sloučenin, které jsou připraveny v pokusech uvedených výše.

Tabulka 1

Sl. č.	Pokus č.	R*	Ř**	R^s	Fyzikální data
3	B.l	CH₃	ch₃	OH	t.t 233,6 °C
4	B.3	CH₃	ch₃	OCH3	t.t. 140-160 °C; .C2H₂O₄.H₂O
5	B.6	ch₃	CH₃	H	t.t. 165 °C;. C2H₂O₄.H₂O
6	B.5	CH₃	CH2CH3	H	t.t. 180 °C; .C₂H₂O₄.1/2H₂O
7	B.2	H	CH₃	H	t.t. 260 °C
8	B.2	H	(ΟΗ₂)₃ΟΗ₃	OH	-
9	B.4	ch₃	(CH₂)₃CH3	OH	t.t. 174 °C

-23CZ 293296 B6

Tabulka 1 - pokračování

Sl. č.	Pokus č.	R¹	R^4a	R⁸	Fyzikální data
10	B.3	H	ch₃	OCH₂COOCH_;CH₃	t.t. 185 °C; .3/2C,H₂O₄
11	B.3	ch₃	ch₃	O(CH,)₂N(CH₃),	t.t. 120 °C
12	B.7	ch₃	ch₃	ch₃	t.t. 210 °C . C₂H₂O₄
13	B.7	ch₃	ch₃	ch₂ch₃	t.t. 196 °C . C₂H₂O₄
14	B.13	ch₃	ch₃	nh₂	t.t. 220 °C
72	B.13	ch₃	ch₃	nh₂	.3/2-(E)-C₄H₄O₄
73	B.13	ch₃	ch₃	nh₂	.2HC1
74	B.8b	ch₃	ch₃	nh₂	(A)
75	B.8b	ch₃	ch₃	nh₂	(B)
15	B.3	ch₃	ch₃	O(CH₂)₃OH	t.t. 135 °C
16	B.3	ch₃	ch₃	O(CH₂)CH₃	t.t. 180 °C; ,C₂H₂O₄. 3/2(H₂O)
17	B.3	ch₃	ch₃	O(CH₂)₂O-C₆H₅	t.t. 144 °C; ,3/2(C₂H₂O₄)
18	B.2	H	CH(CH₃)₂	OH	-
19	B.4	ch₃	CH(CH₃)₂	OH	t.t. 254 °C
20	B.2	H	(CH₂)₂OCH₃	OH	t.t. 112°C
21	B.4	ch₃	(CH₂)₂OCH₃	OH	t.t. 192 °C
22	B.3	ch₃	ch₃	O(CH₂)₂OH	t.t. 198 °C
23	B.8a	ch₃	ch₃	OH	t.t. 150-200 °C; (A); C₂H₂O₄
24	B.8a	ch₃	ch₃	OH	t.t. 150-200 °C; (B); C₂H₂O₄
25	B.ll	ch₃	ch₃	CHr-CN	t.t. 154 °C
27	B.2	H	(CH₂)₃OCH₃	OH	-
28	B.4	ch₃	(CH₂)₃OCH₃	OH	t.t. 196 °C; H₂O
29	B.3	ch₃	ch₃	O(CH₂)₃OCH₂CH₃	t.t. 105 °C; ,3/2(H₂O)
31	B.2	H	ch₃	OH	> 260 °C
32	B.6	ch₃	(CH₂)₂OCH₃	H	t.t. 140 °C; .3/2(C₂H₂O₄)
33	B.6	ch₃	(CH₂)₃OCH₃	H	t.t. 180 °C;.HC1
56	B.12	ch₃	ch₃	-NHCOCHj	,C₂H₂O₄
58	B.ll	ch₃	ch₃	-CH₂COOCH₂CH₃	,C₂H₂O₄.3/2(H₂O)
60	B.ll	ch₃	ch₃	1-imidazolyl	-
61	B.21	H	(CH₂)₃SOCH₃	OH	t.t. 164 °C
65	B.2	H	(CH₂)₃SOCH₃	OH	,H₂O
66	B.13	ch₃	ch₃	-N(CH₃>	•2C,H₂O₄.H₂O t.t. 160 °C
67	B.13	ch₃	ch₃	-NH-(CH₂)₂ÓCH₃	t.t. 216 °C
68	B.13	ch₃	ch₃	-NH-(CH₂)t-OH	-
69	B.7	ch₃	ch₃	^ch₂cí	.2C₂H₂O₄t.t. 220 °C
70	B.7	ch₃	ch₃	-CH₂Br	-
71	♦	ch₃	ch₃	-CH₂OH	,2C₂H₂O₄
76	B.4	-<CH₂)₂OCH₃	ch₃	OH	t.t. 150 °C
77	*	ch₃	ch₃	-CH₂OCH₃	,2C₂H₂O₄t.t. 166 °C
78	B.13	ch₃	ch₃	-nh-och₃	t.t. 170 °C
79	B.20	ch₃	ch₃	-nh-conh₂	.2H₂O
80	♦*	ch₃	ch₃	-ch₂cnh,	-
81	B.13	ch₃	ch₃	-NH-OH	-
82	B.13	ch₃	ch₃	-NH(CH₂)₂N(CH₃)₂	-
83	B.4	(CH₂)₂N(CH₃)₂	ch₃	OH	,3/2C₂H₂O₄.3/2H₂O t.t. 200 °C
84	*	ch₃	ch₃	-CH₂N(CH₃)₂	.C₂H₂O₄ t.t. 210 °C
85	B.4	ch₃	ch₃	-N(CH₃)₂	-
86	B.4	ch₃	ch₃	NHCOCH₂N(ČH₃)₂	-
87	B.4	ch₃	ch₃	-NH(CH₂)₉CH₃	-
88	B.4	ch₃	ch₃	-NH(CH₂)₂NH₂	-
89	B.20	ch₃	ch₃	-nhcoch₂och₃	.HC1 t.t. 220 °C
90	B.6	ch₃	ch₃	H	-
91	B.20	ch₃	ch₃	-NHCOCH₂C6H₅	.C₂H₂O₄.H₂O t.t. 170 °C
92	B.20	ch₃	ch₃	-NHCOCeHs	t.t. 242 °C
93	B.20	ch₃	ch₃	-nhcoconh₂	,C₂H₂O₄.H₂O t.t. 186 °C
94	B.13	ch₃	ch₃	-NHCsHj	t.t. 165 °C

-24CZ 293296 B6 *: připraveno transformací funkčních skupin sloučeniny 70 **: připraveno transformací funkčních skupin sloučeniny 25

Tabulka 2

R⁵

Sl. č.	Pokus č.	R¹	R²	R^4a	R⁵	R⁸	Fyzikální data
1	B.l	ch₃	H	ch₃	H	OH	t.t. > 250 °C
2	B.5	ch₃	H	ch₃	H	H	t.t. 100-110 °C
26	B.l	ch₃	3-C1	ch₃	2-CH₃	OH	t.t. 200 °C
30	B.6	ch₃	3—Cl	ch₃	2-CH₃	H	t.t. 120-140 °C; .3/2(C₂H₂O₄).H₂O
34	B.l	ch₃	3-O-CHr-CH₃	ch₃	H	OH	t.t. 190 °C
35	B.6	ch₃	3-O-CH^-CH₃	ch₃	H	H	t.t. 160-180 °C, HC1.H₂O
36	B.l	ch₃	3-O-CH₃	ch₃	H	OH	t.t. 210 °C
37	B.l	ch₃	3-O-(CH₂)2-CH₃	ch₃	H	OH	t.t. 150-160 °C
38	B.l	ch₃	3-O-(CHi)₃-CH₃	ch₃	H	OH	t.t. 150-160 °C
49	B.l	ch₃	4-O-CHr-CH₃	ch₃	H	OH	t.t. 184.2 °C
50	B.l	ch₃	3-O-CH4CH₃)₂	ch₃	H	OH	t.t. 147.1 °C
51	B.6	ch₃	3-O-(CH₂)₃-CH₃	ch₃	H	H	t.t. 164.2 °C. 3/2(C₂H₂O₄)
52	B.6	ch₃	3-O4CH,)2-CH₃	ch₃	H	H	,3/2(C₂H₂O₄)
53	B.6	ch₃	3-O-(CHHCH₃)₂	ch₃	H	H	t.t. 133.9 °C; C₂H₂O₄.H₂O
54	B.14	ch₃	3-OH	ch₃	H	OH	—
64	B.10	ch₃	3-OH	ch₃	H	OH	,HC1.H₂O
55	B.6	ch₃	3-OH	ch₃	H	H	t.t. >250 °C
57	B.l	ch₃	2-OCH,CH₃	ch₃	H	OH	—
59	B.13	ch₃	3-OCH₂CH₃	ch₃	H	nh₂	—
95	B.8a	ch₃	3-OCH₂CH₃	ch₃	H	nh₂	(A)
96	B.8a	ch₃	3-OCH₂CH₃	ch₃	H	nh₂	(B)
62	B.15	ch₃	3-O(CH₂)₂N(CH₃)₂	ch₃	H	OH	-
63	B.ll	ch₃	3-Ο(ΟΗ₂)γ-ΟΗ	ch₃	H	OH	-
97	B.l	ch₃	3-CH₂CH₃	ch₃	H	OH	-
98	B.13	ch₃	3-CH₂CH₃	ch₃	H	nh₂	t.t. 240 °C
99	B.l	ch₃	3-(CH₂)₂CH₃	ch₃	H	OH	-
100	B.13	ch₃	3-(^0¾	ch₃	H	nh₂	-
101	*	ch₃	3-O-(CH₂)₂OCH₃	ch₃	H	OH	.3/2(C₂H₂O₄) t.t 193 °C
102	B.l	ch₃	3-CH₃	ch₃	H	OH	t.t. > 250 °C
103	B.13	ch₃	3-CHj	ch₃	H	nh₂	—
104	B.l	ch₃	3-Br	ch₃	H	OH	—
105	B.13	ch₃	3-Br	ch₃	H	nh₂	—
106	B.l	ch₃	3-O-CF₃	ch₃	H	OH	—
107	B.13	ch₃	3-O-CF₃	ch₃	H	nh₂	t.t. 168 °C
108	B.l	ch₃	3-C6H,	ch₃	H	OH	-
109	B.13	ch₃	3-CeH5	ch₃	H	nh₂	-

-25CZ 293296 B6

Tabulka 2 - pokračování

Sl. č.	Pokus č.	R¹	R²	-ŘET-	R³	R⁸	Fyzikální data
110	B.l	ch₃	3-F	ch₃	H	OH	—
111	B.13	ch₃	3-F	ch₃	H	nh₂	t.t. > 250 °C
112	B.l	ch₃	3-(E)-CH=CH-CH₃	ch₃	H	OH	t.t. > 250 °C
113	B.2	H	3—Cl	ch₃	3—Cl	OH	—
114	B.4	ch₃	3—Cl	ch₃	3—Cl	OH
115	B.l	ch₃	3—Cl	H	3-CH₃	OH	—
116	B.4	ch₃	3—Cl	ch₃	3-CH₃	OH	—
117	♦*	ch₃	3-CN	ch₃	H	OH
160	B.l	ch₃	3-CF₃	ch₃	H	OH	-

* : připraveno transformací funkčních skupin sloučeniny 54 **: připraveno transformací funkčních skupin sloučeniny 104

Tabulka 3

Sl. č.	Pokus č.	Ř¹	R⁸	Fyzikální data
39	B.4	CH₂CONHCH(COOCH₃)(CH₂CH(CH₃)₂)	H	t.t. 240 °C (S)
40	B.4	CHr-2-quinolinyl	H	t.t 240 °C; .2HC1
41	B.4	CH₂CONHCH(COOCH₃) (CH₂CH(CH₃)₂)	OH	t.t > 260 °C (S)

Tabulka 4

CH₃

-26CZ 293296 B6

Sl. č.	Pokus č.	R²	T	_Ria	R⁶	R⁸	Fyzikální data
42	B.6	H	H	H	4-C1	H	t.t. 170 °C; ,C₂H₂O₄.l/2 H,0
43	B.10	H	H	H	4-C1	OH	t.t. 180 °C; .H₂O
44	B.5	H	H	ch₃	4-C1	H	t.t. 152 °C
45	B.6	3-C1	H	H	4-C1	H	t.t. 175 °C;.C₂H₂O₄
46	B.5	3-C1	H	CH₂CH₃	4-C1	H	t.t. 132 °C; C₂H₂O₄
47	B.5	3-C1	H	ch₃	4-C1	H	t.t. 115 °C:.3/2 C₂H₂O₄
48	B.9	3-C1	H	ch₃	4-C1	OH	t.t. 230 °C
118	B.4	3—Cl	3-CH₃	ch₃	4-C1	OH	t.t. 222 °C

Tabulka 5

CH₃

Sl.č.	Pokus č.	-r²-r^?-	R⁶	R⁸
119	B.l	-O-CH2-O-	4—0	OH
120	B.13	-O-CH₂-O-	4-C1	nh₂
121	B.l	-O-CHr-CH₂-O-	4-C1	OH
122	B.13	-O-CH₂-CH₂-Q-	4-C1	nh₂
123	B.l	-O-CH=CH-	4-C1	OH

Tabulka 6

CH₃

Sl. č.	Pokus č.	X		R²	R³	Ř¹⁵	R⁸	Fyzikální data
124	B.l	0	double	3-OCH₃	4-OCH₃	5-OCH₃	OH	t.t. 230 °C
125	B.13	0	double	3-OCH₃	4-OCH₃	5-OCH₃	NH₂	t.t. 218 °C.C₂H₂O₄
126	B.l	0	single	3-C1	H	H	OH	t.t. 160 °C
127	B.l	0	single	3-C1	H	H	OH	-
128	B.16	S	double	3-CI	H	H	H	-

-27CZ 293296 B6

Tabulka 7

Sl. č.	Pokus č.	R¹	R¹⁷	“R^lg		R⁸	Fyzikální data
129	B.17	H	CN	H	H	H	—
130	B.4	ch₃	CN	H	H	H	t.t. 202 °C
131	B.17	H	CN	H	H	OH	—
132	B.4	CH₃	CN	H	H	OH	—
133	B.17	H	CN	H	H	-CH₂CN	—
134	B.4	ch₃	CN	H	H	-ch₂cn	t.t. 138 °C
135	B.18	H	ch₃	H	H	OH	—
136	B.4	ch₃	ch₃	H	H	OH	—
137	B.13	ch₃	ch₃	H	H	nh₂	t.t. >250 °C
138	B.18	H	c₆h₅	H	H	H	—
139	B.4	ch₃	c₆h₅	H	H	H	.3/2(C₂H₂O₄) t.t. 180 °C
140	B.18	H	c₆h₅	H	H	OH	—
141	B.4	ch₃	c₆h₅	H	H	OH	—
142	B.13	ch₃	c₆h₅	H	H	nh₂	—
143	B.13	ch₃	Cl	H	H	nh₂	—
144	B.17	H	-COOCH₂CH₃	H	H	OH	—
145	B.4	ch₃	-cooch₂ch₃	H	H	OH	—
146	B.I	ch₃	H	8-CH₃	H	OH	—
147	B.13	ch₃	H	8-CH₃	H	NH₂	.H₂O
148	B.I	ch₃	H	7-C1	H	OH	—
149	B.I	ch₃	H	7-CH₃	H	OH	—
150	B.I	ch₃	H	5-CH₃	H	OH	—
151	B.I	ch₃	H	8-OCH₃	H	OH	—
161	B.I	ch₃	H	7-CH₃	8-CH₃	OH	t.t. 255 °C

Tabulka 8

R³

-28CZ 293296 B6

Sl. č.	Pokus č.	R-	R³	R⁶	R⁷	R^g	Fyzikální data
152	B.l	3-OCH,CH₃	H	4-OCH₂CH₃	H	OH	.3/2(C₂H₂O₄)
153	B.l	3-C1	H	H	H	OH	—
154	B.l	3-C1	H	4-CH₃	H	OH	—
155	B.l	3—Cl	H	4-OCH₃	H	OH	—
156	B.l	3-C1	H	4-CF₃	H	OH	—
157	B.l	3—Cl	H	2—Cl	4-C1	OH	—
158	B.l	3—Cl	5—Cl	4-C1	H	OH	-
159	B.l	ch₃	H	4—Cl	H	OH	-
162	B.l	3-CI	H	4-S-CH₃	H	OH	t.t. 169 °C. C₂H₂O₄.H₂O;
163	B.l	3—Cl	H	4-N(CH₃)₂	H	OH	t.t. rozloží se > 172 °C
164	B.l	3-CI	H	-CH=CH-CH=	=CH-*	OH	.C₂H₂O₄

*: R⁶ a R⁷ dohromady tvoří bivalentní radikál mezi pozicemi 3 a 4 na fenylové skupině.

Tabulka 9

Sl.č.	Uhlík	Vodík	Dusík
Pokus	Teor.	Pokus	Teor.	Pokus	Teor.
57	67,78	69,66	4,82	5,24	7,83	8,40
58	58,59	58,50	4,58	4,76	5,96	6,20
59	69,68	69,80	5,38	5,45	11.06	11,23
60	65,89	66,67	4,35	4,29	11,30	12,96
62	66,51	68,56	5,74	5,75	9,67	10,32
63	66,64	67,50	5,29	5,08	7,63	8,14
64	62,20	61,60	4,70	4,79	7,97	7,98
65	58,90	59,59	4,42	4,66	6,79	7,19
68	64,29	65,29	4,87	4,91	10,13	10,50
71	60,68	60,62	3,86	4,24	6,87	7,07
73	54,33	57,67	4,51	4,30	9,26	9,96
74	66,64	66,26	4,28	4,53	11,33	11,45
75	66,26	66,26	4,39	4,53	11,30	11,45
79	59,89	59,16	4,65	4,79	12,18	12,32
80	64,27	65,54	4,71	4,55	10,36	10,54
81	64,27	64,17	4,44	4,39	10,92	11,09
82	65,98	66,43	5,88	5,57	11,61	12,49
85	66,20	67,31	5,22	5,06	10,44	10,83
86	64,83	64,81	4,96	5,09	12,12	12,19
87	69,63	70,58	6,88	6,72	8,70	8,90
88	65,21	65,42	5,10	5,11	13,22	13,15
97	71,38	71,97	5,60	5,41	8,17	8,68
98	71,38	72,11	5,58	5,63	11,31	11,60
100	71,92	72,50	5,56	5,88	10,92	11,27
103	70,72	71,71	5,42	5,37	11,80	11,95
104	60,56	60,63	3,99	3,96	7,84	7,86
105	60,33	60,75	3,72	4,15	10,28	10,49
106	62,37	62,29	3,71	3,92	7,71	7,78
108	74,22	74,50	4,94	4,93	7,83	7,90
109	74,17	74,64	5,23	5,12	10,60	10,55

-29CZ 293296 B6

Tabulka 9 - pokračování

Sl.č.	Uhlík	Vodík	Dusík
Pokus	Teor.	Pokus	Teor.	Pokus	Teor.
110	68,17	68,43	4,28	4,47	8,75	8,87
115	65,98	66,13	4,08	4,32	8,53	8,57
116	66,49	66,67	4,38	4,60	8,47	8,33
117	67,97	69,93	4,60	4,40	11,14	11,65
120	67,35	67,40	4,62	4,65	11,14	11,23
121	67,32	67,77	4,72	4,71	7,78	8,18
122	67,88	67,90	4,72	4,91	10,88	10,92
123	69,75	70,23	4,77	4,47	8,06	8,47
128	65,88	66,12	4,24	4,32	8,37	8,57
132	65,20	65,25	3,77	3,91	10,42	10,87
136	66,77	66,67	4,64	4,60	8,34	8,33
142	69,26	70,09	4,42	4,63	9,59	9,91
145	64,36	64,06	4,19	4,48	7,49	7,47
148	61,88	61,79	3,65	3,84	7,88	8,01
150	66,56	66,67	4,64	4,60	8,08	8,33
151	64,76	64,62	4,86	4,45	7,80	8,07
153	70,99	71,13	5,17	4,86	9,25	9,22
154	71,67	71,56	5,08	5,18	9,14	8,94
158	61,72	61,79	3,76	3,84	7,96	8,01
159	69,28	69,50	5,21	5,29	10,01	10,13
160	62,71	64,19	3,91	4,04	7,36	8,02

C. Farmaceutický příklad

Příklad C.l: In vitro test pro inhibici famesyl protein transferázy

Lidská famesyl protein transferáza je připravena v podstatě tak, jak je popsáno (Y. Reiss et al., Methods: A Companion to Methods in Enzymology, svazek 1, 241 - 245, 1990). Jako zdroj lidského enzymu jsou použity buňky lidského osteosarkomu transformované Kirsten virem (KHOS) (Američan Type Culture Colection, Rockville, MD, USA) kultivované jako solidní tumory na nahých myších nebo kultivované jako monovrstevné buněčné kultury. Stručně, buňky nebo tumory se homogenizují vpufru obsahujícím 50 mM Tris, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA a 0,2 mM fenylmethylsulfonylfluoridu (pH 7,5). Homogenáty se centrifugují při 28 000 x g po dobu 60 minut a supematanty se odeberou. Připraví se frakce 30-50% síranu amonného, a vzniklá sraženina se resuspenduje v malém objemu (10-20 ml) dialyzačního pufru, obsahujícího 20 mM Tris, 1 mM dithiothreitolu a 20 μΜ ZnCl₂. Frakce síranu amonného se dialyzuje přes noc proti dvěma výměnám stejného pufru. Dialyzovaný materiál se aplikuje do 10 x 1 cm Q Fast Flow Sepharose (Pharmacia LKB Biotechnology lne., Piscataway, NJ, USA), která je preekvilibrovaná 100 ml dialyzačního pufru doplněného 0,05 M NaCl. Kolona se promyje dalšími 50 ml dialyzačního pufru plus 0,05 M NaCl a potom gradientem od 0,05 do 0,25 M NaCl připraveném vdialyzačním pufru. Enzymová aktivita se eluuje lineárním gradientem 0,25 až 1,0 M NaCl připraveném v dialyzačním pufru. Frakce obsahující 4 až 5ml objemy eluátu kolony se odeberou a analyzují na aktivitu famesyl protein transferázy. Frakce s enzymatickou aktivitou se shromáždí a doplní se 100 μΜ ZnCl₂. Enzymové vzorky se skladují zmražené při -70 °C.

Aktivita famesyl protein transferázy se měří za použití Famesyl Transferase (³H) Scintillation Proximity Assay (Amersham Intemational plc., England) za podmínek udávaných výrobce. Pro testování inhibitorů enzymu se 0,20 pCi (³H)-famesylpyrofosfatového substrátu a biotynylovaného lamin B peptidového substrátu (biotyl-YRASNRSCAIM) smíchá s testovanými

-30CZ 293296 B6 sloučeninami vreakčním pufru skládajícím se z 50 mM HEPES, 30 mM MgCh, 20 mM KC1, 5 mM dithiotreitolu, 0,01% Tritol X-100. Testovaná sloučenina se dodá v 10 μΐ objemu dimethylsulfoxidu (DMSO) pro dosažení koncentrace 1 a 10 pg/ml v konečném objemu 100 μΐ. Reakční směs se zahřeje na 37 °C. Enzymová reakce se započne přidáním 20 μΐ ředěné lidské 5 famesyl protein transferázy. Přidá se množství enzymového přípravku dostatečné pro produkci 4000 až 15 000 cpm reakčního produktu během 60 minut inkubace reakce při 37 °C. Reakce se ukončí přidáním STOP/scintilation proximity bead reagens (Amersham). Produkt reakce (³H)-famesyl-(Cys)-biotin lamin B peptid se zachytí na streptavidin vázaných „scintilation proximity bead“. Množství (³H)-famesyl-(Cys)-biotin lamin B peptidu syntetizované za přítomío nosti nebo za absence testovaných sloučenin se kvantifikuje jako cpm počítání na Wallac Model 1480 Microbeta Liquid Scintillation Counter. Cpm produktu se považuje za aktivitu famesyl protein transferázy. Aktivita famesyl protein transferázy pozorovaná za přítomnosti testované sloučeniny se normalizuje na aktivitu famesyl protein transferázy za přítomnosti 10% DMSO a vyjádří se jako procentuální inhibice. Ve zvláštních studiích jsou některé testované sloučeniny 15 vykazující 50% nebo vyšší inhibici aktivity famesyl protein transferázy hodnoceny na koncentraci závislou inhibici aktivity enzymu. Účinek testovaných sloučenin v těchto studiích se hodnotí jako IC₅o (koncentrace testované sloučeniny produkující 50% inhibici aktivity enzymu) za použití LGIC50 počítačového programu vytvořeného Science Information Division R.W. Johnson Pharmaceutical Research Institute (Spring House, PA, USA) na VAX počítači.

Tabulka 10

slouč. č.	IC₅₀ (nM)	slouč. č.	IC₅₀(nM)
1	6,0	58	2,8
2	8,0	59	0,14
3	1,7	60	0,62
4	24	61	1,1
5	25	63	1,0
7	1,6	64	11,6
12	4,2	66	4,0
15	18,4	67	5,9
24	2,7	69	3,4
25	2,2	71	26
29	57	74	100
34	1,6	75	0,86
35	0,39	95	57
36	2,8	96	0,11
37	10,1	97	2,9
39	0,59	98	6,4
42	910	99	1,7
45	1000	100	0,52
52	5,7	146	68

Příklad C.2: „Reverzní test ras-transformovaného buněčného fenotypu“

Inzerce aktivovaných onkogenů jako je mutantní ras gen do myších NIH 3T3 buněk konvertuje buňky na transformovaný fenotyp. Tyto buňky se stanou tumorogenními, vykazují na ukotvení 30 nezávislý růst v semi-solidním médiu a vykazují ztrátu kontaktní inhibice. Ztráta kontaktní inhibice produkuje buněčné kultury, které netvoří dále uniformní monovrstvy. Dále, buňky se shlukují do mnohobuněčných uzlů a rostou do velmi vysokých saturačních hustot na plastových tkáňových kultivačních plotnách. Činidla, jako jsou inhibitory famesy protein transferázy, která revertují ras transformovaný fenotyp, obnovují uniformní monovrstevný charakter růstu u buněk 35 v kultuře. Tuto reverzi je možno snadno monitorovat počítáním počtu buněk v tkáňových

-31 CZ 293296 B6 kultivačních plotnách. Transformované buňky budou dosahovat vyššího počtu buněk než buňky, které revertovaly na netransformovaný fenotyp. Sloučeniny, které revertují transformovaný fenotyp, by měly produkovat protinádorové účinky u tumorů majících ras mutace.

Metoda:

Sloučeniny jsou vyšetřovány v tkáňové kultuře NIH 3T3 buněk transformovaných T24 aktivovaným lidským H-ras genem. Buňky jsou umístěny v počáteční hustotě 200 000 buněk na jamku (povrch 9,6 cm²) na šestijamkových tkáňových kultivačních plotnách. Testované sloučeniny jsou okamžitě přidány do 3,0ml buněčného kultivačního média v 3,0 μΐ objemu DMSO, s konečnou koncentrací DMSO v buněčném kultivačním médiu 0,1 %. Testované sloučeniny jsou použity v koncentracích 5, 10, 50, 100 a 500 nM spolu svehikulem ošetřeným DMSO jako kontrolou. (V případě, že je vysoká aktivita pozorována při 5 nM, pak je testovaná sloučenina testována i při nižších koncentracích). Buňky se nechají proliferovat po dobu 72 hodin. Potom se buňky oddělí v 1,0 ml trypsin-EDTA buněčném disociačním médiu a počítají se na Coulterově počítači částic.

Měření:

Počty buněk vyjádřené jako buňky na jamku se měří za použití Coultera a počítači částic.

Všechny počtu buněk se korigují pro počáteční vstupní hustotu buněk odečtením 200 000.

Kontrolní počet buněk = (počet buněk inkubovaných s DMSO vehikulem - 200 000)

Počet buněk s testovanými sloučeninami = (počet buněk inkubovaných s testovanou sloučeninou -200 000) „ počet buněk s test.sloučeninou % mhibice testovanou sloučeninou = (1 -----------------------------) x 100 % kontrolní počet buněk

IC50 (tj. koncentrace testované sloučeniny nutná pro inhibici aktivity enzymu o 50 %), počítané, pokud jsou dostatečná data dostupná, jsou shrnuty v tabulce 11.

Tabulka 11

slouč. č.	IC₅₀ (nM)	slouč. č.	IC₅₀(nM)
5	32	88	136
12	66	89	24
14	3,8	91	47
22	63	92	218
23	395	93	45
24	16	94	62
25	86	96	0,78
29	345	98	15
34	3,0	100	11
35	3,4	101	366
39	104	102	24
40	340	104	4,5
56	23	105	3,8
58	96	107	12
59	0,4	109	409
60	70	111	16

-32CZ 293296 B6

Tabulka 11 - pokračování

slouč. č.	IC₅o (nM)	slouč. č.	IC50 (nM)
61	310	112	18
63	53	119	46
66	19	120	7
67	51	122	133
68	35	123	41
69	14	125	128
71	288	126	208
72	4,6	128	177
73	6,1	130	3,2
74	100	130	547
75	1,7	137	655
76	18	143	82
78	4,6	146	65
79	657	148	25
80	500	152	67
81	83	153	3,5
83	174	154	4,5
84	231	155	69
86	91	156	25
87	251	160	40

Příklad C.3: „Model sekundárních tumorů pro inhibitor famesyl protein transferázy“

Enzym famesyl protein transferáza katalyzuje kovalentní vazbu famesylové skupiny odvozené od famesylpyrofosfátu na produkt onkogenu p21^ras. To způsobí připojení p21^ras na plazmatické membrány. Po připojení na plazmatické membrány umožňují mutantní nebo onkogenní formy p2 l^ras signál pro transformaci a nekontrolovatelný růst maligních nádorových buněk. Proto, inhibitory proteinu famesyltransferázy budou bránit připojení p21^ras na membránu a budou inhibovat růst ras-transformovaných tumorů.

„Nahé“ myši se inokulují 1 x 10⁶ NIH 3T3 fibroblasty fransformovanými T24 aktivovaným lidským ras-genem (T24 buňky), subkutánně v oblasti třísla. Po třech dnech, kdy dojde k uchycení tumoru, se začne léčba testovanou sloučeninou podanou orálně. Testovaná sloučenina je rozpuštěna ve 20% β-cyklodextrinu na 10 g tělesné hmotnosti myši. Běžně použité dávky jsou 6,25, 12,5 a 25 mg/kg. V průběhu 15 následujících dní léčby se monitoruje tělesná hmotnost a velikost tumoru. Na konci léčby se zvířata usmrtí a zváží se tumory.

„Průměrná vehikulem ošetřená hmotnost tumoru“ je definována jako průměrná hmotnost tumoru od 10 až 15 myší ošetřených testovanou sloučeninou.

„Průměrná hmotnost tumoru“ je definována jako průměrná hmotnost tumoru od 10 až 15 myší neošetřených testovanou sloučeninou.

. ,, průměrná hmotnost tumoru . ...

% redukce konečne hmotnosti tumoru = (1----------------------------------) x 10<

průměrná vehikulem ošetřená hmotnost tumoru

-33CZ 293296 B6

Tabulka 12

Sloučenina č.	% redukce konečné hmotnosti tumoru při dávce 25 mg/kg bid, po
14	66%
34	56%
35	39%
56	42%
59	56%
75	86%

D. Příklady kompozic

Následující příklady dokládají typické farmaceutické kompozice v jednotkové dávkové formě pro systémové nebo lokální podání teplokrevným živočichům podle předkládaného vynálezu.

„Aktivní složka“ (A.S.) jak je použito v těchto příkladech znamená sloučeninu podle vzorce (I), její farmaceuticky přijatelnou kyselou nebo bazickou adiční sůl nebo stereochemicky izomerickou formu.

Příklad D.l: Orální roztoky g methyl-4-hydroxybenzoátu a 1 g propyl-4-hydroxybenzoátu se rozpustí ve 4 1 vroucí přečištěné vody. Ve 3 1 tohoto roztoku se rozpustí nejprve 10 g 2,3-dihydroxybutandiové kyseliny a potom 20 g A.S. Druhý roztok se kombinuje se zbylou částí prvního roztoku a přidá se do něj 1211,2,3-propantriolu a 3 1 70% roztoku sorbitolu. 40 g sacharinu sodného se rozpustí v 0,5 1 vody a přidají se 2 ml malinové a 2 ml angreštové esence. Poslední roztok se smíchá s předešlým, přidá se voda do objemu 20 1 za zisku orálního roztoku obsahujícího 5 mg A.S. na čajovou lžičku (5 ml). Vzniklý roztok se plní do vhodných kontejnerů.

Příklad D.2: Kapsle g A.S., 6 g laurylsíranu sodného, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 g koloidního oxidu křemičitého a 1,2 g stearátu hořečnatého se důkladně promíchá dohromady. Vzniklá směs se potom plní do 1000 vhodných kapslí z tuhé želatiny, kdy každá obsahuje 20 mg A.S.

Příklad D.3: Potahované tablety

Příprava obsahu tablet

Směs 100 g A.S., 570 g laktózy a 200 g škrobu se důkladně promíchá a potom zvlhčí roztokem dodecylsíranu sodného a 10 g polyvinylpyrrolidonu v asi 200 ml vody. Vlhká prášková směs se prošije, suší a znovu prošije. Potom se do ní přidá 100 g mikrokrystalické celulózy a 15 g hydrogenovaného rostlinného oleje. Vše se dobře promíchá a komprimuje do tablet, za vzniku 10 000 tablet, kde každá obsahuje 10 mg aktivní složky.

Potah

Do roztoku 10 g methylcelulózy v 75 ml denaturovaného ethanolu se přidá roztok 5g ethylcelulózy v 150 ml dichlormethanu. Potom se přidá 75 ml dichlormethanu a 2,5 ml 1,2,3-propantriolu. 10 g polyethylenglykolu se roztaví a rozpustí v 75 ml dichlormethanu. Tento roztok se

-34CZ 293296 B6 přidá k předchozímu a potom se přidá 2,5 g oktandekanoátu hořečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidonu a 30 ml koncentrované barevné suspenze a vše se homogenizuje. Obsah tablet se potáhne takto získanou směsí v potahovacím přístroji.

Příklad D.4: Injikovatelné roztoky

1,8 g methyl-4-hydroxybenzoátu a 0,2 g 4-hydroxybenzoátu se rozpustí v asi 0,5 1 vroucí vody pro injekce. Po ochlazení na asi 50 °C se přidá za míchání 4 g kyseliny mléčné, 0,05 g propylenglykolu a 4 g A.S. Roztok se ochladí na pokojovou teplotu a doplní se vodou pro injekce do objemu 1 1, za vzniku roztoku A.S. 4 mg/ml. Roztok se sterilizuje filtrací a plní se do sterilních kontejnerů.

Příklad D.5: Čípky g A.S. se rozpustí v roztoku 3 g 2,3-dihydroxybutandiové kyseliny ve 25 ml polyethylenglykolu 400. 12 g surfaktantu a 300 g triglyceridů se smíchá dohromady. Tato směs se smísí s předchozím roztokem. Takto získaná směs se nalije do forem při teplotě 37 - 38 °C za vzniku 100 čípků, kde každý obsahuje 30 mg/ml A.S.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. (Imidazol-5-yl)methyl-2-chinolinonové deriváty obecného vzorce I jejich stereoizomerické formy a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami nebo zásadami, kde přerušovaná čára znamená volitelnou vazbu;

X je kyslík nebo síra;

R¹ je vodík C^^alkyl, Ar¹, Ar^C^alkyl, chinolinylCi_6alkyl, pyridylCi_6alkyl, hydroxy Ci^alky 1, Ci_6alkyloxyC]_6alkyl, mono- nebo di(Ci_6alkyl)aminoC]_6alkyl, aminoC^alkyl, nebo zbytek vzorce -Alk'-C(=O>-R⁹, -Alk'-S(O)-R⁹ nebo -Alk’-S(O)₂-R⁹, kde Alk¹ je Cj^alkandiyl,

R⁹ je hydroxy, Ci-ealkyl, Ci^alkyloxy, amino, Ci-galkylamino nebo Ci-galkylamino substituovaný Ci^alkyloxykarbonylem;

-35CZ 293296 B6

R², R³ a R¹⁶ jsou každý nezávisle vodík, hydroxy, halogen, kyano, Ci_6alkyl, C^alkyloxy, hydroxyC i^alky loxy, C|^₆alkyloxyC_I_₆alkyloxy, aminoC^alkyloxy, mono- nebo di(Ci_6alkyl)aminoC|_₆alkyloxy, Ar¹, ArCi^alkyl, Aroxy, Ar²Ci^alkyloxy, hydroxykarbonyl, Ci^alkyloxykarbonyl, trihalogenmethyl, trihalogenmethoxy, C^alkenyl, 4,4-dimethyloxazolyl; nebo pokud jsou v sousední poloze, mohou R² a R³ dohromady tvořit dvojmocný zbytek vzorce

-o-ch₂-o-o-ch₂-ch₂-o-O-CH=CH-O-CH2-CH₂-o-ch₂-ch₂-ch₂-CH=CH-CH=CH- (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), nebo (a-6);

R⁴ a R⁵ jsou nezávisle vodík, halogen, Ar¹, Cj^alkyl, hydroxyCi^alky 1, Ci_6alkyloxyCi_6alkyl, Ci_6alkyloxy, C i^alky lthio, amino, hydroxykarbonyl, Ci_6alkyloxykarbonyl, C^alkylSCPjC^alkyl nebo C]^alkylS(O)₂Ci^alkxl;

R⁶ a R⁷ jsou každý nezávisle vodík, halogen, kyano, C^alkyl, C^alkyloxy, Ar²oxy, trihalogenmethyl, Cj^alkylthio, di(C]^alk\ l)amino, nebo pokud jsou v sousední poloze, mohou R⁶ a R⁷ dohromady tvořit dvojmocný zbytek vzorce —O—CH₂—O— (c—1), nebo

-CH=CH-CH=CH- (c-2);

R⁸ je vodík, Cj^alkyl, kyano, hydroxykarbonyl, Ci^alkyloxykarbonyl, Ci_6alkylkarbonylCi_6alkyl, kyanoCi^alky 1, Ci^alkyloxykarbonylC_{I 6}alkyl, karboxyCi_6alkyl, hydroxyCi^alkyl, aminoCi_6alkyl, mono- nebo di(C]_6alkyl)aminoCi^alkyl, imidazolyl, halogenCi^alkyl, C]_6alkyloxyCi^alkyl, aminokarbonylCi_₆alkyl, nebo zbytek vzorce

-O-R¹⁰ (b-1),

-S-R¹⁰ (b-2),

-N-RⁿR¹² (b-3), kde R¹⁰ je vodík, Cj^alkyl, C]_6alkylkarbonyl, Ar¹, Ar²Ci_₆alkyl, Ci^alkyloxykarbonylCj^alkyl, zbytek vzorce -Alk²-OR¹³ nebo -Alk²-NR¹⁴R¹⁵;

R¹¹ je vodík, C]_i₂alkyl, Ar¹ nebo Ar²Ci_6alkyl;

R¹² je vodík C^alkyl, C1.i6alkylkarbonyl, C]_6alkyloxykarbonyl, Ci_6alkylaminokarbonyl, Ar¹, Ar²Cwalkyl, C]^alkylkarbonylCi_6alkyl, přirozená aminokyselina, Ar'karbonyl, Ar²Ci_6alkylkarbonyl, aminokarbonylkarbonyl, hydroxy C^alkyloxy, aminokarbonyl, di(C₁₆alkyl)aminoCj^alkylkarbonyl, amino, C^alkylamino, C^alkyl karbony lamino, nebo zbytek vzorce -Alk²-OR¹³ nebo -Alk²-NR¹⁴R¹⁵;

kde Alk² je C]_6alkandiyl;

R¹³ je vodík, C]_6alkyl, C^alkylkarbonyl, hydroxyCi_₆alkyl, Ar¹ nebo Ar²Ci^alkyl;

R¹⁴ je vodík, Ci^alkyl, Ar¹ nebo Ai^Ci^alkyl;

R¹⁵ je vodík, C^alkyl, C^alkylkarbonyl, Ar¹ nebo Ar²C i^alky 1;

-36CZ 293296 B6

R¹⁷ je vodík, halogen, kyano, Ci_6alkyl, Ci_6alkyloxykarbonyl, Ar¹;

R¹⁸ je vodík, Cj^alkyl, C^alkyloxy nebo halogen;

R¹⁹ je vodík nebo Ci^alkyl;

Ar¹ je fenyl nebo fenyl substituovaný C^alkylem, hydroxy, amino, C^alkyloxy nebo halogenem; a

Ar² je fenyl nebo fenyl substituovaný Ci^alkylem, hydroxy, amino, C^alkyloxy nebo halogenem.
2. (Imidazol-5-yl)methyl-2-chinolinonové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X je kyslík.
3. (Imidazol-5-yl)methyl-2-chinolinonové deriváty podle nároku 1 nebo 2, obecného vzorce I, kde přerušovaná čára znamená vazbu.
4. (Imidazol-5-yl)methyl-2-chinolinonové deriváty podle nároku 1, 2 nebo 3, obecného vzorce I, kde R¹ je vodík, Ci^alky 1, Ci_6alkyloxyCi_6alkyl nebo mono- nebo di(Ci^alkyl)aminoCi^alkyl.
5. (Imidazol-5-yl)methyl-2-chinolinonové deriváty podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, obecného vzorce I, kde R³ je vodík a R² je halogen, Ci_6alkyl, C2_6alkenyl, Ci_6alkyloxy, trihalogenmethoxy nebo hydroxyC í^alky loxy.
6. (Imidazol-5-yl)methyl-2-chinolinonové deriváty podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, obecného vzorce I, kde R⁸ je vodík, hydroxy, halogenC|_6alkyl, hydroxyC i_₆alkyl, kyanoC í^alky 1, Ci_6alkyloxykarbonylCi_6alkyl, imidazolyl, nebo zbytek vzorce -NR^R¹², kde R¹¹ je vodík nebo C^palkyl a R¹² je vodík, Ci^alkyl, C^alkyloxy, Ci^alkyloxyCi^alkylkarbonyl, hydroxy, nebo zbytek vzorce -Alk²-OR¹³, kde R¹³ je vodík nebo Ci^alkyl.
7. (Imidazol-5-yl)methyl-2-chinolinonový derivát podle nároku 1, kteiým je

4-(3-chlorfenyl)-6-((4-chlorfenyl)hydroxy(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl)-l-methyl-2(lH)-chinolinon,

6-(amino(4-chlorfenyl)-l-methyl-lH-imidazol-5-ylmethyl)-4-(3-chlorfenyl)-l-methyl-2(lHJ-chinolinon;

6-((4-chlorfenyl)hydroxy( 1 -methyl-1 H-imidazol-5-yl)methyl)-4-(3-ethoxyfenyl)-l -methyl2(lH)-chinolinon;

6-((4-chlorfenyl)(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl)-4-(3-ethoxyfenyl)-l-methyl-2(lH)chinolinon monohydrochlorid monohydrát;

6-(amino(4-chlorfenyl)(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl)-4-(3-ethoxyfenyl)-l-methyl-2(lH)-chinolinon;

6-amino(4-chlorfenyl)( 1 -methyl-1 H-imidazol-5-yl)methy 1)-1 -methyl-4-(3-propylfeny l)-2(lH)-chinolinon;

nebo jeho stereoizomerická forma nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou nebo zásadou.

-37CZ 293296 B6
8. (Imidazol-5-yl)methyl-2-chinolinonový derivát podle nároku 7, kterým je (B)-6-(am ino(4-ch lorfeny 1)( 1 -methy 1-1 H-imidazol-5-y ljmethy 1)—4—(3—c h lorfeny 1)-1 -methy 12(lH)-chinolinon nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
9. (Imidazol-5-yl)methyl-2-chinolinonový derivát podle nároku 7, kterým je 6-[amino(4chlorfenyl)(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-chlorfenyl)-l-methyl-2(lH)chinolinon ve stereochemicky izomemí formě mající optickou rotaci (a)_D ²⁰ = +22,86° (c = 49,22 mg/5 ml v methanolu).
10. Farmaceutická kompozice, vyznačující se t í m , že obsahuje farmaceuticky přijatelné nosiče a jako aktivní složku (imidazol-5-yl)methyl-2-chinolinonový derivát podle nároků 1 až 8.
11. Farmaceutická kompozice podle nároku 10, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje (imidazol-5-yl)methyl-2-chinolinonový derivát definovaný v nároku 9.
12. Farmaceutická kompozice podle nároku 11,vyznačující se tím, že je v jednotkové dávkovači formě.
13. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 10 až 12, vyznačující se tím, že je ve formě tablet nebo tobolek.
14. Farmaceutická kompozice podle nároku 12 nebo 13,vyznačující se tím, že každá jednotková dávkovači forma obsahuje 0,1 až 200 mg aktivní složky.
15. (Imidazol-5-yl)methyl-2-chinolinonové deriváty podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 pro použití jako léčivo.
16. (Imidazol-5-yl)methyl-2-chinolinonové deriváty podle nároku 9 pro použití jako léčivo.
17. (Imidazol-5-yl)methyl-2-chÍnolinonové deriváty podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 pro použití pro inhibici abnormálního růstu buněk.
18. (Imidazol-5-yl)methyl-2-chinolinonové deriváty podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 pro použití pro inhibici růstu nádorů.
19. (Imidazol-5-yl)methyl-2-chinolinonové deriváty podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 pro použití pro inhibici růstu nádorů exprimujících aktivovaný ras onkogen.
20. (Imidazol-5-yl)methyl-2-chinolinonové deriváty podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 pro použití pro inhibici proliferativních chorob.
21. (Imidazol-5-yl)methyl-2-chinolinonové deriváty podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 pro použití pro léčení rakoviny plic, rakoviny slinivky břišní, rakoviny tlustého střeva, hematopoetických nádorů lymfatické řady, myeloidní leukemie, folikulámí rakoviny štítné žlázy, myelodysplastického syndromu (MDS), nádorů mesenchymového původu, jako jsou fibrosarkomy a rhadbomyosearkomy, melanomu, teratokarcinomu, neuroblastomu, gliomu, benigních nádorů kůže, karcinomu prsu, karcinomu ledvin, karcinomu vaječníku, karcinomu močového měchýře a epidermálního karcinomu.
22. Použití (imidazol-5-yl)methyl-2-chinolinonových derivátů podle kteréhokoliv z nároků

1 až 9 pro výrobu léčiva pro inhibici abnormálního růstu buněk.

-38CZ 293296 B6
23. Použití (imidazol-5-yl)methyl-2-chinolinonových derivátů podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 pro výrobu léčiva pro inhibici růstu nádorů.
24. Použití (imidazol-5-yl)methyl-2-chinolinonových derivátů podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 pro výrobu léčiva pro inhibici růstu nádorů exprimujících aktivovaných ras onkogen.
25. Použití (imidazol-5-yl)methyl-2-chinolinonových derivátů podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 pro výrobu léčiva pro inhibici proliferativních chorob.
26. Použití (imidazol-5-yl)methyl-2-chinolinonových derivátů podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 pro výrobu léčiva pro léčení rakoviny plic, rakoviny slinivky břišní, rakoviny tlustého strava, hematopoetických nádorů lymfatické řady, myleloidní leukemie, folikulámí rakoviny štítné žlázy, myelodysplastického syndromu (MDS), nádorů mesenchymového původu, jako jsou fibrosarkomy a rhabdomyosarkomy, melanomu, teratokarcinomu, neuroblastomu, gliomu, benigních nádorů kůže, karcinomu prsu, karcinomu ledvin, karcinomu vaječníku, karcinomu močového měchýře a epidermálního karcinomu.
27. Použití podle kteréhokoliv z nároků 22 až 26, kde (imidazol-5-yl)methyl-2-chinolinonovým derivátem je sloučenina definovaná v nároku 9.
28. Sloučeniny obecného vzorce XII (XII) , kde substituenty R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R” mají význam uvedený v nároku 1 a jejich stereoizomerické formy a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami nebo zásadami, jako meziprodukty pro přípravu (imidazol-5-yl)methyl-2-chinolinonových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.
29. Sloučeniny obecného vzorce VI (VI) , kde substituenty R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ mají význam uvedený v nároku 1 a jejich stereoizomerické formy a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami nebo zásadami, jako meziprodukty pro přípravu (imidazoI-5-yl)methyl-2-chinolinonových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.

-39CZ 293296 B6
30. 6-(4-Chlorbenzoyl)-4-(3-chlorfenyI)-l-methyl-2(lH)-chinolinon, jako meziprodukt pro přípravu (imidazol-5-yl)methyl-2-chinolinonových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.
31. Způsob přípravy (imidazol-5-yl)methyl-2-chinolinonových derivátů obecného vzorce I podlenároku 1,vyznačující se tím, že

a) pro získání sloučeniny obecného vzorce I-a kde obecné symboly mají význam uvedený v nároku 1, zahrnuje hydrolýzu etherového meziproduktu obecného vzorce II (II) , kde R je Ci^alky 1 a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1, ve vodném roztoku kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I-a), kde R¹ je vodík a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1, a popřípadě její N-alkylaci za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I-a), kde obecné symboly mají význam uvedený v nároku 1, přičemž R¹ nepředstavuje vodík;

b) pro získání sloučeniny obecného vzorce I-b (I-b) , kde obecné symboly mají význam uvedený v nároku 1, zahrnuje reakci ketonového meziproduktu obecného vzorce III

-40CZ 293296 B6 (III) , kde obecné symboly mají význam uvedený v nároku 1, s meziproduktem vzorce IV-a R⁵

N-k _RZ (IV-a), kde P je případná chránící skupina, která se odstraňuje po adiční reakci, za přítomnosti silné báze 5 a v rozpouštědle, za vzniku sloučeniny vzorce I-b;

c) pro získání sloučeniny obecného vzorce I—b—1 kde obecné symboly mají význam uvedený v nároku 1, zahrnuje reakci meziproduktu vzorce 10 XXI (XXI) , kde obecné symboly mají význam uvedený v nároku 1, s meziproduktem vzorce IV-a, definovaným ve stupni b), a dále reakci s chloridem titanitým, za přítomnosti vody, za vzniku meziproduktu obecného vzorce XXIII

-41 CZ 293296 B6 (XXIII) , kde obecné symboly mají význam uvedený v nároku 1, a dále reakci takto získaného meziproduktu vzorce XXIII se sloučeninou obecného vzorce R¹⁷CH2COC1 nebo R^I7CH2COOC2H₅, kde R¹⁷ má význam uvedený v nároku 1 a potom popřípadě se zásadou, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I—b—1;

nebo

d) pro získání sloučeniny obecného vzorce I-g (i-g) , kde obecné symboly mají význam uvedený v nároku 1, zahrnuje reakci meziproduktu vzorce XIII (XIII) , kde W představuje odstupující skupinu a ostatní obecné symboly mají význam uvedený v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce XIV

HNRⁿR¹² (XIV), kde obecné symboly mají význam uvedený v nároku 1, v rozpouštědle, za vzniku požadované sloučeniny vzorce I-g;

a pokud to je žádoucí, převádí se produkt obecného vzorce I na svou farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou, nebo se naopak adiční sůl s kyselinou převádí působením alkálie na volnou bázi; a/nebo se připravuje stereochemicky izomemí forma získané sloučeniny.