CZ296959B6 - Chinazolon, zpusob a meziprodukt pro jeho výrobu a farmaceutický prostredek s jeho obsahem - Google Patents

Chinazolon, zpusob a meziprodukt pro jeho výrobu a farmaceutický prostredek s jeho obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ296959B6
CZ296959B6 CZ0371799A CZ371799A CZ296959B6 CZ 296959 B6 CZ296959 B6 CZ 296959B6 CZ 0371799 A CZ0371799 A CZ 0371799A CZ 371799 A CZ371799 A CZ 371799A CZ 296959 B6 CZ296959 B6 CZ 296959B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
formula
carbon atoms
quinazolinone
Prior art date
Application number
CZ0371799A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ371799A3 (cs
Inventor
René Angibaud@Patrick
Gaston Venet@Marc
Jean Edgard Freyne@Eddy
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of CZ371799A3 publication Critical patent/CZ371799A3/cs
Publication of CZ296959B6 publication Critical patent/CZ296959B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • C07D239/82—Oxygen atoms with an aryl radical attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Abstract

Chinazolon obecného vzorce I, kde prerusovaná cára znamená prípadnou vazbu; X je O nebo S; R.sup.1.n. a R.sup.2.n. je kazdý H, OH, halogen, CN, C.sub.1-6.n.alkyl, trihalogenmethyl, trihalogenmethoxy,C.sub.2-6.n.alkenyl, C.sub.1-6.n.alkoxy, hydroxyC.sub.1-6.n.alkoxy, C.sub.1-6.n.alkoxyC.sub.1-6.n.alkoxy, C.sub.1-6.n.alkoxykarbonyl, aminoC.sub.1-6.n.alkoxy, mono- nebo di(C.sub.1-6.n.alkyl)aminoC.sub.1-6.n.alkoxy, Ar.sup.1.n., Ar.sup.1.n.-C.sub.1-6.n.alkyl, Ar.sup.1.n.-oxy nebo Ar.sup.1.n.-C.sub.1-6.n.alkoxy; nebo kde sousední skupiny R.sup.1.n.a R.sup.2.n. tvorí dvojvaznou skupinu; R.sup.3.n.a R.sup.4.n. je kazdý H, halogen, CN, C.sub.1-6.n.alkyl, C.sub.1-6.n.alkoxy, Ar.sup.1.n.-oxy, C.sub.1-6.n.alkylthio, di(C.sub.1-6.n.alkyl)amino, trihalogenmethyl nebo trihalogenmethoxy; R.sup.5.n. jeH, halogen, CN, C.sub.1-6.n.alkyl, C.sub.1-6.n.alkoxykarbonyl nebo Ar.sup.1.n. nebo -O-R.sup.10.n.,-S-R.sup.10.n., -N-R.sup.11.n.R.sup.12.n.; R.sup.6.n. je imidazolová cást; R.sup.7.n. je H nebo C.sub.1-6.n.alkyl, kdyz prerusovaná cára neznamená vazbu; R.sup.8.n. je H, C.sub.1-6.n.alkyl nebo Ar.sup.2.n.CH.sub.2.n. nebo Het.sup.1.n.CH.sub.2.n.; R.sup.9.n. je H, C.sub.1-6.n.alkyl, C.sub.1-6.n.alkoxy nebo halo; nebo R.sup.8.n. a R.sup.9.n. spolecne tvorí dvojvaznou skupinu; Ar.sup.1.n. a Ar.sup.2.n. jsou fenyl a Het.sup.1.n. je pyridyl; má inhibicní úcinnost na farnesyltransferázu. Zpusob a meziprodukt pro jeho prípravu a farmaceutický prostredek s jeho obsahem.

Description

(57) Anotace:
Chinazolon obecného vzorce I, kde přerušovaná čára znamená případnou vazbu; X je O nebo S; R1 a R2 je každý H, OH, halogen, CN, C].6alkyl, trihalogenmethyl, trihalogenmethoxy, C2.6alkenyl, C^alkoxy, hydroxyC1.6alkoxy, C1.6alkoxyC1.6alkoxy, C/^alkoxykarbonyl. aminoCi.6alkoxy, mono- nebo di(Ci_6alkyl)aminoC1.6alkoxy, Ar1, Arl-C1.6alkyl, Ar'-oxy nebo Ar1-Cl.6alkoxy; nebo kde sousední skupiny R1 a R2 tvoří dvojvaznou skupinu; R3 a R4 je každý H, halogen, CN, C].6alkyl, C).6alkoxy, Ar’-oxy, C|.6alkylthio, diřC^alkyljamino, trihalogenmethyl nebo trihalogenmethoxy; R5 je H, halogen, CN, Cj.6alkyl, C].6alkoxykarbony 1 nebo Ar1 nebo -O-R10, -S-R10, -N-R^R12; R6je imidazolová část; R7 je H nebo C^galkyl, když přerušovaná čára neznamená vazbu; R8 je H, C^alkyl nebo Ar2CH2 nebo Het‘CH2; R9 je H, Ci_6alkyl, C1.6alkoxy nebo halo; nebo R8 a R9 společně tvoří dvojvaznou skupinu; Ar1 a Ar2 jsou fenyl a Het1 je pyridyl; má inhibiční účinnost na farnesyltransferázu. Způsob a meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek s jeho obsahem.
(l)
Chinazolon, způsob a meziprodukt pro jeho výrobu a farmaceutický prostředek s jeho obsahem
Oblast techniky
Vynález je zaměřen na chinazolinonové deriváty, jejich přípravu, farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny a na použití těchto sloučenin jako léčiva.
Dosavadní stav techniky
Genetický výzkum vede k identifikaci řady rodin genů, kde mutace mohou vést k rozvoji řady různých národů. Jedna skupina genů je známa jako ras a byla identifikována u savců, ptáků, hmyzu, měkkýšů, rostlin, hub a kvasinek. Rodina savčích ras genů se skládá ze tří hlavních členů („izoforem“): H-ras, K-ras a N-ras genů. Ras geny kódují vysoce příbuzné proteiny genericky známé jako p21ras. Tyto p2lras proteiny tvoří rodinu proteinů, která reguluje buněčný růst, pokud jsou vázány k vnitřnímu povrchu plazmatické membrány. Nicméně nadprodukce p21ras proteinů nebo mutantů uvedených ras genů, kódujících mutantní nebo onkogenní formy p21ras proteinů vede k nekontrolovanému buněčnému dělení. Aby regulovaly buněčný růst, ras proteiny musí být připojeny k vnitřnímu lístku plazmatické membrány. Pokud jsou připojené na plazmatické membrány, dávají mutantní a onkogenní formy p21ras signál pro transformaci a nekontrolovaný růst maligních nádorových buněk. Pro získání tohoto transformačního potenciálu musí u prekurzoru p21ras onkoproteinu proběhnout enzymaticky katalyzovaná famesylace cysteinového zbytku umístěného v karboxyterminálním tetrapeptidu. Proto inhibitory enzymu, který katalyzuje tuto modifikaci, femasyl protein transferázy, budou bránit připojení p21ras na membránu a budou blokovat aberantní růst ras-transformovaných tumorů. Proto je v obou obecně přijímáno, že inhibitory famesyl transferázy mohou být velmi účinnými protinádorovými látkami pro tumory, ve kterých ras způsobuje transformaci.
Protože mutované, onkogenní formy ras jsou často nacházeny u mnoha lidských národů, hlavně v 50 % karcinomů slinivky břišní a tlustého střeva (Kohl a kol., Science, 260,1834-1837, 1993), soudí se, že famesyl transferázy mohou být velmi účinné proti těmto typům karcinomů.
VEP-0 371 564 jsou popsány (lH-azol-l-ylmethyl) substituované chinolinové, chinazolinové a chinoxalinové a chinolinonové deriváty, které potlačují eliminaci retinových kyselin z plazmy. Některé z těchto sloučenin také mají schopnost inhibovat tvorbu androgenů zprogestinů a/nebo inhibovat působení aromatázového enzymového komplexu.
Neočekávaně bylo zjištěno, že předkládané nové sloučeniny, které všechny mají fenylový substituent ve 4-poloze 2-chinazolinonové části nesoucí dusíkem nebo uhlíkem vázaný imidazol, mají inhibiční aktivitu pro famesyl transferázu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je chinazolinon obecného vzorce I
(I), kde přerušená čára znamená případnou vazbu;
X je kyslík nebo síra;
R1 a R2 každý nezávisle znamená vodík, hydroxy, halogen, kyan, C^alkyl, trihalogenmethyl, trihalogenmethoxy, C2_6alkenyl, Ci_6alkoxy, hydroxyCi_6alkoxy, Ci_6alkoxyCi_6alkoxy, Ci„6alkoxykarbony, ammoC|_6alkoxy, mono- nebo di(Ci_6alkyl)aminoC1_6alkoxy, Ar1, Ar1Cj_6alkyl, Ar’-oxy nebo Ar'-Ci_6alkoxy;
R3 a R4 každý nezávisle znamená vodík, halogen, kyan, C^6alkyl, Ct_6alkoxy, Ar’-oxy, Ci .6alkylthio, di(Ci_6alkyl)amino, trihalogenmethyl nebo trihalogenmethoxy;
R5 je vodík, halogen, Ci_6alkyl, kyan, halogenCi_6alkykl, hydroxyCi_6alkyl, kyanCj_6alkyl, aminoC]_6alkyl, Ci_6alkoxyCi_6alkyl, Ci 6alkylthioCi_6alkyl, aminokarbonylC]_6alkyl, Ci_6alkoxykarbonylC1_6alkyl, C]_6alkylkarbonylCi_6alkyl, C]_6alkoxykarbonyl, mono- nebo di(Ci_6alkyl)aminoCi„6alkyl, Ar1, Ať-Ci-galkoxy-Ci-ealkyl; nebo skupina vzorce a-1, a-2 nebo a-3
-O-R10 (a-1),
-S-R10 (a-2),
-N-RnR12 (a-3),
kde
R10 je vodík, Ci_6alkyl, Cj-ealkylkarbonyl, Ar1, Ať-Cj^alkyl, Ci_6alkoxykarbonylCi_6alkyl nebo skupina vzorce -Alk-OR13 nebo -Alk-NR14R15;
R11 je vodík, Ci^alkyl, Ar1 nebo Ať-Ci^alkyl;
R12 je vodík, C]_6alkyl, C16alkylkarbonyl, C]_6alkoxykarbonyl, C]_6alkylaminokarbonyl, Ar1, Ar'-Ci_6alkyl, C](;alkylkarbonylCi6alkyl, Ar'-karbonyl, ArI-C]_6alkylkarbonyl, aminokarbonylkarbonyl, C16alkoxyC16alkylkarbonyl, hydroxy, C]_6alkoxy, aminokarbonyl, di(Cj 6alkyl)amino-Ci..6alkylkarbonyl, amino, C]_6alkylamino, C]_6alkylkarbonylamino nebo skupina vzorce -Alk-OR13 nebo -Alk-NR14R15; kde Alk je C]_6alkandiyl;
R13 je vodík, C]_6alkyl, Cj 6alkylkarbonyl, hydroxyC| 6alkyl, Ar1 nebo Ať-Cj-galkyl;
R14 je vodík, Ci6alkyl, Ar1 nebo AÚ-Ci^alkyl;
R15 je vodík, Ci_6alkyl, Ci_6alkylkarbonyl, Ar1 nebo Ar’-Ci_6alkyl;
R6 je skupina obecného vzorce b-1 nebo b-2
(b-2) (b-1) kde R16 je vodík, halogen, Ar1, Cj_6alkyl, hydroxyCi_6alkyl, C]_6alkoxyCi_6alkyl, Ci_6alkoxy, C]_6alkylthio, amino, C^alkoxykarbonyl, Ci_6alkylthioCi_6alkyl, C]_6alkylS(O) Ci_6alkyl nebo Ci_6alkyl(O)2Ci_6alkyl; R17 je vodík, Ci_6alkyl nebo di(Ci_6alkyl)aminosulfonyl;
R7 je vodík nebo C^6alkyl, když přerušovaná čára neznamená vazbu, a chybí, když přerušovaná čára znamená vazbu;
R8 je vodík, Ci_6alkyl nebo Ar2CH2 nebo Het1 CH2;
R9 je vodík, Ci_6alkyl, Ci_6alkoxy nebo halogen; nebo
R8 a R9 společně tvoří dvojvaznou skupinu vzorce c-1 až c-5
-CH=CH- (c-1),
-CH2-CH2- (c-2),
-CH2-CH2-CH2- (c-3),
-CH2-O- (c-4),
-CH2-CH2-O- (c-5);
Ar1 je fenyl; nebo fenyl substituovaný 1-2 substituenty nezávisle vybranými z halogenu, Ci..6alkylu, Ci_6alkoxylu a trifluormethylu;
Ar2 je fenyl; nebo fenyl substituovaný 1-2 substituenty nezávisle vybranými z halogenu, C]_6alkylu, Ci_6alkoxylu a trifluormethylu; a
Het1 je pyridyl; pyridyl substituovaný 1-2 substituenty nezávisle vybranými z halogenu, Ci 6alkylu, Ci_6alkoxy a trifluormethylu;
jeho farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli a stereochemicky izomemí formy.
Výraz halogen, jak se zde používá je generický výraz pro fluor, chlor, brom a jod; Cl 6alkyl zahrnuje nasycené uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, propyl, butyl, 1-methylethyl, 2-methylpropyl apod. Ci_6alkyl zahrnuje Ci_6alkyl a jeho vyšší homology, obsahují 5 až 6 atomů uhlíku, jako je například pentyl, 2-methylbutyl, hexyl, 2-methylpentyl apod. Stejné zbytky přicházejí v úvahu u alkylových částí alkoxyskupin. Ci_6alkandienyl znamená dvojmocnou nasycenou uhlovodíkovou skupinu s rovným nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylen, 1,2-ethandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl, 1,5-pentandiyl, 1,6-hexandiyl a jejich rozvětvené izomery; C2.6alkenyl znamená uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující jednu dvojnou vazbu a mající 2 až 6 atomů uhlíku, například ethenyl, 2-propenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl apod. Výraz ,,S(O)“ znamená sulfoxid a „S(O)2“ znamená sulfon.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli skyselinami, jak jsou zmíněny výše, zahrnují terapeuticky aktivní netoxické adiční soli s kyselinami, které jsou sloučeniny obecného vzorce I schopné tvořit. Sloučeniny obecného vzorce I, které mají bazické vlastnosti mohou být převedeny na své farmaceuticky přijatelné adiční soli zpracováním báze vhodnou kyselinou. Vhodné kyseliny jsou například anorganické kyseliny, jako jsou halogenvodíkové kyseliny, například kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková; kyselina sírová; kyselina dusičná; kyselina fosforečná a podobné kyseliny; nebo organické kyseliny, jako je kyselina octová, kyselina propanová, kyselina hydroxyoctová, kyselina mléčná, kyselina pyrohroznová, kyselina oxalová, kyselina malonová, kyselina jantarová (tj. kyselina butandiová), kyselina malonová, kyselina jantarová (tj. kyselina butandiová), kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina methansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina cyklámová, kyselina salicylová, kyselina p-aminosalicylová, kyselina pamoová a podobné kyseliny.
Výraz adiční soli s kyselinami také zahrnuje hydrátové a solvátové adiční formy, které jsou sloučeniny obecného vzorce I schopné tvořit. Příklady takových forem jsou například hydráty, alkoholáty apod.
Výraz stereochemicky izomemí formy sloučenin obecného vzorce I, jak se zde používá znamená všechny možné izomemí formy, které mohou sloučeniny obecného vzorce I vykazovat. Není-li určeno jinak, označuje chemické označení sloučeniny směs všech možných stereochemicky izomemích forem, které může uvedená sloučenina tvořit. Uvedené směsi mohou obsahovat všechny diastereomery a/nebo enantiomery základní molekulové struktury uvedené sloučeniny. Všechny izomerní formy sloučenin obecného vzorce I, jak v čisté formě, tak ve směsi spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.
Některé sloučeniny obecného vzorce I mohou také existovat v tautomemích formách. Takové formy, ačkoliv to není explicitně určeno ve shora uvedeném vzorci jsou rovněž zahrnuty do rozsahu předkládaného vynálezu.
V těch sloučeninách, kde přerušovaná čára neznamená vazbu atom dusíku ve 3-poloze chinazolinonového kruhu může umožňovat dodatečnou vazbu, tj. skupinu R7. V těch skupinách, kde přerušovaná vazba znamená vazbu není uvedená skupina přítomná.
Jestliže R8 a R9 spolu tvoří dvojmocnou skupinu vzorce (c—4) nebo (c—5), část CH2 v uvedené dvojmocné skupině je výhodně vázána k atomu dusíku 2-chinazolinonové části sloučenin obecného vzorce I.
Výraz „sloučeniny obecného vzorce I“ jak se zde používá zahrnuje také farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami a všechny stereoizomemí formy.
Skupina zajímavých sloučenin se skládá z těch sloučenin obecného vzorce I, kde platí jedna nebo více z následujících omezení:
a) R1 a R2 jsou každý nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje vodík, halogen, Ci_6alkyl, Cj_6alkoxy nebo trihalogenmethyl; zejména je vodík, halogen nebo Cp6alkyl;
b) R3 a R4 jsou každý nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje vodík, halogen, Ci_6alkyl, Ci_6alkoxy nebo trihalogenmethyl; zejména je vodík, halogen nebo Ci_6alkyl nebo Ci_6alkoxy;
c) R5 je vodík, hydroxy, halogenCi_6alkyl, hydroxyC]_6alkyl, kyanCi_6alkyl, C]_6alkoxykarbonylC^alkyl nebo skupina vzorce -NRnR12, kde R11 je vodík nebo C^6alkyl a R12 je vodík, Ci_6alkyl, C| .6alkoxy, C]_6alkoxyCi_6alkylkarbonyl; zejména je R5 vodík, hydroxy, halogen nebo amino;
d) R6 je skupina vzorce b-1 nebo b-2, kde R16 je vodík nebo C) 6a]kyl a R17 je C]_6alkyl;
e) R7 je vodík nebo C]_6alkyl v případě, že přerušovaná čára neznamená vazbu;
f) R8 je vodík, C]6alkyl nebo Het’CH2;
g) R9 je vodík.
Zvláštní skupinu sloučenin tvoří ty sloučeniny obecného vzorce I, kde X je kyslík, R1 a R2 jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje vodík, halogen nebo Ci^alkyl; R3 a R4 jsou nezávisle vybrány ze souboru, který tvoří vodík, halogen nebo C^alkyl; R5 je vodík, hydroxy, halogen nebo amino; R6 je skupina vzorce b-1 nebo b-2, kde R16 je vodík nebo C i^alky 1 a R17 je C]4alkyl; R7 je vodík nebo Cb4alkyl v případě, že přerušovaná čára neznamená vazbu; R8 je vodík; Cj^alkyl nebo Het]CH2; a R9 je vodík
Výhodné sloučeniny jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde X je kyslík, R1 je 3-chlor, R2 je vodík, R3 je 4-chlor, R4 je vodík, R5 je vodík, Ci_2alkyl, halogen nebo amino; R6 je skupina vzorce b-1 nebo b-2, kde R16 je vodík a R17 je Ci_2alkyl; a R7 je vodík nebo Ci_2alkyl v případě, že přerušovaná čára neznamená vazbu; R8 je vodík; Ci_2alkyl nebo Het]CH2; a R9 je vodík
Nej výhodnější sloučeniny obecného vzorce I jsou
6-[amino-(4-chlorfenyl)-(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-chlorfenyl)-l-methyl2(lH)chinazolin; a
6-[amino-(4-chlorfenyl)-(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-chlorfenyl)-3,4-dihydro-1,3-dimethyl-2( 1 Hjchinazolmon;
jejich stereoizomemí formy a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
Sloučeniny obecného vzorce I kde R6 je skupina vzorce b-1, představované sloučeninami obecného vzorce I-a se mohou obecně připravit N-alkylací meziproduktu obecného vzorce ΙΠ s meziproduktem obecného vzorce II, kde W je vhodná odstupující skupina, jako je například chlor, brom, methansulfonyloxy nebo benzensulfonyloxy. Reakce se může provést v rozpouštědle inertním pro reakci, jako je například acetonitril a případně v přítomnosti vhodné báze, jako je například uhličitan sodný, uhličitan draselný a triethylamin. Míchání může zvýšit rychlost reakce. Reakce se může obvykle provést při teplotě místnosti až při teplotě refluxu reakční směsi.
Dále, sloučeniny obecného vzorce I-a se mohou připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce IV s meziproduktem obecného vzorce V, kde Y znamená uhlík nebo síru, jako je například 1,1'karbonyldiimidazol.
Uvedená reakce se může obvykle provést v rozpouštědle inertním pro reakci, jako je například tetrahydrofuran, případně v přítomnosti báze, jako je například hydrid sodný a při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou refluxu reakční směsi.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R6 znamená skupinu vzorce b-2, R5 je hydroxy a R17 je Ci_6alkyl, kde uvedené sloučeniny jsou sloučeninami vzorce I—b—1, se mohou připravit reakcí meziproduktového ketonu obecného vzorce VI s meziproduktem obecného vzorce III—1. Uvedená reakce vyžaduje přítomnost vhodné silné báze, jako je například butyllithium ve vhodném rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran a v přítomnosti vhodného silanového derivátu, jako je například triethylchlorsilan. Během zpracování se meziproduktový silanový derivát hydrolyzuje. Rovněž mohou být aplikovány i jiné postupy s chránícími skupinami obdobnými silanovým derivátům.
Dále, sloučeniny obecného vzorce I, kde R6 je skupina vzorce b-2, R5 je hydroxy a R17 je vodík, kde uvedené sloučeniny jsou sloučeninami obecného vzorce I—b—2, se mohou připravit reakcí meziproduktového ketonu obecného vzorce VI s meziproduktem obecného vzorce ΙΠ-2, kde PG je chránící skupina, jako například sulfonylová skupina, například dimethylaminosulfonylová skupina, která může být odstraněna po adiční reakci. Uvedená reakce se provede analogicky jako při přípravě sloučenin obecného vzorce I—b—1, načež následuje odstranění chránící skupiny PG a získání sloučeniny obecného vzorce I—b—2.
Sloučeniny obecného vzorce I-c, definované jako sloučeniny obecného vzorce I, kde R7 je vodík a přerušovaná čára neznamená vazba, mohou být převedeny na sloučeniny obecného vzorce I—d, definované jako sloučeniny obecného vzorce I, kde přerušovaná čára znamená vazbu, oxidačními postupy známými ve stavu techniky, jako je oxidace s MnO2 v rozpouštědle inertním pro reakci, například v dichlormethanu.
Opačně, sloučeniny obecného vzorce Id mohou být převedeny na sloučeniny obecného vzorce I-c za použití známých redukčních postupů, jako je například zpracování s borohydridem sodným ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol.
Dále, sloučeniny obecného vzorce I-c se mohou převést na sloučeniny obecného vzorce I—c—1 zpracováním sloučeniny obecného vzorce I-c s reakčním činidlem obecného vzorce R7-W', kde W1 je vhodná odcházející skupina, jako je například chlor, brom, methansulfonyloxy nebo benzensulfonyloxy, za použití shora uvedeného N-alkylačního postupu.
R7-W‘ >
R2 R4
(I-c-1)
Sloučeniny obecného vzorce I-b mohou být převedeny na sloučeniny obecného vzorce I-e, definované jako sloučenina obecného vzorce I, kde R6 je skupina vzorce b-2 a R5 je vodík podrobením sloučenin obecného vzorce I-b vhodným redukčním podmínkám, jako je míchání v kyselině octové v přítomnosti formamidu.
(I-b)
Dále, sloučeniny obecného vzorce I-b mohou být přeměněny na sloučeniny obecného vzorce I-f, kde R5 je halogen, reakcí sloučenin obecného vzorce I-b s vhodným halogenačním činidlem, jako je například trionylchlorid nebo bromid fosforitý. Postupně, sloučeniny obecného vzorce I-f se mohou zpracovat s reakčním činidlem H-NRnR12 v rozpouštědle inertním pro reakci, za získání sloučenin obecného vzorce I-g.
Sloučenina obecného vzorce I-i, definována jako sloučenina obecného vzorce I, kde X je síra, může být připravena reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I-h, definované jako sloučenina obecného vzorce I, kde X je kyslík s reakčním činidlem, jako je sulfid fosforečný nebo Lawessonovo činidlo ve vhodném rozpouštědle, jako je například pyridin.
Meziprodukt obecného vzorce II—a, který je meziproduktem obecného vzorce Π, kde X je kyslík a R7 a R8 jsou vodík, se může připravit vycházeje z meziproduktu obecného vzorce VII. Uvedený meziprodukt VII, kde n je 2 nebo 3, se konvenčně připraví chráněním odpovídajícího ketonu známého ze stavu techniky jako ketal. Meziprodukt obecného vzorce VII reaguje s meziproduktem obecného vzorce Vín v přítomnosti báze, jako je hydroxid sodný, ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol. Takto získaný meziprodukt obecného vzorce IX se podrobí otevření kruhu isoxazolové části hydrogenací meziproduktu IX v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například Raney nikl. Následnou acylací s reaktivním derivátem karboxylové kyseliny, například trichloracetylchloridem nebo trifluoracetylchloridem se získá meziprodukt obecného vzorce X, který se podrobí uzavření kruhu v přítomnosti amonné soli, například octanem amonným a vhodnou bází, jako například hexamethylfosforečný triamid (HMPT). Meziprodukty obecného vzorce X se podrobí kyselým podmínkám a následně se zpracují redukčními činidly známými ve stavu techniky, jako je například borohydrid sodný, a získají se meziprodukty obecného vzorce ΧΠ. Hydroxylová skupina meziproduktů obecného vzorce XII se přemění na odcházející skupinu W reakcí meziproduktů XII s vhodným reakčním činidlem, jako je například methansulfonyloxychlor nebo halogenačním činidlem, jako je POC13 nebo SOC12, za získání meziproduktů obecného vzorce II—a.
Meziprodukty obecného vzorce Π-b, definované jako meziprodukty obecného vzorce II, kde X je O a R7 je vodík, se mohou připravit reakcí meziproduktů obecného vzorce XI sR8-W‘, kde W1 je vhodná odcházející skupina, jako je chlor, brom, methansulfonyloxy nebo benzensulfonyloxy;
použitím shora uvedeného N-alkylačního postupu. Následnou redukcí například s borohydridem sodným ve vhodném rozpouštědle, například s borohydridem sodným ve vhodném rozpouštědle, například methanolu a hydrolýzou při kyselých podmínkách, se získají meziprodukty obecného vzorce XIV. Konverze hydroxyskupiny meziproduktu XIV na odcházející skupiny W, například methansulfonyloxychloridem nebo halogenačním činidlem, jako je SOC12, POC13 poskytuje 10 meziprodukty obecného vzorce II—b.
Meziprodukty obecného vzorce Vl-a, definované jako meziprodukty obecného vzorce VI, kde X je O a přerušovaná čára neznamená vazbu, se mohou připravit podrobením meziproduktů obecného vzorce ΧΠΙ známým redukčním postupům, jako je například borohydrid sodný v rozpouš5 tědle inertním pro reakci, například methanolu, za získání meziproduktů obecného vzorce XV.
Meziprodukty XV se N-alkylují s R7W’, kde W1 je odcházející skupina, jak je popsáno shora, a následně se hydro lyžují v kyselých podmínkách na meziprodukty obecného vzorce Vl-a.
Dále, meziprodukty obecného vzorce Vl-b, definované jako meziprodukty obecného vzorce VI, 10 kde X je O a přerušovaná čára znamená vazbu, se mohou připravit hydrolýzou meziproduktu obecného vzorce IX s kyselinou, jako je například TiCl3, v přítomnosti vody. Následnou acylací s reaktivním derivátem karboxylové kyseliny, jako je například trichloracetylchlorid, se získá meziprodukt obecného vzorce XVII, který se podrobí uzavření kruhu v přítomnosti amonné soli, jako je například octan amonný a vhodné báze, jako je například hexamethylfosforečný triamid (HMPT), za získání výtěžku meziproduktu obecného vzorce Vl-b.
Sloučeniny podle vzorce I a některé meziprodukty mají alespoň jedno stereogenní centrum ve své struktuře. Toto stereogenní centrum může být přítomno v R nebo S konfiguraci.
Sloučeniny podle vzorce I jak jsou připraveny ve výše popsaných postupech jsou obyčejně racemické směsi enantiomerů, které mohou být separovány jeden od druhého podle v oboru známých postupů rozkládání. Racemické sloučeniny podle vzorce I mohou být konvertovány na odpovídající formy diastereomerických solí reakcí s vhodnou chirální kyselinou. Uvedené formy diastereomerických solí jsou potom separovány, například selektivní nebo frakcionační krystalizací aenantiomery jsou žních uvolněny zásadami. Alternativní způsob separace enantiomerických forem sloučenin podle vzorce I obsahuje kapalinovou chromatografii za použití chirální stacionární fáze. Uvedené čisté stereochemicky izomerické formy mohou být také odvozeny z odpovídajících čistých stereochemicky izomerických forem vhodných výchozích materiálů, což způsobí, že reakce probíhá stereospecifícky. Specifické stereoizomery budou syntetizovány stereospecifickými metodami přípravy. Tyto metody mohou výhodně využívat enantiomericky čisté výchozí materiály.
Tento vynález poskytuje způsob pro inhibici abnormálního růstu buněk, včetně transformovaných buněk, podáním účinného množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu. Abnormální růst buněk označuje buněčný růst nezávislý nebo normálních regulačních mechanismech (např. ztrátu kontaktní inhibice). Tento zahrnuje abnormální růst: (1) nádorových buněk exprimujících aktivovaný onkogen ras; (2) nádorových buněk, u kterých je aktivován ras protein v důsledku onkogenní mutace jiného genu; (3) benigních a maligních buněk jiných proliferativních onemocnění, u kterých se vyskytuje aberantní ras aktivace. Dále, v literatuře bylo naznačeno, že ras onkogeny nezpůsobují pouze růst nádorů in vivo přímým účinkem na růst nádorových buněk, ale také nepřímo, tj. usnadněním nádorem indukované angiogeneze (Rak, J. et. al., Cancer Research, 55, 4575-4580, 1995). Proto, farmakologické zaměření mutantních ras onkogenů může výhodně potlačovat růst pevných národů in vivo, částečně inhibici nádorem indukované angiogeneze.
Tento vynález také poskytuje metodu pro inhibici buněčného růstu podáním účinného množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu subjektu, např. savci (a výhodněji člověku), který potřebuje takovou léčbu. Konkrétně, tento vynálezu poskytuje metodu pro inhibici růstu nádorů exprimujících aktivovaný ras onkogen podáním účinného množství sloučenin podle předkládaného vynález. Příklady nádorů, které mohou být inhibovány, bez omezení, jsou karcinom plic (např. adenokarcinom), rakoviny slinivky břišní (např. karcinom slinivky břišní jako je, například, exkrinní karcinom slinivky břišní), rakovina tlustého střeva (např. kolorektální karcinom, jako je například adenokarcinom tlustého střeva a denom tlustého střeva), hematcpoetické nádory lymfatické řady (např. akutní lymfocytámí leukemie, B-buněčný lymfom, Burkittův lymfom), myeloidní leukemie (např. akutní myelotidní leukemie (AML)), folikulámí karcinom štítné žlázy, myelodysplastický syndrom (MDS), nádory mesenchymového původu (např. fibrosarkomy a rhabdomyosarkomy), melanomy, teratokarcinomy, neuroblastomy, gliommy, benigní nádory kůže (např. keratoaantomy), karcinom prsu, karcinom ledvin, karcinom vaječníku, karcinom močového měchýře, a epidermální karcinom.
Tento vynález také poskytuje metodu pro inhibici proliferativních onemocnění, jak maligních, tak benigních, u kterých jsou ras proteiny aberantně aktivovány v důsledku onkogenní mutace v genech, tj. ras gen sám o sobě není aktivován mutací na onkogenní mutaci na onkogenní formu, kde uvedená inhibice je provedena podáním účinného množství sloučenin zde popsaných subjektu, který potřebuje takovou terapii. Například, benigní proliferativní onemocnění neurofibromatóza, nebo nádory, u kterých je ras aktivován v důsledku mutace nebo nadměrné exprese tyrosin kinázových onkogenů, mohou být inhibovány sloučeninami podle předkládaného vynálezu.
Proto, předkládaný vynález popisuje sloučeniny obecného vzorce I pro použití jako léčiva, stejně jako použití těchto sloučenin obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro léčbu jednoho nebo více z výše uvedených onemocnění.
Z pohledu jejich farmakologických vlastností mohou být sloučeniny, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, formulovány do různých farmaceutických forem za účelem podávání. Pro přípravu farmaceutických kompozic podle předkládaného vynálezu je účinné množství určité sloučeniny, ve formě bazické nebo kyselé adiční soli, jako aktivní složka, kombinováno v dokonalé směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, kde nosič může mít mnoho forem v závislosti na formě přípravku požadovaném pro podání. Tyto farmaceutické kompozice jsou výhodně v jednotkové dávkové formě vhodné pro orální, rektální, perkutánní nebo parenterální podání. Například, při přípravě kompozic v orální dávkové formě může být použito jakékoliv z obvyklých farmaceutických médií, jako je například voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobně v případě orálních tekutých přípravků jako jsou suspenze, sirupy, elixíry, a roztoky; nebo pevných nosičů jako jsou škroby, cukry, kaolin, lubrikans, pojivá, dezintegrující činidla a podobně v případě prášků, pilulek, kapslí a tablet. Vzhledem ke snadnému podávání, představují tablety a kapsle nej výhodnější orální dávkovou jednotkovou formu, která je v případě pevných farmaceutických nosičů obvykle použita. Pro parenterální kompozice bude nosič obvykle zahrnovat sterilní vodu, alespoň z větší části, ačkoliv mohou být zahrnuty i jiné přísady, například pro dosažení rozpustnosti. Mohou být připraveny například injikovatelné roztoky, ve kterých nosič zahrnuje fyziologický roztok, roztok glukózy, nebo směs fyziologického roztoku a roztoku glukózy. Také mohou být připraveny injikovatelné suspenze, ve kterých mohou být využity kapalné nosiče, suspendující činidla a podobně. V kompozicích vhodných pro perkutánní podávání nosič volitelně obsahuje penetraci zvyšující činidlo a/nebo vhodné zvlhčující činidlo, případně v kombinaci s vhodnými přísadami jakéhokoliv charakteru v malých podílech, kde tyto přísady nezpůsobují významné poškození kůže. Uvedené přísady mohou usnadňovat podání na kůži a/nebo mohou být užitečné pro přípravu požadovaných kompozic. Tyto kompozice mohou být podávány mnoha způsoby, například jako transdermální náplasti, jako „spot-on“, jako masti. Je zejména výhodné formulovat výše uvedené farmaceutické kompozice v dávkové jednotkové formě pro snadné podávání a s jednotnou dávkou. Dávkové jednotkové formy, jak je použito v přihlášce a patentových nárocích, označují fyzikálně definovanou jednotku vhodnou jako definovaná dávka, kde každá jednotka obsahuje předem určené množství aktivní složky vypočítané pro požadovaný terapeutický účinek v asociaci s požadovaným farmaceutickým nosičem. Příklady takových jednotkových dávkových forem jsou tablety (včetně popsaných nebo potažených tablet), kapsle, pilulky, balíčky prášku, oplatky, injikovatelné roztoky nebo suspenze, plné čajové lžičky, plné polévkové lžíce a podobně, a jejich segregované násobky.
Odborníci v oboru snadno určí účinné množství z výsledků testů zde prezentovaných. Obecně se předpokládá, že účinné množství bude od 0,01 mg/kg do 100 mg/kg tělesné hmotnosti, a zejména od 0,05 mg/kg do 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Může být vhodné podat požadovanou dávku rozděleně od dvou, tří, čtyř nebo více dávek ve vhodných intervalech během dne. Uvedené rozdělené dávky mohou být formulovány jako jednotkové dávkové formy obsahující například 0,05 až 500 mg, zejména 0,01 až 200 mg aktivní složky na jednolkovou dávkovou formu.
Příklady provedení vynálezu
A. Příprava a meziprodukty
Zde „THF“ znamená tetrahydrofuran, „DIPE“ znamená diizopropylether, „DCM“ znamená dichlormethan a „DMF“ znamená Ν,Ν-dimethylformamid a „ACN“ znamená acetonitril.
U některých sloučenin obecného vzorce I nebyla pokusně určena absolutní stereochemická konfigurace. V těchto případech je stereochemicky izomemí forma, která byla izolována první označen jako „A“ a druhá „B“ bez dalšího odkazu na akutní stereochemickou konfiguraci.
Příklady provedení vynálezu
Příklad A. 1
a) Směs (4-chlorfenyl)(4-nitrofenyl)methanonu (0,0382 mol), ,2-ethandiolu (0,0764 mol) a 96% monohydrátu 4-methylbenzensulfonové kyseliny (0,19 mol) v methylbenzenu (150 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku za použití Dean-Starkovy aparatury po dobu 24 hodin. Směs se promyje K2CO3 (10%) a potom vodou. Organická vrstva se suší, filtruje a odpaří. Produkt se použije bez dalšího čištění a získá se 11,42 g (98%) 2-(4-chlorfenyl)-2-(4-nitrofenyl)-l,3dioxolanu (meziprodukt 1).
b) Hydroxid sodný (0,818 mol) a potom 3-chlorbenzenacetonitril (0,294 mol) se přidají k roztoku meziproduktu 1 (0,164 mol) v methanolu (200 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Směs se potom ochladí vodou a extrahuje se DCM. Organická vrstva se suší, filtruje a odpaří se do sucha. Zbytek se rekrystaluje z DIPE a získá se 47,3 g (70 %) 3-(3-chlorfenyl)-5-[2-(4chlorfenyl)-l,3-dioxolan-2-yl]-2,l-benzisoxazolu (meziprodukt 2).
c) Meziprodukt 2 (0,0381 mol) v methanolu (200 ml) se hydrogenuje Raney niklem (15 g) jako katalyzátorem při teplotě místnosti během 5 hodin při tlaku 3x105 Pa vParrově aparatuře. Po spotřebě vodíku se katalyzátor filtruje a filtrát se odpaří do sucha. Produkt se použije bez dalšího čištění a získá se 15,7 g [2-amino-5-[2-(4-chlorfenyl)-l,3-dioxolan-2-yl]fenyl] (3chlorfenyl)methanonu (meziprodukt 3).
d) Směs meziproduktu 3 (0,098 mol) v DCM (400 ml) se míchá při 5 až 10 °C. Po kapkách se přidá během 15 minut a při teplotě mezi 5 až 10 °C trichloracetylchlorid (0,12 mol). Po kapkách se přidá během 20 minut při teplotě 5 až 10 °C triethylamin (0,12 mol). Reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 5 až 10 °C. Přidá se voda a míchání pokračuje 5 minut. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se Čistí přes silikagel na skleněném filtru (eluent: DCM). Požadované frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se míchá v ACN, filtruje se a suší a získá se 46,5 g (85 %) trichlor-N-[2-(3-chlorfenyl)-4-[2-(4-chlorfenyl)-l,3-dioxolan-2-yl]fenyl]acetamidu (meziprodukt 4).
e) Směs meziproduktu 4 (0,078 mol) a acetonu amonného (0,156 mmol) v hexamethylfosforečném triamidu (HMPT) (300 ml) se míchá po dobu 3 hodin při 100 °C. Reakční směs se ochladí, vlije se do ledové vody (1500 ml) a získá se sraženina. Sraženina se odfiltruje a promyje se vodou. Produkt se rozpustí v DCM. Organická vrstva se izoluje, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí třikrát přes silikagel na skleněném filtru (eluent: CH2C12/CH3OH 97/3, potom 95/5). Žádané frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se míchá pod zpětným tokem v izopropanolu (200 ml). Směs se ochladí a vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se sDIPE, a suší se a získá se 26 g (76%) 4-(3-chlorfenyl)-6--[2-(4-chlorfenyl)-l,3-dioxan-2yl]-(lH)-chinazolinonu (meziprodukt 5, teplota tání 219,5 °C).
f) Směs meziproduktu 5 (0,052 mol) v kyselině chlorovodíkové, 3 N (250 ml) a methanolu (250 ml) se míchá a zahřívá pod zpětným tokem 2 hodiny. Reakční směs se ochladí. Přidá se voda a vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se vodou, izopropanolem a DIPE, suší se a získá se 19,4 g (94,4 %) 6-(4-chlorbenzoyl)^4-(3-chlorfenyl)-2(lH)chinazolinonu (meziprodukt 6; teplota tání 256,4 °C).
g) Směs meziproduktu 6 (0,005 mol) v methanolu (50 ml) se míchá a chladí v ledové lázni (5 až 10 °C). Přidá se borohydrid sodný (0,007 mol), po částech v průběhu 15 minut (nejprve dochází k rozpouštění; po 15 minutách počne srážení). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Směs se okyselí 1 N HC1. Sraženina se odfiltruje, promyje se DIPE, potom se suší a získá se 1,6 g (80%) (+)-4-(3-chlorfenyl)-6-[(4-chlorfenyl)hydroxymethyl]-3,4-dihydro-2(lH)chinazolinonu (meziprodukt 7; teplota tání 231,4 °C).
h) Směs meziproduktu 7 (0,013 mol) vDMC (60 ml) se míchá při teplotě místnosti. Po kapkách a během 15 minut se přidá thionylchlorid (0,065 mol). Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Došlo k rozpuštění. Rozpouštědlo se odpaří. Přidá se toluen a azeotropuje se na rotační odpařovačce a získá se 5,5 g (+)-6-[chlor(4-chlorfenyl)methyl]^4-(3-chlorfenyl)-3,4dihydro-2(lH)-chinazolinonu (meziprodukt 8).
Příklad A.2
a) Směs meziproduktu 5 (0,0455 mol) v DMF (500 ml) se míchá pod proudem N2 při teplotě místnosti. Po částech se přidá disperze hydridu sodného (50%) v minerálním olej (0,0455 mol). Reakční směs se míchá dokud se nezastaví vývoj plynu. Po kapkách se přidá jodmethan (0,0455 mol) a vzniklá reakční směs se míchá 14 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří. Přidá se toluen a azeotropuje se na rotační odpařovačce. Surový olej se míchá v DCM (300 ml), promyje se vodou (2x250 ml), suší se, filtruje se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent : DCM). Požadované frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 16,7 g (80 %) 4-(3-chlorfenyl)-6-[2-(4—chlorfenyl)-l,3-dioxolan-2-yl]-l-methyl-2(lH)-chinazolinonu (meziprodukt 9).
b) Směs meziproduktu 9 (0,037 mol) v methanolu (300 ml) se míchá při teplotě místnosti. Po kapkách se přidá kyselina chlorovodíková (0,75 mol) a vzniklá reakční směs se míchá a zahřívá pod zpětným tokem po dobu 1 hodiny a potom se ochladí na teplotu místnosti a extrahuje se s DCM (2 x 250ml). Oddělená organická vrstva se suší, filtruje se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se trituruje vDIPE. Sraženina se odfiltruje, promyje se sDIPE (100ml) a suší se (vakuum; 60 °C; 14 hodin) a získá se 12,6 g (83 %) 6-(4-chlorbenzoyl)-4-(3-chlorfenyl)-lmethyl-2(lH)-chinazolinonu (meziprodukt 10).
Příklad A.3
a) Suspenze meziproduktu 10 (0,031 mol) v methanolu (150 ml) se míchá při teplotě místnosti. Po částech se přidá borohydrid sodný (0,062 mol) (maximální zvýšení teploty 5 °C). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou (50 ml) izopropanolem (100 ml) a DIPE (100 ml) a potom se suší (vakuum; 50 °C) a získá se 11,5 g (90 %) (±)-4-(3-chlorfenyl)-6-[(4-chlorfenyl)hydroxymethyl]--3,4-dihydro-l-methyl-2(lH)chinazolinonu (meziprodukt 11).
b) DCM (0,0556 mol) se přidá po kapkách ke směsi meziproduktu 11 (0,028 mol) vDCM (100 ml). Reakční směs se míchá a zahřívá pod zpětným tokem 2 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří. Přidá se toluen a azeotropuje se na rotační odpařovačce a získá se 12,09 g (+)-6-[chlor(4chlorfenyl)methyl]-4-(3-chlorfenyl)-3,4-dihydro-1 -methyl-2( 1 H)-chinazolmonu (meziprodukt 12).
Příklad A.4
a) Roztok meziproduktu 9 (0,0122 mol) v methanolu (50 ml) se ochladí na 5 °C. Po částech se přidá borohydrid sodný (0,0122 mol) a směs se nechá stát při 5 °C po dobu 30 minut. Směs se vlije do ledové vody. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a suší se a získá se 5,4 g (98 %) (±)^l-(3-chlorfenyl)-6-[2-(4-chlorfenyl)-l,3-dioxolan-2-yl]-3,4-dihydro-l-methyl-2(lH)chinazolinonu (meziprodukt 13).
b) Meziprodukt 13 (0,0107 mol) se rozpustí při 0 °C pod N2 v DMF (50 ml). Přidá se disperze hydridu sodného (80%) v minerálním oleji (0,013 mol) a směs se nechá stát při 0 °C po dobu 30 minut. Po kapkách se přidá jodmethan (0,0215 mol) a směs se nechá stát při 0 °C po dobu 1 hodiny. Směs se vlije do ledové vody. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vloží se do DCM. Organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří a získá se 6,2 g (±)-4-(3-chlorfenyl)-6[2-(4-chlorfenyl)-l,3-dioxolan-2-yl]-3,4-dihydro-l,3-dimethyl-2(lH)~chinazolinonu (meziprodukt 14).
c) Směs meziproduktu 14 (0,0259 mol) v kyselině octové (75 ml), ve vodě (20 ml) a THF (10 ml) se míchá a zahřívá se pod zpětným tokem přes noc a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se převede do DCM a promyje se s K2CO3 (10%). Organická vrstva se dekantuje, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří a získá se 1 g (100 %) produktu. Vzorek krystaluje ze směsi 2-propanon/DIPE. Sraženina se filtruje a suší a získá se 1,5 g (±)-6-(4-chlorbenzoyl)-4-(3-chlorfenyl)-3,4dihydro-l,3-dimethyl-2(lH)-chinazolinonu (meziprodukt 15).
Příklad A. 5
a) Směs meziproduktu 5 (0,0175 mol) v DMF (80 ml) se ochladí v ledové lázni pod proudem dusíku. Po částech se přidá hydrid sodný (80% v oleji, 0,0228 mol) a směs se míchá při nízké teplotě po dobu 30 minut a potom při teplotě místnosti 1 hodinu. Směs se ochladí na 5 °C a přidá se chlormethylethylether (0,0228 mol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut a potom se hydrolyzuje. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a převede se do DCM, suší se, filtruje a rozpouštědlo se odpaří do sucha. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent : CH2C12/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1) a získá se 2,9 g (33,3 %) 4-(3-chlorfenyl)-6-[2(4-chlorfenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-1 -(ethoxymethyl-2 (1 H)--chinazolinonu (meziprodukt 16).
b) Směs meziproduktu 16 (0,0058 mol) v methanolu (50 ml) se ochladí v ledové lázni. Po částech se přidá borohydrid sodný (0,0058 mol). Směs se míchá při nízké teplotě 30 minut a potom se vlije do ledové vody a extrahuje se DCM. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří do sucha a získá se 2,9 g (100 %) (±)-4-(3-chlorfenyl)-6-[2-(4-chlorfenyl)-l,3dioxolan-2-yl]-1 -(ethoxymethyl)-3,4-dihydro-2( 1 H)-chinazolinonu (meziprodukt 17).
c) Směs meziproduktu 17 (0,0058 mol) v DMF (30 ml) se ochladí v ledové lázni pod proudem dusíku. Přidá se hydrid sodný (80% v olej, 0,007 mol) a směs se míchá při nízké teplotě po dobu 30 minut. Po kapkách se přidá methyljodid (0,007 mol). Směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu, potom se nechá ohřát n teplotu místnosti, hydrolyzuje se a přidá se voda. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou, převede se do DCM, suší se, filtruje se a rozpouštědlo se odpaří do sucha a získá se (±)—4-3-(chlorfenyl)-6-[2-(4~chlorfenyl)-l,3-dioxolan-2-yl]-l-(ethoxymethyl)-3,4-dihydro-3-methyl-2(lH)-chinazolinon (meziprodukt 18).
d) Směs meziproduktu 18 (0,0058 mol) vHCl (30 ml) a THF (30 ml) se míchá při teplotě místnosti a zahřívá se pod zpětným tokem přes noc, ochladí se přidáním ledu, alkalizuje se NH3 (vodný) a extrahuje se s DCM. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje se a rozpouštědlo se odpaří do sucha. Zbytek se přenese do 2-propanonu a DIPE. Sraženina se odfiltruje, promyje a suší a získá se 2,2 g (91,6%) (±)-6-(4-chlorbenzoyl)-4-(3-chlorfenyl)-3,4-dihydro-3methyl-2(lH)chinazolinonu (meziprodukt 19).
e) Borohydrid sodný (0,0053 mol) se přidá ke směsi meziproduktu 19 (0,0053 mol) v methanolu (20 ml) a THF (20 ml), předem ochlazené na ledové lázni (5 °C). Směs se míchá při 5 °C po dobu 30 minut, vlije se do ledové vody a extrahuje se s DCM. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří do sucha a získá se 2,2 g (100 %) (±)^4-(3-chlorfenyl)-6-[(4chlorfenyl)hydroxymethyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2(lH)chinazolmon (meziprodukt 20).
f) Thionylchlorid (10 ml) se přidá po kapkách ke směsi meziproduktu 20 (0,005 ml) v DCM (50 ml), předem ochlazené v ledové lázni (5 °C). Směs se míchá při teplotě místnosti 1 noc. Rozpouštědlo se odpaří do sucha. Produkt se použije bez dalšího čištění a získá se kvantitativně (±)~ 6-[chlor(4-chlorfenyl)methyl]-4-(3-chlorfenyl)-3,4-dihydro-3-methyl-2( 1 H)-chinazolinu (meziprodukt 21).
B. Příprava finálních produktů
Příklad B.l
Směs meziproduktu 8 (0,013 mol), imidazolu (0,039 mol) a uhličitanu draselného (0,04 mol) v ACN (75 ml) se míchá a zahřívá pod zpětným tokem 3 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se míchá ve vodě a tato směs se extrahuje DCM. Oddělená organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí přes silikagel na skleněném filtru (eluent: CH2C12/CH3OH 95/5). Žádané frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH/(CH3OH/NH3) 95/2, 5/2,5). Čistá frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se míchá v diethyletheru (50 ml), odfiltruje se, suší se a získá se 2,6 g (44,5 %) (±)—4-(3-chlorfenyl)-6-[(4-chlorfenyl)-lH-imidazol-l-ylmethyl]-3,4-dihydro--2(lH)-chinazolinonu (sloučenina 8); teplota tání 177,1 °C.
Příklad B.2
Směs 1-methylimidazolu (0,073 mol) v THF (110 ml) se ochladí pod proudem N2 na -70 °C. Potom se po kapkách přidá n-butyllithium v hexanech (1,6 M) (45,6 ml). Směs se míchá při -70 °C po dobu 30 minut. Přidá se chlortriethylsilan (0,073 mol). Směs se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti a potom se ochladí na -70 °C. Po kapkách se přidá roztok n-butyllithia v hexanu (1,6 M) (45,6 ml). Směs se míchá při teplotě -70 °C potom se upraví na -15 °C a ochladí se na -70 °C. Přidá se směs meziproduktu 10 (0,061 mol) v THF (100 ml). Směs se míchá při -70 °C po dobu 30 minut, potom se upraví na 0 °C, hydrolyzuje se a extrahuje se ethylacetátem a dekantuje. Organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří do sucha. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 93/7/0,5) a získá se 9,5 g produktu. Tento produkt se rekrystaluje ze směsi 2-propanon/ACN. Sraženina se filtruje, promyje se diethyletherem a suší se a získají se 2 g monohydrátu (±)-4-(3-chlorfenyl)-6-[(4chlorfenyl)hydroxy(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl]-l-methyl-2(lH)-chinazolinonu (sloučenina 4).
Příklad B.3
Směs sloučeniny 8 (0,045 mol) a oxidu manganičitého (0,05 mol) v DCM (50 ml) se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Směs se filtruje přes dikalit. Dikalit se promyje s CH2C12/CH3OH 90/10. Filtrát se odpaří. Zbytek se čistí přes silikagel na skleněném filtru (eluent: CH2C12/CH3OH 95/5). Žádané frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluent: CH2C12/CH3OH 95/5) a rekrystaluje z ACN (25 ml). Sraženina se odfiltruje, promyje se s DIPE a suší se a získá se 1 g (50 %) (±)-4-(3-chlorfenyl)-6-[(4-chlorfenyl)-lH-imidazol-l-ylmethyl]-2(lH)-chinazolinonu (sloučenina 1; teplota tání 255,1 °C).
Příklad B.4
Borohydrid sodný (0,003 mol) se přidá po částech při teplotě 5 °C ke směsi sloučeniny 4 (0,003 mol) vmethanolu (30 ml). Směs se míchá při 5 °C po dobu 30 minut, potom se hydrolyzuje, extrahuje se DCM a dekantuje. Organická vrstva se suší, fultruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH). Čisté frakce se krystalují z diethyletheru. Sraženina se odfiltruje, suší a získá se 1 g (±)-4-(3-chlorfenyl )-6-[(4-chlorfenyl)hydroxy( 1 -methyl)-1 H-imidazol-5-yl)methyl]-3,4dihydro-l-methyl-2(lH)-chinazolinonu (sloučenina 13).
Příklad B.5
Disperze hydridu sodného v minerálním oleji (60%) (0,0047 mol) se přidá po částech pod proudem N2 ke směsi sloučeniny 9 (0,0043 mol) v DMF (40 ml). Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Přidá se roztok jodomethanu (0,0047 mol) v DMF (10 ml) a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se vlije do vody (200 ml) a tato směs se extrahuje toluenem (3 x 100 ml). Oddělená organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: ethylacetát/CH3OH/(CH3OH/NH3) 90/5/5). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Tato frakce se znovu čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluent: CH2C12/CH3OH 100/0, s úpravou během 20 minut na 90/10; 125 ml/min.). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 0,370 g (18 %) (±)-4-(3-chlorfenyl)-6-[(4-chlorfenyl)-lH-imidazol-l-ylmethyl]-3,4-dihydro-l,3-dimethyl2(lH)-chinazolinonu (sloučenina 10).
Příklad B.6
Disperze hydridu sodného v minerálním oleji (60%) (0,01122 mol) se přidá po částech pod proudem N ke směsi sloučeniny 1 (0,0051 mol) v DMF (25 ml). Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Po kapkách se přidá roztok hydrochloridu 4-(chlormethyl)pyrimidinu (0,00561 mol) v DMF (5 ml) a vzniklá směs se míchá přes víkend při teplotě místnosti. Reakční směs sevlije do vody a tato směs se extrahuje toluenem. Oddělená organická vrstva se suší, fdtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH/(CH3OH/NH3) 90/5/5). Žádané frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Frakce se přečistí HPLC přes Kromasil RP-18 (100 A, 10 μηι, 5 cm DAC; eluent: (0,5% NH4OAc vH2O)/CH3OH/CEl3CN 47/25/28 obj./obj.). Čisté frakce se seberou a organické rozpouštědlo se odpaří. Vodný zbytek se extrahuje DCM. Oddělená organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří a získá se 0,900 g (32,8 %) (±)-4-(3-chlorfenyl)-6-[(4-chlorfenyl)-lH-imidazol-lylmethyl]-l-(4-pyrimidinylmethyl)-2(lH)-chinazolinonu (sloučenina 3; teplota tání 61,4 °C).
Příklad B.7
Směs sloučeniny 4 (0,0069 mol) ve formamidu (34 ml) a kyselině octové (68 ml) se míchá při teplotě 160 °C po dobu 24 hodin, potom se vlije do ledové vody a alkalizuje se koncentrovaným vodným roztokem NH3. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a přenese se do DCM. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odstraní do sucha. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 96/4/0,2). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystaluje z 2-propanonu/DIPE. Sraženina se filtruje a suší a získá se 0,85 g (±)-4-(3-chlorfenyl)-6-[(4-chlorfenyl)(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl]-3,4-dihydro-l-methyl-2(lH)-chinazolinonu (sloučenina 14).
Příklad B.8
Sloučenina 4 (0,01 mol) se přidá při nízké teplotě k thionylchloridu (50 ml). Směs se míchá při 40 °C po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odpaří do sucha. Produkt se použije bez dalšího čištění, získá se 5,46 g monohydrochloridu (±)-6-[chlor(4-chlorfenyl)( 1 -methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-chlorfenyl)-l-methyl-2(lH)-chinazolinonu (sloučenina č. 6).
Příklad B.9
Elydroxid amonný (50 ml) se ochladí na 5 °C. Potom se přidá roztok sloučeniny 6 (0,01 mol) v THF (50 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny a potom při 60 °C po dobu 30 minut a ochladí se. Přidá se ethylacetát. Směs se dekantuje. Organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří do sucha. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: toluen/izopropanol/NH4OH 75/25/2). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystaluje z DCM a diethyletheru. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 1,1 g (±)-6-[amino(4chlorfenyl)(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-chlorfenyl)-l-methyl-2(lH)-chinazolinonu (sloučenina 7).
Příklad B. 10
a) Směs meziproduktu 21 (0,0146 mol), 2-fenylimidazolu (0,0219 mol) a uhličitanu draselného (0,0438 mol) v ACN (80 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo se odpaří do sucha. Zbytek se přenese do DCM a vody. Organická vrstva se oddělí, suší se, filtruje a rozpouštědlo se odpaří do sucha. Produkt se použije bez dalšího čištění a získá se směs (+)-A-(3-chlorfenyl)-6-[(4-chlorfenyl)(2-fenyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]-2-methoxychinazolinu (meziprodukt 22) a (+)-4-(3-chlorfenyl)-6-[(4-chlorfenyl)(2-fenyl-lH-imidazol-4yl)methyl]-2-methoxychinazolinu (meziprodukt 23).
b) Směs meziproduktů 22 a 23 (0,0146 mol) v HCL (3 N, 100 ml) a THF (100 ml) se nechá a zahřívá pod zpětným tokem 3 hodiny a potom se vlije do ledové vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří do sucha. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 95/5/0,5). Dvě čisté frakce se seberou a jejich rozpouštědlo se odpaří. První frakce se krystaluje z ACN, 2-propanolu a DIPE a získá se 1,2 g (15,8 %) (+)-4-(3-chlorfenyl)-6-[(4-chlorfenyl)(2-fenyl-lHimidazol-l-yl)methyl]-2(lH)-chinazolinonu (sloučenina 19, teplota tání 170 °C). Druhá frakce se rozpustí v 2-propanonu a DIPE a konvertuje se do soli ethandiové kyseliny (1:1) a získá se 0,8 g (8,7 %) (+)^4-(3-chlorfenyl)-6-[(4-chlorfenyl)(2-fenyl-lH-imidazol^l-yl)methyl]2(lH)-chinazolinonu ethandioátu (1:1). monohydrátu (sloučenina 20, teplota tání 197 °C).
Tabulky F-l až F-4 uvádějí sloučeniny, které byly připraveny podle jednoho ze shora uvedených příkladů.
Tabulka F-l
řl N
R1—]
jL-R5
nA;
l Rs X-N
R16
Sl. č. Př. č. R1 R3 R5 R8 r’6 Fyz. data
1 B.3 3—Cl 4-C1 H H H tt. 255,1 °C
2 B.3 3—Cl 4-C1 H CH3- H tt. 123,3 °C
3 B.6 3—Cl 4-C1 H H tt. 61,4 °C
19 B.10 3—Cl 4-C1 H H 2-fenyl tt. 170 °C
Tabulka F-2
R t ] R3-Jr
t,r5
N lí \ ZCH3
b
10 Ř8 N
Sl. č. Př. č. R1 R3 R5 R R8 Fyz. data
4 B.2 3-C1 4-C1 OH ch3 ,H2O(1:1)
5 B.3 3—Cl 4-C1 H ch3 .ethandioát (1:1).H2O(1:2)
6 B.8 3—Cl 4-C1 Cl ch3 .HC1 (1:1)
7 B.9 3-C1 4-C1 nh2 ch3 -
Tabulka F-3
Sl. č. Př. č. R1 R3 R5 R7 R8 R16 Fyz. data
8 B.l 3-C1 4-C1 H H H H tt. 177,1 °C
9 B.l 3-C1 4-C1 H H ch3 H tt. 111,5 °C
10 B.5 3-C1 4—Cl H ch3 ch3 H -
11 B.5 3-C1 4-C1 H ch2ch3 ch3 H tt. 115,8 °C
18 B.l 3-C1 4-C1 H ch3 H 2-fenyl tt. 236 °C
Tabulka F-^4
Sl. č. Př. č. R1 R3 R5 r R7 R8 Fyz. data
12 B.2 3—Cl 4-C1 OH ch3 ch3 -
13 B.4 3-C1 4-C1 OH H ch3 -
14 B.7 3—Cl 4—Cl H H ch3 -
15 B.7 3-C1 4-C1 H ch3 ch3 -
16 B.8 3—Cl 4-C1 Cl ch3 ch3 .HC1 (1:1)
17 B.9 3-C1 4-C1 nh2 ch3 ch3 (A)
C. Farmakologický příklad
Příklad C.l: „Reverzní test ras-transformovaného buněčného fenotypu“
Inzerce aktivovaných onkogenů jako je mutantní ras gen do myších NIH 373 buněk konvertuje buňky na transformovaný fenotypu. Tyto buňky se stanou tumorigenními, vykazují na ukotvení nezávislý růst v semi-pevném médiu a vykazují ztrátu kontaktní inhibice. Ztráta kontaktní inhibice produkuje buněčné kultury, které netvoří dále uniformní monovrstvy. Dále, buňky se shlukují do monobuněČných uzlů a rostou do velmi vysokých saturačních hustot na plastových tkáňových kultivačních plotnách. Činidla, jako jsou inhibitory farnesyl protein transferázy, která revertují ras farnesyl protein transferázy, která revertují ras transformovaný fenotyp, obnovují uniformní monovrstevný charakter růstu u buněk v kultuře. Tuto reverzi je možné snadno monitorovat počítáním počtu buněk v tkáňových kultivačních plotnách. Transformované buňky mohou dosahovat vyššího počtu buněk než buňky, které revertovaly na netransformovaný feno typ. Sloučeniny, které revertují transformovaný fenotyp, by měly produkovat protinádorové účinky u tumorů majících ras mutace.
Metoda:
Sloučeniny jsou vyšetřovány v tkáňové kultuře NIH 373 buněk transformovaných T24 aktivovaným lidským H-ras genem. Buňky jsou umístěny v počáteční hustotě 200000 buněk na jamku (povrch 9,6 cm2) na šestijamkových tkáňových kultivačních plotnách. Testované sloučeniny jsou okamžitě přidány do 3,0 ml buněčného kultivačního média v 3,0 μΐ objemu DMSO, s konečnou koncentrací DMSO v buněčném kultivačním médiu 0,1 %. Testované sloučeniny jsou použity v koncentracích 5, 10, 50, 100 a 500 nM spolu s vehikulem ošetřovaným DMSO jako kontrolou. (V případě, že je vysoká aktivita pozorována při 5 nM, pak je tetovaná sloučenina testována i při nižších koncentracích). Buňky se nechají proliferovat po dobu 72 hodin. Potom se buňky oddělí v 1,0 ml tripsin-EDTA buněčném disciačním médiu a počítají se na Coulterově počítači částic.
Měření:
Počty buněk vyjádřené jako buňky na jamku se měří za použití Coulterova počítače částic.
Všechny počty buněk se korigují pro počáteční vstupní hustotu buněk odečtením 200000.
Kontrolní počet buněk = [počet buněk inkubovaných s DMSO vehikulem - 200000],
Počet buněk s testovanými sloučeninami = [počet buněk inkubovaných s testovanou sloučeninou -200000],

Claims (10)

1. Chinazolinon obecného vzorce I kde přerušená čára znamená případnou vazbu;
X je kyslík nebo síra;
R1 a R2 každý nezávisle znamená vodík, hydroxy, halogen, kyan, Ci_6alkyl, trihalogenmethyl, trihalogenmethoxy, C2_6alkenyl, C,_6alkoxy, hydroxyCj_6alkoxy, Ci^alkoxyC^ealkoxy, C^alkoxykarbonyl, aminoCi_6alkoxy, mono- nebo di(Ci_6alkyl)aminoCi_6alkoxy, Ar1, Ar'-Ci_6alkyl, Ar’-oxy nebo Ar’-Cl6alkoxy;
R3 a R4 každý nezávisle znamená vodík, halogen, kyan, C]_6alkyl, Ci_6alkoxy, Ar‘-oxy, Ci_6alkylthio, di(Ci_6alkyl)amino, trihalogenmethyl nebo trihalogenmethoxy;
R5 je vodík, halogen, C]_6alkyl, kyan, halogenCi_6alkykl, hydroxyCl 6alkyl, kyanCi_6alkyl, aminoCi_6alkyl, Ci_6alkoxyCi_6alkyl, Ci^alkylthioCi^alkyl, aminokarbonylCi_6alkyl, Ci_6alkoxykarbonylC]_6alkyl, Ci_6alkylkarbonylCi„6alkyl, Ci_6alkoxykarbonyl, mono- nebo di(C1_6alkyl)aminoC1_6alkyl, Ar1, Ar-Ci-éalkoxy-Ci^alkyl; nebo skupina vzorce a—1, a-2 nebo a-3
-O-R10 (a-1), -S-R10 (a-2), -N-R”R12 (a-3),
kde
R10 je vodík, Ci_6alkyl, Ci_6alkylkarbonyl, Ar1, A^-C^alkyl, Cj_6alkoxykarbonylCi_6alkyl nebo skupina vzorce -Alk-OR13 nebo -Alk-NR14R15;
R11 je vodík, Ci^alkyl, Ar1 nebo A^-C^alkyl;
R12 je vodík, C, 6alkyl, Ci_6alkylkarbonyl, C]_6alkoxykarbonyl, Ci_6alkylaminokarbonyl, Ar1, Ατ’-C^alkyl, Ci_6alkylkarbonylC]_6alkyl, Ar-karbonyl, Ar-Ci-ealkylkarbonyl, aminokarbonylkarbonyl, Ci_6alkoxyC| 6alkylkarbonyl, hydroxy, Cj_6alkoxy, aminokarbonyl, di(C1..6alkyl)amino-C1_6alkylkarbonyl, amino, Ci_6alkylamino, C] 6alkyl karbonylamino nebo skupina vzorce -Alk-OR13 nebo -Alk-NR14R15; kde Alk je Ct_6alkandiyl;
R13 je vodík, Ci_6alkyl, C^alkylkarbonyl, hydroxyC|_fialky, Ar1 nebo Af-C^alkyl;
R14 je vodík, Ci_6alkyl, Ar1 nebo Ar’-Ci_6alkyl;
R15 je vodík, C 16alkyl, C]_6alkylkarbonyl, Ar1 * * nebo Ar-Cpealkyl;
R6 je skupina obecného vzorce b-1 nebo b-2 (b-2), (b-1), kde R16 je vodík, halogen, Ar1, Ci_6alkyl, hydroxyCj_6alkyl, C]_6alkoxyCi_6alkyl, C^6alkoxy, Ci_6alkylthio, amino, Ci 6alkoxykarbonyl, C^alkylthioCigalkyl, C]-6alkylS(O)Ci_6alkyl nebo C16alkylS(O)2Cj 6alkyl; R17 je vodík, C|6alkyl nebo di(Ci_6alkyl)aminosulfonyl;
R7 je vodík nebo Ci_6alkyl, když přerušovaná čára neznamená vazbu, a chybí, když přerušovaná čára znamená vazbu;
R8 je vodík, Cj^alkyl nebo Ar2CH2 nebo Het’CH2;
R9 je vodík, Ci_6alkyl, Cj 6alkoxy nebo halogen; nebo
R8 a R9 společně tvoří dvojvaznou skupinu vzorce c-1 až c-5
-CH=CH- (c-1),
-CH2-CH2- (c-2),
-CH2-CH2-CH2- (c-3),
-CH2-O- (c-4),
-CH2-CH2-O- (c-5);
Ar1 je fenyl; nebo fenyl substituovaný 1-2 substituenty nezávisle vybranými z halogenu, Ci 6alkylu, Cl6alkoxylu a trifluormethylu;
Ar2 je fenyl; nebo fenyl substituovaný 1-2 substituenty nezávisle vybranými z halogenu, Ci_6alkylu, Ci_6alkoxylu a trifluormethylu; a
Het1 je pyridyl; pyridyl substituovaný 1-2 substituenty nezávisle vybranými z halogenu, C|.6alkylu, C|6alkoxy a trifluormethylu;
jeho farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli a stereochemicky izomemí formy.
2. Chinazolinon podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1 a R2 jsou nezávisle vybrány z vodíku, halogenu C^alkylu; R3 a R4 jsou nezávisle vybrány z vodíku, halogenu a C^alkylu; R5 je vodík, hydroxy, halogen nebo amino; R6 je skupina vzorce b-1 nebo b-2, kde R16 je vodík nebo CMalkyl a R17 je Ci^alkyl; R7 je vodík nebo Ci^alkyl v případě, že přerušovaná čára neznamená vazba; R8 je vodík C]4alkyl nebo Het'CH2, kde Het1 má význam uvedený v nárok 1; a R9 je vodík.
3. Chinazolinon podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde X je kyslík, R1 je 3-chlor, R2 je vodík, R3 je 4-chlor, R4 je vodík, R5 je vodík, C]2alkyl, halogen nebo amino; R6 je skupina vzorce b-1 nebo b-2, kde R16 je vodík a R17 je C^alkyl; a R7 je vodík nebo Ci_2alkyl v případě, že přerušovaná čára neznamená vazbu; R8 je vodík; Ci_2alkyl nebo HeťCFfy kde Het1 má význam uvedený v nároku 1; a R9 je vodík.
4. Chinazolinon podle nároku 1, kterým je sloučenina zvolená z
6-[amino-(4-chlorfenyl)-(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-chlorfenyl)-l-methyl2(1 H)-chinazolinonu;
6-[amino-(4-chlorfenyl)-( 1 -methyl-1 H-imidazol-5-yl)-methyl]-4-(3-chlorfenyl)-3,4—dihydro-1,3-dimethyl-2( 1 H)-chinazolinonu;
jejich stereoizomemích forem a farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.
5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že zahrnuje farmaceuticky přijatelný nosič a jako aktivní složku terapeuticky účinné množství chinazolinonu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4.
6. Způsob přípravy farmaceutického prostředku podle nároku 5, vy z n ač uj í c í se tím, že terapeuticky aktivní množství chinazolinonu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 se smísí s farmaceuticky přijatelným nosičem na dokonalou směs.
7. Chinazolinon obecného vzorce XI (XI)/ kde n je 2 nebo 3, a R1, R2, R3, R4 a R9 mají význam definovaný v nároku 1, nebo jeho adiční sůl s kyselinou nebo stereochemicky izomemí forma.
8. Chinazolinon podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 pro použití jako léčivo.
9. Způsob přípravy chinazolinonu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že
a) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I-a
R2 R4 (I-a), kde přerušovaná čára, X, R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9 a R16 mají význam uvedený v nároku 1, se meziprodukt obecného vzorce III kde R16 má význam uvedený v tomto nároku, N-alkyluje meziproduktem obecného vzorce II (II), kde přerušovaná čára, X, R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8 a R9 mají význam uvedený v tomto nároku a W představuje odstupující skupinu, v rozpouštědle inertním vůči této reakci, případně v přítomnosti vhodné báze; nebo
10 b) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I-a definované v tomto nároku, se meziprodukt obecného vzorce IV (IV), kde přerušovaná čára, X, R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8 a R9 mají význam uvedený v tomto nároku, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V kde R16 má význam uvedený v tomto nároku a Y znamená uhlík nebo síru, nebo
Ci) pro přípravu sloučeniny obecného I—b—1 kde přerušovaná čára, X, R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 a R16 mají význam uvedený v tomto nároku, se intermediální keton obecného vzorce VI
R2 R4 kde přerušovaná čára X, R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 a R16 mají význam uvedený v tomto nároku, nechá reagovat s meziproduktem obecného vzorce ΠΙ-1
R16 kde R16 má význam uvedený v tomto nároku, za přítomnosti vhodné silné báze a vhodného
10 síláno vého derivátu, nebo c2) pro přípravu sloučeniny obecného I—b—2 kde přerušovaná čára, X, R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 a R16 mají význam uvedený v tomto nároku, se intermediámí keton obecného vzorce IV definovaný v tomto nároku nechá reagovat s meziproduktem obecného vzorce III—2 (ΙΠ-2)Ζ kde R16 má význam uvedený v tomto nároku a PG znamená chránící skupinu, za přítomnosti vhodné silné báze a vhodného silanového derivátu, načež se popřípadě ze získaného produktu odstraní chránící skupina PG;
přičemž získaný chinazolinon obecného vzorce I připravený některým z výše popsaných způsobů se popřípadě převede na svou farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou, nebo se získaná adiční sůl chinazolinonu obecného vzorce I s kyselinou převede působením alkálie na příslušnou volnou bázi, nebo se připraví stereochemicky izomemí forma chinazolinonu obecného vzorce I.
CZ0371799A 1997-04-25 1998-04-17 Chinazolon, zpusob a meziprodukt pro jeho výrobu a farmaceutický prostredek s jeho obsahem CZ296959B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97201259 1997-04-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ371799A3 CZ371799A3 (cs) 2000-02-16
CZ296959B6 true CZ296959B6 (cs) 2006-08-16

Family

ID=8228267

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0371799A CZ296959B6 (cs) 1997-04-25 1998-04-17 Chinazolon, zpusob a meziprodukt pro jeho výrobu a farmaceutický prostredek s jeho obsahem

Country Status (22)

Country Link
US (2) US6177432B1 (cs)
EP (1) EP0977750B1 (cs)
JP (1) JP4308919B2 (cs)
KR (1) KR100520401B1 (cs)
CN (1) CN1094937C (cs)
AT (1) ATE366250T1 (cs)
AU (1) AU738628B2 (cs)
BR (1) BR9809398A (cs)
CA (1) CA2288140C (cs)
CZ (1) CZ296959B6 (cs)
DE (1) DE69838025T2 (cs)
ES (1) ES2289783T3 (cs)
HU (1) HUP0001122A3 (cs)
IL (1) IL130363A (cs)
NO (1) NO317576B1 (cs)
NZ (1) NZ336233A (cs)
PL (1) PL190944B1 (cs)
RU (1) RU2205831C2 (cs)
SK (1) SK146199A3 (cs)
TR (1) TR199902606T2 (cs)
WO (1) WO1998049157A1 (cs)
ZA (1) ZA983504B (cs)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU738628B2 (en) * 1997-04-25 2001-09-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyltransferase inhibiting quinazolinones
CA2337800C (en) 1998-07-06 2007-12-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitors for treating arthropathies
US6316436B1 (en) 1998-12-08 2001-11-13 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
WO2000034437A2 (en) 1998-12-08 2000-06-15 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
ATE240327T1 (de) 1998-12-23 2003-05-15 Janssen Pharmaceutica Nv 1,2-annelierte chinolinderivate
KR20010077400A (ko) * 2000-02-02 2001-08-17 성재갑 에프타아제 저해제인 엘비42908과 타(他) 항암제와의조합에 의한 항암치료제
ES2262626T3 (es) * 2000-02-04 2006-12-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibidores de farnesil proteina transferasa para tratar cancer de mama.
DE60130976T2 (de) 2000-02-24 2008-07-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Dosierschema enthaldend farnesyl protein transferase inhibitoren für die behandlung von krebs
EP1261374A2 (en) * 2000-02-29 2002-12-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with further anti-cancer agents
CA2397425A1 (en) * 2000-02-29 2001-09-07 Ivan David Horak Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with taxane compounds
WO2001064198A2 (en) * 2000-02-29 2001-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor podophyllotoxin derivatives
CA2397475A1 (en) * 2000-02-29 2001-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with vinca alkaloids
JP2003525237A (ja) * 2000-02-29 2003-08-26 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体とのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤組み合わせ剤
AU2001256166A1 (en) * 2000-02-29 2001-09-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor nucleoside derivatives
EP1261348A2 (en) * 2000-02-29 2002-12-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Combinations of a farnesyl protein transferase inhibitor with nitrogen mustard or nitrosourea alkylating agents
AU2001240658A1 (en) * 2000-02-29 2001-09-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with camptothecin compounds
US20030022918A1 (en) * 2000-02-29 2003-01-30 Horak Ivan David Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with an her2 antibody
AU2001252147A1 (en) * 2000-02-29 2001-09-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations
EP1261356A2 (en) * 2000-02-29 2002-12-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with platinum compounds
JO2361B1 (en) 2000-06-22 2006-12-12 جانسين فارماسيوتيكا ان. في Enaniumer 1,2-anylated quinoline inhibitor for the transporter - farnesyl
AU2001293835A1 (en) * 2000-09-25 2002-04-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinolinone derivatives
ES2313991T3 (es) * 2000-09-25 2009-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 6-heterociclilmetil-quinolina y quinazolina que inhiben la farnesil transferasa.
ATE321038T1 (de) 2000-09-25 2006-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Chinolin- und chinazolinderivate und deren verwendung als farnesyl transferase inhibitoren
WO2002024683A1 (en) * 2000-09-25 2002-03-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting 6-[(substituted phenyl)methyl]-quinoline and quinazoline derivatives
ES2328225T3 (es) 2000-11-21 2009-11-11 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados benzoheterociclicos inhibidores de la farnesil-transferasa.
WO2002043733A1 (en) * 2000-11-28 2002-06-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitors for the treatment of inflammatory bowel disease
WO2002051835A1 (en) * 2000-12-27 2002-07-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting 4-substituted quinoline and quinazoline derivatives
EP1365763B1 (en) * 2001-02-15 2008-11-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with antiestrogen agents
JP4257698B2 (ja) * 2001-03-12 2009-04-22 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ イミダゾール化合物の製造方法
US20020177575A1 (en) * 2001-05-04 2002-11-28 Ward Wakeland Identification of farnesyl-protein transferase as a target for systemic lupus erythematosus therapies
WO2003051880A1 (en) * 2001-12-19 2003-06-26 Janssen Pharmaceutica N.V. 1,8-annelated quinoline derivatives substituted with carbon-linked triazoles as farnesyl transferase inhibitors
FR2837201A1 (fr) * 2002-03-18 2003-09-19 Servier Lab Nouveaux composes derives de la quinazoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1490065B1 (en) 2002-03-22 2007-06-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzylimidazolyl substituted 2-quinolinone and quinazolinone derivatives for use as farnesyl transferase inhibitors
AU2003229688B2 (en) 2002-04-15 2009-07-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting tricyclic quinazoline derivatives substituted with carbon-linked imidazoles or triazoles
US20030125268A1 (en) * 2002-08-28 2003-07-03 Rybak Mary Ellen Margaret Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor anthracycline derivatives
JP2007529555A (ja) * 2004-03-18 2007-10-25 ザ ブライハム アンド ウイメンズ ホスピタル， インコーポレイテッド シヌクレイノパチーを治療する方法
US20050277629A1 (en) * 2004-03-18 2005-12-15 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies (Lansbury)
US20050272722A1 (en) * 2004-03-18 2005-12-08 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
US20070293539A1 (en) * 2004-03-18 2007-12-20 Lansbury Peter T Methods for the treatment of synucleinopathies
WO2005089504A2 (en) * 2004-03-18 2005-09-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
WO2005089518A2 (en) * 2004-03-18 2005-09-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Uch-l1 expression and cancer therapy
EP1655289A1 (en) * 2004-11-04 2006-05-10 Embl Quinazoline derivatives, process for their preparation, their use as antimitotics and pharmaceutical compositions comprising said derivatives
EP1815247B1 (en) 2004-11-05 2013-02-20 Janssen Pharmaceutica NV Therapeutic use of farnesyltransferase inhibitors and methods of monitoring the efficacy thereof
US20060194821A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-31 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compounds inhibiting the aggregation of superoxide dismutase-1
EP1871347B1 (en) 2005-04-19 2016-08-03 Novartis AG Pharmaceutical composition
US20060281788A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
EP2545919A1 (en) 2005-12-23 2013-01-16 Link Medicine Corporation Treatment of synucleinopathies
JP5331681B2 (ja) 2006-04-20 2013-10-30 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ｃ−ｆｍｓキナーゼの阻害剤
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
MX2008013533A (es) 2006-04-20 2009-01-15 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos heterociclicos como inhibidores de c-fms cinasa.
AU2007296634B2 (en) 2006-09-11 2012-09-20 Merck Sharp & Dohme B.V. Quinazolinone and isoquinolinone acetamide derivatives
JO3240B1 (ar) 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
US7932036B1 (en) 2008-03-12 2011-04-26 Veridex, Llc Methods of determining acute myeloid leukemia response to treatment with farnesyltransferase
US8232402B2 (en) * 2008-03-12 2012-07-31 Link Medicine Corporation Quinolinone farnesyl transferase inhibitors for the treatment of synucleinopathies and other indications
CA2743717A1 (en) * 2008-11-13 2010-05-20 Link Medicine Corporation Azaquinolinone derivatives and uses thereof
US20100331363A1 (en) * 2008-11-13 2010-12-30 Link Medicine Corporation Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor
US20110060005A1 (en) * 2008-11-13 2011-03-10 Link Medicine Corporation Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor
DK2445502T4 (da) 2009-06-25 2022-11-28 Alkermes Pharma Ireland Ltd Heterocycliske forbindelser til behandling af neurologiske og psykologiske lidelser
EP2598874B1 (en) 2010-07-28 2018-10-24 Janssen Diagnostics, LLC Methods of determining acute myeloid leukemia response to treatment with farnesyltransferase inhibitors
EP2882757B1 (en) 2012-08-07 2016-10-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Process for the preparation of heterocyclic ester derivatives
JOP20180012A1 (ar) 2012-08-07 2019-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد
CN103275085B (zh) * 2013-05-30 2015-04-08 温州大学 一种喹唑啉并喹唑啉酮化合物及其合成方法和用途
DK3277842T5 (da) 2015-08-17 2020-08-31 Kura Oncology Inc Fremgangsmåder til at behandle kræftpatienter med farnesyl-transferase-inhibitorer
US11124839B2 (en) 2016-11-03 2021-09-21 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors
WO2019113269A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors
WO2019173230A1 (en) 2018-03-05 2019-09-12 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy
TW202108170A (zh) 2019-03-15 2021-03-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 以法呢基轉移酶(farnesyltransferase)抑制劑治療癌症患者之方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0371564A2 (en) * 1988-11-29 1990-06-06 Janssen Pharmaceutica N.V. (1H-azol-1-ylmethyl)substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives
EP0664128A1 (en) * 1992-10-07 1995-07-26 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Pharmaceutical composition for inhibiting tumor necrosis factor production

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW321649B (cs) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
AU738628B2 (en) * 1997-04-25 2001-09-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyltransferase inhibiting quinazolinones

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0371564A2 (en) * 1988-11-29 1990-06-06 Janssen Pharmaceutica N.V. (1H-azol-1-ylmethyl)substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives
EP0664128A1 (en) * 1992-10-07 1995-07-26 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Pharmaceutical composition for inhibiting tumor necrosis factor production

Also Published As

Publication number Publication date
PL336468A1 (en) 2000-06-19
NZ336233A (en) 2001-01-26
CN1252800A (zh) 2000-05-10
CN1094937C (zh) 2002-11-27
TR199902606T2 (xx) 2000-07-21
ATE366250T1 (de) 2007-07-15
IL130363A0 (en) 2000-06-01
RU2205831C2 (ru) 2003-06-10
NO317576B1 (no) 2004-11-15
KR100520401B1 (ko) 2005-10-12
US6177432B1 (en) 2001-01-23
DE69838025T2 (de) 2008-05-08
KR20000069560A (ko) 2000-11-25
JP2001522364A (ja) 2001-11-13
NO995169L (no) 1999-12-27
EP0977750B1 (en) 2007-07-04
EP0977750A1 (en) 2000-02-09
AU738628B2 (en) 2001-09-20
IL130363A (en) 2002-08-14
DE69838025D1 (de) 2007-08-16
JP4308919B2 (ja) 2009-08-05
CA2288140C (en) 2007-04-03
AU7646098A (en) 1998-11-24
ES2289783T3 (es) 2008-02-01
BR9809398A (pt) 2000-06-13
ZA983504B (en) 1999-10-25
PL190944B1 (pl) 2006-02-28
CA2288140A1 (en) 1998-11-05
HUP0001122A2 (hu) 2001-04-28
WO1998049157A1 (en) 1998-11-05
CZ371799A3 (cs) 2000-02-16
SK146199A3 (en) 2000-06-12
NO995169D0 (no) 1999-10-22
HUP0001122A3 (en) 2002-03-28
US6358961B1 (en) 2002-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ296959B6 (cs) Chinazolon, zpusob a meziprodukt pro jeho výrobu a farmaceutický prostredek s jeho obsahem
EP0970079B1 (en) Farnesyl transferase inhibiting 1,8-annelated quinolinone derivatives substituted with n- or c-linked imidazoles
US6458800B1 (en) 1,2-annelated quinoline derivatives
US6420387B1 (en) Farnesyl protein transferase inhibiting (imidazol-5-yl) methyl-2-quinolinone derivatives
EP1019395B1 (en) Farnesyl transferase inhibiting 2-quinolone derivatives
US7196094B2 (en) Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinoline and quinazoline derivatives
US20030199547A1 (en) Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinolinone derivatives
MXPA99009763A (en) Farnesyltransferase inhibiting quinazolinones
CZ316799A3 (cs) 1,8-Anelované chinolinonové deriváty substituované N- nebo C-vázanými imidazoly inhibující farnesyl transferázu

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20080417