JP4348080B2 - ファルネシルトランスフェラーゼを阻害するベンゾ複素環誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、新規ベンゾ複素環誘導体、それらの製造法、前記新規化合物を含んで成る製薬学的組成物ならびに医薬としてのこれらの化合物の使用、ならびに前記化合物を投与することによる治療方法に関する。
【0002】
癌遺伝子は頻繁に、細胞の成長および有糸分裂誘発の刺激につながるシグナル伝達経路のタンパク質成分をコードする。培養細胞中での癌遺伝子発現は、軟寒天中で成長する細胞の能力、および形質転換されない細胞により表される接触阻害を欠く密集した細胞増殖巣としての細胞の成長を特徴とする細胞の形質転換につながる。ある種の癌遺伝子の突然変異および/もしくは過剰発現は頻繁にヒトの癌と関連する。癌遺伝子の特定の一群がrasとして知られ、それは哺乳動物、鳥類、昆虫、軟体動物、植物、真菌および酵母で同定されている。哺乳動物のras癌遺伝子のファミリーは3つの主要メンバー(「アイソフォーム」)、すなわちH−ras、K−rasおよびN−ras癌遺伝子よりなる。これらのras癌遺伝子はp21rasとして総称的に知られる高度に関係したタンパク質をコードする。原形質膜に結合されれば、突然変異体もしくは腫瘍形成性の形態のp21rasは、形質転換および悪性腫瘍細胞の制御されない成長のシグナルを提供することができる。この形質転換する潜在能力を獲得するために、p21ras癌タンパク質の前駆体は、カルボキシル末端のテトラペプチド中に配置されるシステイン残基の酵素的に触媒されるファルネシル化を受けなければならない。従って、この修飾を触媒する酵素すなわちファルネシルトランスフェラーゼの阻害剤は、p21rasの膜結合を予防しかつrasで形質転換された腫瘍の異常な成長を封鎖することができる。これゆえに、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤が、rasが形質転換に寄与する腫瘍の抗癌剤として非常に有用である可能性があることが、当該技術分野で一般に受け入れられている。
【0003】
突然変異された腫瘍形成性の形態のrasが頻繁に多くのヒトの癌、最も注目すべきは結腸および膵の癌腫の50%以上(Kohlら、Science、vol 260、1834−1837、1993)中で見出されるため、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤がこれらの型の癌に対して非常に有用である可能性があることが示唆されている。
【0004】
欧州特許第EP−0,371,564号明細書に、レチノイン酸の血漿排泄を抑制する(1H−アゾル−1−イルメチル)置換キノリンおよびキノリノン誘導体が記述されている。これらの化合物のいくつかはまた、プロゲスチンからのアンドロゲンの形成を阻害しかつ/もしくはアロマターゼ酵素複合体の作用を阻害する能力も有する。
【0005】
国際特許出願第WO 97/16443号、同第WO 97/21701号、同第WO 98/40383号および同第WO 98/49157号明細書には、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害活性を表す2−キノロン誘導体が記述されている。国際特許出願第WO 00/39082号明細書は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼおよびゲラニルゲラニルトランスフェラーゼを阻害する活性を示す、窒素もしくは炭素連結されるイミダゾールを担持する新規1,2−環生成キノリン化合物の一分類を記述する。ファルネシルトランスフェラーゼ阻害活性を有する他のキノロン化合物は、国際特許出願第WO 00/12498号、同第00/12499号、同第00/47574号および同第01/53289号明細書に記述されている。
【0006】
予期しないことに、本新規ベンゾ複素環化合物がファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害活性を示すことが見出された。
【0007】
本発明は、式(I):−
【0008】
【化6】
【0009】
の化合物、
あるいはその製薬学的に許容できる塩もしくはN−オキシドまたは立体異性体に関し、式中、
点線は任意の結合を表し;
rおよびsはそれぞれ独立に0、1、2、3、4もしくは5であり;
tは0、1、2もしくは3であり;
Xは−NH−、−O−もしくは−S−(点線により表される任意の結合が非存在である場合)、または−N=(点線により表される任意の結合が存在する場合)であり;
Zは、C1-4アルキル(ヒドロキシにより場合によっては置換される)、アリールC1-4アルキル、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、アミノC1-4アルキル、モノもしくはジアルキルアミノC1-4アルキル、C1-4アルキルチオC1-4アルキルまたはアリールから独立に選択される1個もしくはそれ以上の置換基により場合によっては置換されてよいC1-2アルカンジイルであり;
各R1およびR2は独立に、アジド、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、−(CR20R21)p−C3-10シクロアルキル、シアノC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシC1-6アルキル、
ヒドロキシカルボニルC1-6アルキルオキシC1-6アルキル、R24SC1-6アルキル、トリハロメチル、アリールC1-6アルキル、Het2C1-6アルキル、−C1-6アルキル−NR22R23、
−C1-6アルキルNR22C1-6アルキル−NR22R23、−C1-6アルキルNR22−Het2、−C1-6アルキルNR22−C1-6アルキルオキシC1-6アルキル、−C1-6アルキルNR22−C1-6アルキル−S−C1-6アルキル−Ar2、−C1-6アルキルNR22−C1-6アルキル−S−C1-6アルキル、−C1-6アルキルNR22C1-6アルキル−Ar2(ここでAr2に隣接するC1-6アルキル部分はC1-6アルキルオキシカルボニルにより場合によっては置換される)、−C1-6アルキルNR22C1-6アルキル−Het2、−C1-6アルキルNR22COC1-6アルキル、
−C1-6アルキルNR22COAlkAr2、−C1-6アルキルNR22COAr2、
C1-6アルキルスルホニルアミノC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、ヒドロキシC1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルオキシC1-6アルキルオキシ、−OC1-6アルキル−NR22R23、トリハロメトキシ、アリールC1-6アルキルオキシ、Het2C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルチオ、C2-6アルケニル、シアノC2-6アルケニル、
−C2-6アルケニル−NR22R23、ヒドロキシカルボニルC2-6アルケニル、
C1-6アルキルオキシカルボニルC2-6アルケニル、C2-6アルキニル、
−CHO、C1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシC1-6アルキルカルボニル、
ヒドロキシカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニル、−CONR22R23、−CONR22−C1-6アルキル−NR22R23、−CONR22−C1-6アルキル−Het2、−CONR22−C1-6アルキル−Ar2、−CONR22−Het2、−CONR22Ar2、−CONR22−O−C1-6アルキル、−CONR22−C1-6アルケニル、−NR22R23、−OC(O)R24、−CR24=NR25、
−CR24=N−OR25、−NR24C(O)NR22R23、−NR24SO2R25、−NR24C(O)R25、−S(O)0-2R24、−SO2NR24R25、
−C(NR26R27)=NR28;
−Sn(R24)3、−SiR24R24R25、−B(OR24)2、−P(O)OR24OR25、
Ar2オキシ、Het2−オキシ、
または式
−Z、−CO−Zもしくは−CO−NRy−Z
[式中、Ryは水素もしくはC1-4アルキルであり、かつ、Zはフェニルまたは酸素、イオウおよび窒素から選択される1個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含有する5もしくは6員の複素環であり、該フェニルもしくは複素環は、ハロ、シアノ、−COOR24、アミノカルボニル、C1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、−NR22R23、C1-6アルキルスルホニルアミノ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシもしくはフェニルからそれぞれ独立に選択される1もしくは2個の置換基により場合によっては置換される]
の基であるか;あるいは
フェニル環上で相互に隣接する2個のR1もしくはR2置換基が一緒になって、式
−O−CH2−O− (a−1)
−O−CH2−CH2−O− (a−2)
−O−CH=CH− (a−3)
−O−CH2−CH2− (a−4)
−O−CH2−CH2−CH2− (a−5)
−CH=CH−CH=CH− (a−6)
の二価の基を形成してよく、
pは0ないし5であり;
R20およびR21は独立に水素もしくはC1-6アルキルであり、かつ、1を越えるpの各繰り返しについて独立に定義され;
R22およびR23は独立に水素、C1-6アルキルもしくは−(CR20R21)p−C3-10シクロアルキルであるか、または
隣接する窒素原子と一緒になって、酸素、窒素もしくはイオウから選択される1、2、もしくは3個のさらなるヘテロ原子を場合によっては含有しかつハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、OCF3、ヒドロキシカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノもしくはジ−(C1-6アルキル)アミノカルボニル、アミノ、モノもしくはジ(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、オキシムまたはフェニルからそれぞれ独立に選択される1もしくは2個の置換基により場合によっては置換される5もしくは6員の複素環を形成し;
R24およびR25は独立に、水素、C1-6アルキル、
−(CR20R21)p−C3-10シクロアルキルもしくはアリールC1-6アルキルであり;
R26、R27およびR28は独立に水素およびC1-6アルキルもしくはC(O)C1-6アルキルであり;
R3は、水素、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、−(CR20R21)p−C3-10シクロアルキル、ハロC1-6アルキル、シアノC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシC1-6アルキル、
アリールC1-6アルキルオキシC1-6アルキル、C1-6アルキルチオC1-6アルキル、ヒドロキシカルボニルC1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニルC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシカルボニルC1-6アルキル、−C1-6アルキル−NR22R23、
−C1-6アルキル−CONR22R23、アリールC1-6アルキル、Het2C1-6アルキル、
C2-6アルケニル、−C2-6アルケニルNR22R23、C2-6アルキニル、
ヒドロキシカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニル、アリールもしくはHet2;または式
−O−R10 (b−1)
−S−R10 (b−2)
−NR11R12 (b−3)もしくは
−N=CR10R11 (b−4)
の基であり、
式中、R10は水素、C1-6アルキル、−(CR20R21)p−C3-10シクロアルキル、アリールC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルキルカルボニル、アリール、式−NR22R23Rもしくは−C1-6アルキルC(O)OC1-6アルキルNR22R23の基、または式−Alk−OR13もしくは−Alk−NR14R15の基であり;
R11は、水素、C1-6アルキル、−(CR20R21)p−C3-10シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリールもしくはアリールC1-6アルキルであり;
R12は、水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、−(CR20R21)p−C3-10シクロアルキル、C1-6アルキルカルボニルC1-6アルキル、アリールC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、C1-6アルキルオキシ、式−NR22R23の基、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルカルボニル、ハロC1-6アルキルカルボニル、アリールC1-6アルキルカルボニル、Het2C1-6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニル、トリハロC1-6アルキルオキシカルボニル、C1-6アルキルオキシC1-6アルキルカルボニル、アミノカルボニル、モノもしくはジ(C1-6アルキル)アミノカルボニル[ここで、アルキル部分はアリールおよびC1-6アルキルオキシカルボニル置換基から独立に選択される1個もしくはそれ以上の置換基により場合によっては置換されてよい];アミノカルボニルカルボニル、モノもしくはジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキルカルボニル、または式−Alk−OR13もしくはAlk−NR14R15の基であり;
式中AlkはC1-6アルカンジイルであり;
R13は、水素、C1-6アルキル、−(CR20R21)p−C3-10シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシC1-6アルキル、アリールもしくはアリールC1-6アルキルであり;
R14は、水素、C1-6アルキル、−(CR20R21)p−C3-10シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリールもしくはアリールC1-6アルキルであり;
R15は、水素、C1-6アルキル、−(CR20R21)p−C3-10シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルキルカルボニル、アリールもしくはアリールC1-6アルキルであり;
R4は、式
【0010】
【化7】
【0011】
の基であり、
式中、R16は水素、ハロ、C1-6アルキル、−(CR20R21)p−C3-10シクロアルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシC1-6アルキル、C1-6アルキルS(O)0-2C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルチオ、式−NR22R23の基、ヒドロキシカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニルもしくはアリールであり、
R17は水素、C1-6アルキル、−(CR20R21)p−C3-10シクロアルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシC1-6アルキル、アリールC1-6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルC1-6アルキル、ヒドロキシカルボニルC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシカルボニルC1-6アルキル、モノもしくはジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルまたは−C1-6アルキルP(O)OR24OR25であり;
R18は水素、C1-6アルキル、−(CR20R21)p−C3-10シクロアルキル、アリールC1-6アルキルもしくはC1-6アルキルオキシC1-6アルキルであり;
R18aは水素、−SHもしくは−SC1-4アルキルであり;
R5はシアノ、ヒドロキシ、ハロ、C1-6アルキル、−(CR20R21)p−C3-10シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルキルオキシ、アリールC1-6アルキルオキシ、Het2C1-6アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニルまたは式−NR22R23もしくは−CONR22R23の基であり;
R6は、水素、C1-6アルキル、−CF3、−(CR20R21)p−C3-10シクロアルキル、シアノC1-6アルキル、−C1-6アルキルCO2R24、アミノカルボニルC1 -6アルキルもしくは−C1-6アルキル−NR22R23、R24SO2、R24SO2C1-6アルキル、−C1-6アルキル−OR24、−C1-6アルキル−SR24、−C1-6アルキルCONR22−C1-6アルキル−NR22R23、−C1-6アルキルCONR22−C1-6アルキル−Het2、−C1-6アルキルCONR22−C1-6アルキル−Ar2、−C1-6アルキルCONR22−Het2、−C1-6アルキルCONR22Ar2、−C1-6アルキルCONR22−O−C1-6アルキル、−C1-6アルキルCONR22−C1-6アルケニル、−Alk−Ar2または−AlkHet2であり;
R7は酸素もしくはイオウであるか;あるいは、R6およびR7は一緒になって、
式:−
−CR30=CR31−N= (x−1)
−CR30=N−N= (x−2)
−C(=O)−NH−N= (x−3)
−N=N−N= (x−4)
−N=CR30−N= (x−5)
−CR30=CR31−CR32= (x−6)
−CR30=N−CR31= (x−7)
−C(=O)−NH−CR30= (x−8)
−N=N−CR30= (x−9)もしくは
−CH2−(CH2)0-1−CH2−N= (x−10)
の三価の基を形成し、
式中、各R30、R31およびR32は独立に水素、C1-6アルキル、−OR24、−COOR24、−NR22R23、−C1-6アルキルOR24、−C1-6アルキルSR24、R23R22NC1-6アルキル−、−CONR22R23、C2-6アルケニル、C2-6アルケニルAr2、C2-6アルケニルHet2、シアノ、アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、−O−Ar2、−S−Ar2もしくはAr2であり;
Ar2はフェニル、ナフチル、あるいはハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、−アルキルNR22R23、C1-6アルキルオキシ、OCF3、ヒドロキシカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、−NR22R23、C1-6アルキルスルホニルアミノ、オキシムもしくはフェニル、または式−O−CH2−O−もしくは−O−CH2−CH2−O−の二価の置換基からそれぞれ独立に選択される1ないし5個の置換基により置換されるフェニルもしくはナフチルであり;
Het2は、酸素、イオウおよび窒素から選択される1個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含有しかつハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、−アルキルNR22R23、C1-6アルキルオキシ、OCF3、ヒドロキシカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニル、−CONR22R23、−NR22R23、C1-6アルキルスルホニルアミノ、オキシムもしくはフェニルからそれぞれ独立に選択される1もしくは2個の置換基により場合によっては置換される単もしくは二環の複素環である。
【0012】
前述の定義および下で使用されるところのハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードに包括的なものであり;C1-4アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、1−メチルエチル、2−メチルプロピルなどのような1から4個までの炭素原子を有する直鎖状および分枝状鎖の飽和炭化水素基を定義し;C1-6アルキルはC1-4アルキルおよび例えばペンチル、2−メチルブチル、ヘキシル、2−メチルペンチルなどのような5ないし6個の炭素原子を有するそのより高級な相同物を包含し;C1-6アルカンジイルは例えばメチレン、1,2−エタンジイル、1,3−プロパンジイル、1,4−ブタンジイル、1,5−ペンタンジイル、1,6−ヘキサンジイルおよびそれらの分枝状異性体のような、1から6個までの炭素原子を有する二価の直鎖状および分枝状鎖の飽和炭化水素基を定義し;ハロC1-6アルキルは1個もしくはそれ以上のハロ置換基を含有するC1-6アルキル、例えばトリフルオロメチルを定義し;C2-6アルケニルは、例えばエテニル、2−プロペニル、3−ブテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、3−メチル−2−ブテニルなどのような、1個の二重結合を含有しかつ2から6個までの炭素原子を有する直鎖状および分枝状鎖の炭化水素基を定義する。「S(O)」という用語はスルホキシドを、また、「S(O)2」はスルホンを指す。アリールは、フェニル、ナフタレニル、またはハロ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシもしくはトリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシカルボニルからそれぞれ独立に選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されるフェニルを定義する。
【0013】
上で挙げられたところの製薬学的に許容できる酸付加塩は、式(I)の化合物が形成することが可能である治療上有効な非毒性の酸付加塩の形態を含んで成ることを意味している。塩基性の特性を有する式(I)の化合物は、前記塩基の形態を適切な酸で処理することによりそれらの製薬学的に許容できる酸付加塩に転化することができる。適切な酸は、例えば、ハロ水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸;硫酸;硝酸;リン酸および類似の酸のような無機酸;または例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸(すなわちブタン二酸)、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、p−アミノサリチル酸、パモン酸および類似の酸のような有機酸を含んで成る。
【0014】
酸付加塩という用語はまた、式(I)の化合物が形成することが可能である水和物および溶媒付加物の形態も含んで成る。こうした形態の例は例えば水和物、アルコール和物などである。
【0015】
上で使用されたところの式(I)の化合物の立体異性体という用語は、結合の同一の連続により結合される同一の原子より構成されるがしかし式(I)の化合物が所有してよい交換可能でない異なる三次元構造を有する全部の可能な化合物を定義する。別の方法で挙げられもしくは示されない限り、化合物の化学的呼称は、前記化合物が所有してよい全部の可能な立体異性体の混合物を包含する。前記混合物は前記化合物の基本的分子構造の全部のジアステレオマーおよび/もしくは鏡像異性体を含有してよい。純粋な形態のもしくは相互との混合状態の双方の式(I)の化合物の全部の立体異性体は、本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【0016】
式(I)の化合物のいくつかはそれらの互変異性体で存在してもまたよい。こうした形態は、上の式中で明確に示されないとは言え、本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【0017】
下で使用される場合は常に、「式(I)の化合物」という用語は、製薬学的に許容できる酸付加塩および全部の立体異性体もまた包含することを意味している。
【0018】
式(I)の化合物の例は、以下の制限の1種もしくはそれ以上が当てはまるものを包含する:
・rおよびsがそれぞれ独立に0、1もしくは2であり;
・tが0もしくは1であり;
・ZがC1-2アルカンジイルであり;
・R1が、ハロ、C1-6アルキル、−(CR20R21)p−C3-10シクロアルキル、トリハロメチル、
トリハロメトキシ、C2-6アルケニル、ヒドロキシカルボニルC2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルキルオキシ、ヒドロキシC1-6アルキルオキシ、アミノC1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルチオ、ヒドロキシカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニル、−CONR22R23もしくは−CH=NOR25であるか;または
フェニル環上で相互に隣接する2個のR1置換基が一緒になって、式
−O−CH2−O− (a−1)
−O−CH2−CH2−O− (a−2)
の二価の基を独立に形成してよく、
・R2が、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、シアノC1-6アルキル、−C1-6アルキルNR22R23;
シアノC2-6アルケニル、−NR22R23、CHO、−CR24=N−OR25、C1-6アルキルオキシカルボニル、−CONR22R23であるか;または
フェニル環上で相互に隣接する2個のR2置換基が一緒になって、式
−O−CH2−O− (a−1)
−O−CH2−CH2−O− (a−2)
の二価の基を独立に形成してよく、
・R3が水素、C1-6アルキル、−(CR20R21)p−C3-10シクロアルキル、
ハロC1-6アルキル、シアノC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシC1-6アルキル、−C1-6アルキルNR22R23、Het2C1-6アルキル、−C2-6アルケニルNR22R23もしくは−Het2;または式
−O−R10 (b−1)
−NR11R12 (b−3)
の基であり、
式中、R10は水素、C1-6アルキルもしくは−(CR20R21)p−C3-10シクロアルキル、または式−Alk−OR13もしくは−Alk−NR14R15の基であり;
R11は水素もしくはC1-6アルキルであり;
R12は水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、−(CR20R21)p−C3-10シクロアルキル、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルカルボニル、アリールC1-6アルキルカルボニル、Het2C1-6アルキルカルボニル、アミノカルボニル、または式−Alk−OR13もしくはAlk−NR14R15の基であり;
式中AlkはC1-6アルカンジイルであり;
R13は水素、C1-6アルキルもしくは−(CR20R21)p−C3-10シクロアルキルであり;
R14は水素、C1-6アルキルもしくは−(CR20R21)p−C3-10シクロアルキルであり;
R15は、水素もしくはC1-6アルキルであり;
・R4が式(c−2)もしくは(c−3)の基であり、
式中、R16は水素、ハロもしくはC1-6アルキルであり、
R17は水素、C1-6アルキル、−(CR20R21)p−C3-10シクロアルキル、C1-6アルキルオキシ−C1-6アルキルもしくはトリフルオロメチルであり;
R18は水素、C1-6アルキルもしくは−(CR20R21)p−C3-10シクロアルキルであり;
R18aは水素であり;
・R5がシアノ、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C1-6アルキルオキシもしくは
C1-6アルキルオキシカルボニルであり:
・R6が、水素、C1-6アルキル、−C1-6アルキルCO2R24、−C1-6アルキル−C(O)NR22R23、−Alk−Ar2、−AlkHet2もしくは−(CR20R21)p−C3-10シクロアルキルであり、
・R7が酸素もしくはイオウであるか;または、R6およびR7が一緒になって式(x−1)、(x−2)、(x−3)、(x−4)もしくは(x−9)の三価の基を形成し、
・Het2が、酸素、イオウもしくは窒素から選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員の単環複素環、例えばピロリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、チオフェニル、チアゾリルもしくはオキサゾリル、または、9もしくは10員の二環複素環、とりわけ酸素、イオウもしくは窒素から選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する複素環にベンゼン環が縮合されるもの、例えばインドリル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリルもしくはベンゾジオキソラニルである。
【0019】
興味深い化合物の一群は、以下の制限の1種もしくはそれ以上が当てはまる式(I)の化合物よりなる:
・ZがC1-2アルカンジイルであり;
・rが0、1もしくは2であり;
・sが0もしくは1であり;
・tが0であり;
・R1が、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルであるか、もしくはフェニル環上で相互にオルトの2個のR1置換基が一緒になって式(a−1)の二価の基を独立に形成してよく;
・R2が、ハロ、シアノ、ニトロ、CHO、−CR24=N−OR25[式中R24は水素でありかつR25は水素もしくはC1-6アルキルである]であるか、またはフェニル環上の相互にオルトの2個のR2置換基が一緒になって式(a−1)の二価の基を独立に形成してよく;
・R3がHet2または式(b−1)もしくは(b−3)の基であり、式中
R10は水素もしくは式−Alk−OR13の基である。
R11は水素であり;
R12は水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシ、C1-6アルキルオキシまたはモノもしくはジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキルカルボニルであり;
AlkはC1-6アルカンジイルであり、またR13は水素であり;
・R4が式(c−2)もしくは(c−3)の基であり、式中
R16は水素、ハロもしくはC1-6アルキルであり;
R17は水素もしくはC1-6アルキルであり;
R18は水素もしくはC1-6アルキルであり;
R18aは水素であり;
・R6が水素、−(CR20R21)p−C3-10シクロアルキル、−C1-6アルキルCO2R24、
アミノカルボニルC1-6アルキル、
−Alk−Ar2もしくは−AlkHet2またはC1-6アルキルであり;
・R7が酸素もしくはイオウであるか;または、R6およびR7が一緒になって、式(x−1)、(x−2)、(x−3)、(x−4)もしくは(x−9)の三価の基を形成し、
・アリールがフェニルである。
【0020】
特定の一群の化合物は、ZがC1-2アルカンジイルであり、rが0もしくは1であり、sが1であり、tが0であり、R1が、ハロ、C1-6アルキルであるか、もしくは式(a−1)の二価の基を形成し、R2がハロ、シアノもしくはC1-6アルキルであり、R3が水素または式(b−1)もしくは(b−3)の基であり、R10は水素もしくは−Alk−OR13であり、R11は水素であり、また、R12は水素もしくはC1-6アルキルカルボニルであり、また、R13は水素であり;R4が式(c−2)もしくは(c−3)の基であり、式中R16は水素であり、R17はC1-6アルキルであり、R18はC1-6アルキルであり、R18aは水素であり;
R6が水素、C1-6アルキル、−CH2−C3-10シクロアルキル、
−C1-6アルキルCO2R24(R24=H、Et)、アミノカルボニルC1-6アルキル、−Alk−Ar2もしくは−AlkHet2であり;
R7が酸素もしくはイオウであるか;またはR6およびR7が一緒になって式(x−2)、(x−3)もしくは(x−4)の三価の基を形成する式(I)の化合物よりなる。
【0021】
より好ましい化合物は、ZがC1-2アルカンジイルであり、rが0もしくは1であり、sが1であり、tが0であり、R1がハロ、好ましくはクロロおよび最も好ましくは3−クロロであり、R2がハロ、好ましくは4−クロロもしくは4−フルオロ、またはシアノ、好ましくは4−シアノであり、R3が水素または式(b−1)もしくは(b−3)の基であり、R9は水素であり、R10は水素であり、R11は水素であり、また、R12は水素であり、R4が式(c−2)もしくは(c−3)の基であり、式中R16は水素であり、R17はC1-6アルキルであり、R18はC1-6アルキルであり、R18aは水素であり;
R6が水素、C1-6アルキル、
−CH2−C3-10シクロアルキルもしくは−C1-6アルキルAr2であり;
R7が酸素もしくはイオウであるか;またはR6およびR7が一緒になって式(x−2)もしくは(x−4)の三価の基を形成する、式(I)の化合物である。
【0022】
とりわけ好ましい化合物は、Xが−S−であり、Zが−CH2−であり、rおよびsが1であり、tが0であり、R1がハロ、好ましくはクロロ、および最も好ましくは3−クロロであり、R2がハロ、好ましくはクロロおよび最も好ましくは4−クロロ、もしくはシアノ、好ましくは4−シアノであり、R3が式(b−1)もしくは(b−3)の基であり、R9は水素であり、R10およびR11は水素であり、また、R12は水素であり、R4が式(c−2)もしくは(c−3)の基であり、式中R16は水素であり、R17はC1-6アルキル、好ましくはメチルであり、R18はC1-6アルキル、好ましくはメチルであり、R18aは水素であり;R6が水素、C1-6アルキル、−CH2−C3-10シクロアルキルもしくは−アルキルAr2であり;R7が酸素もしくはイオウであるか;またはR6およびR7が一緒になって式(x−4)の三価の基を形成する、式(I)の化合物である。
【0023】
本発明の最も好ましい化合物は:−
5−(3−クロロフェニル)−7−[(4−クロロフェニル)ヒドロキシ(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)メチル]−1,5−ジヒドロ−1−メチル−4,1−ベンゾキサゼピン−2(3H)−オン、
5−(3−クロロフェニル)−7−[(4−クロロフェニル)ヒドロキシ(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)メチル]−1,5−ジヒドロ−1−メチル−4,1−ベンゾチアゼピン−2(3H)−オン、
5−(3−クロロフェニル)−7−[(4−クロロフェニル)ヒドロキシ(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)メチル]−1,5−ジヒドロ−4,1−ベンゾキサゼピン−2(3H)−チオン、
7−[アミノ(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)メチル]−5−(3−クロロフェニル)−1,5−ジヒドロ−1−メチル−4,1−ベンゾチアゼピン−2(3H)−オン、
6−(3−クロロフェニル)−α−(4−クロロフェニル)−α−(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)−4H−テトラゾロ[1,5−a][1,4]ベンゾジアゼピン−8−メタンアミン、
5−(3−クロロフェニル)−7−[(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)メチル]−1,5−ジヒドロ−4,1−ベンゾチアゼピン−2(3H)−オン、
(B)−6−(3−クロロフェニル)−α−(4−クロロフェニル)−α−(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)−4H,6H−テトラゾロ[1,5−a][4,1]ベンゾチアゼピン−8−メタンアミン、
6−(3−クロロフェニル)−8−[(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)メチル]−4H,6H−テトラゾロ[1,5−a][4,1]ベンゾチアゼピン、
6−(3−クロロフェニル)−8−[(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)メチル]−1,3,4,6−テトラヒドロ−2H−5,1−ベンゾチアゾシン−2−オン
およびそれらの製薬学的に許容できる塩
である。
【0024】
式(I)の化合物、ならびにそれらの製薬学的に許容できる塩およびN−オキシドならびにそれらの立体異性体は、例えば:−
a)式(II):
【0025】
【化8】
【0026】
の化合物を環化してR6が水素でありかつR7が酸素である式(I)の化合物を形成させること;あるいは
b)式(III):
【0027】
【化9】
【0028】
[式中W1は置換可能な基である]
の化合物を、基W1を式(c−1)のR4基で置換するのに役立つイミダゾール試薬と反応させること;あるいは
c)式(IV):
【0029】
【化10】
【0030】
の化合物を、イミダゾール試薬と反応させてR4が式(c−2)の基である式(I)の化合物を形成させるか、または3−メルカプト−4−C1-6アルキル−1,2,4−トリアゾール試薬と反応させて対応する3−メルカプト−4−C1-6アルキル−1,2,4−トリアゾール誘導体(場合によってはメチル化されて対応する3−メチルメルカプト誘導体を形成する)を形成し、そしてその後3−メルカプトもしくは3−メチルメルカプト基を除去してR4がR18がC1-6アルキル基である式(c−3)の基である式(I)の化合物を形成させるか;または3−ブロモピリジル試薬と反応させてR4が式(c−4)の基である式(I)の化合物を形成させること;
ならびに、場合によっては、以下の転化の1種もしくはそれ以上をいずれかの所望の順序で遂げること:−
(i)式(I)の化合物を式(I)の異なる化合物に転化すること;
(ii)式(I)の化合物をその製薬学的に許容できる塩もしくはN−オキシドに転化すること;
(iii)式(I)の化合物の製薬学的に許容できる塩もしくはN−オキシドを式(I)の親化合物に転化すること;
(iv)式(I)の化合物またはその製薬学的に許容できる塩もしくはN−オキシドの立体異性体を製造すること
を含んで成る方法により慣習的様式で製造してよい。
【0031】
工程a)に関して、これは例えば以下、すなわち−
i)Xが−O−である式(I)の化合物の製造に関しては、式(II)の化合物をホウ水素化ナトリウムのような還元剤と反応させて、式(IIa):
【0032】
【化11】
【0033】
の化合物を形成させ、そして式(IIa)の生じる化合物を式(V):
L1−COZL2
(V)
[式中L1およびL2はハロ例えばブロモである]
の化合物と反応させ[該反応は、有利には、水性炭酸カリウムもしくはトリエチルアミンのような塩基の存在下、CH2Cl2のような不活性溶媒中で遂げられる]て、式(VI):
【0034】
【化12】
【0035】
の化合物を形成してよく、そして、好ましくはカリウムtert−ブチラートのような強塩基の存在下のアルコール性溶媒中での後者の化合物のその後の環化;
ii)Xが−S−である式(I)の化合物の製造に関しては、式(II)の化合物をホウ水素化ナトリウムのような還元剤と反応させて、式(IIa)の化合物を形成し、そして式(IIa)の生じる化合物を、式(VII)
HSZCOOH
(VII)
の化合物と、好ましくは酸性媒体例えば水性塩酸中、および60℃から還流までの範囲にわたる温度で反応させて、式(VIII):
【0036】
【化13】
【0037】
の化合物を形成させてよく、そして、好ましくは、80℃から還流までの範囲にわたる温度で、硫酸マグネシウムのような脱水剤(もしくは水の共沸除去)の存在下にトルエンのような反応不活性溶媒中での後者の化合物のその後の環化;
iii)Xが=N−である式(I)の化合物の製造に関しては、式(II)の化合物を式(V)の化合物と反応させて式(VI)の化合物を形成させ、これをその後、好ましくは室温から還流までの範囲にわたる温度でメタノールのような極性溶媒中、アジド例えばアジ化ナトリウムと反応させて式(IX)
【0038】
【化14】
【0039】
の化合物を形成させ、これをその後、好ましくはメタノールのような溶媒中での水素化(例えば2barの水素を用いる)および触媒としてPd/Cを使用することにより環化してよい、
のとおり遂げることができる。
【0040】
工程b)に関して、これは、W1が例えばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシもしくはベンゼンスルホニルオキシのような適切な脱離基である式(III)の中間体を、式(X)の中間体でN−アルキル化して、式(I−a)の化合物により表されるR4が式(c−1)の基である式(I)の化合物を形成することにより遂げることができる:
【0041】
【化15】
【0042】
該反応は、例えばアセトニトリルのような反応不活性溶媒中、および場合によっては例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくはトリエチルアミンのような適する塩基の存在下で実施することができる。攪拌が反応速度を高めるかもしれない。該反応は、室温と還流温度との間の範囲にわたる温度で便宜的に実施してよい。
【0043】
また、式(I−a)の化合物は、W1がヒドロキシである式(IIIa)の中間体を、例えば1,1’−カルボニルジイミダゾールのようなYが酸素もしくはイオウである式(X)の中間体と反応させることにより製造することができる。
【0044】
【化16】
【0045】
前記反応は、例えばテトラヒドロフランのような反応不活性溶媒中、場合によっては水素化ナトリウムのような塩基の存在下、および室温と反応混合物の還流温度との間の範囲にわたる温度で便宜的に実施してよい。
【0046】
工程c)に関して、R4が式(c−2)の基を表し、R3がヒドロキシでありかつR17がC1-6アルキルである式(I)の化合物(前記化合物は式(I−b−1)の化合物と称される)は、式(IV)の中間体ケトンを式(XIIa)の中間体と反応させることにより製造してよい。前記反応は、例えばテトラヒドロフランのような適切な溶媒中例えばブチルリチウムのような適する強塩基の存在、および例えばトリエチルクロロシランのような適切なシラン誘導体の存在を必要とする。作業手順の間に中間体シラン誘導体が加水分解される。シラン誘導体に類似の保護基を用いる他の手順もまた適用することができる。
【0047】
【化17】
【0048】
また、R4が式(c−2)の基であり、R3がヒドロキシでありかつR17が水素である式(I)の化合物(前記化合物は式(I−b−2)の化合物と称される)は、式(IV)の中間体ケトンを、PGが例えば付加反応後に除去することができるスルホニル基、例えばジメチルアミノスルホニル基のような保護基である式(XIIb)の中間体と反応させることにより製造してよい。前記反応は、式(I−b−1)の化合物の製造についてと類似に実施し、次いで保護基PGを除去して式(I−b−2)の化合物を生じる。
【0049】
また、工程c)に関して、R4が式(c−3)の基を表す式(I)の化合物は、式(IV)の化合物を、好ましくは、−78℃から室温までの範囲にわたる温度で、テトラヒドロフランのような反応不活性溶媒中、ブチルリチウムのような強塩基の存在下にトリアゾール試薬と反応させることにより製造してよい。3−メルカプト誘導体がメチル化される場合は、これは便宜的にナトリウムメチラートのような塩基の存在下にヨウ化メチルで遂げられる。3−メルカプト基の除去は、例えばTHF/H2O中、硝酸の存在下に亜硝酸ナトリウムで便宜的に遂げられる。3−メチルメルカプト基の除去は、エタノールもしくはアセトン中のラネーニッケルで便宜的に遂げられる。また、R4が式(c−4)の基を表す式(I)の化合物は、好ましくは−78℃から室温までの範囲にわたる温度で、テトラヒドロフランのような反応不活性溶媒中、ブチルリチウムのような強塩基の存在下に、式(IV)の化合物を3−ブロモピリジル試薬と反応させることにより製造してよい。
【0050】
式(I)の1種の化合物の式(I)の異なる化合物への相互転化の例は、以下の反応を包含する:−
a)式(I−b)の化合物は、式(I−b)の化合物に、例えばホルムアミドの存在下での酢酸中での攪拌のような適切な還元条件、もしくはホウ水素化ナトリウム/トリフルオロ酢酸での処理を受けさせることにより、R4が式(c−2)の基でありかつR3が水素である式(I)の化合物と定義される式(I−c)の化合物に転化することができる。
【0051】
【化18】
【0052】
b)式(I−b)の化合物は、式(I−b)の化合物を、例えば塩化チオニルもしくは三臭化リンのような適するハロゲン化剤と反応させることにより、R3がハロである式(I−f)の化合物に転化することができる。引き続いて、式(I−f)の化合物を反応不活性溶媒中で式H−NR11R12の試薬で処理して、それにより式(I−g)の化合物を生じることができる。
【0053】
【化19】
【0054】
c)式(I−b)の化合物は、例えば、例えばテトラヒドロフラン溶媒中でのSOCl2、そしてその後NH3/iPrOHでの処理により、もしくは120から180℃までの範囲にわたる温度での酢酸アンモニウム塩での処理により、もしくは120から180℃までの範囲にわたる温度でのスルファミドでの処理により、式(I−g)の化合物に転化することができる;
d)式(I−f)の化合物は、例えば還流で酢酸中濃HClの存在下でのSnCl2での処理により、式(I−c)の化合物に転化することができる。
e)R7が酸素である式(I)の化合物は、例えばピリジンのような適する溶媒中、五硫化リンもしくはラウエッソン試薬のような試薬を用いて、R7がイオウである式(I)の対応する化合物に転化することができる;
f)Xが=N−である式(I)の化合物は、還元剤、例えばホウ水素化ナトリウムとの反応により、Xが−NH−である式(I)の対応する化合物に転化することができる;
g)R6がHである式(I)の化合物は、テトラヒドロフランもしくはジメチルホルムアミドのような反応不活性溶媒中、水素化ナトリウムのような塩基の存在下もしくは相転移触媒条件下でのアルキル化剤例えばヨウ化メチルとの反応により、R6がC1-6アルキルである式(I)の対応する化合物に転化することができる。
h)R6が水素でありかつR7がイオウである式(I)の化合物は、ヒドラジンとの反応、および例えば上の国際特許出願第WO 00/39082号明細書に記述される方法に従った亜硝酸ナトリウムのような亜硝酸塩での生じるヒドラジノ化合物のその後の処理により、R6およびR7が一緒になって式(x−4)の三価の基を形成する式(I)の対応する化合物に転化することができる。
【0055】
式(I)の化合物はまた、技術既知の反応もしくは官能基変換を介して相互に転化してもよい。多数のこうした変換が上で既述されている。他の例は、カルボン酸エステルの対応するカルボン酸もしくはアルコールへの加水分解;アミドの対応するカルボン酸もしくはアミンへの加水分解;ニトリルの対応するアミドへの加水分解であり;イミダゾールもしくはフェニル上のアミノ基は技術既知のジアゾテート化反応および水素によるジアゾ基のその後の置換により、水素により置換してよく;アルコールはエステルおよびエーテルに転化してよく;一級アミンは二級もしくは三級アミンに転化してよく;二重結合は対応する単結合に水素化してよい。
【0056】
上述された方法で使用される中間体および出発原料は、例えば、上で挙げられた特許明細第WO 97/16443号、同第WO 97/21701号、同第 98/40383号、同第WO 98/49157号および同第WO 00/39082号明細書に既述されるところの当該技術分野で既知の手順を使用して慣習的様式で製造してよい。従って、例えば、工程b)およびc)で使用される出発原料は、例えば、イミダゾール部分の導入前に工程a)について上述された環化手順に全般的に従った、適切な出発原料での環化手順により製造してよい。工程c)については、式(XIII):
【0057】
【化20】
【0058】
[式中、環化手順に関与しないケト基は例えばエチレンジオキシ保護基で保護されてよい]
の化合物を環化することが便宜的であるかもしれない。従って、式(XIII)の上の化合物を例えばホウ水素化ナトリウムで還元しかつ保護基を酸性条件下で除去して式(XIV):
【0059】
【化21】
【0060】
の化合物を形成し、これをその後、上の工程a)に類似の様式で式(V)もしくは式(VII)の化合物と反応させて、Xがそれぞれ−O−もしくは−S−である出発原料を形成してよい。Xが−NH−である場合は、式(XIII)の化合物を式
H2NZCOOC1-6アルキル
の化合物と反応させ、そしてその後、生じる生成物を環化し、そして場合によってはC=N結合(Xが−N=である場合)を酸性媒体中NaBH3CNのような作用物質で還元することが便宜的であるかもしれない。
【0061】
式(I)の化合物および中間体のいくつかは、それらの構造中に最低1個のステレオジェン中心を有する。このステレオジェン中心はRもしくはS配置で存在してよい。
【0062】
上述された方法で製造されるところの式(I)の化合物は、一般に鏡像異性体のラセミ混合物であり、それらは技術既知の分割手順に従って相互から分離することができる。式(I)のラセミ化合物は、適するキラルな酸との反応により対応するジアステレオマー塩の形態に転化してよい。前記ジアステレオマー塩の形態は、その後、例えば選択的もしくは分別結晶により分離し、そして鏡像異性体をそれからアルカリにより遊離させる。鏡像異性体の形態の式(I)の化合物の代替の一分離様式は、キラルな固定相を使用する液体クロマトグラフィーを必要とする。前記純粋な立体異性体はまた、適切な出発原料の対応する純粋な立体異性体から生じてもよいが、但し反応が立体特異的に起こる。好ましくは、特定の一立体異性体が望ましい場合は、前記化合物は立体特異的製造方法により合成することができる。これらの方法は、有利には、鏡像異性的に純粋な出発原料を使用することができる。
【0063】
式(I)の化合物、それらの製薬学的に許容できる酸付加塩および立体異性体は、それらが強力なファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ(FPTアーゼ)阻害効果を有するために、価値のある薬理学的特性を有する。
【0064】
本発明は、有効量の本発明の化合物を投与することによる、形質転換された細胞を包含する細胞の異常な成長の阻害方法を提供する。細胞の異常な成長は、正常な調節機構に依存しない細胞の成長(例えば接触阻害の喪失)を指す。これは:(1)活性化されたras癌遺伝子を発現する腫瘍細胞(腫瘍);(2)別の遺伝子の腫瘍形成性突然変異の結果としてrasタンパク質が活性化されている腫瘍細胞;(3)異常なras活性化が起こる他の増殖性疾患の良性および悪性の細胞、の異常な成長を包含する。さらに、ras癌遺伝子は腫瘍細胞の成長に対する直接の影響によるのみならずしかしまた間接的に、すなわち腫瘍に誘導される血管形成を助長することによってもインビボでの腫瘍の成長に寄与することが文献で示唆されている(Rak.J.ら、Cancer Research、55、4575−4580、1995)。これゆえに、突然変異体のras癌遺伝子に薬理学的に標的を定めることは、おそらく、部分的には腫瘍に誘導される血管形成を阻害することにより、インビボでの充実性腫瘍の成長を抑制する可能性がある。
【0065】
本発明はまた、こうした治療の必要な被験体、例えば哺乳動物(そしてより具体的にはヒト)に有効量の本発明の化合物を投与することによる、腫瘍の成長の阻害方法も提供する。とりわけ、本発明は、有効量の本発明の化合物の投与による活性化されたras癌遺伝子を発現する腫瘍の成長の阻害方法を提供する。阻害されるかもしれない腫瘍の例は、限定されるものでないが肺癌(例えば腺癌、そして非小細胞肺癌を包含する)、膵癌(例えば、例えば外分泌性膵癌のような膵癌)、結腸癌(例えば、例えば結腸腺癌および結腸腺腫のような結腸直腸癌)、進行性疾患を包含する前立腺癌、リンパ球系統の造血腫瘍(例えば急性リンパ性白血病、B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫)、骨髄性白血病(例えば急性骨髄性白血病(AML))、甲状腺小胞癌、骨髄形成異常症候群(MDS)、間葉起源の腫瘍(例えば線維肉腫および横紋筋肉腫)、黒色腫、奇形癌、神経芽腫、神経膠腫、皮膚の良性腫瘍(例えば角化棘細胞腫)、乳癌(例えば進行乳癌)、腎癌、卵巣癌、膀胱癌および表皮癌を挙げることができる。
【0066】
本発明はまた、遺伝子中の腫瘍形成性突然変異の結果としてrasタンパク質が異常に活性化されている良性および悪性双方の増殖性疾患の阻害方法も提供するかもしれない。前記阻害は、こうした治療の必要な被験体への有効量の本明細書に記述される化合物の投与により達成される。例えば良性の増殖性障害、神経線維腫症またはチロシンキナーゼ癌遺伝子の突然変異もしくは過剰発現によりrasが活性化されている腫瘍は、本発明の化合物により阻害されるかもしれない。
【0067】
本発明の化合物は、他の治療の目的、例えば:
a)例えば国際特許出願第WO 00/01411号明細書に記述されるような、癌を治療するための腫瘍の照射前、間もしくは後に本発明の化合物を投与することによる放射線治療に対する腫瘍の増感;
b)例えば国際特許出願第WO 00/01386号明細書に記述されるように、慢性関節リウマチ、変形性関節症、若年性関節炎、痛風、多発性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および全身性エリテマトーデスのような関節障害を治療する;
c)例えば国際特許出願第WO 98/55124号明細書に記述されるように、血管増殖性障害、アテローム硬化症および再狭窄を包含する平滑筋細胞増殖を阻害する;
d)潰瘍性大腸炎、クローン病、アレルギー性鼻炎、対宿主性移植片病、結膜炎、喘息、急性呼吸不全症候群、ベーチェット病、移植片拒絶、蕁麻疹、アレルギー性皮膚炎、円形脱毛症、強皮症、発疹、湿疹、皮膚筋炎、ざ瘡、糖尿病、全身性エリテマトーデス、川崎病、多発性硬化症、肺気腫、嚢胞性線維症および慢性気管支炎のような炎症性の病状を治療する;
e)子宮内膜症、子宮筋腫、不正子宮出血および子宮内膜過形成を治療する;
f)網膜および脈絡膜血管を冒す血管障害を包含する眼の血管新生を治療する;
g)以下の生物学的機能もしくは障害;嗅覚、味覚、光、認識、神経伝達、神経変性、内分泌および外分泌腺の機能、オートクリンおよびパラクリンの調節、血圧、胚形成、ウイルス感染、免疫学的機能、糖尿病、肥満に関係する疾患を包含する、ヘテロ三量体のGタンパク質膜固定から生じる病態を治療する;
h)例えば、D型肝炎ウイルスのラージδ抗原のようなウイルスタンパク質のプレニル化もしくはプレニル化後反応を阻害することによりウイルスの形態形成を阻害する;およびHIV感染症の治療;
i)腎嚢胞を治療する;
j)一酸化窒素もしくはサイトカインに媒介される障害、敗血症ショックを包含する誘導可能な一酸化窒素の誘導を抑制する、アポトーシスを阻害する、および一酸化窒素の細胞傷害性を阻害する;
k)マラリアを治療する
ために使用することができる。
【0068】
本発明の化合物は、K−rasのBアイソフォームが癌遺伝子の突然変異の結果として活性化されている良性および悪性双方の増殖性疾患の治療にとりわけ有用である。
【0069】
これゆえに、本発明は、上に挙げられた病状の1種もしくはそれ以上を治療するための医薬としての使用のための式(I)の化合物、ならびに医薬の製造のための式(I)のこれらの化合物の使用を開示する。
【0070】
上の病状の治療のため、本発明の化合物は、
例えば、白金配位化合物例えばシスプラチンもしくはカルボプラチン、タキセン化合物例えばパクリタキセルもしくはドセタキセル、カンプトテシン化合物例えばイリノテカンもしくはトポテカン、抗腫瘍ビンカアルカロイド例えばビンブラスチン、ビンクリスチンもしくはビノレルビン、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体例えば5−フルオロウラシル、ゲムシタビンもしくはカペシタビン、窒素マスタードもしくはニトソロ尿素アルキル化剤例えばシクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチンもしくはロムスチン、抗腫瘍アントラサイクリン誘導体例えばダウノルビシン、ドキソルビシンもしくはイダルビシン;HER2抗体例えばトラスツマブ;および抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体例えばエトポシドもしくはテニポシド;ならびに、エストロゲン受容体アンタゴニストもしくは選択的エストロゲン受容体調節剤を包含する抗エストロゲン剤、好ましくはタモキシフェン、あるいはトレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデックスおよびラロキシフェン、またはエクセメスタン、アナストロゾール、レトラゾールおよびボロゾールのようなアロマターゼ阻害剤から選択される
抗癌剤のような、1種もしくはそれ以上の他の医薬作用物質と組合せで有利に使用してよい。
【0071】
癌の治療のため、本発明の化合物は、上述されたところの患者に照射とともに投与することができ;ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤が例えば国際特許明細書第WO 00/01411号明細書に記述されるとおり放射線増感剤として作用してこうした照射の治療効果を高める可能性があるため、こうした治療はたぶんとりわけ有益である。
【0072】
照射は、イオン化放射線およびとりわけγ放射線、とりわけ今日普遍的に使用されている直線加速器もしくは放射核種により放射されるものを意味する。放射核種による腫瘍の照射は外的もしくは内的であることができる。
【0073】
好ましくは、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤の投与は、腫瘍の照射の1ヶ月、とりわけ10日もしくは1週間前までに開始する。加えて、腫瘍の照射を細分しかつファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤の投与を最初と最後の照射処置の間の間隔で維持することが有利である。
【0074】
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の量、照射の線量および照射線量の断続は、腫瘍の型、その位置、化学療法もしくは放射線治療に対する患者の反応のような一連のパラメータに依存することができ、そして究極的には各個々の症例において医師および放射線医師が決定すべきである。
【0075】
本発明はまた、
−前、間もしくは後に放射線増感に有効な量の本発明のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤を投与すること
−腫瘍を担持する宿主に、該腫瘍の近位で放射線を投与すること
の段階を含んで成る、前記宿主の癌の治療方法にも関する。
【0076】
それらの有用な薬理学的特性を鑑み、主題の化合物は、投与の目的上多様な製薬学的形態に処方してよい。
【0077】
本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効成分としての塩基もしくは酸付加塩の形態の有効量の特定の化合物を、製薬学的に許容できる担体と緊密な混合状態で組合せ、この担体は投与に望ましい製剤の形態に依存して広範な形態をとってよい。これらの製薬学的組成物は、望ましくは、好ましくは経口で、直腸で、経皮で、もしくは非経口注入による投与に適する単位投与剤形にある。例えば、経口の投薬形態の組成物の製造において、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および溶液のような経口の液体製剤の場合は例えば水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の製薬学的媒体のいずれか;もしくは、散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合はデンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体の担体を使用してよい。
【0078】
投与におけるそれらの容易さのため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口の投薬単位形態を表し、この場合は固体の製薬学的担体が明らかに使用される。非経口組成物について、担体は通常、少なくとも大部分で滅菌水を含むことができるが、とは言え、例えば溶解性を補助するための他の成分を包含してよい。例えば、担体が生理的食塩水溶液、ブドウ糖溶液もしくは生理的食塩水およびブドウ糖溶液の混合物を含んで成る注入可能な溶液を製造してよい。注入可能な懸濁剤もまた製造してよく、この場合には適切な液体の担体、懸濁化剤などを使用してよい。経皮投与に適する組成物において、担体は、場合によっては小さな比率のいずれかの性質の適する添加物(この添加物は皮膚に対する有意の有害な影響を引き起こさない)と組合せられる浸透促進剤および/もしくは適する湿潤剤を場合によっては含んで成る。前記添加物は皮膚への投与を助長するかもしれず、そして/もしくは所望の組成物を製造するために役立つかもしれない。これらの組成物は多様な方法で、例えば経皮貼付剤として、スポットオン剤として、軟膏として投与してよい。
【0079】
投与の容易さおよび投薬量の均一性のため、前述の製薬学的組成物を投薬単位形態に処方することがとりわけ有利である。本明細書の明細および請求の範囲で使用されるところの投薬単位形態は、均一な投薬量として適する物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要とされる製薬学的担体とともに所望の治療効果を生じさせるよう計算された予め決められた量の有効成分を含有する。こうした投薬単位形態の例は、錠剤(割線付き錠剤もしくはコーティング錠剤を包含する)、カプセル剤、丸剤、散剤一包、カシェ剤、注入可能な溶液もしくは懸濁剤、茶さじ一杯分、テーブルスプーン一杯分など、およびそれらの分離された倍数である。
【0080】
当業者は、下に提示される試験結果から有効量を容易に決定することができる。一般に、有効量は0.01mg/kgから100mg/kg体重まで、およびとりわけ0.05mg/kgから10mg/kg体重までであるとみられることが企図される。必要とされる用量を、1日を通じて適切な間隔で2、3、4もしくはそれ以上の下位用量として投与することが適切であるかもしれない。前記下位用量は、単位投与剤形あたり例えば0.5ないし500mg、およびとりわけ1mgないし200mgの有効成分を含有する単位投与剤形として処方してよい。
【0081】
以下の実施例は具体的説明の目的上提供される。
【0082】
下で、「THF」はテトラヒドロフランを意味し、「DIPE」はジイソプロピルエーテルを意味し、「DME」は1,2−ジメトキシエタンを意味し、「EtOAc」は酢酸エチルを意味し、「DCM」はジクロロメタンを意味し、そして「BuLi」はn−ブチルリチウムを意味する。式(I)の化合物の絶対的立体配置が同定されていない場合は、実際の立体化学配置に言及することなく、最初に単離された立体異性体を「A」、および第二のものを「B」と呼称する。
A.中間体の製造
実施例A1
a)テトラヒドロホウ酸ナトリウム(0.053mol)を、メタノール(250ml)中の(±)−[2−アミノ−5−[(4−クロロフェニル)ヒドロキシ(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)メチル]フェニル](3−クロロフェニル)メタノン(国際特許出願第WO 97/21701号明細書に既述されるとおり製造された)(0.0442mol)の混合物に添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、加水分解しそしてDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させて、23.3g(>100%)の4−アミノ−α3−(3−クロロフェニル)−α1−(4−クロロフェニル)−α1−(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)−1,3−ベンゼンジメタノール(中間体1)を生じた。
【0083】
b)臭化ブロモアセチル(0.0121mol)を10%K2CO3(130ml)およびDCM(200ml)中の中間体(1)(0.011mol)の混合物に添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。10%K2CO3を添加した。混合物をDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させて、6.3g(100%)の2−ブロモ−N−[2−[(3−クロロフェニル)ヒドロキシメチル]−4−[(4−クロロフェニル)ヒドロキシ(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)メチル]フェニル]−アセトアミド(中間体2)を生じた。
実施例A2
6N HCl(75ml)中の中間体(1)(0.011mol)およびメルカプト酢酸(0.0094mol)の混合物を1時間攪拌かつ還流し、そしてその後冷却した。溶媒を乾固まで蒸発させて、6.5g(98%)の[[[2−アミノ−5−[(4−クロロフェニル)ヒドロキシ(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)メチル]フェニル](3−クロロフェニル)メチル]チオ]−酢酸塩酸塩(中間体3)を生じた。
実施例A3
a)臭化ブロモアセチル(0.0138mol)を、酢酸(60ml)中の(±)−[2−アミノ−5−[(4−クロロフェニル)ヒドロキシ(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)メチル]フェニル](3−クロロフェニル)メタノン(国際特許出願第WO 97/21701号明細書に既述されるとおり製造された)(0.0137mol)の混合物に5℃でゆっくりと添加した。混合物を15分間攪拌し、そしてEtOAcおよび0.5N NaOH中に注いだ。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させて、7.3g(93%)の2−ブロモ−N−[2−(3−クロロベンゾイル)−4−[(4−クロロフェニル)ヒドロキシ(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)メチル]フェニル]−アセトアミド(中間体4)を生じた。
【0084】
b)メタノール(25ml)中の中間体(4)(0.0161mol)およびNaN3(0.0161mol)の混合物を一夜攪拌かつ還流した。生成物をさらなる精製なしに使用して、2−アジド−N−[2−(3−クロロベンゾイル)−4−[(4−クロロフェニル)ヒドロキシ(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)メチル]フェニル]−アセトアミド(中間体5)を生じた。
実施例A4
a)エチルエステルグリシン塩酸塩(0.081mol)を、ピリジン(200ml)中の1−アミノ−2,4−フェニレン(3−クロロフェニル)(4−クロロフェニル)ジメタノン(国際特許出願第WO 97/16443号明細書に既述されるとおり製造された)(0.054mol)およびモレキュラーシーブ(適量)の混合物に添加した。混合物を48時間攪拌かつ還流した。溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣を水およびDCMに溶解しそして混合物をデカンテーションした。有機層を3N HClおよび10%K2CO3で洗浄し、乾燥し、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。この画分(11.8g)の一部(1.3g)を2−プロパノンおよびメタノールから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、1.15g(88%)の7−(4−クロロベンゾイル)−5−(3−クロロフェニル)−1,3−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン(中間体6)、mp.265℃を生じた。
【0085】
b)油中80%NaH(0.0366mol)をN,N−ジメチルホルムアミド(100ml)中の中間体(6)(0.0244mol)の混合物にN2流下10℃で添加した。混合物を室温にし、そしてその後30分間攪拌し、そしてヨウ化メタン(0.0293mol)を添加した。混合物を3時間攪拌し、加水分解し、濾過し、水で洗浄しそしてDCMに溶解した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣(9.1g)をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2/CH3OH 98/2;15−40μm)により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣を2−プロパノンから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、4.5g(43%)の7−(4−クロロベンゾイル)−5−(3−クロロフェニル)−1,3−ジヒドロ−1−メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン(中間体7)、mp.167℃を生じた。
【0086】
c)NaBH3CN(0.0472mol)を酢酸(50ml)およびメタノール(300ml)中の中間体(7)(0.0236mol)の混合物に5℃で添加した。混合物を5℃で30分間攪拌し、そしてその後室温で2時間攪拌した。氷水およびその後35%NH4OH(60ml)を添加した。混合物を2時間攪拌した。沈殿物を濾過分離し、水で洗浄しかつDCMに溶解した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過しそして溶媒を蒸発させて、8.25g(85%)の7−(4−クロロベンゾイル)−5−(3−クロロフェニル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン(中間体8)、mp.177℃を生じた。
実施例A5
a)メタノール(300ml)およびTHF(100ml)中の[2−アミノ−5−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−ジオキソラン−2−イル]フェニル](3−クロロフェニル)メタノン(国際特許出願第WO 98/49157号明細書に記述されるとおり製造された)(0.088mol)の混合物を氷浴上で冷却した。テトラヒドロホウ酸ナトリウム(0.088mol)を一部分ずつ添加した。混合物を低温で30分間攪拌し、その後加水分解しそしてDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させた。生成物をさらなる精製なしに使用して、36.6g(100%)の2−アミノ−α−(3−クロロフェニル)−5−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−ジオキソラン−2−イル]−ベンゼンメタノール(中間体9)を生じた。
【0087】
b)10%K2CO3(250ml)をDCM(250ml)中の中間体(9)(0.072mol)の混合物に添加した。その後、臭化ブロモアセチル(0.072mol)を室温で一滴ずつ添加した。混合物を室温で一夜攪拌した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させた。生成物をさらなる精製なしで使用して、(定量的)の2−ブロモ−N−[4−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−ジオキソラン−2−イル]−2−[(3−クロロフェニル)ヒドロキシメチル]フェニル]−アセトアミド(中間体10)を生じた。
【0088】
c)DME(300ml)中の中間体(10)(0.072mol)の混合物を氷浴上で冷却した。2−メチル−2−プロパノールカリウム塩(0.144mol)を一部分ずつ添加した。混合物を低温で30分間、室温で30分間攪拌し、加水分解しそしてHClで酸性化した。沈殿物を濾過分離し、すすぎそして乾燥して、17g(51.8%)の5−(3−クロロフェニル)−7−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−ジオキソラン−2−イル]−1,5−ジヒドロ−4,1−ベンゾキサゼピン−2(3H)−オン(中間体11)、mp.205℃を生じた。
【0089】
d)十硫化四リン(0.0305mol)をTHF(300ml)中の中間体(11)(0.0254mol)の溶液に添加した。混合物を40℃で1時間攪拌し、そしてその後冷却した。DCMを添加した。沈殿物を濾過分離した。濾液を水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣(16g)をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2/EtOAc 99.5/0.5;20−45μm)により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣を2−プロパノンおよびDIPEから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、1.5g(13.8%)の(4−クロロフェニル)[5−(3−クロロフェニル)−1,2,3,5−テトラヒドロ−2−チオキソ−4,1−ベンゾキサゼピン−7−イル]−メタノン(中間体12)、mp.158℃を生じた。
実施例A6
a)THF(100ml)中の中間体(6)(0.01mol)および十硫化四リン(0.012mol)の混合物を60℃で6時間攪拌し、氷水中に注ぎそして1時間攪拌した。DCMを添加した。混合物を30分間攪拌し、セライトで濾過しそしてDCMで数回洗浄した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣(2.85g)をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2 100%;35−70μm)により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣(1.3g、30.5%)をアセトニトリルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、1.1g(26%)の(4−クロロフェニル)[5−(3−クロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−2−チオキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−7−イル]−メタノン(中間体13)、mp.125℃を生じた。
【0090】
b)ヒドラジン(1.5ml)をTHF(20ml)中の中間体(13)(0.00353mol)の混合物に添加した。混合物を室温で15分間攪拌した。10%K2CO3を添加し、そして混合物をDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させて、1.5g(100%)の(4−クロロフェニル)[5−(3−クロロフェニル)−2−ヒドラジノ−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−7−イル]−メタノン(中間体14)を生じた。
【0091】
c)0.5N HCl(30ml)を冷却した。中間体(14)(0.00353mol)を添加した。混合物を活発に攪拌しつつ冷却した。水(8ml)中の亜硝酸ナトリウム(0.0037mol)の溶液を一滴ずつ添加した。混合物を5℃で45分間攪拌し、10%K2CO3で塩基性化し、そしてDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣(1.6g)をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2 100%;35−70μm)により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣をアセトニトリルから結晶化した。沈殿物を濾過分離し、ジエチルエーテルで洗浄しかつ乾燥して、1g(65%)の(4−クロロフェニル)[6−(3−クロロフェニル)−4H−テトラゾロ[1,5−a][1,4]ベンゾジアゼピン−8−イル]−メタノン(中間体15)、mp.220℃を生じた。
実施例A7
a)水中15%TiCl3(35ml)をTHF(50ml)中の(±)−3−(3−クロロフェニル)−α−(4−クロロフェニル)−α−(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)−2,1−ベンズイソキサゾール−5−メタノール(国際特許出願第WO 97/21701号明細書に記述されるとおり製造された)(0.0111mol)の混合物にゆっくりと添加した。混合物を室温で24時間攪拌し、3N NaOHで塩基性化し、DCMで抽出し、セライトで濾過しそしてDCMで貼りつけた(pasted up)。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣(4.4g)をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.1;20−45μm)により精製した。2個の純粋な画分を収集しそしてそれらの溶媒を蒸発させて、1.6gのF1(34%)および1gの2−アミノ−α−(3−クロロフェニル)−5−[(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)メチル]−ベンゼンメタノール(21%)を生じた。F1をアセトニトリルおよびDIPEから結晶化した。沈殿物を濾過分離し、ジエチルエーテルで洗浄しかつ乾燥して、0.8g(16.5%)の[2−アミノ−5−[(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)メチル]フェニル](3−クロロフェニル)−メタノン(中間体16)、mp.179℃を生じた。
【0092】
b)メタノール(400ml)中の中間体(16)(0.0848mol)の混合物を10℃に冷却した。テトラヒドロホウ酸ナトリウム(0.102mol)を一部分ずつ添加した。混合物を室温で2時間攪拌し、氷水中に注ぎそしてDCMで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1;20−45μm)により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、12.3g(33%)の2−アミノ−α−(3−クロロフェニル)−5−[(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)メチル]−ベンゼンメタノール(中間体17)を生じた。
【0093】
c)6N HCl(150ml)中の中間体(17)(0.0269mol)およびメルカプト酢酸(0.0269mol)の混合物を2時間攪拌かつ還流し、そして室温にした。溶媒を乾固まで蒸発させて、15g(96%)の[[[2−アミノ−5−[(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)メチル]フェニル](3−クロロフェニル)メチル]チオ]−酢酸塩酸塩(中間体18)を生じた。
実施例A8
a)6N HCl(500ml)中の中間体(9)(0.088mol)およびメルカプト酢酸(0.0836mol)の混合物を1時間攪拌かつ還流し、その後冷却しそして氷水中に注いだ。沈殿物を濾過分離し、水で洗浄しかつDCMに溶解した。有機溶液を乾燥し(MgSO4)、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させた。生成物をさらなる精製なしに使用して、35.5g(90.5%)の[[[2−アミノ−5−(4−クロロベンゾイル)フェニル](3−クロロフェニル)メチル]チオ]−酢酸(中間体19)を生じた。
【0094】
b)トルエン(500ml)中の中間体(19)(0.079mol)およびMgSO4(35.5g)の混合物をディーン−シュターク装置中で一夜攪拌かつ還流し、そしてその後冷却した。沈殿物を濾過分離しそして濾液を乾固まで蒸発させた。残渣(35g)をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2/EtOAc 85/15;20−45μm)により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣をアセトニトリルおよびDIPEから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、1.5g(4.4%)の7−(4−クロロベンゾイル)−5−(3−クロロフェニル)−1,5−ジヒドロ−4,1−ベンゾチアゼピン−2(3H)−オン(中間体20)、mp.222℃を生じた。
【0095】
c)十硫化四リン(0.0075mol)をTHF(50ml)中の中間体(20)(0.0063mol)の溶液に添加した。混合物を40℃で1時間攪拌し、そしてその後室温にした。DCMを添加した。沈殿物を濾過分離した。濾液を水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣(5g)をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2 100%;15−40μm)により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣をアセトニトリルおよびDIPEから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、1.7g(60.7%)の(4−クロロフェニル)[5−(3−クロロフェニル)−1,2,3,5−テトラヒドロ−2−チオキソ−4,1−ベンゾチアゼピン−7−イル]−メタノン(中間体21)、mp.224℃を生じた。
実施例A9
3−メルカプトプロパン酸(0.00433mol)をジオキサン(20ml)およびD(20ml)中の中間体(17)(0.00456mol)の混合物にゆっくりと添加した。混合物を80℃で5時間攪拌した。溶媒を乾固まで蒸発させた。生成物をさらなる精製なしに使用して、3−[[[2−アミノ−5−[(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)メチル]フェニル](3−クロロフェニル)メチル]チオ]−プロパン酸(中間体22)を生じた。
実施例A10
a)2−(4−クロロフェニル)−2−(4−ニトロフェニル)−1,3−ジオキソラン(国際特許出願第WO 97/21701号明細書に記述されるとおり製造された)を、メタノール(37.3ml)中のベンゼンアセトニトリル(0.041mol)およびNaOH(0.186mol)の活発に攪拌する混合物に添加し(発熱効果が観察されそして温度が45℃に上昇した)、そして混合物を活発に20時間攪拌した。混合物を水で希釈しそして濾過分離した。沈殿物を水および少数のメタノールで洗浄しかつ乾燥した。残渣(10.59g、75%)の一部(3.5g)をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶離液:DCM)により精製した。純粋な画分を収集しかつ蒸発させた。残渣(2.94g)をDIPEから結晶化して、2.3gの5−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−ジオキソラン−2−イル]−3−フェニル−2,1−ベンズイソキサゾール、mp.143.4℃(中間体23)を生じた。
【0096】
b)THF(500ml)中の中間体(23)(0.088mol)を、パールの装置中、1.8/2bar圧下で触媒としての10%Pd/C(3.3g)を用いて室温で3時間水素化した。H2(1等量)の取り込み後に、触媒を濾過分離し、そして濾液を真空中で蒸発させた。残渣(35.3g)をDCM/DIPEから結晶化して、20g(60%)の[2−アミノ−5−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−ジオキソラン−2−イル]フェニル]フェニルメタノン、(中間体24)を生じた。
【0097】
c)臭化ブロモアセチル(27.6ml)およびベンゼン(360ml)中の中間体(24)(0.105mol)の混合物を4時間攪拌かつ還流した。混合物を冷却しそしてEtOAcを添加した。有機層を1N NaOHおよび水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過分離しかつ蒸発させた。生成物をさらなる精製なしに使用して、2−ブロモ−N−[2−ベンゾイル−4−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−ジオキソラン−2−イル]フェニル]アセトアミド(中間体25)を生じた。
【0098】
d)メタノール(160ml)中の中間体(25)(0.105mol)およびアジ化ナトリウム(6.84g)の混合物を6時間攪拌かつ還流した。混合物を冷却し、氷水中に注ぎかつDCMで抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過分離しかつ乾固まで蒸発させた。生成物をさらなる精製なしに使用して、2−アジド−N−[2−ベンゾイル−4−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−ジオキソラン−2−イル]フェニル]アセトアミド(中間体26)を生じた。
【0099】
e)THF(220ml)中の中間体(26)(0.1052mol)を、パールの装置中2barの圧下で触媒としてPd/C(0.6g)を用いて室温で8時間水素化した。H2の取り込み後に触媒をセライトで濾過し、そして濾液を乾固まで蒸発させた。残渣(47.9g)をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1)(35−70μm)により精製した。純粋な画分を収集しかつ蒸発させ、そして残渣を2−プロパノン/DIPEから結晶化して14.86g(31%)を生じた。サンプル(1.35g)を熱エタノールに溶解しかつ濾過分離して、0.93g(70%)の7−(4−クロロベンゾイル)−1,3−ジヒドロ−5−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン(中間体27)、mp.230℃を生じた。
【0100】
f)テトラヒドロホウ酸ナトリウム(2.68g)をメタノール(150ml)中の中間体(27)(0.0354mol)の溶液に5℃で一部分ずつ添加した。溶液を氷水中に注ぎかつDCMで抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過分離しかつ蒸発させた。残渣(12.27g)をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1)により精製した。純粋な画分を収集しかつ蒸発させた。残渣をメタノールから結晶化して、10.4g(78%)の(±)−7−[(4−クロロフェニル)ヒドロキシメチル]−1,3−ジヒドロ−5−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン(中間体28)を生じた。
【0101】
g)塩化チオニル(5ml)およびDCM(100ml)中の中間体(28)(0.0125mol)の混合物を室温で一夜攪拌した。混合物を乾固まで蒸発させた。生成物をさらなる精製なしに使用して、4.93g(100%)の(±)−7−[クロロ(4−クロロフェニル)メチル]−1,3−ジヒドロ−5−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン(中間体29)を生じた。
実施例A11
a)ヒドラジン(3.25ml)をTHF(100ml)中の中間体(21)(0.01125mol)の混合物に室温で添加した。混合物を室温で15分間攪拌し、水中に注ぎかつDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させて、(定量的)の(4−クロロフェニル)[5−(3−クロロフェニル)−2−ヒドラジノ−3,5−ジヒドロ−4,1−ベンゾチアゼピン−7−イル]−メタノン(中間体30)を生じた。
【0102】
b)中間体(30)(0.01125mol)を氷浴上で冷却した。塩酸(90ml)を添加した。その後、水(18ml)中の亜硝酸ナトリウム(0.013mol)の溶液を迅速に一滴ずつ添加した。混合物を5℃で30分間および室温で2時間攪拌した。水を添加した。混合物を10%K2CO3で塩基性化し、そしてDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣(6g)をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2/CH3OH 90/10;15−40μm)により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣をDCM/DIPEから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、1g(19.6%)の(4−クロロフェニル)[6−(3−クロロフェニル)−4H,6H−テトラゾロ[1,5−a][4,1]ベンゾチアゼピン−8−イル]−メタノン(中間体31)、mp.212℃を生じた。
B.化合物の製造
実施例B1
2−メチル、2−プロパノールカリウム塩(0.044mol)を2−プロパノール(160ml)中の中間体(2)(0.011mol)の混合物に添加した。混合物を48時間攪拌し、加水分解しかつDCMおよびメタノールで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣(4.1g)をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶離液:トルエン/2−プロパノール/NH4OH 90/10/1および85/15/1;15−40μm)により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。残渣を2−プロパノンおよびジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、0.58g(11%)の5−(3−クロロフェニル)−7−[(4−クロロフェニル)ヒドロキシ(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)メチル]−1,5−ジヒドロ−4,1−ベンゾキサゼピン−2(3H)−オン、mp.260℃を生じた。
実施例B2
トルエン(155ml)中の中間体(3)(0.0103mol)およびMgSO4(6.2g)の混合物を5時間攪拌かつ還流し、その後濾過しそしてCH2Cl2/CH3OH 1/2で洗浄した。有機層を分離し、10%K2CO3で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣(3.35g)をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.1;15−40μm)により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。残渣を2−プロパノンおよびジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、1.6g(30%)の5−(3−クロロフェニル)−7−[(4−クロロフェニル)ヒドロキシ(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)メチル]−1,5−ジヒドロ−4,1−ベンゾチアゼピン−2(3H)−オン、mp.210℃を生じた。
実施例B3
油中80%NaH(0.0069mol)をN,N−ジメチルホルムアミド(35ml)中の5−(3−クロロフェニル)−7−[(4−クロロフェニル)ヒドロキシ(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)メチル]−1,5−ジヒドロ−4,1−ベンゾキサゼピン−2(3H)−オン(実施例B1を参照されたい)(0.0069mol)の混合物に一部分ずつ添加した。混合物を室温で30分間攪拌した。ヨウ化メタン(0.0069mol)を添加した。混合物を室温で30分間攪拌し、加水分解しかつDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣(4.1g)をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1;15−40μm)により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。残渣を2−プロパノンおよびジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、0.47g(13%)の5−(3−クロロフェニル)−7−[(4−クロロフェニル)ヒドロキシ(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)メチル]−1,5−ジヒドロ−1−メチル−4,1−ベンゾキサゼピン−2(3H)−オン、mp.160℃を生じた。
実施例B4
メタノール(35ml)中の中間体(5)(0.0161mol)の混合物を、触媒として10%Pd/C(1g)を用いて2barの圧下で室温で15分間水素化した。H2(1等量)の取り込み後に、触媒を濾過分離しそして濾液を蒸発させた。DCMを添加しそしてセライトを通して混合物を濾過した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣をグラスフィルター上のシリカゲル(溶離液:CH2Cl2/CH3OH 98/2、95/5および90/10)で精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣(3.4g)をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶離液:トルエン/2−プロパノール/NH4OH 85/15/1;15−40μm)により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣を2−プロパノンから結晶化した。沈殿物を濾過分離し、ジエチルエーテルで洗浄しかつ乾燥して、1g(12%)の5−(3−クロロフェニル)−7−[(4−クロロフェニル)ヒドロキシ(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)メチル]−1,3−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン、mp.200℃を生じた。
実施例B5
ヘキサン中1.6M BuLi(27.4ml)をTHF(140ml)中の1−メチル−1H−イミダゾール(0.0439mol)の混合物にN2流下−70℃で一滴ずつ添加した。混合物を30分間攪拌した。ClSiEt3(0.0439mol)を添加した。混合物をゆっくりと室温にし、そして再度−70℃に冷却した。ヘキサン中1.6M BuLi(27.4ml)を一滴ずつ添加した。混合物を1時間攪拌し、迅速に−15℃にし、そして−70℃に冷却した。THF(90ml)中の中間体(8)(0.02mol)の溶液を一滴ずつ添加した。混合物を−50℃で30分間攪拌し、その後加水分解しそしてEtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣(17.5g)をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 94/6/0.1および93/7/0.1;20−45μm)により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣をCH3CN、EtOAcおよび2−プロパノンから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、0.8g(8.5%)の5−(3−クロロフェニル)−7−[(4−クロロフェニル)ヒドロキシ(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)メチル]−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン、mp.208℃を生じた。
実施例B6
60%NaH(0.00917mol)をTHF(50ml)中の5−(3−クロロフェニル)−7−[(4−クロロフェニル)ヒドロキシ(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)メチル]−1,5−ジヒドロ−4,1−ベンゾチアゼピン−2(3H)−オン(実施例B2を参照されたい)(0.00705mol)の混合物にN2流下5℃で一部分ずつ添加した。混合物を30分間攪拌した。ヨウ化メタン(0.00846mol)を一滴ずつ添加した。混合物を5℃で1時間、室温で2時間攪拌し、そして準備せずに(cold)加水分解した。EtOAcを添加した。混合物をセライトで濾過し、EtOAcで洗浄しかつ濾液をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣を2−プロパノンおよびジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ真空中で乾燥して、2.5g(67%)の5−(3−クロロフェニル)−7−[(4−クロロフェニル)ヒドロキシ(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)メチル]−1,5−ジヒドロ−1−メチル−4,1−ベンゾチアゼピン−2(3H)−オン、mp.186℃を生じた。
実施例B7
1.6M BuLi(10.2ml)をTHF(25ml)中の1−メチル−1H−イミダゾール(0.0164mol)の混合物にN2流下−70℃で一滴ずつ添加した。混合物を−70℃で30分間攪拌した。ClSiEt3(0.0164mol)を添加した。混合物をゆっくりと10℃にしそして再度−70℃に冷却した。1.6M BuLi(10.2ml)を一滴ずつ添加した。混合物を−70℃で1時間攪拌し、−30℃にしそして再度−70℃に冷却した。THF(35ml)中の中間体(12)(0.00747mol)の混合物を一滴ずつ添加した。混合物を室温にし、加水分解しそしてEtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣(8g)をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1;15−40μm)により精製した。所望の画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣を2−プロパノン、アセトニトリルおよびDIPEから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、1g(26.3%)の5−(3−クロロフェニル)−7−[(4−クロロフェニル)ヒドロキシ(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)メチル]−1,5−ジヒドロ−4,1−ベンゾキサゼピンー2(3H)−チオン、mp.>300℃を生じた。
実施例B8
ヘキサン中1.6M BuLi(7.5ml)をTHF(20ml)中の1−メチル−1−H−イミダゾール(0.012mol)の混合物に−70℃で一滴ずつ添加した。混合物を30分間攪拌した。ClSiEt3(0.012mol)を添加した。混合物をゆっくりと室温にしそして再度−70℃に冷却した。ヘキサン中1.6M BuLi(7.5ml)を一滴ずつ添加した。混合物を1時間攪拌し、迅速に−15℃にし、再度−70℃に冷却し、そしてTHF(50ml)中の中間体(7)(0.0118mol)の溶液中に注いだ。混合物を30分間攪拌し、その後加水分解しかつDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣(8g)をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1;15−40μm)により精製した。2個の純粋な画分を収集しそしてそれらの溶媒を蒸発させて、2.7gのF1(54%、出発原料)および2.3gのF2(38.5%)を生じた。F2をアセトニトリルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、1.7g(28.5%)の5−(3−クロロフェニル)−7−[(4−クロロフェニル)ヒドロキシ(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)メチル]−1,3−ジヒドロ−1−メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン、mp.226℃を生じた。
実施例B9
ヘキサン中1.6M BuLi(3.33ml)をTHF(10ml)中の1−メチル−1−H−イミダゾール(0.0053mol)の混合物に−70℃で一滴ずつ添加した。混合物を30分間攪拌した。ClSiEt3(0.0053mol)を添加した。混合物をゆっくりと室温にし、そして再度−70℃に冷却した。C(3.33ml)を一滴ずつ添加した。混合物を1時間攪拌し、迅速に−15℃にしそして再度−70℃に冷却した。THF(25ml)中の中間体(15)(0.0052mol)の混合物を−70℃で一滴ずつ添加した。混合物を30分間攪拌し、−40にし、加水分解しそしてDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣(3.4g)をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97.5/2.5/0.1;15−40μm)により精製した。2個の純粋な画分を収集し、そしてそれらの溶媒を蒸発させて、1.95gのF1(86%)および0.19gのF2(7.1%)を生じた。F1をアセトニトリルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、1.7gの出発原料(75%)を生じた。F2を2−プロパノン、アセトニトリルおよびジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、0.16g(6%)の6−(3−クロロフェニル)−α−(4−クロロフェニル)−α−(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)−4H−テトラゾロ[1,5−a][1,4]ベンゾジアゼピン−8−メタノール、mp.240℃を生じた。
実施例B10
a)5−(3−クロロフェニル)−7−[(4−クロロフェニル)ヒドロキシ(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)メチル]−1,3−ジヒドロ−1−メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン(実施例B8を参照されたい)(0.0075mol)を塩化チオニル(40ml)に5℃で一部分ずつ添加した。混合物を5℃で6時間攪拌した。溶媒を乾固まで蒸発させた。生成物をさらなる精製なしに使用して、7−[クロロ(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)メチル]−5−(3−クロロフェニル)−1,3−ジヒドロ−1−メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オンを生じた。
【0103】
b)NH3/2−プロパノール(40ml)をTHF(40ml)中の7−[クロロ(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)メチル]−5−(3−クロロフェニル)−1,3−ジヒドロ−1−メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン(実施例B10aで記述された)(0.0075mol)の混合物に5℃で一滴ずつ添加した。混合物を5℃で30分間攪拌し、加水分解しかつDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣(4g)をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97.5/2.5/0.1および96/4/0.1;15−40μm)により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣をアセトニトリルおよびジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、1.8g(48%)の2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン、7−[アミノ(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)メチル]−5−(3−クロロフェニル)−1,3−ジヒドロ−1−メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン、mp.213℃を生じた。
実施例B11
a)5−(3−クロロフェニル)−7−[(4−クロロフェニル)ヒドロキシ(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)メチル]−1,5−ジヒドロ−1−メチル−4,1−ベンゾチアゼピン−2(3H)−オン(実施例B6を参照されたい)(0.00248mol)を塩化チオニル(15ml)にN2流下5℃で添加した。混合物を5℃で1時間および室温で2時間攪拌した。溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣をDCMに溶解した。溶媒を乾固まで蒸発させた。生成物をさらなる精製なしに使用して、1.5g(定量的)の7−[クロロ(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)メチル]−5−(3−クロロフェニル)−1,5−ジヒドロ−1−メチル−4,1−ベンゾチアゼピン−2(3H)−オンを生じた。
【0104】
b)NH3/2−プロパノール(10ml)をTHF(15ml)中の7−[クロロ(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)メチル]−5−(3−クロロフェニル)−1,5−ジヒドロ−1−メチル−4,1−ベンゾチアゼピン−2(3H)−オン(実施例B11aに記述された)(0.00247mol)の混合物にN2流下5℃で一滴ずつ添加した。混合物を5℃で1時間および室温で2時間攪拌し、その後氷水中に注ぎかつCH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣(1.2g)をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.5;15−40μm)により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣(0.35g、27%)をアセトニトリルおよびジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ真空中で乾燥して、0.28g(22%)の7−[アミノ(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)メチル]−5−(3−クロロフェニル)−1,5−ジヒドロ−1−メチル−4,1−ベンゾチアゼピン−2(3H)−オン、mp.218℃を生じた。
実施例B12
a)塩化チオニル(10ml)中の6−(3−クロロフェニル)−α−(4−クロロフェニル)−α−(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)−4H−テトラゾロ[1,5−a][1,4]ベンゾジアゼピン−8−メタノール(実施例B9を参照されたい)(0.0015mol)の混合物を5℃で5時間攪拌した。溶媒を乾固まで蒸発させた。生成物をさらなる精製なしに使用して、8−[クロロ(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)メチル]−6−(3−クロロフェニル)−4H−テトラゾロ[1,5−a][1,4]ベンゾジアゼピンを生じた。
【0105】
b)2−プロパノール/NH3(10ml)をTHF(10ml)中の8−[クロロ(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)メチル]−6−(3−クロロフェニル)−4H−テトラゾロ[1,5−a][1,4]ベンゾジアゼピン(実施例B12aに記述される)(0.0015mol)の混合物に5℃で一滴ずつ添加した。混合物を5℃で1時間攪拌し、加水分解しそしてCH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣(0.55g)をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶離液:トルエン/2−プロパノール/NH4OH 75/25/0.3;20−45μm)により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣をアセトニトリルから結晶化した。沈殿物を濾過分離し、ジエチルエーテルで洗浄しかつ乾燥して、0.18g(23%)の6−(3−クロロフェニル)−α−(4−クロロフェニル)−α−(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)−4H−テトラゾロ[1,5−a][1,4]ベンゾジアゼピン−8−メタンアミン、mp.218℃を生じた。
実施例B13
トルエン(200ml)中の中間体(18)(0.015mol)およびMgSO4(50g)の混合物を一夜攪拌かつ還流し、そして室温にした。溶媒を蒸発させた。残渣をDCMおよびメタノールに溶解した。混合物を攪拌し、セライトで濾過しそしてDCMで洗浄した。濾液をDCMで抽出した。有機層を分離し、10%K2CO3および水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣(8.5g)をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 89/10/1;20−45μm)により精製した。純粋な画分を収集しそしてそれらの溶媒を蒸発させて5.3g(71%)の残渣を生じ、その一部(1.2g)をアセトニトリルおよびジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ真空中で乾燥して、0.9g(12%)の5−(3−クロロフェニル)−7−[(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)メチル]−1,5−ジヒドロ−4,1−ベンゾチアゼピン−2(3H)−オン、mp.187℃を生じた。
実施例B14
1.6M BuLi(31.9ml)をTHF(85ml)中の1−メチル−1H−イミダゾール(0.051mol)の混合物にN2流下−70℃で一滴ずつ添加した。混合物を−70℃で30分間攪拌した。ClSiEt3(0.051mol)を添加した。混合物をゆっくりと10℃にし、そして再度−70℃に冷却した。1.6M BuLi(31.9ml)を一滴ずつ添加した。混合物を−70℃で1時間攪拌し、−20℃にし、再度−70℃に冷却し、そしてTHF(100ml)中の中間体(21)(0.0231mol)の溶液にN2流下−70℃で一滴ずつ添加した。混合物を−70℃で5分間攪拌し、加水分解しそしてEtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣(14.5g)をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1;20−45μm)により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させて、4.6g(38%)の5−(3−クロロフェニル)−7−[(4−クロロフェニル)ヒドロキシ(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)メチル]−1,5−ジヒドロ−4,1−ベンゾチアゼピン−2(3H)−チオンを生じた。
実施例B15
a)ヒドラジン(4.5ml)をTHF(50ml)中の5−(3−クロロフェニル)−7−[(4−クロロフェニル)ヒドロキシ(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)メチル]−1,5−ジヒドロ−4,1−ベンゾチアゼピン−2(3H)−チオン(実施例B14に記述される)(0.0085mol)の混合物に室温で添加した。混合物を室温で30分間攪拌し、氷水中に注ぎ、NaClで飽和させそしてDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させ、4.3g(96.4%)の5−(3−クロロフェニル)−α−(4−クロロフェニル)−2−ヒドラジノ−3,5−ジヒドロ−α−(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)−4,1−ベンゾチアゼピン−7−メタノールを生じた。
【0106】
b)1N HCl(45ml)中の5−(3−クロロフェニル)−α−(4−クロロフェニル)−2−ヒドラジノ−3,5−ジヒドロ−α−(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)−4,1−ベンゾチアゼピン−7−メタノール(実施例B15aに記述される)(0.0082mol)の混合物を氷浴上で冷却した。水(12ml)中のNaNO2(0.009mol)の溶液を添加した。混合物を5℃で30分間攪拌した。氷を添加した。混合物を10%K2CO3で塩基性化しそしてDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣(5g)をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.1;20−45μm)により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣をCH3CN/2−プロパノン/DIPEから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、1g(23.2%)の6−(3−クロロフェニル)−α−(4−クロロフェニル)−α−(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)−4H,6H−テトラゾロ[1,5−a][4,1]ベンゾチアゼピン−8−メタノール、mp.217℃を生じた。
実施例B16
a)十硫化四リン(0.0097mol)をTHF(50ml)中の5−(3−クロロフェニル)−7−[(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)メチル]−1,5−ジヒドロ−4,1−ベンゾチアゼピン−2(3H)−オン(実施例B13を参照されたい)(0.0081mol)の溶液に室温で添加した。混合物を室温で2時間攪拌しそして氷水中に注いだ。沈殿物を濾過分離しそして10%K2CO3に溶解した。混合物をDCMおよび少量のメタノールで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させて、3.2g(77.5%)の5−(3−クロロフェニル)−7−[(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)メチル]−1,5−ジヒドロ−4,1−ベンゾチアゼピン−2(3H)−チオンを生じた。
【0107】
b)ヒドラジン(3.2ml)をTHF(35ml)中の5−(3−クロロフェニル)−7−[(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)メチル]−1,5−ジヒドロ−4,1−ベンゾチアゼピン−2(3H)−チオン(実施例B16aに記述される)(0.0063mol)の混合物に室温で添加した。混合物を室温で30分間攪拌し、氷水中に注ぎ、NaClで飽和させ、そしてDCMおよび少量のメタノールで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させて、2.3g(71.9%)の5−(3−クロロフェニル)−7−[(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)メチル]−2−ヒドラジノ−3,5−ジヒドロ−4,1−ベンゾチアゼピンを生じた。
【0108】
c)HCl(34ml)中の5−(3−クロロフェニル)−7−[(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)メチル]−2−ヒドラジノ−3,5−ジヒドロ−4,1−ベンゾチアゼピン(実施例B16bに記述される)(0.0045mol)の混合物を氷浴上で冷却した。水(7ml)中の亜硝酸ナトリウム(0.005mol)の溶液を添加した。混合物を5℃で30分間および室温で30分間攪拌し、その後氷上に注ぎ、10%K2CO3で塩基性化しそしてDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣(2.7g)をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1;20−45μm)により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣を2−プロパノン/CH3CN/DIPEから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、0.44g(18.9%)の6−(3−クロロフェニル)−8−[(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)メチル]−4H,6H−テトラゾロ[1,5−a][4,1]ベンゾチアゼピン、mp.162℃を生じた。
実施例B17
塩化チオニル(1ml)をTHF(15ml)中の中間体(22)(0.00456mol)の混合物にゆっくりと添加した。混合物を2.5時間攪拌かつ還流し、氷およびNH4OH上に注ぎそしてDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣(4g)をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1;20−45μm)により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣をCH3CNおよびジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ真空中で乾燥した。残渣をCH3CNおよびジエチルエーテルから再結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ真空中で乾燥して、0.08g(3%)の6−(3−クロロフェニル)−8−[(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)メチル]−1,3,4,6−テトラヒドロ−2H−5,1−ベンゾチアゾシン−2−オン、mp.199℃を生じた。
実施例B18
アセトニトリル(150ml)中の中間体(29)(0.0125mol)、1H−イミダゾール(0.0375mol)およびK2CO3(8.62g)の混合物を3時間攪拌かつ還流した。混合物を冷却し、濾過分離しそして濾液を乾固まで蒸発させた。残渣をDCMに溶解した。有機層を水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過分離しかつ蒸発させた。残渣(5.7g)をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1)(15−40μm)により精製した。純粋な画分を収集しかつ蒸発させた。残渣(2.71g)をDIPEから結晶化して、2.38g(51%)の(±)−7−[(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾル−1−イルメチル]−1,3−ジヒドロ−5−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン、mp.144℃を生じた。
実施例B19
a)塩化チオニル(40ml)中の6−(3−クロロフェニル)−α−(4−クロロフェニル)−α−(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)−4H,6H−テトラゾロ[1,5−a][4,1]ベンゾチアゼピン−8−メタノール(実施例B15bに記述される)(0.0032mol)の混合物を、室温で30分間および40℃で1時間攪拌した。溶媒を乾固まで蒸発させた。生成物をさらなる精製なしに使用して、(定量的)の8−[クロロ(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)メチル]−6−(3−クロロフェニル)−4H,6H−テトラゾロ[1,5−a][4,1]ベンゾチアゼピンを生じた。
【0109】
b)2−プロパノール/NH3(50ml)をTHF(50ml)中の8−[クロロ(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)メチル]−6−(3−クロロフェニル)−4H,6H−テトラゾロ[1,5−a][4,1]ベンゾチアゼピン(実施例B19aに記述される)(0.0032mol)の混合物に5℃で一滴ずつ添加した。混合物を5℃で30分間攪拌し、氷水中に注ぎそしてDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣(2.5g)をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶離液:トルエン/2−プロパノール/NH4OH 85/15/0.1;20−45μm)により精製した。2個の純粋な画分を収集しそしてそれらの溶媒を蒸発させて:0.29gのF1(16.9%)および0.33gのF2(19.3%)を生じた。双方の画分をCH3CN/DIPEから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して:0.19g(11.1%)の(A)−6−(3−クロロフェニル)−α−(4−クロロフェニル)−α−(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)−4H,6H−テトラゾロ[1,5−a][4,1]ベンゾチアゼピン−8−メタンアミン、融点218℃および0.17g(9.9%)の(B)−6−(3−クロロフェニル)−α−(4−クロロフェニル)−α−(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)−4H,6H−テトラゾロ[1,5−a][4,1]ベンゾジアゼピン−8−メタンアミン、mp.167℃を生じた。
実施例B20
nBuLi(0.009mol)をN2流下にジエチルエーテル(10ml)中の3−ブロモピリジン(0.009mol)の混合物に−70℃で一滴ずつ添加した。混合物を−70℃で15分間攪拌した。THF(30ml)中の中間体(31)(0.003mol)の懸濁物を−70℃で一滴ずつ添加した。混合物を−70℃で1時間攪拌し、その後ゆっくりと室温にし、一夜攪拌しかつ氷水中に注いだ。EtOAcを添加した。混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.2;15−40μm)により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて0.12g(7%)を生じた。この画分をジエチルエーテルに溶解した。沈殿物を濾過分離しかつ真空中で乾燥して、0.1g(6%)の6−(3−クロロフェニル)−α−(4−クロロフェニル)−α−(3−ピリジニル)−4H,6H−テトラゾロ[1,5−a][4,1]ベンゾチアゼピン−8−メタノール、MS(MH+)m/e:532、534、536を生じた。
実施例B21
水素化ナトリウム(0.0016mol、油中60%)を、DMF(7ml)中の実施例B2で得られた5−(3−クロロフェニル)−7−[(4−クロロフェニル)ヒドロキシ(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)メチル]−1,5−ジヒドロ−4,1−ベンゾチアゼピン−2(3H)−オン(0.0013mol)の混合物に10℃で一部分ずつ添加した。混合物を30分間攪拌した。(ブロモメチル)−シクロプロパン(0.0016mol)を添加した。混合物を室温にし、その後3時間攪拌し、氷水中に注ぎそして再度30分間攪拌した。沈殿物を濾過しそしてDCMに溶解した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣(0.6g)をクロマシルでのカラムクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2/CH3OH/NEt3 97/3/0.1;10μm)により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣(0.16g)をアセトニトリルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、0.13g(17%)の5−(3−クロロフェニル)−7−[(4−クロロフェニル)ヒドロキシ(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)メチル]−1−(シクロプロピルメチル)−1,5−ジヒドロ−4,1−ベンゾチアゼピン−2(3H)−オン、mp.245℃を生じた。
実施例B22
カルボノクロリド酸2,2,2−トリクロロエチルエステル(0.0008mol)を、DMF(2ml)中の実施例B11bで得られた7−[アミノ(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)メチル]−5−(3−クロロフェニル)−1,5−ジヒドロ−1−メチル−4,1−ベンゾチアゼピン−2(3H)−オン(0.0001mol)の混合物に室温で添加した。混合物を室温で3日間攪拌し、そして氷水中に注いだ。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して0.02gを生じた。水層をEtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過しそして溶媒を蒸発させて0.045gを生じた。この画分をクロマシルでのカラムクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2/CH3OH 96/4;5μm)により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、0.007g(7%)のN’−[(E)−(4−クロロフェニル)[5−(3−クロロフェニル)−1,2,3,5−テトラヒドロ−1−メチル−2−オキソ−4,1−ベンゾチアゼピン−7−イル](1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)メチル]−N,N−ジメチル−メタンイミダミド、MS(MH+)m/e:578 580、582を生じた。
【0110】
以下の化合物は上の実施例の1つに類似に製造した(それらがそれに類似に製造された実施例番号を、化合物番号の後の角カッコの間に示す)。
【0111】
【表1】
【0112】
C.薬理学的実施例。
実施例C.1:「ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害についてのインビトロアッセイ」:
ファルネシルトランスフェラーゼの阻害についてのインビトロアッセイは、本質的に、国際特許出願第WO 98/40383号明細書33〜34ページに記述されたとおり実施した。
実施例C.2:「rasが形質転換された細胞の表現型復帰変異アッセイ」。
【0113】
rasが形質転換された細胞の表現型復帰変異アッセイは、本質的に、国際特許出願第WO 98/40383号明細書34〜36ページに記述されたとおり実施した。
実施例C.3:「ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の続発性腫瘍モデル」。
【0114】
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の続発性腫瘍モデルを、国際特許出願第WO 98/40383号明細書37ページに記述されたとおり使用した。
D.組成物実施例:薄膜コーティング錠
錠剤核の製造
100gの式(I)の化合物、570gの乳糖および200gのデンプンの混合物を十分に混合し、そしてその後、約200mlの水中の5gのドデシル硫酸ナトリウムおよび10gのポリビニルピロリドンの溶液で湿らせる。湿った粉末の混合物を篩過し、乾燥しかつ再度篩過する。その後、100gの微晶質セルロースおよび15gの硬化植物油を添加する。全体を十分に混合しそして錠剤に圧縮して、10,000個の錠剤を生じ、それぞれは10mgの式(I)の化合物を含んで成る。
コーティング
75mlの変性エタノール中の10gのメチルセルロースの溶液に、150mlのジクロロメタン中の5gのエチルセルロースの溶液を添加する。その後、75mlのジクロロメタンおよび2.5mlの1,2,3−プロパントリオールを添加する。10gのポリエチレングリコールを溶融し、そして75mlのジクロロメタンに溶解する。後者の溶液を前者に添加し、そしてその後2.5gのオクタデカン酸マグネシウム、5gのポリビニルピロリドンおよび30mlの濃色素懸濁液を添加し、そして全体を均質化する。錠剤核を、かように得られた混合物を用いてコーティング装置中でコーティングする。
Claims (7)
- 式(I):
あるいはその製薬学的に許容できる塩もしくはN−オキシドまたは立体異性体[式中
点線は任意の結合を表し;
rおよびsはそれぞれ独立に0、1、2、3、4もしくは5であり;
tは0、1、2もしくは3であり;
Xは−NH−、−O−もしくは−S−(点線により表される任意の結合が非存在である場合)、または−N=(点線により表される任意の結合が存在する場合)であり;
Zは、C1-4アルキル(ヒドロキシにより場合によっては置換される)、アリールC1-4アルキル、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、アミノC1-4アルキル、モノもしくはジアルキルアミノC1-4アルキル、C1-4アルキルチオC1-4アルキルまたはアリールから独立に選択される1個もしくはそれ以上の置換基により場合によっては置換されてよいC1-2アルカンジイルであり;
各R1およびR2は独立に、アジド、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、−(CR20R21)p−C3-10シクロアルキル、シアノC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシC1-6アルキル、ヒドロキシカルボニルC1-6アルキルオキシC1-6アルキル、R24SC1-6アルキル、トリハロメチル、アリールC1-6アルキル、Het2C1-6アルキル、−C1-6アルキル−NR22R23、
−C1-6アルキルNR22C1-6アルキル−NR22R23、−C1-6アルキルNR22−Het2、−C1-6アルキルNR22−C1-6アルキルオキシC1-6アルキル、−C1-6アルキルNR22−C1-6アルキル−S−C1-6アルキル−Ar2、−C1-6アルキルNR22−C1-6アルキル−S−C1-6アルキル、−C1-6アルキルNR22C1-6アルキル−Ar2(ここでAr2に隣接するC1-6アルキル部分はC1-6アルキルオキシカルボニルにより場合によっては置換される)、−C1-6アルキルNR22C1-6アルキル−Het2、−C1-6アルキルNR22COC1-6アルキル、
−C1-6アルキルNR22COAlkAr2、−C1-6アルキルNR22COAr2、C1-6アルキルスルホニルアミノC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、ヒドロキシC1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルオキシC1-6アルキルオキシ、−OC1-6アルキル−NR22R23、トリハロメトキシ、アリールC1-6アルキルオキシ、Het2C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルチオ、C2-6アルケニル、シアノC2-6アルケニル、
−C2-6アルケニル−NR22R23、ヒドロキシカルボニルC2-6アルケニル、C1-6アルキルオキシカルボニルC2-6アルケニル、C2-6アルキニル、
−CHO、C1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシC1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニル、−CONR22R23、
−CONR22−C1-6アルキル−NR22R23、−CONR22−C1-6アルキル−Het2、−CONR22−C1-6アルキル−Ar2、−CONR22−Het2、−CONR22Ar2、−CONR22−O−C1-6アルキル、−CONR22−C1-6アルケニル、−NR22R23、−OC(O)R24、−CR24=NR25、
−CR24=N−OR25、−NR24C(O)NR22R23、−NR24SO2R25、−NR24C(O)R25、−S(O)0-2R24、−SO2NR24R25、
−C(NR26R27)=NR28;
−Sn(R24)3、−SiR24R24R25、−B(OR24)2、−P(O)OR24OR25、
Ar2オキシ、Het2−オキシ、
または式
−Z、−CO−Zもしくは−CO−NRy−Z
[式中、Ryは水素もしくはC1-4アルキルであり、かつ、Zはフェニルまたは酸素、イオウおよび窒素から選択される1個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含有する5もしくは6員の複素環であり、該フェニルもしくは複素環は、ハロ、シアノ、−COOR24、アミノカルボニル、C1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、−NR22R23、C1-6アルキルスルホニルアミノ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシもしくはフェニルからそれぞれ独立に選択される1もしくは2個の置換基により場合によっては置換される]
の基であるか;あるいは
フェニル環上で相互に隣接する2個のR1もしくはR2置換基が一緒になって、式
−O−CH2−O− (a−1)
−O−CH2−CH2−O− (a−2)
−O−CH=CH− (a−3)
−O−CH2−CH2− (a−4)
−O−CH2−CH2−CH2− (a−5)
−CH=CH−CH=CH− (a−6)
の二価の基を形成してよく、
pは0ないし5であり;
R20およびR21は独立に水素もしくはC1-6アルキルであり、かつ、1を越えるpの各繰り返しについて独立に定義され;
R22およびR23は独立に水素、C1-6アルキルもしくは−(CR20R21)p−C3-10シクロアルキルであるか、または隣接する窒素原子と一緒になって、酸素、窒素もしくはイオウから選択される1、2、もしくは3個のさらなるヘテロ原子を場合によっては含有しかつハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、OCF3、ヒドロキシカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノもしくはジ−(C1-6アルキル)アミノカルボニル、アミノ、モノもしくはジ(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、オキシムまたはフェニルからそれぞれ独立に選択される1もしくは2個の置換基により場合によっては置換される5もしくは6員の複素環を形成し;
R24およびR25は独立に、水素、C1-6アルキル、
−(CR20R21)p−C3-10シクロアルキルもしくはアリールC1-6アルキルであり;
R26、R27およびR28は独立に水素およびC1-6アルキルもしくはC(O)C1-6アルキルであり;
R3は、水素、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、−(CR20R21)p−C3-10シクロアルキル、ハロC1-6アルキル、シアノC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシC1-6アルキル、
アリールC1-6アルキルオキシC1-6アルキル、C1-6アルキルチオC1-6アルキル、ヒドロキシカルボニルC1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニルC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシカルボニルC1-6アルキル、
−C1-6アルキル−NR22R23、
−C1-6アルキル−CONR22R23、アリールC1-6アルキル、Het2C1-6アルキル、
C2-6アルケニル、−C2-6アルケニルNR22R23、C2-6アルキニル、
ヒドロキシカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニル、アリールもしくはHet2;または式
−O−R10 (b−1)
−S−R10 (b−2)
−NR11R12 (b−3)もしくは
−N=CR10R11 (b−4)
の基であり、
式中、R10は水素、C1-6アルキル、−(CR20R21)p−C3-10シクロアルキル、アリールC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルキルカルボニル、アリール、式−NR22R23Rもしくは−C1-6アルキルC(O)OC1-6アルキルNR22R23の基、または式−Alk−OR13もしくは−Alk−NR14R15の基であり;
R11は、水素、C1-6アルキル、−(CR20R21)p−C3-10シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリールもしくはアリールC1-6アルキルであり;
R12は、水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、−(CR20R21)p−C3-10シクロアルキル、C1-6アルキルカルボニルC1-6アルキル、アリールC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、C1-6アルキルオキシ、式−NR22R23の基、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルカルボニル、ハロC1-6アルキルカルボニル、アリールC1-6アルキルカルボニル、Het2C1-6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニル、トリハロC1-6アルキルオキシカルボニル、C1-6アルキルオキシC1-6アルキルカルボニル、アミノカルボニル、モノもしくはジ(C1-6アルキル)アミノカルボニル[ここで、アルキル部分はアリールおよびC1-6アルキルオキシカルボニル置換基から独立に選択される1個もしくはそれ以上の置換基により場合によっては置換されてよい];アミノカルボニルカルボニル、モノもしくはジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキルカルボニル、または式−Alk−OR13もしくはAlk−NR14R15の基であり;
R 13 は、水素、C1-6アルキル、−(CR20R21)p−C3-10シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシC1-6アルキル、アリールもしくはアリールC1-6アルキルであり;
R14は、水素、C1-6アルキル、−(CR20R21)p−C3-10シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリールもしくはアリールC1-6アルキルであり;
R15は、水素、C1-6アルキル、−(CR20R21)p−C3-10シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルキルカルボニル、アリールもしくはアリールC1-6アルキルであり;
R4は、式
式中、R16は水素、ハロ、C1-6アルキル、−(CR20R21)p−C3-10シクロアルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシC1-6アルキル、C1-6アルキルS(O)0-2C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルチオ、式−NR22R23の基、ヒドロキシカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニルもしくはアリールであり、
R17は水素、C1-6アルキル、−(CR20R21)p−C3-10シクロアルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシC1-6アルキル、アリールC1-6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルC1-6アルキル、ヒドロキシカルボニルC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシカルボニルC1-6アルキル、モノもしくはジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルまたは−C1-6アルキルP(O)OR24OR25であり;
R18は水素、C1-6アルキル、−(CR20R21)p−C3-10シクロアルキル、アリールC1-6アルキルもしくはC1-6アルキルオキシC1-6アルキルであり;
R18aは水素、−SHもしくは−SC1-4アルキルであり;
R5はシアノ、ヒドロキシ、ハロ、C1-6アルキル、−(CR20R21)p−C3-10シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルキルオキシ、アリールC1-6アルキルオキシ、Het2C1-6アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニルまたは式−NR22R23もしくは−CONR22R23の基であり;
R6は、水素、C1-6アルキル、−CF3、−(CR20R21)p−C3-10シクロアルキル、シアノC1-6アルキル、−C1-6アルキルCO2R24、アミノカルボニルC1-6アルキルもしくは−C1-6アルキル−NR22R23、R24SO2、R24SO2C1-6アルキル、−C1-6アルキル−OR24、−C1-6アルキル−SR24、
−C1-6アルキルCONR22−C1-6アルキル−NR22R23、−C1-6アルキルCONR22−C1-6アルキル−Het2、−C1-6アルキルCONR22−C1-6アルキル−Ar2、−C1-6アルキルCONR22−Het2、−C1-6アルキルCONR22Ar2、−C1-6アルキルCONR22−O−C1-6アルキル、−C1-6アルキルCONR22−C1-6アルケニル、−Alk−Ar2または−AlkHet2であり;
R7は酸素もしくはイオウであるか;あるいは、R6およびR7は一緒になって、
式:−
−CR30=CR31−N= (x−1)
−CR30=N−N= (x−2)
−C(=O)−NH−N= (x−3)
−N=N−N= (x−4)
−N=CR30−N= (x−5)
−CR30=CR31−CR32= (x−6)
−CR30=N−CR31= (x−7)
−C(=O)−NH−CR30= (x−8)
−N=N−CR30= (x−9)もしくは
−CH2−(CH2)0-1−CH2−N= (x−10)
の三価の基を形成し、
式中、各R30、R31およびR32は独立に水素、C1-6アルキル、−OR24、−COOR24、−NR22R23、−C1-6アルキルOR24、−C1-6アルキルSR24、R23R22NC1-6アルキル−、−CONR22R23、C2-6アルケニル、C2-6アルケニルAr2、C2-6アルケニルHet2、シアノ、アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、−O−Ar2、−S−Ar2もしくはAr2であり;
Ar2はフェニル、ナフチル、あるいはハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、−アルキルNR22R23、C1-6アルキルオキシ、OCF3、ヒドロキシカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、−NR22R23、C1-6アルキルスルホニルアミノ、オキシムもしくはフェニル、または式−O−CH2−O−もしくは−O−CH2−CH2−O−の二価の置換基からそれぞれ独立に選択される1ないし5個の置換基により置換されるフェニルもしくはナフチルであり;
Het2は、酸素、イオウおよび窒素から選択される1個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含有しかつハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、−アルキルNR22R23、C1-6アルキルオキシ、OCF3、ヒドロキシカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニル、−CONR22R23、−NR22R23、C1-6アルキルスルホニルアミノ、オキシムもしくはフェニルからそれぞれ独立に選択される1もしくは2個の置換基により場合によっては置換される単もしくは二環の複素環であり;
ここで、上記定義中AlkはC 1-6 アルカンジイルを表す]。 - rおよびsがそれぞれ独立に0、1もしくは2であり;
tが0もしくは1であり;
ZがC1-2アルカンジイルであり;
R1が、ハロ、C1-6アルキル、−(CR20R21)p−C3-10シクロアルキル、トリハロメチル、
トリハロメトキシ、C2-6アルケニル、ヒドロキシカルボニルC2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルキルオキシ、ヒドロキシC1-6アルキルオキシ、アミノC1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルチオ、ヒドロキシカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニル、−CONR22R23もしくは−CH=NOR25であるか;または
フェニル環上で相互に隣接する2個のR1置換基が、一緒になって、式
−O−CH2−O− (a−1)
−O−CH2−CH2−O− (a−2)
の二価の基を独立に形成してよく、
R2が、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、シアノC1-6アルキル、−C1-6アルキルNR22R23;
シアノC2-6アルケニル、−NR22R23、CHO、−CR24=N−OR25、C1-6アルキルオキシカルボニル、−CONR22R23であるか;もしくは
フェニル環上で相互に隣接する2個のR2置換基が、一緒になって、式
−O−CH2−O− (a−1)
−O−CH2−CH2−O− (a−2)
の二価の基を独立に形成してよく、
R3が水素、C1-6アルキル、−(CR20R21)p−C3-10シクロアルキル、
ハロC1-6アルキル、シアノC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシC1-6アルキル、−C1-6アルキルNR22R23、Het2C1-6アルキル、−C2-6アルケニルNR22R23もしくは−Het2;または式
−O−R10 (b−1)
−NR11R12 (b−3)
の基であり、
式中、R10は水素、C1-6アルキルもしくは−(CR20R21)p−C3-10シクロアルキル、
または式−Alk−OR13もしくは−Alk−NR14R15の基であり;
R11は水素もしくはC1-6アルキルであり;
R12は水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、−(CR20R21)p−C3-10シクロアルキル、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルカルボニル、アリールC1-6アルキルカルボニル、Het2C1-6アルキルカルボニル、アミノカルボニル、または式−Alk−OR13もしくはAlk−NR14R15の基であり;
R 13 は水素、C1-6アルキルもしくは−(CR20R21)p−C3-10シクロアルキルであり;
R14は水素、C1-6アルキルもしくは−(CR20R21)p−C3-10シクロアルキルであり;
R15は、水素もしくはC1-6アルキルであり;
R4が式(c−2)もしくは(c−3)の基であり、
式中、R16は水素、ハロもしくはC1-6アルキルであり、
R17は水素、C1-6アルキル、−(CR20R21)p−C3-10シクロアルキル、C1-6アルキルオキシC1-6アルキルもしくはトリフルオロメチルであり;
R18は水素、C1-6アルキルもしくは−(CR20R21)p−C3-10シクロアルキルであり;
R18aは水素であり;
R5がシアノ、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C1-6アルキルオキシもしくはC1-6アルキルオキシカルボニルであり:
R6が、水素、C1-6アルキル、−C1-6アルキルCO2R24、−C1-6アルキル−C(O)NR22R23、−Alk−Ar2、−AlkHet2もしくは−(CR20R21)p−C3-10シクロアルキルであり、
R7が酸素もしくはイオウであるか;または、R6およびR7が一緒になって式(x−1)、(x−2)、(x−3)、(x−4)もしくは(x−9)の三価の基を形成し、
Het2が、酸素、イオウもしくは窒素から選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員の単環複素環、または、9もしくは10員の二環複素環、とりわけ酸素、イオウもしくは窒素から選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する複素環にベンゼン環が縮合されるものであり;
ここで、上記定義中AlkはC 1-6 アルカンジイルを表す、
請求項1記載の化合物。 - ZがC1-2アルカンジイルであり;
rが0、1もしくは2であり;
sが0もしくは1であり;
tが0であり;
R1が、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルであるか、もしくはフェニル環上で相互にオルトの2個のR1置換基が一緒になって式(a−1)の二価の基を独立に形成してよく;
R2が、ハロ、シアノ、ニトロ、CHO、−CR24=N−OR25[式中R24は水素でありかつR25は水素もしくはC1-6アルキルである]であるか、またはフェニル環上で相互にオルトの2個のR2置換基が一緒になって式(a−1)の二価の基を独立に形成してよく;
R3がHet2または式(b−1)もしくは(b−3)の基であり、式中
R10は水素もしくは式−Alk−OR13の基である。
R11は水素であり;
R12は水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシ、C1-6アルキルオキシまたはモノもしくはジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキルカルボニルであり;
R 13 は水素であり;
R4が式(c−2)もしくは(c−3)の基であり、式中
R16は水素、ハロもしくはC1-6アルキルであり;
R17は水素もしくはC1-6アルキルであり;
R18は水素もしくはC1-6アルキルであり;
R18aは水素であり;
R6が水素、−(CR20R21)p−C3-10シクロアルキル、−C1-6アルキルCO2R24、
アミノカルボニルC1-6アルキル、
−Alk−Ar2もしくは−AlkHet2またはC1-6アルキルであり;
R7が酸素もしくはイオウであるか;または、R6およびR7が一緒になって、式(x−1)、(x−2)、(x−3)、(x−4)もしくは(x−9)の三価の基を形成し、
アリールがフェニルであり;
ここで、上記定義中AlkはC 1-6 アルカンジイルを表す、
請求項1もしくは請求項2記載の化合物。 - ZがC1-2アルカンジイルであり、rが0もしくは1であり、sが1であり、tが0であり、R1がハロ、C1-6アルキルであるか、もしくは式(a−1)の二価の基を形成し、R2がハロ、シアノもしくはC1-6アルキルであり、R3が水素または式(b−1)もしくは(b−3)の基であり、R10は水素もしくは−Alk−OR13であり、R11は水素であり、また、R12は水素もしくはC1-6アルキルカルボニルであり、また、R13は水素であり;R4が式(c−2)もしくは(c−3)の基であり、式中R16は水素であり、R17はC1-6アルキルであり、R18はC1-6アルキルであり、R18aは水素であり;
R6が水素、C1-6アルキル、−CH2−C3-10シクロアルキル、
−C1-6アルキルCO2R24(R24=H、Et)、アミノカルボニルC1-6アルキル、−Alk−Ar2もしくは−AlkHet2であり;
R7が酸素もしくはイオウであるか;またはR6およびR7が一緒になって式(x−2)、(x−3)もしくは(x−4)の三価の基を形成し;
ここで、上記定義中AlkはC 1-6 アルカンジイルを表す、
請求項1−3のいずれか1に記載の化合物。 - ZがC1-2アルカンジイルであり、rが0もしくは1であり、sが1であり、tが0であり、R1がハロであり、R2がハロもしくはシアノであり、R3が水素または式(b−1)もしくは(b−3)の基であり、R9は水素であり、R10は水素であり、R11は水素であり、また、R12は水素であり、R4が式(c−2)もしくは(c−3)の基であり、式中R16は水素であり、R17はC1-6アルキルであり、R18はC1-6アルキルであり、R18aは水素であり;
R6が水素、C1-6アルキル、
−CH2−C3-10シクロアルキルもしくは−C1-6アルキルAr2であり;
R7が酸素もしくはイオウであるか;またはR6およびR7が一緒になって式(x−2)もしくは(x−4)の三価の基を形成する、請求項1−4のいずれか1に記載の化合物。 - Xが−S−であり、Zが−CH2−であり、rおよびsが1であり、tが0であり、R1がハロであり、R2がハロもしくはシアノであり、R3が式(b−1)もしくは(b−3)の基であり、R9は水素であり、R10およびR11は水素であり、また、R12は水素であり、R4が式(c−2)もしくは(c−3)の基であり、式中R16は水素であり、R17はC1-6アルキル、好ましくはメチルであり、R18はC1-6アルキル、好ましくはメチルであり、R18aは水素であり;R6が水素、C1-6アルキル、−CH2−C3-10シクロアルキルもしくは−アルキルAr2であり;R7が酸素もしくはイオウであるか;またはR6およびR7が一緒になって式(x−4)の三価の基を形成する、請求項1−5のいずれか1に記載の化合物。
- 5−(3−クロロフェニル)−7−[(4−クロロフェニル)ヒドロキシ(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)メチル]−1,5−ジヒドロ−1−メチル−4,1−ベンゾキサゼピン−2(3H)−オン、
5−(3−クロロフェニル)−7−[(4−クロロフェニル)ヒドロキシ(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)メチル]−1,5−ジヒドロ−1−メチル−4,1−ベンゾチアゼピン−2(3H)−オン、
5−(3−クロロフェニル)−7−[(4−クロロフェニル)ヒドロキシ(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)メチル]−1,5−ジヒドロ−4,1−ベンゾキサゼピン−2(3H)−チオン、
7−[アミノ(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)メチル]−5−(3−クロロフェニル)−1,5−ジヒドロ−1−メチル−4,1−ベンゾチアゼピン−2(3H)−オン、
6−(3−クロロフェニル)−α−(4−クロロフェニル)−α−(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)−4H−テトラゾロ[1,5−a][1,4]ベンゾジアゼピン−8−メタンアミン、
5−(3−クロロフェニル)−7−[(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)メチル]−1,5−ジヒドロ−4,1−ベンゾチアゼピン−2(3H)−オン、
6−(3−クロロフェニル)−8−[(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)メチル]−4H,6H−テトラゾロ[1,5−a][4,1]ベンゾチアゼピン、
6−(3−クロロフェニル)−8−[(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)メチル]−1,3,4,6−テトラヒドロ−2H−5,1−ベンゾチアゾシン−2−オン
およびそれらの製薬学的に許容できる塩
から選択される、請求項1記載の化合物。
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