CN1252800A - 具抑制法呢基转化酶作用的喹唑啉酮类 - Google Patents

具抑制法呢基转化酶作用的喹唑啉酮类 Download PDF

Info

Publication number
CN1252800A
CN1252800A CN98804366A CN98804366A CN1252800A CN 1252800 A CN1252800 A CN 1252800A CN 98804366 A CN98804366 A CN 98804366A CN 98804366 A CN98804366 A CN 98804366A CN 1252800 A CN1252800 A CN 1252800A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
formula
compound
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN98804366A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1094937C (zh
Inventor
P·R·安吉鲍德
M·G·韦内
E·J·E·弗雷纳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Publication of CN1252800A publication Critical patent/CN1252800A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1094937C publication Critical patent/CN1094937C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • C07D239/82—Oxygen atoms with an aryl radical attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Abstract

本发明关于具有法呢基转化酶抑制活性的下式化合物,其药学上可被接受的酸加成盐类及立体化学异构物形式,其中虚线代表视需要选用的键;X为氧或疏;R1及R2各彼此独立地为氢、羟基、卤基、氰基、C1－6烷基、三卤甲基、三卤甲氧基、C2－6烯基、C1－6烷氧基、羟基C1－6烷氧基、C1－6烷氧基C1－6烷氧基、C1－6烷氧基羰基、氨基C1－6烷氧基、单一或二(C1－6烷基)氨基C1－6烷氧基、Ar1、Ar1C1－6烷基、Ar1氧基、Ar1 C1－6烷氧基;或当在相邻位置时R1及R2可一起形成一个二价基团;R3及R4各彼此独立地为氢、卤基、氰基、C1－6烷基、C1－6烷氧基、Ar1氧基、C1－6烷硫基、二(C1－6烷基)氨基、三卤甲基、三卤甲氧基;R5为氢、卤基、氰基、视需要经取代的C1－6烷基、C1－6烷氧基羰基或Ar1、或为式－OR10、－SR10、－NR11R12的基团;R6为视需要经取代的咪唑基;R7为氢或C1－6烷基、其条件是虚线不代表一个键;R8为氢、C1－6烷基或Ar2CH2或Het1CH2;R9为氢、C1－6烷基、C1－6烷氧基或卤基,或R8及R9可一起形成一个二价基团;Ar1及Ar2为视需要经取代的苯基且Het1为视需要经取代的吡啶基;它的制法、含它的组合物及它作为药剂的用途。

Description

具抑制法呢基转化酶作用的喹唑啉酮类
本发明关于新颖的喹唑啉酮衍生物，它的制法、含该新颖化合物的药剂组合物及这些化合物为药剂的用途以及用该化合物的治疗方法。
基因研究已经可以确认多种基因族，其中突变可导致发生多种不同的肿瘤。一种称为ras的特殊基因族，已经在哺乳动物、鸟类、昆虫类、软体动物、植物、真菌及酵母菌中被确认。哺乳动物的ras基因族包括三种主要成员(“异构形式”)：H-ras、K-ras及N-ras基因，与蛋白质密切相关的这些ras基因编码统称为p21ras，这些p21ras蛋白质含一种蛋白质族，当其与浆膜内表面连接时可控制细胞成长，但是过度制造p21ras蛋白质或该ras基因突变因而编码突变体或致瘤形式的p21ras蛋白质，导致失控的细胞分裂，为了控制细胞成长，ras蛋白质必须连接至浆膜的内小叶，如果突变或致瘤形式的p21ras(p21ras致瘤蛋白质)变成连接至浆膜，其提供一种讯号将正常细胞转化成肿瘤细胞并促进其失控的成长，为了得到此转化可能，p21ras致瘤蛋白质前驱物必须使位于羧基末端四肽的半胱胺酸残基进行酶催化的法呢基转化，因此催化此改变的酶抑制剂(法呢基蛋白质转化酶)，将可预防膜与p21ras的连接，并阻止ras-转化的肿瘤的异常成长，因此，此项技艺中对于其中ras导致转化的肿瘤，通常接受法呢基转化酶抑制剂可以非常有效作为抗癌剂。
因为突变或致瘤形式的ras经常在许多人类的癌症上发现，最明显地在超过50％的直肠及胰腺癌(Kohl et al.，Science，vol 260，1834-1837，1993)，法呢基转化酶抑制剂被建议可以非常有效地对抗这类型的癌症。
EP-3,371,564揭示(1H-偶氮-1-基甲基)取代的喹啉、喹唑啉及喹噁啉衍生物可抑制血浆消除视黄酸，部分这些化合物也具有抑制从黄体素形成雄激素及/或抑制芳香酶络合物活性的能力。
已经发现本发明的新颖化合物，其中在带有碳或氮连接的咪唑基部分的2-喹唑啉酮部分的4-位置都含有一个苯基取代基，可显示法呢基蛋白质转化酶抑制活性。
本发明关于下式的化合物，
Figure A9880436600091
其药学上可被接受的酸加成盐类及立体化学异构物形式，其中：虚线代表视需要选用的键；X为氧或硫；R1及R2各彼此独立地为氢、羟基、卤基、氰基、C1-6烷基、三卤甲基、
三卤甲氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷
氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、氨基C1-6烷氧基、单-或二
(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基、Ar1、Ar1C1-6烷基、Ar1氧基、
Ar1C1-6烷氧基；R3及R4各彼此独立地为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、Ar1
氧基、C1-6烷硫基、二(C1-6烷基)氨基、三卤甲基或三卤甲氧
基；R5为氢、卤基、C1-6烷基、卤基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰
基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫
基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、
C1-6烷基羰基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、单-或二(C1-6烷基)
氨基C1-6烷基、Ar1、Ar1C1-6烷氧基C1-6烷基、或为下式的基团
             -OR10       (a-1)，
             -SR10       (a-2)，
             -NR11R12    (a-3)，其中R10为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar1、Ar1C1-6烷基、C1-6烷
氧基羰基C1-6烷基、或式-Alk-OR13或-Alk-NR14R15的基团；
R11为氢、C1-6烷基、Ar1或Ar1C1-6烷基；
R12为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氨
基羰基、Ar1、Ar1C1-6烷基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、Ar1羰基、
Ar1C1-6烷基羰基、氨基羰基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基羰基、
羟基、C1-6烷氧基、氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基羰
基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、或式-Alk-OR13
或-Alk-NR14R15的基团；
其中Alk为C1-6烷二基；
R13为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、羟基C1-6烷基、Ar1或Ar1C1-6
烷基；
R14为氢、C1-6烷基、Ar1或Ar1C1-6烷基；
R15为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar1或Ar1C1-6烷基；R6为下式的基团
Figure A9880436600101
其中R16为氢、卤基、Ar1、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基
C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、C1-6烷氧基羰基、
C1-6烷硫基C1-6烷基、C1-6烷基S(O)C1-6烷基或C1-6烷基
S(O)2C1-6烷基；
R17为氢、C1-6烷基或二(C1-4烷基)氨基磺酰基；R7为氢或C1-6烷基，其条件是虚线不代表一个键；R8为氢、C1-6烷基或Ar2CH2或Het1CH2；R9为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤基；或R8及R9可一起形成一个下式的二价基团
   -CH＝CH-         (c-1)，
   -CH2-CH2-        (c-2)，
   -CH2-CH2-CH2-    (c-3)，
   -CH2-O-          (c-4)，或
   -CH2-CH2-O-      (c-5)；Ar1为苯基、或被1或2个独立地选自卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或
三氟甲基的取代基取代的苯基；Ar2为苯基、或被1或2个独立地选自卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或
三氟甲基的取代基取代的苯基；且Het1为吡啶基、或被1或2个独立地选自卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧
基或三氟甲基的取代基取代的吡啶基。
在前述定义及下文中使用的卤基是氟、氯、溴及碘统称，C1-2烷基定义为甲基或乙基；C1-4烷基包括C1-2烷基及其含3至4个碳原子的更高碳同系基，例如丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基等；C1-6烷基包括C1-4烷基及其含5至6个碳原子的更高碳同系基，例如戊基、2-甲基丁基、己基、2-甲基戊基等；C2-6烯基定义为含一个双键且含2至6个碳原子的直链与支链烃基，例如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基等；C1-6烷二基定义为含1至6个碳原子的二价直链或支链烷二基例如亚甲基、1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基、1，5-戊二基、1，6-己二基及其支链异构物，“S(O)”指亚砜且“S(O)2”指砜。
本文所提到的酸加成盐指式(I)化合物可以形成的具有治疗活性无毒的酸加成盐形式，具有碱性的式(I)化合物可通过用适当的酸处理该碱性形式而转化成其药学上可被接受的酸加成盐，适当的酸包括例如无机酸类例如氢卤酸，例如氢氯酸或氢溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等酸类；或有机酸例如醋酸、丙酸、羟基醋酸、乳酸、丙酮酸、乙二酸、丙二酸、琥珀酸(丁二酸)、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲基磺酸、乙基磺酸、苯基磺酸、对甲苯基磺酸、环己氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、巴莫酸(pamoic)等酸类。
所称的酸加成盐也包括式(I)化合物可以形成的水合物及溶剂加成形式，此种形式为例如水合物、醇盐等。
本文中所称的式(I)化合物的立体化学异构形式，定义式(I)化合物可具有的全部异构形式，其由相同原子通过相同顺序的键完成键结但是有无法交换的不同三度空间结构。除非另外提到或说明，化合物的化学命名包括该化合物可具有的全部可能的立体化学异构物形式的混合物，该混合物可包括该化合物碱性分子结构的全部的非对掌异构物及/或对掌异构物，式(I)化合物的全部立体化学异构形式，不论是纯的或彼此的混合物都包含在本发明的范围内。
部分的式(I)化合物也可以其互变形式存在，此种形式虽然没有在上式中明确标示，但也包含在本发明的范围内。
在虚线不是代表一个键的那些化合物中，在喹唑啉酮部分3-位置上的氮可以有额外的键，也就是说基团R7，在虚线代表一个键的那些化合物中，该基团R7不存在。
当R8及R9一起形成一个式(c-4)或(c-5)的二价基团时，该二价基团中的CH2部分较宜连接至式(I)化合物的2-喹唑啉酮部分的氮原子。
不论在本文中何时使用，“式(I)化合物”的称呼指也包括药学上可被接受的酸加成盐类及全部的立体异构形式。
一组有价值的化合物为那些式(I)化合物其中适用下列一种或多种限制：a)R1及R2各独立地选自氢、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三卤甲基；尤其是氢、卤基或C1-4烷基；b)R3及R4一起各独立地选自氢、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三卤甲基；尤其是氢、卤基或C1-4烷基；c)R5为氢、羟基、卤基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、或式-NR11R12的基团其中R11为氢或C1-6烷基且R12为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基羰基；尤其是R5为氢、羟基、卤基或氨基；d)R6为式(b-1)或(b-2)的基团其中R16为氢或C1-6烷基且R17为C1-6烷基；e)R7为氢或C1-6烷基，其中虚线不是代表一个键；f)R8为氢、C1-6烷基或Het1CH2；g)R9为氢。
特别的化合物包括那些式(I)化合物其中X为氧，R1及R2各独立地选自氢、卤基或C1-4烷基；R3及R4一起各独立地选自氢、卤基或C1-4烷基；R5为氢、羟基、卤基或氨基；R6为式(b-1)或(b-2)的基团其中R16为氢或C1-4烷基且R17为C1-4烷基；R7为氢或C1-4烷基，其中虚线不是代表一个键；R8为氢、C1-4烷基或Het1CH2；且R9为氢。
较佳的化合物为那些式(I)化合物其中X为氧，R1为3-氯基，R2为氢，R3为4-氯基，R4为氢，R5为氢、C1-2烷基、卤基或氨基；R6为式(b-1)或(b-2)的基团其中R16为氢且R17为C1-2烷基；R7为氢或C1-2烷基，其中虚线不是代表一个键；R8为氢、C1-2烷基或Het1CH2；且R9为氢。
最佳的式(I)化合物为6-〔氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹唑啉酮；及6-〔氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-4-(3-氯苯基)-3，4-二氢-1，3-二甲基-2(1H)-喹唑啉酮；其立体异构形式及药学上可被接受的酸加成盐类。
制备式(I-a)化合物代表的其中R6为式(b-1)基团的式(I)化合物，通常可通过使用式(II)的中间物将式(III)的中间物N-烷基化，其中W为适当的离去基例如氯、溴、甲基磺酰氧基或苯基磺酰氧基。反应可在反应惰性溶剂例如乙腈中进行，且视需要在适当的碱例如碳酸钠、碳酸钾或三乙胺存在下。搅拌可增进反应速率，反应适宜在室温至回流温度范围下进行。
Figure A9880436600131
而且，制备式(I-a)化合物也可从式(IV)的中间物与式(V)的中间物的反应，其中Y为碳或硫，例如1，1′-羰基二咪唑。
Figure A9880436600132
该反应适宜在反应惰性溶剂例如四氢呋喃中进行，且视需要在碱例如氢化钠存在下，并在室温至反应混合物的回流温度范围下进行。
制备式(I-b-1)化合物代表的其中R6为式(b-2)基团，R5为羟基且R17为C1-6烷基的式(I)化合物，可通过使式(VI)的中间物酮与式(III-1)的中间物反应，该反应需要有适当的强碱例如丁基锂存在及在适当的溶剂例如四氢呋喃中，并在适当的硅烷衍生物例如三乙基氯硅烷存在下进行。在处理过程中将中间物硅烷衍生物水解，也可使用涉及类似于硅烷衍生物的保护基的其它步骤。
Figure A9880436600141
而且，制备式(I-b-2)化合物代表的其中R6为式(b-2)基团，R5为羟基且R17为氢的式(I)化合物，可通过使式(VI)的中间物酮与式(III-2)的中间物反应，其中PG为保护基例如磺酰基的二甲氨基磺酰基，其可在加成反应后去除。该反应的进行与式(I-b-1)化合物的制备类似，随后去除保护基PG，得到式(I-b-2)化合物。
式(I-c)化合物定义为式(I)化合物其中R7为氢且虚线不是代表一个键，可通过此项技艺中已知的氧化步骤例如在反应惰性溶剂例如二氯甲烷中用MnO2氧化，转化成式(I-d)化合物，其定义为式(I)化合物其中虚线代表一个键。
Figure A9880436600151
相反地，可使用此项技艺中已知的还原步骤例如在合适的溶剂例如甲醇中用氢硼化钠处理，将(I-d)化合物转化成式(I-c)化合物。
而且，可将式(I-c)化合物转化成式(I-c-1)化合物，用式R7-W1的试剂处理化合物(I-c)，其中W1为合适的离去基例如氯、溴、甲基磺酰氧基或苯基磺酰氧基，并使用上述的N-烷基化反应。
使式(I-b)化合物在适当的还原条件下例如在甲酰胺存在下在醋酸中搅拌，可将式(I-b)化合物转化成式(I-e)化合物，其定义为式(I)化合物其中R6为式(b-2)基团且R5为氢。
Figure A9880436600153
而且，通过使式(I-b)化合物与合适的卤化剂，如亚硫酰氯或三溴化磷反应，可将式(I-b)化合物转化成式(I-f)化合物其中R5为卤基，随后在反应惰性溶剂中用式H-NR11R12的试剂处理式(I-f)化合物，可得到式(I-g)化合物。
Figure A9880436600161
在适当的溶剂例如吡啶中，使定义为式(I)化合物其中X为氧的相对应式(I-h)化合物与例如五硫化磷或Lawesson氏试剂反应，可制备定义为式(I)化合物其中X为硫的式(I-i)化合物。
式(II-a)中间物为式(II)的一个中间物其中X为氧且R7及R8为氢，可从式(VII)中间物开始制备，该中间物(VII)其中n为2或3，可通过保护此项技艺中已知的酮成为缩酮而轻易地制备，式(VII)中间物与式(VIII)中间物在碱例如氢氧化钠存在下，在适当的溶剂例如甲醇中反应，通过在适当的催化剂例如Raney Nickel存在下将中间物(IX)氢化而如此得到的式(IX)中间物在异噁唑部分进行开环反应，随后用反应性羧酸衍生物例如三氯乙酰基氯或三氟乙酰基氯酰化，得到式(X)中间物，其在铵盐例如醋酸铵及适当的碱例如六甲基磷三酰胺(HMPT)存在下进行闭环反应。使式(X)中间物在酸性情形下随后用此项技艺中已知的还原剂例如氢硼化钠处理，得到式(XII)中间物，用适当的试剂例如甲基磺酰氧基氯或卤化剂例如POCl3或SOCl2处理式(XII)中间物，将式(XII)中间物的羟基转化成离去基W，得到式(II-a)中间物。
Figure A9880436600171
使用上述N-烷基化步骤，使式(XI)中间物与R8-W1反应，其中W1为适当的离去基例如氯、溴、甲基磺酰氧基或苯基磺酰氧基，可制备定义为式(II)化合物其中X为0且R7为氢的式(II-b)中间物。随后在适当溶剂例如甲醇中用例如氢硼化钠还原，并在酸性情形下水解，得到式(XIV)中间物，用甲基磺酰氧基氯或卤化剂例如SOCl2或POCl3处理，将中间物(XIV)的羟基转化成离去基W，得到式(II-b)中间物。
Figure A9880436600181
用此项技艺中已知的还原步骤，例如在反应惰性溶剂例如甲醇中，用氢硼化钠处理式(XIII)中间物，可制备定义为式(VI)中间物其中X为0且虚线不是代表一个键的式(VI-a)中间物，因而得到式(XV)中间物。用R7-W1其中W1为上述的离去基使中间物(XV)进行N-烷基化，随后在酸性情形下水解成式(VI-a)中间物。
Figure A9880436600182
而且，在水存在下用酸例如TiCl3水解式(IX)中间物，可制备定义为式(VI)中间物其中X为0且虚线代表一个键的式(VI-b)中间物。随后用反应性羧酸衍生物例如三氯乙酰基氯酰化，得到式(XVII)中间物，其在铵盐例如醋酸铵及适当的碱例如六甲基磷三酰胺(HMPT)存在下进行闭环反应，因而得到式(VI-b)中间物。
Figure A9880436600191
本发明中的式(I)化合物及部分中间物在其结构中含至少一个立体中心，此立体中心可用R或S构型代表。
根据上述方法制备的式(I)化合物通常为对照体的外消旋混合物，其可用此项技艺中已知的解离方法将其彼此分离。式(I)化合物的外消旋混合物通过与适当的手性酸反应，可转化成相对应的非对称异构性盐的形式，随后可将该非对称异构性盐的形式分离，例如通过选择性或分步结晶法并用碱从其中释出对称异构物，将式(I)化合物的对称异构性形式分离的另一种替代方法包括使用手性固相的液体层析法。该纯立体化学异构性的形式也可衍生自适当起始物质的纯立体化学异构性的形式，其条件是反应必须以立体专一性进行。如果需要特定的立体异构物，该化合物较宜用立体专一性的制备方法合成，这些方法较宜使用对映体纯的起始物质。
本发明提供一种方法，通过用有效量的本发明化合物，以控制细胞的不正常成长，包括变态的细胞。细胞的不正常成长指与正常规则化机制无关的细胞成长(例如丧失接触抑制)，此包括下列细胞的不正常成长：(1)表达活化的ras致癌基因的肿瘤细胞(肿瘤)；(2)其中ras蛋白质由于另一种原因的致癌突变而导致活化的肿瘤细胞；(3)其中发生异常ras活化的其它增殖性疾病的良性及恶性细胞。而且，文献中建议ras致癌基因不只通过在肿瘤细胞成长的直接效应而在活体内导致肿瘤细胞成长，而且也间接也就是说促进肿瘤引发的血管生成(Rak.J.et al.，Cancer Research，55，4575-4580，1995)，因此，药理学标的的突变ras致癌基因可通过抑制肿瘤引发的血管生成部分抑制活体内的固态肿瘤成长。
本发明也提供一种抑制肿瘤成长的方法，其通过将有效剂量的本发明化合物用至需要此种治疗的患者例如哺乳动物(且特别是人类)。具体地说，本发明提供一种方法，通过用有效剂量的本发明化合物，供抑制表达活化的ras致癌基因的肿瘤成长，可以抑制的肿瘤实例包括但不限于肺癌(例如腺癌)、胰癌(例如胰腺癌例如外分泌胰腺癌)、直肠癌(例如结肠直肠癌，例如直肠腺癌及直肠腺瘤)、淋巴的造血肿瘤(例如急性淋巴白血病、B-细胞淋巴瘤、Burkitt氏淋巴瘤)、骨髓性白血病(例如急性骨髓性白血病(AML))、甲状腺滤泡癌、脊髓发育不良征候群(MDS)、间充质源的肿瘤(例如纤维肉瘤急横纹肌肉瘤)、黑色素癌、畸胎癌、神经母细胞癌、神经胶质癌、皮肤的良性肿瘤(例如角质棘皮瘤)、乳癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌及皮肤癌。
本发明也提供一种方法供抑制包括良性及恶性的增殖性疾病，其中ras蛋白质由于基因的致癌突变而异常活化，也就是说ras基因本身没有被突变活化成致癌形式，该抑制是通过将有效剂量的本文所述的化合物用至需要此种治疗的患者而达成，例如，良性增殖疾病的神经纤维瘤病或其中由于突变或过度表达酪胺酸激酶致癌基因而活化ras的肿瘤，可使用本发明化合物抑制。
因而，本发明揭示式(I)化合物作为药剂有用途，及这些式(I)化合物制造药剂供治疗一或多种上述疾病的用途。
鉴于其有用的药理性质，本发明化合物可制成不同的药剂形式用于各用药目的。
制备本发明的药物组合物时，将有效剂量作为活性成分的碱或酸加成盐的特定化合物，与药学上可被接受的载剂掺混成紧密混合物，该载剂可决定于所要用药的制剂形式而有多种不同的形式，这些药剂组合物需要是单位剂量的形式，特别是适于供口服、经皮或不经肠道注射用药，例如在制备口服剂量形式的组合物时，可使用任何常用的药剂介质，在口服液体制剂例如悬浮液、糖浆、酏剂及溶液的情形下，可使用例如水、二醇类、油类、醇类等；在粉剂、丸剂、胶囊、及片剂的情形下，可使用固体载剂例如淀粉类、糖类、高岭土、润滑剂、粘着剂、分解剂等，因为其在用药上的方便性，片剂及胶囊代表最适宜的口服剂量单位形式，在此情形下明显地是使用固体药剂载剂。对于不经肠道的组合物，载剂通常包括无菌的水，至少是占大部分，虽然可包括其它的组合物例如供促进溶解度。注射用的溶液可例如制成其中载剂包括食盐水、葡萄糖溶液或食盐水与葡萄糖溶液的混合物，也可制成注射用的悬浮液，在此情形下可使用适当的液体载剂、悬浮剂等。在适于供经皮用药的组合物中，载剂可视需要含穿透促进剂及/或适当的湿化剂，并视需要结合少量的任何的适当添加剂，此添加剂在皮肤上不会引起明显的恶化效应，该添加剂可促进用药至皮肤及/或有助于制备所要的组合物，这些组合物可用不同的方式用药，例如以经皮肤的贴布、点剂或软膏。特别适宜将上述的药剂组合物调制成剂量单位形式，供用药的方便性及使剂量一致，在本文说明书及权利要求书中所称的剂量单位形式指适宜作为单位剂量使用的物理独立的单位，每个单位含经计算以产生所需医疗效应的预先计量的活性成分以及所需的药剂载剂，此种剂量单位形式的实例为片剂(包括刻痕或包衣的片剂)、胶囊、丸剂、粉剂包装、糯米纸囊剂、注射用的溶液或悬浮液等，及其分离的多重剂量。
熟悉此技术者从本文所陈述的测试结果将可很容易地决定出有效剂量，一般而言，预期的有效剂量为0.01毫克/千克至100毫克/千克体重，更适宜为0.05毫克/千克至10毫克/千克体重，适宜将所需用药的剂量在一天内的适当间隔下分成二、三、四或更多的次剂量，该次剂量可调制成单位剂量形式，例如每单位剂量形式含0.05至500毫克，且尤其是0.1至200毫克的活性成分。
下列实例用于说明本发明。实验部分A.制备中间物
以下“THF”指四氢呋喃，“DIPE”指二异丙醚，“DCM”指二氯甲烷，“DMF”指N，N-二甲基甲酰胺且“ACN”指乙腈。
部分式(I)化合物的绝对立体化学构型没有经实验测定，在这些情形下先分离出的立体化学异构形式称为“A”且第二个分离出的称为“B”，没有进一步参照实际的立体化学构型。实例A.1a)  将(4-氯苯基)(4-硝基苯基)甲酮(0.0382摩尔)，1，2-乙
二醇(90.0764摩尔)及4-甲基苯基磺酸单水合物96％(0.19摩
尔)在甲基苯(150毫升)中的混合物在Dean Stark装置中搅拌
及回流24小时，依序用K2CO3(10％)及水清洗混合物，有机层
经干燥、过滤并蒸发，产物不再纯化而直接使用，得到11.42克
(98％)的2-(4-氯苯基)-2-(4-硝基苯基)-1，3-二氧
戊环(中间物1)。b)  依序将氢氧化钠(0.818摩尔)及3-氯苯基乙腈(0.294摩尔)
添加至中间物(1)(0.164摩尔)在甲醇(200毫升)的溶液中，
使混合物在室温下搅拌过夜，用水将混合物淬火并用DCM萃取，
有机层经干燥、过滤并蒸干，使残留物从DIPE中再结晶，得到47.3
克(70％)的3-(3-氯苯基)-5-〔2-(4-氯苯基)-1，3
-二氧戊环-2-基〕-2，1-苯并异噁唑(中间物2)。c)  将在甲醇(200毫升)中的中间物(2)(0.0381摩尔)用Raney
镍(15克)作为催化剂在室温及3×105Pa(3巴)压力的Parr装
置中氢化5小时，消耗氢气后，将催化剂过滤并将过滤液蒸干，
产物不再纯化而直接使用，得到15.7克的〔2-氨基-5-〔2-(4
-氯苯基)-1，3-二氧戊环-2-基〕苯基〕(3-氯苯基)甲酮
(中间物3)。d)  将在DCM(400毫升)中的中间物(3)(0.098摩尔)在5-
10℃下搅拌，在5-10℃的温度下逐滴加入三氯乙酰氯(0.12摩尔)
历时15分钟，在5-10℃的温度下逐滴加入三乙胺(0.12摩尔)
历时20分钟，使反应混合物在5-10℃下再搅拌1小时，加入水
(250毫升)并持续搅拌5分钟，将有机层分离、干燥、过滤并将
溶剂蒸发，在玻璃过滤器上通过硅胶纯化残留物(溶离液：DCM)，
收集所要的溶离份并将溶剂蒸发，使残留物在CAN中搅拌，过滤
并干燥，得到46.5克(85％)的三氯-N-〔2-(3-氯苯基)
-4-〔2-(4-氯苯基)-1，3-二氧戊环-2-基〕苯基〕乙酰
胺(中间物4)。e)  将中间物(4)(0.078摩尔)及醋酸铵(0.156摩尔)在六甲基磷
酸三酰胺(HMPT)(300毫升)的混合物在100℃下搅拌3小时，
使反应混合物冷却，倒入冰水(1500毫升)中并导致沉淀，将沉
淀物过滤并用水清洗，将产物溶解在DCM中，将有机层分离、干
燥、过滤并将溶剂蒸发，在玻璃过滤器上通过硅胶纯化残留物三
次(溶离液：CH2Cl2/CH3OH 97/3，然后95/5)，收集所要的溶
离份并将溶剂蒸发，使残留物在回流的异丙醇(200毫升)中搅拌，
使混合物冷却并将产生的沉淀物过滤，用DIPE清洗并干燥，得到
26克(76％)的4-(3-氯苯基)-6-〔2-(4-氯苯基)-1，3
-二氧戊环-2-基〕-2(1H)-喹唑啉酮(中间物5，熔点
219.5℃)。f)  将中间物(5)(0.052摩尔)在3当量浓度氢氯酸(250毫升)及
甲醇(250毫升)的混合物搅拌并回流2小时，使反应混合物冷却，
加入水(250毫升)并将所得的沉淀物过滤，用水、异丙醇及DIPE
清洗后干燥，得到19.4克(94.4％)的6-(4-氯苯甲酰基)-4
-(3-氯苯基)-2(1H)-喹唑啉酮(中间物6，熔点256.4℃)。g)  将中间物(6)(0.005摩尔)在甲醇(50毫升)的混合物搅拌并
在冰浴(5-10℃)中冷却，逐滴加入氢硼化钠(0.007摩尔)历
时15分钟(首先导致溶解，经15分钟后开始沉淀)，使混合物
在室温下搅拌1小时，用1当量浓度HCl将混合物酸化，将沉淀
物过滤，用DIPE清洗后干燥，得到1.6克(80％)的(±)-4-
(3-氯苯基)-6-〔(4-氯苯基)羟甲基〕-3，4-二氢-2(1H)
-喹唑啉酮(中间物7，熔点231.4℃)。h)  将中间物(7)(0.013摩尔)在DCM(60毫升)的混合物在室温
下搅拌，逐滴加入亚硫酰基氯(0.065摩尔)历时15分钟，使反
应混合物在室温下搅拌3小时，导致溶解，将溶剂蒸发，加入甲
苯并在旋转蒸发器中共沸，得到5.4克的(±)-6-〔氯(4-氯
苯基)甲基〕-4-(3-氯苯基)-3，4-二氢-2(1H)-喹唑
啉酮(中间物8)。实例A.2a)  将中间物(5)(0.0455摩尔)在DMF(500毫升)的混合物在室
温及N2气流下搅拌，逐份加入氢化钠在矿物油中的分散液(50％，
0.0455摩尔)，搅拌反应混合物直到停止释出气体，逐滴加入甲
基碘(0.0455摩尔)并使所得的反应混合物在室温下搅拌14小时，
将溶剂蒸发，加入甲苯并在旋转蒸发器中共沸，使粗油在DCM(300
毫升)中搅拌，用水(2×250毫升)清洗、干燥、过滤并将溶剂
蒸发，在硅胶上通过管柱层析法纯化残留物(溶离液：DCM)，
收集所要的溶离份并将溶剂蒸发，得到16.7克(80％)的4-
(3-氯苯基)-6-〔2-(4-氯苯基)-1，3-二氧戊环-2-
基〕-1-甲基-2(1H)-喹唑啉酮(中间物9)。b)  将中间物(9)(0.037摩尔)在甲醇(300毫升)的混合物在室
温下搅拌，逐滴加入氢氯酸(0.75摩尔)并使所得的反应混合物
搅拌并回流1小时，然后冷却至室温并用DCM(2×250毫升)
萃取，将分离后的有机层干燥、过滤并将溶剂蒸发，在DIPE中
碾制残留物，将沉淀物过滤，用DIPE(100毫升)清洗并干燥(真
空；60℃；14小时)，得到12.6克(83％)的6-(4-氯苯甲
酰基)-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹唑啉酮(中
间物10)。实例A.3a)  将中间物(10)(0.031摩尔)在甲醇(150毫升)的悬浮液在室
温下搅拌，逐份加入氢硼化钠(0.062摩尔)(最高上升温度为
5℃)，使反应混合物在室温下搅拌2小时，将沉淀物过滤，用水
(50毫升)、异丙醇(100毫升)及DIPE(100毫升)清洗、然
后干燥(真空；50℃)，得到11.5克(90％)的(±)-4-(3
-氯苯基)-6-〔(4-氯苯基)羟甲基〕-3，4-二氢-1-甲
基-2(1H)-喹唑啉酮(中间物11)。b)  将DCM(0.0556摩尔)逐滴添加至中间物(11)(0.028摩尔)
在DCM(100毫升)的混合物，使反应混合物搅拌并回流2小时，
将溶剂蒸发，加入甲苯并在旋转蒸发器中共沸，得到12.09克的
(±)-6-〔氯(4-氯苯基)甲基〕-4-(3-氯苯基)-3，4
-二氢-1-甲基-2(1H)-喹唑啉酮(中间物12)。实例A.4a)  将中间物(9)(0.0122摩尔)在甲醇(50毫升)中的溶液冷却至
5℃，逐份加入氢硼化钠(0.0122摩尔)并将混合物在5℃下放置
30分钟，将混合物倒入冰水中，过滤沉淀物，用水清洗并干燥，
得到5.4克(98％)的(±)-4-(3-氯苯基)-6-〔2-(4
-氯苯基)-1，3-二氧戊环-2-基〕-3，4-二氢-1-甲基-
2(1H)-喹唑啉酮(中间物13)。b)  将中间物(13)(0.0107摩尔)在0℃及N2气流下溶解在DMF
(50毫升)中，加入氢化钠(80％)在矿物油中的悬浮液(0.013
摩尔)并将混合物在0℃下放置30分钟，逐滴加入甲基碘(0.0215
摩尔)并将混合物在0℃下放置1小时，将混合物倒入冰水中，
过滤沉淀物，用水清洗并溶解在DCM中，将有机层干燥，过滤
并将溶剂蒸发，得到6.2克的(±)-4-(3-氯苯基)-6-〔2
-(4-氯苯基)-1，3-二氧戊环-2-基〕-3，4-二氢-1，3-
二甲基-2(1H)-喹唑啉酮(中间物14)。c)  将中间物(14)(0.0259摩尔)在醋酸(75毫升)、水(20毫升)
及THF(10毫升)中的混合物搅拌并回流过夜，将溶剂蒸发，
使残留物溶解在DCM中并用K2CO3(10％)清洗，将有机层倾析、
干燥、过滤并将溶剂蒸发，得到11克(100％)的产物，使一部
分样品从2-丙酮/DIPE中结晶，将沉淀物过滤并干燥，得到1.5
克的(±)-6-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)-3，4-
二氢-1，3-二甲基-2(1H)-喹唑啉酮(中间物15)。实例A.5a)  将中间物(5)(0.0175摩尔)在DMF(80毫升)中的混合物在
冰浴及氮气流下冷却，逐份加入氢化钠(80％在油中，0.0228摩
尔)并将混合物在低温下搅拌30分钟后水解，过滤沉淀物，用水
清洗并溶解在DCM中，干燥、过滤并将溶剂蒸干，在硅胶上经
由管柱层析法纯化残留物(溶离液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH
99/1/0.1)，得到2.9克(33.3％)的4-(3-氯苯基)-6-〔2
-(4-氯苯基)-1，3-二氧戊环-2-基〕-1-(乙氧基甲基)
-2(1H)-喹唑啉酮(中间物16)。b)  将中间物(16)(0.0058摩尔)在甲醇(50毫升)的溶液在冰
水中冷却，逐份加入氢硼化钠(0.0058摩尔)，使混合物在低温
下搅拌30分钟，然后倒入冰水中并用DCM萃取，将有机层分离、
干燥、过滤并将溶剂蒸干，得到2.9克(100％)的(±)-4-
(3-氯苯基)-6-〔2-(4-氯苯基)-1，3-二氧戊环-2-
基〕-1-(乙氧基甲基)-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮(中
间物17)。c)  将中间物(17)(0.0058摩尔)在DMF(30毫升)中的混合物
在冰浴及氮气流下冷却，加入氢化钠(80％在油中，0.007摩尔)
并将混合物在低温下搅拌30分钟，逐滴加入甲基碘(0.007摩尔)，
使混合物在低温下搅拌1小时，然后使其温热至室温，水解并加
入水，过滤沉淀物，用水清洗并溶解在DCM中，干燥，过滤并
将溶剂蒸干，得到3克(100％)的(±)-4-(3-氯苯基)-
6-〔2-(4-氯苯基)-1，3-二氧戊环-2-基〕-1-(乙氧
基甲基)-3，4-二氢-3-甲基-2(1H)-喹唑啉酮(中间物18)。d)  将中间物(18)(0.0058摩尔)在HCl(30毫升)及THF(30
毫升)中的混合物搅拌并回流过夜，加入冰使其冷却，用NH3(水
溶液)碱化并用DCM萃取，将有机层分离、干燥、过滤并将溶
剂蒸干，将残留物溶解在2-丙酮及DIPE中，将沉淀物过滤、
清洗并干燥，得到2.2克(91.6％)的(±)-6-(4-氯苯甲酰
基)-4-(3-氯苯基)-3，4-二氢-3-甲基-2(1H)-喹
唑啉酮(中间物19)。e)  将氢硼化钠(0.0053摩尔)添加至中间物(19)(0.0053摩尔)
在甲醇(20毫升)及THF(20毫升)且先在冰浴中冷却(5℃)
的混合物，使混合物在5℃下搅拌30分钟，倒入冰水中并用DCM
萃取，将有机层分离、干燥、过滤并将溶剂蒸干，得到2.2克(100
％)的(±)-4-(3-氯苯基)-6-〔(4-氯苯基)羟甲基〕
-3，4-二氢-3-甲基-2(1H)-喹唑啉酮(中间物20)。f)  将亚硫酰氯(10毫升)逐滴添加至中间物(20)(0.005摩尔)
在DCM(50毫升)且先在冰浴中冷却(5℃)的混合物，使混合
物在室温下搅拌1小时，将溶剂蒸干，产物不再纯化而直接使用，
定量地得到(±)-6-〔氯(4-氯苯基)甲基〕-4-(3-氯
苯基)-3，4-二氢-3-甲基-2(1H)-喹唑啉酮(中间物21)。B.  制备最终的产物实例B.1
将中间物(8)(0.013摩尔)，咪唑(0.039摩尔)及碳酸钾(0.04摩尔)在ACN(75毫升)中的混合物搅拌并回流3小时，将溶剂蒸发，在水中搅拌残留物并用DCM萃取此混合物，将分离后的有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发，在玻璃过滤器上通过硅胶纯化残留物(溶离液：CH2Cl2/CH3OH 95/5)，收集所要的溶离份并将溶剂蒸发，在硅胶上通过管柱层析法纯化残留物(溶离液：CH2Cl2/CH3OH/(CH3OH/NH3)95/2.5/2.5)，收集所要的纯溶离份并将溶剂蒸发，使残留物在乙醚(50毫升)中搅拌，过滤并干燥，得到2.6克(44.5％)的(±)-4-(3-氯苯基)-6-〔(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基甲基〕-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮(化合物8)；熔点177.1℃。实例B.2
将1-甲基咪唑(0.073摩尔)在THF(110毫升)中的混合物在N2气流下冷却至-70℃，逐滴加入正丁基锂在己烷中的溶液(1.6摩尔浓度)(45.6毫升)，使混合物在-70℃下搅拌30分钟，加入氯三乙基硅烷(0.073摩尔)。使混合物慢慢温热至室温并再冷至-70℃。滴加正丁基锂己烷溶液(1.6M)(45.6ml)。将混合物在-70℃搅拌1小时，然后使其上升至-15℃后再度冷却至-70℃，加入中间物(10)(0.061摩尔)在THF(100毫升)中的混合物，使混合物在-70℃下搅拌30分钟，然后使其上升至0℃，水解，用醋酸乙酯萃取并倒出，将有机层干燥、过滤并将溶剂蒸干，在硅胶上通过管柱层析法纯化残留物(溶离液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH)93/7/0.5)，得到9.5克的产物，使此产物从2-丙酮/CAN中再结晶，将沉淀物过滤，用乙醚清洗并干燥，得到2克的(±)-4-(3-氯苯基)-6-〔(4-氯苯基)羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-1-甲基-2(1H)-喹唑啉酮单水合物(化合物4)。实例B.3
将化合物(8)(0.0045摩尔)及氧化锰(IV)(0.05摩尔)在DCM(50毫升)中的混合物在室温下搅拌18小时，通过硅藻土过滤混合物，用CH2Cl2/CH3OH 90/10清洗硅藻土，将过滤液蒸发，在玻璃过滤器上通过硅胶纯化残留物(溶离液：CH2Cl2/CH3OH 95/5，收集所要的溶离份并将溶剂蒸发，在硅胶上通过管柱层析法纯化残留物(溶离液：CH2Cl2/CH3OH 95/5)并从ACN(25毫升)中再结晶，过滤沉淀物，用DIPE清洗并干燥，得到1克(50％)的(±)-4-(3-氯苯基)-6-〔(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基甲基〕-2(1H)-喹唑啉酮(化合物1；熔点255.1℃)。实例B.4
在5℃下将氢硼化钠(0.003摩尔)逐份添加至化合物(4)(0.003摩尔)在甲醇(30毫升)的混合物，使混合物在5℃下搅拌30分钟后水解，用DCM萃取并倾析，将有机层干燥、过滤并将溶剂蒸发，在硅胶上通过管柱层析法纯化残留物(溶离液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH)，收集纯的溶离份并将溶剂蒸发，使残留物从乙醚结晶，将沉淀物过滤并干燥，得到1克的(±)-4-(3-氯苯基)-6-〔(4-氯苯基)羟基(1-甲基)-1H-咪唑-5-基〕甲基〕-3，4-二氢-1-甲基-2(1H)-喹唑啉酮(化合物13)。实例B.5
将氢化钠在矿物油中的分散液(60％)(0.0047摩尔)在N2气流下逐份添加至化合物(9)(0.0043摩尔)在DMF(40毫升)的混合物，使混合物在室温下搅拌30分钟，逐滴加入甲基碘(0.0047摩尔)在DMF(10毫升)的溶液并使所得的反应混合物在室温下搅拌过夜，将反应混合物倒入水(200毫升)中，用甲苯(3×100毫升)萃取此混合物，将分离后的有机层干燥、过滤并将溶剂蒸发，在硅胶上通过管柱层析法纯化残留物(溶离液：醋酸乙酯/CH3OH/(CH3OH/NH3)90/5/5)，收集纯的溶离份并将溶剂蒸发，在硅胶上通过管柱层析法纯化此溶离份(溶离液：CH3Cl2/CH3OH 100/0，20分钟后改成90/10，125毫升/分钟)，收集纯的溶离份并将溶剂蒸发，得到0.370克(18％)的(±)-4-(3-氯苯基)-6-〔(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基甲基〕-3，4-二氢-1，3-二甲基-2(1H)-喹唑啉酮(化合物10)。实例B.6
将氢化钠在矿物油中的分散液(60％)(0.01122摩尔)在N2气流下逐份添加至化合物(1)(0.0051摩尔)在DMF(40毫升)的混合物，使混合物在室温下搅拌30分钟，逐滴加入4-(氯甲基)吡啶盐酸盐(0.00561摩尔)在DMF(5毫升)的溶液并使所得的反应混合物在室温下搅拌整个周末，将反应混合物倒入水中并用甲苯萃取此混合物，将分离后的有机层干燥、过滤并将溶剂蒸发，在硅胶上通过管柱层析法纯化残留物(溶离液：CH2Cl2/CH3OH/(CH3OH/NH3)90/5/5)，收集纯的溶离份并将溶剂蒸发，在Kromasil RP-18上通过高效能液相层析法纯化此溶离份(100埃，10微米，5cm DAC；溶离液：(0.5％NH4OAc在H2O中)/CH3OH/CH3CN 47/25/28体积/体积)，收集纯的溶离份并将溶剂蒸发，用DCM萃取水性残留物，将分离后的有机层干燥、过滤并将溶剂蒸发，得到0.900克(32.8％)的(±)-4-(3-氯苯基)-6-〔(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基甲基〕-1-(4-吡啶基甲基)-2(1H)-喹唑啉酮(化合物3，熔点61.4℃)。实例B.7
将化合物(4)(0.0069摩尔)在甲酰胺(34毫升)及醋酸(68毫升)的混合物在160℃下搅拌24小时，然后倒入冰水中并用散浓NH3水溶液碱化，将沉淀物过滤，用水清洗并溶解在DCM中，将有机层分离、干燥、过滤并将溶剂蒸干，在硅胶上通过管柱层析法纯化残留物(溶离液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.2)，收集纯的溶离份并将溶剂蒸发，使残留物从2-丙酮/DIPE结晶，将沉淀物过滤并干燥，得到0.85克的(±)-4-(3-氯苯基)-6-〔(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-3，4-二氢-1-甲基-2(1H)-喹唑啉酮(化合物14)。实例B.8
将化合物(4)(0.01摩尔)在低温下添加至亚硫酰氯(50毫升)，使混合物在40℃下搅拌2小时，将溶剂蒸干，产物不再纯化而直接使用，得到5.46克的(±)-6-〔(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹唑啉酮单盐酸盐(化合物6)。实例B.9
将氢氧化铵(50毫升)冷却至5℃，加入化合物(6)(0.01摩尔)在THF(50毫升)的溶液，使混合物在室温下搅拌2小时，然后在60℃下搅拌30分钟后冷却，加入醋酸乙酯，倾析混合物，将有机层干燥、过滤并将溶剂蒸干，在硅胶上通过管柱层析法纯化残留物(溶离液：甲苯/异丙醇/NH4OH 75/25/2)，收集纯的溶离份并将溶剂蒸发，使残留物从DCM及乙醚结晶，将沉淀物过滤并干燥，得到1.1克的(±)-6-〔氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹唑啉酮(化合物7)。实例B.10
a)将中间物(21)(0.0146摩尔)、2-苯基咪唑(0.0219摩尔)及碳酸钾(0.0438摩尔)在ACN(80毫升)中的混合物搅拌并回流4小时，将溶剂蒸干，使残留物溶解在DCM及水中，将有机层分离干燥、过滤并将溶剂蒸干，产物不再纯化而直接使用，得到(±)-4-(3-氯苯基)-6-〔(4-氯苯基)(2-苯基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-2-甲氧基喹唑啉(中间体22)和(±)-4-(3-氯苯基)-6-〔(4-氯苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-2-甲氧基喹唑啉(中间物23)的混合物。
b)将中间物(22)及(23)(0.0146摩尔)在HCl(3当量浓度，10毫升)及THF(100毫升)的混合物搅拌并回流3小时，然后倒入冰水中并用醋酸乙酯萃取，将有机层分离、干燥、过滤并将溶剂蒸干，在硅胶上通过管柱层析法纯化残留物(溶离液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH95/5/0.5)，收集两个纯的溶离份并将其溶剂蒸发，第一个溶离份从ACN、2-丙酮及DIPE结晶，得到1.2克(15.8％)的(±)-4-(3-氯苯基)-6-〔(4-氯苯基)(2-苯基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-2(1H)-喹唑啉酮(化合物19，熔点170℃)，第二个溶离份溶解在2-丙酮及DIPE并转化成乙二酸盐(1∶1)，得到0.8克(8.7％)的(±)-4-(3-氯苯基)-6-〔(4-氯苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-2(1H)-喹唑啉酮乙二酸盐(1∶1)单水合物(化合物20，熔点197℃)。
表F-1至F-4列出的化合物根据上述其中一个实例的方法制备表F-1： 表F-2：
化合物号 实例号   R1   R3   R5   R8     物理数据
  4567  B.2B.3B.8B.9   3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl   4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl   OHHClNH2   CH3CH3CH3CH3           .H2O(1∶1)乙二酸盐(1∶1).H2O(1∶2).HCl(1∶1)-
表F-3：
Figure A9880436600321
化合物号 实例号   R1   R3   R5   R7   R8     R16  P物理数据ata
 89101118  B.1B.1B.5B.5B.1   3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl   4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl   HHHHH   HHCH3CH2CH3CH3    HCH3CH3CH3H     HHHH2-苯基  mp.177.1℃mp.111.5℃-mp.115.8℃mp.236℃
表F-4：
化合物号 实例号     R1     R3     R5     R7     R8     物理数据
  121314151617  B.2B.4B.7B.7B.8B.9     3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl     4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl     OHOHHHClNH2     CH3HHCH3CH3CH3     CH3CH3CH3CH3CH3CH3   ----.HCl(1∶1)(A)
C.药理实例实例C.1：Ras-变性细胞显型逆转测试
将活性的致癌基因例如ras基因植入小鼠NIH 3T3细胞，将细胞转化成变性显型，细胞变成肿瘤性，在半固体介质中显现与细胞附著无关的成长并丧失接触抑制性，丧失接触抑制性产生细胞培养物，其不再形成均匀的单层，反而细胞堆积多细胞的结，并在塑胶组织培养盘中生长成非常高饱和密度，例如蛋白质法呢基转化酶抑制剂的药剂可逆转培养物中的细胞，将ras变性的显型回复成均匀的单层成长模式，此逆转可通过计数组织培养盘中的细胞数目而轻易地监测，变性细胞与逆转成未变性的显型细胞比较，可达到更高的细胞数，逆转变性显型的化合物将可在含有ras基因突变的肿瘤中产生抗肿瘤效应。方法：
在组织培养物中，在被T24活化的人类H-ras基因变性的NIH 3T3监测化合物，将细胞以每槽(9.6平方厘米表面积)含200,000细胞的初始密度植入6-槽组织培养盘，将测试化合物立即添加至含3.0微升体积DMSO的3.0毫升细胞成长介质，使细胞成长介质中的DMSO最终浓度为0.1％，在浓度为5、10、50、100及500毫微摩尔浓度下使用测试化合物以及经DMSO处理的媒剂对照组，(如果在5毫微摩尔浓度下观察到高活性，可在更低的浓度下进行测试化合物的测试)，使细胞增殖72小时，然后将细胞分离至1.0毫升胰蛋白酶-EDTA细胞解离介质并在Coulter粒子计数器中计数。测量：
使用Coulter粒子计数器测量以每槽的细胞数表示的细胞数，全部的细胞计数都减除200,000以校正最初的细胞输入密度，测试化合物细胞计数＝〔用测试化合物培养的细胞的细胞计数-200,000〕
Figure A9880436600331
化合物5、7、14及15的IC50低于500毫微摩尔浓度。

Claims (10)

1.一种式(I)的化合物
Figure A9880436600021
其药学上可被接受的酸加成盐类或立体化学异构物形式，其中：虚线代表视需要选用的键；X为氧或硫；R1及R2各彼此独立地为氢、羟基、卤基、氰基、C1-6烷基、三卤甲基、
三卤甲氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷
氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、氨基C1-6烷氧基、单-或二
(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基、Ar1、Ar1C1-6烷基、Ar1氧基或
Ar1C1-6烷氧基；R3及R4各彼此独立地为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、Ar1
氧基、C1-6烷硫基、二(C1-6烷基)氨基、三卤甲基或三卤甲氧
基；R5为氢、卤基、C1-6烷基、氰基、卤基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰
基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫
基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、
C1-6烷基羰基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、单-或二(C1-6烷基)
氨基C1-6烷基、Ar1、Ar1C1-6烷氧基C1-6烷基、或为下式的基团
               -OR10         (a-1)，
               -SR10         (a-2)，
               -NR11R12      (a-3)，其中R10为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar1、Ar1C1-6烷基、C1-6烷
氧基羰基C1-6烷基、或式-Alk-OR13或-Alk-NR14R15的基团；
R11为氢、C1-6烷基、Ar1或Ar1C1-6烷基；
R12为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氨
基羰基、Ar1、Ar1C1-6烷基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、Ar1羰基、
Ar1C1-6烷基羰基、氨基羰基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基羰基、
羟基、C1-6烷氧基、氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基羰
基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、或式-Alk-OR13
或-Alk-NR14R15的基团；
其中Alk为C1-6烷二基；
R13为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、羟基C1-6烷基、Ar1或Ar1C1-6烷基；
R14为氢、C1-6烷基、Ar1或Ar1C1-6烷基；
R15为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar1或Ar1C1-6烷基；R6为下式的基团
Figure A9880436600031
其中R16为氢、卤基、Ar1、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基
C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、C1-6烷氧基羰基、
C1-6烷硫基C1-6烷基、C1-6烷基S(O)C1-6烷基或C1-6烷基
S(O)2C1-6烷基；
R17为氢、C1-6烷基或二(C1-4烷基)氨基磺酰基；R7为氢或C1-6烷基，其条件是虚线不代表一个键；R8为氢、C1-6烷基或Ar2CH2或Het1CH2；R9为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤基；或R8及R9可一起形成一个下式的二价基团
-CH＝CH-                (c-1)，
-CH2-CH2-               (c-2)，
-CH2-CH2-CH2-           (c-3)，
-CH2-O-        (c-4)，或
-CH2-CH2-O-    (c-5)；Ar1为苯基、或被1或2个独立地选自卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或
三氟甲基的取代基取代的苯基；Ar2为苯基、或被1或2个独立地选自卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或
三氟甲基的取代基取代的苯基；且Het1为吡啶基、或被1或2个独立地选自卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧
基或三氟甲基的取代基取代的吡啶基。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1及R2各独立地选自氢、卤基或C1-4烷基；R3及R4一起各独立地选自氢、卤基或C1-4烷基；R5为氢、羟基、卤基或氨基；R6为式(b-1)或(b-2)的基团其中R16为氢或C1-4烷基且R17为C1-4烷基；R7为氢或C1-4烷基，此时虚线不是代表一个键；R8为氢、C1-4烷基或Het1CH2；且R9为氢。
3.根据权利要求1或2任一项的化合物，其中X为氧，R1为3-氯基，R2为氢，R3为4-氯基，R4为氢，R5为氢、C1-2烷基、卤基或氨基；R6为式(b-1)或(b-2)的基团其中R16为氢且R17为C1-2烷基；R7为氢或C1-2烷基，此时虚线不是代表一个键； R8为氢、C1-2烷基或HetCH2 ；且R9为氢。
4.根据权利要求1的化合物，其中化合物为
6-〔氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹唑啉酮；或
6-〔氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-4-(3-氯苯基)-3，4-二氢-1，3-二甲基-2(1H)-喹唑啉酮；其立体异构形式及药学上可被接受的酸加成盐类。
5.一种药学组合物，其中含药学上可被接受的载剂及作为活性成分的有效治疗剂量的根据权利要求1至4任一项的化合物。
6.一种制备根据权利要求5的药学组合物的方法，其将作为活性成分的根据权利要求1至4任一项的化合物与药学上可被接受的载剂密切地混合。
7.一种式(XI)的化合物
Figure A9880436600051
其酸加成盐或立体化学异构形式，其中n为2或3且R1、R2、R3、R4及R9相同于根据权利要求1的定义。
8.根据权利要求1至4任一项的化合物作为药剂的用途。
9.一种制备式(I)化合物的方法，其中
a)使用式(II)的中间物将式(III)的中间物N-烷基化，反应
  是在反应惰性溶剂且视需要在适当的碱存在下进行，得到式
  (I-a)的化合物：
Figure A9880436600052
b)式(IV)的中间物与式(V)的化合物反应，得到式(I-a)
  的化合物：
c)使式(VI)的中间物酮与式(III-1)或(III-2)的中间物
在适当的强碱及在适当的硅烷衍生物存在下反应，随后视需要将保护基PG去除，得到式(I-b-1)或(I-b-2)的化合物：
Figure A9880436600061
其中在上述反应式中，虚线及基团X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及R16相同于根据权利要求1的定义且W为适当的离去基；
d)或根据此项技艺中已知的转化反应将式(I)化合物彼此转化；
  或如果必要时，将式(I)化合物转化成药学上可被接受的酸
  加成盐，或相反地用碱将式(I)化合物的酸加成盐转化成自
  由态碱形式；且如果必要时，制备其立体化学异构形式。
10.一种制备根据权利要求7的式(XI)化合物的方法，其中式(X)的中间物在铵盐及适当的碱存在下环化；
Figure A9880436600062
其中在上述反应式中，n为2或3且R1、R2、R3、R4及R9相同于根据权利要求1的定义；或根据此项技艺中已知的转化反应将式(XI)化合物彼此转化；或如果必要时，将式(XI)化合物转化成药学上可被接受的酸加成盐，或相反地用碱将式(XI)化合物的酸加成盐转化成自由态碱形式；如果必要时，制备其立体化学异构形式。
CN98804366A 1997-04-25 1998-04-17 具抑制法呢基转化酶作用的喹唑啉酮类 Expired - Lifetime CN1094937C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97201259 1997-04-25
EP97201259.5 1997-04-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1252800A true CN1252800A (zh) 2000-05-10
CN1094937C CN1094937C (zh) 2002-11-27

Family

ID=8228267

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN98804366A Expired - Lifetime CN1094937C (zh) 1997-04-25 1998-04-17 具抑制法呢基转化酶作用的喹唑啉酮类

Country Status (22)

Country Link
US (2) US6177432B1 (zh)
EP (1) EP0977750B1 (zh)
JP (1) JP4308919B2 (zh)
KR (1) KR100520401B1 (zh)
CN (1) CN1094937C (zh)
AT (1) ATE366250T1 (zh)
AU (1) AU738628B2 (zh)
BR (1) BR9809398A (zh)
CA (1) CA2288140C (zh)
CZ (1) CZ296959B6 (zh)
DE (1) DE69838025T2 (zh)
ES (1) ES2289783T3 (zh)
HU (1) HUP0001122A3 (zh)
IL (1) IL130363A (zh)
NO (1) NO317576B1 (zh)
NZ (1) NZ336233A (zh)
PL (1) PL190944B1 (zh)
RU (1) RU2205831C2 (zh)
SK (1) SK146199A3 (zh)
TR (1) TR199902606T2 (zh)
WO (1) WO1998049157A1 (zh)
ZA (1) ZA983504B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103275085A (zh) * 2013-05-30 2013-09-04 温州大学 一种喹唑啉并喹唑啉酮化合物及其合成方法和用途

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK146199A3 (en) * 1997-04-25 2000-06-12 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyltransferase inhibiting quinazolinones
KR100674122B1 (ko) 1998-07-06 2007-01-26 얀센 파마슈티카 엔.브이. 관절증 치료용 파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제
US6316436B1 (en) 1998-12-08 2001-11-13 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
WO2000034437A2 (en) 1998-12-08 2000-06-15 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
PT1140935E (pt) * 1998-12-23 2003-10-31 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados da quinolina 1,2-ciclizada
KR20010077400A (ko) * 2000-02-02 2001-08-17 성재갑 에프타아제 저해제인 엘비42908과 타(他) 항암제와의조합에 의한 항암치료제
US20030027839A1 (en) * 2000-02-04 2003-02-06 Palmer Peter Albert Farnesyl protein transferase inhiitors for treating breast cancer
ES2293972T3 (es) 2000-02-24 2008-04-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Regimen de dosificacion que comprende un inhibidor de la farnesil proteina transferasa para el tratamiento del cancer.
US20030212008A1 (en) * 2000-02-29 2003-11-13 Palmer Peter Albert Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with further anti-cancer agents
EP1261341A2 (en) * 2000-02-29 2002-12-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with camptothecin compounds
CA2397253A1 (en) * 2000-02-29 2001-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor anthracycline derivatives
AU2001239275A1 (en) * 2000-02-29 2001-09-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor podophyllotoxin derivatives
AU2001246478A1 (en) * 2000-02-29 2001-09-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with taxane compounds
CA2397694A1 (en) * 2000-02-29 2001-09-07 Janssen Pharmaceutica Inc. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations
AU2001235496A1 (en) * 2000-02-29 2001-09-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor alkylating agents
AU2001256166A1 (en) * 2000-02-29 2001-09-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor nucleoside derivatives
WO2001064226A2 (en) * 2000-02-29 2001-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with platinum compounds
US20030022918A1 (en) * 2000-02-29 2003-01-30 Horak Ivan David Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with an her2 antibody
WO2001064196A2 (en) * 2000-02-29 2001-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with vinca alkaloids
JO2361B1 (en) * 2000-06-22 2006-12-12 جانسين فارماسيوتيكا ان. في Enaniumer 1,2-anylated quinoline inhibitor for the transporter - farnesyl
WO2002024683A1 (en) * 2000-09-25 2002-03-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting 6-[(substituted phenyl)methyl]-quinoline and quinazoline derivatives
EP1322635B1 (en) * 2000-09-25 2006-03-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting quinoline and quinazoline derivatives as farnesyl transferase inhibitors
JP4974439B2 (ja) * 2000-09-25 2012-07-11 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ファルネシルトランスフェラーゼを阻害する６−ヘテロシクリルメチルキノリノン誘導体
AU2002220559A1 (en) * 2000-09-25 2002-04-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinoline and quinazoline derivatives
DE60139080D1 (de) 2000-11-21 2009-08-06 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyltransferase hemmende benzoheterocyclische derivate
US20040044032A1 (en) * 2000-11-28 2004-03-04 End David William Farnesyl protein transfer inhibitors for the treatment of inflammatory bowel disease
ATE319704T1 (de) * 2000-12-27 2006-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyltransferase hemmende, in der 4-stellung substituierte chinolin- und chinazolinderivate
WO2002064142A1 (en) * 2001-02-15 2002-08-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with antiestrogen agents
SK287807B6 (sk) 2001-03-12 2011-10-04 Janssen Pharmaceutica N. V. Spôsob prípravy 4-(3-chlórfenyl)-6-[(4-chlórfenyl)hydroxy(1- metyl-1H-imidazol-5-yl)metyl]-1-metyl-2(1H)-chinolinónu
US20020177575A1 (en) * 2001-05-04 2002-11-28 Ward Wakeland Identification of farnesyl-protein transferase as a target for systemic lupus erythematosus therapies
EP1458720B1 (en) * 2001-12-19 2009-03-18 Janssen Pharmaceutica N.V. 1,8-annelated quinoline derivatives substituted with carbon-linked triazoles as farnesyl transferase inhibitors
FR2837201A1 (fr) * 2002-03-18 2003-09-19 Servier Lab Nouveaux composes derives de la quinazoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU2003223970B2 (en) 2002-03-22 2008-03-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzylimidazolyl substituted 2-quinoline and quinazoline derivatives for use as farnesyl transferase inhibitors
ES2271574T3 (es) 2002-04-15 2007-04-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivados triciclicos de quinazolina inhibidores de la farnesiltransferasa, sustituidos con imidazoles o triazoles enlazados al carbono.
US20030125268A1 (en) * 2002-08-28 2003-07-03 Rybak Mary Ellen Margaret Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor anthracycline derivatives
US20050272722A1 (en) * 2004-03-18 2005-12-08 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
US20070293539A1 (en) * 2004-03-18 2007-12-20 Lansbury Peter T Methods for the treatment of synucleinopathies
US20060106060A1 (en) * 2004-03-18 2006-05-18 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies (Lansbury)
EP1732549A4 (en) * 2004-03-18 2009-11-11 Brigham & Womens Hospital METHOD FOR THE TREATMENT OF SYNUCLEINOPATHIES
US20050272068A1 (en) * 2004-03-18 2005-12-08 The Brigham And Women's Hospital, Inc. UCH-L1 expression and cancer therapy
EP1744751A4 (en) * 2004-03-18 2010-03-10 Brigham & Womens Hospital TREATMENT OF SYNUCLEINOPATHIES
EP1655289A1 (en) * 2004-11-04 2006-05-10 Embl Quinazoline derivatives, process for their preparation, their use as antimitotics and pharmaceutical compositions comprising said derivatives
EP1815247B1 (en) 2004-11-05 2013-02-20 Janssen Pharmaceutica NV Therapeutic use of farnesyltransferase inhibitors and methods of monitoring the efficacy thereof
US20060194821A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-31 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compounds inhibiting the aggregation of superoxide dismutase-1
AR054252A1 (es) 2005-04-19 2007-06-13 Smithkline Beecham Cork Ltd Composicion farmaceutica oral que contiene sales de ditosilato de 4-quinazolinamina
US20060281788A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
CA2634598A1 (en) 2005-12-23 2007-07-05 Link Medicine Corporation Treatment of synucleinopathies
EP2021335B1 (en) 2006-04-20 2011-05-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic compounds as inhibitors of c-fms kinase
MX2008013530A (es) 2006-04-20 2009-01-14 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores de c-fms cinasa.
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
US7820649B2 (en) 2006-09-11 2010-10-26 N.V. Organon Quinazolinone and isoquinolinone acetamide derivatives
JO3240B1 (ar) 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
US8232402B2 (en) * 2008-03-12 2012-07-31 Link Medicine Corporation Quinolinone farnesyl transferase inhibitors for the treatment of synucleinopathies and other indications
US7932036B1 (en) 2008-03-12 2011-04-26 Veridex, Llc Methods of determining acute myeloid leukemia response to treatment with farnesyltransferase
CA2743717A1 (en) * 2008-11-13 2010-05-20 Link Medicine Corporation Azaquinolinone derivatives and uses thereof
US20100331363A1 (en) * 2008-11-13 2010-12-30 Link Medicine Corporation Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor
US20110060005A1 (en) * 2008-11-13 2011-03-10 Link Medicine Corporation Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor
JP5733841B2 (ja) * 2009-06-25 2015-06-10 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド 神経学的および精神的障害の治療のための複素環式化合物
CN106244707A (zh) 2010-07-28 2016-12-21 维里德克斯有限责任公司 急性髓细胞性白血病应答法尼基转移酶抑制剂治疗的测定方法
JOP20180012A1 (ar) 2012-08-07 2019-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد
US9303046B2 (en) 2012-08-07 2016-04-05 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of heterocyclic ester derivatives
PT3277842T (pt) 2015-08-17 2019-09-05 Kura Oncology Inc Métodos de tratamento de doentes com cancro usando inibidores da farnesiltransferase
EA201991091A1 (ru) 2016-11-03 2019-11-29 Способы лечения пациентов со злокачественными новообразованиями с применением ингибиторов фарнезилтрансферазы
WO2019113269A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors
CN112423754A (zh) 2018-03-05 2021-02-26 奥克梅斯制药爱尔兰有限公司 阿立哌唑的给药策略
US20220143006A1 (en) 2019-03-15 2022-05-12 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2002864C (en) * 1988-11-29 1999-11-16 Eddy J. E. Freyne (1h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives
US5646154A (en) * 1992-10-07 1997-07-08 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Pharmaceutical compositions for inhibiting the formation of tumor necrosis factor
TW321649B (zh) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
SK146199A3 (en) * 1997-04-25 2000-06-12 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyltransferase inhibiting quinazolinones

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103275085A (zh) * 2013-05-30 2013-09-04 温州大学 一种喹唑啉并喹唑啉酮化合物及其合成方法和用途
CN103275085B (zh) * 2013-05-30 2015-04-08 温州大学 一种喹唑啉并喹唑啉酮化合物及其合成方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
PL190944B1 (pl) 2006-02-28
CZ371799A3 (cs) 2000-02-16
IL130363A0 (en) 2000-06-01
WO1998049157A1 (en) 1998-11-05
SK146199A3 (en) 2000-06-12
NO995169L (no) 1999-12-27
BR9809398A (pt) 2000-06-13
NZ336233A (en) 2001-01-26
TR199902606T2 (xx) 2000-07-21
DE69838025T2 (de) 2008-05-08
DE69838025D1 (de) 2007-08-16
HUP0001122A2 (hu) 2001-04-28
ES2289783T3 (es) 2008-02-01
KR20000069560A (ko) 2000-11-25
ZA983504B (en) 1999-10-25
US6177432B1 (en) 2001-01-23
CZ296959B6 (cs) 2006-08-16
US6358961B1 (en) 2002-03-19
CA2288140A1 (en) 1998-11-05
RU2205831C2 (ru) 2003-06-10
AU738628B2 (en) 2001-09-20
CN1094937C (zh) 2002-11-27
CA2288140C (en) 2007-04-03
ATE366250T1 (de) 2007-07-15
EP0977750A1 (en) 2000-02-09
PL336468A1 (en) 2000-06-19
EP0977750B1 (en) 2007-07-04
NO317576B1 (no) 2004-11-15
AU7646098A (en) 1998-11-24
KR100520401B1 (ko) 2005-10-12
JP4308919B2 (ja) 2009-08-05
HUP0001122A3 (en) 2002-03-28
NO995169D0 (no) 1999-10-22
IL130363A (en) 2002-08-14
JP2001522364A (ja) 2001-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1094937C (zh) 具抑制法呢基转化酶作用的喹唑啉酮类
CN1148183C (zh) 具有抗肿瘤作用的吲哚基-3-乙醛酸衍生物
CN1177833C (zh) 取代的间二氮杂萘衍生物
CN1128797C (zh) 抑制法呢基转移酶的经n－或c－键结的咪唑类取代的1,8－相并合的喹啉酮衍生物类
CN1178938C (zh) 1,2-稠合的喹啉衍生物
CN1101392C (zh) 抑制法呢基蛋白质转移酶的(咪唑－5－基)甲基－2－喹啉酮衍生物
CN1165535C (zh) 抑制胃酸分泌的咪唑并吡啶衍生物
CN1247567C (zh) 2－氨基－3－烷基嘧啶酮衍生物作为GSK3β抑制剂
CN1058010C (zh) 有7－(4－氨基甲基－3－肟)吡咯烷取代基的新喹啉羧酸衍生物和其制法
CN1129597C (zh) 杂环化合物和以其为有效成分的抗肿瘤剂
CN1023700C (zh) 芳族及杂环甲酰胺衍生物抗肿瘤剂的制备
CN1454211A (zh) 作为Xa因子抑制剂的含氮杂双环化合物
CN1674898A (zh) 作为促旋酶和 /或拓扑异构酶 i v的抑制剂用于治疗细菌感染的 2 －脲基－6－杂芳基－3 h－苯并咪唑－4－羧酸衍生物和相关化合物
CN1093707A (zh) 亚乙烯基氮杂吲哚衍生物及其制备方法
CN1287487A (zh) 氨基苯氧基乙酸衍生物和含有它们的药用组合物
CN1209127A (zh) 三环酰胺类用于抑制g－蛋白功能及治疗增生疾病
CN101061112A (zh) 作为c－Kit原癌基因抑制剂的（螺环基酰氨基）氨基噻吩化合物
CN1238770A (zh) 为法呢基蛋白转移酶抑制剂的三环抗肿瘤化合物
CN1250544C (zh) 吡啶并芳基苯基噁唑烷酮抗菌剂和相关组合物及方法
CN1751033A (zh) 双环杂环类,含所述化合物的药物制剂，其用途及制备方法
CN1610683A (zh) 作为磷酸酶抑制剂的嘧啶并三嗪
CN1198158A (zh) 作为酪氨酸激酶抑制剂的双环4－芳烷基氨基嘧啶衍生物
CN1930151A (zh) 将dna的特定碱基序列烷基化的新吲哚衍生物和使用其的烷基化剂以及药剂
CN1267302A (zh) 用作法呢基蛋白转移酶抑制剂的苯并(5.6)环庚并吡啶化合物
CN1083453C (zh) 作为多种药剂抗性调节剂的稠合的咪唑衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20021127

CX01 Expiry of patent term