CN1454211A - 作为Xa因子抑制剂的含氮杂双环化合物 - Google Patents

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CN1454211A
CN1454211A CN00819731A CN00819731A CN1454211A CN 1454211 A CN1454211 A CN 1454211A CN 00819731 A CN00819731 A CN 00819731A CN 00819731 A CN00819731 A CN 00819731A CN 1454211 A CN1454211 A CN 1454211A
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I·C·亚各布森
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Abstract

本发明一般涉及式A和B的含氮杂双环化合物，它们是胰蛋白酶样的丝氨酸蛋白酶，尤其是Xa因子的抑制剂，涉及含有该化合物的药用组合物以及使用该化合物作为抗凝药治疗和预防血栓栓塞性疾病的方法。

Description

作为Xa因子抑制剂的含氮杂双环化合物
发明领域
本发明一般涉及含氮杂双环化合物，它们是胰蛋白酶样的丝氨酸蛋白酶，特别是Xa因子抑制剂，涉及含有这些化合物的药用组合物，以及将这些化合物用作抗凝剂以治疗和预防血栓栓塞性疾病的方法。
发明背景
WO 98/28269描述了下式的Xa因子抑制剂：其中M环除含有J外，还含有0-3个N原子，J为N或NH，及D在相对于E上的G的间位或对位被取代。然而，WO 98/28269未公开类似于本发明的那些含有杂双环的化合物。
WO 98/57951描述了下式的Xa因子抑制剂：
Figure A0081973100172
其中D环选自-CH2N＝CH-、-CH2CH2N＝CH-、含有0-2个选自N、O和S的杂原子的5-6元芳族系，E环含有0-2个N原子和M为包括吡唑和三唑在内的多种环。然而，WO 98/57951未公开类似于本发明的那些含有杂双环的化合物。
WO 98/57937描述了下式的Xa因子抑制剂：其中D环为苯基或吡啶基和M为包括吡唑和三唑在内的多种环。然而，WO 98/57937未公开类似于本发明的那些含有杂双环的化合物。
PCT/US98/26427描述了下式的Xa因子抑制剂：其中M环除含有J外，还含有0-3个N原子，J为N或NH，及D在相对于E上的G的邻位被取代。然而，PCT/US98/26427未公开类似于本发明的那些含有杂双环的化合物。
激活的Xa因子(其主要的实际作用为由凝血酶原的有限的蛋白水解而产生凝血酶)在最终的凝血的通常途径中在连接内源性激活机制和外源性激活的机制上具有重要位置。凝血酶为所述途径中产生血纤蛋白凝块的最终的丝氨酸蛋白酶，由于凝血酶原酶复合物(Xa因子、V因子、Ca2+和磷脂)的形成使凝血酶从其前体中的产生得到扩增。因为计算得知一分子的Xa因子可以产生138个分子的凝血酶(Elodi，S.，Varadi，K.：Optimization of conditions for the catalytic effect ofthe factor IXa-factor VIII Complex：Probable role of the complex in theamplification of blood coagulation.Thromb.Res.1979，15，617-629)，因此在间断血液凝固系统中抑制Xa因子比使凝血酶失活更有效。
因此，需要Xa因子的有效和特异性的抑制剂作为治疗血栓栓塞性疾病的有潜在价值的治疗药。因此，需要发现新的Xa因子抑制剂。
                    本发明概述
因此，本发明的一个目的是提供用作Xa因子抑制剂的新的含氮杂双环化合物或其药学上可接受的盐或前药。
本发明的另一个目的是提供含有药学上可接受的载体和治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐或其前药形式的药用组合物。
本发明的另一个目的是提供治疗血栓栓塞性疾病的方法，该方法包括给予需要此治疗的宿主治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐或其前药形式。
本发明的另一个目的是提供用于治疗的新的双环化合物。
本发明的另一个目的是提供新的双环化合物在制备治疗血栓栓塞性疾病的药物中的用途。
从下列详述中显而易见的这些和其它的目的已由发明人的这样一个发现所实现，即式A和式B化合物或其药学上可接受的盐或其前药形式为有效的Xa因子抑制剂：
Figure A0081973100191
               优选的实施方案的详述
[1]因此，在一个实施方案中，本发明提供新的式A或式B化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐：G为式I或II的基团：
Figure A0081973100201
D环选自-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2N＝CH-、-CH2CH2N＝CH-及含0-2个选自N、O和S的杂原子的5-6元芳族系；当D环存在时，它可由0-2个R取代，条件是，当D环未被取代时，
它含有至少一个杂原子；E选自由0-1个R取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基；R选自Cl、F、Br、I、OH、C1-3烷氧基、NH2、NH(C1-3烷基)、
N(C1- 3烷基)2、CH2NH2、CH2NH(C1-3烷基)、CH2N(C1-3烷基)2、
CH2CH2NH2、CH2CH2NH(C1-3烷基)和CH2CH2N(C1-3烷基)2；或者D环不存在；当D环不存在时，E环选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，且E环可由Ra和Rb取代；Ra选自H、F、Cl、Br、I、SR3、CO2R3、NO2、(CH2)tOR3、C1-4烷基、
OCF3、CF3、C(O)NR7R8和(CR8R9)tNR7R8；Rb选自F、Cl、Br、I、OH、C1-3烷氧基、CN、C(＝NR8)NR7R9、
NHC(＝NR8)NR7R9、NR8CH(＝NR7)、C(O)NR7R8、(CR8R9)tNR7R8、
SH、C1-3烷基-S、S(O)R3b、S(O)2R3a、S(O)2NR2R2a、OCF3及含
有1-4个选自N、O和S的杂原子的并由Rc取代的5-6元杂芳
族系；或者Ra和Rb结合形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基；Rc选自OH、SH、C1-3烷氧基、C1-3硫代烷氧基、NH2、NH(C1-3烷基)、
N(C1-3烷基)2、CH2NH2、CH2NH(C1-3烷基)、CH2N(C1-3烷基)2、
CH2CH2NH2、CH2CH2NH(C1-3烷基)和CH2CH2N(C1-3烷基)2；Z为N或CR1a；R1a不存在或选自-(CH2)r-R1c、-CH＝CH-R1c、NCH2R1d、OCH2R1d、
SCH2R1d、NH(CH2)2(CH2)tR1c、O(CH2)2(CH2)tR1c和
S(CH2)2(CH2)tR1c；R1b不存在或选自-(CH2)r-R1c、-CH＝CH-R1c、NCH2R1d、OCH2R1d、
SCH2R1d、NH(CH2)2(CH2)tR1c、O(CH2)2(CH2)tR1c和
S(CH2)2(CH2)tR1c；或者R1a和R1b，当二者均存在时，与它们连接的原子一起形成由0-2
个R4取代的饱和、部分饱和或不饱和5-8元环，所述环含有0-2
个选自N、O和S的杂原子；R1c选自H、C1-3烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-CHO、(CF2)rCF3、(CH2)rOR2、
NR2R2a、C(O)R2c、OC(O)R2、(CF2)rCO2R2c、S(O)pR2b
NR2(CH2)rOR2、CH(＝NR2c)NR2R2a、NR2C(O)R2b、NR2C(O)NHR2b、
NR2C(O)2R2a、OC(O)NR2aR2b、C(O)NR2R2a、C(O)NR2(CH2)rOR2、
SO2NR2R2a、NR2SO2R2b、由0-2个R4取代的C3-6碳环基以及含
有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-2个R4取代的5-10元
杂环系；R1d选自H、CH(CH2OR2)2、C(O)R2c、C(O)NR2R2a、S(O)R2b、S(O)2R2b
和SO2NR2R2a；R2，在每次出现时，选自H、CF3、C1-6烷基、苄基、由0-2个R4b取
代的C3-6碳环基、由0-2个R4b取代的C3-6碳环-CH2-残基，及含
有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-2个R4b取代的5-6元
杂环系；R2a，在每次出现时，选自H、CF3、C1-6烷基、苄基、由0-2个R4b取
代的C3-6碳环基以及含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-
2个R4b取代的5-6元杂环系；R2b，在每次出现时，选自CF3、C1-4烷氧基、C1-6烷基、苄基、由0-2
个R4b取代的C3-6碳环基以及含有1-4个选自N、O和S的杂原
子并由0-2个R4b取代的5-6元杂环系；R2c，在每次出现时，选自CF3、OH、C1-4烷氧基、C1-6烷基、苄基、
由0-2个R4b取代的C3-6碳环基以及含有1-4个选自N、O和S
的杂原子并由0-2个R4b取代的5-6元杂环系；或者R2和R2a与它们连接的原子一起结合形成由0-2个R4b取代的5
或6元饱和、部分饱和或不饱和环，该环还含有另外0-1个选
自N、O和S的杂原子；R3，在每次出现时，选自H、C1-4烷基和苯基；R3a，在每次出现时，选自H、C1-4烷基和苯基；R3b，在每次出现时，选自H、C1-4烷基和苯基；R3c，在每次出现时，选自C1-4烷基和苯基；A为由0-2个R4取代的2-5元的连接基团并选自C2-4亚烷基、C2-4亚
链烯基、(CH2)uO(CH2)u、(CH2)uNH(CH2)u、(CH2)uC(O)(CH2)u、
(CH2)uC(O)O(CH2)u、(CH2)uOC(O)(CH2)u、(CH2)uC(O)NH(CH2)u、
(CH2)uNHC(O)(CH2)u、(CH2)uS(O)p(CH2)u、(CH2)uSO2NH(CH2)u
和(CH2)uNHSO2(CH2)u，前提为A形成不为N-O或N-S的键；A1为由0-2个R4取代的2-5元的连接基团并选自C2-4亚烷基、C2-4亚
链烯基、(CH2)uO(CH2)u、(CH2)uNH(CH2)u、(CH2)uC(O)(CH2)u、
(CH2)uC(O)O(CH2)u、(CH2)uOC(O)(CH2)u、(CH2)uC(O)NH(CH2)u、
(CH2)uNHC(O)(CH2)u、(CH2)uS(O)p(CH2)u、(CH2)uSO2NH(CH2)u
和(CH2)uNHSO2(CH2)u，前提为A1形成不为N-O或N-S的键；或者CH2-A1基团由选自C＝CH-NH、C＝CH-O和C＝CH-S的基团置
换；B选自：
X-Y、NR2R2a、C(＝NR2)NR2R2a、NR2C(＝NR2)NR2R2a、由0-2个
R4a取代的C3-10碳环基以及含有1-4个选自N、O和S的杂原子
并由0-2个R4a取代的5-10元杂环系；X选自C1-4亚烷基、-CR2(CR2R2b)(CH2)t-、-C(O)-、-C(＝NR1d)-、
-CR2(NR1dR2)-、-CR2(OR2)-、-CR2(SR2)-、-C(O)CR2R2a、
-CR2R2aC(O)、-S(O)p-、-S(O)pCR2R2a、-CR2R2aS(O)p-、-S(O)2NR2-、
-NR2S(O)2-、-NR2S(O)2CR2R2a、-CR2R2aS(O)2NR2、
-NR2S(O)2NR2、-C(O)NR2、-NR2C(O)-、-C(O)NR2CR2R2a-、
-NR2C(O)CR2R2a-、-CR2R2aC(O)NR2、-CR2R2aNR2C(O)-、
-NR2C(O)O-、-OC(O)NR2、-NR2C(O)NR2、-NR2、-NR2CR2R2a、
-CR2R2aNR2、O、-CR2R2aO-和-OCR2R2a-；Y选自：
(CH2)rNR2R2a，前提为X-Y不形成N-N、O-N或S-N键，
由0-2个R4a取代的C3-10碳环基，和含有1-4个选自N、O和S
的杂原子并由0-2个R4a取代的5-10元杂环系；R4，在每次出现时，选自H、＝O、(CH2)rOR2、F、Cl、Br、I、C1-4烷
基、-CN、NO2、(CH2)rNR2R2a、(CH2)rC(O)R2c、NR2C(O)R2b、
C(O)NR2R2a、NR2C(O)NR2R2a、CH(＝NR2)NR2R2a、
CH(＝NS(O)2R5)NR2R2a、NHC(＝NR2)NR2R2a、
C(O)NHC(＝NR2)NR2R2a、SO2NR2R2a、NR2SO2NR2R2a、NR2SO2-
C1-4烷基、NR2SO2R5、S(O)pR5、(CF2)rCF3、NCH2R1d、OCH2R1d、
SCH2R1d、N(CH2)2(CH2)tR1c、O(CH2)2(CH2)tR1c和
S(CH2)2(CH2)tR1c；R4’，在每次出现时，选自H、＝O、(CH2)rOR2、F、Cl、Br、I、C1-4
烷基、-CN、NO2、(CH2)rNR2R2a、(CH2)rC(O)R2c、NR2C(O)R2b、
C(O)NR2R2a、SO2NR2R2a和(CF2)rCF3；R4a，在每次出现时，选自H、＝O、(CH2)rOR2、(CH2)r-F、(CH2)r-Br、
(CH2)r-Cl、Cl、Br、F、I、C1-4烷基、-CN、NO2、(CH2)rNR2R2a、
(CH2)rC(O)R2c、NR2C(O)R2b、C(O)NR2R2a、C(O)NH(CH2)2NR2R2a、
NR2C(O)NR2R2a、CH(＝NR2)NR2R2a、NHC(＝NR2)NR2R2a、
SO2NR2R2a、NR2SO2NR2R2a、NR2SO2-C1-4烷基、C(O)NHSO2-C
1- 4烷基、NR2SO2R5、S(O)pR5和(CF2)rCF3；或者一个R4a为含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-1个R5取
代的5-6元芳杂环；R4b，在每次出现时，选自H、＝O、(CH2)rOR3、F、Cl、Br、I、C1-4
烷基、-CN、NO2、(CH2)rNR3R3a、(CH2)rC(O)R3、(CH2)rC(O)OR3c、
NR3C(O)R3a、C(O)NR3R3a、NR3C(O)NR3R3a、CH(＝NR3)NR3R3a、
NR3C(＝NR3)NR3R3a、SO2NR3R3a、NR3SO2NR3R3a、NR3SO2-C1-4
烷基、NR3SO2CF3、NR3SO2-苯基、S(O)pCF3、S(O)p-C1-4烷基、
S(O)p-苯基和(CF2)rCF3；R5，在每次出现时，选自CF3、C1-6烷基、由0-2个R6取代的苯基和
由0-2个R6取代的苄基；R6，在每次出现时，选自H、OH、(CH2)rOR2、卤代基、C1-4烷基、CN、
NO2、(CH2)rNR2R2a、(CH2)rC(O)R2b、NR2C(O)R2b、
NR2C(O)NR2R2a、CH(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH2、SO2NR2R2a、
NR2SO2NR2R2a和NR2SO2C1-4烷基；R7，在每次出现时，选自H、OH、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷
氧基、C1-4烷氧基羰基、(CH2)n-苯基、C6-10芳氧基、C6-10芳氧基
羰基、C6-10芳甲基羰基、C1-4烷基羰基氧基C1-4烷氧基羰基、C
6- 10芳基羰基氧基C1-4烷氧基羰基、C1-6烷基氨基羰基、苯基氨基
羰基和苯基C1-4烷氧基羰基；R8，在每次出现时，选自H、C1-6烷基和(CH2)n-苯基；或者R7和R8结合形成含有另外0-1个选自N、O和S的杂原子的5
或6元饱和环；R9，在每次出现时，选自H、C1-6烷基和(CH2)n-苯基；n，在每次出现时，选自0、1、2和3；m，在每次出现时，选自0、1和2；p，在每次出现时，选自0、1和2；r，在每次出现时，选自0、1、2和3；s，在每次出现时，选自0、1和2；t，在每次出现时，选自0、1、2和3；及u，在每次出现时，选自0、1、2和3。
[2]在一个优选的实施方案中，本发明提供新的化合物，其中所述化合物选自：G选自以下基团：
Figure A0081973100261
A为由0-2个R4取代的3-5元的连接基团并选自C2-4亚烷基、
(CH2)uO(CH2)u、(CH2)uNH(CH2)u、(CH2)uC(O)(CH2)u、
(CH2)uC(O)O(CH2)u、(CH2)uOC(O)(CH2)u、(CH2)uC(O)NH(CH2)u、
(CH2)uNHC(O)(CH2)u、(CH2)uS(O)p(CH2)u、(CH2)uSO2NH(CH2)u
和(CH2)uNHSO2(CH2)u，前提为A形成不为N-O或N-S的键；A1为由0-2个R4取代的3-5元的连接基团并选自C2-4亚烷基、
(CH2)uO(CH2)u、(CH2)uNH(CH2)u、(CH2)uC(O)(CH2)u、
(CH2)uC(O)O(CH2)u、(CH2)uOC(O)(CH2)u、(CH2)uC(O)NH(CH2)u、
(CH2)uNHC(O)(CH2)u、(CH2)uS(O)p(CH2)u、(CH2)uSO2NH(CH2)u
和(CH2)uNHSO2(CH2)u，前提为A1形成不为N-O或N-S的键；或者CH2-A1基团由选自C＝CH-NH和C＝CH-O的基团置换；B选自：H、Y、X-Y；X选自C1-4亚烷基、-C(O)-、-C(＝NR)-、-CR2(NR2R2a)-、-C(O)CR2R2a、
-CR2R2aC(O)、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-C(O)NR2CR2R2a、
-NR2C(O)CR2R2a-、-CR2R2aC(O)NR2、-CR2R2aNR2C(O)-、
-NR2C(O)NR2、-NR2-、-NR2CR2R2a-、-CR2R2aNR2、O、-CR2R2aO-
和-OCR2R2a-；Y为NR2R2a，前提为X-Y不形成N-N或O-N键，或者Y选自下列由0-2个R4a取代的碳环和杂环系之一：环丙基、环
戊基、环己基、苯基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、呋
喃基、吗啉基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基、异噁唑
基、异噁唑啉基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二
唑基、噻二唑基、三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-
噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-
噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-
三唑基、1，3，4-三唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、吲哚基、
苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并异噁唑
基、苯并异噻唑基和异吲唑基；或者Y选自下列双环杂芳环系：
Figure A0081973100271
Figure A0081973100272
和 K选自O、S、NH和N；及S为0。
[3]在一个更优选的实施方案中，本发明提供新的化合物，其中所述化合物选自：G选自以下基团：
Figure A0081973100281
A为由0-2个R4取代的3-5元的连接基团并选自C2-4亚烷基、
(CH2)uO(CH2)u、(CH2)uNH(CH2)u、(CH2)uC(O)(CH2)u、
(CH2)uC(O)O(CH2)u、(CH2)uOC(O)(CH2)u、(CH2)uC(O)NH(CH2)u、
(CH2)uNHC(O)(CH2)u、(CH2)uSO2NH(CH2)u和
(CH2)uNHSO2(CH2)u，前提为A形成不为N-O或N-S的键；A1为由0-2个R4取代的3-5元的连接基团并选自C2-4亚烷基、
(CH2)uO(CH2)u、(CH2)uNH(CH2)u、(CH2)uC(O)(CH2)u、
(CH2)uC(O)NH(CH2)u、(CH2)uNHC(O)(CH2)u、(CH2)uSO2NH(CH2)u
和(CH2)uNHSO2(CH2)u，前提为A1形成不为N-O或N-S的键；
及
或者，CH2-A1基团由选自C＝CH-NH和C＝CH-O的基团置换。
[4]在一个甚至更优选的实施方案中，本发明提供新的化合物，其中：G选自：A为由0-2个R4取代的3-5元的连接基团并选自C2-4亚烷基、
(CH2)uO(CH2)u、(CH2)uNH(CH2)u、(CH2)uC(O)(CH2)u、
(CH2)uC(O)O(CH2)u和(CH2)uOC(O)(CH2)u，前提为A形成不为N-O
或N-S的键；A1为由0-2个R4取代的3-5元的连接基团并选自C2-4亚烷基、
(CH2)uO(CH2)u、(CH2)uNH(CH2)u、(CH2)uC(O)(CH2)u、
(CH2)uC(O)NH(CH2)u、(CH2)uNHC(O)(CH2)u、(CH2)uSO2NH(CH2)u
和(CH2)uNHSO2(CH2)u，前提为A1形成不为N-O或N-S的键；
及或者，CH2-A1基团由选自C＝CH-NH和C＝CH-O的基团置换。
[5]在一个更加优选的实施方案中，本发明提供新的化合物，其中：B选自X-Y、苯基、吡咯烷基、吗啉基、1，2，3-三唑基和咪唑基，并由0-1个R4a取代；R2，在每次出现时，选自H、CH3、CH2CH3、环丙基甲基、环丁基
和环戊基；R2a，在每次出现时，为H或CH3；或者R2和R2a与它们所连接的原子一起，结合形成由0-2个R4b取代
的吡咯烷；R4，在每次出现时，选自OH、(CH2)rOR2、卤代基、C1-4烷基、(CH2)rNR2R2a
和(CF2)rCF3；R4a选自C1-4烷基、CF3、(CH2)rNR2R2a、S(O)pR5、SO2NR2R2a和1-CF3-
四唑-2-基；R4b，在每次出现时，选自H、CH3和OH；R5，在每次出现时，选自CF3、C1-6烷基、苯基和苄基；A为由0-2个R4取代的3-5元的连接基团并选自C2-4亚烷基、
(CH2)uO(CH2)u、(CH2)uNH(CH2)u和(CH2)uC(O)(CH2)u，前提为A
形成不为N-O或N-S的键；A1为由0-2个R4取代的3-5元的连接基团并选自C2-4亚烷基、
(CH2)uO(CH2)u、(CH2)uNH(CH2)u、(CH2)uC(O)(CH2)u、
(CH2)uC(O)NH(CH2)u、(CH2)uNHC(O)(CH2)u、(CH2)uSO2NH(CH2)u
和(CH2)uNHSO2(CH2)u，前提为A1形成不为N-O或N-S的键；
及或者，CH2-A1基团由选自C＝CH-NH和C＝CH-O的基团置换；X为CH2或C(O)；Y选自吡咯烷基和吗啉基；及r，在每次出现时，选自0、1和2。
[6]在一个更优选的实施方案中，本发明提供新的化合物，其中：B选自：2-(氨基磺酰基)苯基、2-(甲氨基磺酰基)苯基、1-吡咯烷基羰
基、2-(甲磺酰基)苯基、2-(N，N-二甲氨基甲基)苯基、2-(N-吡咯
烷基甲基)苯基、1-甲基-2-咪唑基、2-甲基-1-咪唑基、2-(二甲氨
基甲基)-1-咪唑基、2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基、2-(N-(环
丁基)氨基甲基)苯基、2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基和2-(N-(3-羟
基吡咯烷基)甲基)苯基。
[7]在一个甚至更加优选的实施方案中，本发明提供选自以下的新的化合物：1-[[1-[3-(氨基甲基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-5-[2-(氨基磺酰基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚；1-[[1-[3-(氨基亚氨基甲基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-5-[2-(氨基磺酰基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚；1-[[1-[3-氰基-4-氟代苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-5-[2-(氨基磺酰基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚；1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-5-[2-(氨基磺酰基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚；1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3-二氢-5-[2-(甲基磺酰基)苯基]-1H-吲哚；1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3-二氢-5-[2-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吲哚；1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3-二氢-5-[3-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吲哚；1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3-二氢-5-[(2’-二甲基氨基甲基)咪唑-1-基]-二氢吲哚；1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3，4，5-四氢-7-[2-(氨基磺酰基)苯基]-苯并氮杂；1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3-二氢-6-[2-(甲基磺酰基)苯基]-1H-喹啉-4-酮；1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3-二氢-6-[2-(甲基磺酰基)苯基]-1H-喹啉；4-[[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3-二氢-7-[2-(甲基磺酰基)苯基]-2H-1，4-苯并噁嗪；1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-4-[2-(甲基磺酰基)苯基]-3-吲哚；5-[2-(氨基磺酰基)苯基]-2，3-二氢-1-[[1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-1H-吲哚；5-[2-(氨基磺酰基)苯基]-1-[[1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-1H-吲哚；1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-6-[2-(氨基磺酰基)苯基]-2，3-二氢-4(1H)-喹啉酮；1-[[1-[3-(氨基甲基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3-二氢-5-(1-吡咯烷基羰基)-1H-吲哚；1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-6-[2-(氨基磺酰基)苯基]-1，2，3，4-四氢喹喔啉；1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-7-[2-(氨基磺酰基)苯基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂；1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-7-[2-(氨基磺酰基)苯基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂；1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-7-[2-(氨基磺酰基)苯基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂；5-[[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-8-[2-(氨基磺酰基)苯基]-1，3，4，5-四氢-2H-1，5-苯并二氮杂-2-酮；5-[[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-8-[2-(氨基磺酰基)苯基]-1，3，4，5-四氢-2H-1，5-苯并二氮杂-2-酮；1-[[1-[3-(氨基亚氨基甲基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-5-[2-(氨基磺酰基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚；[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基][6-[2-[(二甲基氨基)甲基]苯基]-2，3-二氢-1-甲基-1H-吲哚-3-基]甲酮；5-[[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-8-[2-(氨基磺酰基)苯基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并氧氮杂(benzoxazepine)；1-[[1-[3-(氨基亚氨基甲基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3-二氢-5-[2-(甲基磺酰基)苯基]-1H-吲哚；[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基][6-[2-[(二甲基氨基)甲基]苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]甲酮；1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-7-[2-(氨基磺酰基)苯基]-1，2，3，4-四氢-5H-1，4-苯并二氮杂-5-酮；1-[[1-[3-(氨基亚氨基甲基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3-二氢-5-[2-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吲哚；[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基][2，3-二氢-6-[2-(甲基磺酰基)苯基]-1H-吲哚-3-基]甲酮；1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-7-[2-(氨基磺酰基)苯基]-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂；1-[[1-[3-(氨基亚氨基甲基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-5-[2-[(二甲基氨基)甲基]苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚；1-[[1-(1-氨基-7-异喹啉基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-5-[2-[(二甲基氨基)甲基]苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚；[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基][6-[2-[(二甲基氨基)甲基]苯基]-1H-吲哚-3-基]甲酮；[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基][6-[2-[(二甲基氨基)甲基]苯基]-1-甲基-1H-吲哚-3-基]甲酮；及[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基][6-[2-[(二甲基氨基)甲基]苯基]-3-苯并呋喃基]甲酮；或其药学上可接受的盐形式。
[8]在另一个实施方案中，本发明提供新的药用组合物，它们包含：药学上可接受的载体和治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐形式。
[9]在另一个实施方案中，本发明提供治疗或预防血栓栓塞性疾病的新方法，该方法包括给予需要此治疗的病人治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐形式。
[10]在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗的如上所述的新的双环化合物。
[11]在另一个实施方案中，本发明提供如上所述的新的双环化合物在制备用于治疗血栓栓塞性疾病的药物中的用途。定义
在此所述的化合物可能具有不对称中心。可以分离旋光性或外消旋形式的含有不对称取代原子的本发明的化合物。本领域熟知如何制备旋光体，如通过外消旋体的拆分或由旋光性的原料进行合成。在此所述的化合物也可以存在烯烃、C＝N双键等的多种几何异构体，本发明包括所有此类稳定的异构体。对本发明化合物的顺式和反式几何异构体进行说明，并且可以以异构体混合物或独立的异构体的形式分离这些异构体。除特别指明立体化学或异构形式外，包括一种结构的所有的手性体、非对映体、外消旋体和所有的几何异构体。用于制备本发明化合物及其中制备的中间体的所有方法均认为是本发明的一部分。
在此所用术语“取代的”指在指定的原子上任何一个或更多个氢被选择的指定的基团置换，前提为不超过所述指定原子的正常化合价，而且取代产生稳定的化合物。当取代基为酮基(即＝O)时，那么在该原子上有两个氢被置换。酮取代基不存在于芳族部分中。
本发明意欲包括存在于本发明化合物中的原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同原子序数，但原子质量数不同的原子。通过通用的实施例(不加限制)，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。
对于化合物的任何组成或结构式而言，当任一变量(如R6)出现一次以上时，它在每次出现时的定义独立于它在任何其他场合出现时的定义。因此，如果一个基团显示由0-2个R6取代时，那么所述基团可任选由最多可达两个R6基团取代，并且R6在每次出现时独立选自R6的定义。而且，只有当取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物时，才允许这样的组合。
当所示连接取代基的键与环上连接两个原子的键交叉时，那么该取代基可与环上的任何原子连接。当列出取代基而没有指定此取代基与给定式的化合物的其余部分连接的原子时，那么该取代基可以通过该取代基中的任何原子连接。只有当取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物时，才允许这样的组合。
如在此所用，“烷基”意欲包括具有特定数目的碳原子的支链和直链的饱和脂肪烃基。C1-6烷基意欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷基。烷基的实例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和仲戊基。“卤代烷基”意欲包括具有特定数目的碳原子的、由一个或更多个卤素取代的支链和直链饱和脂肪烃基(例如-CvFw，其中v＝1-3或w＝1-(2v+1))。卤代烷基的实例包括(但不限于)三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基和五氯乙基。“烷氧基”表示通过氧桥连接的具有指定数目的碳原子的如上定义的烷基。C1-6烷氧基意欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷氧基。烷氧基的实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和仲戊氧基。“环烷基”意欲包括饱和的环基，如环丙基、环丁基或环戊基。C3-7环烷基意欲包括C3、C4、C5、C6和C7环烷基。“链烯基”意欲包括直链或支链构型并且沿所述链的任何稳定点可存在一个或更多个不饱和碳-碳键的烃链，如乙烯基和丙烯基。C2-10链烯基意欲包括C2、C3、C4、C5和C6链烯基。“链炔基”意欲包括直链或支链构型并且沿所述链的任何稳定点可存在一个或更多个碳-碳三键的烃链，如乙炔基和丙炔基。C2-6链炔基意欲包括C2、C3、C4、C5和C6链炔基。
在此所用“卤代基”或“卤素”指氟、氯、溴和碘；“相反离子”用于代表小的、带负电荷的基团，如氯离子、溴离子、氢氧根、乙酸根和硫酸根。
在此所用“碳环”或“碳环基”意指任何稳定的3、4、5、6或7元单环或双环或7、8、9、10、11、12或13元双环或三环，它们中的任何一个可以为饱和、部分饱和的或为芳族的。此类碳环的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷、[2.2.2]双环辛烷、芴基、苯基、萘基、2，3-二氢化茚基、金刚烷基和四氢萘基。
如在此所用，术语“杂环”或“杂环系”意指稳定的5、6或7元单环或双环的或7、8、9或10元的双环杂环，它可以为饱和、部分不饱和或不饱和的(芳族的)，它可以由碳原子和1、2、3或4个独立选自N、NH、O和S的杂原子组成，并包括其中任何上述定义的杂环与苯环稠合的任何双环基。所述氮和硫杂原子可任选被氧化。所述杂环可以在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处与其侧基连接。如果产生的化合物是稳定的，那么在此所述的杂环可以在碳或氮原子上被取代。杂环中的氮可任选被季铵化。优选当杂环上的S和O原子的总数超过1时，那么这些杂原子彼此不相邻。优选杂环中S和O原子的总数不超过1。如在此所用的术语“芳族杂环系”或“杂芳基”意指稳定的5、6或7元单环或双环或7、8、9或10元双环杂环芳环，它由碳原子和1、2、3或4个独立选自N、NH、O和S的杂原子组成。优选芳杂环中S和O原子的总数不超过1。
杂环的实例包括(但不限于)吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、indolenyl、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、亚甲基二氧基苯基、吗啉基、1，5-二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩噁嗪基、2，3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基(thiophenyl)、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基。也包括含有如上述的杂环的稠环和螺环化合物。
在此短语“药学上可接受的”用来指在正确的医学判断范围内，适合用于与人和动物的组织接触而无过量毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症并具有合理的利益/风险比的那些化合物、物料、组合物和/或剂型。
如在此所用，“药学上可接受的盐”指公开的化合物的衍生物，其中通过制备其酸或碱的盐对母体化合物进行修饰。药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)碱残基如胺的无机酸或有机酸盐；酸残基如羧酸的碱金属盐或有机盐等。药学上可接受的盐包括常规非毒性盐或母体化合物由如非毒性无机酸或有机酸形成的季铵盐。例如，此类常规非毒性盐包括由无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等形成的盐；以及由有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸等制备的盐。
通过常规的化学方法，由含有碱性或酸性部分的母体化合物可以合成本发明化合物的药学上可接受的盐。一般而言，通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当的碱或酸在水或有机溶剂或者两者的混合物中反应，可以制备此类盐；一般而言，优选非含水介质像乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。适当的盐可见Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack PublishingCompany，Easton，PA，1985，第1418页，在此引入作参考。
因为已知前药可提高药物的许多需要的特性(例如溶解度、生物利用度、制造性等等)，本发明的化合物可以以前药形式供应。因此，本发明意欲覆盖本发明要求保护的化合物的前药、供应该前药的方法和含有该前药的组合物。“前药”意指包括任何共价连接的载体，当将此类前药给予哺乳动物接受者时，可以在体内释放本发明的活性母体药物。通过以常规操作或体内可以裂解修饰基团得到母体化合物这样一种方式修饰所述化合物中存在的官能基，可以制备本发明的前药。前药包括其中羟基、氨基或硫氢基与任何基团连接的本发明化合物，当给予哺乳动物接受者本发明的前药时，所述的保护基团裂解，分别形成游离的羟基、游离的氨基或游离的硫氢基。前药的实例包括(但不限于)本发明化合物的醇和胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。优选的前药为脒前药，其中D为C(＝NR7)NH2或其互变异构体C(＝NH)NHR7，其中R7选自OH、C1-4烷氧基、C6-10芳氧基、C1-4烷氧基羰基、C6-10芳氧基羰基、C6-10芳甲基羰基、C1-4烷基羰基氧基C1-4烷氧基羰基和C6-10芳基羰基氧基C1-4烷氧基羰基。更优选其中R7为OH、甲氧基、乙氧基、苄氧基羰基、甲氧基羰基和甲基羰基氧基甲氧基羰基的前药。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”指具有足够的稳定性可以耐受从反应混合物中分离为有用纯度并配制成有效的治疗药物的化合物。
“取代的”意指在采用“取代的”术语中所指的原子上的一个或更多个氢被选择的指定基团所置换，前提是不超过指定原子的正常化合价，并且所述取代产生稳定的化合物。当取代基为酮基(即＝O)时，那么在该原子上有两个氢被置换。
治疗有效量”意欲包括本发明化合物的量或有效抑制Xa因子所要求的化合物的组合的量。化合物的组合优选为协同作用的组合。例如，如Chou和Talalay在Adv.Enzyme Regul.1984，22，27-55中所述，当组合给予化合物的效果(在这种情况下，指对Xa因子的抑制作用)大于作为单一药物单独给予时的化合物的加合效果时，则产生协同作用。一般来说，协同作用在所述化合物的次最适浓度时可最明显地得到证实。换句话说，协同作用就是与单一的成分比较，组合具有较低的细胞毒性、增加的抗病毒效果，或某些其他的有益作用。
                         合成
根据有机合成领域技术人员已知的多种方法，可以制备本发明的化合物。用下面所述的方法以及合成有机化学领域已知的合成方法或者通过本领域技术人员可理解的改进方法，可以合成本发明的化合物。优选的方法包括(但不限于)下面所述的方法。在适合所使用的试剂和原料并适合进行转化的溶剂中进行反应。有机合成领域的技术人员可以理解分子中存在的官能团应与提出的转化相符。这有时要求对合成步骤的顺序的修改或选择一种具体的流程进行判断，以获得本发明所需的化合物。也可以认识到在计划该领域任何的合成途径时另一个主要的考虑为审慎地选择保护基以保护本发明所述化合物中存在的活性官能团。为受过训练的实际操作者描述多种选择的权威书籍见Greene和Wuts的“有机合成中的保护基团”(Wileyand Sons，1991)。其中引用的所有参考文献均在此作参考。
                     流程1
制备A类化合物的通用方法描述于流程1中。制备酰胺键的优选方法是在溶剂如四氢呋喃或二氯甲烷中，用亚基A的钠盐或钾盐处理式I化合物的酰氯，接着如WO97/23212、WO98/28282、WO98/28269、WO98/57937、WO98/57951和PCT/US98/26427中所述进一步处理，将得到本发明的化合物，这些文献的内容通过引用结合到本文中。
                     流程2
Figure A0081973100412
亚基B的制备可通过Suzuku反应进行并通常如流程2中所示。通过溴与正丁基锂的卤素-金属交换，接着用硼酸三异丙基酯猝灭反应混合物并进行酸水解，从相应的溴化物生成硼酸。根据标准方法进行Suzuki反应，接着(当需要时)还原杂环双键。在进行Suzuki反应之前，亚基B可能已经连接在该分子的其余部分上。
描述本发明亚基B合成的总的和具体的流程概述于流程3-12中。
                     流程3
Figure A0081973100421
在温和的碱存在下，通过用氯代乙酰氯在氯仿中处理合适取代的苯胺，开始制备本流程中的化合物(见Huang等，Synthesis 1984，851)。区域选择性的加成取决于保护基团的选择。用LAH还原任一种区域异构体产生所需产物。
                     流程3a
Figure A0081973100431
如流程3a所述可实现各种稠合的5-元杂环的合成。根据本领域技术人员已知的方法，可使一种合适取代的苯胺与在该流程中概述的合适的试剂反应，得到所需产物。
                     流程4
Figure A0081973100432
示于流程4中的各种稠合的6-元杂环的合成可按照流程3a概述的方法进行。
                     流程5
示于流程5中的稠合的6-元杂环的合成类似于流程3a中所述的方法。
                     流程6
Figure A0081973100442
流程6中描述的化合物的合成可通过合适取代的苯胺与丙烯酸反应，接着在HF和BF3存在下，在根据WO94/412075的方法中所述的压力下进行Friedel-Crafts反应，再用LAH还原，得到所需化合物。
                     流程7
Figure A0081973100451
在流程7中，在衍生化乙酸和Pd/C存在下，用氢可以还原合适取代的对-硝基-氟代苯，以闭环形成所需的苯并内酰胺。
                     流程8
Figure A0081973100452
在流程8中，合适取代的对-乙酯基-氟代苯可在乙醇中与肼反应，以进行环合得到所需的苯并氮杂内酰胺。
                     流程9
Figure A0081973100453
根据Wojciechowski等，Synthesis 1992，6，571的方法，可以实现流程9中所示化合物的合成。用氯代甲基磺酰氯处理合适取代的苯胺，接着在碱性条件下，在溴化叔丁基胺存在下，在DMF中闭环成磺酰胺环，得到所需化合物。
                     流程10
Figure A0081973100461
在甲醛的存在下，通过取代的邻-氨基-苯磺酰氯的还原性胺化，可以进行流程10化合物的制备，得到所需化合物。
                     流程11
Figure A0081973100462
根据Lombardino等，J.Heterocycl.Chem 1979，9的方法，可获得流程11中的化合物。通过常规方法，用氢化钠在DMF中处理中间体磺酰胺可进行闭环。随后用LAH还原生成所需化合物。
                     流程12
根据Rai等(Chem.Ind，London 1979，26)的方法，通过用甲磺酰氯在THF中处理中间体取代的亚胺(通过常规方法获得)，可以获得流程12中的化合物。
                     流程13
Figure A0081973100471
制备B类的碳-连接的化合物的通用方法示于流程13中。该类型的交联偶合反应是本领域技术人员所熟知的(见Negishi，Tetr.Lett.1980，24，5181或Sakamoto等，Heterocycles 1992，2，813(用于钯调节的偶合)和Baxter等，J.Med.Chem.1993，36，2739或Pavlik等，J.Heterocycl.Chem.1992，1357(用于正丁基锂反应))。根据右边亚基合成的容易程度选择途径A或途径B。偶合反应完成后，根据WO97/23212、WO98/28282、WO98/28269、WO98/57937、WO98/57951和PCT/US98/26427进行进一步处理，以便获得有关的最终化合物，这些文献的内容通过引用结合到本文中。用于该交联偶合反应的中间体的通用制备方法概述于下面的流程中。
                     流程14
Figure A0081973100481
如流程14中所示，可以制备用于制备本发明化合物的中间体。可以用氨在甲醇中处理合适取代的苯磺酰氯，得到中间体，其与POBr3反应后可转化为溴代-衍生物。该化合物可如流程13途径B所述经交联偶合反应。
                     流程15
Figure A0081973100482
通过还原和随后环化合适取代的苄腈，接着在强碱如LDA的存在下，用氯代甲酸乙酯处理，可制备流程15中所述的化合物。用在THF和水中的氢氧化钠可将中间体的酯水解为酸，与亚硫酰氯在溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中回流后转化为酰氯。然后通过流程13的途径A可获得目的化合物。
                     流程16
通过Yamaguchi等，J.Heterocycl.Chem.1990，27，999的方法，可以获得流程16中所述的化合物。可使合适取代的苯胺与丙二酸二乙酯在二苯基醚中反应，接着用POBr3处理得到溴化物。然后根据流程13途径B制备所需的化合物。
                     流程17
如Murakami等，Chem.Pharm.Bull.1988，36，2023和Kwiecien等，J.Heterocycl.Chem.1997，34，1587所述，在AlCl3存在下，通过在合适取代的吲哚或苯并呋喃和式I化合物的酰氯之间的Friedel-Crafts反应，可获得本发明的化合物。
                     流程18
Figure A0081973100501
如流程18所示，用强碱如LDA处理合适取代的苯并内酰胺或内酯(通过本领域技术人员已知的方法获得)，接着加入式I的酰氯可得到所需的化合物。
                     流程19
流程19的化合物的制备可通过取代的苯基脲(benzourea)的卤素-金属交换并用乙醛酸乙酯猝灭该阴离子来进行，得到环化产物。该酯在标准条件下(流程15)转化为酰氯并通过流程13途径A的方法进一步处理，可得到所需产物。
                     流程20
如流程20所示，在催化量的Pd(O)的存在下，用一氧化碳在THF中处理容易获得的原料，可以制备中间体苯并内酯。按照流程15中概述的方法，进一步加工为相应的酰氯。
                     流程21
Figure A0081973100511
根据流程3和15中所述的方法，可以完成流程21所示的化合物的合成。
                     流程22
在流程22所示的化合物的情况下，在具有甲醛的碱性介质和合适的溶剂中，由可获得的原料可以生成所需的苯并内酰胺和苯并内酯。如流程15所述，可以转化为相应的酰氯。
                     流程23
Figure A0081973100521
流程23中所示环状的苯并磺酰脲可按照Lee等，J.Org.Chem.1990，25，6098描述的方法制备。采用类似于流程15的方法，可由相应的酯生成酰氯。
                     流程24
由容易获得的苄腈可以进行流程24中概述的化合物的制备。在Pd/C存在下，用氢还原，随后经乙醛酸乙酯处理后闭环，可提供中间体酯，按照流程15的方法，可将其转化为酰氯。
                     流程25
Figure A0081973100531
通过6-羟基-四氢萘酮的Schmidt重排可以制备式A化合物，其中A为-(CH2)2-和-CO(CH2)3-(流程1)。用叠氮化钠-三氯乙酸处理6-羟基-四氢萘酮可获得羟基苯并氮杂1，其可经氢化锂铝还原为苯并氮杂2(见Valderrama等，Syn.Comm.1992，22(4)，629-639)。其后1和2的羟基可以转化为三氟甲磺酸酯3和4，其可与有机硼或有机锡化合物经交联(见Ritter的综述(Synthesis，“三氟甲磺酸乙烯基酯和芳基酯的合成转化”，1993，735-762)得到化合物5和6。
通过文献的方法(见Tetr.Lett.1985，26(24)，2827-2830；Bull.Soc.Chim.Fr.1992，130(2)，143-145；Tetr.Lett.1985，26(5)，685-688；Synthesis 1985，6-7，612-619；和Aust.J.Chem.1986，39(3)，529-539)，可以制备式A化合物，其中A为-(CH＝CH)2-、-CH2CH＝CHCH2-、-CH＝CH(CH2)2-和-(CH2)2CH＝CH-。
                     流程26
如流程26所示，由2-氨基-5-溴代苯酚可制备式A化合物，其中A为-(CH2)3O-，而2-氨基-5-溴代苯酚可通过Makosza(J.Org.Chem.1998，63(13)，4199-4208)或Hanzlik(J.Org.Chem.1990，55(9)，2763-2742)的方法制备。
                     流程27
Figure A0081973100542
如流程27所示，由2-氨基-5-溴代苯甲酸可制备式A化合物，其中A为-(CH2)2OCH2-和-(CH2)2NCH2-。
                     流程28
Figure A0081973100551
如流程28所示，由4-溴代苯胺可制备式A化合物，其中A为-(CH2)3CO-。
                     流程29
Figure A0081973100552
如流程29所示，由4-溴代苯胺可制备式A化合物，其中A为-(CH2)2CO-。
                     流程30
如流程30所示，由4-溴代苯胺可制备式A化合物，其中A为-(CH2)2OCO-。
                     流程31
Figure A0081973100561
如流程31所示，由4-溴代-2-硝基苯胺可制备式A化合物，其中A为-(CH2)3N-和-(CH2)2CON-。
                     流程32
Figure A0081973100562
分别如流程32和33所示，可以制备式A化合物，其中A为-(CH2)2SO2N-和-(CH2)2NSO2-。
                     流程33
Figure A0081973100571
如流程34和35所示，可以制备式A化合物，其中A为-(CH2)3SO2-和-(CH2)2SO2CH2-。
                     流程34
                     流程35
Figure A0081973100581
如流程36所示，可以制备式B化合物，其中A1为-CH＝CH(CH2)3-。苯并环庚酮(见India.Org.Prep.Proced.Int.1992，24(1)，27-32)的羟基可以用MOM基团保护，然后可将酮基转化为三氟甲磺酸烯醇酯，然后可将其转化为羧酸(见tetra.Lett.1992，33(27)，3939-3942)。
本发明的优选化合物为如下所示的式A1-A2和B1-B4的化合物：
Figure A0081973100591
或其药学上可接受的盐形式。应用
本发明的化合物可以用作治疗或预防哺乳动物血栓栓塞性疾病的抗凝剂。在此所用术语“血栓栓塞性疾病”包括动脉或静脉心血管或脑血管血栓栓塞性疾病，包括如不稳定心绞痛、初发或复发性心肌梗塞、缺血性突发死亡、一过性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉和脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞以及肺栓塞。据认为本发明化合物的抗凝作用是由于抑制了Xa因子或凝血酶所致。
用纯化的人Xa因子和合成的底物可以确定本发明化合物作为Xa因子抑制剂的有效性。在存在和不存在本发明化合物的情况下测定生色底物S2222的Xa因子水解的速率(Kabi Pharmacia，Franklin，OH)。底物的水解导致pNA的释放，通过检测在405nm处吸收度的增加可以经分光光度法监测该物质。在存在抑制剂的情况下，在405nm处吸收度变化率的降低为酶抑制的指标。该测定的结果表示为抑制常数Ki。
用0.10M磷酸钠缓冲液(pH7.5，含有0.20M氯化钠和0.5％PEG8000)制备Xa因子测定液。于25℃根据Lineweaver和Burk的方法可以测定底物水解的Michaelis常数Km。通过在抑制剂存在下，使0.2-0.5nM人Xa因子(Enzyme Research Laboratories，South Bend，IN)与底物(0.20mM-1mM)反应，测定Ki值。使反应进行30分钟，以25-30分钟的时间标架(frame)测定速率(吸收度变化与时间的比)。用下列关系式计算Ki值：
(Vo-Vs)/Vs＝I/(Ki(1+S/Km))其中：
Vo为不存在抑制剂时对照的速率；
Vs为存在抑制剂时的速率；
I为抑制剂的浓度；
Ki为酶：抑制剂复合物的解离常数；
S为底物的浓度；
Km为Michaelis常数。
根据上述方法，发现许多本发明的化合物显示Ki≤10μM，因此证明本发明的化合物作为有效的Xa抑制剂的应用性。
如果在上述测定中试验的化合物显示其Ki≤10μM，则认为它们是活性的。本发明的优选化合物具有≤1μM的Ki值。更优选的本发明的化合物具有≤0.1μM的Ki值。甚至更优选的本发明的化合物具有≤0.01μM的Ki值。甚至更加优选的本发明的化合物具有≤0.001μM的Ki值。
本发明化合物的抗凝作用可以用兔动-静脉(AV)分路血栓形成模型证明。在该模型中，用赛拉嗪(10mg/kg，i.m.)和氯胺酮(50mg/kg i.m.)的混合物麻醉体重2-3kg的兔子。将充满盐水的AV分路装置连接于股动脉和股静脉插管之间。AV分路装置由6-cm的一段聚乙烯管组成，管中含有一段丝线。血液从股动脉经AV分路流入股静脉。使血流暴露于丝线可以诱导形成明显的血栓。40分钟后，打开分路，对覆盖血栓的丝线进行称重。在打开AV分路前，给予受试药物或溶媒(i.v.、i.p.、s.c.或口服)。测定每个治疗组血栓形成的抑制百分比。经线性回归估计ID50值(产生对血栓形成50％抑制的剂量)。
本发明的化合物也可以用作丝氨酸蛋白酶、特别是人凝血酶、血浆激肽释放酶和血纤蛋白溶酶的抑制剂。由于这些化合物的抑制作用，所以它们可以用于预防或治疗上述酶催化的生理反应、凝血和炎症。具体地讲，这些化合物可以用作治疗由凝血酶活性升高引起的疾病，如心肌梗塞的药物，也可以用作诊断和其它商业用途中血液到血浆加工过程中的抗凝剂。
已经证明部分本发明的化合物可以直接作为丝氨酸蛋白凝血酶抑制剂，这是通过在纯化体系中它们能抑制凝血酶裂解小分子底物进行的。根据Kettner等在J.Biol.Chem.265，18289-18297(1990)中所述方法可以测定体外抑制常数(在此引入作参考)。在这些测定中，通过分光光度法监测凝血酶介导的生色底物S2238的水解(HelenaLaboratories，Beaumont，TX)。向测定混合物中加入抑制剂导致吸收度的降低，而这为凝血酶抑制的指标。将浓度为0.2nM人凝血酶(EnzymeResearch Laboratories，Inc.，South Bend，IN)在0.10M磷酸钠缓冲液(pH7.5，0.20M氯化钠和0.5％PEG 6000)中与0.20-0.02mM浓度范围的各种浓度的底物一起孵育。孵育25-30分钟后，通过监测405nm处吸收度增加率测定凝血酶活性，该增加率是由于底物水解所致。根据Lineweaver和Burk的标准方法，由反应速率作为底物浓度的函数的互反曲线得出抑制常数。根据上述方法，对本发明的部分化合物进行评价，并发现它们显示Ki小于10μM，因此证明本发明的化合物作为凝血酶抑制剂的有效性。
本发明的化合物可以单独给药，或与一种或更多种其它治疗药物联合给药。所述的其它药物包括其它的抗凝剂或凝血抑制剂、抗血小板或血小板抑制剂、凝血酶抑制剂或溶栓剂或纤溶剂。
以治疗有效量给予哺乳动物这些化合物。“治疗有效量”指当单独或与其它治疗药物联合给予哺乳动物时，有效预防或改善血栓栓塞疾病状况或疾病进展的本发明化合物的量。
“联合给药”或“联合治疗”指将本发明化合物和一种或更多种其它治疗药物同时给予治疗的哺乳动物。当联合给药时，可以将每种组分同时给予或在不同的时间以任何顺序给予。因此，可以将每种组分单独给予，但是时间应足够接近以产生所需的治疗效果。可以与本发明的化合物联合使用的其它抗凝剂(或凝血抑制剂)包括华法林和肝素以及其它的Xa因子抑制剂如在本发明的背景部分提到的出版物中述及的那些。
如在此所用术语抗血小板剂(或血小板抑制剂)指可以抑制血小板功能的药物，例如通过抑制血小板的聚集、粘附或颗粒分泌抑制血小板功能的药物。此类药物包括(但不限于)各种已知的非甾体抗炎药(NSAIDS)如阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、吲哚美辛、甲芬那酸盐、屈崦昔康、双氯芬酸、磺吡酮和吡罗昔康并包括其药学上可接受的盐或前药。在NSAIDS中，优选阿司匹林(乙酰水杨酸或ASA)和吡罗昔康。其它适合的抗血小板剂包括噻氯匹定，包括其药学上可接受的盐或前药。噻氯匹定也是优选的化合物，因为已知在使用时它对胃肠道比较温和。其它适合的血小板抑制剂包括IIb/IIIa拮抗剂、血栓烷-A2-受体拮抗剂和血栓烷-A2-合成酶抑制剂以及它们的药学上可接受的盐或前药。
在此所用术语凝血酶抑制剂(或抗凝血酶剂)指丝氨酸蛋白凝血酶抑制剂。通过抑制凝血酶，可以破坏各种凝血酶介导的过程如凝血酶介导的血小板激活(即如血小板的聚集和/或纤溶酶原激活物抑制剂-1和/或5-羟色胺的颗粒分泌)和/或血纤蛋白形成。对于本领域技术人员而言许多凝血酶抑制剂是已知的，并计划将这些抑制剂与本发明的化合物联合使用。此类抑制剂包括(但不限于)硼精氨酸(boroarginine)衍生物、硼肽类(boropeptides)化合物、肝素、蛭素和阿加曲班，包括它们的药学上可接受的盐和前药。硼精氨酸衍生物和硼肽类化合物包括硼酸的N-乙酰基和肽衍生物，如赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸、高精氨酸的C-末端a-氨基硼酸衍生物和其相应的异硫脲鎓类似物。在此所用术语蛭素包括蛭素的适当的衍生物或类似物，在此称为hirulogs，如二硫酸根合蛭素(disulfatohirudin)。硼肽类凝血酶抑制剂包括Kettner等，U.S.5,187,157和EP 293 881 A2(在此引入这些公开内容作参考)介绍的那些化合物。其它适当的硼精氨酸衍生物和硼肽凝血酶抑制剂包括在WO92/07869和EP 471，651 A2(在此引入这些公开内容作参考)中介绍的那些。
在此所用术语溶栓剂(或溶纤剂)指溶解血液凝块(血栓)的药物。此类药物包括组织纤溶酶原激活物、阿尼链菌酶、尿激酶或链激酶，包括它们的药学上可接受的盐或前药。在此所用术语阿尼链菌酶指如在EP 028489(在此引入该公开内容作参考)中所述的茴香酰基化的纤溶酶原链激酶激活剂复合物。在此所用术语尿激酶指双链和单链尿激酶，后者在此也称为尿激酶原。
将本发明的化合物与此类附加的治疗药物联合给药可以提供超过单独的所述化合物和药物的效能的优点，并且使每种药物使用较低的剂量。较低的剂量可以尽可能减少潜在的副作用，因此安全线提高。
本发明的化合物也可以用作标准或参照化合物，如在涉及抑制Xa因子的试验或测定中作为质量标准或对照。可以提供例如试剂盒形式的这类化合物以用于涉及Xa因子的药物研究中。例如，本发明的化合物可以在将其已知的活性与未知活性的化合物进行比较的测定中用作对照。这保证实验者正常地进行测定，并为比较(特别是在受试化合物为参照化合物的衍生物的情况下)提供基础。当进行新的测定或试验时，可以使用本发明的化合物测试其有效性。
也可以将本发明的化合物用于涉及Xa因子的诊断测定。例如，通过向含有受试样品和任选的一种本发明的化合物的一系列溶液中加入生色底物S2222可以测定未知样品中Xa因子的存在。如果在含有受试样品的溶液中观察到pNA的产生，但在本发明的化合物存在下未观察到pNA的产生，那么可以得出存在Xa因子的结论。剂量和制剂
本发明的化合物可以以口服剂型如片剂、胶囊剂(每一种均包括缓释或定时释放制剂)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、悬浮剂、糖浆剂和乳剂形式给药。也可以以静脉(大剂量注射或输注)、腹膜内、皮下或肌内、所有药学领域普通技术人员熟知的剂型给药。它们可以单独给药，但是通常与根据所选的给药途径和标准给药实践选择的药用载体一起给药。
当然，本发明化合物的给药方案随多种已知因素变化，这些因素如具体药物的药效学特征和模式以及给药途径；患者的种族、年龄、性别、健康状况、医疗状况以及体重；症状的性质和严重程度；同时治疗的种类；治疗的频率；给药的途径、患者的肾和肝功能以及所需的作用。主治医师或兽医可以决定并开出预防、对抗或阻止血栓栓塞性疾病进展所需的药物的有效量。
根据一般指导原则，当用于指定的作用时，每种活性组分的日口服剂量为每天每公斤体重约0.001-1000mg，优选每公斤体重约0.01-100mg，最优选每公斤体重约1.0-20mg。静脉以恒定的速率输注时，最优选的剂量为每分钟每公斤体重约1-约10mg。本发明的化合物可以以单一日剂量给药，或者将全天剂量分为两次、三次或四次的分剂量给药。
本发明的化合物可以经使用适当的鼻内用溶媒局部用于鼻内给药，或者用透皮贴剂透皮给药。当以透皮释放系统给药时，在整个剂量方案中剂量的给予当然是连续的而不是间断的。
所述化合物一般以与适当的药用稀释剂、赋形剂或载体(在此共同称为药用载体)的混合物形式给药，根据给药的形式(即口服片剂、胶囊剂、酏剂、糖浆剂等)对这些药用载体进行适当选择，并与常规药用实践相符。
例如，当以片剂或胶囊剂的形式经口给药时，可以将活性药物组分与口服、非毒性、药学上可接受的惰性载体混合，这些载体如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨醇等；当以液体形式经口给药时，可以将口服药物组分与任何口服、非毒性、药学上可接受的惰性载体混合，这些载体如乙醇、甘油、水等。而且，当需要或必需时，也可以向该混合物中加入适当的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂。适当的粘合剂包括淀粉，明胶，天然糖如葡萄糖或β-乳糖，玉米甜味剂，天然和合成树胶，如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括(但不限于)淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
本发明的化合物也可以以脂质体传递系统的形式给药，如以小单室囊泡、大单室囊泡和多室囊泡形式给药。脂质体可以由各种磷脂如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成。
本发明的化合物也可以与作为靶药物载体的可溶性聚合物偶合。此类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基异丁烯酰胺-苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺苯酚或由棕榈酰基取代的聚环氧乙烷-聚赖氨酸。而且，可以使本发明的化合物与用于获得药物控释的一类生物可降解的聚合物偶合，这些聚合物如聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸和聚羟基乙酸的共聚物、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯以及水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。
适合给药的剂型(药用组合物)每个剂量单位可以含有约1mg-约100mg活性组分。在这些药用组合物中，活性组分存在的量一般为基于组合物总重量的约0.5-95％重量。
明胶胶囊剂可以含有活性组分和粉状载体，如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。可以用类似的稀释剂制备压制片剂。片剂和胶囊剂均可制成缓释产品以提供药物在数小时内的连续释放。可以将压制片剂包糖衣或包薄膜衣，以掩盖不良味道和保护片剂不受环境的影响，或者包肠溶衣以便在胃肠道进行选择性崩解。
口服给药的液体剂型可以含有着色剂和矫味剂以增加患者的接受性。
一般而言，水、适当的油、盐水、葡聚糖(葡萄糖)水溶液以及相关的糖溶液和二元醇如丙二醇或聚乙二醇均是胃肠外溶液的适当的载体。胃肠外给药的溶液最好含有活性组分的水可溶盐、适当的稳定剂，并且如果需要可以含有缓冲剂。抗氧剂如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸(单独的或组合的)均为适合的稳定剂。也可以使用柠檬酸及其盐和EDTA钠。此外，胃肠外溶液可以含有防腐剂，如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或丙酯和氯代丁醇。
适当的药用载体述于 Remington’s Pharmaceutical Sciences，MackPublishing Company(该领域的标准参考书)。
以下列出用于本发明化合物给药的代表性药用剂型：
胶囊剂
通过将100mg粉状活性组分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁装填于每个标准的两节的硬明胶胶囊中可以制备大量的单位胶囊剂。
软明胶胶囊剂
制备活性组分在可消化油如豆油、棉籽油或橄榄油中的混合物，并通过正位移泵注入明胶中形成软明胶胶囊，每粒胶囊含有100mg活性组分。洗涤这些胶囊并干燥。
片剂
根据常规方法制备片剂，使每剂量单位含有100mg活性组分、0.2mg胶态二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可以进行适当的包衣以增加可口性或延缓吸收。
注射剂
通过在10％(体积)丙二醇和水中搅拌1.5％重量活性组分，可以制备适合注射给药的胃肠外组合物。加入氯化钠使该溶液等渗并灭菌。
悬浮剂
制备适合口服给药的水溶性悬浮剂，使每5ml中含有100mg细分的活性组分、200mg羧甲基纤维素钠、5mg苯甲酸钠、1.0g山梨醇溶液(U.S.P.)和0.025ml香草醛。
当将本发明的化合物与其它的抗凝剂联合使用时，日剂量例如可以为每公斤患者体重约0.1-100mg本发明化合物和约1-7.5mg第二种抗凝剂。如为片剂，本发明的化合物在每剂量单位中存在的量一般为约5-10mg，第二种抗凝剂在每剂量单位中存在的量一般为约1-5mg。
当将本发明的化合物与抗血小板剂联合给药时，作为一般的指导原则，日剂量一般为每公斤患者体重约0.01-25mg本发明化合物和约50-150mg的抗血小板剂，优选约0.1-1mg本发明化合物和约1-3mg的抗血小板剂。
当将本发明的化合物与溶栓剂联合给药时，日剂量一般为每公斤患者体重约0.1-1mg本发明化合物，并且在溶栓剂的情况下，单独给予的溶栓剂的通常剂量在与本发明的化合物一起给药时可以减少约70-80％。
当将两种或更多种上述的第二种治疗药物与本发明化合物一起给药时，考虑到联合给药时的加合作用或协同作用，相对于单独给药时药物的通常剂量，一般日剂量和一般剂型中每种组分的用量一般可以降低。
具体而言，当作为单一剂量单位提供时，组合的活性组分之间存在化学相互作用的可能性。因此，当将本发明的化合物和第二种治疗药物合并于单一剂量单位中时，对它们进行配制以使尽管所述活性组分合并于单一剂量单位中，但是使所述活性组分之间的物理接触降至最低。例如，可以对一种活性组分包肠溶衣。通过对一种活性组分包肠溶衣，不仅可能尽量减少组合的活性组分间的接触，而且可能控制这些组分中的一种在胃肠道的释放，以使这些组分中的一种不在胃中释放，而是在肠道中释放。也可以用影响在胃肠道缓释的物质对这些活性组分中的一种进行包衣，并用于尽量降低组合的活性组分间的物理接触。而且，可以对缓释组分另外包肠溶衣，使该组分的释放仅在肠中发生。另一种途径包括这样的组合产品制剂，即其中用缓释和/或肠释聚合物对一种组分进行包衣，而另一种组分也用聚合物包衣以将所述活性组分进一步分离，所述聚合物如低粘度的羟丙基甲基纤维素(HPMC)或其它本领域已知的合适的物质。聚合物包衣可以形成阻止与其它组分相互作用的屏障。
一旦掌握了本发明的公开内容，那么对于本领域技术人员而言尽量降低本发明组合产品的组分间接触的这些方法以及其它方法是显而易见的，而无论是将组合组分以单一剂型给药，还是以相同的方式，同时以独立形式给药。
在以下列举的实施方案的介绍中，本发明的其它特征将显而易见，该实施方案将用于介绍本发明，而不是对其进行限制。实施例实施例12-(2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-N-(1，1-二甲基乙基)苯磺酰胺
Figure A0081973100691
通过向体系中快速通入氮气流20分钟，使根据Yang的方法(Heterocycles 1992，34，1169)制备的5-吲哚硼酸(2.9g，18mmol)和2-溴代苄基-叔丁基磺酰胺(2.5g，18mmol)在乙二醇二甲醚(20ml)和碳酸钠水溶液(10ml)的混合物中的溶液脱氧，然后立即用Pd(O)处理。将该反应物回流18小时，冷却，通过Celite过滤，用THF(20ml)洗涤。将滤液蒸发至干，使其溶于水中，用乙酸乙酯(3x)提取。经硫酸钠干燥乙酸乙酯提取物并浓缩。粗品残留物经快速层析(己烷/乙酸乙酯，1∶3)纯化，得到2-(1H-吲哚-5-基)-N-(1，1-二甲基乙基)苯磺酰胺(0.7g，12％)。
使该产物(0.29g，0.9mmol)溶于乙酸中，用氰基硼氢化钠(54mg，0.9mmol)处理。搅拌该反应混合物4小时，浓缩并经硅胶塞柱(己烷/乙酸乙酯，1∶1)纯化，得到标题产物(232mg，77％)。LRMS(ES+)：331.1(M+H)+。实施例22，3-二氢-5-[2-(甲硫基)苯基]-1H-吲哚
Figure A0081973100701
通过向体系中快速通入氮气流20分钟，使5-吲哚硼酸(2.0g，12mmol)和2-溴代苯硫基甲烷(1.6ml，12mmol)在乙二醇二甲醚(20ml)和碳酸钠水溶液(10ml)的混合物中的溶液脱氧，然后立即用Pd(O)处理。将该反应物回流18小时，冷却，通过Celite过滤，用THF(20ml)洗涤。将滤液蒸发至干，使其溶于水中，用乙酸乙酯(3x)提取。经硫酸钠干燥乙酸乙酯提取物并浓缩。粗品残留物经快速层析(己烷/乙酸乙酯，1∶3)纯化，得到5-[2-(甲硫基)苯基]-1H-吲哚(1.5g，52％)。
使该产物(0.35g，1.5mmol)溶于乙酸中，用氰基硼氢化钠(94mg，1.5mmol)处理。搅拌该反应混合物4小时，浓缩并经硅胶塞柱(己烷/乙酸乙酯，1∶1)纯化，得到所需产物(170mg，46％)。LRMS(ES+)：331.1(M+H)+。实施例32，3-二氢-5-[2-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吲哚
Figure A0081973100702
用THF(20ml)和2M碳酸钠(10ml)稀释N-BOC-吲哚(2.0g，6.7mmol)和2-甲酰基苯硼酸(1g，6.7mmol)的混合物，然后通过向该体系中快速通入氮气流20分钟使其脱氧，然后用Pd(O)处理。将该反应物回流18小时，冷却，通过Celite过滤，用THF(20ml)洗涤。将滤液蒸发至干，使其溶于水中，用乙酸乙酯(3x)提取。经硫酸钠干燥乙酸乙酯提取物并浓缩。用硼氢化钠(0.14g，1.5mmol)和吡咯烷(0.3ml，.1.5mmol)处理粗品残留物(1g，1.5mmol)。搅拌该反应混合物18小时，用冰水稀释，用乙酸乙酯提取。经硫酸钠干燥乙酸乙酯提取物并浓缩。粗品残留物经快速层析(己烷/乙酸乙酯，1∶3)纯化，得到中间体吲哚(0.27g)，用TFA(10ml)和氰基硼氢化钠(43mg，0.7mmol)处理。搅拌该反应混合物4小时，浓缩并经硅胶塞柱(己烷/乙酸乙酯，1∶1)纯化，得到所需产物(0.25g，最后两步收率29％)。LRMS(ES+)：279.2(M+H)+。实施例41-[[1-[3-氰基苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-5-[2-(氨基磺酰基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚
Figure A0081973100711
向3-(三氟甲基)-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑甲酸(0.2g，0.6mmol)的无水乙腈(10ml)溶液中加入亚硫酰氯(0.37g，1.8mmol)。使反应混合物温热至50℃达1小时。减压除去溶剂和过量的亚硫酰氯并用真空泵干燥18小时。使残留物溶于THF中，用在THF(5ml)中的得自实施例1的2-(2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-N-(1，1-二甲基乙基)苯磺酰胺(0.3g，0.8mmol)和氢化钠(72mg，1.6mmol)的混合物处理。于室温下搅拌反应混合物0.5小时，然后用水猝灭，用乙酸乙酯(3x)提取。经硫酸钠干燥乙酸乙酯提取物并浓缩。粗品残留物经快速层析(己烷/乙酸乙酯，1∶3)纯化，得到标题产物(0.38g，92％)。LRMS(ES+)：593.2(M+H)+。实施例51-[[1-[3-(氨基甲基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-5-[2-(氨基磺酰基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚
Figure A0081973100721
于室温下，在10％披钯碳催化剂的存在下，在氢气氛(55psi)下，在甲醇(5ml)和三氟乙酸中，将1-[[1-[3-氰基苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-5-[2-(氨基磺酰基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚(0.2g，0.34mmol)(根据实施例4制备)还原18小时。通过Celite垫过滤反应混合物，用甲醇(3x)洗涤。于80℃用三氟乙酸(1ml)处理该产物1小时，然后经HPLC纯化，在反相C18(60埃)柱上用水：含0.05％三氟乙酸的乙腈的混合物梯度洗脱，得到标题产物(28mg，15％)。LRMS(ES+)：598.2(M+H)+。实施例61-[[1-[3-(氨基亚氨基甲基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-5-[2-(氨基磺酰基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚
Figure A0081973100731
将冷却至0℃的1-[[1-[3-氰基苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-5-[2-(氨基磺酰基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚(0.2g，0.34mmol)(根据实施例4制备)置于氯仿和甲醇(1∶1，10ml)的混合物中，将HCl气流通入该溶液中15分钟。密封得到的混合物并于室温下静置18小时，然后浓缩，用甲醇(5ml)稀释，用碳酸铵(1g，过量)处理。密封得到的混合物并于室温下静置18小时，然后浓缩。残留物经HPLC纯化，在反相C18(60埃)柱上用水：含0.05％三氟乙酸的乙腈的混合物梯度洗脱，得到标题产物(30mg，16％)。LRMS(ES+)：555.1(M+H)+。实施例71-[[1-(3-氰基-4-氟代苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-5-[2-(氨基磺酰基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚
Figure A0081973100732
根据实施例4制备1-[[1-[3-氰基-4-氟代苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-5-[2-(氨基磺酰基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚。LRMS(ES+)：610.1(M+H)+。实施例81-[[1-[3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-5-[2-(氨基磺酰基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚
向丙酮肟(0.13g，1.8mmol)的DMF(6ml)溶液中加入在DMF(2ml)中的1-[[1-[3-氰基-4-氟代苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-5-[2-(氨基磺酰基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚(0.35g，0.57mmol)(根据实施例7制备)。于室温下搅拌该反应物5小时，然后在HCl(5％)和乙酸乙酯之间分配，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。粗品残留物经快速层析(己烷/乙酸乙酯，1∶3)纯化，得到中间体(0.34g，89％)。使该产物溶于乙醇(5ml)和HCl(20％，5ml)中。于80℃搅拌反应混合物3小时，冷却并过滤。沉淀物经HPLC纯化，在反相C18(60埃)柱上用水：含0.05％三氟乙酸的乙腈的混合物梯度洗脱，得到标题化合物(42mg，13％)。LRMS(ES+)：568.2(M+H)+。实施例91-[[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3-二氢-5-[2-(甲基磺酰基)苯基]-1H-吲哚
根据实施例8，接着经MCPBA氧化(MCPBA(2eq.)，二氯甲烷，室温，20小时)制备1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3-二氢-5-[2-(甲基磺酰基)苯基]-1H-吲哚。LRMS(ES+)：567.6(M+H)+。实施例101-[[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3-二氢-5-[2-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吲哚
根据实施例8制备1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3-二氢-5-[2-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吲哚。LRMS(ES+)：568.5(M+H)+。实施例111-[[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3-二氢-5-[3-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吲哚
根据实施例3和8制备1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3-二氢-5-[3-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吲哚。LRMS(ES+)：568.5(M+H)+。实施例121-[[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3-二氢-5-[(2’-二甲基氨基甲基)咪唑-1-基]-二氢吲哚
将5-溴代二氢吲哚(3.90g，19.7mmol)、(2’-二甲基氨基甲基)咪唑(2.95g，23.6mmol)、碳酸钾(2.99g，21.7mmol)、1，10-菲咯啉(177mg，5mol％)和碘化铜(I)(187mg，5mol％)一起加入20ml DMSO中。使该混合物脱气，然后在氮气下于128℃加热该混合物16小时。冷却该混合物，然后倾入水中。用乙酸乙酯提取，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。粗品混合物经层析(用乙酸乙酯，然后用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)纯化，得到0.90g 5-[(2’-二甲基氨基甲基)咪唑-1-基]-二氢吲哚(45％)。MS(ES+)：243.2，M+H。
然后根据实施例1、4和8制备标题产物。LRMS(ES+)：537.5(M+H)+。实施例131-[[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3，4，5-四氢-7-[2-(氨基磺酰基)苯基]-苯并氮杂
Figure A0081973100771
使2-氨基-5-溴代苯甲酸(24.7g，11.4mol)溶于350ml乙醇中，加入5ml浓硫酸。在氮气下回流该混合物12小时。除去溶剂，将残留物加入乙酸乙酯中。用1N氢氧化钠提取该混合物。用盐水洗涤有机溶液，经硫酸镁干燥。浓缩并用二氯甲烷层析，得到3.19g 2-氨基-5-溴代苯甲酸乙酯。MS(AP+)：243.9，246，M+H。
Figure A0081973100772
使上面的固体(3.18g，13.0mmol)溶于50ml二氯甲烷中。加入三乙胺(1.91ml，13.7mmol)，接着加入4-氯代-4-氧代丁酸乙酯(1.86ml，13.1mmol)。在室温、氮气下搅拌该混合物12小时。然后用二氯甲烷稀释，用水、1N HCl、1N氢氧化钠和盐水洗涤。经硫酸镁干燥有机混合物，浓缩并用二氯甲烷层析，得到3.20g苯甲酸5-溴代-2-[(4-二氧代-4-丙氧基丁基)氨基]-乙酯。MS(AP+)：372，379，M+H。
于0℃，向KH(4.00g，34.9mmol)在20ml甲苯中的悬浮液中加入上面的酰胺(2.17g，5.83mmol)在20ml甲苯和20ml DMF中的溶液。在氢气释放停止后，将该反应混合物于70℃加热3小时。使该混合物冷却至室温，加入5ml冰醋酸，接着加入20ml水。过滤形成的沉淀，风干得到0.93g所需产物。
使上面的固体(0.93g，2.85mmol)与水(0.16ml，8.89mmol)和DMSO(8ml)混合。在氮气下，将该混合物于150℃加热3小时。将该混合物倾入水中，用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机溶液，经硫酸镁干燥，浓缩并用0-50％乙酸乙酯的己烷溶液层析，得到0.44g 7-溴-3，4-二氢-1H-1-苯并氮杂-2，5-二酮。MS(AP+)：295，297，M+H。
分两份向LAH(0.14g，3.69mmol)在10ml THF中的淤浆中加入三氯化铝(0.46g，3.45mmol)。于室温下搅拌该混合物15分钟，滴加7-溴-3，4-二氢-1H-1-苯并氮杂-2，5-二酮(0.22g，0.87mmol)在10ml THF中的溶液。然后于60℃加热该混合物12小时。冷却反应物并猝灭。用乙酸乙酯提取，用盐水洗涤有机溶液，经硫酸镁干燥，浓缩并用20-100％乙酸乙酯的己烷溶液层析，得到0.07g 7-溴-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂。MS(AP+)：267，269，M+H。
然后根据实施例2和8制备标题产物。LRMS(ES+)：595.6(M+H)+。实施例141-[[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3-二氢-6-[2-(甲基磺酰基)苯基]-1H-喹啉-4-酮
Figure A0081973100791
根据实施例4制备1-[[1-[3-氰基-4-氟代苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-6-溴代-[2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮]。LRMS(ES+)：494.1(M+H)+。根据实施例2制备1-[[1-[3-氰基-4-氟代苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3-二氢-6-[2-(甲硫基)苯基]-1H-喹啉-4-酮。LRMS(ES+)：537.1(M+H)+。然后根据实施例9制备标题产物。LRMS(ES+)：582.1(M+H)+。实施例151-[[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3-二氢-6-[2-(甲基磺酰基)苯基]-1H-喹啉
Figure A0081973100801
用三氯化铝(0.116g，0.9mmol)和氢化铝锂(33mg，0.9mmol)处理6-溴-2，3-二氢-1H-喹啉-3-酮(0.05g，0.219mmol)的THF(20ml)和碳酸钠水溶液(5ml)的溶液。将该反应物回流18小时，冷却。将滤液蒸发至干，使其溶于水中，用乙酸乙酯(3x)提取。经硫酸钠干燥乙酸乙酯提取物并浓缩。粗品残留物经快速层析(己烷/乙酸乙酯，1∶3)纯化，得到6-溴-2，3-二氢-1H-喹啉(0.040g，87％)。LRMS(ES+)：211.3(M+H)+。
然后，根据实施例14制备标题产物。LRMS(ES+)：568.2(M+H)+。实施例164-[[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3-二氢-7-[2-(甲基磺酰基)苯基]-2H-1，4-苯并噁嗪
Figure A0081973100811
通过向体系中快速通入氮气流20分钟，使7-溴-1，4-苯并噁嗪-3-酮(0.5g，2.2mmol)和苯硫基甲烷-2-硼酸(0.74g，2.2mmol)在乙二醇二甲醚(20ml)和碳酸钠水溶液(10ml)的混合物中的溶液脱氧，然后立即用Pd(O)处理。将该反应物回流18小时，冷却，通过Celite过滤，用THF(20ml)洗涤。将滤液蒸发至干，使其溶于水中，用乙酸乙酯(3x)提取。经硫酸钠干燥乙酸乙酯提取物并浓缩。粗品残留物经快速层析(己烷/乙酸乙酯，1∶3)纯化，得到2，3-二氢-7-[2-(甲硫基)苯基]-1，4-苯并噁嗪-3-酮(0.43g，72％)。使该产物(0.2g，0.37mmol)溶于THF中，用氢化铝锂(56mg，0.8mmol)处理。使该反应混合物回流1小时，浓缩并经硅胶塞柱(己烷/乙酸乙酯，1∶1)纯化，得到2，3-二氢-7-[2-(甲硫基)苯基]-1，4-苯并噁嗪(135g，71％)。LRMS(ES+)：258.4(M+H)+。
根据实施例14制备标题产物。LRMS(ES+)：570.2(M+H)+。实施例173-[[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-4-[2-(甲基磺酰基)苯基]-吲哚
向3-(三氟甲基)-1-(3-氰基-4-氟代苯基)-1H-吡唑甲酸(0.3g，
Figure A0081973100822
0.9mmol)的无水乙腈(10ml)溶液中加入亚硫酰氯(0.74g，3.6mmol)。使反应混合物温热至50℃1小时。减压除去溶剂和过量的亚硫酰氯。用真空泵干燥得到的物质18小时。使残留物溶于THF中，用4-[2-(甲硫基)苯基]-吲哚(根据实施例2制备)(0.3g，0.8mmol)在二氯甲烷(5ml)中的混合物和三氯化铝(135mg，1.1mmol)处理。于室温下搅拌反应混合物5小时，然后用水猝灭，用乙酸乙酯(3x)提取。经硫酸钠干燥乙酸乙酯提取物并浓缩。粗品残留物经快速层析(己烷/乙酸乙酯，1∶3)纯化，得到1-[[1-[3-氰基-4-氟代苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-4-[2-(甲硫基)苯基]-3-吲哚(0.17g，34％)。LRMS(ES+)：521.2(M+H)+。
根据实施例9制备标题产物。LRMS(ES+)：501.4(M+H)+。
以下表格包括本发明的代表性实施例。打算使各表中的每一条与该表表头的各结构式配对。例如，在表1和2中，打算使实施例1与各结构式配对。
以下命名意在用于以下表中的基团A。
2-吡啶基                 3-吡啶基               2-嘧啶基
Figure A0081973100833
5-嘧啶基                 2-Cl-苯基              2-F-苯基
2，6-二F-苯基            苯基
                   表1
Figure A0081973100841
G选自：
4-(甲氧基)苯基；
2-(氨基甲基)苯基；
3-(氨基甲基)苯基；
2-(氨基甲基)-3-氟代苯基；
2-(氨基甲基)-4-氟代苯基；
2-(氨基甲基)-5-氟代苯基；
2-(氨基甲基)-6-氟代苯基；
3-氨基-(2，3-二氮杂萘)-5-基；
3-氨基-(2，3-二氮杂萘)-6-基；
1-氨基异喹啉-7-基；
4-氨基喹唑啉-6-基；
3-氨基苯并异噁唑-5-基；及
3-氨基异吲哚(benzazol)-5-基；
实施例号 R1a  B
1. CH3  2-(氨基磺酰基)苯基
2. CH3  2-(甲基氨基磺酰基)苯基
3. CH3  1-吡咯烷基羰基
4. CH3  2-(甲基磺酰基)苯基
5. CH3  2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基
6. CH3  2-(N-吡咯烷基甲基)苯基
7. CH3  1-甲基-2-咪唑基
8. CH3  2-甲基-1-咪唑基
9. CH3  2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基
10. CH3  2-(N-(环丙基-甲基)氨基甲基)苯基
11. CH3  2-(N-(环丁基)-氨基甲基)苯基
12. CH3  2-(N-(环戊基)-氨基甲基)苯基
13. CH3  2-(N-(3-羟基吡咯烷基)-甲基)苯基
14. CH3  2-(异丙基氨基甲基)苯基
15. CH3  4-氮杂苯并咪唑-1-基
16. CH3  5-氮杂苯并咪唑-1-基
17. CH3  6-氮杂苯并咪唑-1-基
18. CH3  7-氮杂苯并咪唑-1-基
19. CH2CH3  2-(氨基磺酰基)苯基
20. CH2CH3  2-(甲基氨基磺酰基)苯基
21. CH2CH3  1-吡咯烷基羰基
22. CH2CH3  2-(甲基磺酰基)苯基
23. CH2CH3  2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基
24. CH2CH3  2-(N-吡咯烷基甲基)苯基
25. CH2CH3  1-甲基-2-咪唑基
26. CH2CH3  2-甲基-1-咪唑基
27. CH2CH3  2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基
28. CH2CH3  2-(N-(环丙基-甲基)氨基甲基)苯基
29. CH2CH3  2-(N-(环丁基)-氨基甲基)苯基
30. CH2CH3  2-(N-(环戊基)-氨基甲基)苯基
31. CH2CH3  2-(N-(3-羟基吡咯烷基)-甲基)苯基
32. CH2CH3  2-(异丙基氨基甲基)苯基
33. CH2CH3  4-氮杂苯并咪唑-1-基
34. CH2CH3  5-氮杂苯并咪唑-1-基
35. CH2CH3  6-氮杂苯并咪唑-1-基
36. CH2CH3  7-氮杂苯并咪唑-1-基
37. CF3  2-(氨基磺酰基)苯基
38. CF3  2-(甲基氨基磺酰基)苯基
39. CF3  1-吡咯烷基羰基
40. CF3  2-(甲基磺酰基)苯基
41. CF3  2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基
42. CF3  2-(N-吡咯烷基甲基)苯基
43. CF3  1-甲基-2-咪唑基
44. CF3  2-甲基-1-咪唑基
45. CF3  2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基
46. CF3  2-(N-(环丙基-甲基)氨基甲基)苯基
47. CF3  2-(N-(环丁基)-氨基甲基)苯基
48. CF3  2-(N-(环戊基)-氨基甲基)苯基
49. CF3  2-(N-(3-羟基吡咯烷基)-甲基)苯基
50. CF3  2-(异丙基氨基甲基)苯基
51. CF3  4-氮杂苯并咪唑-1-基
52. CF3  5-氮杂苯并咪唑-1-基
53. CF3  6-氮杂苯并咪唑-1-基
54. CF3  7-氮杂苯并咪唑-1-基
55. SCH3  2-(氨基磺酰基)苯基
56. SCH3  2-(甲基氨基磺酰基)苯基
57. SCH3  1-吡咯烷基羰基
58. SCH3  2-(甲基磺酰基)苯基
59. SCH3  2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基
60. SCH3  2-(N-吡咯烷基甲基)苯基
61. SCH3  1-甲基-2-咪唑基
62. SCH3  2-甲基-1-咪唑基
63. SCH3  2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基
64. SCH3  2-(N-(环丙基-甲基)氨基甲基)苯基
65. SCH3  2-(N-(环丁基)-氨基甲基)苯基
66. SCH3  2-(N-(环戊基)-氨基甲基)苯基
67. SCH3  2-(N-(3-羟基吡咯烷基)-甲基)苯基
68. SCH3  2-(异丙基氨基甲基)苯基
69. SCH3  4-氮杂苯并咪唑-1-基
70. SCH3  5-氮杂苯并咪唑-1-基
71. SCH3  6-氮杂苯并咪唑-1-基
72. SCH3  7-氮杂苯并咪唑-1-基
73. SOCH3  2-(氨基磺酰基)苯基
74. SOCH3  2-(甲基氨基磺酰基)苯基
75. SOCH3  1-吡咯烷基羰基
76. SOCH3  2-(甲基磺酰基)苯基
77. SOCH3  2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基
78. SOCH3  2-(N-吡咯烷基甲基)苯基
79. SOCH3  1-甲基-2-咪唑基
80. SOCH3  2-甲基-1-咪唑基
81. SOCH3  2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基
82. SOCH3  2-(N-(环丙基-甲基)氨基甲基)苯基
83. SOCH3  2-(N-(环丁基)-氨基甲基)苯基
84. SOCH3  2-(N-(环戊基)-氨基甲基)苯基
85. SOCH3  2-(N-(3-羟基吡咯烷基)-甲基)苯基
86. SOCH3  2-(异丙基氨基甲基)苯基
87. SOCH3  4-氮杂苯并咪唑-1-基
88. SOCH3  5-氮杂苯并咪唑-1-基
89. SOCH3  6-氮杂苯并咪唑-1-基
90. SOCH3  7-氮杂苯并咪唑-1-基
91. SO2CH3  2-(氨基磺酰基)苯基
92. SO2CH3  2-(甲基氨基磺酰基)苯基
93. SO2CH3  1-吡咯烷基羰基
94. SO2CH3  2-(甲基磺酰基)苯基
95. SO2CH3  2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基
96. SO2CH3  2-(N-吡咯烷基甲基)苯基
97. SO2CH3  1-甲基-2-咪唑基
98. SO2CH3  2-甲基-1-咪唑基
99. SO2CH3  2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基
100. SO2CH3  2-(N-(环丙基-甲基)氨基甲基)苯基
101. SO2CH3  2-(N-(环丁基)-氨基甲基)苯基
102. SO2CH3  2-(N-(环戊基)-氨基甲基)苯基
103. SO2CH3  2-(N-(3-羟基吡咯烷基)-甲基)苯基
104. SO2CH3  2-(异丙基氨基甲基)苯基
105. SO2CH3  4-氮杂苯并咪唑-1-基
106. SO2CH3  5-氮杂苯并咪唑-1-基
107. SO2CH3  6-氮杂苯并咪唑-1-基
  108.   SO2CH3   7-氮杂苯并咪唑-1-基
  109.   Cl   2-(氨基磺酰基)苯基
  110.   Cl   2-(甲基氨基磺酰基)苯基
  111.   Cl   1-吡咯烷基羰基
  112.   Cl   2-(甲基磺酰基)苯基
  113.   Cl   2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基
  114.   Cl   2-(N-吡咯烷基甲基)苯基
  115.   Cl   1-甲基-2-咪唑基
  116.   Cl   2-甲基-1-咪唑基
  117.   Cl   2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基
  118.   Cl   2-(N-(环丙基-甲基)氨基甲基)苯基
  119.   Cl   2-(N-(环丁基)-氨基甲基)苯基
  120.   Cl   2-(N-(环戊基)-氨基甲基)苯基
  121.   Cl   2-(N-(3-羟基吡咯烷基)-甲基)苯基
  122.   Cl   2-(异丙基氨基甲基)苯基
  123.   Cl   4-氮杂苯并咪唑-1-基
  124.   Cl   5-氮杂苯并咪唑-1-基
  125.   Cl   6-氮杂苯并咪唑-1-基
  126.   Cl   7-氮杂苯并咪唑-1-基
  127.   F   2-(氨基磺酰基)苯基
  128.   F   2-(甲基氨基磺酰基)苯基
  129.   F   1-吡咯烷基羰基
  130.   F   2-(甲基磺酰基)苯基
  131.   F   2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基
  132.   F   2-(N-吡咯烷基甲基)苯基
  133.   F   1-甲基-2-咪唑基
  134.   F   2-甲基-1-咪唑基
  135.   F   2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基
  136.   F   2-(N-(环丙基-甲基)氨基甲基)苯基
  137.   F   2-(N-(环丁基)-氨基甲基)苯基
  138.   F   2-(N-(环戊基)-氨基甲基)苯基
  139.   F   2-(N-(3-羟基吡咯烷基)-甲基)苯基
  140.   F   2-(异丙基氨基甲基)苯基
  141.   F   4-氮杂苯并咪唑-1-基
  142.   F   5-氮杂苯并咪唑-1-基
  143.   F   6-氮杂苯并咪唑-1-基
  144.   F   7-氮杂苯并咪唑-1-基
  145.   CO2CH3   2-(N-吡咯烷基甲基)苯基
  146.   CO2CH3   1-甲基-2-咪唑基
  147.   CO2CH3   2-甲基-1-咪唑基
  148.   CO2CH3   2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基
  149.   CO2CH3   2-(N-(环丙基-甲基)氨基甲基)苯基
  150.   CO2CH3   2-(N-(环丁基)-氨基甲基)苯基
  151.   CO2CH3   2-(N-(环戊基)-氨基甲基)苯基
  152.   CO2CH3   2-(N-(3-羟基吡咯烷基)-甲基)苯基
  153.   CO2CH3   2-(异丙基氨基甲基)苯基
  154.   CO2CH3   4-氮杂苯并咪唑-1-基
  155.   CO2CH3   5-氮杂苯并咪唑-1-基
  156.   CO2CH3   6-氮杂苯并咪唑-1-基
  157.   CO2CH3   7-氮杂苯并咪唑-1-基
  158.   CH2OCH3   2-(氨基磺酰基)苯基
  159.   CH2OCH3   2-(甲基氨基磺酰基)苯基
  160.   CH2OCH3   1-吡咯烷基羰基
  161.   CH2OCH3   2-(甲基磺酰基)苯基
  162.   CH2OCH3   2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基
  163.   CH2OCH3   2-(N-吡咯烷基甲基)苯基
  164.   CH2OCH3   1-甲基-2-咪唑基
  165.   CH2OCH3   2-甲基-1-咪唑基
  166.   CH2OCH3   2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基
  167.   CH2OCH3   2-(N-(环丙基-甲基)氨基甲基)苯基
  168.   CH2OCH3   2-(N-(环丁基)-氨基甲基)苯基
  169.   CH2OCH3   2-(N-(环戊基)-氨基甲基)苯基
  170.   CH2OCH3   2-(N-(3-羟基吡咯烷基)-甲基)苯基
  171.   CH2OCH3   2-(异丙基氨基甲基)苯基
  172.   CH2OCH3   4-氮杂苯并咪唑-1-基
  173.   CH2OCH3   5-氮杂苯并咪唑-1-基
  174.   CH2OCH3   6-氮杂苯并咪唑-1-基
  175.   CH2OCH3   7-氮杂苯并咪唑-1-基
  176.   CONH2   2-(氨基磺酰基)苯基
  177.   CONH2   2-(甲基氨基磺酰基)苯基
  178.   CONH2   1-吡咯烷基羰基
  179.   CONH2   2-(甲基磺酰基)苯基
  180.   CONH2   2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基
  181.   CONH2   2-(N-吡咯烷基甲基)苯基
  182.   CONH2   1-甲基-2-咪唑基
  183.   CONH2   2-甲基-1-咪唑基
  184.   CONH2   2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基
  185.   CONH2   2-(N-(环丙基-甲基)氨基甲基)苯基
  186.   CONH2   2-(N-(环丁基)-氨基甲基)苯基
  187.   CONH2   2-(N-(环戊基)-氨基甲基)苯基
  188.   CONH2   2-(N-(3-羟基吡咯烷基)-甲基)苯基
  189.   CONH2   2-(异丙基氨基甲基)苯基
  190.   CONH2   4-氮杂苯并咪唑-1-基
  191.   CONH2   5-氮杂苯并咪唑-1-基
  192.   CONH2   6-氮杂苯并咪唑-1-基
  193.   CONH2   7-氮杂苯并咪唑-1-基
  194.   CN   2-(氨基磺酰基)苯基
  195.   CN   2-(甲基氨基磺酰基)苯基
  196.   CN   1-吡咯烷基羰基
  197.   CN   2-(甲基磺酰基)苯基
  198.   CN   2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基
  199.   CN   2-(N-吡咯烷基甲基)苯基
  200.   CN   1-甲基-2-咪唑基
  201.   CN   2-甲基-1-咪唑基
  202.   CN   2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基
  203.   CN   2-(N-(环丙基-甲基)氨基甲基)苯基
  204.   CN   2-(N-(环丁基)-氨基甲基)苯基
  205.   CN   2-(N-(环戊基)-氨基甲基)苯基
  206.   CN   2-(N-(3-羟基吡咯烷基)-甲基)苯基
  207.   CN   22--(异丙基氨基甲基)苯基
  208.   CN   4-氮杂苯并咪唑-1-基
  209.   CN   5-氮杂苯并咪唑-1-基
  210.   CN   6-氮杂苯并咪唑-1-基
  211.   CN   7-氮杂苯并咪唑-1-基
  212.   CH2NH2   2-(N-吡咯烷基甲基)苯基
  213.   CH2NH2   1-甲基-2-咪唑基
  214.   CH2NH2   2-甲基-1-咪唑基
  215.   CH2NH2   2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基
216. CH2NH2  2-(N-(环丙基-甲基)氨基甲基)苯基
217. CH2NH2  2-(N-(环丁基)-氨基甲基)苯基
218. CH2NH2  2-(N-(环戊基)-氨基甲基)苯基
219. CH2NH2  2-(N-(3-羟基吡咯烷基)-甲基)苯基
220. CH2NH2  2-(异丙基氨基甲基)苯基
221. CH2NH2  4-氮杂苯并咪唑-1-基
222. CH2NH2  5-氮杂苯并咪唑-1-基
223. CH2NH2  6-氮杂苯并咪唑-1-基
224. CH2NH2  7-氮杂苯并咪唑-1-基
225. CH2NHSO2CH3  2-(氨基磺酰基)苯基
226. CH2NHSO2CH3  2-(甲基氨基磺酰基)苯基
227. CH2NHSO2CH3  1-吡咯烷基羰基
228. CH2NHSO2CH3  2-(甲基磺酰基)苯基
229. CH2NHSO2CH3  2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基
230. CH2NHSO2CH3  2-(N-吡咯烷基甲基)苯基
231. CH2NHSO2CH3  1-甲基-2-咪唑基
232. CH2NHSO2CH3  2-甲基-1-咪唑基
233. CH2NHSO2CH3  2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基
234. CH2NHSO2CH3  2-(N-(环丙基-甲基)氨基甲基)苯基
235. CH2NHSO2CH3  2-(N-(环丁基)-氨基甲基)苯基
236. CH2NHSO2CH3  2-(N-(环戊基)-氨基甲基)苯基
237. CH2NHSO2CH3  2-(N-(3-羟基吡咯烷基)-甲基)苯基
238. CH2NHSO2CH3  2-(异丙基氨基甲基)苯基
239. CH2NHSO2CH3  4-氮杂苯并咪唑-1-基
240. CH2NHSO2CH3  5-氮杂苯并咪唑-1-基
241. CH2NHSO2CH3  6-氮杂苯并咪唑-1-基
242. CH2NHSO2CH3  7-氮杂苯并咪唑-1-基
                        表2
Figure A0081973100951
G选自：
4-(甲氧基)苯基；
2-(氨基甲基)苯基；
3-(氨基甲基)苯基；
2-(氨基甲基)-3-氟代苯基；
2-(氨基甲基)-4-氟代苯基；
2-(氨基甲基)-5-氟代苯基；
2-(氨基甲基)-6-氟代苯基；
3-氨基-(2，3-二氮杂萘)-5-基；
3-氨基-(2，3-二氮杂萘)-6-基；
1-氨基异喹啉-7-基；
4-氨基喹唑啉-6-基；
3-氨基苯并异噁唑-5-基；及
3-氨基异吲哚-5-基；
实施例号 B
1. 2-(氨基磺酰基)苯基
2. 2-(甲基氨基磺酰基)苯基
3. 1-吡咯烷基羰基
4. 2-(甲基磺酰基)苯基
5. 2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基
6. 2-(N-吡咯烷基甲基)苯基
7. 1-甲基-2-咪唑基
8. 2-甲基-1-咪唑基
9. 2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基
10. 2-(N-(环丙基-甲基)氨基甲基)苯基
11. 2-(N-(环丁基)-氨基甲基)苯基
12. 2-(N-(环戊基)-氨基甲基)苯基
13. 2-(N-(3-羟基吡咯烷基)-甲基)苯基
14. 2-(异丙基氨基甲基)苯基
15. 4-氮杂苯并咪唑-1-基
16. 5-氮杂苯并咪唑-1-基
17. 6-氮杂苯并咪唑-1-基
18. 7-氮杂苯并咪唑-1-基
很明显，以上述公开内容作为指导，可以对本发明进行多种修改和改变。因此，可以理解除在此具体所述外，在所附的权利要求书的范围内，可以实施本发明。

Claims (11)

1.一种式A或B的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐：
Figure A0081973100021
G为式I或II的基团：
Figure A0081973100022
D环选自-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2N＝CH-、-CH2CH2N＝CH-及含0-2
个选自N、O和S的杂原子的5-6元芳族系；当D环存在时，它可由0-2个R取代，条件是，当D环未被取代时，
它含有至少一个杂原子；E选自由0-1个R取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基；R选自Cl、F、Br、I、OH、C1-3烷氧基、NH2、NH(C1-3烷基)、N(C1-3
烷基)2、CH2NH2、CH2NH(C1-3烷基)、CH2N(C1-3烷基)2、
CH2CH2NH2、CH2CH2NH(C1-3烷基)和CH2CH2N(C1-3烷基)2；或者D环不存在；当D环不存在时，E环选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，且E环可由Ra和Rb取代；Ra选自H、F、Cl、Br、I、SR3、CO2R3、NO2、(CH2)tOR3、C1-4烷基、
OCF3、CF3、C(O)NR7R8和(CR8R9)tNR7R8；Rb选自F、Cl、Br、I、OH、C1-3烷氧基、CN、C(＝NR8)NR7R9、
NHC(＝NR8)NR7R9、NR8CH(＝NR7)、C(O)NR7R8、(CR8R9)tNR7R8、
SH、C1-3烷基-S、S(O)R3b、S(O)2R3a、S(O)2NR2R2a、OCF3及含有
1-4个选自N、O和S的杂原子的并由Rc取代的5-6元杂芳族系；或者Ra和Rb结合形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基；Rc选自OH、SH、C1-3烷氧基、C1-3硫代烷氧基、NH2、NH(C1-3烷基)、
N(C1-3烷基)2、CH2NH2、CH2NH(C1-3烷基)、CH2N(C1-3烷基)2、
CH2CH2NH2、CH2CH2NH(C1-3烷基)和CH2CH2N(C1-3烷基)2；Z为N或CR1a；R1a不存在或选自-(CH2)r-R1c、-CH＝CH-R1c、NCH2R1d、OCH2R1d、
SCH2R1d、NH(CH2)2(CH2)tR1c、O(CH2)2(CH2)tR1c和
S(CH2)2(CH2)tR1c；R1b不存在或选自-(CH2)r-R1c、-CH＝CH-R1c、NCH2R1d、OCH2R1d、
SCH2R1d、NH(CH2)2(CH2)tR1c、O(CH2)2(CH2)tR1c和
S(CH2)2(CH2)tR1c；或者R1a和R1b，当二者均存在时，与它们连接的原子一起形成由0-2
个R4取代的饱和、部分饱和或不饱和5-8元环，所述环含有0-2
个选自N、O和S的杂原子；R1c选自H、C1-3烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-CHO、(CF2)rCF3、(CH2)rOR2、
NR2R2a、C(O)R2c、OC(O)R2、(CF2)rCO2R2c、S(O)pR2b、
NR2(CH2)rOR2、CH(＝NR2c)NR2R2a、NR2C(O)R2b、NR2C(O)NHR2b、
NR2C(O)2R2a、OC(O)NR2aR2b、C(O)NR2R2a、C(O)NR2(CH2)rOR2、
SO2NR2R2a、NR2SO2R2b、由0-2个R4取代的C3-6碳环基以及含有
1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-2个R4取代的5-10元杂环
系；R1d选自H、CH(CH2OR2)2、C(O)R2c、C(O)NR2R2a、S(O)R2b、S(O)2R2b
和SO2NR2R2a；R2，在每次出现时，选自H、CF3、C1-6烷基、苄基、由0-2个R4b取
代的C3-6碳环基、由0-2个R4b取代的C3-6碳环-CH2-残基，及含
有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-2个R4b取代的5-6元杂
环系；R2a，在每次出现时，选自H、CF3、C1-6烷基、苄基、由0-2个R4b取
代的C3-6碳环基以及含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-
2个R4b取代的5-6元杂环系；R2b，在每次出现时，选自CF3、C1-4烷氧基、C1-6烷基、苄基、由0-2
个R4b取代的C3-6碳环基以及含有1-4个选自N、O和S的杂原子
并由0-2个R4b取代的5-6元杂环系；R2c，在每次出现时，选自CF3、OH、C1-4烷氧基、C1-6烷基、苄基、
由0-2个R4b取代的C3-6碳环基以及含有1-4个选自N、O和S的
杂原子并由0-2个R4b取代的5-6元杂环系；或者R2和R2a与它们连接的原子一起结合形成由0-2个R4b取代的5
或6元饱和、部分饱和或不饱和环，该环还含有另外0-1个选自
N、O和S的杂原子；R3，在每次出现时，选自H、C1-4烷基和苯基；R3a，在每次出现时，选自H、C1-4烷基和苯基；R3b，在每次出现时，选自H、C1-4烷基和苯基；R3c，在每次出现时，选自C1-4烷基和苯基；A为由0-2个R4取代的2-5元的连接基团并选自C2-4亚烷基、C2-4亚链
烯基、(CH2)uO(CH2)u、(CH2)uNH(CH2)u、(CH2)uC(O)(CH2)u、
(CH2)uC(O)O(CH2)u、(CH2)uOC(O)(CH2)u、(CH2)uC(O)NH(CH2)u、
(CH2)uNHC(O)(CH2)u、(CH2)uS(O)p(CH2)u、(CH2)uSO2NH(CH2)u和
(CH2)uNHSO2(CH2)u，前提为A形成不为N-O或N-S的键；A1为由0-2个R4取代的2-5元的连接基团并选自C2-4亚烷基、C2-4亚
链烯基、(CH2)uO(CH2)u、(CH2)uNH(CH2)u、(CH2)uC(O)(CH2)u、
(CH2)uC(O)O(CH2)u、(CH2)uOC(O)(CH2)u、(CH2)uC(O)NH(CH2)u、
(CH2)uNHC(O)(CH2)u、(CH2)uS(O)p(CH2)u、(CH2)uSO2NH(CH2)u和
(CH2)uNHSO2(CH2)u，前提为A1形成不为N-O或N-S的键；或者CH2-A1基团由选自C＝CH-NH、C＝CH-O和C＝CH-S的基团置换；B选自：
X-Y、NR2R2a、C(＝NR2)NR2R2a、NR2C(＝NR2)NR2R2a、由0-2个
R4a取代的C3-10碳环基以及含有1-4个选自N、O和S的杂原子并
由0-2个R4a取代的5-10元杂环系；X选自C1-4亚烷基、-CR2(CR2R2b)(CH2)t-、-C(O)-、-C(＝NR1d)-、
-CR2(NR1dR2)-、-CR2(OR2)-、-CR2(SR2)-、-C(O)CR2R2a、
-CR2R2aC(O)、-S(O)p-、-S(O)pCR2R2a-、-CR2R2aS(O)p-、-S(O)2NR2、
-NR2S(O)2-、-NR2S(O)2CR2R2a-、-CR2R2aS(O)2NR2-、
-NR2S(O)2NR2-、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-C(O)NR2CR2R2a-、
-NR2C(O)CR2R2a、-CR2R2aC(O)NR2-、-CR2R2aNR2C(O)-、
-NR2C(O)O-、-OC(O)NR2-、-NR2C(O)NR2-、-NR2-、-NR2CR2R2a-、
-CR2R2aNR2、O、-CR2R2aO-和-OCR2R2a-；Y选自：
(CH2)rNR2R2a，前提为X-Y不形成N-N、O-N或S-N键，
由0-2个R4a取代的C3-10碳环基，和含有1-4个选自N、O和S
的杂原子并由0-2个R4a取代的5-10元杂环系；R4，在每次出现时，选自H、＝O、(CH2)rOR2、F、Cl、Br、I、C1-4烷
基、-CN、NO2、(CH2)rNR2R2a、(CH2)rC(O)R2c、NR2C(O)R2b、
C(O)NR2R2a、NR2C(O)NR2R2a、CH(＝NR2)NR2R2a、
CH(＝NS(O)2R5)NR2R2a、NHC(＝NR2)NR2R2a、
C(O)NHC(＝NR2)NR2R2a、SO2NR2R2a、NR2SO2NR2R2a、NR2SO2-
C1-4烷基、NR2SO2R5、S(O)pR5、(CF2)rCF3、NCH2R1d、OCH2R1d、
SCH2R1d、N(CH2)2(CH2)tR1c、O(CH2)2(CH2)tR1c和
S(CH2)2(CH2)tR1c；R4’，在每次出现时，选自H、＝O、(CH2)rOR2、F、Cl、Br、I、C1-4烷
基、-CN、NO2、(CH2)rNR2R2a、(CH2)rC(O)R2c、NR2C(O)R2b、
C(O)NR2R2a、SO2NR2R2a和(CF2)rCF3；R4a，在每次出现时，选自H、＝O、(CH2)rOR2、(CH2)r-F、(CH2)r-Br、
(CH2)r-Cl、Cl、Br、F、I、C1-4烷基、-CN、NO2、(CH2)rNR2R2a、
(CH2)rC(O)R2c、NR2C(O)R2b、C(O)NR2R2a、C(O)NH(CH2)2NR2R2a、
NR2C(O)NR2R2a、CH(＝NR2)NR2R2a、NHC(＝NR2)NR2R2a、
SO2NR2R2a、NR2SO2NR2R2a、NR2SO2-C1-4烷基、C(O)NHSO2-C
1- 4烷基、NR2SO2R5、S(O)pR5和(CF2)rCF3；或者一个R4a为含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-1个R5取
代的5-6元芳杂环；R4b，在每次出现时，选自H、＝O、(CH2)rOR3、F、Cl、Br、I、C1-4烷
基、-CN、NO2、(CH2)rNR3R3a、(CH2)rC(O)R3、(CH2)rC(O)OR3c、
NR3C(O)R3a、C(O)NR3R3a、NR3C(O)NR3R3a、CH(＝NR3)NR3R3a、
NR3C(＝NR3)NR3R3a、SO2NR3R3a、NR3SO2NR3R3a、NR3SO2-C1-4
烷基、NR3SO2CF3、NR3SO2-苯基、S(O)pCF3、S(O)p-C1-4烷基、
S(O)p-苯基和(CF2)rCF3；R5，在每次出现时，选自CF3、C1-6烷基、由0-2个R6取代的苯基和
由0-2个R6取代的苄基；R6，在每次出现时，选自H、OH、(CH2)rOR2、卤代基、C1-4烷基、CN、
NO2、(CH2)rNR2R2a、(CH2)rC(O)R2b、NR2C(O)R2b、
NR2C(O)NR2R2a、CH(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH2、SO2NR2R2a、
NR2SO2NR2R2a和NR2SO2C1-4烷基；R7，在每次出现时，选自H、OH、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧
基、C1-4烷氧基羰基、(CH2)n-苯基、C6-10芳氧基、C6-10芳氧基羰
基、C6-10芳甲基羰基、C1-4烷基羰基氧基C1-4烷氧基羰基、C6-10
芳基羰基氧基C1-4烷氧基羰基、C1-6烷基氨基羰基、苯基氨基羰
基和苯基C1-4烷氧基羰基；R8，在每次出现时，选自H、C1-6烷基和(CH2)n-苯基；或者R7和R8结合形成含有另外0-1个选自N、O和S的杂原子的5
或6元饱和环；R9，在每次出现时，选自H、C1-6烷基和(CH2)n-苯基；n，在每次出现时，选自0、1、2和3；m，在每次出现时，选自0、1和2；p，在每次出现时，选自0、1和2；r，在每次出现时，选自0、1、2和3；s，在每次出现时，选自0、1和2；t，在每次出现时，选自0、1、2和3；及u，在每次出现时，选自0、1、2和3。
2.一种权利要求1的化合物，其中：G选自以下基团：
Figure A0081973100071
Figure A0081973100081
A为由0-2个R4取代的3-5元的连接基团并选自C2-4亚烷基、
(CH2)uO(CH2)u、(CH2)uNH(CH2)u、(CH2)uC(O)(CH2)u、
(CH2)uC(O)O(CH2)u、(CH2)uOC(O)(CH2)u、(CH2)uC(O)NH(CH2)u、
(CH2)uNHC(O)(CH2)u、(CH2)uS(O)p(CH2)u、(CH2)uSO2NH(CH2)u和
(CH2)uNHSO2(CH2)u，前提为A形成不为N-O或N-S的键；A1为由0-2个R4取代的3-5元的连接基团并选自C2-4亚烷基、
(CH2)uO(CH2)u、(CH2)uNH(CH2)u、(CH2)uC(O)(CH2)u、
(CH2)uC(O)O(CH2)u、(CH2)uOC(O)(CH2)u、(CH2)uC(O)NH(CH2)u、
(CH2)uNHC(O)(CH2)u、(CH2)uS(O)p(CH2)u、(CH2)uSO2NH(CH2)u和
(CH2)uNHSO2(CH2)u，前提为A1形成不为N-O或N-S的键；或者CH2-A1基团由选自C＝CH-NH和C＝CH-O的基团置换；B选自：H、Y、X-Y；X选自C1-4亚烷基、-C(O)-、-C(＝NR)-、-CR2(NR2R2a)-、-C(O)CR2R2a、
-CR2R2aC(O)、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-C(O)NR2CR2R2a-、
-NR2C(O)CR2R2a、-CR2R2aC(O)NR2-、-CR2R2aNR2C(O)-、
-NR2C(O)NR2、-NR2-、-NR2CR2R2a、-CR2R2aNR2-、O、-CR2R2aO-
和-OCR2R2a-；Y为NR2R2a，前提为X-Y不形成N-N或O-N键，或者Y选自下列由0-2个R4a取代的碳环和杂环系之一：环丙基、环
戊基、环己基、苯基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、呋喃
基、吗啉基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基、异噁唑基、
异噁唑啉基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、
噻二唑基、三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二
唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-
噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-
三唑基、1，3，4-三唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、吲哚基、
苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并异噁唑基、
苯并异噻唑基和异吲唑基；或者Y选自下列双环杂芳环系：
Figure A0081973100092
和
Figure A0081973100093
K选自O、S、NH和N；和S为0。
3.一种权利要求2的化合物，其中：G选自以下基团：
Figure A0081973100101
A为由0-2个R4取代的3-5元的连接基团并选自C2-4亚烷基、
(CH2)uO(CH2)u、(CH2)uNH(CH2)u、(CH2)uC(O)(CH2)u、
(CH2)uC(O)O(CH2)u、(CH2)uOC(O)(CH2)u、(CH2)uC(O)NH(CH2)u、
(CH2)uNHC(O)(CH2)u、(CH2)uSO2NH(CH2)u和
(CH2)uNHSO2(CH2)u，前提为A形成不为N-O或N-S的键；A1为由0-2个R4取代的3-5元的连接基团并选自C2-4亚烷基、
(CH2)uO(CH2)u、(CH2)uNH(CH2)u、(CH2)uC(O)(CH2)u、
(CH2)uC(O)NH(CH2)u、(CH2)uNHC(O)(CH2)u、(CH2)uSO2NH(CH2)u
和(CH2)uNHSO2(CH2)u，前提为A1形成不为N-O或N-S的键；及或者，CH2-A1基团由选自C＝CH-NH和C＝CH-O的基团置换。
4.一种权利要求3的化合物，其中：G选自：A为由0-2个R4取代的3-5元的连接基团并选自C2-4亚烷基、
(CH2)uO(CH2)u、(CH2)uNH(CH2)u、(CH2)uC(O)(CH2)u、
(CH2)uC(O)O(CH2)u和(CH2)uOC(O)(CH2)u，前提为A形成不为
N-O或N-S的键；A1为由0-2个R4取代的3-5元的连接基团并选自C2-4亚烷基、
(CH2)uO(CH2)u、(CH2)uNH(CH2)u、(CH2)uC(O)(CH2)u、
(CH2)uC(O)NH(CH2)u、(CH2)uNHC(O)(CH2)u、(CH2)uSO2NH(CH2)u
和(CH2)uNHSO2(CH2)u，前提为A1形成不为N-O或N-S的键；及或者，CH2-A1基团由选自C＝CH-NH和C＝CH-O的基团置换。
5.一种权利要求4的化合物，其中：B选自X-Y、苯基、吡咯烷基、吗啉基、1，2，3-三唑基和咪唑基，并由
0-1个R4a取代；R2，在每次出现时，选自H、CH3、CH2CH3、环丙基甲基、环丁基和
环戊基；R2a，在每次出现时，为H或CH3；或者R2和R2a与它们所连接的原子一起，结合形成由0-2个R4b取代的
吡咯烷；R4，在每次出现时，选自OH、(CH2)rOR2、卤代基、C1-4烷基、(CH2)rNR2R2a
和(CF2)rCF3；R4a选自C1-4烷基、CF3、(CH2)rNR2R2a、S(O)pR5、SO2NR2R2a和1-CF3-
四唑-2-基；R4b，在每次出现时，选自H、CH3和OH；R5，在每次出现时，选自CF3、C1-6烷基、苯基和苄基；A为由0-2个R4取代的3-5元的连接基团并选自C2-4亚烷基、
(CH2)uO(CH2)u、(CH2)uNH(CH2)u和(CH2)uC(O)(CH2)u，前提为A
形成不为N-O或N-S的键；A1为由0-2个R4取代的3-5元的连接基团并选自C2-4亚烷基、
(CH2)uO(CH2)u、(CH2)uNH(CH2)u、(CH2)uC(O)(CH2)u、
(CH2)uC(O)NH(CH2)u、(CH2)uNHC(O)(CH2)u、(CH2)uSO2NH(CH2)u
和(CH2)uNHSO2(CH2)u，前提为A1形成不为N-O或N-S的键；及或者，CH2-A1基团由选自C＝CH-NH和C＝CH-O的基团置换；X为CH2或C(O)；Y选自吡咯烷基和吗啉基；及r，在每次出现时，选自0、1和2。
6.一种权利要求5的化合物，其中B选自：2-(氨基磺酰基)苯基、2-(甲氨基磺酰基)苯基、1-吡咯烷基羰
基、2-(甲磺酰基)苯基、2-(N，N-二甲氨基甲基)苯基、2-(N-吡咯烷
基甲基)苯基、1-甲基-2-咪唑基、2-甲基-1-咪唑基、2-(二甲氨基甲
基)-1-咪唑基、2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基、2-(N-(环丁基)
氨基甲基)苯基、2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基和2-(N-(3-羟基吡咯
烷基)甲基)苯基。
7.一种权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：1-[[1-[3-(氨基甲基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-5-[2-(氨基磺酰基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚；1-[[1-[3-(氨基亚氨基甲基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-5-[2-(氨基磺酰基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚；1-[[1-[3-氰基-4-氟代苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-5-[2-(氨基磺酰基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚；1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-5-[2-(氨基磺酰基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚；1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3-二氢-5-[2-(甲基磺酰基)苯基]-1H-吲哚；1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3-二氢-5-[2-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吲哚；1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3-二氢-5-[3-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吲哚；1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3-二氢-5-[(2’-二甲基氨基甲基)咪唑-1-基]-二氢吲哚；1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3，4，5-四氢-7-[2-(氨基磺酰基)苯基]-苯并氮杂；1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3-二氢-6-[2-(甲基磺酰基)苯基]-1H-喹啉-4-酮；1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3-二氢-6-[2-(甲基磺酰基)苯基]-1H-喹啉；4-[[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3-二氢-7-[2-(甲基磺酰基)苯基]-2H-1，4-苯并噁嗪；1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-4-[2-(甲基磺酰基)苯基]-3-吲哚；5-[2-(氨基磺酰基)苯基]-2，3-二氢-1-[[1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-1H-吲哚；5-[2-(氨基磺酰基)苯基]-1-[[1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-1H-吲哚；1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-6-[2-(氨基磺酰基)苯基]-2，3-二氢-4(1H)-喹啉酮；1-[[1-[3-(氨基甲基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3-二氢-5-(1-吡咯烷基羰基)-1H-吲哚；1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-6-[2-(氨基磺酰基)苯基]-1，2，3，4-四氢喹喔啉；1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-7-[2-(氨基磺酰基)苯基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂；1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-7-[2-(氨基磺酰基)苯基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂；1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-7-[2-(氨基磺酰基)苯基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂；5-[[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-8-[2-(氨基磺酰基)苯基]-1，3，4，5-四氢-2H-1，5-苯并二氮杂-2-酮；5-[[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-8-[2-(氨基磺酰基)苯基]-1，3，4，5-四氢-2H-1，5-苯并二氮杂-2-酮；1-[[1-[3-(氨基亚氨基甲基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-5-[2-(氨基磺酰基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚；[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基][6-[2-[(二甲基氨基)甲基]苯基]-2，3-二氢-1-甲基-1H-吲哚-3-基]甲酮；5-[[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-8-[2-(氨基磺酰基)苯基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并氧氮杂；1-[[1-[3-(氨基亚氨基甲基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3-二氢-5-[2-(甲基磺酰基)苯基]-1H-吲哚；[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基][6-[2-[(二甲基氨基)甲基]苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]甲酮；1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-7-[2-(氨基磺酰基)苯基]-1，2，3，4-四氢-5H-1，4-苯并二氮杂-5-酮；1-[[1-[3-(氨基亚氨基甲基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3-二氢-5-[2-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吲哚；[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基][2，3-二氢-6-[2-(甲基磺酰基)苯基]-1H-吲哚-3-基]甲酮；1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-7-[2-(氨基磺酰基)苯基]-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂；1-[[1-[3-(氨基亚氨基甲基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-5-[2-[(二甲基氨基)甲基]苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚；1-[[1-(1-氨基-7-异喹啉基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-5-[2-[(二甲基氨基)甲基]苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚；[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基][6-[2-[(二甲基氨基)甲基]苯基]-1H-吲哚-3-基]甲酮；[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基][6-[2-[(二甲基氨基)甲基]苯基]-1-甲基-1H-吲哚-3-基]甲酮；及[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基][6-[2-[(二甲基氨基)甲基]苯基]-3-苯并呋喃基]甲酮；或其药学上可接受的盐形式。
8.一种药用组合物，它包含：药学上可接受的载体和治疗上有效量的权利要求1、2、3、4、5、6或7的化合物或其药学上可接受的盐形式。
9.一种治疗或预防血栓栓塞性疾病的方法，该方法包括给予需要此治疗的患者治疗有效量的权利要求1、2、3、4、5、6或7的化合物或其药学上可接受的盐形式。
10.用于治疗的一种权利要求1、2、3、4、5、6或7的化合物。
11.权利要求1、2、3、4、5、6或7的化合物在制备用于治疗血栓栓塞性疾病的药物中的用途。
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