KR20030011268A - Ｘａ 인자 억제제로서의 질소 함유 헤테로바이사이클 - Google Patents

Ｘａ 인자 억제제로서의 질소 함유 헤테로바이사이클 Download PDF

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KR20030011268A
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이리나 씨. 자콥슨
미미 엘. 콴
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브리스톨-마이어스 스퀴브 파마 컴퍼니
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Abstract

본 발명은 일반적으로 트립신-유사 세린 프로테아제 효소 특히 Xa 인자의 억제제인 화학식 A 및 B의 질소 함유 헤테로바이사이클,
<화학식 A>
<화학식 B>
그를 포함하는 제약 조성물, 그리고 혈전색전증의 치료 및 예방을 위한 항응혈제로서 상기 화합물을 사용하는 방법에 대한 것이다.

Description

Ｘａ 인자 억제제로서의 질소 함유 헤테로바이사이클{Nitrogen Containing Heterobicycles As Factor Xa Inhibitors}
발명의 배경
국제특허출원 W098/28269는 하기 화학식의 Xa 인자 억제제를 개시하고 있다:
상기 식에서, 고리 M은 J에 더하여, 0-3 개의 N 원자들을 포함하고, J는 N 또는 NH이고, E 상에서 D는 G에 대하여 메타 또는 파라 치환된다. 그러나, W098/28269는 본 발명에서와 같은 헤테로바이사이클을 함유하는 화합물들을 개시하지 않는다.
W098/57951은 하기 화학식의 Xa 인자 억제제를 개시하고 있다:
상기 식에서, 고리 D는 -CH2N=CH-, -CH2CH2N=CH-, 그리고 N, O 및 S의 군으로부터 선택되는 0-2 개의 이종원자를 포함하는 5-6원 방향족 시스템으로부터 선택되고, 고리 E는 0-2개의 N 원자를 포함하고, M은 피라졸 및 트리아졸을 포함하는 수많은 고리이다. 그러나, W098/57951은 본 발명에서와 같은 헤테로바이사이클을 함유하는 화합물들을 개시하지 않는다.
W098/57937은 하기 화학식의 Xa 인자 억제제를 개시하고 있다:
상기 식에서, 고리 D는 페닐 또는 피리딜이고, M은 피라졸 및 트리아졸을 포함하는 수많은 고리이다. 그러나, W098/57937은 본 발명에서와 같은 헤테로바이사이클을 함유하는 화합물들을 개시하지 않는다.
PCT/US98/26427은 하기 화학식의 Xa 인자 억제제를 개시하고 있다:
상기 식에서, 고리 M은 J에 더하여 0-3 개의 N 원자를 포함하고, J는 N 또는 NH이고, D는 E 상에서 G에 대하여 오르토로 치환된다. 그러나, PCT/US98/26427은 본 발명에서와 같은 헤테로바이사이클을 함유하는 화합물들을 개시하지 않는다.
활성화된 Xa 인자의 주된 실제적인 역할은 프로트롬빈의 제한된 단백분해에 의한 트롬빈의 생성이며, 이러한 활성화된 Xa 인자는 혈액 응고의 최종적인 공통 경로에서 내재적 활성화 메카니즘과 외재적 활성화 메카니즘을 연결하는 중심적인 위치를 점하고 있다. 그의 전구체로부터 피브린 응괴(clot)를 생성하는 경로에서 트롬빈, 최종 세린 프로테아제의 생성은 프로트롬비나제 복합체의 형성에 의해 증폭된다 (Xa 인자, V 인자, Ca2+및 인지질). 계산에 따르면, Xa 인자 한 분자가 138 개의 트롬빈 분자를 생성할 수 있기 때문에 (Elodi, S., Varadi, K.: Optimization of conditions for the catalytic effect of the factor IXa-factor VIII Complex: Probable role of the complex in the amplification of blood coagulation.Thromb. Res. 1979, 15, 617-629), 혈액 응고 시스템을 중단시킴에 있어서, Xa 인자를 억제하는 것이 트롬빈을 비활성화시키는 것 보다 더 효과적일 수 있다.
따라서, 혈전색전증의 치료를 위한 잠재적으로 가치 있는 치료 제제로서 효과적이며 구체적인 Xa 인자 억제제가 요구된다. 따라서, 신규 Xa 인자 억제제의 발견이 요망된다.
본 발명은 일반적으로 트립신-유사 세린 프로테아제 효소(특히 Xa 인자)의 억제제인 헤테로바이사이클, 이를 함유하는 제약 조성물, 그리고 혈전색전증 (thromboembolic disorder)의 치료 및 예방을 위한 항응혈제로서 동 물질을 사용하는 방법에 관한 것이다.
발명의 개요
따라서, 본 발명의 한가지 목적은 Xa 인자 억제제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그로서 유용한 신규 질소 함유 헤테로바이사이클을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 약학적으로 허용가능한 캐리어와, 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그 형태의 하나 이상을 치료적 효과량으로 포함하는 제약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 이러한 치료가 필요한 환자에게 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그 형태의 하나 이상을 치료적 효과량으로 투여하는 단계를 포함하는, 혈전색전증 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 치료용의 신규 바이사이클 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 혈전색전증의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 신규 바이사이클 화합물의 용도를 제공하는 것이다.
이러한 목적들 및 다른 목적들은 다음의 상세한 설명에서 명백해질 것이고, 또한 그 목적들은 화학식 A 및 B의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그 형태가 효과적인 Xa 인자 억제제라는 본 발명자들의 개시에 의해 달성되었다.
선호되는 실시양태의 상세한 설명
[1] 따라서, 하나의 실시 양태에서, 본 발명은 화학식 A 또는 B의 신규 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
<화학식 A>
<화학식 B>
상기 식에서, G는 화학식 I 또는 II이다:
고리 D는 -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2N=CH-, -CH2CH2N=CH-, 그리고 N, O, 및 S의 군에서 선택되는 0-2 개의 이종원자를 포함하는 5-6원 방향족 시스템으로부터 선택되고;
고리 D가 존재하는 경우에는 고리 D는 0-2 개의 R로 치환되는데, 단 고리 D가 치환되지 않는 경우에는 한 개 이상의 이종원자를 포함하고;
E는 0-1 개의 R로 치환된 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐 및 피리다지닐로부터 선택되고;
R은 Cl, F, Br, I, OH, C1-3알콕시, NH2, NH(C1-3알킬), N(C1-3알킬)2, CH2NH2, CH2NH(C1-3알킬), CH2N(C1-3알킬)2, CH2CH2NH2, CH2CH2NH(C1-3알킬) 및 CH2CH2N(C1-3알킬)2로부터 선택되고;
별법으로, 고리 D는 존재하지 않고;
고리 D가 존재하지 않는 경우, 고리 E는 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐 및 피리다지닐로부터 선택되고, 고리 E는 Ra및 Rb로 치환되고;
Ra는 H, F, Cl, Br, I, SR3, C02R3, N02, (CH2)tOR3, C1-4알킬, OCF3, CF3,C(O)NR7R8및 (CR8R9)tNR7R8로부터 선택되고;
Rb는 F, Cl, Br, I, OH, C1-3알콕시, CN, C(=NR8)NR7R9, NHC(=NR8)NR7R9, NR8CH(=NR7), C(O)NR7R8, (CR8R9)tNR7R8, SH, C1-3알킬-S, S(O)R3b, S(O)2R3a, S(O)2NR2R2a, OCF3그리고 5-6원 헤테로아로마틱 시스템(N, O 및 S로부터 선택되는 1-4 개의 이종원자를 포함하고, Rc로 치환된다)로부터 선택되고;
별법으로, Ra및 Rb는 결합하여 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 형성하고;
Rc는 OH, SH, C1-3알콕시, C1-3티오알콕시, NH2, NH(C1-3알킬), N(C1-3알킬)2, CH2NH2, CH2NH(C1-3알킬), CH2N(C1-3알킬)2, CH2CH2NH2, CH2CH2NH(C1-3알킬) 그리고 CH2CH2N(C1-3알킬)2로부터 선택되고;
Z는 N 또는 CR1a이고;
R1a는 존재하지 않거나 또는 -(CH2)r-R1c, -CH=CH-R1c, NCH2R1d, OCH2R1d, SCH2R1d, NH(CH2)2(CH2)tRlC, O(CH2)2(CH2)tR1c그리고 S(CH2)2(CH2)tR1c로부터 선택되고;
R1b는 존재하지 않거나 또는 -(CH2)r-R1c, -CH=CH-R1c, NCH2R1d, OCH2R1d, SCH2R1d, NH(CH2)2(CH2)tR1c, O(CH2)2(CH2)tR1C그리고 S(CH2)2(CH2)tR1c로부터 선택되고;
별법으로, R1a및 R1b는 둘 다 존재하는 경우, 그들이 부착되어 있는 원자들과 함께 0-2 개의 R4로 치환된 5-8원 포화, 부분 포화 또는 불포화 고리를 형성하고, 이것은 N, O 그리고 S로 구성되는 군으로부터 선택되는 0-2 개의 이종원자를 포함하고;
R1C는 H, C1-3알킬, F, Cl, Br, I, -CN, -CHO, (CF2)rCF3, (CH2)rOR2, NR2R2a, C(O)R2c, OC(O)R2, (CF2)rCO2R2c, S(O)pR2b, NR2(CH2)rOR2, CH(=NR2C)NR2R2a, NR2C(O)R2b, NR2C(O)NHR2b, NR2C(O)2R2a, OC(O)NR2aR2b, C(O)NR2R2a, C(O)NR2(CH2)rOR2, SO2NR2R2a, NR2SO2R2b, 0-2 개의 R4로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 그리고 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되는 1-4 개의 이종원자를 포함하는, 0-2 개의 R4로 치환된 5-10원 헤테로사이클 시스템으로부터 선택되고;
R1d는 H, CH(CH2OR2)2, C(O)R2c, C(O)NR2R2a, S(O)R2b, S(O)2R2b그리고 SO2NR2R2a로부터 선택되고;
R2는 항상(at each occurrence) H, CF3, C1-6알킬, 벤질, 0-2 개의 R4b로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 0-2 개의 R4b로 치환된 C3-6카르보시클릭-CH2-잔기, 그리고, N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되는 1-4 개의 이종원자를 포함하는 5-6원 헤테로사이클 시스템(0-2 개의 R4b로 치환됨)으로부터 선택되고;
R2a는 항상 H, CF3, C1-6알킬, 벤질, 0-2 개의 R4b로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 그리고 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되는 1-4 개의 이종원자를 포함하는 5-6원 헤테로사이클 시스템(0-2 개의 R4b로 치환됨)으로부터 선택되고;
R2b는 항상 CF3, C1-4알콕시, C1-6알킬, 벤질, 0-2 개의 R4b로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 그리고 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되는 1-4 개의 이종원자를 포함하는 5-6원 헤테로사이클 시스템(0-2 개의 R4b로 치환됨)으로부터 선택되고;
R2c는 항상 CF3, OH, C1-4알콕시, C1-6알킬, 벤질, 0-2 개의 R4b로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 그리고 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되는 1-4 개의 이종원자를 포함하는 5-6원 헤테로사이클 시스템(0-2 개의 R4b로 치환됨)으로부터 선택되고;
별법으로, R2및 R2a는 그들이 부착되어 있는 원자들과 함께 0-2 개의 R4b로 치환되고, N, O 그리고 S로 구성되는 군으로부터 선택되는 0-1 개의 추가적인 이종원자를 포함하는 5-6원 포화, 부분 포화 또는 불포화 고리를 형성하고;
R3은 항상 H, C1-4알킬 그리고 페닐로부터 선택되고;
R3a는 항상 H, C1-4알킬 그리고 페닐로부터 선택되고;
R3b는 항상 H, C1-4알킬 그리고 페닐로부터 선택되고;
R3c는 항상 C1-4알킬 그리고 페닐로부터 선택되고;
A는 0-2 개의 R4로 치환된 2-5원 링커(linker)이고, C2-4알킬렌, C2-4알케닐렌, (CH2)uO(CH2)u, (CH2)uNH(CH2)u, (CH2)uC(O)(CH2)u, (CH2)uC(O)O(CH2)u, (CH2)uOC(O)(CH2)u, (CH2)uC(O)NH(CH2)u, (CH2)uNHC(O)(CH2)u, (CH2)uS(O)p(CH2)u, (CH2)uSO2NH(CH2)u그리고 (CH2)uNHS02(CH2)u로부터 선택되는데, 단 A는 N-O 또는 N-S 결합을 형성하지 않으며;
A1은 0-2 개의 R4로 치환된 2-5원 링커이고, C2-4알킬렌, C2-4알케닐렌, (CH2)uO(CH2)u, (CH2)uNH(CH2)u, (CH2)uC(O)(CH2)u, (CH2)uC(O)O(CH2)u,(CH2)uOC(O)(CH2)u, (CH2)uC(O)NH(CH2)u, (CH2)uNHC(O)(CH2)u, (CH2)uS(O)p(CH2)u, (CH2)uSO2NH(CH2)u그리고 (CH2)uNHS02(CH2)u로부터 선택되는데, 단 A1은 N-O 또는 N-S 결합을 형성하지 않으며;
별법으로, CH2-A1기는 C=CH-NH, C=CH-O 그리고 C=CH-S로부터 선택되는 기로 대체되고(replaced);
B는 다음에서 선택되고:
X-Y, NR2R2a, C(=NR2)NR2R2a, NR2C(=NR2)NR2R2a, 0-2 개의 R4a로 치환되는 C3-10카르보시클릭 잔기, 그리고 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되는 이종원자를 1-4 개 포함하고, 0-2 개의 R4a로 치환되는 5-10원 헤테로사이클 시스템;
X는 C1-4알킬렌, -CR2(CR2R2b)(CH2)t-, -C(O)-, -C(=NR1d)-, -CR2(NR1dR2)-, -CR2(OR2)-, -CR2(SR2)-, -C(O)CR2R2a, -CR2R2aC(O), -S(O)p-, -S(O)pCR2R2a-, -CR2R2aS(O)p-, -S(O)2NR2-, -NR2S(O)2-, -NR2S(O)2CR2R2a-, CR2R2aS(O)2NR2-, -NR2S(O)2NR2-, -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, --C(O)NR2CR2R2a-, -NR2C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O)NR2-, -CR2R2aNR2C(O)-, -NR2C(O)O-, -OC(O)NR2-, -NR2C(O)NR2-, -NR2-, -NR2CR2R2a-, -CR2R2aNR2-, O, -CR2R2aO- 그리고 OCR2R2a-로부터 선택되고;
Y는 다음으로부터 선택되고:
(CH2)rNR2R2a(단, X-Y는 N-N, O-N, 또는 S-N 결합을 형성하지 않는다),
0-2 개의 R4a로 치환되는 C3-10카르보시클릭 잔기, 그리고
N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되는 이종원자를 1-4 개 포함하고, 0-2 개의 R4a로 치환되는 5-10원 헤테로사이클 시스템;
R4는 항상 H, =0, (CH2)rOR2, F, Cl, Br, I, C1-4알킬, -CN, N02, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2c, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, CH(=NR2)NR2R2a, CH(=NS(O)2R5)NR2R2a, NHC(=NR2)NR2R2a, C(O)NHC(=NR2)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a, NR2SO2-C1-4알킬, NR2S02R5, S(O)pR5, (CF2)rCF3, NCH2R1d, OCH2R1d, SCH2R1d, N(CH2)2(CH2)tR1c, O(CH2)2(CH2)tR1C그리고 S(CH2)2(CH2)tR1c로부터 선택되고;
R4'는 항상 H, =O, (CH2)rOR2, F, Cl, Br, I, C1-4알킬, -CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2c, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, SO2NR2R2a그리고 (CF2)rCF3로부터선택되고;
R4a는 항상 H, =O, (CH2)rOR2, (CH2)r-F, (CH2)r-Br, (CH2)r-Cl, Cl, Br, F, I, C1-4알킬, -CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2c, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, C(O)NH(CH2)2NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, CH(=NR2)NR2R2a, NHC(=NR2)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a, NR2SO2-C1-4알킬, C(O)NHSO2-C1-4알킬, NR2SO2R5, S(O)pR5그리고 (CF2)rCF3로부터 선택되고;
별법으로, 한 개의 R4a는, N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되는 이종원자를 1-4 개 포함하고, 0-1 개의 R5로 치환되는 5-6원 아로마틱 헤테로사이클이고;
R4b는 항상 H, =O, (CH2)rOR3, F, Cl, Br, I, C1-4알킬, -CN, NO2, (CH2)rNR3R3a, (CH2)rC(O)R3, (CH2)rC(O)OR3c, NR3C(O)R3a, C(O)NR3R3a, NR3C(O)NR3R3a, CH(=NR3)NR3R3a, NR3C(=NR3)NR3R3a, SO2NR3R3a, NR3SO2NR3R3a, NR3SO2-C1-4알킬, NR3SO2CF3, NR3SO2-페닐, S(O)pCF3, S(O)p-Cl-4알킬, S(O)p-페닐 그리고 (CF2)rCF3로부터 선택되고;
R5는 항상 CF3, C1-6알킬, 0-2 개의 R6로 치환된 페닐 그리고 0-2 개의 R6로 치환된 벤질로부터 선택되고;
R6은 항상 H, OH, (CH2)rOR2, 할로, C1-4알킬, CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC (O)R2b, NR2C(O)R2b, NR2C(O)NR2R2a, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a그리고 NR2SO2C1-4알킬로부터 선택되고;
R7은 항상 H, OH, C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6알콕시, C1-4알콕시카르보닐, (CH2)n-페닐, C6-10아릴옥시, C6-10아릴옥시카르보닐, C6-10아릴메틸카르보닐, C1-4알킬카르보닐옥시C1-4알콕시카르보닐, C6-10아릴카르보닐옥시C1-4알콕시카르보닐, C1-6알킬아미노카르보닐, 페닐아미노카르보닐 그리고 페닐 C1-4알콕시카르보닐로부터 선택되고;
R8은 항상 H, C1-6알킬 그리고 (CH2)n-페닐로부터 선택되고;
별법으로, R7및 R8은 함께 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되는 추가의 이종원자를 0-1 개 포함하는 5 또는 6원 포화 고리를 형성하고;
R9는 항상 H, C1-6알킬 그리고 (CH2)n-페닐로부터 선택되고;
n은 항상 0, 1, 2, 3으로부터 선택되고;
m은 항상 0, 1, 2로부터 선택되고;
p는 항상 0, 1, 2로부터 선택되고;
r은 항상 0, 1, 2, 3으로부터 선택되고;
s는 항상 0, 1, 2로부터 선택되고;
t는 항상 0, 1, 2, 3으로부터 선택되고;
u는 항상 0, 1, 2, 3으로부터 선택된다.
[2] 선호되는 실시양태에서, 본 발명은 하기 군으로부터 선택되는 신규 화합물을 제공한다:
G는 하기 군으로부터 선택된다:
A는 0-2 개의 R4로 치환된 3-5원 링커인데, C2-4알킬렌, (CH2)uO(CH2)u, (CH2)uNH(CH2)u, (CH2)uC(O)(CH2)u, (CH2)uC(O)O(CH2)u, (CH2)uOC(O)(CH2)u, (CH2)uC(O)NH(CH2)u, (CH2)uNHC(O)(CH2)u, (CH2)uS(O)p(CH2)u, (CH2)uSO2NH(CH2)u그리고 (CH2)uNHSO2(CH2)u로부터 선택되는데, 단 A는 N-O 또는 N-S 결합을 형성하지 않으며;
A1은 0-2 개의 R4로 치환된 3-5원 링커인데, C2-4알킬렌, (CH2)uO(CH2)u,(CH2)uNH(CH2)u, (CH2)uC(O)(CH2)u, (CH2)uC(O)O(CH2)u, (CH2)uOC(O)(CH2)u, (CH2)uC(O)NH(CH2)u, (CH2)uNHC(O)(CH2)u, (CH2)uS(O)p(CH2)u, (CH2)uSO2NH(CH2)u그리고 (CH2)uNHSO2(CH2)u로부터 선택되는데, 단 A1은 N-O 또는 N-S 결합을 형성하지 않으며;
별법으로, CH2-A1기는 C=CH-NH 및 C=CH-O로부터 선택되는 기로 대체되고;
B는 H, Y, X-Y에서 선택되고;
X는 C1-4알킬렌, -C(O)-, -C(=NR)-, -CR2(NR2R2a)-, -C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O), -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, -C(O)NR2CR2R2a-, -NR2C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O)NR2-, -CR2R2aNR2C (O)-, -NR2C(O)NR2-, -NR2-, -NR2CR2R2a, -CR2R2aNR2-, O, -CR2R2aO- 그리고 -OCR2R2a-로부터 선택되고;
Y는 NR2R2a인데 단, X-Y는 N-N 또는 O-N 결합을 형성하지 않고;
별법으로, Y는 0-2 개의 R4a로 치환된 하기 카르보시클릭 시스템 및 헤테로사이클 시스템중의 하나로부터 선택되고:
시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리딜, 피리미딜, 푸라닐, 모르폴리닐, 티오페닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이속사졸리닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 인다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴 그리고 이소인다졸릴;
별법으로, Y는 하기 바이사이클 헤테로아릴 고리 시스템으로부터 선택되며:
K는 O, S, NH 그리고 N으로부터 선택되고;
s는 0이다.
[3] 더 선호되는 실시양태에서 본 발명은 하기 군으로부터 선택되는 신규 화합물을 제공한다:
G는 하기 군에서 선택되고:
A는 0-2 개의 R4로 치환된 3-5원 링커인데, C2-4알킬렌, (CH2)uO(CH2)u, (CH2)uNH(CH2)u, (CH2)uC(O)(CH2)u, (CH2)uC(O)NH(CH2)u, (CH2)uNHC(O)(CH2)u,(CH2)uSO2NH(CH2)u그리고 (CH2)uNHSO2(CH2)u로부터 선택되는데, 단 A는 N-O 또는 N-S 결합을 형성하지 않으며;
A1은 0-2 개의 R4로 치환된 3-5원 링커인데, C2-4알킬렌, (CH2)uO(CH2)u, (CH2)uNH(CH2)u, (CH2)uC(O)(CH2)u, (CH2)uC(O)O(CH2)u, (CH2)uOC(O)(CH2)u, (CH2)uC(O)NH(CH2)u, (CH2)uNHC(O)(CH2)u, (CH2)uSO2NH(CH2)u그리고 (CH2)uNHSO2(CH2)u로부터 선택되는데, 단 A1은 N-O 또는 N-S 결합을 형성하지 않으며;
별법으로, CH2-A1기는 C=CH-NH 및 C=CH-O로부터 선택되는 기로 대체된다.
[4] 더욱 더 선호되는 실시양태에서 본 발명은 하기 군으로부터 선택되는 신규 화합물을 제공한다:
G는 하기 군에서 선택되고:
A는 0-2 개의 R4로 치환된 3-5원 링커인데, C2-4알킬렌, (CH2)uO(CH2)u, (CH2)uNH(CH2)u, (CH2)uC(O)(CH2)u, (CH2)uC(O)O(CH2)u그리고 (CH2)uOC(O)(CH2)u로부터 선택되는데, 단 A는 N-O 또는 N-S 결합을 형성하지 않으며;
A1은 0-2 개의 R4로 치환된 3-5원 링커인데, C2-4알킬렌, (CH2)uO(CH2)u, (CH2)uNH(CH2)u, (CH2)uC(O)(CH2)u, (CH2)uC(O)NH(CH2)u, (CH2)uNHC(O)(CH2)u, (CH2)uSO2NH(CH2)u그리고 (CH2)uNHSO2(CH2)u로부터 선택되는데, 단 A1은 N-O 또는 N-S 결합을 형성하지 않으며;
별법으로, CH2-A1기는 C=CH-NH 및 C=CH-O로부터 선택되는 기로 대체된다.
[5] 훨씬 더 선호되는 실시양태에서 본 발명은 신규 화합물을 제공하는데, 여기서;
B는 X-Y, 페닐, 피롤리디노, 모르폴리노, 1,2,3-트리아졸릴 그리고 이미다졸릴로부터 선택되어 0-1 개의 R4a로 치환되고;
R2는 항상 H, CH3, CH2CH3, 시클로프로필메틸, 시클로부틸 그리고 시클로펜틸로부터 선택되고;
R2a는 항상 H 또는 CH3이고;
별법으로, R2및 R2a는 그들이 부착되어 있는 원자들과 함께 0-2 개의 R4b로 치환된 피롤리딘을 형성하고;
R4는 항상 OH, (CH2)rOR2, 할로, C1-4알킬, (CH2)rNR2R2a그리고 (CF2)rCF3로부터 선택되고;
R4a는 C1-4알킬, CF3, (CH2)rNR2R2a, S(O)pR5, SO2NR2R2a그리고 1-CF3-테트라졸-2-일로부터 선택되고;
R4b는 항상 H, CH3그리고 OH로부터 선택되고;
R5는 항상 CF3, C1-6알킬, 페닐 그리고 벤질로부터 선택되고;
A는 0-2 개의 R4로 치환된 3-5원 링커이고, C2-4알킬렌, (CH2)uO(CH2)u, (CH2)uNH(CH2)u그리고 (CH2)uC(O)(CH2)u로부터 선택되는데 단, A는 N-O 또는 N-S 결합을 형성하지 않으며;
A1은 0-2 개의 R4로 치환된 3-5원 링커이고, C2-4알킬렌, (CH2)uO(CH2)u, (CH2)uNH(CH2)u, (CH2)uC(O)(CH2)u, (CH2)uC(O)NH(CH2)u, (CH2)uNHC(O)(CH2)u, (CH2)uSO2NH(CH2)u그리고 (CH2)uNHSO2(CH2)u로부터 선택되는데 단, A1은 N-O 또는 N-S 결합을 형성하지 않으며;
별법으로, CH2-A1기는 C=CH-NH 및 C=CH-O로부터 선택되는 기로 대체되며;
X는 CH2또는 C(O)이고;
Y는 피롤리디노 및 모르폴리노로부터 선택되고;
r은 항상 0, 1, 2로부터 선택된다.
[6] 더욱 선호되는 실시양태에서 본 발명은 신규 화합물을 제공하는데, 여기서;
B는 하기 군에서 선택된다:
2-(아미노술포닐)페닐, 2-(메틸아미노술포닐)페닐, 1-피롤리디노카르보닐, 2-(메틸술포닐)페닐, 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐, 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐, 1-메틸-2-이미다졸릴, 2-메틸-1-이미다졸릴, 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴, 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐, 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐, 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐 그리고 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐.
[7] 훨씬 더 선호되는 실시양태에서, 본 발명은 하기로부터 선택되는 신규 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
1-[[1-[3-(아미노메틸)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-5-[2-(아미노술포닐)페닐]-2,3-디히드로-1H-인돌;
1-[[1-[3-(아미노이미노메틸)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-5-[2-(아미노술포닐)페닐]-2,3-디히드로-1H-인돌;
1-[[1-[3-시아노-4-플루오로페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-5-[2-(아미노술포닐)페닐]-2,3-디히드로-1H-인돌;
1-[[1-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-일)카르보닐]-5-[2-(아미노술포닐)페닐]-2,3-디히드로-1H-인돌;
1-[[1-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-2,3-디히드로-5-[2-(메틸술포닐)페닐]-1H-인돌;
1-[[1-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-2,3-디히드로-5-[2-(1-피롤리디닐메틸)페닐]-1H-인돌;
1-[[1-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-2,3-디히드로-5-[3-(1-피롤리디닐메틸)페닐]-1H-인돌;
1-[[1-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-2,3-디히드로-5-[(2'-디메틸아미노메틸)이미다졸-1-일]-인돌린;
1-[[1-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-7-[2-(아미노술포닐)페닐]-벤즈아제핀;
1-[[1-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-2,3-디히드로-6-[2-(메틸술포닐)페닐]-1H-퀴놀린-4-온;
1-[[1-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-2,3-디히드로-6-[2-(메틸술포닐)페닐]-1H-퀴놀린;
4-[[1-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-2,3-디히드로-7-[2-(메틸술포닐)페닐]-2H-1,4-벤즈옥사진;
1-[[1-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-4-[2-(메틸술포닐)페닐]-3-인돌;
5-[2-(아미노술포닐)페닐]-2,3-디히드로-1-[[1-(4-메톡시페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)카르보닐]-1H-인돌;
5-[2-(아미노술포닐)페닐]-1-[[1-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-1H-인돌;
1-[[1-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-6-[2-(아미노술포닐)페닐]-2,3-디히드로-4(1H)-퀴놀린온;
1-[[1-[3-(아미노메틸)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-2,3-디히드로-5-(1-피롤리디닐카르보닐)-1H-인돌;
1-[[1-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-6-[2-(아미노술포닐)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린;
1-[[1-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-7-[2-(아미노술포닐)페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀;
1-[[1-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-7-[2-(아미노술포닐)페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀;
1-[[1-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-7-[2-(아미노술포닐)페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀;
5-[[1-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-8-[2-(아미노술포닐)페닐]-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-2-온;
5-[[1-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-8-[2-(아미노술포닐)페닐]-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-2-온;
1-[[1-[3-(아미노이미노메틸)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-5-[2-(아미노술포닐)페닐]-2,3-디히드로-1H-인돌;
[1-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일][6-[2-[(디메틸아미노)메틸]페닐]-2,3-디히드로-1-메틸-1H-인돌-3-일]메탄온;
5-[[1-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-8-[2-(아미노술포닐)페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤족스아제핀;
1-[[1-[3-(아미노이미노메틸)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-2,3-디히드로-5-[2-(메틸술포닐)페닐]-1H-인돌;
[1-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일][6-[2-[(디메틸아미노)메틸]페닐]-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]메탄온;
1-[[1-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-7-[2-(아미노술포닐)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로-5H-1,4-벤조디아제핀-5-온;
1-[[1-[3-(아미노이미노메틸)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-2,3-디히드로-5-[2-(1-피롤리디닐메틸)페닐]-1H-인돌;
[1-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일][2,3-디히드로-6-[2-(메틸술포닐)페닐]-1H-인돌-3-일]메탄온;
1-[[1-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-7-[2-(아미노술포닐)페닐]-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족스아제핀;
1-[[1-(3-(아미노이미노메틸)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-5-[2-[(디메틸아미노)메틸]페닐]-2,3-디히드로-1H-인돌;
1-[[1-(1-아미노-7-이소퀴놀리닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-5-[2-[(디메틸아미노)메틸]페닐]-2,3-디히드로-1H-인돌;
[1-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일][6-[2-[(디메틸아미노)메틸]페닐]-1H-인돌-3-일]메탄온;
[1-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일][6-[2-[(디메틸아미노)메틸]페닐]-1-메틸-1H-인돌-3-일]메탄온; 그리고
[1-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일][6-[2-[(디메틸아미노)메틸]페닐]-3-벤조푸라닐]메탄온.
[8] 다른 실시양태에서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 캐리어 및 본 발명의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 치료적 효과량을 포함하는 신규 제약 조성물을 제공한다.
[9] 다른 실시양태에서, 본 발명은 필요한 환자에게 본 발명의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 치료적 효과량을 투여하는 단계를 포함하는, 혈전색전증의 신규한 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
[10] 다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 기술된 바와 같이 치료용 신규 바이사이클 화합물을 제공한다.
[11] 다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 기술된 바와 같이 혈전색전증의 치료용 약제 제조를 위한 신규 바이사이클 화합물의 용도를 제공한다.
정의
본원에서 기술된 화합물들은 비대칭 중심을 가질 수 있다. 비대칭적으로 치환된 원자를 포함하는 본 발명의 화합물들은 광학 활성 형태 또는 라세미체 형태로 단리될 수 있다. 광학 활성 형태로 만드는 방법은 당업계에 공지되어 있는데, 예를 들면 라세미체 형태를 용해시키는 방법 또는 광학 활성 출발 물질로부터 합성하는 방법이 있다. 본원에 기술된 화합물들에는 올레핀, C=N 이중 결합 등의 많은 기하 이성질체들이 존재할 수 있으며, 본 발명에서 이러한 모든 안정한 이성질체들이 예상된다. 본 발명의 화합물들의 cis 및 trans 기하 이성질체들이 기술되어 있으며, 이들은 이성질체들의 혼합물 또는 각각의 이성질체로 단리될 수 있다. 구체적인 스테레오케미스트리 또는 이성질체 형태가 구체적으로 표시되지 않으면, 하나의 구조에 있어서 모든 키랄 형태, 디아스테레오머 형태, 라세미 형태 및 모든 기하 이성질체 형태가 의도된다. 본 발명의 화합물들을 제조하기 위한 모든 방법들 및 그 사이에 제조되는 중간체들은 본 발명의 일부분으로 여겨진다.
본원에서 사용된 용어 "치환된"은 특정 원자 상의 하나 이상의 수소 원자가개시된 군으로부터 선택된 원자로 치환되는 것을 의미하는데, 단 상기 특정 원자의 정상 원자가를 넘지 않으며 이렇게 치환되어 안정한 화합물을 형성한다. 치환기가 케토(즉, =O)인 경우에는 상기 원자 상에 2 개의 수소 원자가 치환된다. 케토 치환기들은 아로마틱 잔기들 상에는 존재하지 않는다.
본 발명은 본 발명의 화합물들에 존재하는 원자들의 모든 동위원소를 포함하는 것을 의도한다. 동위원소들은 원자수가 동일하나 질량수가 다른 원자들을 포함한다. 제한하지 않는 일반적인 예로서 수소의 동위원소들은 3중수소 및 중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소들은 C-13 및 C-14를 포함한다.
화합물에 대한 화학식 또는 구성 요소에 있어서 특정 변수(예: R6)가 한 번 이상 나오는 경우, 그 변수의 정의는 서로 독립적이다. 따라서 예를 들어 어떤 기가 0-2 개의 R6로 치환된다고 할 경우, 이 기는 임의적으로 최대 2 개의 R6기로 최환될 수 있으며 이때 각각의 R6기는 R6의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 치환기 및/또는 변수들의 조합은 이러한 조합으로 안정한 화합물이 되는 경우에만 허용된다.
어떤 치환기에 대한 결합이 고리에서 두 개의 원자를 연결하는 어떤 결합을 가로지르는 것으로 표현되는 경우, 이러한 치환기는 상기 고리상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 주어진 화학식의 화합물의 나머지 부분에 어느 원자를 통하여 결합되는지 표시하지 않고 어떤 치환기를 열거하는 경우, 이러한 치환기는 치환기 내의 임의의 원자를 통하여 결합할 수 있다. 치환기 및/또는 변수들의 조합은 이러한 조합으로 안정한 화합물이 되는 경우에만 허용된다.
본원에서 사용된 "알킬"은 특정 갯수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소기를 모두 포함하는 것을 의도한다. C1-6알킬은, C1, C2, C3, C4, C5그리고 C6알킬 기를 포함한다. 알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸 그리고 s-펜틸이 있으나 이에 한정되지 않는다. "할로알킬"은 1 이상의 할로겐으로 치환된 특정 갯수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소기를 모두 포함하는 것을 의도한다 (예: CVFw여기서, v = 1 내지 3 그리고 w = 1 내지 (2v+1)). 할로알킬의 예로는 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸 그리고 펜타클로로에틸가 있으나 이에 한정되지 않는다. "알콕시"는 산소 브리지를 통해서 부착된 표시된 수의 탄소원자들로 상기와 같이 정의된 알킬기를 의미한다. C1-6알콕시는 C1, C2, C3, C4, C5그리고 C6알콕시 기를 포함한다. 알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시 그리고 s-펜톡시가 있으나 이에 한정되지 않는다. "시클로알킬"은 포화고리 기, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 또는 시클로펜틸을 포함한다. C3-7시클로알킬은 C3, C4, C5, C6그리고 C7시클로알킬기를 포함한다. "알케닐"은 하나 이상의 불포화 탄소-탄소 결합(사슬을 따라서 임의의 안정한 지점에 위치할 수 있다)를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소로서, 예를 들면, 에테닐 및 프로페닐이 있다. C2-10알케닐은 C2, C3, C4, C5그리고C6알케닐 기를 포함한다. "알키닐"은 하나 이상의 삼중 탄소-탄소 결합(사슬을 따라서 임의의 안정한 지점에 위치할 수 있다)를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소로서, 예를 들면, 에티닐 및 프로피닐이 있다. C2-6알키닐은 C2, C3, C4, C5그리고 C6알키닐 기를 포함한다.
본원에서 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 그리고 요오도를 의미하고; "카운터이온"은 작고, 음으로 대전된 종, 예를 들어 클로라이드, 브로마이드, 히드록시드, 아세테이트 그리고 술페이트를 의미한다.
본원에서 사용된 "카르보사이클" 또는 "카르보시클릭 잔기"는 임의의 안정한 3, 4, 5, 6 또는 7-원 모노사이클 또는 바이사이클 또는 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13-원 바이사이클 또는 트리사이클이고, 이들은 임의로 포화, 부분 포화되거나 방향족일 수 있다. 이러한 카르보사이클의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 시클로옥틸, [3.3.0] 비시클로옥탄, [4.3.0] 비시클로노난, [4.4.0] 비시클로데칸, [2.2.2] 비시클로옥탄, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸 그리고 테트라히드로나프틸이 있으나 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클 시스템"은 안정한 5, 6 또는 7-원 모노사이클 또는 바이사이클 또는 7, 8, 9 또는 10-원 바이사이클 헤테로사이클 고리를 의미하는데, 이들은 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 불포화(방향족)되고; 탄소원자들과 N, NH, O 및 S로 구성되는 군으로부터 독립적으로선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 이종원자들로 구성되고 상기 정의된 임의의 헤테로사이클 고리가 벤젠 고리에 융합된 것인 바이사이클 기를 포함한다. 상기 이종원자인 질소 및 황은 임의적으로 산화될 수 있다. 상기 헤테로사이클 고리는 안정한 구조를 형성하는, 임의의 이종원자 또는 탄소원자의 펜던트(pendant) 기에 부착될 수 있다. 본원에 기술된 헤테로사이클 고리들은, 생성되는 화합물이 안정하다면, 탄소원자 상 또는 질소원자 상에서 치환될 수 있다. 상기 헤테로사이클에서 질소는 임의적으로 4가(quaternized)일 수 있다. 상기 헤테로사이클에서 S 및 O 원자들의 총갯수가 1을 넘을 때, 이 이종원자들이 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 상기 헤테로사이클에서 S 및 O 원자들의 총갯수가 1을 넘지않는 것이 바람직하다. 본원에서 사용된 용어 "방향족 헤테로사이클 시스템" 또는 "헤테로아릴"은 안정한 5, 6 또는 7-원 모노사이클 또는 바이사이클 또는 7, 8, 9 또는 10-원 바이사이클 헤테로사이클 방향족 고리를 의미하는데, 이들은 탄소원자들과 N, NH, O 및 S로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 이종원자들로 구성된다. 상기 방향족 헤테로사이클에서 S 및 O 원자들의 총 갯수는 1을 넘지 않는다.
헤테로사이클의 예로는 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H, 6H-1,5,2-디타아지닐, 디히드로푸로[2,3-b] 테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리디닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 그리고 크산테닐이 있으나 이에 한정되지는 않는다. 예를 들어 상기 헤테로사이클을 포함하는 융합 고리 및 스피로 화합물들이 또한 포함된다.
본원에서 "약학적으로 허용가능한"이라는 말은 건전한 의학적 판단의 범위내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 사람및 동물의 조직에 접촉시키는 용도에 적합하며, 합리적인 이익/위험 비율에 맞는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 채택된다.
본원에서 사용된, "약학적으로 허용가능한 염"은 모 화합물을 산성염으로 만들거나 염기성염으로 만들어 개질한 상기 개시된 화합물의 유도체들을 지칭한다. 약학적으로 허용가능한 염들의 예로는 아민과 같은 염기성 잔기들의 광산 또는 유기산 염; 카르복실산과 같은 산성 잔기들의 알칼리 또는 유기 염 등이 있으나 이에 한정되지는 않는다. 약학적으로 허용가능한 염들은, 예를 들어 무독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 종래의 무독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 종래의 무독성 염들은 무기산(예: 염산, 브롬산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등)으로부터 유도된 염; 유기산(예: 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄디술폰산, 옥살산, 이세티온산 등)으로부터 제조된 염들을 포함한다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 염들은 종래의 화학적 방법을 사용하여 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 모 화합물들로부터 합성할 수 있다. 일반적으로, 이러한 염들은 물, 유기 용매 또는 이 둘의 혼합물(일반적으로 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 선호된다)중에서 이러한 화합물들의 유리산 또는 유리염기 형태를 적절한 염기 또는 산의 화학당량적 양으로 반응시켜서 제조할 수 있다. 적절한 염들의 리스트는문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418]에서 찾을 수 있고, 이의 개시는 본원에 참고문헌으로 포함된다.
프로드러그들이 약물들의 수많은 바람직한 성질들(예: 용해도, 생체이용가능성, 제조 등)을 개선시킨다고 알려져 있기 때문에, 본 발명의 화합물들을 프로드러그 형태로 전달할 수 있다. 따라서, 본 발명은 현재 청구된 화합물의 프로드러그, 그것을 전달하는 방법 및 그것을 함유하는 조성물까지 포괄하는 것이다. "프로드러그"는 포유동물 환자에 투여될 경우, 생체내에서 본 발명의 활성 모 약물을 방출하는 임의의 공유결합적으로 결합된 캐리어를 포함한다. 본 발명의 프로드러그는 화합물에 존재하는 기능기를, 개질 부분이 일반적인 조작으로 또는 생체내에서 모 화합물에 부착되는 방법으로, 개질함으로써 제조된다. 프로드러그는 히드록시, 아미노, 또는 술포히드릴(sulfhydryl)기가 임의의 기에 결합되고, 포유동물 환자에게 투여되는 경우에 분열되어 각각 유리 히드록시, 유리 아미노 또는 유리 술포히드릴을 형성하는 본 발명의 화합물을 포함한다. 프로드러그의 예로는 본 발명의 화합물들에서 알콜 및 아민 기능기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체들이 있으나 이에 한정되지는 않는다. 선호되는 프로드러그는 아미딘 프로드러그(여기서, D는 C(=NR7)NH2또는 그의 토토머인 C(=NH)NHR7이고, R7은 OH, C1-4알콕시, C6-10아릴옥시, C1-4알콕시카르보닐, C6-10아릴옥시카르보닐, C6-10아릴메틸카르보닐, C1-4알킬카르보닐옥시 C1-4알콕시카르보닐 그리고 C6-10아릴카르보닐옥시 C1-4알콕시카르보닐로부터 선택된다)이다. 더 선호되는 프로드러그는 R7이 OH, 메톡시, 에톡시, 벤질옥시카르보닐, 메톡시카르보닐 그리고 메틸카르보닐옥시메톡시카르보닐인 것이다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도까지의 단리 과정 및 효과적인 치료제로의 포뮬레이션 과정을 견딜 정도로 충분히 강인한 화합물을 의미한다.
"치환된"은 "치환된"을 사용한 표현에서 지칭된 원자 상의 1 개 이상의 수소가 표시된 기(들)로부터 선택된 것으로 대체된 것을 의미하는데, 단 상기 지칭된 원자의 정상 원자가를 넘어서는 안되며, 치환으로서 안정한 화합물을 형성하여야 한다. 치환기가 케토(즉, =O)인 경우에는 상기 원자 상에 2 개의 수소 원자가 치환된다.
"치료적으로 효과적인 양"은 본 발명의 화합물의 양 또는 Xa 인자를 억제하는 데 효과적이라고 청구된 화합물들의 조합의 양을 포함한다. 화합물들의 상기 조합은 상승적 조합인 것이 바람직하다. 예를 들어 문헌[Chou and Talalay,Adv.Enzyme Regul. 1984,22, 27-55]에 기술된 바와 같이 조합하여 투여되는 경우에 화합물들의 효과(이 경우에는 Xa 인자의 억제)가 단일 제제로서 단독으로 투여된 경우의 화합물들의 효과의 합 보다 큰 경우에 상승이라는 말이 사용된다. 일반적으로 상승 효과는 화합물들의 최적 이하의(suboptimal) 농도에서 가장 명확히 드러난다. 상승은 개개의 성분들에 비하여 조합에 있어서 낮은 세포독성, 증가된 항바이러스 효과 또는 다른 유리한 효과의 측면일 수 있다.
합성
본 발명의 화합물들은 유기 합성 분야의 당업자에게 공지된 수많은 방법으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물들은, 유기 합성 화합 분야에 공지된 합성 방법 또는 당업자에 의해 인정되는 그의 변형 방법과 함께 하기 기술된 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 선호되는 방법은 하기 기술된 방법을 포함하나 그에 한정되는 것은 아니다. 반응들은 채택된 반응물 및 물질들에 적절하며, 수행되는 변형에 적합한 용매 속에서 수행된다. 유기 합성 분야의 당업자들은 분자 상에 존재하는 기능기가 제안된 변형 과정에 따라 변함 없어야 한다는 것을 이해할 것이다. 이것은 때때로 본 발명의 원하는 화합물을 얻기 위하여 합성 단계들의 순서를 바꿔야하는 판단 또는 다른 공정 반응식(scheme)에 대하여 특정 공정 반응식을 선택하는 판단을 필요로 할 것이다. 또한 이 분야의 합성 과정의 계획에 있어서 다른 주요한 고려 사항은, 본 발명에서 기술된 화합물에 존재하는 반응성 기능기의 보호를 위하여 사용되는 보호기를 신중하게 선택하는 것이라는 것을 알게 될 것이다. 숙련공들에게 많은 별법을 제시하는 권위있는 서술은 그린 등의 문헌[Greene and Wuts (Protective Groups In　Organic Synthesis, Wiley and Sons,1991)]이다. 본원에 인용된 모든 참고문헌들은 그들 전체로서 본원에 참고문헌으로 포함된다.
A 유형의 화합물들을 제조하기 위한 일반적인 절차를 반응식 1에 개시하였다. 아미드 결합을 만들기 위한 선호되는 방법은 화학식 I의 화합물들의 산성 클로라이드를 테트라히드로푸란 또는 메틸렌 클로라이드과 같은 용매 속에서 서브유닛 A의 나트륨 또는 칼륨 염으로 처리하고, 이어서 문헌[W097/23212, W098/28282, W098/28269, W098/57937, W098/57951 그리고 PCT/US98/26427]에 요약된 추가 조작을 하는 것이며, 상기 문헌들의 내용은 본원에 참고문헌으로 포함되었고, 본 발명의 화합물에 이르게 한다.
스즈끼 반응에 의해 서브유닛 B를 제조할 수 있으며, 이를 반응식 2에 일반적으로 나타내었다. 상응하는 브로마이드로부터 보론산을 생성하는 것은 n-BuLi으로 상기 브롬의 할로겐-금속 교환을 통해 진행되고, 이어서 상기 반응 혼합물을 트리이소프로필보레이트로 급냉시키고 산성 가수분해시킨다. 상기 스즈끼 반응은 표준 프로토콜에 따라서 진행되고, 필요한 경우에는 이어서 상기 헤테로사이클 고리 이중 결합을 환원시킨다. 서브유닛 B는 스즈끼 반응 전에, 상기 분자의 나머지 부분에 이미 연결될 수 있다.
본 발명의 서브유닛 B의 합성과정을 나타내는 일반 반응식 및 구체적 반응식을 반응식 3-12에 나타낸다.
상기 식에서, X는 OZ, NZ이고, Z는 보호기, H, R4'이다.
본 반응식에서 화합물의 제조는 적절하게 치환된 아닐린을, 클로로포름 중의 마일드한 염기 존재하에서, 클로로아세틸 클로라이드로 처리함으로써 시작된다(문헌[Huang et. al., Synthesis 1984, 851] 참조). 부가 반응의 레지오선택성은 보호기의 선택에 의존한다. 어느 쪽의 레지오이성질체를 LAH로 환원시켜도 원하는 생성물을 얻는다.
상기 식에서, X는 OZ, NZ이고, Z는 보호기, H, R4'이다.
반응식 3a에 기술된 바와 같이 여러가지 융합된 5-고리 헤테로사이클을 합성할 수 있다. 적절하게 치환된 아닐린을 당업계에 공지된 방법들에 따라서 본 반응식에 기술된 적절한 반응물로 반응시켜서 원하는 생성물을 얻을 수 있다.
반응식 4에 나타낸 여러가지 융합된 6-고리 헤테로사이클의 합성과정은 반응식 3a에 기술된 프로토콜을 따른다.
반응식 5에 나타낸 융합된 6-고리 헤테로사이클의 합성과정은 반응식 3a에 기술된 방법과 유사하다.
적절하게 치환된 아닐린을 아크릴산으로 반응시키고, 이어서 HF 및 BF3의 존재하에, WO94/412,075의 프로토콜에 따른 압력하에서 프리델-크래프트 반응을 시키고, 이어서 LAH로 환원시켜서 원하는 화합물을 얻음으로써, 반응식 6에 기술된 화합물의 합성할 수 있다.
반응식 7에서, 적절하게 치환된 p-니트로플루오로벤젠을 아세트산 유도체의 존재하에 Pd/C 상에서 수소로 환원시켜서 폐환(closure)하여 원하는 벤조락탐을 얻을 수 있다.
반응식 8에서, 적절하게 치환된 p-카르보에톡시플루오로벤젠을 에탄올 속에서 히드라진과 반응시켜서 고리화하여 원하는 벤조락탐을 얻을 수 있다.
문헌[Wojciechowski et. al.,Synthesis 1992,6, 571]의 방법을 따라서 반응식 9에 나타낸 화합물을 합성할 수 있다. 적절하게 치환된 아닐린을 클로로메틸술포닐 클로라이드로 처리한 후 이어서 DMF 중의 염기성 조건에서tert-부틸 암모니아 브로마이드의 존재하에 폐환하여 술폰아미드를 만들어서 원하는 화합물을 얻을 수 있다.
원하는 화합물을 얻기 위하여 포름알데히드의 존재하에 치환된 o-아미노-벤조술포닐 클로라이드를 환원적 아민화 반응을 시켜서 반응식 10의 화합물을 제조할수 있다.
문헌[Lombardino et. al.,J. Heterocycl. Chem 1979, 9]의 프로토콜을 따라서 반응식 11의 화합물을 얻을 수 있다. 종래의 방법에 의해 얻어진 중간체 술폰아미드를 DMF 속에서 나트륨 하이드라이드로 처리하여 폐환시킬 수 있다. 이어서 LAH로 환원시켜서 원하는 화합물을 제조한다.
문헌[Rai et. al. (Chem. Ind., London 1979, 26)]의 방법론에 의해, 종래의 방법에 의해 얻어진 중간체인 치환된 이민을 THF 속에서 메틸술포닐 클로라이드로 처리하여 화학식 12의 화합물들을 얻을 수 있다.
유형 B의 탄소-연결된 화합물을 제조하기 위한 일반적인 방법을 반응식 13에 나타낸다. 이러한 유형의 크로스 커플링 반응은 당업자에게 공지되어 있다(팔라듐-매개 커플링에 대해서는 문헌[Negishi,Tetr. Lett. 1980,24, 5181] 또는 [Sakamoto et. al.,Heterocycles 1992,2, 813]을 참조하고; n-BuLi 반응에 대해서는 문헌[Baxter et. al.,J. Med. Chem. 1993,36,2739] 또는 문헌[Pavlik et. al.,J. Heterocycl. Chem. 1992, 1357]을 참조할 것). 경로 A 또는 B는 오른쪽 팔 서브유닛의 합성의 용이함에 따라 선택될 수 있다. 커플링 반응이 종료된 후, 관심 있는 최종 화합물을 얻기 위한 추가 조작은 문헌[WO97/23212, WO98/28282, WO98/28269, WO98/57937, WO98/57951 그리고 PCT/US98/26427]에 따라서 수행하며, 이들의 내용은 본원에 참고문헌으로 포함된다. 크로스 커플링 반응 중간체의 일반적인 제조방법은 하기 반응식들에 기술된다.
본 발명의 화합물의 제조에 유용한 중간체들은 반응식 14에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다. 적절하게 치환된 페닐술포닐 클로라이드를 메탄올 중에서 암모니아로 처리하여 중간체를 제조할 수 있고, 이것은 POBr3로 반응시킨 후 브롬-유도체로 전환시킬 수 있다. 이 화합물을 반응식 13, 경로 B에 개시한 바와 같이 크로스 커플링 반응시킨다.
적절하게 치환된 벤조니트릴을 환원시키고, 이어서 고리화시키고, 이어서 강염기(예: LDA)의 존재하에 에틸 클로로포르메이트로 처리하여 반응식 15에 기술된 화합물을 제조할 수 있다. 상기 중간체 에스테르를 THF 및 물 중의 NaOH로 가수분해하여 산으로 만들 수 있고, 용매(예: 메틸렌 클로라이드 또는 테트라히드로푸란) 중의 티오닐 클로라이드와 환류하여 산 클로라이드로 전환시킬 수 있다. 이어서목표 화합물을 반응식 13, 경로 A를 따라 얻을 수 있다.
반응식 16에 기술된 화합물들을 문헌[Yamaguchi et. al.,J. Heterocycl. Chem.1990,27, 999]의 방법에 따라서 제조할 수 있다. 적절하게 치환된 아닐린을 디페닐 에테르 속에서 디에틸말로네이트와 반응시키고, 이어서 POBr3로 처리하여 상기 브로마이드를 얻을 수 있다. 이어서 원하는 화합물을 반응식 13, 경로 B에 따라서 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물들을, 문헌[Murakami et. al.,Chem. Pharm. Bull. 1988,36, 2023 및 Kwiecien et. al.,J. Heterocycl. Chem.1997,34, 1587]에 기술된 바와 같이, AlCl3의 존재하에 적절하게 치환된 인돌 또는 벤조푸란과 화학식 I의 화합물의 산 클로라이드 사이의 프리델-크래프트 반응에 의해 제조할 수 있다.
반응식 18에 나타낸 바와 같이, 당업계에 공지된 방법에 의해 얻어진 적절하게 치환된 벤조락탐 또는 락톤을 LDA와 같은 강염기로 처리하고, 이어서 화학식 I의 산 클로라이드를 첨가하여 원하는 화합물을 얻을 수 있다.
반응식 19의 화합물의 제조는 치환된 벤조우레아의 할로겐-금속 교환 및 이 음이온을 에틸 글리옥실레이트로 급냉시켜서 진행하여 고리 화합물을 얻을 수 있다. 상기 에스테르를 표준 조건(반응식 15)하에서 산 클로라이드로 전환시키고, 이어서 반응식 13, 경로 A에 따른 조작을 하여 원하는 생성물을 얻는다.
반응식 20에 나타낸 바와 같이, 중간체 벤조락톤을 쉽게 입수가능한 출발 물질로부터 촉매량의 Pd(0)의 존재하에 THF 속에서 일산화탄소로 처리하여 제조할 수 있다. 상응하는 산 클로라이드를 만들기 위한 추가의 조작은 반응식 15에 기술된 방법을 따른다.
반응식 21에 나타낸 화합물은 반응식 3 및 15에 기술한 프로토콜에 따라 합성할 수 있다.
반응식 22에 나타낸 화합물의 경우에, 원하는 벤조락탐 및 락톤을 포름알데히드 및 적절한 용매와 함께 염기성 매질 속에서, 입수가능한 출발물질로부터 생성할 수 있다. 반응식 15에 기술된 바와 같이 상응하는 산 클로라이드로 전환시킬 수 있다.
반응식 23에 나타낸 고리형 벤조술포닐 우레아의 제조방법은 문헌[Lee et. al.,J. Org. Chem. 1990 , 25, 6098]의 방법을 따를 수 있다. 상응하는 에스테르로부터 산 클로라이드를 생성하는 반응은 반응식 15의 방법과 유사할 수 있다.
반응식 24에 개시된 화합물은 쉽게 입수가능한 벤질 니트릴로부터 제조할 수 있다. Pd/C 상에서 수소로 환원시키고, 이어서 에틸 글리옥실레이트로 처리하여 폐환시켜서 중간체 에스테르를 제조할 수 있고, 이것은 반응식 15를 따라서 산 클로라이드로 전환될 수 있다.
화학식A의 화합물(여기서A는 -(CH2)2- 및 -CO(CH2)3-이다)은 6-히드록시테트랄론(반응식 1)을 슈미트(Schmidt) 재배열 반응에 의해 제조할 수 있다. 6-히드록시-테트랄론을 나트륨 아지드-트리클로로아세트산으로 처리하여 히드록시벤즈아제핀1을 얻을 수 있고, 이것을 LiAlH4로 환원시켜서 벤즈아제핀2(문헌[Valderrama et al.Syn. Comm. 1992,22(4), 629-639] 참조)를 만들 수 있다. 이어서 상기1및2의 히드록시 기를 트리플레이트3및4로 전환시킬 수 있고, 이것은 유기보론 또는 유기주석 화합물(리터의 논문[Ritter,Synthesis, "Synthetic Transformations of vinyl and aryl triflates",1993, 735-762)] 참조)과 크로스 커플링시켜서 화합물5및6을 제조할 수 있다.
화학식A의 화합물(여기서A는 -(CH=CH)2-, -CH2CH=CHCH2-, -CH=CH(CH2)2- 그리고 -(CH2)2CH=CH-이다)은 문헌[Tetr. Lett. 1985,26 (24),2827-2830;Bull. Soc. Chim. Fr. 1992,130 (2),143-145;Tetr. Lett. 1985,26(5), 685-688 Synthesis 1985 6-7, 612-619; 그리고Aust. J. Chem. 1986,39 (3),529-539]의 방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식A의 화합물(여기서A는 -(CH2)3O-이다)은 반응식 26에 나타낸 바와 같이 2-아미노-5-브로모페놀로부터 제조될 수 있는데, 2-아미노-5-브로모페놀은 마코스자의 방법[Makosza (J. Org. Chem. 1998,63 (13), 4199-4208] 또는 한즐리크의 방법[Hanzlik (J. Org. Chem. 1990,55 (9),2763-2742]에 따라서 제조할 수 있다.
화학식A의 화합물(여기서A는 -(CH2)2OCH2- 그리고 (CH2)2NCH2-이다)은 반응식 27에 나타낸 바와 같이 2-아미노-5-브롬벤조산으로부터 제조할 수 있다.
화학식A의 화합물(여기서A는 -(CH2)3CO-이다)은 반응식 28에 나타낸 바와 같이 4-브로모아닐린으로부터 제조할 수 있다.
화학식A의 화합물(여기서A는 -(CH2)2CO-이다)은 반응식 29에 나타낸 바와 같이 4-브로모아닐린으로부터 제조할 수 있다.
화학식A의 화합물(여기서A는 -(CH2)2OCO-이다)은 반응식 30에 나타낸 바와 같이 4-브로모아닐린으로부터 제조할 수 있다.
화학식A의 화합물(여기서A는 -(CH2)3N- 및 -(CH2)2CON-이다)은 반응식 31에 나타낸 바와 같이 4-브로모-2-니트로아닐린으로부터 제조할 수 있다.
화학식A의 화합물(여기서A는 -(CH2)2SO2N- 및 (CH2)2NSO2-이다)은 반응식 32 및 33에 나타낸 바와 같이 각각 제조할 수 있다.
화학식A의 화합물(여기서A는 -(CH2)2SO2- 및 (CH2)2SO2CH２-이다)은 반응식34 및 35에 나타낸 바와 같이 각각 제조할 수 있다.
화학식B의 화합물(여기서 A1은 -CH=CH(CH2)3-이다)은 반응식 36에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 벤조수베론(문헌[India. Org. Prep. Proced. Int. 1992,24 (1),27-32] 참조)의 히드록시기는 MOM 기로 보호될 수 있고, 이어서 상기 케톤 기는 에놀 트리플루오로메틸술포네이트로 전환될 수 있으며, 이어서 이것은 카르복실산으로 전환될 수 있다 (문헌 [Tetra. Lett. 1992,33 (27), 3939-3942] 참조).
본 발명의 선호되는 화합물들은 하기 화학식 A1-A2 및 B1-B4의 화합물들 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 형태들이다:
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유용성
본 발명의 화합물들은 포유류의 혈전색전증의 치료 또는 예방을 위한 항응혈제로서 유용하다. 본원에서 사용된 용어 "혈전색전증"은 동맥 또는 정맥 심혈관성 또는 대뇌혈관계(cerebrovascular) 혈전색전증을 포함하는데, 예를 들면 불안정형 협심증(unstable angina), 일차 또는 재발성 심근경색(myocardial infarction), 허혈성 급사(ischemic sudden death), 일과성허혈발작(transient ischemic attack), 뇌졸중(stroke), 죽상경화증(atherosclerosis), 정맥혈전증(venous thrombosis), 심부정맥혈전증(deep vein thrombosis), 혈전성정맥염(thrombophlebitis), 동맥색전증(arterial embolism), 관상동맥혈전증 및 뇌동맥혈전증(coronary and cerebral arterial thrombosis), 뇌색전증(cerebral embolism), 신장색전증(kidney embolisms) 그리고 폐색전증(pulmonary embolism)을 포함한다. 본 발명의 화합물의 항응혈성 효과는 Xa 인자 또는 트롬빈의 억제에 기인한 것으로 믿어진다.
Xa 인자 억제제로서의 본 발명의 화합물의 효과는 정제된 인간의 Xa 인자 및 합성 기질을 사용하여 결정하였다. 발색성 기질 S2222 (Kabi Pharmacia, Franklin, OH)의 Xa 인자 가수분해 속도를 본 발명의 화합물이 존재하는 경우 및 부재하는 경우 각각에 대하여 측정하였다. 상기 기질이 가수분해되면서 pNA가 방출되고, 405 nm에서의 흡광도 증가를 측정하여 이것을 분광학적으로 모니터링하였다. 억제제가 존재하는 경우에 405 nm에서의 흡광도 변화 속도 감소는 효소 억제를 나타내는 것이다. 이러한 분석(assay) 결과를 억제 상수 Ki로 표현한다.
pH 7.5이고, 0.20 M NaCl 그리고 0.5 % PEG 8000을 함유하는 0.10 M 나트륨 포스페이트 완충액 속에서 인자 Xa 결정들을 수행하였다. 기질의 가수분해에 대한 미카엘리스(Michaelis) 상수 Km을 25 ℃에서 라인위버 및 버크(Lineweaver 및 Burk)의 방법을 사용하여 결정하였다. Ki 값들은 0.2-0.5 nM의 인간의 Xa 인자 (엔자임 리서치 래버러토리즈사[Enzyme Research　Laboratories, South Bend, IN])가 억제제의 존재하여 기질 (0.20 mM - 1 mM)과 반응하도록 하여 결정하였다. 반응들을 30 분 동안 지속되도록 하고, 속도(흡광도 변화 vs. 시간)를 25-30 분의 시간대에서 측정하였다. 하기 관계식을 사용하여 Ki 값들을 계산하였다:
(Vo-Vs)/Ｖs = I/(Ki (1 + S/Km))
상기 식에서,
Ｖo는 억제제가 부재하는 경우의 대조군의 속도이고;
Ｖs는 억제제가 존재하는 경우의 속도이고;
I는 억제제의 농도이고;
Ki는 효소:억제제 복합물의 해리 상수이고;
S는 기질의 농도이고;
Km은 미카엘리스 상수이다.
상기 기술한 방법을 사용하여 본 발명의 수많은 화합물들이 10 μM 이하의 Ki를 나타내고, 이로서 효과적인 Xa 억제제로서 본 발명의 화합물의 유용성을 확인하였다.
상기 분석에서 테스트한 화합물들은 그들이 10 μM 이하의 Ki를 나타내는 경우에 활성이라고 생각된다. 본 발명의 선호되는 화합물들의 Ki는 1 μM 이하이다. 본 발명의 더욱 선호되는 화합물들의 Ki는 0.1 μM 이하이다. 본 발명의 더욱 더 선호되는 화합물들의 Ki는 0.01 μM 이하이다. 본 발명의 훨씬 더 선호되는 화합물들의 Ki는 0.001 μM 이하이다.
본 발명의 화합물의 항혈전성(antitrombotic) 효과는 래빗 동맥-정맥(AV) 션트(shunt) 트롬보시스 모델에서 예시할 수 있다. 이 모델에서, 크실라진(10 mg/kgi. m.) 및 케타민(50 mg/kg i. m.)으로 마취시킨 체중 2-3 kg의 래빗들을 사용한다. 간수로 채워진 AV 션트 장치를 대퇴부 동맥 및 대퇴부 정맥 캐뉼라 사이에 연결한다. 상기 AV 션트 장치는 실크 사(thread)를 함유하는 6-cm 타이곤(tygon) 튜빙으로 구성된다. 혈액은 대퇴부 동맥으로부터 AV 션트를 통해서 대퇴부 정맥으로 흐를 것이다. 흐르는 혈액이 실크 사에 노출되면 상당한 트롬버스(thrombus)의 형성을 야기할 것이다. 40 분 경과후, 상기 션트를 분리하고, 트롬버스로 덮인 실크 사의 무게를 잰다. AV 션트를 개방하기 전에 테스트 시약 또는 비히클이 주어질 것이다(i.v., i.p., s.c., 또는 경구). 트롬버스 형성의 억제율을 각 처치군에 대하여 결정한다. ID50 수치(트롬버스 형성을 50 % 억제하는 투여량)을 선형회귀에 의해 추정한다.
본 발명의 화합물들은 또한 세린 프로테아제, 특히 인체의 트롬빈, 플라즈마 칼리크레인(plasma kallikrein) 및 플라즈민(plasmin)의 억제제로서 유용할 수 있다. 이들의 억제 작용 때문에, 이들 화합물들은 상기 언급한 종류의 효소들의 촉매 작용에 의해 생리학적 반응, 혈액 응고 및 염증의 예방 또는 치료에 있어서 유용하다. 구체적으로, 상기 화합물들은 증가된 트롬빈 활성에 기인한 질병(예: 심근경색)의 치료 약물로서, 그리고 진단 및 다른 상업 용도를 위하여 혈액을 혈장으로 가공하는 도중에 항응혈제로서 사용되는 약품으로서 유용하다.
본 발명의 몇몇 화합물들은 세린 프로테아제 트롬빈의 직접 작용하는 억제제라는 것이 밝혀졌는데, 이는 그들이 작은 분자 기질의 균열을 정제된 시스템의 트롬빈에 의해 억제하는 능력이 있기 때문이다. 시험관내 억제 상수들을문헌[Kettner et al. in J. Biol. Chem. 265, 18289-18297 (1990): 본원에 참고문헌으로 포함됨]에 기술된 방법으로 결정했다. 이러한 분석에서, 발색성 기질 S2238 (Helena Laboratories, Beaumont, TX)의 트롬빈-매개 가수분해를 분광학적으로 모니터링하였다. 이 분석 혼합물에 억제제를 가하면 흡광도가 저하되고 이것은 트롬빈 억제의 징후이다. pH 7.5이고, 0.20 M NaCl 그리고 0.5 % PEG 6000을 함유하는 0.10 M 나트륨 포스페이트 완충액 속의 0.2 nM 농도의 인간의 트롬빈(Enzyme　Research Laboratories, Inc., South Bend, IN)을 0.20 내지 0.02 mM로 변하는 여러가지 기질 농도로 배양하였다. 25 내지 30 분의 배양후, 기질의 가수분해 때문에 일어나는 405 nm에서의 흡광도의 증가 속도를 모니터링하여 트롬빈 활성을 분석하였다. 라인위버와 버크의 표준 방법을 사용하여 기질 농도의 함수로서 반응 속도의 역수를 도시하여 억제 상수들을 유도하였다. 상기 기술한 방법을 사용하여, 본 발명의 몇가지 화합물들을 측정하여 그들이 10 μM 이하의 Ki를 나타내는 것을 밝혔고, 이로서 본 발명의 화합물들의 효과적인 트롬빈 억제제로서의 유용성을 확인하였다.
본 발명의 화합물들은 단독으로 또는 1 개 이상의 추가적인 치료 제제와 함께 투여할 수 있다. 이들은 다른 항응혈제 또는 응혈 억제제, 항-혈소판 또는 혈소판 억제제, 트롬빈 억제제 또는 혈전용해성(thrombolytic) 또는 섬유소용해성(fibrinolytic) 제제를 포함한다.
상기 화합물들을 치료적으로 효과적인 양으로 포유류에 투여한다. "치료적으로 효과적인 양"은 단독으로 또는 추가의 치료 제제와 함께 포유류에 투여되는경우, 혈전색전증 상태 또는 그의 진행을 예방하거나 개선하는 데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
"함께 투여되는" 또는 "합동 치료법(combination therapy)"는 본 발명의 화합물 및 1 개 이상의 추가적인 치료 제제를 함께 치료 대상인 포유류에 투여하는 것을 의미한다. 함께 투여되는 경우에, 각 성분들은 동시에 또는 임의의 순서로 다른 시점에 투여할 수 있다. 따라서, 각 성분들은 원하는 치료 효과를 얻기 위하여 별도로 또는 충분히 가까운 시간 내에 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 다른 항응혈제들(또는 응혈 억제제들)은 와파린(warfarin) 및 헤파린(heparin) 그리고 발명의 배경 부분에서 언급한 출판물에 기술된 것과 같은 다른 Xa 인자 억제제를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 항혈소판 제제(또는 혈소판 억제제)는 예를 들면 혈소판의 응집, 부착 또는 과립상 분비를 억제함으로써 혈소판 기능을 억제하는 제제를 의미한다. 이러한 제제들은 여러가지 공지된 비-스테로이드성 항염증성 약물(NSAIDS), 예를 들어 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 술린닥, 인도메타신, 메페나메이트, 드록시캄, 디클로페낙, 술핀피라존 및 피록시캄 그리고 그들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 포함하지만 그에 한정되지 않는다. 상기 NSAIDS 중에서, 아스피린 (아세틸살리실산 또는 ASA) 그리고 피록시캄이 선호된다. 다른 적절한 항혈소판 제제는 티클로피딘 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 포함한다. 티클로피딘 또한 선호되는 화합물인데, 사용할 때 위장관에 부드럽다(gentle)고 알려져 있기 때문이다. 또 다른 적절한 혈소판 억제제는IIb/IIIa 길항제, 트롬복산-A2-수용체 길항제 및 트롬복산-A2-신테타제 억제제 그리고 그들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 트롬빈 억제제(또는 항트롬빈 제제)는 세린 프로테아제 트롬빈의 억제제를 뜻한다. 트롬빈을 억제함으로써, 여러가지 트롬빈-매개 과정들, 예를 들어 트롬빈-매개 혈소판 활성화(즉, 예를 들어 혈소판의 응집 및/또는 플라즈미노겐 활성화제 억제제-1 및/또는 세로토닌의 과립성 분비) 및/또는 피브린 형성을 방해한다. 수많은 트롬빈 억제제가 당업자에게 공지되어 있고, 이러한 억제제들은 본 발명의 화합물들과 조합하여 사용되는 것으로 생각된다. 이러한 억제제들은 보로아르기닌 유도체, 보로펩티드, 헤파린, 히루딘 및 아르가트로반 그리고 그들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 포함하지만 그에 한정되지는 않는다. 보로아르기닌 유도체 및 보로펩티드는 보론산의 N-아세틸 및 펩티드 유도체, 예를 들어 C-말단 a-아미노보론산 유도체, 리신, 오르니틴, 아르기닌, 호모아르기닌 및 그의 상응하는 이소티오우로늄 동족체를 포함한다. 본원에서 사용된 용어 히루딘은 본원에서 히룰로그(예: 디술파토히루딘)라고 지칭된 히루딘의 적절한 유도체 또는 동족체를 포함한다. 보로펩티드 트롬빈 억제제들은 문헌[Kettner et al., U.S. 5,187,157 및 EP 293 881 A2]에 기술된 화합물들을 포함하며, 이들의 내용은 본원에 참고문헌으로 포함된다. 다른 적절한 보로아르기닌 유도체 및 보로펩티드 트롬빈 억제제들은 문헌[W092/07869 및 EP 471,651 A2]에 기술된 화합물들을 포함하며, 이들의 내용은 본원에 참고문헌으로 포함된다.
본원에서 사용된 용어 혈전분해제(thrombolytics) 또는섬유소분해제(fibrinolytics) 제제는 혈병을 분해시키는 제제를 의미한다. 이러한 제제들은 조직 플라즈미노겐 활성화제, 아니스트레플라제, 우로키나제 또는 스트렙토키나제 그리고 그들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 포함한다. 본원에서 사용된 용어 아니스트레플라제는 예를 들어 EP 028,489에 기술된 바와 같은 아니솔레이티드 플라즈미노겐 스트렙토키나제 활성화제 복합물을 지칭하며, 상기 문헌은 본원에 참고문헌으로 포함된다. 본원에서 사용된 용어 우로키나제는 이중 사슬 및 단일 사슬 우로키나제 모두를 의미하며, 후자는 본원에서 또한 프로우로키나제라고 지칭된다.
본 발명의 화합물들을 이러한 추가적인 치료 제제와 함께 투여하는 것은 상기 화합물들 및 제제들 각각에 비하여 효과면에서 잇점이 있을 수 있고, 또한 각각의 투여량을 낮추면서 그러한 효과를 나타낼 수 있다. 투여량을 낮추면 잠재적인 부작용을 최소화할 수 있고, 그에 의하여 안전성 여유(safety margin)가 증가한다.
본 발명의 화합물들은 또한 Xa 인자 억제와 관련된 테스트 또는 분석에 있어서, 예를 들어 품질 표준 또는 대조의 표준 또는 기준 화합물로서 유용하다. 이러한 화합물들은 예를 들어, Xa 인자와 관련된 제약학적 연구에서 사용하기 위한 상업적 키트 형태로 제공될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 그것의 공지된 활성을 활성이 알려져 있지 않은 화합물과 비교하기 위한 분석실험에서 기준으로서 사용될 수도 있다. 이것은 특히 상기 테스트 화합물이 기준 화합물의 유도체인 경우에 실험자에게 분석이 적절하게 수행되었고, 비교를 위한 기준을 제공한다는 것을 보증하게 된다. 새로운 분석 또는 프로토콜을 개발할 때, 그들의 효과를 테스트하기 위하여 본 발명에 따른 화합물들을 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물들은 Xa 인자와 관련되는 진단 분석에 사용될 수도 있다. 예를 들어, 미지의 샘플에 Xa 인자가 존재하는지 여부는, 테스트 샘플 및 임의적으로 본 발명의 화합물 중 하나를 포함하는 일련의 용액들에 발색성 기질 S2222를 첨가하여 결정할 수 있다. 테스트 샘플을 함유하는 용액들에서 pNA의 생성이 관찰되지만, 본 발명의 화합물이 존재하는 경우에는 관찰되지 않는다면 Xa 인자가 존재한다고 결론지을 것이다.
투여량 및 포뮬레이션
본 발명의 화합물들은 경구 투여 형태, 예를 들어, 정제, 캡슐(각각은 유지 방출 또는 지연 방출 포뮬레이션을 포함한다), 환약, 분말, 과립, 엘릭시르, 팅크쳐, 현탁액, 시럽 및 유화액의 형태로 투여할 수 있다. 이들은 또한 정맥내(볼러스 또는 주사액), 복막내, 피하의 또는 근육내 형태로 투여할 수 있고, 모든 사용하는 투여 형태는 제약학 분야의 당업자에게 공지되어 있다. 이들은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 선택된 투여 경로 및 표준 제약학적 관행에 기초하여 선택된 제약학적 캐리어와 함께 투여된다.
본 발명의 화합물에 대한 투여량 레지멘은 물론 공지된 요인들(예: 특정 제제의 약동학적 특성, 그것의 모드 및 투여 경로; 종, 나이, 성별, 건강, 의학적 상태 및 체중; 증상의 성질 및 정도; 동시에 진행되는 치료의 종류; 치료 주기; 투여 경로, 환자의 신장 및 간 기능 및 원하는 효과)에 따라서 변할 것이다. 의사 또는수의사는 혈전색전증의 진행을 예방, 반대 또는 저지하기 위하여 요구되는 약물의 효과량을 결정하고 처방할 수 있다.
일반적인 안내로서, 개시된 효과를 위해 사용되는 경우, 각 활성 성분의 일일 경구 투여량은 하루에 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 1000 mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 100 mg, 그리고 가장 바람직하게는 1.0 내지 20 mg/kg/day이다. 정맥주사의 경우, 가장 선호되는 투여량은 정속 투여하는 동안 약 1 내지 약 10 mg/kg/min일 것이다. 본 발명의 화합물들을 하루 한 번 투여량으로 투여하거나, 총 일일 투여량을 하루에 2, 3 또는 4 번의 투여량으로 나누어서 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물들은 적절한 비강내 비히클의 국부적 사용을 통하여, 또는 경피 팻치를 사용하여 경피 경로를 통하여 비강내 형태로 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템 형태로 투여되는 경우, 투여량은 물론 투여량 레지멘을 통하여 간헐적이기 보다는 연속적일 것이다.
상기 화합물들은 전형적으로 의도하는 투여 형태(즉 경구용 정제, 캡슐, 엘릭시르, 시럽 등)에 관하여 선택되고, 종래의 제약학적 관행에 어긋나지 않는 적절한 제약학적 희석제, 부형제 또는 캐리어(본원에서 총괄적으로 제약학적 캐리어라고 지칭된다)와의 혼합물의 형태로 투여된다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐의 형태로 경구 투여하는 경우, 상기 활성 약물 성분은 경구용, 무독성, 약학적으로 허용가능한 불활성 캐리어와 조합될 수 있는데, 예를 들면 락토즈, 녹말, 수크로즈, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 디칼슘 포스페이트, 칼슘 술페이트, 만니톨, 소르비톨 등이고; 액체 형태로 경구 투여하는 경우, 이러한 경구 약물 성분들을 임의의 경구, 무독성, 약학적으로 허용가능한 불활성 캐리어, 예를 들어 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합할 수 있다. 나아가, 바람직하거나 요구되는 경우, 적절한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 색소를 상기 혼합물에 포함시킬 수 있다. 적절한 결합제는 녹말, 젤라틴, 천연 설탕(예: 글루코스 또는 베타-락토즈), 옥수수 가당제, 천연 및 합성 검(예: 아카시아, 트라가칸트 또는 나트륨 알지네이트), 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이러한 투여 형태에 사용되는 윤활제들은 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제들은 녹말, 메틸 셀룰로스, 아가르, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물들은 또한 리포좀 전달 시스템의 형태로 투여될 수 있는데, 예를 들면 소형 유니라멜라 소포(vesicle), 대형 유니라멜라 소포 그리고 멀티라멜라 소포가 있다. 리포좀은 수많은 인지질, 예를 들어 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 또한 목표지향적인 약물 캐리어로서 용해성 중합체와 커플링시킬 수 있다. 이러한 중합체들은 폴리비닐피롤리돈, 피란(pyran) 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미드페놀 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드폴리리신을 포함할 수 있다. 나아가, 본 발명의 화합물들은 약물의 서방성을 달성하는 데 유용한 생분해성 중합체류, 예를 들면 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아실레이트 그리고 하이드로겔의 양쪽경로성(amphipathic) 블럭 공중합체와 커플링시킬 수 있다.
투여에 적합한 투여 형태(제약 조성물)는 투여 단위당 활성 성분을 약 1 내지 100 mg 포함할 수 있다. 이러한 제약 조성물 중에는 상기 활성 성분이 보통 조성물 전체 무게를 기준으로 약 0.5-95 wt%의 양으로 존재할 것이다.
젤라틴 캡슐이 활성 성분 및 분말 캐리어(예: 락토즈, 녹말, 셀룰로스 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등)을 포함할 수 있다. 유사한 희석제들이 압축 정제를 만들기 위해 사용될 수 있다. 정제 및 캡슐 모두는 서방성 제품으로 제조되어 수 시간의 기간에 걸쳐서 약물의 계속적인 방출을 제공할 수 있다. 압축된 정제는 슈가 코팅되거나, 필름 코팅되어 임의의 불쾌한 풍미를 숨기고 정제를 대기로부터 보호할 수 있다. 또는 위장관에서의 선택적 붕해를 위해서 장용 코팅을 할 수 있다.
경구 투여를 위한 액상 투여 형태는 환자의 수용성을 증가시키기 위하여 색소 및 풍미를 함유할 수 있다.
일반적으로, 물, 적절한 오일, 간수, 수성 덱스트로스(글루코스) 및 관련되는 설탕 용액 및 글리콜(예: 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜)이 비경구 용액에 적합한 캐리어이다. 비경구 투여용 용액들은 활성 성분의 수용성 염, 적절한 안정화제 그리고 필요하다면 완충 물질을 포함하는 것이 바람직하다. 항산화제, 예를 들어 나트륨 바이설파이트, 나트륨 설파이트 또는 아스코르브산을 각각또는 조합한 것이 안정화제로서 적합하다. 시트르산 및 그의 염 그리고 나트륨 EDTA가 사용된다. 추가로, 비경구 용액들은 보존제, 예를 들어 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤 그리고 클로로부탄올을 포함할 수 있다.
적절한 제약학적 캐리어들은 이 분야에서 표준 참고 자료인 문헌Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company]에 기술되어 있다.
본 발명의 화합물을 투여하기 위한 대표적으로 유용한 제약학적 투여 형태를 하기에 예시한다:
캡슐
표준 2 조각 경질 젤라틴 캡슐에 분말 활성 성분 100 mg, 락토즈 150 mg, 셀룰로스 50 mg 그리고 마그네슘 스테아레이트 6 mg을 충전하여 수많은 단위 캡슐을 제조할 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐
소화가능한 오일(예: 콩기름, 면실유 또는 올리브유) 중의 활성 성분 혼합물을 제조하여 포지티브 디스플레이스먼트 펌프를 사용하여 젤라틴에 주입하여, 활성 성분 100 mg을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 형성할 수 있다. 상기 캡슐들은 세척되고 건조되어야 한다.
정제
투여 단위가 활성 성분 100 mg, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드 0.2 mg, 마그네슘 스테아레이트 5 mg, 미정질 셀룰로스 275 mg, 녹말 11 mg 그리고 락토즈 98.8 mg 되도록 종래의 방법을 사용하여 정제를 제조할 수 있다. 마음에 들도록 (palatability) 또는 지연 흡수성을 증가시키기 위하여 적절한 코팅을 할 수 있다.
주사제
물과 프로필렌 글리콜(10 vol%) 중에 활성 성분 1.5 wt%를 교반하여 주사에 의해 투여하기에 적합한 비경구 조성물을 제조할 수 있다. 이 용액은 염화나트륨을 사용하여 등장액으로 만들어야 하고 살균하여야 한다.
현탁액
각 5 ml가 미세하게 나누어진 활성 성분 100 mg, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 200 mg, 나트륨 벤조에이트 5 mg, 소르비톨 용액(U.S.P.) 1.0 g 그리고 바닐린 0.025 ml를 함유하도록, 경구 투여를 위한 수성 현탁액을 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물들이 다른 항응혈제와 조합되는 경우, 예를 들어 일일 투여량이 환자의 체중 1 kg 당 본 발명의 화합물 약 0.1 내지 100 mg 그리고 제2 항응혈제 약 1 내지 7.5 mg일 수 있다. 정제 투여 형태의 경우, 본 발명의 화합물이 일반적으로 투여 단위당 약 5 내지 10 mg 존재할 수 있고, 제2 항응혈제는 투여 단위당 1 내지 5 mg일 수 있다.
본 발명의 화합물이 항혈소판 제제와 조합되어 투여되는 경우, 일반적인 안내로서 전형적으로 일일 투여량은 환자의 체중 1 kg 당 본 발명의 화합물 약 0.01내지 25 mg 그리고 항혈소판 제제 약 50 내지 150 mg일 수 있으며, 바람직하게는 본 발명의 화합물 약 0.1 내지 1 mg 그리고 항혈소판 제제 약 1 내지 3 mg일 수 있다.
본 발명의 화합물이 혈전용해제와 조합되어 투여되는 경우, 전형적으로 일일 투여량은 환자의 체중 1 kg 당 본 발명의 화합물 약 0.1 내지 1 mg이고 혈전용해제의 경우, 단독으로 투여되는 경우의 혈전용해제의 보통의 투여량은 본 발명의 화합물과 함께 투여될 때 약 70 내지 80% 감소할 수 있다.
상기 제2 치료 제제의 2 종 이상이 본 발명의 화합물과 함께 투여되는 경우, 전형적인 일일 투여량 중 각 성분의 양 및 전형적인 투여 형태는 일반적으로, 조합으로 투여되는 경우의 치료 제제들의 상보적(additive) 또는 상승적 효과를 고려할 때 단독으로 투여되는 경우의 상기 제제의 보통의 투여량에 비하여 감소될 수 있다.
특히 단일 투여 단위로 제공되는 경우, 합쳐진 활성 성분들 사이에 화학적 상호작용이 존재할 가능성이 있다. 이 이유 때문에, 본 발명의 화합물과 제2 치료 제제가 단일 투여 단위 안에 조합되는 경우, 비록 활성 성분들이 단일 투여 단위 내에 조합되지만 이들 사이의 물리적 접촉을 최소화하도록(즉, 감소되도록) 포뮬레이션한다. 예를 들어, 하나의 활성 성분은 장용 코팅될 수 있다. 활성 성분 중 하나를 장용 코팅함으로써, 조합된 활성 성분들 사이의 접촉을 최소화할 수 있을 뿐만 아니라, 위장관 내에서 이들 성분들 중의 한 성분의 방출을 제어하여 위에서 방출되지 않고 장에서 방출되도록 제어하는 것이 가능하다. 활성 성분들 중의 하나를 위장관을 통하여 서방성에 영향을 주는 물질로 코팅할 수 있으며, 이렇게 함으로써 또한 조합된 활성 성분들 사이의 물리적 접촉을 최소화하게 된다. 나아가, 서방성 성분을 추가로 장용 코팅하여 장에서만 방출되도록 할 수 있다. 또 다른 접근법은 추가적으로 활성 성분들을 분리하기 위하여 한 성분은 서방성 및/또는 장용 방출 중합체로 코팅하고, 나머지 한 성분도 중합체(예를 들어 저점도 히드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC) 또는 당업계에 공지된 다른 적절한 물질)로 코팅하는 조합 제품 포뮬레이션을 할 수 있다. 상기 중합체 코팅은 성분들 간에 상호작용에 대한 추가적인 장벽으로서 기능한다.
단일 투여 형태로 투여하거나, 또는 같은 방식으로 동시에 별도로 투여하든지 본 발명의 조합 제품의 성분들간의 접촉을 최소화하는 상기 방법 및 다른 방법들은 본 발명을 검토한 당업자에게 명백할 것이다.
본 발명의 다른 특징들은 하기 실시예를 통하여 명백해질 것이며, 이 실시예들은 본 발명을 예시하기 위함이고 그것을 제한하기 위함이 아니다.
실시예 1
2-(2,3-디히드로-1 H -인돌-5-일)- N -(1,1-디메틸에틸)벤젠술폰아미드
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (20 mL) 및 수성 나트륨 카르보네이트 (10 mL)의 혼합물 중의 5-인돌보론산 (2.9 g, 18 mmol)(양의 방법[Yang (Heterocycles 1992,34, 1169)]을 따라 제조됨) 및 2-브로모벤질-tert-부틸술포닐 아미드 (2.5 g, 18 mmol)의 용액에 대하여 20 분 동안 빠른 질소 흐름을 적용하여 산소를 제거하고, 이어서 즉시 Pd(0)으로 처리하였다. 이 반응물을 18 시간 동안 환류하고, 냉각시키고 Celite를 통하여 여과하고 THF (20 mL)로 세척하였다. 여액을 증발시켜서 건조시키고, 물 속에 집어 넣고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 상기 EtOAc 추출물을 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고 농축시켰다. 이 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/EtOAc, 1:3) 2-(1H-인돌-5-일)-N-(1,1-디메틸에틸)벤젠술폰아미드 (0.7 g, 12%)를 얻었다.
이 생성물(0.29 g, 0.9 mmol)을 아세트산 중에 용해시키고, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (54 mg, 0.9 mmol)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 4 시간 동안 교반하고, 농축시키고 실리카 겔 플러그를 통하여 정제하여 (헥산/EtOAc, 1:1) 표제 화합물 (232 mg, 77%)을 얻었다. LRMS (ES+): 331.1 (M+H)+.
실시예 2
2,3-디히드로-5-[2-(메틸티오)페닐]-1 H -인돌
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (20 mL) 및 수성 나트륨 카르보네이트 (10 mL)의 혼합물 중의 5-인돌보론산 (2.0 g, 12 mmol) 및 2-브로모티오아니솔 (1.6 mL, 12 mmol)의 용액에 20 분 동안 빠른 질소 흐름을 적용하여 산소를 제거하고 이어서, 즉시 Pd(0)으로 처리하였다. 이 반응물을 18 시간 동안 환류하고, 냉각시키고 Celite를 통하여 여과하고 THF (20 mL)로 세척하였다. 여액을 증발시켜서 건조시키고, 물 속에 집어 넣고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 상기 EtOAc 추출물을 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고 농축시켰다. 이 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/EtOAc, 1:3) 5-[2-(메틸티오)페닐]-1H-인돌을 얻었다 (1.5 g, 52%).
상기 생성물(0.35 g, 1.5 mmol)을 아세트산 중에 용해시키고 나트륨시아노보로하이드라이드 (94 mg, 1.5 mmol)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 4 시간 동안 교반하고, 농축시키고 실리카 겔 플러그를 통하여 정제하여 (헥산/EtOAc, 1:1) 원하는 생성물을 얻었다 (170mg, 46%). LRMS (ES+): 331.1 (M+H)+.
실시예 3
2,3-디히드로-5-[2-(1-피롤리디닐메틸)페닐]-1 H -인돌
N-BOC-인돌 (2.0 g, 6.7 mmol) 및 2-포르밀 벤젠 보론산 (1 g, 6.7 mmol)의 혼합물을 THF (20 mL) 및 2 M 나트륨 카르보네이트 (10 mL)로 희석시켰다. 이어서 20 분 동안 빠른 질소 스트림을 시스템에 적용하여 산소를 제거하고, Pd (0)으로 처리하였다. 반응물을 18 시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, Celite를 통하여 여과하고 THF (20 mL)로 세척하였다. 이 여액을 증발시켜서 건조시키고, 물속에 집어넣고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 상기 EtOAc 추출물을 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고 농축시켰다. 상기 조 잔기 (1 g, 1.5 mmol)를 나트륨 보로하이드라이드 (0.14 g, 1.5 mmol) 및 피롤리딘 (0.3 mL, 1.5 mmol)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반하고, 얼음물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고 농축시켰다. 이 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/EtOAc, 1:3) 중간체 인돌 (0.27 g)을 얻었고, 이것을 TFA (10 mL) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (43 mg, 0.7 mmol)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 4 시간 동안 교반하고, 농축시키고, 실리카 겔 플러그를 통하여 정제하여 (헥산/EtOAc, 1:1) 원하는 생성물 (0.25 g, 마지막 2 개의 단계를 거쳐서 29%). LRMS (ES+): 279.2 (M+H)+.
실시예 4
1-[[1-[3-시아노페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1 H -피라졸-5-일]카르보닐]-5- [2-(아미노술포닐)페닐]-2,3-디히드로-1 H -인돌
무수 아세토니트릴 (10 mL) 중의 3-(트리플루오로메틸)-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸카르복실산 (0.2 g, 0.6 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.37 g, 1.8 mmol)를 가하였다. 이 반응 혼합물을 1 시간 동안 50 ℃까지 가온하였다. 상기 용매 및 과량의 티오닐 클로라이드를 감압하에 제거하고 진공 펌프 상에서 18 시간에 걸쳐서 건조시켰다. 이 잔류물를 THF 중에 용해시키고, THF (5 mL) 중의, 실시예 1로부터의 2-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-N-(1,1-디메틸에틸)벤젠술폰아미드 (0.3 g, 0.8 mmol) 및 NaH (72 mg, 1.6 mmol)의 혼합물로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 0.5 시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 이어서 물로 급냉하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고 농축시켰다. 이 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/EtOAc, 1:3) 표제 화합물 (0.38 g, 92%)을 얻었다. LRMS (ES+): 593.2 (M+H)+.
실시예 5
1-[[1-[3-(아미노메틸)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1 H -피라졸-5-일]카르보닐]-5-[2-(아미노술포닐)페닐]-2,3-디히드로-1 H -인돌
실시예 4에 따라서 제조된 1-[[1-[3-시아노페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-5-[2-(아미노술포닐)페닐]-2,3-디히드로-1H-인돌 (0.2 g, 0.34 mmol)을 주위 온도, 수소 (55 psi) 분위기, 탄소 상 10 % Pd 촉매의 존재하에, 메탄올 (5 mL) 및 트리플루오로아세트산 중에서 18 시간 동안 환원시켰다. 이 반응 혼합물을 Celite패드를 통하여 여과하고 메탄올로(3x) 세척하였다. 이 생성물을 1 시간에 걸쳐 80 ℃에서 트리플루오로아세트산 (1 mL)으로 처리하고, 이어서 역상 C18 (60 옹스트롬) 칼럼 상에서 물:아세토니트릴의 혼합물 그리고 0.05%의 트리플루오로아세트산의 용출 그래디언트를 사용하는 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (28 mg, 15%)을 얻었다. LRMS (ES+): 598.2 (M+H)+.
실시예 6
1-[[1-[3-(아미노이미노메틸)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1 H- 피라졸-5-일]카르보닐]-5-[2-(아미노술포닐)페닐]-2,3-디히드로-1 H -인돌
실시예 4에 따라서 제조한 1-[[1-[3-시아노페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-5-[2(아미노술포닐)페닐]-2,3-디히드로-1H-인돌 (0.2 g, 0.34 mmol)을 클로로포름 및 메탄올 (1:1, 10 mL)의 혼합물 속에 넣고, 0 ℃까지 냉각시키고, 이 용액에 15 분 동안 HCl 기체 흐름을 통과시켰다. 생성된 혼합물을 봉인하고, 주위 온도에서 18 시간 동안 방치하고, 이어서 농축시키고, 메탄올로 희석시키고 (5 mL) 그리고 암모늄 카르보네이트로 처리하였다 (1g, 과량). 생성된 혼합물을 봉인하고, 주위 온도에서 18 시간 동안 방치하고, 이어서 농축시켰다. 이 잔류물을 역상 C18 (60 옹스트롬) 칼럼 상에서 물:아세토니트릴의 혼합물 그리고 0.05%의 트리플루오로아세트산의 용출 그래디언트를 사용하는 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (30 mg, 16%)을 얻었다. LRMS (ES+): 555.1 (M+H)+.
실시예 7
1-[[1-[3-시아노-4-플루오로페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1 H -피라졸-5-일]카르보닐]-5-[2-(아미노술포닐)페닐]-2,3-디히드로-1 H -인돌
1-[[1-[3-시아노-4-플루오로페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-5-[2-(아미노술포닐)페닐]-2,3-디히드로-1H-인돌을 실시예 4에 따라 제조하였다. LRMS (ES+): 610.1 (M+H)+.
실시예 8
1-[[1-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸-1 H- 피라졸-5-일]카르보닐]-5-[2-(아미노술포닐)페닐]-2,3-디히드로-1 H -인돌
DMF (6 mL) 중의 아세톤 옥심 (0.13 g, 1.8 mmol)의 용액에 실시예 7에 따라 제조된, DMF (2 mL) 중의 1-[[1-[3-시아노-4-플루오로페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-5-[2-(아미노술포닐)페닐]-2,3-디히드로-1H-인돌 (0.35g, 0.57 mmol)을 가하였다. 이 반응물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 이어서 HCl (5%) 및 EtOAc 사이에 분획하고, 물 및 간수로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/EtOAc, 1:3) 중간체를 얻었다 (0.34 g, 89%). 이 생성물을 에탄올 (5 mL) 및 HCl (20%, 5 mL) 중에 용해시켰다. 이 반응 혼합물을 80 ℃에서 3 시간 동안 교반하고 냉각시키고 여과하였다. 상기 침전물을 역상 C18 (60 옹스트롬) 칼럼 상에서 물:아세토니트릴의 혼합물 그리고 0.05%의 트리플루오로아세트산의 용출 그래디언트를 사용하는 HPLC로 정제하여 얻었다 (42 mg, 13%). LRMS (ES+): 568.2 (M+H)+.
실시예 9
1-[[1-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1 H -피라졸-5-일]카르보닐l-2,3-디히드로-5-[2-(메틸술포닐)페닐]-1 H -인돌
1-[[1-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-2,3-디히드로-5-[2-(메틸술포닐)페닐]-1H-인돌을 실시예 8에 따라서 제조하고, 이어서 MCPBA 산화반응을 시켰다 (MCPBA (2 eq.), 메틸렌 클로라이드, 주위 온도, 20 시간). LRMS (ES+): 567.6 (M+H)+.
실시예 10
1-[[1-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1 H -피라졸-5-일]카르보닐]-2,3-디히드로-5-[2-(1-피롤리디닐메틸)페닐]-1 H -인돌
1-[[1-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-2,3-디히드로-5-[2-(1-피롤리디닐메틸)페닐]-1H-인돌을 실시예 8에 따라서 제조하였다. LRMS (ES+): 568.5 (M+H)+.
실시예 11
1-[[1-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1 H -피라졸-5-일]카르보닐]-2,3-디히드로-5-[3-1-(피롤리디닐메틸)페닐]-1 H -인돌
1-[[1-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-2,3-디히드로-5-[3-(1-피롤리디닐메틸)페닐]-1H-인돌을 실시예 3 및 8에 따라서 제조하였다. LRMS (ES+): 568.5 (M+H)+.
실시예 12
1-[[1-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1 H -피라졸-5-일]카르보닐]-2,3-디히드로-5-[(2'-디메틸아미노메틸)이미다졸-1-일]-인돌린
5-브로모인돌린 (3.90 g, 19.7 mmol), (2'-디메틸아미노메틸)이미다졸 (2.95 g, 23.6mmol), 칼륨 카르보네이트 (2.99 g, 21.7 mmol), 1,10-펜안트롤린 (177 mg, 5 mol%) 그리고 요오드화구리(I) (187 mg, 5 mol %)을 20 mL의 DMSO에 가하였다.이 혼합물을 탈기하고, 이어서 질소하에서 16 시간 동안 128 ℃에서 가열하였다. 이 혼합물을 냉각시키고, 이어서 물에 부었다. 그것을 EtOAc로 추출하고, 간수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 이 조 혼합물을 크로마토그래피(EtOAc 이어서 CH2Cl2중의10 % MeOH로 용출시킴)로 정제하여 0.90 g의 5-[(2'-디메틸아미노메틸)이미다졸-1-일]인돌린을 얻었다 (45%). MS (ES+): 243.2, M+H.
이어서 표제 화합물을 실시예 1, 4 및 8에 따라서 제조하였다. LRMS (ES+): 537.5 (M+H)+.
실시예 13
1-[[1-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1 H -피라졸-5-일]카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-7-[2-(아미노술포닐)페닐]-벤즈아제핀
2-아미노-5-브로모벤조산 (24.7 g, 11.4 mol)을 350 mL의 에탄올 중에 용해시키고, 2 및 5 mL의 농황산을 가하였다. 이 혼합물을 질소 하에서 12 시간 동안 환류하였다. 상기 용매를 제거하고, 잔류물에 EtOAc을 가하였다. 이 혼합물을 1 N NaOH로 추출하였다. 이 유기 용액을 간수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 이것을 농축시키고 CH2Cl2로 크로마토그래피하여 3.19 g의 2-아미노-5-브로모벤조산, 에틸 에스테르를 얻었다. MS (AP+): 243.9, 246, M+H.
상기 고체 (3.18 g, 13.0 mmol)를 50 mL의 CH2Cl2중에 용해시켰다. 트리에틸아민 (1.91 mL, 13.7 mmol), 이어서 에틸 4-클로로-4-옥소부티레이트 (1.86 mL, 13.1 mmol)를 가하였다. 이 혼합물을 실온, 질소분위기에서 12 시간 동안 교반하였다. 이어서 이것을 CH2Cl2로 희석하고 H2O, 1N HCl, 1N NaOH 그리고 간수로 세척하였다. 이 유기 혼합물을 MgSO4상에서 건조시키고, 농축시키고 그리고 CH2Cl2로 크로마토그래피하여 3.20 g의 벤조산, 5-브로모-2-[(4-디옥소-4-프로폭시부틸)아미노]에틸 에스테르를 얻었다. MS (AP+): 372, 379, M+H.
0 ℃, 20 mL의 톨루엔 중의 KH (4.00 g, 34.9 mmol)의 현탁액에 20 mL의 톨루엔 및 20 mL의 DMF 중의 상기 아미드 (2.17 g, 5.83 mmol)의 용액을 가하였다. 수소 발생이 멈춘 후, 이 반응 혼합물을 70 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 5 mL의 빙초산, 이어서 20 mL의 H2O을 가하였다.생성된 침전물을 여과하고, 공기로 건조시켜서 0.93 g의 원하는 생성물을 얻었다.
상기 고체 (0.93 g, 2.85 mmol)를 H2O (0.16 mL, 8.89 mmol) 및 DMSO (8 mL)와 합하였다. 이 혼합물을 질소하 150 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 물 속에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 이 유기 용액을 간수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축시키고 그리고 헥산 중의 0-50% EtOAc로 크로마토그래피하여 0.44 g의 7-브로모-3,4-디히드로-1H-1-벤즈아제핀-2,5-디온을 얻었다. MS (AP+): 295, 297, M+H.
10 mL의 THF 중의 LAH (0.14 g, 3.69 mmol)의 슬러리에 AlCl3(0.46 g, 3.45 mmol)를 두 부분으로 나누어서 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고, 10 mL의 THF 중의 7-브로모-3,4-디히드로-1H-1-벤즈아제핀-2,5-디온 (0.22 g, 0.87 mmol)을 적가하였다. 이어서 이 혼합물을 12 시간 동안 60 ℃에서 가열하였다. 이 반응물을 냉각시키고, 급냉시켰다. 이것을 EtOAc로 추출하였다. 이 유기 용액을 간수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축시키고 그리고 헥산 중의 20-100% EtOAc로 크로마토그래피하여 0.07 g의 7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀을 얻었다. MS (AP+): 267, 269, M+H.
이어서 표제 화합물을 실시예 2 및 8에 따라서 제조하였다. LRMS (ES+):595.6 (M+H)+.
실시예 14
1-[[1-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1 H -피라졸-5-일]카르보닐]-2,3-디히드로-6-[2-(메틸술포닐)페닐]-1 H -퀴놀린-4-온
1-[[1-[3-시아노-4-플루오로페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-6-브로모-[2,3-디히드로-1H-퀴놀린-4-온]을 실시예 4에 따라서 제조하였다. LRMS (ES+): 494.1 (M+H)+. 이어서, 1-[[1-[3-시아노-4-플루오로페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-2,3-디히드로-6-[2-(메틸티오)페닐]-1H-퀴놀린-4-온을 실시예 2에 따라서 제조하였다. LRMS (ES+): 537.1 (M+H)+. 이어서, 표제 화합물을 실시예 9에 따라서 제조하였다. LRMS (ES+): 582.1 (M+H)+.
실시예 15
1-[[1-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1 H -피라졸-5-일]카르보닐]-2,3-디히드로-6-[2-(메틸술포닐)페닐]-1 H -퀴놀린
THF (20 mL) 및 수성 나트륨 카르보네이트 (5 mL) 중의 6-브로모-2,3-디히드로-1H-퀴놀린-3-온 (0.05 g, 0.219 mmol)의 용액을 알루미늄 트리클로라이드 (0.116 g, 0.9 mmol) 및 리튬 알루미늄 히드라이드 (33 mg, 0.9 mmol)로 처리하였다. 이 반응물을 18 시간 동안 환류하고, 냉각시켰다. 여액을 증발시켜서 건조시키고, 물 속에 집어 넣고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고 농축시켰다. 이 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/EtOAc, 1:3) 6-브로모-2,3-디히드로-1H-퀴놀린을 얻었다 (0.040g, 87%). LRMS (ES+): 211.3 (M+H)+.
이어서, 표제 화합물을 실시예 14에 따라서 제조하였다. LRMS (ES+): 568.2 (M+H)+.
실시예 16
4-[[1-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1 H -피라졸-5-일]카르보닐]-2,3-디히드로-7-[2-(메틸술포닐)페닐]-2 H -1,4-벤즈옥사진
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (20 mL) 및 수성 나트륨 카르보네이트 (10 mL)의 혼합물 중의 7-브로모-1,4-벤즈옥사진-3-온 (0.5 g, 2.2 mmol) 및 티오아니솔-2-보론산 (0.74 g, 2.2 mmol)의 용액에 20 분 동안 빠른 질소 흐름을 적용하여 산소를 제거하고, 이어서 즉시 Pd(0)으로 처리하였다. 이 반응물을 18 시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, Celite를 통하여 여과하고 THF (20 mL)로 세척하였다. 여액을 증발시켜서 건조시키고, 물 속에 집어 넣고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고 농축시켰다. 이 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여(헥산/EtOAc, 1:3) 2,3-디히드로-7-[2-(메틸티오)페닐]-1,4-벤즈옥사진-3-온(0.43 g, 72%)을 얻었다. 이 생성물(0.2 g, 0.37 mmol)을 THF 중에 용해시키고, 리튬 알루미늄 히드라이드로 처리하였다 (56 mg, 0.8 mmol). 이 반응 혼합물 1 시간 동안 환류시키고, 농축시키고 실리카 겔 플러그로 정제하여 (헥산/EtOAc, 1:1) 2,3-디히드로-7-[2-(메틸티오)페닐]-1,4-벤즈옥사진을 얻었다 (135 g, 71 %). LRMS (ES+): 258.4 (M+H)+.
이어서, 표제 화합물을 실시예 14에 따라서 제조하였다. LRMS (ES+): 570.2 (M+H)+.
실시예 17
3-[[1-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1 H -피라졸-5-일]카르보닐]-4-[2-(메틸술포닐)페닐]인돌
무수 아세토니트릴 (10 mL) 중의 3-(트리플루오로메틸)-1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1H-피라졸카르복실산 (0.3 g, 0.9 mmol)의 용액에
티오닐 클로라이드를 가하였다 (0.74 g, 3.6 mmol). 이 반응 혼합물을 1 시간 동안 50 ℃까지 가온하였다. 상기 용매 및 과량의 티오닐 클로라이드를 감압하에 제거하였다. 생성된 물질을 18 시간 동안 진공 펌프 상에서 건조시켰다. 이 잔류물을 THF 중에 용해시키고, 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중의 4-[2-(메틸티오)페닐]인돌(실시예 2에 따라서 제조됨) (0.3 g, 0.8 mmol) 및 알루미늄 트리클로라이드 (135 mg, 1.1 mmol)의 혼합물로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 5 시간 동안 교반하고, 이어서 물로 급냉시키고, EtOAc (3x)로 추출하였다. EtOAc 추출물을 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고 농축시켰다. 이 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/EtOAc, 1:3) 1-[[1-[3-시아노-4-플루오로페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-4-[2-(메틸티오)페닐]-3-인돌을 얻었다 (0.17 g, 34%). LRMS (ES+): 521.2 (M+H)+.
이어서 표제 화합물을 실시예 9에 따라서 제조하였다. LRMS (ES+): 501.4(M+H)+.
하기 표들은 본 발명의 대표적인 예들을 포함한다. 각 표의 각 항목은 표의 처음 부분의 각 화학식과 짝을 이루도록 되어 있다. 예를 들면, 표 1 및 2에서 실시예 1은 화학식들의 각각과 짝을 이루도록 되어 있다.
하기 명명법은 하기 표들에서 A 군에 대한 것이다.
표 1
G는 다음으로부터 선택된다:
4-(메톡시)페닐;
2-(아미노메틸)페닐;
3-(아미노메틸)페닐;
2-(아미노메틸)-3-플루오로페닐;
2-(아미노메틸)-4-플루오로페닐 ;
2-(아미노메틸)-5-플루오로페닐;
2-(아미노메틸)-6-플루오로페닐;
3-아미노-프탈라진-5-일;
3-아미노-프탈라진-6-일;
1-아미노이소퀴놀린-7-일;
4-아미노퀴나졸-6-일;
3-아미노벤즈이속사졸-5-일; 그리고
3-아미노이소벤자졸-5-일;
실시예 # R1aB
1. CH3 2-(아미노술포닐)페닐
2. CH3 2-(메틸아미노술포닐)페닐
3. CH3 1-피롤리디노카르보닐
4. CH3 2-(메틸술포닐)페닐
5. CH3 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
6. CH3 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
7. CH3 1-메틸-2-이미다졸릴
8. CH3 2-메틸-1-이미다졸릴
9. CH3 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
10. CH3 2-(N-(시클로프로필-메틸)아미노메틸)페닐
11. CH3 2-(N-(시클로부틸)-아미노메틸)페닐
12. CH3 2-(N-(시클로펜틸)-아미노메틸)페닐
13. CH3 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)-메틸)페닐
14. CH3 2-(이소프로필아미노메틸)페닐
15. CH3 4-아자벤즈이미다졸-1-일
16. CH3 5-아자벤즈이미다졸-1-일
17. CH3 6-아자벤즈이미다졸-1-일
18. CH3 7-아자벤즈이미다졸-1-일
19. CH2CH3 2-(아미노술포닐)페닐
20. CH2CH3 2-(메틸아미노술포닐)페닐
21. CH2CH3 1-피롤리디노카르보닐
22. CH2CH3 2-(메틸술포닐)페닐
23. CH2CH3 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
24. CH2CH3 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
25. CH2CH3 1-메틸-2-이미다졸릴
26. CH2CH3 2-메틸-1-이미다졸릴
27. CH2CH3 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
28. CH2CH3 2-(N-(시클로프로필-메틸)아미노메틸)페닐
29. CH2CH3 2-(N-(시클로부틸-아미노메틸)페닐
30. CH2CH3 2-(N-(시클로펜틸-아미노메틸)페닐
31. CH2CH3 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)-메틸)페닐
32. CH2CH3 2-(이소프로필아미노메틸)페닐
33. CH2CH3 4-아자벤즈이미다졸-1-일
34. CH2CH3 5-아자벤즈이미다졸-1-일
35. CH2CH3 6-아자벤즈이미다졸-1-일
36. CH2CH3 7-아자벤즈이미다졸-1-일
37. CF3 2-(아미노술포닐)페닐
38. CF3 2-(메틸아미노술포닐)페닐
39. CF3 1-피롤리디노카르보닐
40. CF3 2-(메틸술포닐)페닐
41. CF3 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
42. CF3 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
43. CF3 1-메틸-2-이미다졸릴
44. CF3 2-메틸-1-이미다졸릴
45. CF3 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
46. CF3 2-(N-(시클로프로필-메틸)아미노메틸)페닐
47. CF3 2-(N-(시클로부틸)-아미노메틸)페닐
48. CF3 2-(N-(시클로펜틸)-아미노메틸)페닐
49. CF3 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)-메틸)페닐
50. CF3 2-(이소프로필아미노메틸)페닐
51. CF3 4-아자벤즈이미다졸-1-일
52. CF3 5-아자벤즈이미다졸-1-일
53. CF3 6-아자벤즈이미다졸-1-일
54. CF3 7-아자벤즈이미다졸-1-일
55. SCH3 2-(아미노술포닐)페닐
56. SCH3 2-(메틸아미노술포닐)페닐
57. SCH3 1-피롤리디노카르보닐
58. SCH3 2-(메틸술포닐)페닐
59. SCH3 2-(N, N-디메틸아미노메틸)페닐
60. SCH3 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
61. SCH3 1-메틸-2-이미다졸릴
62. SCH3 2-메틸-1-이미다졸릴
63. SCH3 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
64. SCH3 2-(N-(시클로프로필-메틸)아미노메틸)페닐
65. SCH3 2-(N-(시클로부틸)-아미노메틸)페닐
66. SCH3 2-(N-(시클로펜틸)-아미노메틸)페닐
67. SCH3 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)-메틸)페닐
68. SCH3 2-(이소프로필아미노메틸)페닐
69. SCH3 4-아자벤즈이미다졸-1-일
70. SCH3 5-아자벤즈이미다졸-1-일
71. SCH3 6-아자벤즈이미다졸-1-일
72. SCH3 7-아자벤즈이미다졸-1-일
73. SOCH3 2-(아미노술포닐)페닐
74. SOCH3 2-(메틸아미노술포닐)페닐
75. SOCH3 1-피롤리디노카르보닐
76. SOCH3 2-(메틸술포닐)페닐
77. SOCH3 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
78. SOCH3 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
79. SOCH3 1-메틸-2-이미다졸릴
80. SOCH3 2-메틸-1-이미다졸릴
81. SOCH3 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
82. SOCH3 2-(N-(시클로프로필-메틸)아미노메틸)페닐
83. SOCH3 2-(N-(시클로부틸)-아미노메틸)페닐
84. SOCH3 2-(N-(시클로펜틸)-아미노메틸)페닐
85. SOCH3 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)-메틸)페닐
86. SOCH3 2-(이소프로필아미노메틸)페닐
87. SOCH3 4-아자벤즈이미다졸-1-일
88. SOCH3 5-아자벤즈이미다졸-1-일
89. SOCH3 6-아자벤즈이미다졸-1-일
90. SOCH3 7-아자벤즈이미다졸-1-일
91. SO2CH3 2-(아미노술포닐)페닐
92. SO2CH3 2-(메틸아미노술포닐)페닐
93. SO2CH3 1-피롤리디노카르보닐
94. SO2CH3 2-(메틸술포닐)페닐
95. SO2CH3 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
96. SO2CH3 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
97. SO2CH3 1-메틸-2-이미다졸릴
98. SO2CH3 2-메틸-1-이미다졸릴
99. SO2CH3 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
100. SO2CH3 2-(N-(시클로프로필-메틸)아미노메틸)페닐
101. SO2CH3 2-(N-(시클로부틸)-아미노메틸)페닐
102. SO2CH3 2-(N-(시클로펜틸)-아미노메틸)페닐
103. SO2CH3 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)-메틸)페닐
104. SO2CH3 2-(이소프로필아미노메틸)페닐
105. SO2CH3 4-아자벤즈이미다졸-1-일
106. SO2CH3 5-아자벤즈이미다졸-1-일
107. SO2CH3 6-아자벤즈이미다졸-1-일
108. SO2CH3 7-아자벤즈이미다졸-1-일
109. Cl 2-(아미노술포닐)페닐
110. Cl 2-(메틸아미노술포닐)페닐
111. Cl 1-피롤리디노카르보닐
112. Cl 2-(메틸술포닐)페닐
113. Cl 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
114. Cl 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
115. Cl 1-메틸-2-이미다졸릴
116. Cl 2-메틸-1-이미다졸릴
117. Cl 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
118. Cl 2-(N-(시클로프로필-메틸)아미노메틸)페닐
119. Cl 2-(N-(시클로부틸)-아미노메틸)페닐
120. Cl 2-(N-(시클로펜틸)-아미노메틸)페닐
121. Cl 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)-메틸)페닐
122. Cl 2-(이소프로필아미노메틸)페닐
123. Cl 4-아자벤즈이미다졸-1-일
124. Cl 5-아자벤즈이미다졸-1-일
125. Cl 6-아자벤즈이미다졸-1-일
126. Cl 7-아자벤즈이미다졸-1-일
127. F 2-(아미노술포닐)페닐
128. F 2-(메틸아미노술포닐)페닐
129. F 1-피롤리디노카르보닐
130. F 2-(메틸술포닐)페닐
131. F 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
132. F 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
133. F 1-메틸-2-이미다졸릴
134. F 2-메틸-1-이미다졸릴
135. F 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
136. F 2-(N-(시클로프로필-메틸)아미노메틸)페닐
137. F 2-(N-(시클로부틸)-아미노메틸)페닐
138. F 2-(N-(시클로펜틸)-아미노메틸)페닐
139. F 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)-메틸)페닐
140. F 2-(이소프로필아미노메틸)페닐
141. F 4-아자벤즈이미다졸-1-일
142. F 5-아자벤즈이미다졸-1-일
143. F 6-아자벤즈이미다졸-1-일
144. F 7-아자벤즈이미다졸-1-일
145. CO2CH3 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
146. CO2CH3 1-메틸-2-이미다졸릴
147. CO2CH3 2-메틸-1-이미다졸릴
148. CO2CH3 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
149. CO2CH3 2-(N-(시클로프로필-메틸)아미노메틸)페닐
150. CO2CH3 2-(N-(시클로부틸)-아미노메틸)페닐
151. CO2CH3 2-(N-(시클로펜틸)-아미노메틸)페닐
152. CO2CH3 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)-메틸)페닐
153. CO2CH3 2-(이소프로필아미노메틸)페닐
154. CO2CH3 4-아자벤즈이미다졸-1-일
155. CO2CH3 5-아자벤즈이미다졸-1-일
156. CO2CH3 6-아자벤즈이미다졸-1-일
157. CO2CH3 7-아자벤즈이미다졸-1-일
158. CH2OCH3 2-(아미노술포닐)페닐
159. CH2OCH3 2-(메틸아미노술포닐)페닐
160. CH2OCH3 1-피롤리디노카르보닐
161. CH2OCH3 2-(메틸술포닐)페닐
162. CH2OCH3 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
163. CH2OCH3 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
164. CH2OCH3 1-메틸-2-이미다졸릴
165. CH2OCH3 2-메틸-1-이미다졸릴
166. CH2OCH3 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
167. CH2OCH3 2-(N-(시클로프로필-메틸)아미노메틸)페닐
168. CH2OCH3 2-(N-(시클로부틸)-아미노메틸)페닐
169. CH2OCH3 2-(N-(시클로펜틸)-아미노메틸)페닐
170. CH2OCH3 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)-메틸)페닐
171. CH2OCH3 2-(이소프로필아미노메틸)페닐
172. CH2OCH3 4-아자벤즈이미다졸-1-일
173. CH2OCH3 5-아자벤즈이미다졸-1-일
174. CH2OCH3 6-아자벤즈이미다졸-l-일
175. CH2OCH3 7-아자벤즈이미다졸-1-일
176. CONH2 2-(아미노술포닐)페닐
177. CONH2 2-(메틸아미노술포닐)페닐
178. CONH2 1-피롤리디노카르보닐
179. CONH2 2-(메틸술포닐)페닐
180. CONH2 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
181. CONH2 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
182. CONH2 1-메틸-2-이미다졸릴
183. CONH2 2-메틸-l-이미다졸릴
184. CONH2 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
185. CONH2 2-(N-(시클로프로필-메틸)아미노메틸)페닐
186. CONH2 2-(N-(시클로부틸)-아미노메틸)페닐
187. CONH2 2-(N-(시클로펜틸)-아미노메틸)페닐
188. CONH2 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)-메틸)페닐
189. CONH2 2-(이소프로필아미노메틸)페닐
190. CONH2 4-아자벤즈이미다졸-1-일
191. CONH2 5-아자벤즈이미다졸-1-일
192. CONH2 6-아자벤즈이미다졸-1-일
193. CONH2 7-아자벤즈이미다졸-1-일
194. CN 2-(아미노술포닐)페닐
195. CN 2-(메틸아미노술포닐)페닐
196. CN 1-피롤리디노카르보닐
197. CN 2-(메틸술포닐)페닐
198. CN 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
199. CN 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
200. CN 1-메틸-2-이미다졸릴
201. CN 2-메틸-1-이미다졸릴
202. CN 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
203. CN 2-(N-(시클로프로필-메틸)아미노메틸)페닐
204. CN 2-(N-(시클로부틸)-아미노메틸)페닐
205. CN 2-(N-(시클로펜틸)-아미노메틸)페닐
206. CN 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)-메틸)페닐
207. CN 2-(이소프로필아미노메틸)페닐
208. CN 4-아자벤즈이미다졸-1-일
209. CN 5-아자벤즈이미다졸-1-일
210. CN 6-아자벤즈이미다졸-1-일
211. CN 7-아자벤즈이미다졸-1-일
212. CH2NH2 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
213. CH2NH2 1-메틸-2-이미다졸릴
214. CH2NH2 2-메틸-1-이미다졸릴
215. CH2NH2 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
216. CH2NH2 2-(N-(시클로프로필-메틸)아미노메틸)페닐
217. CH2NH2 2-(N-(시클로부틸)-아미노메틸)페닐
218. CH2NH2 2-(N-(시클로펜틸)-아미노메틸)페닐
219. CH2NH2 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)-메틸)페닐
220. CH2NH2 2-(이소프로필아미노메틸)페닐
221. CH2NH2 4-아자벤즈이미다졸-1-일
222. CH2NH2 5-아자벤즈이미다졸-1-일
223. CH2NH2 6-아자벤즈이미다졸-1-일
224. CH2NH2 7-아자벤즈이미다졸-1-일
225. CH2NHSO2CH3 2-(아미노술포닐)페닐
226. CH2NHSO2CH3 2-(메틸아미노술포닐)페닐
227. CH2NHSO2CH3 1-피롤리디노카르보닐
228. CH2NHSO2CH3 2-(메틸술포닐)페닐
229. CH2NHSO2CH3 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
230. CH2NHSO2CH3 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
231. CH2NHSO2CH3 1-메틸-2-이미다졸릴
232. CH2NHSO2CH3 2-메틸-1-이미다졸릴
233. CH2NHSO2CH3 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
234. CH2NHSO2CH3 2-(N-(시클로프로필-메틸)아미노메틸)페닐
235. CH2NHSO2CH3 2-(N-(시클로부틸)-아미노메틸)페닐
236. CH2NHSO2CH3 2-(N-(시클로펜틸)-아미노메틸)페닐
237. CH2NHSO2CH3 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)-메틸)페닐
238. CH2NHSO2CH3 2-(이소프로필아미노메틸)페닐
239. CH2NHSO2CH3 4-아자벤즈이미다졸-1-일
240. CH2NHSO2CH3 5-아자벤즈이미다졸-1-일
241. CH2NHSO2CH3 6-아자벤즈이미다졸-1-일
242. CH2NHSO2CH3 7-아자벤즈이미다졸-1-일
표 2
G는 다음으로부터 선택된다:
4-(메톡시)페닐;
2-(아미노메틸)페닐;
3-(아미노메틸)페닐;
2-(아미노메틸)-3-플루오로페닐;
2-(아미노메틸)-4-플루오로페닐;
2-(아미노메틸)-5-플루오로페닐;
2-(아미노메틸)-6-플루오로페닐;
3-아미노-프탈라진-5-일;
3-아미노-프탈라진-6-일;
1-아미노이소퀴놀린-7-일;
4-아미노퀴나졸-6-일;
3-아미노벤즈이속사졸-5-일; 그리고
3-아미노이소벤자졸-5-일.
실시예 # B
1. 2-(아미노술포닐)페닐
2. 2-(메틸아미노술포닐)페닐
3. 1-피롤리디노카르보닐
4. 2-(메틸술포닐)페닐
5. 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
6. 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
7. 1-메틸-2-이미다졸릴
8. 2-메틸-1-이미다졸릴
9. 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
10. 2-(N-(시클로프로필-메틸)아미노메틸)페닐
11. 2-(N-(시클로부틸)-아미노메틸)페닐
12. 2-(N-(시클로펜틸)-아미노메틸)페닐
13. 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)-메틸)페닐
14. 2-(이소프로필아미노메틸)페닐
15. 4-아자벤즈이미다졸-1-일
16. 5-아자벤즈이미다졸-1-일
17. 6-아자벤즈이미다졸-1-일
18. 7-아자벤즈이미다졸-1-일
명백히, 본 발명의 수많은 개량 및 변형이 상기 교지로부터 가능하다. 따라서 첨부된 청구범위들의 범위 안에서 본 발명이 실시될 수 있으며, 그렇지 않으면 본원에서 구체적으로 기술한 바와 같이 실시될 수 있다.

Claims (11)

  1. 화학식 A 또는 B의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    <화학식 A>
    <화학식 B>
    상기 식에서, G는 화학식 I 또는 II이다:
    <화학식 I>
    <화학식 II>
    고리 D는 -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2N=CH-, -CH2CH2N=CH-, 그리고 N, O, 및 S의 군에서 선택되는 0-2 개의 이종원자를 포함하는 5-6원 방향족 시스템으로부터 선택되고;
    고리 D가 존재하는 경우에는 고리 D는 0-2 개의 R로 치환되는데, 단 고리 D가 치환되지 않는 경우에는 한 개 이상의 이종원자를 포함하고;
    E는 0-1 개의 R로 치환된 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐 및 피리다지닐로부터 선택되고;
    R은 Cl, F, Br, I, OH, C1-3알콕시, NH2, NH(C1-3알킬), N(C1-3알킬)2, CH2NH2, CH2NH(C1-3알킬), CH2N(C1-3알킬)2, CH2CH2NH2, CH2CH2NH(C1-3알킬) 및 CH2CH2N(C1-3알킬)2로부터 선택되고;
    별법으로, 고리 D는 존재하지 않고;
    고리 D가 존재하지 않는 경우, 고리 E는 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐 및 피리다지닐로부터 선택되고, 고리 E는 Ra및 Rb로 치환되고;
    Ra는 H, F, Cl, Br, I, SR3, C02R3, N02, (CH2)tOR3, C1-4알킬, OCF3, CF3, C(O)NR7R8및 (CR8R9)tNR7R8로부터 선택되고;
    Rb는 F, Cl, Br, I, OH, C1-3알콕시, CN, C(=NR8)NR7R9, NHC(=NR8)NR7R9, NR8CH(=NR7), C(O)NR7R8, (CR8R9)tNR7R8, SH, C1-3알킬-S, S(O)R3b, S(O)2R3a,S(O)2NR2R2a, OCF3그리고 5-6원 헤테로아로마틱 시스템(N, O 및 S로부터 선택되는 1-4 개의 이종원자를 포함하고, Rc로 치환된다)로부터 선택되고;
    별법으로, Ra및 Rb는 결합하여 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 형성하고;
    Rc는 OH, SH, C1-3알콕시, C1-3티오알콕시, NH2, NH(C1-3알킬), N(C1-3알킬)2, CH2NH2, CH2NH(C1-3알킬), CH2N(C1-3알킬)2, CH2CH2NH2, CH2CH2NH(C1-3알킬) 그리고 CH2CH2N(C1-3알킬)2로부터 선택되고;
    Z는 N 또는 CR1a이고;
    R1a는 존재하지 않거나 또는 -(CH2)r-R1c, -CH=CH-R1c, NCH2R1d, OCH2R1d, SCH2R1d, NH(CH2)2(CH2)tRlC, O(CH2)2(CH2)tR1c그리고 S(CH2)2(CH2)tR1c로부터 선택되고;
    R1b는 존재하지 않거나 또는 -(CH2)r-R1c, -CH=CH-R1c, NCH2R1d, OCH2R1d, SCH2R1d, NH(CH2)2(CH2)tR1c, O(CH2)2(CH2)tR1C그리고 S(CH2)2(CH2)tR1c로부터 선택되고;
    별법으로, R1a및 R1b는 둘 다 존재하는 경우, 그들이 부착되어 있는 원자들과 함께 0-2 개의 R4로 치환된 5-8원 포화, 부분 포화 또는 불포화 고리를 형성하고, 이것은 N, O 그리고 S로 구성되는 군으로부터 선택되는 0-2 개의 이종원자를 포함하고;
    R1C는 H, C1-3알킬, F, Cl, Br, I, -CN, -CHO, (CF2)rCF3, (CH2)rOR2, NR2R2a, C(O)R2c, OC(O)R2, (CF2)rCO2R2c, S(O)pR2b, NR2(CH2)rOR2, CH(=NR2C)NR2R2a, NR2C(O)R2b, NR2C(O)NHR2b, NR2C(O)2R2a, OC(O)NR2aR2b, C(O)NR2R2a, C(O)NR2(CH2)rOR2, SO2NR2R2a, NR2SO2R2b, 0-2 개의 R4로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 그리고 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되는 1-4 개의 이종원자를 포함하는, 0-2 개의 R4로 치환된 5-10원 헤테로사이클 시스템으로부터 선택되고;
    R1d는 H, CH(CH2OR2)2, C(O)R2c, C(O)NR2R2a, S(O)R2b, S(O)2R2b그리고 SO2NR2R2a로부터 선택되고;
    R2는 항상(at each occurrence) H, CF3, C1-6알킬, 벤질, 0-2 개의 R4b로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 0-2 개의 R4b로 치환된 C3-6카르보시클릭-CH2-잔기, 그리고, N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되는 1-4 개의 이종원자를 포함하는5-6원 헤테로사이클 시스템(0-2 개의 R4b로 치환됨)으로부터 선택되고;
    R2a는 항상 H, CF3, C1-6알킬, 벤질, 0-2 개의 R4b로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 그리고 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되는 1-4 개의 이종원자를 포함하는 5-6원 헤테로사이클 시스템(0-2 개의 R4b로 치환됨)으로부터 선택되고;
    R2b는 항상 CF3, C1-4알콕시, C1-6알킬, 벤질, 0-2 개의 R4b로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 그리고 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되는 1-4 개의 이종원자를 포함하는 5-6원 헤테로사이클 시스템(0-2 개의 R4b로 치환됨)으로부터 선택되고;
    R2c는 항상 CF3, OH, C1-4알콕시, C1-6알킬, 벤질, 0-2 개의 R4b로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 그리고 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되는 1-4 개의 이종원자를 포함하는 5-6원 헤테로사이클 시스템(0-2 개의 R4b로 치환됨)으로부터 선택되고;
    별법으로, R2및 R2a는 그들이 부착되어 있는 원자들과 함께 0-2 개의 R4b로 치환되고, N, O 그리고 S로 구성되는 군으로부터 선택되는 0-1 개의 추가적인 이종원자를 포함하는 5-6원 포화, 부분 포화 또는 불포화 고리를 형성하고;
    R3은 항상 H, C1-4알킬 그리고 페닐로부터 선택되고;
    R3a는 항상 H, C1-4알킬 그리고 페닐로부터 선택되고;
    R3b는 항상 H, C1-4알킬 그리고 페닐로부터 선택되고;
    R3c는 항상 C1-4알킬 그리고 페닐로부터 선택되고;
    A는 0-2 개의 R4로 치환된 2-5원 링커(linker)이고, C2-4알킬렌, C2-4알케닐렌, (CH2)uO(CH2)u, (CH2)uNH(CH2)u, (CH2)uC(O)(CH2)u, (CH2)uC(O)O(CH2)u, (CH2)uOC(O)(CH2)u, (CH2)uC(O)NH(CH2)u, (CH2)uNHC(O)(CH2)u, (CH2)uS(O)p(CH2)u, (CH2)uSO2NH(CH2)u그리고 (CH2)uNHS02(CH2)u로부터 선택되는데, 단 A는 N-O 또는 N-S 결합을 형성하지 않으며;
    A1은 0-2 개의 R4로 치환된 2-5원 링커이고, C2-4알킬렌, C2-4알케닐렌, (CH2)uO(CH2)u, (CH2)uNH(CH2)u, (CH2)uC(O)(CH2)u, (CH2)uC(O)O(CH2)u, (CH2)uOC(O)(CH2)u, (CH2)uC(O)NH(CH2)u, (CH2)uNHC(O)(CH2)u, (CH2)uS(O)p(CH2)u, (CH2)uSO2NH(CH2)u그리고 (CH2)uNHS02(CH2)u로부터 선택되는데, 단 A1은 N-O 또는 N-S 결합을 형성하지 않으며;
    별법으로, CH2-A1기는 C=CH-NH, C=CH-O 그리고 C=CH-S로부터 선택되는 기로 대체되고(replaced);
    B는 다음에서 선택되고:
    X-Y, NR2R2a, C(=NR2)NR2R2a, NR2C(=NR2)NR2R2a, 0-2 개의 R4a로 치환되는 C3-10카르보시클릭 잔기, 그리고 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되는 이종원자를 1-4 개 포함하고, 0-2 개의 R4a로 치환되는 5-10원 헤테로사이클 시스템;
    X는 C1-4알킬렌, -CR2(CR2R2b)(CH2)t-, -C(O)-, -C(=NR1d)-, -CR2(NR1dR2)-, -CR2(OR2)-, -CR2(SR2)-, -C(O)CR2R2a, -CR2R2aC(O), -S(O)p-, -S(O)pCR2R2a-, -CR2R2aS(O)p-, -S(O)2NR2-, -NR2S(O)2-, -NR2S(O)2CR2R2a-, CR2R2aS(O)2NR2-, -NR2S(O)2NR2-, -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, --C(O)NR2CR2R2a-, -NR2C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O)NR2-, -CR2R2aNR2C(O)-, -NR2C(O)O-, -OC(O)NR2-, -NR2C(O)NR2-, -NR2-, -NR2CR2R2a-, -CR2R2aNR2-, O, -CR2R2aO- 그리고 OCR2R2a-로부터 선택되고;
    Y는 다음으로부터 선택되고:
    (CH2)rNR2R2a(단, X-Y는 N-N, O-N, 또는 S-N 결합을 형성하지 않는다),
    0-2 개의 R4a로 치환되는 C3-10카르보시클릭 잔기, 그리고
    N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되는 이종원자를 1-4 개 포함하고, 0-2 개의 R4a로 치환되는 5-10원 헤테로사이클 시스템;
    R4는 항상 H, =0, (CH2)rOR2, F, Cl, Br, I, C1-4알킬, -CN, N02, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2c, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, CH(=NR2)NR2R2a, CH(=NS(O)2R5)NR2R2a, NHC(=NR2)NR2R2a, C(O)NHC(=NR2)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a, NR2SO2-C1-4알킬, NR2S02R5, S(O)pR5, (CF2)rCF3, NCH2R1d, OCH2R1d, SCH2R1d, N(CH2)2(CH2)tR1c, O(CH2)2(CH2)tR1C그리고 S(CH2)2(CH2)tR1c로부터 선택되고;
    R4'는 항상 H, =O, (CH2)rOR2, F, Cl, Br, I, C1-4알킬, -CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2c, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, SO2NR2R2a그리고 (CF2)rCF3로부터 선택되고;
    R4a는 항상 H, =O, (CH2)rOR2, (CH2)r-F, (CH2)r-Br, (CH2)r-Cl, Cl, Br, F, I, C1-4알킬, -CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2c, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a,C(O)NH(CH2)2NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, CH(=NR2)NR2R2a, NHC(=NR2)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a, NR2SO2-C1-4알킬, C(O)NHSO2-C1-4알킬, NR2SO2R5, S(O)pR5그리고 (CF2)rCF3로부터 선택되고;
    별법으로, 한 개의 R4a는, N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되는 이종원자를 1-4 개 포함하고, 0-1 개의 R5로 치환되는 5-6원 아로마틱 헤테로사이클이고;
    R4b는 항상 H, =O, (CH2)rOR3, F, Cl, Br, I, C1-4알킬, -CN, NO2, (CH2)rNR3R3a, (CH2)rC(O)R3, (CH2)rC(O)OR3c, NR3C(O)R3a, C(O)NR3R3a, NR3C(O)NR3R3a, CH(=NR3)NR3R3a, NR3C(=NR3)NR3R3a, SO2NR3R3a, NR3SO2NR3R3a, NR3SO2-C1-4알킬, NR3SO2CF3, NR3SO2-페닐, S(O)pCF3, S(O)p-Cl-4알킬, S(O)p-페닐 그리고 (CF2)rCF3로부터 선택되고;
    R5는 항상 CF3, C1-6알킬, 0-2 개의 R6로 치환된 페닐 그리고 0-2 개의 R6로 치환된 벤질로부터 선택되고;
    R6은 항상 H, OH, (CH2)rOR2, 할로, C1-4알킬, CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2b, NR2C(O)R2b, NR2C(O)NR2R2a, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a그리고 NR2SO2C1-4알킬로부터 선택되고;
    R7은 항상 H, OH, C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6알콕시, C1-4알콕시카르보닐, (CH2)n-페닐, C6-10아릴옥시, C6-10아릴옥시카르보닐, C6-10아릴메틸카르보닐, C1-4알킬카르보닐옥시C1-4알콕시카르보닐, C6-10아릴카르보닐옥시C1-4알콕시카르보닐, C1-6알킬아미노카르보닐, 페닐아미노카르보닐 그리고 페닐 C1-4알콕시카르보닐로부터 선택되고;
    R8은 항상 H, C1-6알킬 그리고 (CH2)n-페닐로부터 선택되고;
    별법으로, R7및 R8은 함께 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되는 추가의 이종원자를 0-1 개 포함하는 5 또는 6원 포화 고리를 형성하고;
    R9는 항상 H, C1-6알킬 그리고 (CH2)n-페닐로부터 선택되고;
    n은 항상 0, 1, 2, 3으로부터 선택되고;
    m은 항상 0, 1, 2로부터 선택되고;
    p는 항상 0, 1, 2로부터 선택되고;
    r은 항상 0, 1, 2, 3으로부터 선택되고;
    s는 항상 0, 1, 2로부터 선택되고;
    t는 항상 0, 1, 2, 3으로부터 선택되고;
    u는 항상 0, 1, 2, 3으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    G가 하기 군으로부터 선택되고:
    A는 0-2 개의 R4로 치환된 3-5원 링커인데, C2-4알킬렌, (CH2)uO(CH2)u, (CH2)uNH(CH2)u, (CH2)uC(O)(CH2)u, (CH2)uC(O)O(CH2)u, (CH2)uOC(O)(CH2)u, (CH2)uC(O)NH(CH2)u, (CH2)uNHC(O)(CH2)u, (CH2)uS(O)p(CH2)u, (CH2)uSO2NH(CH2)u그리고 (CH2)uNHSO2(CH2)u로부터 선택되는데, 단 A는 N-O 또는 N-S 결합을 형성하지 않으며;
    A1은 0-2 개의 R4로 치환된 3-5원 링커인데, C2-4알킬렌, (CH2)uO(CH2)u,(CH2)uNH(CH2)u, (CH2)uC(O)(CH2)u, (CH2)uC(O)O(CH2)u, (CH2)uOC(O)(CH2)u, (CH2)uC(O)NH(CH2)u, (CH2)uNHC(O)(CH2)u, (CH2)uS(O)p(CH2)u, (CH2)uSO2NH(CH2)u그리고 (CH2)uNHSO2(CH2)u로부터 선택되는데, 단 A1은 N-O 또는 N-S 결합을 형성하지 않으며;
    별법으로, CH2-A1기는 C=CH-NH 및 C=CH-O로부터 선택되는 기로 대체되고;
    B는 H, Y, X-Y에서 선택되고;
    X는 C1-4알킬렌, -C(O)-, -C(=NR)-, -CR2(NR2R2a)-, -C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O), -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, -C(O)NR2CR2R2a-, -NR2C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O)NR2-, -CR2R2aNR2C (O)-, -NR2C(O)NR2-, -NR2-, -NR2CR2R2a, -CR2R2aNR2-, O, -CR2R2aO- 그리고 -OCR2R2a-로부터 선택되고;
    Y는 NR2R2a인데 단, X-Y는 N-N 또는 O-N 결합을 형성하지 않고;
    별법으로, Y는 0-2 개의 R4a로 치환된 하기 카르보시클릭 시스템 및 헤테로사이클 시스템중의 하나로부터 선택되고:
    시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리딜, 피리미딜, 푸라닐, 모르폴리닐, 티오페닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이속사졸리닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 인다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴 그리고 이소인다졸릴;
    별법으로, Y는 하기 바이사이클 헤테로아릴 고리 시스템으로부터 선택되며:
    K는 O, S, NH 그리고 N으로부터 선택되고;
    s는 0인 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    G가 하기 군으로부터 선택되고:
    A는 0-2 개의 R4로 치환된 3-5원 링커인데, C2-4알킬렌, (CH2)uO(CH2)u, (CH2)uNH(CH2)u, (CH2)uC(O)(CH2)u, (CH2)uC(O)NH(CH2)u, (CH2)uNHC(O)(CH2)u,(CH2)uSO2NH(CH2)u그리고 (CH2)uNHSO2(CH2)u로부터 선택되는데, 단 A는 N-O 또는 N-S 결합을 형성하지 않으며;
    A1은 0-2 개의 R4로 치환된 3-5원 링커인데, C2-4알킬렌, (CH2)uO(CH2)u, (CH2)uNH(CH2)u, (CH2)uC(O)(CH2)u, (CH2)uC(O)O(CH2)u, (CH2)uOC(O)(CH2)u, (CH2)uC(O)NH(CH2)u, (CH2)uNHC(O)(CH2)u, (CH2)uSO2NH(CH2)u그리고 (CH2)uNHSO2(CH2)u로부터 선택되는데, 단 A1은 N-O 또는 N-S 결합을 형성하지 않으며;
    별법으로, CH2-A1기는 C=CH-NH 및 C=CH-O로부터 선택되는 기로 대체되는 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    G는 하기 군에서 선택되고:
    A는 0-2 개의 R4로 치환된 3-5원 링커인데, C2-4알킬렌, (CH2)uO(CH2)u, (CH2)uNH(CH2)u, (CH2)uC(O)(CH2)u, (CH2)uC(O)O(CH2)u그리고 (CH2)uOC(O)(CH2)u로부터 선택되는데, 단 A는 N-O 또는 N-S 결합을 형성하지 않으며;
    A1은 0-2 개의 R4로 치환된 3-5원 링커인데, C2-4알킬렌, (CH2)uO(CH2)u, (CH2)uNH(CH2)u, (CH2)uC(O)(CH2)u, (CH2)uC(O)NH(CH2)u, (CH2)uNHC(O)(CH2)u, (CH2)uSO2NH(CH2)u그리고 (CH2)uNHSO2(CH2)u로부터 선택되는데, 단 A1은 N-O 또는 N-S 결합을 형성하지 않으며;
    별법으로, CH2-A1기는 C=CH-NH 및 C=CH-O로부터 선택되는 기로 대체되는 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    B는 X-Y, 페닐, 피롤리디노, 모르폴리노, 1,2,3-트리아졸릴 그리고 이미다졸릴로부터 선택되어 0-1 개의 R4a로 치환되고;
    R2는 항상 H, CH3, CH2CH3, 시클로프로필메틸, 시클로부틸 그리고 시클로펜틸로부터 선택되고;
    R2a는 항상 H 또는 CH3이고;
    별법으로, R2및 R2a는 그들이 부착되어 있는 원자들과 함께 0-2 개의 R4b로 치환된 피롤리딘을 형성하고;
    R4는 항상 OH, (CH2)rOR2, 할로, C1-4알킬, (CH2)rNR2R2a그리고 (CF2)rCF3로부터 선택되고;
    R4a는 C1-4알킬, CF3, (CH2)rNR2R2a, S(O)pR5, SO2NR2R2a그리고 1-CF3-테트라졸-2-일로부터 선택되고;
    R4b는 항상 H, CH3그리고 OH로부터 선택되고;
    R5는 항상 CF3, C1-6알킬, 페닐 그리고 벤질로부터 선택되고;
    A는 0-2 개의 R4로 치환된 3-5원 링커이고, C2-4알킬렌, (CH2)uO(CH2)u, (CH2)uNH(CH2)u그리고 (CH2)uC(O)(CH2)u로부터 선택되는데 단, A는 N-O 또는 N-S 결합을 형성하지 않으며;
    A1은 0-2 개의 R4로 치환된 3-5원 링커이고, C2-4알킬렌, (CH2)uO(CH2)u, (CH2)uNH(CH2)u, (CH2)uC(O)(CH2)u, (CH2)uC(O)NH(CH2)u, (CH2)uNHC(O)(CH2)u, (CH2)uSO2NH(CH2)u그리고 (CH2)uNHSO2(CH2)u로부터 선택되는데 단, A1은 N-O 또는 N-S 결합을 형성하지 않으며;
    별법으로, CH2-A1기는 C=CH-NH 및 C=CH-O로부터 선택되는 기로 대체되며;
    X는 CH2또는 C(O)이고;
    Y는 피롤리디노 및 모르폴리노로부터 선택되고;
    r은 항상 0, 1, 2로부터 선택되는 화합물.
  6. 제5항에 있어서, B가 하기 군에서 선택되는 화합물:
    2-(아미노술포닐)페닐, 2-(메틸아미노술포닐)페닐, 1-피롤리디노카르보닐, 2-(메틸술포닐)페닐, 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐, 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐, 1-메틸-2-이미다졸릴, 2-메틸-1-이미다졸릴, 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴, 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐, 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐, 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐 그리고 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐.
  7. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 화합물:
    1-[[1-[3-(아미노메틸)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-5-[2-(아미노술포닐)페닐]-2,3-디히드로-1H-인돌;
    1-[[1-[3-(아미노이미노메틸)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-5-[2-(아미노술포닐)페닐]-2,3-디히드로-1H-인돌;
    1-[[1-[3-시아노-4-플루오로페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-5-[2-(아미노술포닐)페닐]-2,3-디히드로-1H-인돌;
    1-[[1-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-일)카르보닐]-5-[2-(아미노술포닐)페닐]-2,3-디히드로-1H-인돌;
    1-[[1-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-2,3-디히드로-5-[2-(메틸술포닐)페닐]-1H-인돌;
    1-[[1-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-2,3-디히드로-5-[2-(1-피롤리디닐메틸)페닐]-1H-인돌;
    1-[[1-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-2,3-디히드로-5-[3-(1-피롤리디닐메틸)페닐]-1H-인돌;
    1-[[1-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-2,3-디히드로-5-[(2'-디메틸아미노메틸)이미다졸-1-일]-인돌린;
    1-[[1-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-7-[2-(아미노술포닐)페닐]-벤즈아제핀;
    1-[[1-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-2,3-디히드로-6-[2-(메틸술포닐)페닐]-1H-퀴놀린-4-온;
    1-[[1-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-2,3-디히드로-6-[2-(메틸술포닐)페닐]-1H-퀴놀린;
    4-[[1-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-2,3-디히드로-7-[2-(메틸술포닐)페닐]-2H-1,4-벤즈옥사진;
    1-[[1-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-4-[2-(메틸술포닐)페닐]-3-인돌;
    5-[2-(아미노술포닐)페닐]-2,3-디히드로-1-[[1-(4-메톡시페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)카르보닐]-1H-인돌;
    5-[2-(아미노술포닐)페닐]-1-[[1-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-1H-인돌;
    1-[[1-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-6-[2-(아미노술포닐)페닐]-2,3-디히드로-4(1H)-퀴놀린온;
    1-[[1-[3-(아미노메틸)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-2,3-디히드로-5-(1-피롤리디닐카르보닐)-1H-인돌;
    1-[[1-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-6-[2-(아미노술포닐)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린;
    1-[[1-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-7-[2-(아미노술포닐)페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀;
    1-[[1-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-7-[2-(아미노술포닐)페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀;
    1-[[1-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-7-[2-(아미노술포닐)페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀;
    5-[[1-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-8-[2-(아미노술포닐)페닐]-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-2-온;
    5-[[1-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-8-[2-(아미노술포닐)페닐]-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-2-온;
    1-[[1-[3-(아미노이미노메틸)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-5-[2-(아미노술포닐)페닐]-2,3-디히드로-1H-인돌;
    [1-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일][6-[2-[(디메틸아미노)메틸]페닐]-2,3-디히드로-1-메틸-1H-인돌-3-일]메탄온;
    5-[[1-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-8-[2-(아미노술포닐)페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤족스아제핀;
    1-[[1-[3-(아미노이미노메틸)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-2,3-디히드로-5-[2-(메틸술포닐)페닐]-1H-인돌;
    [1-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일][6-[2-[(디메틸아미노)메틸]페닐]-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]메탄온;
    1-[[1-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-7-[2-(아미노술포닐)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로-5H-1,4-벤조디아제핀-5-온;
    1-[[1-[3-(아미노이미노메틸)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-2,3-디히드로-5-[2-(1-피롤리디닐메틸)페닐]-1H-인돌;
    [1-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일][2,3-디히드로-6-[2-(메틸술포닐)페닐]-1H-인돌-3-일]메탄온;
    1-[[1-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-7-[2-(아미노술포닐)페닐]-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족스아제핀;
    1-[[1-(3-(아미노이미노메틸)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-5-[2-[(디메틸아미노)메틸]페닐]-2,3-디히드로-1H-인돌;
    1-[[1-(1-아미노-7-이소퀴놀리닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]카르보닐]-5-[2-[(디메틸아미노)메틸]페닐]-2,3-디히드로-1H-인돌;
    [1-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일][6-[2-[(디메틸아미노)메틸]페닐]-1H-인돌-3-일]메탄온;
    [1-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일][6-[2-[(디메틸아미노)메틸]페닐]-1-메틸-1H-인돌-3-일]메탄온; 그리고
    [1-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일][6-[2-[(디메틸아미노)메틸]페닐]-3-벤조푸라닐]메탄온.
  8. 약학적으로 허용가능한 캐리어 및 제1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7항의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 치료 효과량을 포함하는 제약 조성물.
  9. 투여가 필요한 환자에게 제1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7항의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 치료 효과량을 투여하는 단계를 포함하는 혈전색전증을 치료하거나 예방하는 방법.
  10. 치료용의 제1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7항의 화합물.
  11. 혈전색전증의 치료용 약물을 제조하기 위한 제1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7항의화합물의 용도.
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