JP4585448B2 - 第Xa因子阻害剤としてのピラゾール−誘導体 - Google Patents
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Description
R0は、
1) 窒素、硫黄または酸素から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含む単環式または二環式の4-〜15-員ヘテロシクリルであって、ここで前記ヘテロシクリルは非置換であるかまたは互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換されており、そして更に前記ヘテロシクリルは窒素、硫黄または酸素から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含む単環式または二環式の4-〜15-員ヘテロシクリル(該ヘテロシクリルは非置換であるかまたは互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている)により置換されている、
2) ベンズイミダゾリル、1,3-ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、シンノリニル、クロマニル、インダゾリル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリニル、フェニルピリジル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニルまたは1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリダジニルの群から選ばれる単環式または二環式の4-〜15-員ヘテロシクリルであり、ここで前記ヘテロシクリルは非置換であるかまたは互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、または
であり、
R8は、
1) ハロゲン、
2) -NO2、
3) -CN、
4) -C(O)-NH2、
5) -OH、
6) -NH2、
7) -O-CF3
8) 単環式または二環式の6-〜14-員アリール、ここでアリールは互いに独立してハロゲンまたは-O-(C1-C8)-アルキルによりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
9) -(C1-C8)-アルキル、ここでアルキルは非置換であるかまたは互いに独立してハロゲン、NH2、-OHもしくはメトキシ残基によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
10) -O-(C1-C8)-アルキル、ここでアルキルは非置換であるかまたは互いに独立してハロゲン、NH2、-OHもしくはメトキシ残基によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
11) -SO2-CH3、または
であるが、ただしR0が単環式または二環式の6-〜14-員アリールである場合、R8は少なくとも1個のハロゲン、-C(O)-NH2または-O-(C1-C8)-アルキル基であり、
Qは、直接結合、-(C0-C2)-アルキレン-C(O)-NR10-、-NR10-C(O)-NR10-、-NR10-C(O)-、-SO2-、-(C1-C6)-アルキレン、-(CH2)m-NR10-C(O)-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)m-S-(CH2)n-、-(CH2)m-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-SO2-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-CH(OH)-(CH2)n-、-(CH2)m-O-C(O)-NR10-(CH2)n-、-(C2-C3)-アルキレン-O-(C0-C3)-アルキレン-、-(C2-C3)-アルキレン-S(O)-、-(C2-C3)-アルキレン-S(O)2-、-(CH2)m-NR10-C(O)-O-(CH2)n-、-(C2-C3)-アルキレン-S(O)2-NH-(R10)-、-(C2-C3)-アルキレン-N(R10)-または-(C0-C3)-アルキレン-C(O)-O-であって、
ここでR10は下記に定義するとおりであり、そしてここでnおよびmは互いに独立して同じかまたは異なって整数0、1、2、3、4、5または6であり、ここで-(CH2)m-または-(CH2)n-により形成されるアルキレン残基は非置換であるかまたは互いに独立してハロゲン、-NH2または-OHによりモノ−、ジ−またはトリ置換されているか;または-(C3-C6)-シクロアルキレンであって、該シクロアルキレンは非置換であるかまたは互いに独立してハロゲン、-NH2または-OHによりモノ−、ジ−またはトリ置換されており;
R4'およびR5'は互いに独立して同じかまたは異なって、水素原子または-(C1-C4)-アルキルであり、
R2は直接結合または-(C1-C4)-アルキレンであるか、または
R1とR3はそれらが結合している原子と一緒になって、窒素、硫黄または酸素から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含む6-〜8-員環式基を形成することができ、ここで前記環式基は非置換であるかまたは互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換されているか、または
R14はハロゲン、-OH、=O、-(C1-C8)-アルキル、-(C1-C4)-アルコキシ、-NO2、-(C0-C4)-アルキル-C(O)-O-R18、-CN、-(C0-C4)-アルキル-N(R18)-R21、-(C0-C4)-アルキル-O-R18、-(C0-C4)-アルキル-het、-(C0-C8)-アルキル-SO2、-SO2-(C1-C4)-アルキル、-SO2-N(R18)-R21、-C(O)-NH-(C1-C8)-アルキル、-C(O)-N-[(C1-C8)-アルキル]2、-NR18-C(O)-NH-(C1-C8)-アルキル、-C(O)-NH2、-S-R18、または-NR18-C(O)-NH-[(C1-C8)-アルキル]2、であり、
ここでR18およびR21は互いに独立して水素原子、-(C1-C3)-ペルフルオロアルキルまたは-(C1-C6)-アルキルであり、
Vは、
1) 窒素、硫黄または酸素から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含む3-〜7-員環式残基、ここで前記環式残基は非置換であるかまたは互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
2) 6-〜14-員アリール、ここでアリールは非置換であるかまたは互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、または
3) 単環式または二環式の4-〜15-員ヘテロシクリル、ここで前記ヘテロシクリルは非置換であるかまたは互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
であり、
Gは直接結合、-(CH2)m-NR10-SO2-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-CH(OH)-(CH2)n-、-(CH2)m-、-(CH2)m-O-(CH2)n-、-(CH2)m -C(O)-NR10-(CH2)n-、-(CH2)-SO2-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-C(O)-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)m-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)-S-(CH2)n-、-(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-、-(CH2)m-O-C(O)-NR10-(CH2)n-または-(CH2)m-NR10-C(O)-O-(CH2)n-であり、
nおよびmは互いに独立して同じかまたは異なって、整数0、1、2、3、4、5または6であり、
1) 水素原子、
2) -(C1-C8)-アルキル、ここでアルキルは非置換であるかまたは互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
3) -C(O)-N(R11)-R12、
4) -(CH2)m-NR10、
5) 6-〜14-員アリール、ここでアリールは非置換であるかまたは互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
6) 単環式または二環式の4-〜15-員ヘテロシクリル、ここでヘテロシクリルは非置換であるかまたは互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
7) -(C3-C8)-シクロアルキル、ここで前記シクロアルキルは非置換であるかまたは互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、または
8) 窒素、硫黄または酸素から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含む3-〜7-員環式残基、ここで前記環式残基は非置換であるかまたは互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
であり、ここでR14は上述のとおりであり、
1) 水素原子、
2) ハロゲン、
3) -(C1-C4)-アルキル、ここでアルキルは非置換であるかまたは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
4) -(C1-C3)-ペルフルオロアルキル、
5) フェニル、ここでフェニルは非置換であるかまたは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
6) -(C0-C4)-アルキレン-O-R19、ここでR19は、
a) 水素原子、
b) -(C1-C4)-アルキル、ここでアルキルは非置換であるかまたは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、または
c) フェニル、ここでフェニルは非置換であるかまたは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
d) -CF3、または
e) -CHF2、である、
7) -NO2、
8) -CN、
9) -SOs-R11、ここでsは1または2である、
10) -SOt-N(R11)-R13、ここでtは1または2である、
11) -(C0-C4)-アルキレン-C(O)-R11、
12) -(C0-C4)-アルキレン-C(O)-O-R11、
13) -(C0-C4)-アルキレン-C(O)-N(R11)-R13、
14) -(C0-C4)-アルキレン-N(R11)-R13、
15) -NR10-SO2-R10、
16) -S-R10、
17) -(C0-C2)アルキレン-C(O)-O-(C2-C4)-アルキレン-O-C(O)-(C1-C4)-アルキル、
18) -C(O)-O-C(R15,R16)-O-C(O)-R17、
19) -(C0-C2)アルキレン-C(O)-O-(C2-C4)-アルキレン-O-C(O)-O-(C1-C6)-アルキル、
20) -C(O)-O-C(R15,R16)-O-C(O)-O-R17、
21) -(C0-C4)-アルキレン-(C6-C14)-アリール、ここでアリールは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
22) -(C0-C4)-アルキレン-(C4-C15)-ヘテロシクリル、ここでヘテロシクリルは非置換であるかまたは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
23) -(C0-C4)-アルキレン-(C3-C8)-シクロアルキル、ここでシクロアルキルは非置換であるかまたは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
24) -(C0-C4)-アルキレン-het、ここでhetは非置換であるかまたは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、または
25) -(C0-C4)-アルキレン-O-CH2-(C1-C3)-ペルフルオロアルキレン-CH2-O-(C0-C4)-アルキル、または
であるか、または、
2個の-OR19残基が隣接した原子に結合している場合、これらは、その結合している原子と一緒になって、非置換であるかまたはR13により1、2、3または4回置換されている5-または6-員環を形成することができ、
1) 水素原子、
2) -(C1-C6)-アルキル、ここでアルキルは非置換であるかまたは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
3) -(C0-C6)-アルキル-(C3-C8)-シクロアルキル、
4) -SOt-R10、ここでtは1または2である、
5) -(C0-C6)-アルキル-(C6-C14)-アリール、ここでアルキルおよびアリールは互いに独立して非置換であるかまたはR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
6) -(C1-C3)-ペルフルオロアルキル、
7) -O-R17、または
8) -(C0-C6)-アルキル-(C4-C15)-ヘテロシクリル、ここでアルキルおよびヘテロシクリルは互いに独立して非置換であるかまたはR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
であるか、または、
R11とR12はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子のほかに、同じかまたは異なって酸素、硫黄および窒素から選択される1個または2個の環ヘテロ原子を含むことができる4-〜8-員単環式複素環式環を形成することができ;ここで前記複素環式環は非置換であるかまたは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されており、
R10およびR20は互いに独立して水素、-(C1-C6)-アルキル、-(C0-C4)-アルキル-OH、-(C0-C4)-アルキル-O-(C1-C4)-アルキルまたは-(C1-C3)-ペルフルオロアルキルであり、
R15およびR16は互いに独立して水素、-(C1-C6)-アルキルであるか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になって非置換であるかもしくはR10により1〜3回置換されている3-〜6員の炭素環式環を形成することができ、そして、
R17は-(C1-C6)-アルキル、-(C1-C6)-アルキル-OH、-(C1-C6)-アルキル-O-(C1-C6)-アルキル、-(C3-C8)-シクロアルキル、-(C1-C6)-アルキル-O-(C1-C8)-アルキル-(C3-C8)-シクロアルキル、-(C1-C6)-アルキル-(C3-C8)-シクロアルキル(ここで前記シクロアルキル環は非置換であるかまたは-OH、-O-(C1-C4)-アルキルまたはR10により1、2または3回置換されている)である。
式中、
R0は、
1) 単環式または二環式の6-〜14-員アリール、ここでアリールは互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
2) ベンゾチオフェン、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキノリル、フェニルピリジル、フタラジニル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、キナゾリニルおよびキノリルからなる群より選択される単環式または二環式の4-〜15-員ヘテロシクリル、ここで前記ヘテロシクリルは非置換であるかまたは互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、または
3) 窒素、硫黄または酸素から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含む単環式または二環式の4-〜15-員ヘテロシクリル、ここで前記ヘテロシクリルは非置換であるかまたは互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換されており、そして更に前記ヘテロシクリルは窒素、硫黄または酸素から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含む単環式または二環式の4-〜15-員ヘテロシクリル(該ヘテロシクリルは非置換であるかまたは互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている)により置換されている、
であり、
1) ハロゲン、
2) -NO2、
3) -CN、
4) -C(O)-NH2、
5) -OH、
6) -NH2、
7) -O-CF3
8) 単環式または二環式の6-〜14-員アリール、ここでアリールは互いに独立してハロゲンまたは-O-(C1-C8)-アルキルによりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
9) -(C1-C8)-アルキル、ここでアルキルは非置換であるかまたは互いに独立してハロゲン、NH2、-OHまたはメトキシ残基によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、または
10) -O-(C1-C8)-アルキル、ここでアルキルは非置換であるかまたは互いに独立してハロゲン、NH2、-OHまたはメトキシ残基によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
11) -SO2-CH3または
12) -SO2-CF3、
であるが、ただしR0が単環式または二環式の6-〜14-員アリールである場合、R8は少なくとも1個のハロゲン、-C(O)-NH2または-O-(C1-C8)-アルキル残基であり、
Qは直接結合、-(C0-C2)-アルキレン-C(O)-NR10-、-NR10-C(O)-NR10-、-NR10-C(O)-、-SO2-、-(C1-C6)-アルキレン、-(CH2)m-NR10-C(O)-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)m-S-(CH2)n-、-(CH2)m-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-SO2-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-CH(OH)-(CH2)n-、-(CH2)m-O-C(O)-NR10-(CH2)n-、-(C2-C3)-アルキレン-O-(C0-C3)-アルキレン-、-(C2-C3)-アルキレン-S(O)-、-(C2-C3)-アルキレン-S(O)2-、-(CH2)m-NR10-C(O)-O-(CH2)n-、-(C2-C3)-アルキレン-S(O)2-NH-(R10)-、-(C2-C3)-アルキレン-N(R10)-または-(C0-C3)-アルキレン-C(O)-O-であり、
ここでR10は下記に定義するとおりであり、そしてここでnおよびmは互いに独立して同じかまたは異なって、整数0、1、2、3、4、5または6であり、ここで-(CH2)m-または-(CH2)n-により形成されるアルキレン残基は非置換であるかまたは互いに独立してハロゲン、-NH2もしくは-OHによりモノ−、ジ−またはトリ置換されているか;または-(C3-C6)-シクロアルキレンであり、ここでシクロアルキレンは非置換であるかまたは互いに独立してハロゲン、-NH2fまたは-OHによりモノ−、ジ−またはトリ置換されており;
R4'およびR5'は互いに独立して同じかまたは異なって、水素原子または-(C1-C4)-アルキルであり、
R2は直接結合または-(C1-C4)-アルキレンであるか、または
R1およびR3はそれらが結合している原子と一緒になって、窒素、硫黄または酸素から選択される1、2、3または4個までのヘテロ原子を含む6-〜8-員環式基を形成することができ、ここで前記環式基は非置換であるかまたは互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換されているか、または
R1-N-R2-Vは窒素、硫黄または酸素から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含む4-〜8-員環式基を形成することができ、ここで前記環式基は非置換であるかまたは互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換されており、
R14はハロゲン、-OH、=O、-(C1-C8)-アルキル、-(C1-C4)-アルコキシ、-NO2、-(C0-C4)-アルキル-C(O)-O-R18、-CN、-(C0-C4)-アルキル-N(R18)-R21、-(C0-C4)-アルキル-O-R18、-(C0-C4)-アルキル-het、-(C0-C8)-アルキル-SO2、-SO2-(C1-C4)-アルキル、-SO2-N(R18)-R21、-C(O)-NH-(C1-C8)-アルキル、-C(O)-N-[(C1-C8)-アルキル]2、-NR18-C(O)-NH-(C1-C8)-アルキル、-C(O)-NH2、-S-R18、または-NR18-C(O)-NH-[(C1-C8)-アルキル]2であり、ここでR18およびR21は互いに独立して水素原子、-(C1-C3)-ペルフルオロアルキルまたは-(C1-C6)-アルキルであり、
1) 窒素、硫黄または酸素から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含む3-〜7-員環式残基、ここで前記環式残基は非置換であるかまたは互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
2) 6-〜14-員アリール、ここでアリールは非置換であるかまたは互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、または
3) 単環式または二環式の4-〜15-員ヘテロシクリル、ここで前記ヘテロシクリルは非置換であるかまたは互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
であり、
Gは直接結合、-(CH2)m-NR10-SO2-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-CH(OH)-(CH2)n-、-(CH2)m-、-(CH2)m-O-(CH2)n-、-(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n-、-(CH2)-SO2-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-C(O)-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)m-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)-S-(CH2)n-、-(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-、-(CH2)m-O-C(O)-NR10-(CH2)n-または-(CH2)m-NR10-C(O)-O-(CH2)n-であり、
nおよびmは互いに独立して同じかまたは異なって、整数0、1、2、3、4、5または6であり、
1) 水素原子、
2) -(C1-C8)-アルキル、ここでアルキルは非置換であるかまたは互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
3) -C(O)-N(R11)-R12、
4) -(CH2)m-NR10、
5) -(C6-C14)-アリール、ここでアリールは非置換であるかまたは互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
6) -(C4-C15)-ヘテロシクリル、ここでヘテロシクリルは非置換であるかまたは互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
7) -(C3-C8)-シクロアルキル、ここで前記シクロアルキルは非置換であるかまたは互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、または
8) 窒素、硫黄または酸素から選択される1、2、3または4個までのヘテロ原子を含む3-〜7-員環式残基、ここで前記環式残基は非置換であるかまたは互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換されており、ここでR14は上述のとおりである、
であり、
1) 水素原子、
2) ハロゲン、
3) -(C1-C4)-アルキル、ここでアルキルは非置換であるかまたは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
4) -(C1-C3)-ペルフルオロアルキル、
5) フェニル、ここでフェニルは非置換であるかまたは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
6) -(C0-C4)-アルキレン-O-R19、ここでR19は
a) 水素原子、
b) -(C1-C4)-アルキル、ここでアルキルは非置換であるかまたは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、または
c) フェニル、ここでフェニルは非置換であるかまたは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
d) -CF3、
e) -CHF2、
である、
7) -NO2、
8) -CN、
9) -SOs-R11、ここでsは1または2である、
10) -SOt-N(R11)-R12、ここでtは1または2である、
11) -(C0-C4)-アルキレン-C(O)-R11、
12) -(C0-C4)-アルキレン-C(O)-O-R11、
13) -(C0-C4)-アルキレン-C(O)-N(R11)-R12、
14) -(C0-C4)-アルキレン-N(R11)-R12、
15) -NR10-SO2-R10、
16) -S-R10、
17) -(C0-C2)アルキレン-C(O)-O-(C2-C4)-アルキレン-O-C(O)-(C1-C4)-アルキル、
18) -C(O)-O-C(R15,R16)-O-C(O)-R17、
19) -(C0-C2)アルキレン-C(O)-O-(C2-C4)-アルキレン-O-C(O)-O-(C1-C6)-アルキル、
20) -C(O)-O-C(R15,R16)-O-C(O)-O-R17、
21) -(C0-C4)-アルキレン-(C6-C14)-アリール、ここでアリールは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
22) -(C0-C4)-アルキレン-(C4-C15)-ヘテロシクリル、ここでヘテロシクリルは非置換であるかまたは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
23) -(C0-C4)-アルキレン-(C3-C8)-シクロアルキル、ここでシクロアルキルは非置換であるかまたは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
24) -(C0-C4)-アルキレン-het、ここでhetは非置換であるかまたは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
25) -(C0-C3)-アルキレン-O-CH2-(C1-C3)-ペルフルオロアルキレン-CH2-O-(C0-C3)-アルキル、または
であるか、または
2個の-OR19残基が隣接した原子に結合している場合、これらは、その結合している原子と一緒になって、非置換であるかまたはR13により1、2、3または4回置換されている5-または6-員環を形成することができ、
1) 水素原子、
2) -(C1-C6)-アルキル、ここでアルキルは非置換であるかまたは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
3) -(C0-C6)-アルキル-(C3-C8)-シクロアルキル、
4) -SOt-R10、ここでtは1または2である、
5) -(C0-C6)-アルキル-(C6-C14)-アリール、ここでアルキルおよびアリールは互いに独立して非置換であるかまたはR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
6) -(C1-C3)-ペルフルオロアルキル、
7) -O-R17、または
8) -(C0-C6)-アルキル-(C4-C15)-ヘテロシクリル、ここでアルキルおよびヘテロシクリルは互いに独立して非置換であるかまたはR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
であるか、または、
R11とR12はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子のほかに、同じかまたは異なって酸素、硫黄および窒素から選択される1個または2個の環ヘテロ原子を含むことができる4-〜8-員単環式複素環式環を形成することができ;ここで前記複素環式環は非置換であるかまたは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されており、
R15およびR16は互いに独立して水素、-(C1-C6)-アルキルであるか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になって非置換であるかもしくはR10により1〜3回置換されている3-〜6員の炭素環式環を形成することができ、そして、
R17は-(C1-C6)-アルキル、-(C1-C6)-アルキル-OH、-(C1-C6)-アルキル-O-(C1-C6)-アルキル、-(C3-C8)-シクロアルキル、-(C1-C6)-アルキル-O-(C1-C8)-アルキル-(C3-C8)-シクロアルキル、-(C1-C6)-アルキル-(C3-C8)-シクロアルキル(ここで前記シクロアルキル環は非置換であるかまたは-OH、-O-(C1-C4)-アルキルまたはR10により1、2または3回置換されている)である。
式中、
R0は、
1) フェニル、ナフチル、ビフェニリル、アントリルまたはフルオレニルからなる群より選択される単環式または二環式の6-〜14-員アリール、ここでアリールは互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
2) ベンズイミダゾリル、1,3-ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、シンノリニル、クロマニル、インダゾリル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリニル、フェニルピリジル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニルまたは1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリダジニルからなる群より選択されるヘテロシクリル、ここで前記ヘテロシクリルは非置換であるかまたは互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、または
ここで前記ヘテロシクリルは非置換であるかまたは互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換されており、そして、
であり、
1) ハロゲン、
2) -NO2、
3) -CN、
4) -C(O)-NH2、
5) -OH、
6) -NH2、
7) -O-CF3
8) 単環式または二環式の6-〜14-員アリール、ここでアリールは上述のとおりであり、そしてここでアリールは互いに独立してハロゲンまたは-O-(C1-C8)-アルキルによりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
9) -(C1-C8)-アルキル、ここでアルキルは非置換であるかまたは互いに独立してハロゲン、NH2、-OHもしくはメトキシ残基によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、または
10) -O-(C1-C8)-アルキル、ここでアルキルは非置換であるかまたは互いに独立してハロゲン、NH2、-OHもしくはメトキシ残基によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
11) -SO2-CH3、または
12) -SO2-CF3、
であるが、ただしR0が単環式または二環式の6-〜14-員アリール(ここでアリールは上述のとおり)である場合、R8は少なくとも1個のハロゲン、-C(O)-NH2または-O-(C1-C8)-アルキル残基であり、
Qは、直接結合、-(C0-C2)-アルキレン-C(O)-NR10-、-NR10-C(O)-NR10-、-NR10-C(O)-、-SO2-、-(C1-C6)-アルキレン、-(CH2)m-NR10-C(O)-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)m-S-(CH2)n-、-(CH2)m-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-SO2-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-CH(OH)-(CH2)n-、-(CH2)m-O-C(O)-NR10-(CH2)n-、-(C2-C3)-アルキレン-O-(C0-C3)-アルキレン-、-(C2-C3)-アルキレン-S(O)-、-(C2-C3)-アルキレン-S(O)2-、-(CH2)m-NR10-C(O)-O-(CH2)n-、-(C2-C3)-アルキレン-S(O)2-NH-(R10)-、-(C2-C3)-アルキレン-N(R10)-または-(C0-C3)-アルキレン-C(O)-O-であって、
ここでR10は下記に定義するとおりであり、そしてここでnおよびmは互いに独立して同じかまたは異なって、整数0、1、2、3、4、5または6であり、ここで-(CH2)m-または-(CH2)n-により形成されるアルキレン残基は、非置換であるかまたは互いに独立してハロゲン、-NH2もしくは-OHによりモノ−、ジ−またはトリ置換されているか;または-(C3-C6)-シクロアルキレンであって、ここでシクロアルキレンは非置換であるかまたは互いに独立してハロゲン、-NH2または-OHによりモノ−、ジ−またはトリ置換されており;
R2は直接結合または-(C1-C4)-アルキレンであり、または
R1およびR3はそれらが結合している原子と一緒になって、アゾカン、アゾカン-2-オン、1,2-ジアゼピン、1,3-ジアゼピン、1,4-ジアゼピン、[1,4]ジアゾカン、[1,2]ジアゾカン-3-オン、[1,3]ジアゾカン-2-オン、ジオキサジン、[1,4]ジオキソカン、ジオキソール、ケトピペラジン、モルホリン、1,2-オキサジン、1,3-オキサジン、1,4-オキサジン、オキソカン、オキソカン-2-オン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンまたは5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-アゾシン-2-オンからなる群より選択される6-〜8-員環式基を形成することができ、ここで前記環式基は非置換であるかまたは互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換されており、または
R1-N-R2-Vは、アゼピン、アゼチジン、ジオキサゾール、ジオキサジン、1,2-ジアゼピン、1,3-ジアゼピン、1,4-ジアゼピン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、2-イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、1,2,3-トリアジン、1,2,4-トリアジン、1,3,5-トリアジン、1,2,3-トリアゾールまたは1,2,4-トリアゾールからなる群より選択される4-〜8-員環式基を形成することができ、ここで前記環式基は非置換であるかまたは互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換されており、
R14は、ハロゲン、-OH、=O、-(C1-C8)-アルキル、-(C1-C4)-アルコキシ、-NO2、-(C0-C4)-アルキル-C(O)-O-R18、-CN、-(C0-C4)-アルキル-N(R18)-R21、-(C0-C4)-アルキル-O-R18、-(C0-C4)-アルキル-het(ここでhetはアゼチジン、アゼチジノン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、1,2,3-トリアジン、1,2,4-トリアジン、1,3,5-トリアジン、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、テトラジン、テトラゾール、1,4-ジアゼパン、1,2-ジアゼピン、1,3-ジアゼピン、1,4-ジアゼピン、アゼピン、ケトピペラジン、1,4-オキサゼパン、オキサゾール、イソオキサゾール、イソオキサゾリジン、2-イソオキサゾリン、モルホリン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾールまたはチオモルホリンから選択される残基である)
-(C0-C8)-アルキル-SO2、-SO2-(C1-C4)-アルキル、-SO2-N(R18)-R21、-C(O)-NH-(C1-C8)-アルキル、-C(O)-N-[(C1-C8)-アルキル]2、-NR18-C(O)-NH-(C1-C8)-アルキル、-C(O)-NH2、-S-R18、または-NR18-C(O)-NH-[(C1-C8)-アルキル]2、であり、
ここでR18およびR21は互いに独立して水素原子、-(C1-C3)-ペルフルオロアルキルまたは-(C1-C6)-アルキルであり、
1) フェニル、ナフチル、ビフェニリル、アントリルまたはフルオレニルからなる群より選択される単環式または二環式の6-〜14-員アリール、ここでアリールは互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
2) アクリジニル、アザインドール(1H-ピロロピリジン)、アザベンズイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、カルバゾリル、4aH-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、1,4-ジアゼパン、4,5-ジヒドロオキサ-ゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、1,3-ジオキソラニル、1,3-ジオキソレニル、6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]-テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、2-イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2-オキサ-チエパニル、1,2-オキサチオラニル、1,4-オキサゼパニル、1,4-オキサゼピニル、1,2-オキサジニル、1,3-オキサジニル、1,4-オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリダジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、1,2-チアジニル、1,3-チアジニル、1,4-チアジニル、1,3-チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェニル、チオピラニル、1,2,3-トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリルおよびキサンテニルからなる群より選択されるヘテロシクリルであって、
ここで前記ヘテロシクリルは非置換であるかまたは互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
であり、
nおよびmは互いに独立して同じかまたは異なって、整数0、1、2、3、4、5または6であり、
Mは、
1) 水素原子、
2) -(C1-C8)-アルキル、ここでアルキルは非置換であるかまたは互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
3) -C(O)-N(R11)-R12、
4) -(CH2)m-NR10、
5) -(C6-C14)-アリール、ここでアリールは上述のとおりであり、そしてここでアリールは非置換であるかまたは互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
6) -(C4-C15)-ヘテロシクリル、ここでヘテロシクリルは上述のとおりであり、そして非置換であるかまたは互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、または
7) -(C3-C8)-シクロアルキル、ここで前記シクロアルキルは非置換であるかまたは互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
であり、
1) 水素原子、
2) ハロゲン、
3) -(C1-C4)-アルキル、ここでアルキルは非置換であるかまたは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
4) -(C1-C3)-ペルフルオロアルキル、
5) フェニル、ここでフェニルは非置換であるかまたは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
6) -(C0-C4)-アルキレン-O-R19、ここでR19は
a) 水素原子、
b) -(C1-C4)-アルキル、ここでアルキルは非置換であるかまたは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、または
c) フェニル、ここでフェニルは非置換であるかまたは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
d) -CF3、
e) -CHF2、である、
7) -NO2、
8) -CN、
9) -SOs-R11、ここでsは1または2である、
10) -SOt-N(R11)-R12、ここでtは1または2である、
11) -(C0-C4)-アルキレン-C(O)-R11、
12) -(C0-C4)-アルキレン-C(O)-O-R11、
13) -(C0-C4)-アルキレン-C(O)-N(R11)-R12、
14) -(C0-C4)-アルキレン-N(R11)-R12、
15) -NR10-SO2-R10、
16) -S-R10、
17) -(C0-C2)アルキレン-C(O)-O-(C2-C4)-アルキレン-O-C(O)-(C1-C4)-アルキル、
18) -C(O)-O-C(R15,R16)-O-C(O)-R17、
19) -(C0-C2)アルキレン-C(O)-O-(C2-C4)-アルキレン-O-C(O)-O-(C1-C6)-アルキル、
20) -C(O)-O-C(R15,R16)-O-C(O)-O-R17、
21) -(C0-C4)-アルキレン-(C6-C14)-アリール、ここでアリールは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
22) -(C0-C4)-アルキレン-(C4-C15)-ヘテロシクリル、ここでヘテロシクリルは非置換であるかまたは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
23) -(C0-C4)-アルキレン-(C3-C8)-シクロアルキル、ここでシクロアルキルは非置換であるかまたは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
24) -(C0-C4)-アルキレン-het、ここでhetは非置換であるかまたは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
25) -(C0-C3)-アルキレン-O-CH2-(C1-C3)-ペルフルオロアルキレン-CH2-O-(C0-C3)-アルキル、または
であるか、または
2個の-OR19残基が隣接した原子に結合している場合、これらは、その結合している原子と一緒になって、R13により1、2、3または4回置換されている1,3-ジオキソール環または2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシン環を形成することができ、
1) 水素原子、
2) -(C1-C6)-アルキル、ここでアルキルは非置換であるかまたは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
3) -(C0-C6)-アルキル-(C3-C8)-シクロアルキル、
4) -SOt-R10、ここでtは1または2である、
5) -(C0-C6)-アルキル-(C6-C14)-アリール、ここでアルキルおよびアリールは互いに独立して非置換であるかまたはR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
6) -(C1-C3)-ペルフルオロアルキル、
7) -O-R17、または
8) -(C0-C6)-アルキル-(C4-C15)-ヘテロシクリル、ここでアルキルおよびヘテロシクリルは上述のとおりであり、そして互いに独立して非置換であるかまたはR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
であるか、または
R11およびR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼピン、アゼチジン、ジオキサゾール、ジオキサジン、1,4-ジアゼパン、1,2-ジアゼピン、1,3-ジアゼピン、1,4-ジアゼピン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、2-イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、[1,4]オキサゼパン、1,4-オキサゼピニル、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、チオフェン、1,2,3-トリアジン、1,2,4-トリアジン、1,3,5-トリアジン、1,2,3-トリアゾールまたは1,2,4-トリアゾールからなる群より選択される複素環式環を形成し、ここで前記複素環式環は非置換であるかまたは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されており、
R10およびR20は互いに独立して水素、-(C1-C6)-アルキル、-(C0-C4)-アルキル-OH、-(C0-C4)-アルキル-O-(C1-C4)-アルキルまたは-(C1-C3)-ペルフルオロアルキルであり、
R15およびR16は、互いに独立して水素、-(C1-C6)-アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル、ここで各環は非置換であるかまたはR10により1〜3回置換されており、そして
R17は-(C1-C6)-アルキル、-(C1-C6)-アルキル-OH、-(C1-C6)-アルキル-O-(C1-C6)-アルキル、-(C3-C8)-シクロアルキル、-(C1-C6)-アルキル-O-(C1-C8)-アルキル-(C3-C8)-シクロアルキル、-(C1-C6)-アルキル-(C3-C8)-シクロアルキルであり、ここで前記シクロアルキル環は非置換であるかまたは-OH、-O-(C1-C4)-アルキルまたはR10により1、2または3回置換されている。
式中、
R0は、
1) フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリルまたはフルオレニルからなる群より選択される単環式または二環式の6-〜14-員アリール、ここでアリールは互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
2) ベンズイミダゾリル、1,3-ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、シンノリニル、クロマニル、インダゾリル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリニル、フェニルピリジル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニルまたは1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリダジニルからなる群より選択されるヘテロシクリル、ここで前記ヘテロシクリルは非置換であるかまたは互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、または
3) アザベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、1,3-ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、2-フリル、3-フリル;イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4ピリジル、ピリミジニル、ピロリル;2-ピロリル、3-ピロリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、2-チエニルまたは3-チエニルからなる群より選択されるヘテロシクリルであって、
であり、
1. フッ素、塩素または臭素、
2. -NO2、
3. -CN、
4. -C(O)-NH2、
5. -OH、
6. -NH2、
7. -OCF3
8. 単環式または二環式の6-〜14-員アリール、ここでアリールは上述のとおりであり、そして互いに独立してハロゲンまたは-O-(C1-C8)-アルキルによりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
9. -(C1-C8)-アルキル、ここでアルキルは非置換であるかまたは互いに独立してハロゲン、NH2、-OHまたはメトキシ残基によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、または
10. -O-(C1-C8)-アルキル、ここでアルキルは非置換であるかまたは互いに独立してハロゲン、NH2、-OHまたはメトキシ残基によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
11. -SO2CH3、または
12. -SO2CF3、
であるが、ただしR0がアリールまたはヘテロシクリル(これらは上述のとおりである)である場合、R8は少なくとも1個のハロゲン、-C(O)-NH2または-O-(C1-C8)-アルキル残基であり、
Qは、直接結合、-(C0-C2)-アルキレン-C(O)-NR10-、-NR10-C(O)-NR10-、-NR10-C(O)-、-SO2-、-(C1-C6)-アルキレンであり、
R2 は直接結合または-(C1-C4)-アルキレンであり、または
R1-N-R2-Vはアゼピン、アゼチジン、1,4-ジアゼパン、ジオキサゾール、ジオキサジン、1,2-ジアゼピン、1,3-ジアゼピン、1,4-ジアゼピン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、2-イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、1,4-オキサゼパン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、1,2,3-トリアジン、1,2,4-トリアジン、1,3,5-トリアジン、1,2,3-トリアゾールまたは1,2,4-トリアゾールからなる群より選択される4-〜8-員環式基を形成し、ここで前記環式基は非置換であるかまたは互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換されており、
R14はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、-OH、=O、-(C1-C8)-アルキル、-(C1-C4)-アルコキシ、-NO2、-C(O)-OH、-CN、-NH2、-C(O)-O-(C1-C4)-アルキル、-(C1-C8)-アルキルスルホニル、-SO2-(R18)-R21、-C(O)-NH-(C1-C8)-アルキル、-C(O)-N-[(C1-C8)-アルキル]2、-NR18-C(O)-NH-(C1-C8)-アルキル、-C(O)-NH2、-S-R18、または-NR18-C(O)-NH-[(C1-C8)-アルキル]2であり、
ここでR18およびR21は互いに独立して水素原子、-(C1-C3)-ペルフルオロアルキルまたは-(C1-C6)-アルキルであり、
1) アザインドール(1H-ピロロピリジン)、アゼピン、アゼチジン、アジリジン、アジリン、1,4-ジアゼパン、1,2-ジアゼピン、1,3-ジアゼピン、1,4-ジアゼピン、ジアジリジン、ジアジリン、ジオキサゾール、ジオキサジン、ジオキソール、1,3-ジオキソレン、1,3-ジオキソラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、2-イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、1,2-オキサ-チエパン、1,2-オキサチオラン、1,4-オキサゼパン、1,2-オキサジン、1,3-オキサジン、1,4-オキサジン、オキサゾール、オキサジリジン、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン、チアジアゾール、1,2-チアジン、1,3-チアジン、1,4-チアジン、1,3-チアゾール、チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエニル、チエタン、チオモルホリン、チオピラン、1,2,3-トリアジン、1,2,4-トリアジン、1,3,5-トリアジン、1,2,3-トリアゾールまたは1,2,4-トリアゾールからなる群より選択されるhet残基、これは上述のとおりであり、そしてここでhetは非置換であるかまたは互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、または
2) フェニル、ここでフェニルは非置換であるかまたは互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
であり、
Gは直接結合、-(CH2)m-NR10-SO2-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-CH(OH)-(CH2)n-、-(CH2)m-、-(CH2)m-O-(CH2)n-、-(CH2)m -C(O)-NR10-(CH2)n-、-(CH2)-SO2-(CH2)n-、-(CH2)m -NR10-C(O)-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)m-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)-S-(CH2)n-、-(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-、-(CH2)m-O-C(O)-NR10-(CH2)n-または-(CH2)m-NR10-C(O)-O-(CH2)n-であり、
nおよびmは互いに独立して同じかまたは異なって、整数0、1、2、3、4、5または6であり、
1) 水素原子、
2) -(C1-C8)-アルキル、ここでアルキルは非置換であるかまたは互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
3) -C(O)-N(R11)-R12、
4) -(CH2)m-NR10、
5) フェニルまたはナフチル、ここでフェニルまたはナフチルは非置換であるかまたは互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
6) ヘテロシクリル、ここでヘテロシクリルはアゼパン、アゼピン、1,4-ジアゼパン、1,2-ジアゼピン、1,3-ジアゼピン、1,4-ジアゼピン、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、イソオキサゾリジン、2-イソオキサゾリン、ケトモルホリン、ケトピペラジン、モルホリン、オキサゾール、[1,4]-オキサゼパン、ピペラジン、ピペラジノン、ピペリジン、ピペリジノン、ピラジン、ピリダジン、ピリダジノン、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、テトラヒドロピラン、1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリダジニル、テトラジン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、チオモルホリン、1,2,3-トリアジン、1,2,4-トリアジン、1,3,5-トリアジン、1,2,3-トリアゾールまたは1,2,4-トリアゾールから誘導され得る群より選択される残基であり、ここで前記ヘテロシクリルは非置換であるかまたは互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、または
7) -(C3-C8)-シクロアルキル、ここで前記シクロアルキルは非置換であるかまたは互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
であり、
1) 水素原子、
2) -(C0-C3)-アルキレン-O-CH2-CHF2、
3) -(C0-C3)-アルキレン-O-CH2-CF3、
4) -(C0-C3)-アルキレン-O-CH2-CF2-CH2-O-(C0-C4)-アルキル、
5) -(C0-C3)-アルキレン-O-CH2-CF2-CF2-CH2-O-(C0-C4)-アルキル、
6) -(C0-C3)-アルキレン-O-CHF2、
7) -(C0-C3)-アルキレン-O-CH2-CH2-CH2-O-(C0-C4)-アルキル、
8) -(C0-C3)-アルキレン-O-CH2-CH2-O-(C0-C4)-アルキル、
9)
11) -(C0-C3)-アルキレン-C(O)-アゼチジニル、
12) -(C0-C3)-アルキレン-C(O)-アゼチジニル、ここでアゼチジニルは-(C0-C3)-アルキレン-O-(C0-C4)-アルキルにより置換されている、
13) -(C0-C4)-アルキレン-C(O)-N(R11)-N-ピロリジン-1-イル、
14) -(C0-C4)-アルキレン-C(O)-N(R11)-N-ピペリジン-1-イル、
15) -(C0-C4)-アルキレン-C(O)-N(R11)-(C1-C4)-アルキル-シクロプロピル、ここで-(C1-C4)-アルキルはR13により置換されている、
16) -(C0-C4)-アルキレン-C(O)-N(R11)-O-R17、
17) -(C0-C4)-アルキレン-C(O)-N(R11)-(C1-C4)-アルキル-ヘテロシクリル、ここでヘテロシクリルは上述のとおりであり、そしてここでアルキルおよびヘテロシクリルは互いに独立して非置換であるかまたはR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
18) -(C0-C4)-アルキレン-C(O)-N(R11)-(C1-C4)-アルキレン-C(O)-O-(C0-C4)-アルキル、
19) -(C0-C4)-アルキレン-C(O)-N(R21)-R22、ここでR21およびR22は共にエチレン-C(O)-O-(C0-C4)-アルキルである、
20) -(C0-C4)-アルキレン-C(O)-N(R11)-CH2-CH2-SO2-メチル、
21) -(C0-C4)-アルキレン-C(O)-N(R11)-CH2-CH2-SO2-CF3、
22) -(C0-C4)-アルキレン-C(O)-N(R11)-CH2-CH2-SO2-NH2、
23) -(C0-C4)-アルキレン-C(O)-N(R11)-SO2-CF3、
24) -(C0-C4)-アルキレン-C(O)-N(R11)-SO2-N(R10)-R20、
25) -(C0-C4)-アルキレン-C(O)-N(R11)-SO2-メチル、
26) -(C0-C4)-アルキレン-SO2-N(R11)-CN、
27) -(C0-C4)-アルキレン-S-CF3、
28) -(C0-C4)-アルキレン-C(O)-N(R11)-(C1-C4)-アルキレン-Si-(CH3)3、
29) -(C0-C4)-アルキレン-C(O)-O-(C1-C4)-アルキレン-シクロプロピル、
30) -(C0-C4)-アルキレン-C(O)-O-(C1-C4)-アルキレン-C(O)-O-(C0-C4)-アルキル、または
31) -(C0-C4)-アルキレン-N(R11)-CN、
であるが、ただしR3またはR4の一方は水素原子ではなく、
1) 水素原子、
2) -(C1-C6)-アルキル、ここでアルキルは非置換であるかまたは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
3) -(C0-C6)-アルキル-(C6-C14)-アリール、ここでアリールは上述のとおりでり、そしてここでアルキルおよびアリールは互いに独立して非置換であるかまたはR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
4) -O-R17、または
5) -(C0-C6)-アルキル-(C4-C15)-ヘテロシクリル、ここでアルキルおよびヘテロシクリルは上述のとおりであり、そして互いに独立して非置換であるかまたはR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
であるか、または
R11およびR12はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼピン、アゼチジン、1,4-ジアゼパン、ジオキサゾール、ジオキサジン、1,2-ジアゼピン、1,3-ジアゼピン、1,4-ジアゼピン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、2-イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、[1,4]オキサゼパン、1,4-オキサゼピン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、1,2,3-トリアジン、1,2,4-トリアジン、1,3,5-トリアジン、1,2,3-トリアゾールまたは1,2,4-トリアゾールからなる群より選択される環を形成することができ、これは非置換であるかまたは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されており、
R10およびR20は互いに独立して水素、-(C1-C6)-アルキル、-(C0-C4)-アルキル-OH、-(C0-C4)-アルキル-O-(C1-C4)-アルキルまたは-(C1-C3)-ペルフルオロアルキルであり、
R15およびR16は互いに独立して水素、-(C1-C6)-アルキルであるか、または一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルからなる群より選択される環を形成し、ここで各環は非置換であるかまたはにR10により1〜3回置換されており、そして
R17は-(C1-C6)-アルキル、-(C1-C6)-アルキル-OH、-(C1-C6)-アルキル-O-(C1-C6)-アルキル、-(C3-C8)-シクロアルキル、-(C1-C6)-アルキル-O-(C1-C8)-アルキル-(C3-C8)-シクロアルキル、-(C1-C6)-アルキル-(C3-C8)-シクロアルキルであり、ここで前記シクロアルキル環は非置換であるかまたは-OH、-O-(C1-C4)-アルキルまたはR10により1、2または3回置換されている。
式中、
R0は、
1) フェニル、ここでフェニルは非置換であるかまたは互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
2) ベンズイミダゾリル、1,3-ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、シンノリニル、クロマニル、インダゾリル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリニル、フェニルピリジル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニルまたは1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリダジニルからなる群より選択されるヘテロシクリル、ここで前記ヘテロシクリルは非置換であるかまたは互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、または
3) ピリジル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、フリル、2-フリル、3-フリル;チエニル、2-チエニル、3-チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルからなる群より選択されるヘテロシクリル、ここで前記ヘテロシクリルは非置換であるかまたは互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換されており、
そして更にピリジル、2-ピリジル、3-ピリジル、4ピリジル、ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、フリル、2-フリル、3-フリル;チエニル、2-チエニル、3-チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルからなる群より選択される残基により置換されており、ここで前記の残基は非置換であるかまたは互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
であり、
1. F、Cl、BrまたはI、
2. -C(O)-NH2、
3. -(C1-C4)-アルキル、ここでアルキルは非置換であるかまたは互いに独立してハロゲン、-OHまたはメトキシ残基によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、または
4. -O-(C1-C4)-アルキル、ここでアルキルは非置換であるかまたは互いに独立してハロゲンまたはメトキシ残基によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
であるが、ただしR0がアリールまたはヘテロシクリル(これらは上述のとおりである)である場合、R8は少なくとも1個のハロゲン、-C(O)-NH2または-O-(C1-C8)-アルキル基であり、
Qは直接結合、-C(O)-;-SO2-または-(C1-C6)-アルキレン、-(C0-C2)-アルキレン-C(O)-NR10-であり、
R1は水素原子、-(C1-C2)-アルキル、-(C1-C3)-アルキレン-C(O)-NH-R0、-(C1-C3)-ペルフルオロアルキレン、-(C1-C3)-アルキレン-C(O)-O-R15、-(C1-C3)-アルキレン-S(O)2-(C1-C3)-アルキルまたは-(C1-C3)-アルキレン-S(O)2-N(R4')-R5'であり、ここでR4'およびR5'は互いに独立して同じかまたは異なって、そして水素原子または-(C1-C4)-アルキルであり、
R2は直接結合または-(C1-C2)-アルキレンであり、
R1-N-R2-Vはアゼチジン、アゼチジノン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、1,2,3-トリアジン、1,2,4-トリアジン、1,3,5-トリアジン、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、テトラジン、テトラゾール、1,4-ジアゼパン、1,2-ジアゼピン、1,3-ジアゼピン、1,4-ジアゼピン、アゼピン、ケトピペラジン、1,4-オキサゼパン、オキサゾール、イソオキサゾール、イソオキサゾリジン、2-イソオキサゾリン、モルホリン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾールまたはチオモルホリンからなる群より選択される4-〜7-員の環式基を形成することができ、ここで前記環式基は非置換であるかまたは互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換されており、
R14はフッ素、塩素、-OH、=O、-(C1-C8)-アルキル、-C(O)-OH、-CN、-NH2、-C(O)-O-(C1-C4)-アルキル、-C(O)-NH-(C1-C8)-アルキル、-C(O)-N-[(C1-C8)-アルキル]2、-C(O)-NH2または-N(R18)-R21であり、
ここでR18およびR21は互いに独立して水素原子、-(C1-C3)-ペルフルオロアルキルまたは-(C1-C4)-アルキルであり、
1. アザインドール(1H-ピロロピリジン)、アジリジン、アジリン、アゼチジン、アゼチジノン、1,4-ジアゼパン、ピロール、ピロリジン、ピリドニル、イミダゾール、ピラゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、1,2,3-トリアジン、1,2,4-トリアジン、1,3,5-トリアジン、テトラジン、テトラゾール、アゼピン、ジアジリン、1,2-ジアゼピン、1,3-ジアゼピン、1,4-ジアゼピン、ピリダジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジノン、ケトピペラジン、フラン、ピラン、ジオキソール、1,4-オキサゼパン、オキサゾール、イソオキサゾール、2-イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、オキシラン、オキサジリジン、1,3-ジオキソレン、1,3-ジオキソラン、1,2-オキサジン、1,3-オキサジン、1,4-オキサジン、オキサジリジン、チオフェン、チオピラン、チエタン、チアゾール、イソチアゾール、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、1,2-オキサチオラン、チオジアゾール、チオピラン、1,2-チアジン、1,3-チアゾール、1,3-チアジン、1,4-チアジン、チアジアジンまたはチオモルホリンから誘導される化合物を含む群より選択される環式残基、
ここで前記環式残基は非置換であるかまたは互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、または
2. フェニル、ここでフェニルは非置換であるかまたは互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
であり、または
Gは直接結合、-(CH2)m-、または-(CH2)m-NR10-であり、
mは0、1、2、3または4の整数であり、
1. 水素原子、
2. ヘテロシクリル、ここでヘテロシクリルは、アゼパン、アゼピン、1,4-ジアゼパン、1,2-ジアゼピン、1,3-ジアゼピン、1,4-ジアゼピン、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、イソオキサゾリジン、2-イソオキサゾリン、ケトモルホリン、ケトピペラジン、モルホリン、オキサゾール、[1,4]-オキサゼパン、ピペラジン、ピペラジノン、ピペリジン、ピペリジノン、ピラジン、ピリダジン、ピリダジノン、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、テトラヒドロピラン、1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリダジニル、テトラジン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオモルホリン、チオフェン、1,2,3-トリアジン、1,2,4-トリアジン、1,3,5-トリアジン、1,2,3-トリアゾールまたは1,2,4-トリアゾールから導かれ得る群より選択される残基であり、ここで前記ヘテロシクリルは非置換であるかまたは互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
3. -(C1-C6)-アルキル、ここでアルキルは非置換であるかまたは互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
4. (C3-C6)-シクロアルキル、または
5. -C(O)-N(R11)-R12、
であり、
1) 水素原子、
2) ハロゲン、
3) -(C1-C4)-アルキル、ここでアルキルは非置換であるかまたは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
4) -(C1-C3)-ペルフルオロアルキル、
5) フェニル、ここでフェニルは非置換であるかまたは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
6) -(C0-C4)-アルキレン-O-R19、ここでR19は
a) 水素原子、
b) -(C1-C4)-アルキル、ここでアルキルは非置換であるかまたは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、または
c) フェニル、ここでフェニルは非置換であるかまたは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
d) -CF3、または
e) CHF2、である、
7) -CN、
8) -NR10-SO2-R10、
9) -SOs-R11、ここでsは1または2である、
10) -SOt-N(R11)-R12、ここでtは1または2である、
11) -(C0-C4)-アルキレン-C(O)-R11、
12) -(C0-C4)-アルキレン-C(O)-O-R11、
13) -(C0-C4)-アルキレン-C(O)-N(R11)-R12、
14) -(C0-C4)-アルキレン-N(R11)-R12、
15) -(C0-C2)アルキレン-C(O)-O-(C2-C4)-アルキレン-O-C(O)-(C1-C4)-アルキル、
16) -C(O)-O-C(R15,R16)-O-C(O)-R17、
17) -(C0-C2)アルキレン-C(O)-O-(C2-C4)-アルキレン-O-C(O)-O-(C1-C6)-アルキル、
18) -C(O)-O-C(R15,R16)-O-C(O)-O-R17、
19) -(C0-C4)-アルキレン-(C3-C6)-シクロアルキル、ここでシクロアルキルは非置換であるかまたは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
20) -(C0-C3)-アルキレン-O-CH2-CF2-CH2-O-(C0-C3)-アルキル、
21) -(C0-C3)-アルキレン-O-CH2-CF2-CF2-CH2-O-(C0-C3)-アルキル、
22) -(C0-C3)-アルキレン-O-CH2-(C1-C3)-ペルフルオロアルキレン-CH2-OH、または
23) 次のものから選択される残基
であり、
2個の-OR19残基が隣接した原子に結合している場合、これらは、その結合している原子と一緒になって、R13により1、2、3または4回置換されている1,3-ジオキソール環または2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシン環を形成することができ、
1) 水素原子、
2) -(C1-C6)-アルキル、ここでアルキルは非置換であるかまたは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
3) -(C0-C6)-アルキル-(C6-C14)-アリール、ここでアリールは上述のとおりであり、そしてここでアルキルおよびアリールは互いに独立して非置換であるかまたはR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
4) -O-R17、または
5) -(C0-C6)-アルキル-(C4-C15)-ヘテロシクリル、ここでアルキルおよびヘテロシクリルは上述のとおりであり、そして互いに独立して非置換であるかまたはR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
であり、または
R11およびR12はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼピン、アゼチジン、1,4-ジアゼパン、ジオキサゾール、ジオキサジン、1,2-ジアゼピン、1,3-ジアゼピン、1,4-ジアゼピン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、2-イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、[1,4]-オキサゼパン、1,4-オキサゼピン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、チオフェン、1,2,3-トリアジン、1,2,4-トリアジン、1,3,5-トリアジン、1,2,3-トリアゾールまたは1,2,4-トリアゾールからなる群より選択される環を形成することができ、ここで前記環は非置換であるかまたは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されており、
であり、
R10およびR20は互いに独立して水素、-(C1-C6)-アルキル、-(C0-C4)-アルキル-OH、-(C0-C4)-アルキル-O-(C1-C4)-アルキルまたは-(C1-C3)-ペルフルオロアルキルであり、
R15およびR16は互いに独立して水素、-(C1-C6)-アルキルであるか、または一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルからなる群より選択される環を形成し、ここで各環は非置換であるかまたはR10により1〜3回置換されており、そして
R17は-(C1-C6)-アルキル、-(C1-C6)-アルキル-OH、-(C1-C6)-アルキル-O-(C1-C6)-アルキル、-(C3-C8)-シクロアルキル、-(C1-C6)-アルキル-O-(C1-C8)-アルキル-(C3-C8)-シクロアルキル、-(C1-C6)-アルキル-(C3-C8)-シクロアルキルであり、ここで前記シクロアルキル環は非置換であるかまたは-OH、-O-(C1-C4)-アルキルまたはR10により1、2または3回置換されている。
R0は、ピリジル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、フリル、2-フリル、3-フリル;チエニル、2-チエニル、3-チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルからなる群より選択されるヘテロシクリルであって、ここで前記ヘテロシクリルは非置換であるかまたは互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換されており、
そして更に、ピリジル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、フリル、2-フリル、3-フリル;チエニル、2-チエニル、3-チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルからなる群より選択される残基により置換されており、ここで前記の残基は非置換であるかまたは互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換されており、
R8は、
1. F、Cl、Br、I、
2. -C(O)-NH2、
3. -(C1-C4)-アルキル、ここでアルキルは非置換であるかまたは互いに独立してハロゲン、-OHまたはメトキシ残基によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、または
4. -O-(C1-C4)-アルキル、ここでアルキルは非置換であるかまたは互いに独立してハロゲンまたはメトキシ残基によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
であるが、ただしR0がアリールまたはヘテロシクリル(これらは上述のとおりである)である場合、R8は少なくとも1個のハロゲン、-C(O)-NH2または-O-(C1-C8)-アルキル残基であり、
R1は水素原子または-(C1-C2)-アルキルであり、
R2は直接結合または-(C1-C2)-アルキレンであり、または
R1-N-R2-Vは、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、1,2,3-トリアジン、1,2,4-トリアジン、1,3,5-トリアジン、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、テトラジン、テトラゾール、1,2-ジアゼピン、1,3-ジアゼピン、1,4-ジアゼピン、アゼピン、ケトピペラジン、オキサゾール、イソオキサゾール、イソオキサゾリジン、2-イソオキサゾリン、モルホリン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾールまたはチオモルホリンからなる群より選択される4-〜7-員の環式基を形成することができ、ここで前記環式基は非置換であるかまたは互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換されており、
R14はフルオロ、塩素、-(C1-C4)-アルキルまたは-NH2であり、
Vは、
1. アザインドリル (1H-ピロロピリジル)、アゼチジン、アゼピン、アジリジン、アジリン、1,4-ジアゼパン、1,2-ジアゼピン、1,3-ジアゼピン、1,4-ジアゼピン、ジアジリン、1,3-ジオキソラン、ジオキサゾール、フラン、イミダゾール、イソキノリン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、2-イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、ケトピペラジン、モルホリン、1,2-オキサジン、1,3-オキサジン、1,4-オキサジン、オキサゾール、1,2-オキサチオラン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピペラジン、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、キナゾリン、キノリン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン、1,2-チアジン、1,3-チアジン、1,4-チアジン、1,3-チアゾール、チエタン、チオモルホリン、チオフェン、チオピラン、1,2,3-トリアジン、1,2,4-トリアジン、1,3,5-トリアジン、1,2,3-トリアゾールまたは1,2,4-トリアゾールから誘導される化合物を含む群より選択される環式残基、
ここで前記環式残基は非置換であるかまたは互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、または
であり、
Gは直接結合、-(CH2)m-、または-(CH2)m-NR10-であり、
mは0、1、2、3または4の整数であり、
Mは、
1. 水素原子、
2. ヘテロシクリル、ここでヘテロシクリルは、1,4-ジアゼパン、ケトモルホリン、チオフェン、ピリダゾン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、ピリドニル、イミダゾール、ピリダジン、ピラジン、1,2,3-トリアジン、1,2,4-トリアジン、1,3,5-トリアジン、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、テトラジン、テトラゾール、1,2-ジアゼピン、1,3-ジアゼピン、1,4-ジアゼピン、アゼピン、ケトピペラジン、オキサゾール、イソオキサゾール、イソオキサゾリジン、2-イソオキサゾリン、モルホリン、チアゾール、イソチアゾール、テトラヒドロピラン、1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリダジニル、チアジアゾールまたはチオモルホリンから導かれ得る群より選択される残基であり、ここで前記ヘテロシクリルは非置換であるかまたは互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
3. -(C1-C6)-アルキル、ここでアルキルは非置換であるかまたは互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、または
4. (C3-C6)-シクロアルキル、
であり、
1) 水素原子、
2) ハロゲン、
3) -(C1-C4)-アルキル、ここでアルキルは非置換であるかまたは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
4) -(C1-C3)-ペルフルオロアルキル、
5) フェニル、ここでフェニルは非置換であるかまたは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
6) -(C0-C4)-アルキレン-O-R19、ここでR19は
a) 水素原子、
b) -(C1-C4)-アルキル、ここでアルキルは非置換であるかまたは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、または
c) フェニル、ここでフェニルは非置換であるかまたは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
d) -CF3、または
e) -CHF2、である、
7) -CN、
8) -NR10-SO2-R10、
9) -SOs-R11、ここでsは1または2である
10) -SOt-N(R11)-R12、ここでtは1または2である、
11) -(C0-C4)-アルキレン-C(O)-R11、
12) -(C0-C4)-アルキレン-C(O)-O-R11、
13) -(C0-C4)-アルキレン-C(O)-N(R11)-R12、
14) -(C0-C4)-アルキレン-N(R11)-R12、
15) -(C0-C2)アルキレン-C(O)-O-(C2-C4)-アルキレン-O-C(O)-(C1-C4)-アルキル、
16) -C(O)-O-C(R15,R16)-O-C(O)-R17、
17) -(C0-C2)アルキレン-C(O)-O-(C2-C4)-アルキレン-O-C(O)-O-(C1-C6)-アルキル、
18) -C(O)-O-C(R15,R16)-O-C(O)-O-R17、
19) -(C0-C3)-アルキレン-(C3-C6)-シクロアルキル、ここでシクロアルキルは非置換であるかまたは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
20) -(C0-C4)-アルキレン-(C3-C6)-シクロアルキル、ここでシクロアルキルは非置換であるかまたは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
21) -(C0-C3)-アルキレン-O-CH2-CF2-CH2-O-(C0-C3)-アルキル、
22) -(C0-C3)-アルキレン-O-CH2-CF2-CF2-CH2-O-(C0-C3)-アルキル、
23) -(C0-C3)-アルキレン-O-CH2-(C1-C3)-ペルフルオロアルキレン-CH2-OH、または
24) 次のものから選択される残基
であり、
1) 水素原子、
2) -(C1-C4)-アルキル、ここでアルキルは非置換であるかまたは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
3) -(C0-C6)-アルキル-(C3-C6)-シクロアルキル、
4) -O-R17、または
5) -(C0-C6)-アルキル-(C4-C15)-ヘテロシクリル、ここでアルキルおよびヘテロシクリルは互いに独立して非置換であるかまたはR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されており、そしてここでヘテロシクリルはアゼチジン、シクロプロピル、シクロブチル、4,5-ジヒドロ-オキサゾール、イミダゾリジン、モルホリン、(1,4)-オキサゼパン、オキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、チアゾリジンまたはチオモルホリンからなる群より選択される、
であるか、または
R11およびR12はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、シクロプロピル、シクロブチル、4,5-ジヒドロ-オキサゾール、イミダゾリジン、モルホリン、(1,4)-オキサゼパン、1,4-オキサゼピン、オキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、チアゾリジンまたはチオモルホリンからなる群より選択される複素環式環を形成し、
であり、
R10およびR20は互いに独立して水素、-(C1-C4)-アルキルまたは-(C1-C3)-ペルフルオロアルキルであり、
R15およびR16は互いに独立して水素、-(C1-C4)-アルキルであるか、または一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルからなる群より選択される環を形成し、ここで各環は非置換であるかまたはR10により1〜3回置換されており、そして
R17は-(C1-C6)-アルキル、-(C1-C6)-アルキル-OH、-(C1-C6)-アルキル-O-(C1-C6)-アルキル、-(C3-C8)-シクロアルキル、-(C1-C6)-アルキル-O-(C1-C8)-アルキル-(C3-C8)-シクロアルキル、-(C1-C6)-アルキル-(C3-C8)-シクロアルキルであり、ここで前記シクロアルキル環は非置換であるかまたは-OH、-O-(C1-C4)-アルキルまたはR10により1、2または3回置換されている。
R0は、フェニルであって、ここでフェニルは非置換であるかまたは互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換されており、
そしてここでR1、R2、R3、R4、R8、V、G、MおよびQは6)において定義されたとおりである。
8) 本発明はまた、式Iの化合物に関し、式中、
R0はインドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、1,3-ベンゾジオキソリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、クロマニル、イソクロマニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、ピリジニル、プリニルおよびプテリジニルからなる群より選択されるヘテロシクリルであり、
ここで前記ヘテロシクリルは非置換であるかまたは互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換されており、
そしてここでR1、R2、R3、R4、R8、V、G、MおよびQは6)において定義されたとおりである。
式中、
R0はフェニルであって、ここでフェニルは非置換であるかまたは互いに独立してR8によりモノ-またはジ置換されており、
R8はF、Cl、Br、-OCH3、-C(O)-NH2または-O-CF3であり、
Qは直接結合、-C(O)-;-SO2-、-CH2-C(O)-NH-、メチレンまたはエチレンであり、
R1は水素原子であり、
R2は直接結合またはメチレンであり、
R1-N-R2-Vはアゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンからなる群より選択される4-〜8-員環式基を形成することができ、
R14はフッ素、塩素、メチル、エチルまたは-NH2であり、
Vは、
1. アザインドリル (1H-ピロロピリジル)、アゼチジン、1,4-ジアゼパン、イソオキサゾール、イソキノリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピロリジン、キナゾリン、キノリンまたはテトラヒドロピランから誘導される化合物を含む群より選択される残基であって、
ここで前記環式残基は非置換であるかまたは互いに独立してR14によりモノ-またはジ置換されている、または
2. フェニル、ここでフェニルは非置換であるかまたは互いに独立してR14によりモノ-またはジ置換されている、
であり、
Gは直接結合、-(CH2)m-、または-(CH2)m-NR10-であり、
mは整数0、1または2であり、
Mは水素原子、(C2-C4)-アルキル、アゼパニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イミダゾリル、ケトモルホリニル、モルホリニル、[1,4]オキサゼパニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジル、ピロリジニル、1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリダジニル、またはテトラヒドロピラニルであって、ここでこれらの基は非置換であるかまたは互いに独立してR14によりモノ-またはジ置換されており、
1) 水素原子、
2) フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、
3) -(C1-C4)-アルキル、ここでアルキルは非置換であるかまたは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
4) -(C1-C3)-ペルフルオロアルキル、
5) フェニル、ここでフェニルは非置換であるかまたは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
6) -(C0-C2)-アルキレン-O-R19、ここでR19は
a) 水素原子、
b) -(C1-C4)-アルキル、ここでアルキルは非置換であるかまたは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、または
c) フェニル、ここでフェニルは非置換であるかまたは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
d) -CF3、または
e) -CHF2、である、
7) -CN、
8) -NR10-SO2-R10、
9) -SOs-R11、ここでsは1または2である、
10) -SOt-N(R11)-R12、ここでtは1または2である、
11) -(C0-C4)-アルキレン-C(O)-R11、
12) -(C0-C4)-アルキレン-C(O)-O-R11、
13) -(C0-C4)-アルキレン-C(O)-N(R11)-R12、
14) -(C0-C4)-アルキレン-N(R11)-R12、
15) -(C0-C2)アルキレン-C(O)-O-(C2-C4)-アルキレン-O-C(O)-(C1-C4)-アルキル、
16) -C(O)-O-C(R15,R16)-O-C(O)-R17、
17) -(C0-C2)アルキレン-C(O)-O-(C2-C4)-アルキレン-O-C(O)-O-(C1-C6)-アルキル、
18) -C(O)-O-C(R15,R16)-O-C(O)-O-R17、
19) -(C0-C3)-アルキレン-(C3-C6)-シクロアルキル、ここでシクロアルキルは非置換であるかまたは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
20) ピリジニル、ここでピリジニルは非置換であるかまたは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
21) チアゾリル、ここでチアゾリルは非置換であるかまたは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
22) -(C0-C4)-アルキレン-(C3-C6)-シクロアルキル、ここでシクロアルキルは非置換であるかまたは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
23) -(C0-C3)-アルキレン-O-CH2-CF2-CH2-O-(C0-C3)-アルキル、
24) -(C0-C3)-アルキレン-O-CH2-CF2-CF2-CH2-O-(C0-C3)-アルキル、
25) -(C0-C3)-アルキレン-O-CH2-(C1-C3)-ペルフルオロアルキレン-CH2-OH、または
26) 次のものから選択される残基
であり、
R11およびR12は互いに独立して同じかまたは異なって、そして
1) 水素原子、
2) -(C1-C4)-アルキル、ここでアルキルは非置換であるかまたは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
3) -(C0-C6)-アルキル-(C3-C6)-シクロアルキル、
4) -O-R17、または
5) -(C0-C6)-アルキル-ヘテロシクリル、ここでアルキルおよびヘテロシクリルは互いに独立して非置換であるかまたはR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されており、そしてここでヘテロシクリルはアゼチジン、イミダゾリジン、モルホリン、(1,4)-オキサゼパンまたはピロリジンからなる群より選択される、
であるか、または
R13はフッ素、塩素、-CN、=O、-OH、-CF3、-C(O)-O-R10、-C(O)-N(R10)-R20、-N(R10)-R20、-(C3-C6 )-シクロアルキル、-(C0-C3)-アルキレン-O-R10、-Si-(CH3)3、-S-R10、-SO2-R10、-(C1-C4)-アルキル、-(C1-C3)-ペルフルオロアルキル、または次のものから選択される残基
であり、
R10およびR20は互いに独立して水素、-(C1-C4)-アルキルまたは-(C1-C3)-ペルフルオロアルキルであり、
R15およびR16は互いに独立して水素、-(C1-C4)-アルキルであるか、または一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルからなる群より選択される環を形成し、ここで各環は非置換であるかまたはR10により1〜3回置換されており、そして
R17は-(C1-C6)-アルキル、-(C1-C6)-アルキル-OH、-(C1-C6)-アルキル-O-(C1-C6)-アルキル、-(C3-C8)-シクロアルキル、-(C1-C6)-アルキル-O-(C1-C8)-アルキル-(C3-C8)-シクロアルキル、-(C1-C6)-アルキル-(C3-C8)-シクロアルキルであり、ここで前記シクロアルキル環は非置換であるかまたは-OH、-O-(C1-C4)-アルキルもしくはR10により1、2または3回置換されている。
R0はピリジルであって、ここでピリジルは非置換であるかまたは互いに独立してR8によりモノ-またはジ置換されており、
そしてここでR1、R2、R3、R4、R8、V、G、MおよびQは9)において定義されたとおりである。
11) 本発明はまた、式Iの化合物に関し、式中、
R0はチエニル、チアジアゾリル、イソオキサゾリルおよびチアゾリルからなる群より選択されるヘテロシクリルであって、ここで前記ヘテロシクリルはチエニル、2-チエニルおよび3-チエニルからなる群より選択される基により置換されており、ここで前記の基は非置換であるかまたは互いに独立してR8によりモノ-またはジ置換されており、
そしてここでR1、R2、R3、R4、R8、V、G、MおよびQは9)において定義されたとおりである。
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-チオフェン-2-イル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-チオフェン-2-イル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
2-(6-クロロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-5-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-プロピル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
5-tert-ブチル-1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-4-シアノ-5-プロピル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-4-シアノ-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-4-シアノ-5-チオフェン-2-イル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-4-シアノ-5-チオフェン-2-イル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
2-[2-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-チアゾール-4-イルメチル]-5-チオフェン-2-イル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[2-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-チアゾール-4-イルメチル]-5-チオフェン-2-イル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
2-(6-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)-5-チオフェン-2-イル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-(6-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)-5-チオフェン-2-イル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-チオフェン-2-イル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イルメチル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-チオフェン-2-イル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イルメチル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-チオフェン-2-イル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルメチル)-アミド、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-チオフェン-2-イル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-チオフェン-2-イル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-アミド、
2-(4-クロロ-ベンジル)-4-シアノ-5-チオフェン-2-イル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-(4-クロロ-ベンジル)-4-シアノ-5-チオフェン-2-イル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 メチルエステル、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 メチルエステル、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 エチルエステル、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(モルホリン-4-カルボニル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(モルホリン-4-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 3-ジメチルアミド 5-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド]、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 5-ジメチルアミド 3-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド]、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 3-[(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド] 5-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド]、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 5-[(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド] 3-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド]、
{[1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、
{[2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
硫酸 モノ-(2-{[1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-エチル) エステル、
硫酸 モノ-(2-{[2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-エチル) エステル、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 5-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド] 3-[(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミド]、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 3-[ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミド] 5-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド]、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 5-[ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミド] 3-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド]、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 3-[(4,5-ジヒドロ-オキサゾール-2-イル)-アミド] 5-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド]、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 5-[(4,5-ジヒドロ-オキサゾール-2-イル)-アミド] 3-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド]、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-[3-(2-ヒドロキシ-エチル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボニル]-2H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-[3-(2-ヒドロキシ-エチル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボニル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(2-メトキシメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(2-メトキシメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
{[2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-メチル-アミノ}-酢酸、
1-[1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-ピペリジン-4-カルボン酸 エチルエステル、
1-[2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-ピペリジン-4-カルボン酸 エチルエステル、
1-[1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-アゼチジン-2-カルボン酸、
1-[2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-アゼチジン-2-カルボン酸、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(チオモルホリン-4-カルボニル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(チオモルホリン-4-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-ピロリジン-2-カルボン酸、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボニル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボニル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
5-(2,5-ビス-メトキシメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
5-(2,5-ビス-メトキシメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
5-(8-アザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボニル)-2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
5-(8-アザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボニル)-1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(3-メタンスルホニル-ピロリジン-1-カルボニル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(3-メタンスルホニル-ピロリジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 3-[(1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-1-チオフェン-3-イル)-メチル-アミド] 5-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド]、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 5-[(1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-1-チオフェン-3-イル)-メチル-アミド] 3-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド]、
1-[1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-アゼチジン-3-カルボン酸、
5-(アゼチジン-1-カルボニル)-2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
5-(アゼチジン-1-カルボニル)-1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(3-オキソ-ピペラジン-1-カルボニル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(3-オキソ-ピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボニル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-([1,4]オキサゼパン-4-カルボニル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-([1,4]オキサゼパン-4-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(2-トリフルオロメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(2-トリフルオロメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(2,2-ジメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(2,2-ジメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 5-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド] 3-[(2-スルファモイル-エチル)-アミド]、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 3-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド] 5-[(2-スルファモイル-エチル)-アミド]、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 3-シクロプロピルアミド 5-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド]、
{[1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-メタンスルホン酸、
{[2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-メタンスルホン酸、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 3-シクロブチルアミド 5-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド]、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 5-シクロブチルアミド 3-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド]、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 5-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド] 3-[(2-メトキシ-エチル)-アミド]、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 3-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド] 5-[(2-メトキシ-エチル)-アミド]、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(ピロリジン-1-カルボニル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(ピロリジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(シアナミド-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
リン酸 モノ-(2-{[1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-エチル) エステル、
リン酸 モノ-(2-{[2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-エチル) エステル、
1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 メチルエステル、
1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸、
1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 3-シクロブチルアミド 5-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド]、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 ビス-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド]、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-4-シアノ-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-4-シアノ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
3-{[1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 5-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド] 3-(メトキシ-アミド)、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 3-カルバモイルメチル-アミド 5-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド]、
{[1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸 エチルエステル、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 3-[(3-ヒドロキシ-プロピル)-アミド] 5-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド]、
1-[1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-(2S)-アゼチジン-2-カルボン酸、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(2S,2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-2S-ピロリジン-2-カルボン酸、
5-(2R,5R,2,5-ビス-メトキシメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 3-[(4,5-ジヒドロ-オキサゾール-2-イル)-アミド] 5-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド]、
1-[1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-ピペリジン-4-カルボン酸 エチルエステル、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 5-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド] 3-[(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミド]、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボニル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 5-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド] 3-{[2-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-エチル]-アミド}、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 5-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド] 3-[(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド]、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 5-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド] 3-{[3-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル]-アミド}、
5-(アゼチジン-1-カルボニル)-2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(チアゾリジン-3-カルボニル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
2-{[1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-3,3,3-トリフルオロ-プロピオン酸、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 5-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド] 3-トリメチルシラニルメチル-アミド、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-[4-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-メタンスルホニルアミノカルボニル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-カルボニル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸、
5-(アゼチジン-1-カルボニル)-1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 3-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド] 5-[(2-スルファモイル-エチル)-アミド]、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 3-[ビス-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド] 5-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド]、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 3-[(2-ヒドロキシ-1,1-ビス-ヒドロキシメチル-エチル)-アミド] 5-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド]、
{[1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸 イソプロピルエステル、
1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 エチルエステル、
{[1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸 イソプロピルエステル、
{[1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸 エチルエステル、
2-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-5-(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-カルボニル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 シクロプロピルメチルエステル、
2-{[1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-3-メチル-酪酸 エチルエステル、
2-{[1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-3-メチル-酪酸、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-フラン-2-イル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 [4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-ヒドロキシメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 [4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシメチル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(2-メトキシ-エトキシメチル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-5-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシメチル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
2-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-5-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 2-メトキシ-エチルエステル、
1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 2-ヒドロキシ-エチルエステル、
2-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-5-([1,4]オキサゼパン-4-カルボニル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1-(3-メトキシ-ベンジル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 2-ヒドロキシ-エチルエステル、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 カルボキシメチルエステル、
1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 エチルエステル
1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-5-ヒドロキシメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸、
1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-4-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸、
2-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-5-ヒドロキシメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
2-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-5-ジフルオロメトキシメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
2-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-5-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシメチル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
2-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-5-(2,2-ジフルオロ-エトキシメチル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
2-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-5-(2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-プロポキシメチル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
2-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-5-(2,2-ジフルオロ-3-メトキシ-プロポキシメチル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
2-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-5-(3-ジフルオロメトキシ-2,2-ジフルオロ-プロポキシメチル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 5-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド] 3-(シアナミド)、
1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 5-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド] 3-(N-シアノ-メチル-アミド)、
1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 5-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド] 3-[N-シアノ-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド]、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 5-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド] 3-[N-シアノ-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド]、
1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 3-[(2,2-ジフルオロ-エチル)-N-シアノ-アミド] 5-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド]、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 3-[(2,2-ジフルオロ-エチル)-N-シアノ-アミド] 5-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド]、
1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 5-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド] 3-(メトキシ-アミド)、
1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 5-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド] 3-(メトキシ-メチル-アミド)、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 5-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド] 3-(メトキシ-メチル-アミド)、
1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 5-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド] 3-[メトキシ-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド]、
1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 3-[(2,2-ジフルオロ-エチル)-メトキシ-アミド] 5-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド]、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 3-[(2,2-ジフルオロ-エチル)-メトキシ-アミド] 5-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド]、
2-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-5-ジフルオロメトキシ-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-ジフルオロメトキシ-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
2-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-5-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
2-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-5-(2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-プロポキシ)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-プロポキシ)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(2,2-ジフルオロ-3-メトキシ-プロポキシ)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
2-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-5-(3-ジフルオロメトキシ-2,2-ジフルオロ-プロポキシ)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、または
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(3-ジフルオロメトキシ-2,2-ジフルオロ-プロポキシ)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド。
b) M. Dewar ら, J. Chem. Soc. (1945) 114。
c) L. J. Smith, J. Am. Chem. Soc. (1949) 71, 2671。
d) J. Zhangら, Bioorg. Med. Chem. Lett. (2000) 10, 2575。
b) A. W. Erian ら;Synth Commun. (1999) 29, 1527。
b) M. A. Martins ら, J. Heterocycl. Chem. (1999) 36, 217。
b) G. Heinisch ら, J. Chem. Soc. Perkin. Trans 1 (1990) 1829。
c) K. Turnbull ら, Org. Prep. Proced. Int. (2000) 32, 593。
において望ましくない反応または副反応を減じるかまたは防ぐ官能基を、後に所望の官能基に変換される前駆体基の形態で導入すること、または合成上の問題に適する保護基の方策により官能基を一時的にブロックすることが一般に有利であるかまたは必要である。このような方策は当業者に周知である(例えばGreene and Wuts, Protective groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991, またはP. Kocienski, Protecting groups, Thieme 1994を参照されたい)。前駆体基の例として、シアノ基およびニトロ基を挙げることができる。シアノ基はその後の工程でカルボン酸誘導体に変換することができ、または還元によりアミノメチル基に変換することができ、またはニトロ基は接触水素化のような還元によりアミノ基に変換することができる。保護基は、固相の意味を有することもでき、固相から開裂させることが保護基の除去を意味する。このような技術の使用は当業者に既知である(Burgess K (Ed.) Solid Phase Organic Synthesis, New York, Wiley, 2000)。例えば、フェノール性ヒドロキシ基はトリチル-ポリスチレン樹脂に結合させることができ、これが保護基として作用し、合成の後期においてTFAで処理することによりこの樹脂から分子を開裂させる。
たはジイソプロピルカルボジイミド、カルボニルジアゾール、例えばカルボニルジイミダゾール (CDI)および同様の試薬、プロピルホスホン酸無水物、O-((シアノ-(エトキシカルボニル)-メチレン)アミノ)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート (TOTU)、ジエチルホスホリルシアニド(DEPC)またはビス-(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)-ホスホリルクロリド (BOP-Cl)他様々なものがある。
プロテアーゼの活性を(阻害剤の同濃度において)実質的に阻害しない化合物を包含する。本発明の化合物は、プロトロンビナーゼ複合体内部でまたは可溶性サブユニットとして直接的に、または、第Xa因子のプロトロンビナーゼ複合体への組込みを阻害することにより間接的に、第Xa因子の触媒活性を阻害する。
tert-ブチル tBu
2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ-1,1'-ビナフチル Binap
ビス-(オキソ-3-オキサゾリジニル)-ホスホリル クロリド BOP-Cl
ジベンジリデンアセトン dba
ジクロロメタン DCM
ジシクロヘキシル-カルボジイミド DCC
ジエチルホスホリルシアニド DEPC
ジイソプロピルエチルアミン DIPEA
4-ジメチルアミノピリジン DMAP
N,N-ジメチルホルムアミド DMF
ジメチルスルホキシド DMSO
1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン DPPF
O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスフェート HATU
N-ブロモスクシンイミド NBS
N-クロロスクシンイミド NCS
N-ヨードスクシンイミド NIS
N-エチルモルホリン NEM
メタノール MeOH
室温 20℃〜25℃ RT
飽和 sat.
テトラヒドロフラン THF
トリフルオロ酢酸 TFA
O-((エトキシカルボニル)シアノメチレンアミノ)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム
テトラフルオロボレート TOTU
(i) (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
メタノール15 ml中のピペリジン-4-イル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル5.0 gの溶液に、アセトン7.34 ml、Na(CN)BH33.14 gおよび酢酸0.3 mlを加えた。16時間RTで撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を水30 mlおよび酢酸エチル30 mlの間に分配した。有機層を飽和Na2CO3 溶液、水で洗浄し、および次いでNa2SO4上で乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下で除去して、白色固体を得た。
収量:4.8g。MS (ES+): m/e= 243.
メタノール15 ml中の(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル4.8 g に、メタノール性塩酸(8M) 20 mlを加え、混合物を16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、白色固体を得、これをトルエン20 mlを用いて2回同時に蒸発させた。生成物をその塩酸塩として得た。
収量:5.42 g。MS (ES+): m/e= 143。
DMF 5 ml中の5-チオフェン-2-イル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 エチルエステル2.0 g
の溶液に、NaH (鉱油中60%)360 mgおよび続けて3-ブロモメチル-5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール 2.8 g [Ewing, William R.; Becker, Michael R.; Choi-Sledeski, Yong Mi; Pauls, Heinz W.; He, Wei; Condon, Stephen M.; Davis, Roderick S.; Hanney, Barbara A.; Spada, Alfred P.; Burns, Christopher J.; Jiang, John Z.; Li, Aiwen; Myers, Michael R.; Lau, Wan F.; Poli, Gregory B; PCT Int. Appl. (2001) 460 頁、WO 0107436 A2に記載された手順を用いて製造した]を加え、混合物を80 ℃で1時間撹拌した。水5mlを添加した後、混合物をchem elut(R)カートリッジを通して酢酸エチルで溶離させて濾過し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を更に精製することなくその後のけん化反応に直接付した。
収量:4 g。
THF 20 ml中の2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-チオフェン-2-イル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 エチルエステル4 gの溶液に、水10 mlおよび水酸化リチウム一水和物500 mgを加えた。60℃で2時間撹拌した後、反応物をRTに冷却した。混合物を半濃縮した(half concentrated)塩酸でpH 3に酸性化して、沈殿を濾過により回収し、および水10 mlで洗浄し、白色固体として生成物を得、これを減圧下で乾燥した。収量:3.8 g。
DCM2ml中の2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-チオフェン-2-イル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸200 mg、N-NEM 0.3 mlの溶液に、TOTU 168 mgを加え、混合物を30分間RTで撹拌した。次いで、1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルアミン ヒドロクロリド136 mgを加え、反応物を更に2時間撹拌した。飽和NaHCO32 mlを添加した後、混合物をchem elut(R)カートリッジを通して、酢酸エチルで溶離させて濾過し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLC (C18逆相カラム、H2O/MeCN勾配(0.1% TFAを含む)で溶離)により精製した。生成物を含む画分を濃縮し、凍結乾燥して白色固体を得た。生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。収量:120 mg。MS (ES+): m/e = 516、クロロパターン。
この化合物を実施例1の副生成物として単離した。
MS (ES+): m/e = 516、クロロパターン。
表題化合物を実施例1と同様にして、ただし5-チオフェン-2-イル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 エチルエステルの代わりに5-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 メチルエステルを用いて製造した。
MS (ESI+): m/e = 448、クロロパターン。
表題化合物を実施例1と同様にして、ただし5-チオフェン-2-イル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 エチルエステルの代わりに2-(6-クロロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-5-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸を用いて製造した。
MS (ESI+): m/e = 418、クロロパターン。
表題化合物を実施例1と同様にして、ただし5-チオフェン-2-イル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 エチルエステルの代わりに5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 メチルエステルを用いて製造した。
MS (ESI+): m/e = 550, クロロパターン。
この化合物を実施例5の副生成物として単離した。
MS (ES+): m/e = 550, クロロパターン。
表題化合物を実施例1と同様にして、ただし5-チオフェン-2-イル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 エチルエステルの代わりに4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 メチルエステルを用いて製造した。
MS (ESI+): m/e = 578, クロロパターン。
表題化合物を実施例1と同様にして、ただし5-チオフェン-2-イル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 エチルエステルの代わりに5-プロピル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 メチルエステルを用いて製造した。
MS (ESI+): m/e = 476, クロロパターン。
表題化合物を実施例1と同様にして、ただし5-チオフェン-2-イル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 エチルエステルの代わりに5-tert-ブチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 メチルエステルを用いて製造した。
MS (ESI+): m/e = 490, クロロパターン。
(i) 4-ヨード-5-プロピル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 エチルエステル
5-プロピル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 エチルエステル1.0 g (5.5 mmol)をジクロロメタン15 mlに溶解し、N-ヨードスクシンイミド1.23 g (5.5mmol)を加えた。得られた溶液を室温で16時間撹拌した。この溶液をチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。得られた溶液を短いシリカゲルカラムを通過させて、ジクロロメタンで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。
収量:1.5 g、MS (LCMS-ES+): m/e = 309。
4-ヨード-5-プロピル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 エチルエステル1.5 g (4.9 mmol)、シアン化銅0.87 g (9.7 mmol)およびテトラエチルアンモニウムシアニド404mg(2.4 mmol)をDMF10 mlおよびテトラヒドロフラン20 ml中に溶解し、この溶液をアルゴンで脱ガスした。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)223mg(0.2 mmol)および1,1'-ビス-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン404mg(0.7 mmol)をRTで加えた。反応物を120℃で5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、この溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。生成物を、n-ヘプタン:酢酸エチル/1:1で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
収量:110 mg、MS (LCMS-ES+): m/e = 208。
4-シアノ-5-プロピル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 エチルエステル112mg(0.5 mmol)をDMF 2 mlに溶解し、水素化ナトリウム(鉱油中60%)23.8 mg(0.6 mmol)をRTで加えた。20分間室温で撹拌した後、この溶液を-70℃に冷却し、3-ブロモメチル-5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール166mg(0.6 mmol)を加えた。反応物を室温で3時間撹拌した。反応溶液を2N NaOH水溶液1 mlで、16時間室温で処理した。生成物を、水中の0-100%アセトニトリル(+0.01% トリフルオロ酢酸)のグラジエント溶離させて、分取RP-HPLCにより精製した。凍結乾燥した後、白色固体として生成物を得た。
収量 55.3 mg。MS (LCMS-ES+): m/e = 377、クロロパターン。
DMF 2ml中の2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-4-シアノ-5-プロピル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸55 mg、N-NEM 0.1 mlの溶液に、TOTU 48 mgを加え、混合物を30分間RTで撹拌した。次いで、1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルアミン ヒドロクロリド31 mgを加え、反応物を更に2時間撹拌した。sat.NaHCO3 混合物2 mlを添加した後、chem elut(R)カートリッジを通して酢酸エチルで溶離させて濾過し、次いで減圧下で濃縮した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物を分取HPLC (C18逆相カラム、H2O/MeCN(0.1% TFAを含む)のグラジエント溶離)により精製した。生成物を含む画分を濃縮し、凍結乾燥して白色固体を得た。生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:18 mg。MS (ES+): m/e = 501、クロロパターン。
この化合物を実施例10の副生成物として単離した。
MS (ES+): m/e = 501, クロロパターン。
(i) 4-ヨード-5-チオフェン-2-イル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 エチルエステル
5-チオフェン-2-イル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 エチルエステル1.0 g (4.5 mmol)をジクロロメタン15 mlに溶解し、N-ヨードスクシンイミド1.01 g (4.5mmol)を加えた。得られた溶液を室温で16時間撹拌した。この溶液をチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。得られた溶液を短いシリカゲルカラムを通過させて、ジクロロメタンで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。
収量:1.57 g。MS (LCMS-ES+): m/e = 349.
4-ヨード-5-チオフェン-2-イル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 エチルエステル1.57 g (4.5 mmol)、シアン化銅0.81 g (9.0 mmol)およびテトラエチルアンモニウムシアニド352mg(2.3 mmol)を、DMF10 mlおよびテトラヒドロフラン20 ml中に溶解し、この溶液をアルゴンで脱ガスした。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) 223mg(0.2 mmol)および1,1'-ビス-(ジフェニルホスフィノ) フェロセン374mg(0.7 mmol)をRTで加えた。反応物を120℃で5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、この溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによりn-ヘプタン:酢酸エチル/1:1で溶離させて精製した。
収量:287 mg。MS (LCMS-ES+): m/e = 248。
4-シアノ-5-チオフェン-2-イル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 エチルエステル287mg(1.2 mmol)をDMF2 mlに溶解し、水素化ナトリウム(鉱油中60%)51.1mg(1.3 mmol)をRTで加えた。20分間室温で撹拌した後、この溶液を-70℃に冷却し、3-ブロモメチル-5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール355mg(1.3 mmol)を加えた。反応物を室温で3時間撹拌した。反応溶液を2N NaOH水溶液1 mlで、16時間室温で処理した。生成物を分取RP-HPLCにより、水中0-100% アセトニトリル(+0.01% トリフルオロ酢酸)のグラジエント溶離させて精製した。凍結乾燥した後、白色固体として生成物を得た。
収量 122 mg。MS (LCMS-ES+): m/e = 417。
DMF1ml中の2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-4-シアノ-5-チオフェン-2-イル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸31 mg、N-NEM0.1 mlの溶液に、TOTU 24 mgを加え、混合物を30分間RTで撹拌した。次いで、1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルアミン ヒドロクロリド16 mgを加え、反応物を更に2時間撹拌した。sat.NaHCO3 混合物2 mlを添加した後、chem elut(R)カートリッジを通して、酢酸エチルで溶離させて濾過し、次いで減圧下で濃縮した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物を分取HPLC (C18逆相カラム、H2O/MeCN(0.1% TFAを含む)でグラジエント溶離)により精製した。生成物を含む画分を濃縮し、凍結乾燥して白色固体を得た。生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:18 mg。MS (ES+): m/e = 541、クロロパターン。
この化合物を実施例12の副生成物として単離した。
MS (ES+): m/e = 541, クロロパターン。
表題化合物を実施例1と同様にして、ただし3-ブロモメチル-5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾールの代わりに5-ブロモメチル-2-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-チアゾール [Ewing, William R.ら; PCT Int. Appl. (2001) 460 頁、WO 0107436 A2が記載した手順を用いて製造した]を用いて製造した。MS (ES+): m/e = 532, クロロパターン。
表題化合物を実施例1と同様にして、ただし3-ブロモメチル-5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾールの代わりに2-ブロモメチル-6-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン [Ewing, William R.ら;PCT Int. Appl. (1999) 300 頁、WO 9937304 A1;およびEwing, William R.ら PCT Int. Appl. (2001) 460 頁、WO 0107436 A2が記載した手順を用いて製造した]を用いて製造した。
MS (ES+): m/e = 499, クロロパターン。
(i) (3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イルメチル)-カルバミン酸 tBuエステル
n-BuOH/H2O/NEt3 1:1:1(15 ml)中のピペリジン-4-イルメチル-カルバミン酸 tBuエステル5 g (23.3 mmol)、4-クロロピリジン ヒドロクロリド3.85 g (25.7 mmol)の懸濁液を還流下で3日間沸騰させた。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をシリカ上のクロマトグラフィーにより、DCM/MeOH 100:1 → 50:1 →10:1→5:1で精製して、白色固体を得た。
収量:4.3 g。
DCM12 ml中の(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イルメチル)-カルバミン酸 tBuエステル4.58 gの溶液に、TFA 12 mlをRTで加えた。30分間撹拌した後、この溶液をトルエン20 mlで希釈し、次いでこれを減圧下で蒸発させた。残留物を、トルエンと共に2回蒸留して、更に精製することなくその後の反応に用いた。生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。収量:3.3 g。
DCM 1 ml中の2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-チオフェン-2-イル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸50 mg、N-NEM 0.3 mlの溶液に、TOTU 59 mgを加え、混合物を30分間RTで撹拌した。次いで、C-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-メチルアミン トリフルオロアセテート36 mgを加え、反応物を更に2時間撹拌した。sat.NaHCO3 混合物2 mlを添加した後、chem elut(R)カートリッジを通して、酢酸エチルで溶離させて濾過し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLC (C18逆相カラム、H2O/MeCN(0.1% TFAを含む)でグラジエント溶離)により精製した。生成物を含む画分を濃縮し、凍結乾燥して白色固体を得た。生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:23 mg。MS (ES+): m/e = 565, クロロパターン。
(i) (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルメチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
アセトニトリル20 ml中のピペリジン-4-イルメチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル1.0 gの溶液に、アセトン2.6 mlおよびNa(CN)BH3 586 mgを加えた。16時間RTで撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を水30 mlおよび酢酸エチル30 mlの間に分配した。有機層を飽和Na2CO3溶液、水で洗浄し、次いでNa2SO4上で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、白色固体を得た。収量:802 mg。
DCM5ml中の(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルメチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル802 mgの溶液に、TFA 4 mlをRTで加えた。20時間撹拌した後、この溶液をトルエン20 mlで希釈し、溶媒を減圧下で濃縮した。残留物をトルエンと共に2回蒸留し、更に精製することなく続く反応に用いた。生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。収量:1.7 g。
DCM 1ml中の2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-チオフェン-2-イル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸50 mg、N-NEM 0.3 mlの溶液に、TOTU 59
mgを加え、混合物を30分間RTで撹拌した。次いで、C-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-メチルアミン トリフルオロアセテート30 mgを加え、反応物を更に2時間撹拌した。sat.NaHCO3 混合物2 mlを添加した後、chem elut(R)カートリッジを通して酢酸エチルで溶離させて濾過し、次いで減圧下で濃縮した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物を分取HPLC (C18逆相カラム、H2O/MeCN(0.1% TFAを含む)でグラジエント溶離)により精製した。生成物を含む画分を濃縮し、凍結乾燥して白色固体を得た。生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。収量:14 mg。MS (ES+): m/e = 530, クロロパターン。
(i) (3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
n-ブタノール/水/NEt3(1:1:1)9 ml中のピペリジン-4-イル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル3 gおよび4-クロロピリジン2.5 gの溶液を100 ℃で48時間加熱した。次いで、この溶液をRTに冷却し、DCMで希釈し、NaHCO3溶液および水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカ上のクロマトグラフィーにより、溶離剤としてDCMを用いて精製し、生成物を含む画分を濃縮後、白色泡状物質を得た。収量 1.7 g。
DCM 4 ml中の(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル4 gの溶液に、TFA 12 mlをRTで加えた。20時間撹拌した後、この溶液をトルエン20 mlで希釈し、溶媒を減圧下で濃縮した。残留物をトルエンと共に2回蒸留し、次いで、更に精製することなく続く反応に用いた。生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。収量:2.7 g。
DCM 1ml中の2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-チオフェン-2-イル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸50 mg、N-NEM 0.3mlの溶液に、TOTU 59 mgを加え、混合物を30分間RTで撹拌した。次いで、3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イルアミン トリフルオロアセテート33 mgを加え、反応物を更に2時間撹拌した。sat.NaHCO3 混合物2 mlを添加した後、chem elut(R)カートリッジを通して酢酸エチルで溶離させて濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLC (C18逆相カラム、H2O/MeCN(0.1% TFAを含む)でグラジエント溶離)により精製した。生成物を含む画分を濃縮し、凍結乾燥して白色固体を得た。生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。収量:25 mg。MS (ES+): m/e = 551、クロロパターン。
表題化合物を実施例12と同様にして、ただしアルキル化工程において、3-ブロモメチル-5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾールの代わりに1-ブロモメチル-4-クロロ-ベンゼンを用いて製造した。MS (ESI+): m/e = 468、クロロパターン。
(i) 1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 ジメチルエステル
1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸12 gにメタノール中のHCl(8M) 100 mlをRTで加え、これを48時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残留物をトルエン(2X50 ml)と共に蒸留した。収量:14g。
DMF20ml中の1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 ジエチルエステル1 gの溶液に水素化ナトリウム(鉱油中60%) 188 mgをRTで加えた。20分間室温で撹拌した後、3-ブロモメチル-5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール1.32 gを加えた。反応物を室温で3時間撹拌した。次いで、水100 mlを加え、沈殿した生成物を濾過により回収した。収量:1.7g。
水/THF(1:1)10 ml中の1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 ジメチルエステル1.7 gの溶液に、1M NaOH水溶液 4 mlをRTで加えた。混合物をLCMSで反応を制御しながら3時間撹拌した。次いで、反応混合物を半濃縮したHCl を用いてpH 3に酸性化し、DCM (3X50 ml)で抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を更に精製することなく次の反応工程に付した。
DCM 10 mlおよびNEt31.4ml中の1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 3-メチルエステル1 gに、BOP-Cl 667 mgをRTで加え、混合物を30分間撹拌した。1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルアミンヒドロクロリド 563 mgを添加した後、混合物を16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、DCM/MeOH/AcOH/H2O 20:10:1:1で溶離させて精製して、白色固体を得た。収量:800 mg。MS (ES+): m/e= 492, クロロパターン。
水/THF(1:1)5 ml中の1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 メチルエステル 800 mgの溶液に、1M NaOH水溶液 3 mlをRTで加えた。そして混合物を10時間60℃で加熱した。次いで、反応混合物を半濃縮したHClでpH 3に酸性化し、DCM
(3X50 ml)で抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取HPLC (C18逆相カラム、H2O/MeCN(0.1% TFAを含む)でグラジエント溶離) により精製した。生成物を含む画分を濃縮し、凍結乾燥して白色固体を得た。生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:503 mg。MS (ES+): m/e= 478, クロロパターン。
この化合物を実施例21の副生成物として単離した。
MS (ES+): m/e = 478, クロロパターン。
表題化合物を実施例20と同様にして、ただし1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 ジメチルエステルの代わりに1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 ジエチルエステルを用いて製造した。MS (ES+): m/e = 506, クロロパターン。
この化合物を実施例23の副生成物として単離した。
MS (ES+): m/e = 506, クロロパターン。
DCM 2ml中の2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-チオフェン-2-イル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸100 mg、N-NEM 0.5 mlの溶液に、TOTU 68 mgを加え、混合物を30分間RTで撹拌した。次いで、モルホリン49 mgを加え、反応物を更に16時間撹拌した。sat.NaHCO3 2 mlを添加した後、混合物をchem elut(R)カートリッジを通して酢酸エチルで溶離させて濾過し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLC
(C18逆相カラム、H2O/MeCN(0.1% TFAを含む)でグラジエント溶離) により精製した。生成物を含む画分を濃縮し、凍結乾燥して白色固体を得た。生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:73 mg。MS (ES+): m/e = 547, クロロパターン。
表題化合物を実施例25と同様にして、ただしモルホリンの代わりにメチル-アミンヒドロクロリドを用いて製造した。MS (ES+): m/e = 491, クロロパターン。
表題化合物を実施例25と同様にして、ただしモルホリンの代わりに2-アミノ-エタノールを用いて製造した。MS (ES+): m/e = 521, クロロパターン。
表題化合物を実施例25と同様にして、ただしモルホリンの代わりにアミノ-酢酸 ヒドロクロリドを用いて製造した。
MS (ES+): m/e = 535, クロロパターン。
DCM 1ml中の1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸50 mg、N-NEM 0.1 mlの溶液に、TOTU 34 mgを加え、混合物を10分間RTで撹拌した。次いで、ヒドラジン水和物10 μlを加え、反応物を更に2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をトルエン(2X10 ml)と共に蒸留し、THF 1 ml中に溶解した。次いで、カルボン酸ジトリクロロメチルエステル 91 mgをRTで加え、反応混合物を48時間撹拌した。飽和NaHCO3 2 mlを添加した後、混合物をchem elut(R)カートリッジを通して酢酸エチルで溶離させて濾過し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLC (C18逆相カラム、H2O/MeCN(0.1% TFAを含む)でグラジエント溶離) により精製した。生成物を含む画分を濃縮し、凍結乾燥して白色固体を得た。生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:7 mg。MS (ES+): m/e = 518, クロロパターン。
表題化合物を実施例25と同様にして、ただしモルホリンの代わりに2-ピペラジン-1-イル-エタノールを用いて製造した。MS (ES+): m/e = 590, クロロパターン。
表題化合物を実施例25と同様にして、ただしモルホリンの代わりにビス-(2-メトキシ-エチル)-アミンを用いて製造した。MS (ES+): m/e = 593, クロロパターン。
表題化合物を実施例25と同様にして、ただしモルホリンの代わりに1-(2-ヒドロキシ-エチル)-イミダゾリジン-2-オンを用いて製造した。
MS (ES+): m/e = 590, クロロパターン。
表題化合物を実施例25と同様にして、ただしモルホリンの代わりにメチルアミノ-酢酸を用いて製造した。MS (ES+): m/e = 549, クロロパターン。
表題化合物を実施例25と同様にして、ただしモルホリンの代わりにチオモルホリンを用いて製造した。MS (ES+): m/e = 563, クロロパターン。
表題化合物を実施例25と同様にして、ただしモルホリンの代わりにピペリジン-4-オールを用いて製造した。MS (ES+): m/e = 561, クロロパターン。
表題化合物を実施例25と同様にして、ただしモルホリンの代わりにピロリジン-3-オールを用いて製造した。MS (ES+): m/e = 547, クロロパターン。
表題化合物を実施例25と同様にして、ただしモルホリンの代わりにピペリジン-4-イル-メタノールを用いて製造した。MS (ES+): m/e = 575, クロロパターン。
表題化合物を実施例25と同様にして、ただしモルホリンの代わりに8-アザ-スピロ[4.5]デカン ヒドロクロリドを用いて製造した。
MS (ES+): m/e = 599, クロロパターン。
表題化合物を実施例25と同様にして、ただしモルホリンの代わりに3-メタンスルホニル-ピロリジンを用いて製造した。
MS (ES+): m/e = 609, クロロパターン。
表題化合物を実施例25と同様にして、ただしモルホリンの代わりに(1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-1-チオフェン-3-イル)-メチル-アミンを用いて製造した。
MS (ES+): m/e = 609, クロロパターン。
表題化合物を実施例25と同様にして、ただしモルホリンの代わりにピペラジン-2-オンを用いて製造した。MS (ES+): m/e = 560, クロロパターン。
表題化合物を実施例25と同様にして、ただしモルホリンの代わりに[1,4]オキサゼパンを用いて製造した。MS (ES+): m/e = 561, クロロパターン。
表題化合物を実施例25と同様にして、ただしモルホリンの代わりに2-トリフルオロメチル-ピロリジンを用いて製造した。MS (ES+): m/e = 599, クロロパターン。
表題化合物を実施例25と同様にして、ただしモルホリンの代わりに2-アミノ-エタンスルホン酸 アミドを用いて製造した。MS (ES+): m/e = 584, クロロパターン。
表題化合物を実施例25と同様にして、ただしモルホリンの代わりにシクロプロピルアミンを用いて製造した。MS (ES+): m/e = 517, クロロパターン。
表題化合物を実施例25と同様にして、ただしモルホリンの代わりにシクロブチルアミンを用いて製造した。MS (ES+): m/e = 531, クロロパターン。
表題化合物を実施例25と同様にして、ただしモルホリンの代わりに2-メトキシ-エチルアミンを用いて製造した。MS (ES+): m/e = 535, クロロパターン。
表題化合物を実施例25と同様にして製造した。ただしモルホリンの代わりにピロリジンを用いて製造した。MS (ES+): m/e = 531, クロロパターン。
表題化合物を実施例25と同様にして、ただしモルホリンの代わりにシアナミドを用いて製造した。MS (ES+): m/e = 502, クロロパターン。
(i) 2-ブロモ-N-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アセトアミド
トルエン30 ml中の5-クロロ-ピリジン-2-イルアミン5 gおよびピリジン1.5mlの溶液に、トルエン10ml中に溶解したブロモ-アセチルブロミド 8 g を氷冷下で滴下して加えた。2時間後沈殿を濾過により単離し、トルエンから再結晶させて白色固体を得た。
収量:12 g。
(ii) 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 メチルエステル
表題化合物を実施例20と同様にして、ただしアルキル化工程において、3-ブロモメチル-5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾールの代わりに2-ブロモ-N-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アセトアミドを用いて製造した。MS (ES+): m/e = 463, クロロパターン。
表題化合物を実施例21と同様にして、ただしアルキル化工程において、3-ブロモメチル-5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾールの代わりに2-ブロモ-N-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アセトアミドを用いて製造した。MS (ES+): m/e = 449, クロロパターン。
別法として、1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 を以下の手順により製造できる:
CH2Cl2100 ml中の1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 エチルエステル1.5 g の溶液に、BBr3 (CH2Cl2中1M)13.96mlを加え、混合物をRTで2日間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、CH2Cl2/MeOH/HOAC/H2O = 9/1/0.1/0.1を用いて精製した。生成物を含む画分を濃縮し、および凍結乾燥した。生成物をその臭化水素酸塩として得た。収量:1.33 g、MS (ES+): m/e = 449, クロロパターン。
表題化合物を実施例46と同様にして、ただしアルキル化工程において、3-ブロモメチル-5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾールの代わりに2-ブロモ-N-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アセトアミドを用いて製造した。MS (ES+): m/e = 502, クロロパターン。
表題化合物を実施例1と同様にして、ただし5-チオフェン-2-イル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 エチルエステルの代わりに3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 エチルエステルを用いて製造した。MS (ES+): m/e = 502, クロロパターン。
表題化合物を実施例25と同様にして、ただしモルホリンの代わりに1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルアミン ジヒドロクロリドを用いて製造した。
MS (ES+): m/e = 602, クロロパターン。
表題化合物を実施例1と同様にして、ただし5-チオフェン-2-イル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 エチルエステルの代わりに4-シアノ-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 エチルエステルを用いて製造した。MS (ES+): m/e = 459, クロロパターン。
この化合物を実施例55の副生成物として単離した。MS (ES+): m/e = 459, クロロパターン。
表題化合物を実施例1と同様にして、ただしアルキル化工程において、2-ブロモ-N-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アセトアミドおよび5-チオフェン-2-イル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 エチルエステルの代わりに2-ブロモ-N-(4-クロロ-フェニル)-アセトアミドおよび4-シアノ-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 エチルエステル を用いて製造した。MS (ESI+): m/e =429, クロロパターン。
表題化合物を実施例25と同様にして、ただしモルホリンの代わりに3-アミノ-プロピオン酸を用いて製造した。MS (ES+): m/e = 549, クロロパターン。
表題化合物を実施例25と同様にして、ただしモルホリンの代わりにO-メチル-ヒドロキシルアミン ヒドロクロリドを用いて製造した。MS (ES+): m/e = 507, クロロパターン。
表題化合物を実施例25と同様にして、ただしモルホリンの代わりに2-アミノ-アセトアミド ヒドロクロリドを用いて製造した。MS (ES+): m/e = 534, クロロパターン。
表題化合物を実施例25と同様にして、ただしモルホリンの代わりにアミノ-酢酸 エチルエステル ヒドロクロリドを用いて製造した。MS (ES+): m/e = 563, クロロパターン。
表題化合物を実施例25と同様にして、ただしモルホリンの代わりに3-アミノ-プロパン-1-オールを用いて製造した。MS (ES+): m/e = 535, クロロパターン。
表題化合物を実施例25と同様にして、ただしモルホリンの代わりに2S-アゼチジン-2-カルボン酸を用いて製造した。MS (ES+): m/e = 561, クロロパターン。
表題化合物を実施例25と同様にして、ただしモルホリンの代わりに2S-ピロリジン-2-イル-メタノールを用いて製造した。MS (ES+): m/e = 561, クロロパターン。
表題化合物を実施例25と同様にして、ただしモルホリンの代わりに2S-ピロリジン-2-カルボン酸を用いて製造した。MS (ES+): m/e = 575, クロロパターン。
表題化合物を実施例25と同様にして、ただしモルホリンの代わりに2S,2-メトキシメチル-ピロリジンを用いて製造した。MS (ES+): m/e = 575, クロロパターン。
表題化合物を実施例25と同様にして、ただしモルホリンの代わりに2R,5R,2,5-ビス-メトキシメチル-ピロリジンを用いて製造した。MS (ES+): m/e = 619, クロロパターン。
表題化合物を実施例25と同様にして、ただしモルホリンの代わりに4,5-ジヒドロ-オキサゾール-2-イルアミン ヒドロクロリドを用いて製造した。MS (ES+): m/e = 546, クロロパターン。
表題化合物を実施例25と同様にして、ただしモルホリンの代わりにピペリジン-4-カルボン酸 エチルエステルを用いて製造した。MS (ES+): m/e = 617, クロロパターン。
表題化合物を実施例25と同様にして、ただしモルホリンの代わりに2-モルホリン-4-イル-エチルアミンを用いて製造した。MS (ES+): m/e = 590, クロロパターン。
表題化合物を実施例25と同様にして、ただしモルホリンの代わりに4,4-ジフルオロ-ピペリジン ヒドロクロリドを用いて製造した。MS (ES+): m/e = 581, クロロパターン。
表題化合物を実施例25と同様にして、ただしモルホリンの代わりにオキサゾリジン-2-
オンを用いて製造した。MS (ES+): m/e = 547, クロロパターン。
表題化合物を実施例25と同様にして、ただしモルホリンの代わりに1-(2-アミノ-エチル)-イミダゾリジン-2-オンを用いて製造した。MS (ES+): m/e = 589, クロロパターン。
表題化合物を実施例25と同様にして、ただしモルホリンの代わりに2,2,2-トリフルオロ-エチルアミンを用いて製造した。MS (ES+): m/e = 559, クロロパターン。
表題化合物を実施例25と同様にして、ただしモルホリンの代わりに1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-1 -チオフェン-3-イルアミンを用いて製造した。MS (ES+): m/e = 595, クロロパターン。
表題化合物を実施例25と同様にして、ただしモルホリンの代わりに1-(3-アミノ-プロピル)-ピロリジン-2-オンを用いて製造した。MS (ES+): m/e = 602, クロロパターン。
表題化合物を実施例25と同様にして、ただしモルホリンの代わりにアゼチジンを用いて製造した。MS (ES+): m/e = 517, クロロパターン。
表題化合物を実施例25と同様にして、ただしモルホリンの代わりにチアゾリジンを用いて製造した。MS (ES+): m/e = 549, クロロパターン。
表題化合物を実施例25と同様にして、ただしモルホリンの代わりに2-アミノ-3,3,3-トリフルオロ-プロピオン酸を用いて製造した。MS (ES+): m/e = 603, クロロパターン。
表題化合物を実施例25と同様にして、ただしモルホリンの代わりにC-トリメチルシラニル-メチルアミンを用いて製造した。MS (ES+): m/e = 563, クロロパターン。
表題化合物を実施例25と同様にして、ただしモルホリンの代わりに1-ピペリジン-4-イル-ピロリジン-2-オン ヒドロクロリドを用いて製造した。MS (ES+): m/e = 628, クロロパターン。
表題化合物を実施例25と同様にして、ただしモルホリンの代わりにメタンスルホンアミドを用いて製造した。MS (ES+): m/e = 555, クロロパターン。
表題化合物を実施例25と同様にして、ただしモルホリンの代わりにアゼチジン-3-オール ヒドロクロリドを用いて製造した。MS (ES+): m/e = 533, クロロパターン。
THF 350 ml中のシュウ酸ジエチルエステル16 gの溶液に、KOt-Bu 10.1 g を0℃で加えた。次いで、THF 50 ml中の1-フラン-2-イル-エタノン 10 gを滴下して加えた。1時間後、反応混合物を酢酸エチル300 mlおよび水200 mlで希釈した。この溶液を希塩酸でpH 5に酸性化した。有機層を分離し、水150mlで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して白色固体を得た。
収量:12 g。
[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イル]-メタノール[Ewing, William R.; Becker, Michael R.; Choi-Sledeski, Yong Mi; Pauls, Heinz W.; He, Wei; Condon, Stephen M.; Davis, Roderick S.; Hanney, Barbara A.; Spada, Alfred P.; Burns, Christopher J.; Jiang, John Z.; Li, Aiwen; Myers, Michael R.; Lau, Wan F.; Poli, Gregory B; PCT Int. Appl. (2001) 460 頁、WO 0107436 A2が記載した手順を用いて製造した] 1 gの溶液に、ポリマー結合トリフェニル ホスフィン3.01 g(Fluka、3 mmol トリフェニルホスフィン/g 樹脂) を0℃で加えた。次いで、ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート2.1 g を加え、反応混合物をRTで2時間撹拌した。この固体を濾去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーでにより、n-ヘプタン/酢酸エチル100%→50%でグラジエント溶離させて精製した。
収量:1.6 g。
N,N'-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-ヒドラジン ジカルボン酸 tert-ブチルエステル1 g の溶液を、メタノール性塩酸(8M) 15 ml中、16時間RTで撹拌した。次いで、トルエン150 mlを加え、溶媒を減圧下で除去した。
収量:780 mg。
酢酸 10 ml中の4-フラン-2-イル-2,4-ジオキソ-酪酸 エチルエステル550 mgおよび[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-ヒドラジン601mgの溶液を80℃に2時間加熱した。次いで、反応混合物を水20mlで希釈し、酢酸エチル(3X100 ml)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、n-ヘプタン:酢酸エチル100%→50%でグラジエント溶離させて精製してた。
THF 5 mlおよび水1 ml中の1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-フラン-2-イル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 エチルエステル400 mgの溶液に、NaOH (1M)水溶液1mlを加え、混合物を16時間RTで撹拌した。次いで、この溶液を半濃縮した塩酸でpH 3に酸性化して、純粋な生成物を沈殿させて、これを濾過により回収した。収量:360 mg。
DCM 4 mlおよびNEt30.4 ml中の1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-フラン-2-イル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 240 mgに、1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルアミン ジヒドロクロリド173 mgおよびBOP-Cl 163mgをRTで加え、混合物を16時間撹拌した。水5 mlを添加した後、混合物をchem elut(R)カートリッジを通して、酢酸エチルで溶離させることにより濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLC (C18逆相カラム、H2O/MeCN(0.1% TFAを含む)でグラジエント溶離)により精製した。生成物を含む画分を濃縮し、凍結乾燥して、白色固体を得た。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:260 mg、MS (ES+): m/e = 500, クロロパターン。
CCl4/MeCN/水(2:2:3)10 ml中の 1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-フラン-2-イル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド260 mgの溶液に、NaIO4500 mgおよびRu(III)Cl3 2.1mgをRTで加えた。反応混合物を16時間激しく撹拌し、次いで、chem elut(R)カートリッジを通して、酢酸エチルで溶離させることにより濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLC (C18逆相カラム、H2O/MeCN(0.1% TFAを含む)でグラジエント溶離)により精製した。生成物を含む画分を濃縮し、凍結乾燥して褐色固体を得た。生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。収量:130 mg、MS (ES+): m/e = 478, クロロパターン。
DCM 2 ml中の2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸50 mg、N-NEM 0.1 mlの溶液に、TOTU 34 mgおよびアゼチジン9mgを加え、混合物を16時間RTで撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取HPLC (C18逆相カラム、H2O/MeCN(0.1% TFAを含む)でグラジエント溶離)により精製した。生成物を含む画分を濃縮し、凍結乾燥して白色固体を得た。生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。収量:2.7 mg、MS (ES+): m/e = 517, クロロパターン。
ルファモイル-エチル)-アミド]
表題化合物を実施例86と同様にして、ただしアゼチジンの代わりに2-アミノ-エタンスルホン酸 アミド ヒドロクロリドを用いて製造した。
MS (ES+): m/e = 584, クロロパターン。
無水DMF 20 ml中の1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ヒドロクロリド 650 mgおよびジエタノールアミン 133mgの溶液に、TOTU 413 mgおよびDIPEA 441 μl を加え、混合物をRTで3時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を、CH2Cl2/MeOH/HOAC/H2O = 8/2/0.2/0.2を用いて、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を濃縮し、凍結乾燥し、酢酸を添加後白色固体を得た。生成物をその酢酸塩として得た。収量:280 mg、MS (ES+): m/e = 565
無水DMF 20 ml中の1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸600 mgおよび2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-プロパン-1,3-ジオール141 mgの溶液に、TOTU 381 mgおよびDIPEA 407 μl を加え、混合物をRTで3時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を、CH2Cl2/MeOH/HOAC/H2O = 8/2/0.2/0.2を用いて、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を濃縮し、凍結乾燥して、酢酸を添加後に白色固体を得た。生成物をその酢酸塩として得た。
収量:210 mg、MS (ES+): m/e = 581
無水DMF 10 ml中の1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ヒドロクロリド 800 mgおよびL-グリシン-イソプロピルエステル ヒドロクロリド 239mgの溶液に、TOTU 509 mgおよびDIPEA 813 μl を加え、混合物をRTで3時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を分取HPLC (C18逆相カラム、H2O/MeCN勾配(0.1% TFAを含む)で溶離)により精製した。生成物を含む画分を濃縮し、凍結乾燥して、塩酸を添加後に白色固体を得た。生成物をその塩酸塩として得た。
収量:585 mg、MS (ES+): m/e = 577
(i) 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 ジエチルエステル
無水DMF 200 ml中の1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 ジエチルエステル10 gの溶液に、NaHの鉱油中60%懸濁液 1.885gをアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を15分間RTで撹拌した。2-ブロモ-N-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アセトアミド11.76 gを加え、混合物を2時間RTで撹拌した。真空中で濃縮した後、CH2Cl2/酢酸エチル = 8/2を用いて、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を濃縮した。収量:16.05 g。
THF 200mlおよびH2O 50 ml中の 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 ジエチルエステル8 gの溶液に、1N NaOH 17.2 mlを加えた。16時間静置した後、この溶液を1 N HClを用いて酸性化した。THF を真空下で除去し、凍結乾燥により水 を除去した。残留物を、酢酸エチル、続けてCH2Cl2/MeOH/HOAC/H2O = 9/1/0.1/0.1を用いて、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を濃縮し、凍結乾燥して白色固体を得た。収量:4.42 g。
無水DMF 100ml中の1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル4.42 g および1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルアミン ジヒドロクロリド2.69 gの溶液に、TOTU 4.1gおよびDIPEA 6.54mlを加え、混合物をRTで4時間撹拌した。次いで、1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルアミン ジヒドロクロリド1.345 g、TOTU 2.05 gおよびDIPEA 3.27mlを加えた。16時間静置した後、溶媒を真空下で除去し、残留物をCH2Cl2に溶解し、該CH2Cl2溶液を 飽和NaHCO3溶液で2回洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥した。濾過し、真空下で溶媒を除去した後、CH2Cl2/MeOH/HOAC/H2O = 9/1/0.1/0.1を用いて、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を濃縮し、凍結乾燥して、白色固体を得た。生成物をその酢酸塩として得た。収量:2.96 g、MS (ES+): m/e = 477,
(i) 1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸
CH2Cl2 100 ml中の1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 エチルエステル1.5 gの溶液に、BBr3 (CH2Cl2中1M)13.96mlを加え、混合物をRTで2日間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を、CH2Cl2/MeOH/HOAC/H2O = 9/1/0.1/0.1を用いて、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を濃縮し、凍結乾燥した。生成物をその臭化水素酸塩として得た。収量:1.33 g。
無水DMF 15 ml中の1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 ヒドロブロミド400 mgおよびグリシン-イソプロピルエステル-ヒドロクロリド116mgの溶液に、TOTU 247 mgおよびDIPEA 401 μl を加え、混合物をRTで2時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をCH2Cl2に溶解し、CH2Cl2溶液を飽和NaHCO3溶液で2回洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥した。濾過し、溶媒を真空下で除去した後、残留物を、CH2Cl2/MeOH/HOAC/H2O = 9/1/0.1/0.1を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を濃縮し、凍結乾燥した。残留物をCH2Cl2に溶解した。水を加え、混合物のpHを1N NaOHを加えることによってpH 13に調整した。相を分離し、有機相をNa2SO4 上で乾燥した。濾過した後に、溶媒を蒸発させて、残留物を水中に溶解し、塩酸を添加し、凍結乾燥した。生成物をその塩酸塩として得た。収量:352 mg、MS (ES+): m/e = 548, クロロパターン。
無水DMF 15 ml中の1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 ヒドロブロミド400 mgおよびグリシン-エチルエステル-ヒドロクロリド105mgの溶液に、TOTU 247 mgおよびDIPEA 401 μl を加え、混合物をRTで2時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をCH2Cl2に溶解し、CH2Cl2溶液を飽和NaHCO3溶液で2回洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥した。濾過し、溶媒を真空下で除去した後、残留物を、CH2Cl2/MeOH/HOAC/H2O = 9/1/0.1/0.1を用いて、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を濃縮し、凍結乾燥した。残留物をCH2Cl2に溶解した。水を加え、混合物のpHを、1N NaOHを加えることによってpH 13に調整した。相を分離し、有機相をNa2SO4上で乾燥した。濾過した後に溶媒を蒸発させて、残留物を水中に溶解し、塩酸を添加後凍結乾燥した。生成物をその塩酸塩として得た。収量:352 mg、MS (ES+): m/e = 534, クロロパターン。
無水DMF 10 ml中の1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 ヒドロブロミド250 mgおよびグリシン-tert-ブチルエステル62mgの溶液に、TOTU 154 mgおよびDIPEA 167 μl を加え、混合物をRTで2時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をCH2Cl2に溶解し、CH2Cl2溶液を飽和NaHCO3溶液で2回洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥した。濾過し、溶媒を真空下で除去した後、残留物を、CH2Cl2/MeOH/HOAC/H2O = 9/1/0.1/0.1を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を濃縮し、凍結乾燥した。残留物をCH2Cl2に溶解した。水を加え、混合物のpHを、1N NaOHを加えることによってpH 13に調整した。相を分離し、有機相をNa2SO4 上で乾燥した。濾過した後に、溶媒を蒸発させて、残留物を90 % トリフルオロ 酢酸10 ml中に溶解した。RTで1時間後、トリフルオロ酢酸を真空下で除去し、残留物を、CH3CNを添加することにより水中に溶解し、塩酸を添加後凍結乾燥した。生成物をその塩酸塩として得た。収量:114 mg、MS (ES+): m/e = 506, クロロパターン。
無水DMF 20 ml中の1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 ヒドロブロミド500 mgおよびアゼチジン-3-オール 103mgの溶液に、TOTU 309 mgおよびDIPEA 501 μl を加え、混合物をRTで2時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をCH2Cl2に溶解し、CH2Cl2溶液を飽和NaHCO3溶液で2回洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去した後、残留物を、CH2Cl2/MeOH/HOAC/H2O = 9/1/0.1/0.1を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を濃縮し、凍結乾燥した。残留物をCH2Cl2に溶解した。水を加え、混合物のpHを、1N NaOHを加えることによってpH 13 に調整した。相を分離し、有機相をNa2SO4上で乾燥した。濾過した後に溶媒を蒸発させて、残留物を水中に溶解し、酢酸の添加後に凍結乾燥した。生成物をその酢酸塩として得た。収量:249 mg、MS (ES+): m/e = 504, クロロパターン。
無水DMF 15 ml中の1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 ヒドロブロミド400 mgおよびシクロプロピル-メタノール 327mgの溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド171 mgおよびDMAP83mgを加え、混合物をRTで16時間撹拌した。次いで、更にジシクロヘキシルカルボジイミド 171mgを加えた。RTで1日後、溶媒を真空下で除去し、残留物を、CH2Cl2/MeOH/HOAc/H2O = 9/1/0.1/0.1を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、そして分取HPLC (C18逆相カラム、H2O/MeCN(0.1% TFAを含む)でグラジエント溶離)により精製した。生成物を含む画分を濃縮し、凍結乾燥した。残留物をCH2Cl2に溶解した。水を加え、混合物のpHを、1N NaOHを加えることによってpH 13に調整した。相を分離し、有機相をNa2SO4上で乾燥した。濾過した後に溶媒を蒸発させて、残留物を水中に溶解し、酢酸の添加後に凍結乾燥した。生成物をその酢酸塩として得た。収量:92 mg、MS (ES+): m/e = 503, クロロパターン。
無水DMF 20 ml中の1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 ヒドロクロリド1.5 gおよびL-バリン-イソプロピルエステル ヒドロクロリド530mgの溶液に、TOTU 954 mgおよびDIPEA 1.524mlを加え、混合物をRTで3時間撹拌した。16時間RTで静置した後、溶媒を真空下で除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、この溶液を、KHSO4/K2SO4水溶液で(2回)および飽和NaHCO3溶液で洗浄した。相を分離し、有機相をNa2SO4上で乾燥した。濾過した後に、溶媒を真空下で除去し、残留物を、CH2Cl2/MeOH = 100/0 → 40/60を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、そして分取HPLC (C18逆相カラム、H2O/MeCN(0.1% TFAを含む)でグラジエント溶離)により精製した。生成物を含む画分を濃縮し、塩酸を添加した後凍結乾燥して、白色固体を得た。生成物をその塩酸塩として得た。
収量:1.36 g、MS (ES+): m/e = 605, クロロパターン。
THF 12.5mlおよび水 3.1 ml中の2-{[1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-3-メチル-酪酸 エチルエステル760mgの溶液に、1N NaOH 1.256 mlを加え、混合物をRTで8時間撹拌した。溶液を水で希釈し、HClを添加して酸性化し、凍結乾燥した。残留物を分取HPLC (C18逆相カラム、H2O/MeCN(0.1% TFAを含む)でグラジエント溶離)により精製した。生成物を含む画分を濃縮し、塩酸を添加した後凍結乾燥して白色固体を得た。生成物をその塩酸塩として得た。収量:608 mg、MS (ES+): m/e = 577, クロロパターン。
(i) 4-(4-ニトロ-フェニル)-モルホリン
DMSO 30 ml中のモルホリン 24.5 gおよび1-フルオロ-4-ニトロ-ベンゼン 13.3 g の混合物を100℃で4時間加熱した。この溶液を水 300 ml上に注ぎ、得られた沈殿を濾過により回収し、明黄色結晶生成物を得、これを真空下で乾燥した。
収量:19.7g。
DCM 200 ml中の4-(4-ニトロ-フェニル)-モルホリン 10 g の溶液に、ベンジル-トリエチル-アンモニウムクロリド32 gおよび過マンガン酸カリウム(325メッシュ)22.7 gをRTで注意深く加えた。RTで1時間撹拌した後、反応混合物を10時間還流加熱した。次いで、水450 ml中のNa2SO3 95 gの溶液を氷冷下で加え、激しく撹拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。黄色固体を水 250 mlと共に撹拌し、沈殿した生成物を濾過により回収した。この粗製生成物を、DCM/MeOH 100%→50%でグラジエント溶離させて、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせて、溶媒を減圧下で蒸発させた。収量:2.6 g。
酢酸エチル 350mlおよびエタノール17 ml中の4-(4-ニトロ-フェニル)-モルホリン-3-オン 2.6 gの溶液に、SnCl2二水和物 13.2 g を加え、反応混合物を2時間還流加熱した。次いでRTに冷却後、混合物を16時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過により回収し、これは次の反応工程に付すのに十分に純粋であった。収量:2.07 g。
DCM 2 mlおよびNEt3 0.1 ml中の1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-フラン-2-イル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 100 mgに、4-(4-アミノ-フェニル)-モルホリン-3-オン62 mgおよびBOP-Cl 67 mgをRTで加え、混合物を16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取HPLC (C18逆相カラム、H2O/MeCN(0.1% TFAを含む)でグラジエント溶離)により精製した。生成物を含む画分を濃縮し、凍結乾燥して、白色固体を得た。
収量:63 mg、MS (ES+): m/e = 550, クロロパターン。
(i) 1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-ヒドロキシメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 エチルエステル
THF 50 ml中の1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 4 g の溶液に、BH3 *THF (THF中1M) 26mlをRTでゆっくりと加えた。次いで、混合物を6時間40℃に温めた。0℃に冷却後、MeOH 20 mlを注意深く加え、混合物を濃縮乾固させた。残留物を再度MeOH 20 mlと共に蒸留し、次いでn-ヘプタン/酢酸エチルで溶離させて、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせて、溶媒を減圧下で蒸発させた。収量:1.9 g。
THF 5 mlおよび水 5 ml中の1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-ヒドロキシメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 エチルエステル 380 mgの溶液に、1M NaOH 3 mlを加え、反応混合物を RTで3時間撹拌した。次いで、混合物を半濃縮した塩酸でpH 3に酸性化して、沈殿を濾過により回収し、水 10 mlで洗浄した。白色固体として生成物を得、これを減圧下で乾燥した。収量:320 mg。
キシメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 [4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-アミド
DCM 2 mlおよびNEt3 0.1 ml中の100mg1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-ヒドロキシメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸に、4-(4-アミノ-フェニル)-モルホリン-3-オン67 mgおよびBOP-Cl 74 mgをRTで加え、混合物を16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水/DMFの混合物中で摩砕した。沈殿物を濾過により回収し、0.5% TFAを含む水で洗浄した。白色固体として生成物を得、これを減圧下で乾燥した。収量:108 mg、MS (ES+): m/e = 514, クロロパターン。
(i) 1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシメチル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 エチルエステル
DMF 2 ml中の1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-ヒドロキシメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 エチルエステル 100 mgの溶液に、NaH (鉱油中60%) 11mgをRTで加え、10分間撹拌した。次いで、1-ブロモ-2-(2-メトキシ-エトキシ)-エタン100mgを加え、混合物を16時間撹拌した。水 5 mlを添加した後、混合物をchem elut(R)カートリッジを通して、酢酸エチルで溶離させることにより濾過し、次いで減圧下で濃縮した。粗製残留物を直接次の反応工程に付した。収量:130 mg。
THF 5 mlおよび水 5 ml中の1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシメチル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 エチルエステル 130 mgの溶液に、1M NaOH 3mlを加え、反応混合物をRTで3時間撹拌した。次いで、混合物を半濃縮した塩酸でpH 3に酸性化して、沈殿を濾過により回収し、水 10 mlで洗浄した。白色固体として生成物を得、これを減圧下で乾燥した。収量:60 mg。
DCM 2 mlおよびNEt3 0.1 ml中の1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシメチル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 60 mgに、1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルアミン ヒドロクロリド 30 mgおよびBOP-Cl 34mgをRTで加え、混合物を16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取HPLC (C18逆相カラム、H2O/MeCN(0.1% TFAを含む)でグラジエント溶離)により精製した。生成物を含む画分を濃縮し、凍結乾燥して、白色固体を得た。収量:19 mg、MS (ES+): m/e = 566, クロロパターン。
(i) 2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-ヒドロキシメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸
THF 15 ml中の1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 1 gの溶液に、LiBH4 314mgを注意深く加えた。次いで、反応混合物を16時間撹拌し、希HClでクエンチし、chem elut(R)カートリッジを通して、酢酸エチルおよびDCMで溶離させることにより濾過した。減圧下で濃縮後、粗製残留物を直接次の反応工程に付した。収量:800 mg。
DMF 5 ml中の2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-ヒドロキシメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 500mgの溶液に、Cs2CO3 480 mgおよび1-ブロモ-2-メトキシ-エタン 204mgを加え、混合物を5時間80℃に加熱した。次いで、混合物をHCl水溶液によりpH 4に酸性化し、chem elut(R)カートリッジを通して、酢酸エチルで溶離させることにより濾過した。濃縮後、粗製生成物を直接次の反応工程に付した。
DCM 5 ml中の2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(2-メトキシ-エトキシメチル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 200 mg、N-NEM 0.25 mlの溶液に、TOTU 165 mgを加え、混合物をRTで30分間撹拌した。次いで、1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルアミン ヒドロクロリド 165mgを加え、反応物を更に16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、分取HPLC (C18逆相カラム、H2O/MeCN(0.1% TFAを含む)でグラジエント溶離)により精製した。生成物を含む画分を濃縮し、凍結乾燥して、白色固体を得た。生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:200 mg、MS (ES+): m/e = 523, クロロパターン。
(i) 3-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-プロピン
THF 20 ml中の2-(2-メトキシ-エトキシ)-エタノール 2 gの溶液に、KOt-Bu 1.8 g を0℃で加えた。10分間撹拌した後、3-ブロモ-プロピン (トルエン中75%) 8.1 mlを加え、混合物をRTに温め、4時間撹拌した。次いで水 10 mlを加え、混合物をchem elut(R)カートリッジを通して、CHCl3で溶離させることにより濾過した。この所望の生成物を含む溶液を次の反応工程に付した。
3-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-プロピン 約2.5 gを含む溶液に、ジアゾ-酢酸tert-ブチルエステル 2.8 gを加え、混合物を5日間70℃に加熱した。次いで、この溶液を減圧下で濃縮し、直接シリカ上のクロマトグラフィーにより、n-ヘプタン/酢酸エチルでグラジエント溶離させて精製した。収量:1.7 g。
DMF 5 ml中の5-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシメチル]-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル 350mgの溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%) 46 mgをRTで加えた。20分間室温で撹拌した後、2-ブロモ-N-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アセトアミド 290 mgを加えた。反応物を室温で3時間撹拌した。次いで、水 10 mlを加え、混合物をchem elut(R)カートリッジを通して、DCMで溶離させることにより濾過した。減圧下で濃縮後、粗製生成物を更に精製することなく次の反応に付した。収量:400 mg。
DCM 5 ml中の1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-5-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシメチル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル 400 mgの溶液に、TFA 15 mlをRTで加えた。3時間後、トルエン 30mlを加え、溶媒を減圧下で除去した。次いで、残留物をトルエンと共に3回蒸留し、更に精製することなく次の反応工程に付した。
DCM 5 mlおよびNEt3 0.3 ml中の1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-5-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシメチル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 400 mgに、1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルアミン ヒドロクロリド 217 mgおよびBOP-Cl 250mgをRTで加え、混合物を16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取HPLC (C18逆相カラム、H2O/MeCN(0.1% TFAを含む)でグラジエント溶離)により精製した。生成物を含む画分を濃縮し、凍結乾燥して、白色固体を得た。
収量:87 mg、MS (ES+): m/e = 537, クロロパターン。
(i) 5-ヒドロキシ-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 エチルエステル
エタノール 100 ml中のジエチルオキサル酢酸ナトリウム塩 5 g の溶液に、ヒドラジンモノヒドロクロリド 1.5 g を加え、反応混合物を3時間80℃に加熱した。次いで、この溶液を半濃縮したHCl 3 mlを含む水 100 mlで希釈し、DCM (3x100 ml)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗製生成物を更に精製することなく次の反応工程に付した。収量:3.4 g
アセトニトリル 50 ml中の5-ヒドロキシ-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 エチルエステル 3.4 gおよびK2CO3 3 gの混合物に、1-(2-ブロモ-エトキシ)-2-メトキシ-エタン 4 g を加えた。1時間RTで撹拌した後、反応物を4時間50℃に加熱した。次いで、水 50 mlを加え、混合物をDCM (3x100 ml)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィーにより、DCM/MeOHでグラジエント溶離させて精製した。収量:1 g。
DMF 10 ml中の5-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 エチルエステル 1 g の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%) 154 mgをRTで加えた。5分間室温で撹拌した後、2-ブロモ-N-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アセトアミド 966 mgを加えた。反応物を室温で2時間撹拌した。次いで、水 50 mlを加え、混合物をDCM (3x100 ml)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。生成物を更に精製することなく次の反応工程に用いた。収量:1.2 g。
THF 5 ml中の2-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-5-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 エチルエステル 1.2 g の溶液に、KOH水溶液 (10%) 10 mlを加え、反応混合物をRTで4時間撹拌した。次いで混合物を半濃縮した塩酸でpH 3に酸性化し、沈殿を濾過により回収し、水 10 mlで洗浄し、白色固体として生成物を得、これを減圧下で乾燥した。収量:310 mg。
DCM 5 mlおよびNEt3 0.3 ml中の2-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-5-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 310mgに、1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルアミン ヒドロクロリド 110 mgおよびBOP-Cl 197mgをRTで加え、混合物を16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取HPLC (C18逆相カラム、H2O/MeCN(0.1% TFAを含む)でグラジエント溶離)により精製した。生成物を含む画分を濃縮し、凍結乾燥して、白色固体を得た。
収量:108 mg、MS (ES+): m/e = 523, クロロパターン。
表題化合物を実施例104と同様にして、ただし工程(ii)において、1-(2-ブロモ-エトキシ)-2-メトキシ-エタンの代わりにトリフルオロ-メタンスルホン酸 2,2,2-トリフルオロ-エチルエステルを用いて製造した。MS (ES+): m/e = 503, クロロパターン。
DMF 10 ml中の1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 600 mgの溶液に、2-メトキシエタノール 0.9 ml、DCC 934 mgおよびDMAP 552mgを加えた。40℃で8時間撹拌した後、反応混合物を直接、CH2Cl2/MeOH/HOAc/H2O = 9/1/0.1/0.1を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、そして分取HPLC (C18逆相カラム、H2O/MeCN(0.1% TFAを含む)でグラジエント溶離)により精製した。生成物を含む画分を濃縮し、凍結乾燥した。残留物をCH2Cl2に溶解した。水を加え、混合物のpHを、1N NaOHを加えることによって pH 13 に調整した。相を分離し、有機相をNa2SO4上で乾燥した。濾過した後に溶媒を蒸発させて、残留物を水に溶解し、塩酸を添加後に凍結乾燥した。生成物をその塩酸塩として得た。
収量:345 mg、MS (ES+): m/e = 507, クロロパターン。
表題化合物を実施例106と同様にして、ただし2-メトキシエタノールの代わりに10当量のエタン-1,2-ジオールを用いて製造した。
MS (ES+): m/e = 493, クロロパターン。
表題化合物を実施例92と同様にして、ただしグリシン-イソプロピルエステル-ヒドロクロリドの代わりに[1,4]オキサゼパン ヒドロクロリドを用いて製造した。
MS (ES+): m/e = 532, クロロパターン。
表題化合物を実施例21と同様にして、ただし3-ブロモメチル-5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾールの代わりに1-ブロモメチル-3-メトキシ-ベンゼンを用いて製造した。MS (ES+): m/e = 401。
表題化合物を実施例107と同様にして、ただし1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸の代わりに1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を用いて製造した。
MS (ES+): m/e = 522, クロロパターン。
(i) 1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 tert-ブトキシカルボニルメチルエステル
表題化合物を実施例110と同様にして、ただし1 エタン-1,2-ジオールの代わりにヒドロキシ-酢酸 tert-ブチルエステルを用いて製造した。
TFA 20 ml中の1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 tert-ブトキシカルボニルメチルエステル 180 mgの溶液を、RTで20分間静置した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残留物を水に溶解し、塩酸を添加後凍結乾燥した。生成物をその塩酸塩として得た。
収量:145 mg
MS (ES+): m/e = 536, クロロパターン。
(i) 4-ヨード-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 ジエチルエステル
アセトニトリル 400 ml中の1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 ジエチルエステル 10 gの溶液に、硝酸セリウム(iv)アンモニウム(CAN) 13 gおよびヨウ素 7.17 g を加え、混合物を5時間還流加熱した。次いでRTに冷却後、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液 30mlを加えた。混合物を酢酸エチル (3x100 ml)で抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルのパッドを通して、ヘプタン/酢酸エチル 1:1で溶離させて濾過した。収量:13 g。
2,2,2-トリフルオロ-エタノール 5 ml中の4-ヨード-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 ジエチルエステル 1 g の溶液に、Cs2CO3 1.4 g、CuI56 mgおよび1,10-フェナントロリン 106 mgを加えた。反応混合物をマイクロ波照射下(100 W、CEM DiscoverTM 装置)で、4時間100℃で加熱した。次いで、エタノール中10 HCl (8M)を加え、この溶液をRTで撹拌した。16時間後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をDCMおよび水にとった。有機相を分離し、水層をDCM (2x50 ml)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取HPLC (C18逆相カラム、H2O/MeCN(0.1% TFAを含む)でグラジエント溶離)により精製した。生成物を含む画分を濃縮し、凍結乾燥して、白色固体を得た。収量:359 mg。
無水DMF 4 ml中の4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 ジエチルエステル 260mgの溶液に、アルゴン雰囲気下で、NaHの鉱油中60%懸濁液 33.5 mgを加えた。混合物を15分間RTで撹拌した。次いで、2-ブロモ-N-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アセトアミド209 mgを加え、混合物を2時間RTで撹拌した。真空中で濃縮した後、残留物を更に精製することなく、直接次の反応工程に付した。収量:400 mg。
THF 5 ml中の1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 ジエチルエステル 400mgの溶液に、1N NaOH 0.9mlを加えた。16時間静置した後、この溶液を、1N HClを用いてpH 1に酸性化した。沈殿した生成物を濾過により回収し、減圧下で乾燥した。収量:142 mg。
DCM 2 mlおよびNEt3 0.2 ml中の1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 100mgに、1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルアミン ジヒドロクロリド 128 mgおよびBOP-Cl 87 mgをRTで加え、混合物を16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取HPLC (C18逆相カラム、H2O/MeCN(0.1% TFAを含む)でグラジエント溶離)により精製した。生成物を含む画分を濃縮し、凍結乾燥して白色固体を得た。生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:10 mg MS (ES+): m/e = 575, クロロパターン。
(i) 5-ヒドロキシメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 エチルエステル
トリクロロメタン 16 ml中のプロパ-2-イン-1-オール 2 gおよびエチル ジアゾアセテート 3 gの溶液を、70℃で24時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上で、n-ヘプタン/酢酸エチル 1:1→1:2でグラジエント溶離させて精製した。生成物を含む画分を回収し、減圧下で濃縮した。収量:1.9 g。
DMF 5 ml中の5-ヒドロキシメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 エチルエステル 768mgの溶液に、イミダゾール 1.9 gおよびtert-ブチル-クロロ-ジフェニル-シラン 3.2 g をRTで加え、3時間撹拌した。次いで、水 10 mlを加え、混合物を酢酸エチル(2x30 ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過した。固体を減圧下で除去し、生成物を黄色油状物質として得た。収量:5 g。
DMF 10 ml中の5-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 エチル エステル 5 gの溶液に、Cs2CO3 4 gおよび2-ブロモ-N-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アセトアミド 3 g を加え、混合物を3時間撹拌した。次いで、水10mlを加え、混合物を酢酸エチル (2x50 ml)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。TLCおよびHPLC/MSで調べ、所望の生成物と、位置異性体である5-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)-2-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 エチルエステルとの1:1 混合物が存在することが分かった。この混合物をシリカゲル上で、n-ヘプタン/酢酸エチルのグラジエント溶離により精製し、速く溶離した、極性がより小さい異性体として、所望の生成物を得た。収量:2 g。
THF 10 ml中の5-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)-1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 エチルエステル 2 g の溶液に、KOH水溶液(10%) 7mlをRTで加え、混合物を16時間撹拌した。次いで、この溶液を、半濃縮した酢酸 10 mlを添加することにより酸性化し、酢酸エチル (3x50 ml)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。収量:1.8 g。
DCM 10 mlおよびNEt3 0.8 ml中の5-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)-1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 500mgに、1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルアミン ジヒドロクロリド 370 mgおよびBOP-Cl 208mgをRTで加え、混合物を16時間撹拌した。次いで、半濃縮したHCl 3mlを加え、混合物を2時間撹拌した。NaHCO3飽和水溶液で中性化した後、混合物を酢酸エチル (2x50 ml)およびDCM (1x50 ml)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLC (C18逆相カラム、H2O/MeCN(0.1% TFAを含む)でグラジエント溶離)により精製した。生成物を含む画分を濃縮し、凍結乾燥して、白色固体を得た。生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。収量:16 mg、MS (ES+): m/e = 435, クロロパターン。
実施例21または実施例51と類似の手順により、1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 エチルエステルから製造することができる。
実施例112に類似した手順を用いて、2,2-ジフルオロ-エタノールから製造することができる。
実施例21または実施例51に類似した手順を用いて、1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-4-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 エチルエステルから製造することができる。
実施例113に類似した手順を用いて、5-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)-2-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 エチルエステル から製造することができる。
Q. Y. Chenら, J. Fluorine Chem. (1989) 44, 433に記載された手順を用いて、2-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-5-ヒドロキシメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミドから製造することができる。
実施例103に類似した手順を用いて、トリフルオロ-メタンスルホン酸 2,2,2-トリフルオロ-エチルエステルから製造することができる。
実施例103に類似した手順を用いて、トリフルオロ-メタンスルホン酸 2,2-ジフルオロ-エチルエステルから製造することができる。
実施例103に類似した手順を用いて、トリフルオロ-メタンスルホン酸 2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-プロピルエステルから製造することができる。
実施例103に類似した手順を用いて、トリフルオロ-メタンスルホン酸 2,2-ジフルオロ-3-メトキシ-プロピルエステルから製造することができる。
実施例103に類似した手順を用いて、トリフルオロ-メタンスルホン酸 3-ジフルオロメトキシ-2,2-ジフルオロ-プロピルエステルから製造することができる。
実施例49に類似した手順を用いて、1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸から製造することができる。
実施例49に類似した手順を用いて、1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸およびメチル-シアナミド [R. Niwaら Chem. Pharm. Bull. (1996) 44, 2314に記載された手順を適用して製造できる]から製造することができる。
実施例49に類似した手順を用いて、1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸およびメチル-シアナミド[R. Niwaら Chem. Pharm. Bull. (1996) 44, 2314に記載された手順を適用して製造できる] から製造することができる。
実施例49に類似した手順を用いて、1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸および2,2,2-トリフルオロ-エチル-シアナミド [R. Niwaら Chem. Pharm. Bull. (1996) 44, 2314に記載された手順を適用して製造できる] から製造することができる。
実施例49に類似した手順を用いて、1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸および2,2,2-トリフルオロ-エチル-シアナミド [R. Niwaら Chem. Pharm. Bull. (1996) 44, 2314に記載された手順を適用して製造できる] から製造することができる。
実施例49に類似した手順を用いて、1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸および2,2-ジフルオロ-エチル-シアナミド [R. Niwaら Chem. Pharm. Bull. (1996) 44, 2314に記載された手順を適用して製造できる] から製造することができる。
実施例49に類似した手順を用いて、1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸および2,2-ジフルオロ-エチル-シアナミド [R. Niwaら Chem. Pharm. Bull. (1996) 44, 2314に記載された手順を適用して製造できる] から製造することができる。
実施例59に類似した手順を用いて、1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸から製造することができる。
実施例59に類似した手順を用いて、1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸およびO,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン [ M. Strasserら Helv. Chim. Acta (1988) 71, 1156またはP. Beakら J. Org. Chem. (1989) 54, 5574に記載された手順を適用して製造できる] から製造することができる。
実施例59に類似した手順を用いて、1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸およびO,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン [M. Strasserら Helv. Chim. Acta (1988) 71, 1156またはP. Beakら J. Org. Chem. (1989) 54, 5574に記載された手順を適用して製造できる ] から製造することができる。
実施例59に類似した手順を用いて、1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸およびO-メチル-N-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ヒドロキシルアミン [M. Strasserら Helv. Chim. Acta (1988) 71, 1156またはP. Beakら J. Org. Chem. (1989) 54, 5574に記載された手順を適用して製造できる ] から製造することができる。
実施例59に類似した手順を用いて、1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸およびO-メチル-N-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ヒドロキシルアミン [M. Strasserら Helv. Chim. Acta (1988) 71, 1156またはP. Beakら J. Org. Chem. (1989) 54, 5574に記載された手順を適用して製造できる ] から製造することができる。
実施例59に類似した手順を用いて、1-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルカルバモイル)-メチ
ル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸
およびN-(2,2-ジフルオロ-エチル)-O-メチル-ヒドロキシルアミン [M. Strasserら Helv.
Chim. Acta (1988) 71, 1156またはP. Beakら J. Org. Chem. (1989) 54, 5574に記載された手順を適用して製造できる ] から製造することができる。
実施例59に類似した手順を用いて、1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸およびN-(2,2-ジフルオロ-エチル)-O-メチル-ヒドロキシルアミン [M. Strasserら Helv. Chim. Acta (1988) 71, 1156またはP. Beakら J. Org. Chem. (1989) 54, 5574に記載された手順を適用して製造できる ] から製造することができる。
Q. Y. Chenら J. Fluorine Chem. (1989) 44, 433および実施例105に記載された手順を用いて、5-ヒドロキシ-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 エチルエステルから製造することができる。
Q. Y. Chenら J. Fluorine Chem. (1989) 44, 433および実施例105に記載された手順を用いて、5-ヒドロキシ-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 エチルエステルおよび3-ブロモメチル-5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾールから製造することができる。
実施例105に類似した手順を用いて、5-ヒドロキシ-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 エチルエステルおよびトリフルオロ-メタンスルホン酸 2,2-ジフルオロ-エチルエステルから製造することができる。
実施例105に類似した手順を用いて、5-ヒドロキシ-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 エチルエステル、3-ブロモメチル-5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾールおよびトリフルオロ-メタンスルホン酸 2,2-ジフルオロ-エチルエステルから製造することができる。
実施例105に類似した手順を用いて、5-ヒドロキシ-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 エチルエステルおよびトリフルオロ-メタンスルホン酸 2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-プロピルエステルから製造することができる。
実施例105に類似した手順を用いて、5-ヒドロキシ-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 エチルエステル、3-ブロモメチル-5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾールおよびトリフルオロ-メタンスルホン酸 2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-プロピルエステルから製造することができる。
実施例105に類似した手順を用いて、5-ヒドロキシ-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 エチルエステルおよびトリフルオロ-メタンスルホン酸 2,2-ジフルオロ-3-メトキシ-プロピルエステルから製造することができる。
実施例105に類似した手順を用いて、5-ヒドロキシ-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 エチルエステル、3-ブロモメチル-5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾールおよびトリフルオロ-メタンスルホン酸 2,2-ジフルオロ-3-メトキシ-プロピルエステルから製造することができる。
実施例105に類似した手順を用いて、5-ヒドロキシ-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 エチルエステルおよびトリフルオロ-メタンスルホン酸 3-ジフルオロメトキシ-2,2-ジフルオロ-プロピルエステルから製造することができる。
実施例105に類似した手順を用いて、5-ヒドロキシ-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 エチルエステル、3-ブロモメチル-5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾールおよびトリフルオロ-メタンスルホン酸 3-ジフルオロメトキシ-2,2-ジフルオロ-プロピルエステルから製造することができる。
第Xa因子または第VIIa因子または他の酵素、例えばトロンビン、プラスミンまたはトリプシンを阻害する式I、IbおよびIcの化合物の能力を、酵素活性を50%阻害する式I、IbおよびIcの化合物の濃度、即ち阻害定数Kiに関するIC50値を測定することにより評価できる。精製された酵素を発色アッセイにおいて使用した。基質の加水分解速度を50%低下させる阻害剤の濃度は、式I、IbおよびIcの化合物濃度の対数値に対する加水分解の相対速度(非阻害コントロールとの比較)をプロットして、直線回帰により求めた。阻害定数Kiを計算するために、式:
Ki=IC50/{1+(基質濃度/Km)}
[式中、Kmはミカエリス−メンテンの定数 (Chen and Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22
(1973) 3099-3108; I. H. Segal, Enzyme Kinetics, 1975, John Wiley & Sons, New York, 100-125;これらは参照により本明細書に加入される)である]を用いて、IC50値を基質との競合について補正した。
第Xa因子活性の阻害を決定するためのアッセイにおいて、TBS-PEG緩衝液(50mM トリス-HCl、pH7.8、200mM NaCl、0.05%(w/v)PEG-8000、0.02%(w/v)NaN3)を用いた。コスターハーフエリアマイクロタイタープレートの適切なウェル中で、TBS-PEG中ヒト第Xa因子(Enzyme Research Laboratories, Inc.; South Bend, Indiana)25μL;TBS-PEG中10%(v/v)DMSO(非阻害コントロール)またはTBS-PEG中10%(v/v)DMSO中に種々の濃度で希釈した試験化合物40μL;およびTBS-PEG中の基質S-2765(N(α)-ベンジルオキシカルボニル-D-Arg-Gly-L-Arg-p-ニトロアニリド;Kabi Pharmacia, Inc.; Franklin, Ohio)を混合することにより決定した。
アッセイは式I、IbおよびIcの化合物と酵素を10分間プレインキュベートすることにより行なった。次に基質を添加し、最終容量100μLとして、アッセイを開始した。発色基質加水分解の初期速度を、タイムコースの直線部分(通常は基質添加の1.5分後)の間に、25℃でBio-tek Instrumentsのキネティックプレートリーダー(Ceres UV900Hdi)を用いて、405nmにおける吸光度の変化により測定した。酵素濃度は0.5nM、基質濃度は140μMとした。
第VIIa因子/組織因子活性に関する阻害活性を、本質的に既に報告されている発色アッセイを用いて決定した(J. A. Ostremら, Biochemistry 37 (1998) 1053-1059、これは参照により本明細書に加入される)。キネティックアッセイを、キネティックプレートリーダー(Molecular Devices Spectramax 250)を用いてハーフエリアマイクロタイタープレート(Costar Corp., Campridge, Massachusetts)中25℃で行なった。典型的なアッセイでは、ヒト第VIIa因子25μLおよびTF(5nMおよび10nM、各終濃度)を10% DMSO/TBS-PEG緩衝液(50mMトリス、15mM NaCl、5mM CaCl2、0.05% PEG 8000、pH8.15)中の阻害剤希釈物40μLと混合したものを用いた。15分間のプレインキュベートの後、発色基質S-2288(D-Ile-Pro-Arg-p-ニトロアニリド、Pharmacia Hepar Inc., 500μM終濃度)35μLを添加することによりアッセイを開始した。結果(第Xa因子の阻害に対する阻害定数Ki(FXa))を表1に示す。
Claims (5)
- 式Ib
式Ic
式中、
R 0 はチエニル、チアジアゾリル、イソオキサゾリルおよびチアゾリルの群より選択されるヘテロシクリルであり、ここで該ヘテロシクリルはチエニル、2-チエニルおよび3-チエニルの群より選択される残基により置換されており、ここで該残基は非置換であるかまたは互いに独立してR 8 によりモノ−またはジ置換されており、
R 8 はF、Cl、Br、-OCH 3 、-C(O)-NH 2 または-O-CF 3 であり、
Qはメチレンまたはエチレンであり、
R1は水素原子または-(C1-C2)-アルキルであり、
R2は直接結合または-(C1-C2)-アルキレンであり、
R 14 はフッ素、塩素、-(C1-C4)-アルキルまたは-NH2であり、
Vは、
1. ピペリジンの環式残基、
ここで該環式残基は非置換であるかまたは互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、または
2. フェニル、ここでフェニルは非置換であるかまたは互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
であり、
Gは直接結合、-(CH2)m-、または-(CH2)m-NR10-であり、
mは0、1、2、3または4の整数であり、
Mは、
1. 水素原子、
2. ヘテロシクリル、ここでヘテロシクリルは、1,4-ジアゼパン、ケトモルホリン、チオフェン、ピリダゾン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、ピリドニル、イミダゾール、ピリダジン、ピラジン、1,2,3-トリアジン、1,2,4-トリアジン、1,3,5-トリアジン、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、テトラジン、テトラゾール、1,2-ジアゼピン、1,3-ジアゼピン、1,4-ジアゼピン、アゼピン、ケトピペラジン、オキサゾール、イソオキサゾール、イソオキサゾリジン、2-イソオキサゾリン、モルホリン、チアゾール、イソチアゾール、テトラヒドロピラン、1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリダジニル、チアジアゾールまたはチオモルホリンから誘導され得る群より選択される残基であり、ここで該ヘテロシクリルは非置換であるかまたは互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
3. -(C1-C6)-アルキル、ここでアルキルは非置換であるかまたは互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、または
4. (C3-C6)-シクロアルキル、
であり、
R3およびR4は互いに独立して同じかまたは異なって、そして
1) 水素原子、
2) ハロゲン、
3) -(C1-C4)-アルキル、ここでアルキルは非置換であるかまたは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
4) -(C1-C3)-ペルフルオロアルキル、
5) フェニル、ここでフェニルは非置換であるかまたは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
6) -(C0-C4)-アルキレン-O-R19、ここでR19は
a) 水素原子、
b) -(C1-C4)-アルキル、ここでアルキルは非置換であるかまたは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、または
c) フェニル、ここでフェニルは非置換であるかまたは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
d) -CF3、または
e) -CHF2、である、
7) -CN、
8) -NR10-SO2-R10、
9) -SOs-R11、ここでsは1または2である
10) -SOt-N(R11)-R12、ここでtは1または2である、
11) -(C0-C4)-アルキレン-C(O)-R11、
12) -(C0-C4)-アルキレン-C(O)-O-R11、
13) -(C0-C4)-アルキレン-C(O)-N(R11)-R12、
14) -(C0-C4)-アルキレン-N(R11)-R12、
15) -(C0-C2)アルキレン-C(O)-O-(C2-C4)-アルキレン-O-C(O)-(C1-C4)-アルキル、
16) -C(O)-O-C(R15,R16)-O-C(O)-R17、
17) -(C0-C2)アルキレン-C(O)-O-(C2-C4)-アルキレン-O-C(O)-O-(C1-C6)-アルキル、
18) -C(O)-O-C(R15,R16)-O-C(O)-O-R17、
19) -(C0-C4)-アルキレン-(C3-C6)-シクロアルキル、ここでシクロアルキルは非置換であるかまたは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
20) -(C0-C3)-アルキレン-O-CH2-CF2-CH2-O-(C0-C3)-アルキル、
21) -(C0-C3)-アルキレン-O-CH2-CF2-CF2-CH2-O-(C0-C3)-アルキル、
22) -(C0-C3)-アルキレン-O-CH2-(C1-C3)-ペルフルオロアルキレン-CH2-OH、または
23) 次のものから選択される残基
であり、
R11およびR12は互いに独立して同じかまたは異なって、そして
1) 水素原子、
2) -(C1-C4)-アルキル、ここでアルキルは非置換であるかまたは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
3) -(C0-C6)-アルキル-(C3-C6)-シクロアルキル、
4) -O-R17、または
5) -(C0-C6)-アルキル-(C4-C15)-ヘテロシクリル、ここでアルキルおよびヘテロシクリルは互いに独立して非置換であるかまたはR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されており、そしてここでヘテロシクリルはアゼチジン、シクロプロピル、シクロブチル、4,5-ジヒドロ-オキサゾール、イミダゾリジン、モルホリン、(1,4)-オキサゼパン、オキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、チアゾリジンまたはチオモルホリンからなる群より選択される、
であるか、または
R11およびR12はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、シクロプロピル、シクロブチル、4,5-ジヒドロ-オキサゾール、イミダゾリジン、モルホリン、(1,4)-オキサゼパン、1,4-オキサゼピン、オキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、チアゾリジンまたはチオモルホリンからなる群より選択される複素環式環を形成し、
R13は、フッ素、-CN、=O、-OH、-CF3、-C(O)-O-R10、-C(O)-N(R10)-R20、-N(R10)-R20、-(C3-C6 )-シクロアルキル、-(C0-C3)-アルキレン-O-R10、-Si-(CH3)3、-S-R10、-SO2-R10、-(C1-C3)-ペルフルオロアルキル、または次のものから選択される残基
であり、
R10およびR20は互いに独立して水素、-(C1-C4)-アルキルまたは-(C1-C3)-ペルフルオロアルキルであり、
R15およびR16は互いに独立して水素、-(C1-C4)-アルキルであるか、または一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルからなる群より選択される環を形成し、ここで各環は非置換であるかまたはR10により1〜3回置換されており、そして
R17は-(C1-C6)-アルキル、-(C1-C6)-アルキル-OH、-(C1-C6)-アルキル-O-(C1-C6)-アルキル、-(C3-C8)-シクロアルキル、-(C1-C6)-アルキル-O-(C1-C8)-アルキル-(C3-C8)-シクロアルキル、-(C1-C6)-アルキル-(C3-C8)-シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキル環は非置換であるかまたは-OH、-O-(C1-C4)-アルキルまたはR10により1、2または3回置換されている。 - 式Ib若しくは式Icにおいて、
R 1 は水素原子であり、
R2は直接結合またはメチレンであり、
R14はフッ素、塩素、メチル、エチルまたは-NH2であり、
Vは、
1. ピペリジンの環式残基、
ここで該環式残基は非置換であるかまたは互いに独立してR14によりモノ−またはジ置換されている、または
2. フェニル、ここでフェニルは非置換であるかまたは互いに独立してR14によりモノ−またはジ置換されている、
であり、
Gは直接結合、-(CH2)m-または-(CH2)m-NR10-であり、
mは0、1または2の整数であり、
Mは水素原子、(C2-C4)-アルキル、アゼピニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イミダゾリル、ケトモルホリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジル、ピロリジニル、1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリダジニル、またはテトラヒドロピラニルであり、ここでこれらの残基は非置換であるかまたは互いに独立してR14によりモノ−またはジ置換されており、
R3およびR4は互いに独立して同じかまたは異なって、そして
1) 水素原子、
2) フッ素、塩素、
3) -(C1-C4)-アルキル、ここでアルキルは非置換であるかまたは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
4) -(C1-C3)-ペルフルオロアルキル、
5) フェニル、ここでフェニルは非置換であるかまたは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
6) -(C0-C2)-アルキレン-O-R19、ここでR19は
a) 水素原子、
b) -(C1-C4)-アルキル、ここでアルキルは非置換であるかまたは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
c) フェニル、ここでフェニルは非置換であるかまたは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
d) -CF3、または
e) -CHF2、である、
7) -CN、
8) -NR10-SO2-R10、
9) -SOs-R11、ここでsは1または2である、
10) -SOt-N(R11)-R12、ここでtは1または2である、
11) -(C0-C4)-アルキレン-C(O)-R11、
12) -(C0-C4)-アルキレン-C(O)-O-R11、
13) -(C0-C4)-アルキレン-C(O)-N(R11)-R12、
14) -(C0-C4)-アルキレン-N(R11)-R12、
15) -(C0-C2)アルキレン-C(O)-O-(C2-C4)-アルキレン-O-C(O)-(C1-C4)-アルキル、
16) -C(O)-O-C(R15,R16)-O-C(O)-R17、
17) -(C0-C2)アルキレン-C(O)-O-(C2-C4)-アルキレン-O-C(O)-O-(C1-C6)-アルキル、
18) -C(O)-O-C(R15,R16)-O-C(O)-O-R17、
19) -(C0-C3)-アルキレン-(C3-C6)-シクロアルキル、ここでシクロアルキルは非置換であるかまたは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
20) -(C0-C3)-アルキレン-O-CH2-CF2-CH2-O-(C0-C3)-アルキル、
21) -(C0-C3)-アルキレン-O-CH2-CF2-CF2-CH2-O-(C0-C3)-アルキル、
22) -(C0-C3)-アルキレン-O-CH2-(C1-C3)-ペルフルオロアルキレン-CH2-OH、または
23) 次のものから選択される残基
であり、
R11およびR12は互いに独立して同じかまたは異なって、そして
1) 水素原子、
2) -(C1-C4)-アルキル、ここでアルキルは非置換であるかまたは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されている、
3) -(C0-C6)-アルキル-(C3-C6)-シクロアルキル、
4) -O-R17、または
5) -(C0-C6)-アルキル-ヘテロシクリル、ここでアルキルおよびヘテロシクリルは互いに独立して非置換であるかまたはR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換されており、そしてここでヘテロシクリルはアゼチジン、イミダゾリジン、モルホリン、(1,4)-オキサゼパンまたはピロリジンの群より選択される、
であるか、または
R11およびR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、イミダゾリジン、モルホリン、(1,4)-オキサゼパン、1,4-オキサゼピン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジンまたはチオモルホリンの群より選択される環を形成することができ、
R13はフッ素、-CN、=O、-OH、-CF3、-C(O)-O-R10、-C(O)-N(R10)-R20、-N(R10)-R20、-(C3-C6)-シクロアルキル、-(C0-C3)-アルキレン-O-R10、-Si-(CH3)3、-S-R10、-SO2-R10、-(C1-C3)-ペルフルオロアルキルであるか、または次のもの
から選択される残基
であり、
R10およびR20は互いに独立して水素、-(C1-C4)-アルキルまたは-(C1-C3)-ペルフルオロアルキルであり、
R15およびR16は互いに独立して水素、-(C1-C4)-アルキルであるか、または一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルの群より選択される環を形成し、ここで各環は非置換であるかまたはR10により1〜3回置換されており、
そして
R17は-(C1-C6)-アルキル、-(C1-C6)-アルキル-OH、-(C1-C6)-アルキル-O-(C1-C6)-アルキル、-(C3-C8)-シクロアルキル、-(C1-C6)-アルキル-O-(C1-C8)-アルキル-(C3-C8)-シクロアルキル、-(C1-C6)-アルキル-(C3-C8)-シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキル環は非置換であるか、または-OH、-O-(C1-C4)-アルキルまたはR10により1、2または3回置換されている、
請求項1に記載の化合物、その全ての立体異性体または該立体異性体のいかなる配合比の混合物、またはその生理学的に忍容性のある塩。 - 化合物が次のものである請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物:
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-チオフェン-2-イル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-チオフェン-2-イル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-プロピル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
5-tert-ブチル-2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
5-tert-ブチル-1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-4-シアノ-5-プロピル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-4-シアノ-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-4-シアノ-5-チオフェン-2-イル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-4-シアノ-5-チオフェン-2-イル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
2-[2-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-チアゾール-4-イルメチル]-5-チオフェン-2-イル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[2-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-チアゾール-4-イルメチル]-5-チオフェン-2-イル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-チオフェン-2-イル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イルメチル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-チオフェン-2-イル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イルメチル)-アミド、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-チオフェン-2-イル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルメチル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-チオフェン-2-イル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルメチル)-アミド、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-チオフェン-2-イル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-チオフェン-2-イル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 メチルエステル、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 メチルエステル、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 エチルエステル、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 エチルエステル、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(モルホリン-4-カルボニル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(モルホリン-4-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 3-ジメチルアミド 5-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド]、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 5-ジメチルアミド 3-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド]、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 3-[(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド] 5-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド]、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 5-[(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド] 3-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド]、
{[1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、
{[2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
硫酸 モノ-(2-{[1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-エチル) エステル、
硫酸 モノ-(2-{[2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-エチル) エステル、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 5-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド] 3-[(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミド]、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 3-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド] 5-[(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミド]、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 3-[ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミド] 5-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド]、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 5-[ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミド] 3-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド]、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 3-[(4,5-ジヒドロ-オキサゾール-2-イル)-アミド] 5-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド]、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 5-[(4,5-ジヒドロ-オキサゾール-2-イル)-アミド] 3-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド]、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-[3-(2-ヒドロキシ-エチル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボニル]-2H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-[3-(2-ヒドロキシ-エチル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボニル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(2-メトキシメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(2-メトキシメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
{[1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-メチル-アミノ}-酢酸、
{[2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-メチル-アミノ}-酢酸、
1-[1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-ピペリジン-4-カルボン酸 エチルエステル、
1-[2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-ピペリジン-4-カルボン酸 エチルエステル、
1-[1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-アゼチジン-2-カルボン酸、
1-[2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-アゼチジン-2-カルボン酸、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(チオモルホリン-4-カルボニル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(チオモルホリン-4-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-ピロリジン-2-カルボン酸、
1-[2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-ピロリジン-2-カルボン酸、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボニル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボニル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
5-(2,5-ビス-メトキシメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
5-(2,5-ビス-メトキシメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-カルボニル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
5-(8-アザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボニル)-2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
5-(8-アザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボニル)-1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(3-メタンスルホニル-ピロリジン-1-カルボニル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(3-メタンスルホニル-ピロリジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 3-[(1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-1-チオフェン-3-イル)-メチル-アミド] 5-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド]、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 5-[(1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-1-チオフェン-3-イル)-メチル-アミド] 3-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド]、
1-[1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-アゼチジン-3-カルボン酸、
1-[2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-アゼチジン-3-カルボン酸、
5-(アゼチジン-1-カルボニル)-2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
5-(アゼチジン-1-カルボニル)-1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(3-オキソ-ピペラジン-1-カルボニル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(3-オキソ-ピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボニル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-([1,4]オキサゼパン-4-カルボニル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-([1,4]オキサゼパン-4-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-カルボニル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(2-トリフルオロメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(2-トリフルオロメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(2,2-ジメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(2,2-ジメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 5-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド] 3-[(2-スルファモイル-エチル)-アミド]、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 3-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド] 5-[(2-スルファモイル-エチル)-アミド]、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 3-シクロプロピルアミド 5-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド]、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 5-シクロプロピルアミド 3-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド]、
{[1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-メタンスルホン酸、
{[2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-メタンスルホン酸、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 3-シクロブチルアミド 5-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド]、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 5-シクロブチルアミド 3-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド]、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 5-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド] 3-[(2-メトキシ-エチル)-アミド]、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 3-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド] 5-[(2-メトキシ-エチル)-アミド]、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(ピロリジン-1-カルボニル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(ピロリジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(シアナミド-1-カルボニル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(シアナミド-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
リン酸 モノ-(2-{[1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-エチル) エステル、
リン酸 モノ-(2-{[2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-エチル) エステル、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 ビス-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド]、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-4-シアノ-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-4-シアノ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
3-{[1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 5-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド] 3-(メトキシ-アミド)、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 3-カルバモイルメチル-アミド 5-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド]、
{[1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸 エチルエステル、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 3-[(3-ヒドロキシ-プロピル)-アミド] 5-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド]、
1-[1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-(2S)-アゼチジン-2-カルボン酸、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(2S,2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-2S-ピロリジン-2-カルボン酸、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(2S,2-メトキシメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
5-(2R,5R,2,5-ビス-メトキシメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 3-[(4,5-ジヒドロ-オキサゾール-2-イル)-アミド] 5-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド]、
1-[1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-ピペリジン-4-カルボン酸 エチルエステル、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 5-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド] 3-[(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミド]、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボニル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 5-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド] 3-{[2-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-エチル]-アミド}、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 5-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド] 3-[(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド]、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 3-[(1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-1-チオフェン-3-イル)-アミド]5-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド]、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 5-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド] 3-{[3-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル]-アミド}、
5-(アゼチジン-1-カルボニル)-2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(チアゾリジン-3-カルボニル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
2-{[1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-3,3,3-トリフルオロ-プロピオン酸、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 5-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド] 3-トリメチルシラニルメチル-アミド、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-[4-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-メタンスルホニルアミノカルボニル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-カルボニル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-フラン-2-イル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸、
5-(アゼチジン-1-カルボニル)-1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 3-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド] 5-[(2-スルファモイル-エチル)-アミド]、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 3-[ビス-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド] 5-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド]、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸 3-[(2-ヒドロキシ-1,1-ビス-ヒドロキシメチル-エチル)-アミド] 5-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド]、
{[1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸 イソプロピルエステル、
2-{[1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-3-メチル-酪酸 エチルエステル、
2-{[1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-3-メチル-酪酸、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-フラン-2-イル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 [4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-ヒドロキシメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 [4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシメチル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
2-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(2-メトキシ-エトキシメチル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 2-ヒドロキシ-エチルエステル、または
1-[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-イソオキサゾール-3-イルメチル]-5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 カルボキシメチルエステル。
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