DE69814167T2 - Imidazolderivate mit farnesyltransferase hemmenden eigenschaften und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Imidazolderivate mit farnesyltransferase hemmenden eigenschaften und verfahren zu ihrer herstellung Download PDF

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues durch die folgende Formel (I) dargestelltes Imidazolderivat, welches eine Inhibitoraktivität gegenüber Farnesyltransferase besitzt:
    Figure 00010001
    in welcher A, n1 und Y wie unten beschrieben definiert sind, oder pharmazeutisch akzeptable Salze oder Isomere davon.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I), Zwischenprodukte, die bei der Herstellung der Verbindung der Formel (I) verwendet werden, und eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche die Verbindung der Formel (I) als einen aktiven Bestandteil enthält.
  • Hintergrund des Fachgebietes
  • Säugetier-Ras-Proteine fungieren als molekulare Schalter bei den Signalereignissen im Zusammenhang mit Zellwachstum und -differenzierung. Die ras-Protoonkogenfamilie besteht aus drei Mitgliedern, N-, K- und H-ras, welche in hohem Maße homologe 4 Arten von Proteinen ko dieren; d. h. H-, N-ras-Proteine mit 189 Resten und zwei isomorphe K-ras-4B- und K-ras-4A-Proteine mit 188 bzw. 189 Resten. Die chemische Basis für den Schaltungsmechanismus beinhaltet eine Cyclisierung des Proteins zwischen dem inaktiven (off) Guanosindiphosphat-(GDP)-gebundenen Zustand und dem aktiven (on) Guanosintriphosphat-(GTP)-gebundenen Zustand (Bourne, H. R.; Sanders, D. A.; McCormick F.; Nature, 1991, 349, 117). Biochemische und Strukturuntersuchungen haben gezeigt, dass punktuelle Mutationen der Reste 12, 13 und 61, welche in Nachbarschaft der Phosphorylbasis von GTP positioniert sind, die zur Abnahme der Guanosintriphosphataktivität führen, im Zusammenhang stehen mit vielen Krebsformen beim Menschen, insbesondere Bauchspeicheldrüsenkrebs, Harnblasenkrebs, Dickdarmkrebs usw. (Bos, J. L., Cancer Res., 1989, 49, 4682).
  • Ras-Protein wird als eine cytosolische Vorläuferverbindung syntthetisiert, die nach einer Reihe von posttranslationalen Modifikationen letztendlich an der cytoplasmatischen Oberfläche der Plasmamembran lokalisiert ist (Gibbs, J. B., Cell 1991, 65, 1). Diese Reihe von biochemischen Modifikationen, durch Verändern des elektrischen Ladungszustandes oder der räumlichen Struktur zur Erhöhung der Hydrophobizität, erlaubt es dem Ras-Protein leichter an eine Zellmembran zu binden. Der erste und obligatorische Schritt in der Reihe ist die Addition der Farnesylgruppierung an den Cysteinrest des C-terminalen CAAX-Motivs (C, Cystein; A, üblicherweise aliphatischer Rest; X, beliebige andere Aminosäure) in einer Reaktion, die durch Farnesylproteintranferase (FTase) katalysiert wird. Diese Modifikation ist wesentlich für die Ras-Funktion, was demonstriert wird durch die Unfähigkeit von Ras-Mutanten, denen das C-terminale Cystein fehlt, um farnesyliert zu werden, an das Plasma zu lokalisieren und Säugetierzellen in Kultur zu transformieren (Hancock, J.
  • F., Magee, A. I., Childs, J. E., Marshall, C. J., Cell 1989, 57, 1167). Die nachfolgenden posttranslationalen Modifikationen, Spaltung des AAX-Rests, Carboxylmethylierung des farnesylierten Cysteins und Palmitoylierung des Cysteins, das oberhalb des CAAX-Motivs angeordnet ist, zu H- und N-ras-Proteinen sind nicht obligatorisch für eine Ras-Membranassoziierungs- oder Zelltransformierungsaktivität. Interessanterweise besitzt K-ras-4B, das von Hund N-ras verschieden ist, eine multiple Lysin-reiche Region, die polybasische Domäne genannt wird, und kein Cystein, was erforderlich ist für eine Palmitoylierung, wodurch es dem farnesylierten ras-Protein erleichtert wird, an eine anionische Lipidschicht der Zellmembran zu binden. Die Inhibitoren von FTase, welche die obligatorischen Modifikationen katalysieren, wurden daher als Antikrebsmittel für Tumore vorgeschlagen, bei denen Ras-Onkogen zur Transformation beiträgt (Buses, J. E. et al1., Chemistry & Biology, 1995, 2, 787). Eine Anzahl an vor kurzem identifizierten FTase-Inhibitoren demonstrierten eine potente und spezifische Fähigkeit zur Blockierung der Ras-Farnesylierung, Signalisierung und Transformation zu transformierten Zellen und Tumorzelllinien sowohl in vitro als auch in Tiermodellen (Kohl. N. E. et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994, 91, 9141; Kohl, N. E. et al., Nature Medicine, 1995, 1 792).
  • Die meisten der Inhibitoren betreffen jedoch in Natur mimisch und peptidisch das CAAX-Motiv als Ras-Substrat oder enthalten eine Sulfhydrylgruppe (US-Patent Nr. 5,141,851; Kohl, N. E. et. al., Science, 1993, 260, 1934; PCT/US95/12224, Graham et al.; Sebti, S. M. et. al., J. Biol. Chem., 1995. 270, 26802; James, G. L. et al., Science, 1993, 260, 1937; Bishop, W. R. et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 30611). Kürzlich wurde ein neuer Typ eines peptidomimetischen Inhibitors berichtet, der den katalytischen Schritt der FTase imitiert (Poulter, C. D. et al., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 8761). Die chemische Basis des Inhibitordesigns bezieht sich auf den Reaktionsmechanismus. Das heißt, ein Transferieren einer Phenylgruppe durch das Enzym ist eine elektrophile Verdrängung und die Reaktion erfordert eine (+) Ladung in einem Übergangszustand.
  • Diese zuvor beschriebenen Inhibitoren besitzen jedoch eine eingeschränkte Aktivität und Selektivität für eine Inhibierung der onkogenischen Funktion von Ras-Proteinen, insbesondere K-ras-4B, welches sich als das üblichste beim Krebs beim Menschen erwies. Daher ist ein neuer Inhibitor erforderlich, der die Fähigkeit einer wirksamen Inhibierung der Ras-Aktivität besitzt.
  • Im Hinblick auf die Restenose und vaskulär proliferierende Erkrankungen wurde gezeigt, dass die Inhibierung von zellulärer ras eine glatte Muskelproliferation nach einer Gefäßverletzung in vivo verhindert (Indolfi C. et al., Nature Med., 1995, 1(6), 541–545). Dieser Bericht unterstützt die Rolle dieser Farnesyltransferaseinhibitoren bei dieser Erkrankung, welche die Inhibierung der Ansammlung und Proliferation von glatter Gefäßmukulatur zeigt.
  • Inhibitoren von Farnesylproteintransferase, welche 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppen umfassen, werden offenbart in WO-A1-9736585, WO-A1-9736876, WO-A1-9736901, WO-A1-9736891, WO-A1-9639137, WO-A1-9736896, wo IC50-Werte der FPT-Inhibitoraktivität von ungefähr 50 μM aufgezeigt werden.
  • In EP-A1-300688 werden Pyrrolderivate beschrieben, die als Herzmittel verwendet werden können. Diese Verbindungen umfassen auch Pyrrolderivate, die mit Imidazol substituiert sind.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben Untersuchung zur Entwicklung einer Verbindung durchgeführt, die strukturelle Charakteristiken besitzt, welche einen Zwischenzustand der katalytischen Reaktion von FTase imitiert, und als Ergebnis gefunden, dass Imidazolderivate gemäß der vorliegenden Erfindung das Enzym stark inhibieren können.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es daher ein Imidazolderivat der Formel (I), das die Aktivität von FTase inhibiert, ein Verfahren zu dessen Herstellung und ein Zwischenprodukt, das effektiv zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) verwendet werden kann, zur Verfügung zu stellen.
  • Ein anderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen, welche die Verbindung der Formel (I) als einen aktiven Bestandteil enthält.
  • Beste Weise zur Durchführung der Erfindung
  • Der erste Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es ein durch die folgende Formel (I) dargestelltes Imidazolderivat, das die Aktivität von Farnesyltransferase inhibiert:
    Figure 00050001
    in welcher
    n1 für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht,
    A für Wasserstoff; geradkettiges oder verzweigtes C1-C10-Alkyl, das gegebenenfalls mit C3-C7-Cycloalkyl oder niederem Alkoxy substituiert sein kann; oder einen Rest steht, der aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist:
    Figure 00060001
    wobei
    R1 und R1' unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Aminothiocarbonyl, niederes Alkoxy, Phenoxy, Phenyl, Benzyloxy oder niederes Alkyl, das gegebenenfalls mit C3-C6-Cycloalkyl substituiert sein kann, darstellt,
    R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellt, oder -E-F darstellt, wobei E gleich -CH2-, -C(O)- oder -S(O)2- ist und F gleich Wasserstoff; niederes Alkyl, welches gegebenenfalls mit Phenoxy oder Biphenyl substituiert sein kann; niederes Alkoxy, welches gegebenenfalls mit Aryl substituiert sein kann; Phenyl; Benzyl; Benzyloxy oder Amino, welches gegebenenfalls mit niederem Alkyl, Benzyl oder C5-C6-Cycloalkyl substituiert sein kann, ist,
    R3 für Wasserstoff, niederes Alkyl oder Phenyl steht,
    R4 für einen Rest steht, der aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist:
    Figure 00060002
    wobei
    n2 und n3 unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3 oder 4 bezeichnen,
    R5 und R9 unabhängig voneinander für Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Phenoxy, Phenyl, Hydroxy oder Halogen stehen,
    R6 und R8 unabhängig voneinander für Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Phenoxy, Phenyl, Cyano, Hydroxy oder Halogen stehen,
    R7 für Wasserstoff; niederes Alkyl, welches gegebenenfalls mit C3-C6-Cycloalkyl substituiert sein kann; niederes Alkoxy; Hydroxy; C3-C6-Cycloalkyl; Di(niederes alkyl)anino; Phenyl; Phenoxy oder Halogen steht,
    R10 für Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy steht,
    Y für einen Rest steht, der aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist:
    Figure 00070001
    wobei
    X für O oder S steht,
    B für Wasserstoff oder niederes Alkyl, welches gegebenenfalls subbstituiert sein kann mit Hydroxy, Mercapto, niederem Alkoxy, niederem Alkylthio oder Aryl, steht,
    C für Wasserstoff oder niederes Alkyl, welches gegebenenfalls mit Aryl subbstituiert sein kann, steht oder für einen Rest steht, der aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist:
    Figure 00080001
    wobei
    R11 und R12 unabhängig voneinander für Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen, Cyano, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Aminothiocarbonyl, Hydroxy, Phenyl oder Phenoxy stehen,
    R13 und R14 unabhängig voneinander für Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl oder -⧘-(CH2)n4-X-R15 stehen, wobei X wie zuvor beschrieben definiert ist, n4 eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist und R15 gleich niederes Alkyl ist,
    D für einen Aminosäurerest oder einen niederen Alkylester eines Aminosäurerestes steht oder für einen Rest steht, der aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist:
    Figure 00080002
    wobei
    R10 wie zuvor beschrieben definiert ist,
    Q für O, S, S=O oder SO2 steht,
    Z für O, S, S=O, SO2, C=O oder C=S steht oder für CH-R20 oder NR20 steht (wobei R20 gleich Wasserstoff, niederes Alkyl oder Hydroxy ist),
    n5 eine ganze Zahl von 1 bis 3 bezeichnet,
    R16 und R17 unabhängig voneinander für Wasserstoff; Aryl; niederes Alkyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann mit Aryl oder Cyanoaryl; oder -⧘-(CH2)n4-Q-1R10 stehen, wobei n4, Q und R wie zuvor beschrieben definiert sind,
    R18 und R19 unabhängig voneinander für Wasserstoff; Halogen; Hydroxy; Cyano; niederes Alkyl; niederes Alkoxy; Alkoxyalkyl; Alkylthio; Hydroxycarbonyl; Aminocarbonyl; Aminothiocarbonyl; Alkylsulfonyl; Alkylthioalkyl; Alkylthioalkyloxy; Aryl oder Oxy, Thio, Sulfonyl oder niederes Alkyl, substituiert mit Aryl, stehen,
    G für einen Rest steht, der aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist:
    Figure 00090001
    wobei
    R11 und R12 wie zuvor beschrieben definiert sind,
    I für niederes Alkoxy steht oder für einen Rest steht, der aus der folgenden Gruppe ausgewählt
    Figure 00090002
    wobei
    R16, R17 und Z wie zuvor beschrieben definiert sind,
    L für einen Rest steht, der aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist:
    Figure 00090003
    wobei Z und Q wie zuvor beschrieben definiert sind, vorausgesetzt, daß
    • (1) n2 von 0 verschieden ist, wenn R3 gleich Wasserstoff ist, und
    • (2) Y von
      Figure 00100001
      verschieden ist, wenn A gleich
      Figure 00100002
      ist, oder pharmazeutisch akzeptable Salze oder Isomere davon zur Verfügung zu stellen.
  • Im speziellen besitzt die Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung eine völlig andere Struktur als die bekannten Inhibitoren für Farnesyltransferase und beinhaltet darüber hinaus nie die Thiolgruppierung.
  • Bei den Definitionen für die Substituenten der Verbindung der Formel (I), bedeutet der Begriff "niederes Alkyl" ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, welches Methyl, Ethyl, Isopropyl, Isobutyl und t-Butyl einschließt.
  • Da die Verbindung der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung in Abhängigkeit von den Substituenten asymmetrische Kohlenstoffatome besitzen kann, kann sie in der Form eines R- oder S-Isomers, Racemats oder Mischungen davon vorliegen. Die vorliegende Erfindung umfasst daher auch alle diese Stereoisomeren und deren Mischungen.
  • Die Verbindung der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung kann auch ein pharmazeutisch akzeptables Salz bilden. Solche Salze umfassen ein nichttoxisches Säureadditionssalz, das ein pharmazeutisch akzeptables Anion enthält, zum Beispiel ein Salz mit anorganischen Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, usw., ein Salz mit organischen Carbonsäuren wie Wein säure, Ameisensäure, Zitronensäure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure, Glucconsäure, Benzoesäure, Milchsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Asparaginsäure usw., oder ein Salz mit Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure usw.; Basenadditionssalz, zum Beispiel ein Salz mit Pyridin oder Ammoniak; und Metalladditionssalz, zum Beispiel ein Salz mit Alkalimetall oder Erdalkalimetall wie ein Lithiumsalz. Ferner umfasst die vorliegenden Erfindung ein Solvat der Verbindung der Formel (I) wie ein Alkoholat oder Hydrat davon. Sie können mittels herkömmlicher Verfahren hergestellt werden.
  • Unter den Verbindung der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen die bevorzugten Verbindungen solche, bei denen
    n1 für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht,
    A für Wasserstoff; geradkettiges oder verzweigtes C1-C10-Alkyl, das gegebenenfalls mit C3-C7-Cycloalkyl oder niederem Alkoxy substituiert sein kann; oder einen Rest steht, der aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist:
    Figure 00110001
    wobei
    R1 und R1' unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Aminothiocarbonyl, niederes Alkoxy, Phenoxy, Phenyl, Benzyloxy oder niederes Alkyl, das gegebenenfalls mit C3-C6-Cycloalkyl substituiert sein kann, darstellt,
    R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellt, oder -E-F darstellt, wobei E gleich -CH2-, -C(O)- oder -S(O)2- ist und F gleich Wasserstoff; niederes Alkyl, welches gegebenenfalls mit Phenoxy oder Biphenyl substituiert sein kann; niederes Alkoxy, welches gegebenenfalls mit Aryl substituiert sein kann; Phenyl; Benzyl; Benzyloxy oder Amino, welches gegebenenfalls mit niederem Alkyl, Benzyl oder C5-C6-Cycloalkyl substituiert sein kann, ist,
    R3 für Wasserstoff, niederes Alkyl oder Phenyl steht,
    R4 für einen Rest steht, der aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist:
    Figure 00120001
    wobei
    n2 und n3 unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3 oder 4 bezeichnen,
    R5, R6, R8 und R9 unabhängig voneinander für Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy oder Halogen stehen,
    R7 für Wasserstoff; niederes Alkyl, welches gegebenenfalls mit C3-C6-Cycloalkyl substituiert sein kann; niederes Alkoxy; Hydroxy; C3-C6-Cycloalkyl oder Halogen steht,
    R10 für Wasserstoff, Methyl oder Methoxy steht,
    Y für einen Rest steht, der aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist:
    Figure 00120002
    wobei
    x für O oder S steht,
    B für Wasserstoff oder niederes Alkyl, welches gegebenenfalls subbstituiert sein kann mit niederem Alkoxy oder Aryl, steht,
    C für Wasserstoff oder niederes Alkyl, welches gegebenenfalls mit Aryl subbstituiert sein kann, steht oder für einen Rest steht, der aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist:
    Figure 00130001
    wobei
    R11 und R12 unabhängig voneinander für Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen, Cyano, Aminocarbonyl, Phenyl oder Phenoxy stehen,
    R13 und R14 unabhängig voneinander für Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl oder -⧘-(CH2)n4-X-R15 stehen, wobei X wie zuvor beschrieben definiert ist, n4 gleich 2 ist und R15 gleich niederes Alkyl ist,
    D für einen Aminosäurerest oder einen niederen Alkylester eines Aminosäurerestes steht oder für einen Rest steht, der aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist:
    Figure 00130002
    wobei
    R10 wie zuvor beschrieben definiert ist,
    Q für O, S, S=O oder SO2 steht,
    Z für 0, S, S=O, SO2 oder C=O steht oder für CH-R20 oder NR20 steht (wobei R20 gleich Wasserstoff, niederes Alkyl oder Hydroxy ist),
    n5 eine ganze Zahl von 1 bis 3 bezeichnet,
    R16 und R17 unabhängig voneinander für Wasserstoff; Aryl; niederes Alkyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann mit Aryl oder Cyanoaryl; oder -⧘-(CH2)n4-Q-R10 stehen, wobei n4, Q und R10 wie zuvor beschrieben definiert sind,
    R18 und R19 unabhängig voneinander für Wasserstoff; Halogen; Hydroxy; Cyano; niederes Alkyl; niederes Alkoxy; Alkoxyalkyl; Alkylthio; Hydroxycarbonyl; Aminocarbonyl; Aminothiocarbonyl; Alkylsulfonyl; Alkylthioalkyl; Alkylthioalkyloxy; Aryl oder Oxy, Thio, Sulfonyl oder niederes Alkyl, substituiert mit Aryl, stehen,
    G für einen Rest steht, der aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist:
    Figure 00140001
    wobei
    R11 und R12 wie zuvor beschrieben definiert sind,
    I für niederes Alkoxy steht oder für einen Rest steht, der aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist:
    Figure 00140002
    wobei
    R16, R17 und Z wie zuvor beschrieben definiert sind,
    L für einen Rest steht, der aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist:
    Figure 00140003
    wobei Z und Q wie zuvor beschrieben definiert sind, vorausgesetzt, daß
    • (1) n2 von 0 verschieden ist, wenn R3 gleich Wasserstoff ist, und
    • (2) Y von
      Figure 00150001
      verschieden ist, wenn A gleich
      Figure 00150002
      ist.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen umfassen solche, bei denen Y für
    Figure 00150003
    steht und C für
    Figure 00150004
    steht.
  • Tabelle 1-1
    Figure 00160001
  • Tabelle 1-2
    Figure 00170001
  • Tabelle 1-3
    Figure 00180001
  • Tabelle 1-4
    Figure 00190001
  • Tabelle 1-5
    Figure 00200001
  • Tabelle 1-6
    Figure 00210001
  • Tabelle 1-7
    Figure 00220001
  • Tabelle 1-8
    Figure 00230001
  • Tabelle 1-9
    Figure 00240001
  • Tabelle 1-10
    Figure 00250001
  • Tabelle 1-11
    Figure 00260001
  • Tabelle 1-12
    Figure 00270001
  • Tabelle 1-13
    Figure 00280001
  • Tabelle 1-14
    Figure 00290001
  • Tabelle 1-15
    Figure 00300001
  • Tabelle 1-16
    Figure 00310001
  • Tabelle 1-17
    Figure 00320001
  • Tabelle 1-18
    Figure 00330001
  • Tabelle 1-19
    Figure 00340001
  • Tabelle 1-20
    Figure 00350001
  • Tabelle 1-21
    Figure 00360001
  • Es ist ein anderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung des wie oben definierten Imidazolderivats der Formel (I) zur Verfügung zu stellen.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung kann das Imidazolderivat der Formel (I) durch ein Verfahren hergestellt werden, das dadurch charakterisiert ist, dass
    • (a) eine Verbindung, die durch die folgende Formel (2) dargestellt wird, in einem Lösungsmittel in der Gegenwart einer Base mit einer Verbindung umgesetzt wird, die durch die folgende Formel (3) dargestellt wird, dann die Tritylgruppe in dem somit erhaltenen Produkt in der Gegenwart von Trifluoressigsäure eliminiert wird, um eine Verbindung herzustellen, die durch die folgende Formel (1a) dargestellt wird; oder Reaktionsschema 1
      Figure 00370001
    • (b) eine Verbindung, die durch die folgende Formel (4) dargestellt wird, in einem Lösungsmittel in der Gegenwart einer Base mit der Verbindung der Formel (3) umgesetzt wird, um eine Verbindung herzustellen, die durch die folgende Formel (1b) dargestellt wird; oder Reaktionsschema 2
      Figure 00370002
    • (c) eine Verbindung, die durch die folgende Formel (5) dargestellt wird, in einem Lösungsmittel in der Gegenwart einer Base mit der Verbindung der Formel (3) umgesetzt wird, die in dem somit erhaltenen Produkt enthaltene Tritylgruppe in der Gegenwart von Trifluoressigsäure eliminiert wird, um eine Verbindung herzustellen, die durch die folgende Formel (6) dargestellt wird, und dann eine Hydrierungsreaktion durchgeführt wird, um eine Verbindung herzustellen, die durch die folgende Formel (1c) dargestellt wird; oder Reaktionsschema 3
      Figure 00380001
    • (d) eine Verbindung, die durch die folgende Formel (7) dargestellt wird, hydrolysiert wird, um eine Verbindung herzustellen, die durch die folgende Formel (8) dargestellt wird, welche dann mit einer Verbindung umgesetzt wird, die durch die folgende Formel (9) dargestellt wird, in der Gegenwart eines Kupplungsreagens, um eine Verbindung herzustellen, die durch die folgende Formel (1d) dargestellt wird; oder Reaktionsschema 4
      Figure 00380002
    • (e) die Carbonylgruppe in einer Verbindung, die durch die folgende Formel (1e) dargestellt wird, in der Gegenwart eines Sulfidierungsmittels in die Thiocarbonylgruppe umgewandelt wird, um eine Verbindung herzustellen, die durch die folgende Formel (1f) dargestellt wird, oder Reaktionsschema 5
      Figure 00390001
    • (f) eine Verbindung, die durch die folgende Formel (1g) dargestellt wird, in einem Lösungsmittel mit einer Verbindung gekoppelt wird, die durch die folgende Formel (10) dargestellt wird, um eine Verbindung herzustellen, die durch die folgende Formel (1h) dargestellt wird; oder Reaktionsschema 6
      Figure 00390002
    • (g) eine Verbindung, die durch die folgende Formel (11) dargestellt wird, in einem inerten Lösungsmittel cyclisiert wird, um eine Verbindung herzustellen, die durch die folgende Formel (1i) dargestellt wird; oder Reaktionsschema 7
      Figure 00390003
    • (h) die Amidgruppe in der Verbindung der Formel (11) in die Thioamidgruppe umgewandelt wird, um eine Verbindung herzustellen, die durch. die folgende Formel (12) dargestellt wird, welche dann in einem inerten Lösungsmittel cyclisiert wird, um eine Verbindung herzustellen, die durch die folgende Formel (1j) dargestellt wird; oder Reaktionsschema 8
      Figure 00400001
    • (i) eine Verbindung, die durch die folgende Formel (13) dargestellt wird, in einem Lösungsmittel mit einer Verbindung umgesetzt wird, die durch die folgende Formel (14a) dargestellt wird, um die Verbindung der Formel (1j) herzustellen; oder Reaktionsschema 9
      Figure 00400002
    • (j) die Verbindung der Formel (13) in einem Lösungsmittel mit einer Verbindung umgesetzt wird, die durch die folgende Formel (14b) dargestellt wird, um eine Verbindung herzustellen, die durch die folgende Formel (1k) dargestellt wird; oder Reaktionsschema 10
      Figure 00400003
    • (k) eine Verbindung, die durch die folgende Formel (1l) dargestellt wird, in der Gegenwart einer Base hydrolysiert wird und das somit erhaltene Produkt in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines Kupplungsreagens mit einer Verbindung umgesetzt wird, die durch die folgende Formel (15) dargestellt wird, um eine Verbindung herzustellen, die durch die folgende Formel (1m) dargestellt wird; oder Reaktionsschema 11
      Figure 00410001
    • (l) eine Verbindung, die durch die folgende Formel (16) dargestellt wird, in einem Lösungsmittel in der Gegenwart einer Base mit einer Verbindung umgesetzt wird, die durch die folgende Formel (17) dargestellt wird, um eine Verbindung herzustellen, die durch die folgende Formel (1n) dargestellt wird; oder Reaktionsschema 12
      Figure 00410002
    • (m) eine Verbindung, die durch die folgende Formel (18) dargestellt wird, in einem Lösungsmittel in der Gegenwart einer Base mit der Verbindung der Formel (17) umgesetzt wird und entschützt wird, um eine Verbindung herzustellen, die durch die folgende Formel (1o) dargestellt wird, welche dann mit einer Verbindung gekoppelt wird, die durch die folgende Formel (19) dargestellt wird, um eine Verbindung herzustellen, die durch die folgende Formel (1p) dargestellt wird: Reaktionsschema 13
      Figure 00420001
      wobei in den obigen Reaktionsschamata A, n1, B, C, X, D, R16, R17, R2, G, I, L, E und F wie zuvor beschrieben definiert sind, I' für niederes Alkoxy steht, I'' identisch mit I ist, mit der Ausnahme, dass niederes Alkoxy nicht eingeschlossen ist, T für Hydroxy oder eine reaktive Abgangsgruppe steht, vorzugsweise Halogen, Tr für Trityl steht, Cbz für Benzyloxycarbonyl steht und innerhalb der vorliegenden Beschreibung dieselbe Bedeutung besitzt.
  • Die Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung kann jedoch bequem hergestellt werden durch beliebige Verfahren, die entworfen wurden durch Kombinieren verschiedener synthetischer Wege, die nach dem Stand der Technik bekannt sind, und eine derartige Kombination kann leicht von einem Durchschnittsfachmann auf diesem Gebiet durchgeführt werden. Die Verfahren (a) bis (m) werden nachfolgend ausführlicher erklärt.
  • In Verfahren (a) bis (e) zur Herstellung der Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung, können beliebige inerte Lösungsmittel verwendet werden, die die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen, vorzugsweise eines oder mehrere, ausgewählt aus einer Gruppe, die aus Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Ethanol, Wasser, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran und N-Methylpyrrolidinon besteht. Als die Base können eine oder mehrere erwähnt werden, ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Natriumhydrid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Kalium-t-butoxid, Natriumamid, Natrium-bis(trimethylsilyl)amid und Kalium-bis(trimethylsilyl)amid, weiter bevorzugt Natriumhydrid oder Kaliumhydroxid. Als das im Verfahren zur Umsetzung der Verbindung der Formel (8) mit der Verbindung der Formel (9) verwendete Kupplungsmittel kann eine Mischung aus 1-Hydroxybenzotrizol und einer oder mehreren Substanzen, ausgewählt aus einer Gruppe, bestehend aus Carbodiimiden wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (EDC), 1,1'-Dicarbonyldiimidazol (CDI) usw. und anorganischen Dehydratisierungsmitteln wie Silikontetrachlorid, erwähnt werden. Unter ihnen ist eine Mischung aus 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (EDC) und 1-Hydroxybenzotrizolhydrat besonders bevorzugt.
  • Das bei der Herstellung der Verbindung der Formel (1f) aus der Verbindung der Formel (1e) verwendete Sulfidierungsmittel umfasst 2,4-Bis(phenylthio)-1,3-dithia-2,4-diphosphatan-2,4-disulfid, Lawesson's Reagens und P4S10. 2,4-Bis(phenylthio)-1,3-dithia-2,4-diphosphatan-2,4-disulfid kann am meisten bevorzugt verwendet werden
  • Die Verbindung der Formel (1g), die im Verfahren (f) als ein Ausgangsmaterial verwendet wird, kann durch Entschützen der entsprechenden Verbindung hergestellt werden, die an Position 1 der Piperidingruppierung durch die Benzyloxycarbonylgruppe geschützt ist. Die Entschützungsreaktion kann durchgeführt werden durch Anwenden der üblichen Reaktionsbedingungen, vorzugsweise durch die Verwendung von Pd(OH)2/C oder Pd/C in einem Alkohollösungsmittel unter einer Wasserstoffatmosphäre. Die somit erhaltene Verbindung der Formel (1g) wird in einem wie oben erwähnten inerten Lösungsmittel, optional in der Anwesenheit einer tertiären Aminbase, mit der Verbindung der Formel (10) gekoppelt, um die Verbindung der Formel (1h) herzustellen. Alternativ kann die Verbindung der Formel (1g) in der Anwesenheit eines wie für Verfahren (d) erwähnten Kupplungsmittels mit dem Carbonsäurederivat (T=OH) umgesetzt werden, um die Verbindung der Formel (1h) in der Form eines Amids herzustellen.
  • Bei den Cyclisierungsreaktionen von (g) und (h) zur Herstellung der Verbindungen (1i) und (1j) kann ein beliebiges inertes Lösungsmittel verwendet werden, vorzugsweise eins oder mehrere, ausgewählt aus Tetrahydrofuran und Ethanol. Als das bei dem Verfahren der Umwandlung der Amid- zur Thioamid-Gruppe im Verfahren (h) verwendete Sulfidierungsmittel, können 2,4-Bis(phenylthio)-1,3-dithia-2,4-diphosphatan-2,4-disulfid, Lawesson's Reagens oder P4S10, vorzugsweise Lawesson's Reagens, erwähnt werden.
  • In den Verfahren (i) und (j) zur Herstellung der Verbindungen (1j) und (1k) durch Umsetzen der Verbindung der Formel (13) mit der Verbindung der Formel (14a) oder (14b), können ein oder mehrere Lösungsmittel, ausgewählt aus Ethanol und Isopropylalkohol verwendet werden. Auch eine normale anorganische Base, wie zum Beispiel eine oder mehrere, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, vorzugsweise Lithiumhydroxid, kann im Verfahren (k) verwendet werden, wo die Verbindung der Formel (1l) hydroly siert und dann mit der Verbindung der Formel (15) umgesetzt wird, um die Verbindung der Formel (lm) herzustellen. Als das Kupplungsmittel können die für Verfahren (d) erwähnten verwendet werden.
  • In den Verfahren (l) und (m) werden als das Lösungsmittel beliebige inerte Lösungsmittel, vorzugsweise ein oder mehrere, ausgewählt aus Dimethylformamid und Dimethylacetamid verwendet, und werden als die Base eine oder mehrere, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Natriumhydrid, Natriumamid, Natrium-bis(trimethylsilyl)amid und Kalium-bis(trimethylsilyl)amid verwendet. Die Entschützungsreaktion in Verfahren (m) kann unter den herkömmlichen Reaktionsbedingungen für das Entschützen durchgeführt werden, vorzugsweise in der Anwesenheit von Pd/C oder Pd(OH)2/C unter einer Wasserstoffatmosphäre. Ferner kann das zur Kupplung der Verbindung der Formel (1o) mit der Verbindung der Formel (19) verwendete Kupplungsmittel das gleiche sein, wie die für Verfahren (d) erwähnten.
  • Die Verbindung der Formel (3) wird als das Schlüsselzwischenprodukt in den Verfahren (a) bis (c) zur Herstellung der Verbindung der Formel (1) gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet. Deswegen ist es anderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung, die Verbindung der Formel (3) zur Verfügung zu stellen. Wie in den folgenden Reaktionsschemata 14 bis 16 dargestellt, kann die Verbindung der Formel (3) durch ein Verfahren hergestellt werden, das dadurch charakterisiert ist, dass eine durch die folgende Formel (20) dargestellte Verbindung in einem Lösungsmittell in der Anwesenheit eines Kupplungsmittels mit einer durch die folgende Formel (21) dargestellten Verbindung umgesetzt wird; die Verbindung der Formel (20) in einem Lösungsmittel in der Anwesenheit von Dimethylformamid (DMF) umgesetzt wird mit Thionylchlorid, um eine durch die folgenden Formel (20a) dargestellte Verbindung herzustellen, und dann die somit erhalte Verbindung der Formel (20a) in einem Lösungsmittel mit der Verbindung der Formel (21) umgesetzt wird; oder eine durch die folgende Formel (3a) dargestellte Verbindung in einem Lösungsmittel oxidiert wird, um eine durch die folgende Formel (3b) dargestellte Verbindung herzustellen. Reaktionsschema 14
    Figure 00460001
    Reaktionsschema 15
    Figure 00460002
    Reaktionsschema 16
    Figure 00460003
    in den obigen Reaktionsschemata 14, 15 und 16 sind B, C und D wie zuvor beschrieben definiert, steht Qa für S oder S=O.
  • In den obigen Verfahren gemäß der Reaktionsschemata 14 bis 16 zur Herstellung der Verbindung (3) werden als das Lösungsmittel beliebige inerte Lösungsmittel, vor zugsweise ein oder mehrere, ausgewählt aus Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran und 1,2-Dichloroethan verwendet. Als das Kupplungsmittel im Reaktionsschema 14 kann einer Mischung aus 1-Hydroxybenzotrizol und einer oder mehreren Substanzen, ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Carbodiimiden wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (EDC) usw. erwähnt werden. Darunter ist eine Mischung aus 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (EDC) und 1-Hydroxybenzotrizolhydrat besonders bevorzugt. Das Dimethylformamid im Verfahren des Reaktionsschemas 15 wird in einer katalytischen Menge verwendet. Auch wird vorzugsweise ein Überschuss an Metachlorperbenzoesäure als das Oxidationsmittel im Verfahren gemäß dem Reaktionsschema 16 verwendet. Jedoch können das Kupplungsmittel, Oxidationsmittel, Lösungsmittel, Katalysator usw. aus den oben erwähnten geeignet gewählt werden, solange als der Zweck der Umsetzung erfüllt werden kann. Und die Reaktionsbedingungen, einschließlich der Menge der Reaktanten, der Reaktionstemperatur, der Reaktionszeit usw. können leicht von einem Durchschnittsfachmann auf diesem Fachgebiet in Abhängigkeit von den spezifischen Reaktanten bestimmt werden.
  • Da die Verbindung der Formel (8), die als ein Zwischenprodukt im Verfahren (d) zur Herstellung der Verbindung der Formel (1d) verwendet wird, auch eine neuartige Verbindung ist, ist es ein anderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung, die Zwischenverbindung der Formel (8) zur Verfügung zu stellen. Sie kann durch Hydrolysieren der Verbindung der Formel (7) erhalten werden.
  • Andererseits können die in den obigen Verfahren verwendeten Ausgangsmaterialien entsprechend den in den folgenden Reaktionsschemata 17 bis 29 beschriebenen spezifischen Verfahren hergestellt werden.
  • Zuerst kann die Verbindung der Formel (2) durch Schützen und Halogenieren, wie in dem folgenden Reaktionsschema 17 dargestellt, erhalten werden.
  • Reaktionsschema 17
    Figure 00480001
  • Die Verbindung der Formel (4), wobei A gleich 4-Cyanobenzyl ist, kann synthetisiert werden durch Schützen, Acetylieren, Kuppeln, Entschützen und Halogenieren, wie in dem folgenden Reaktionsschema 18 dargestellt. Häufiger wird die Verbindung (4) durch ein Verfahren hergestellt, bei dem eine Aminverbindung mit Dihydroxyaceton umgesetzt wird, um ein Mercaptoimidazolderivat herzustellen, welches dann entschwefelt und halogeniert wird, wie in dem folgenden Reaktionsschema 19 dargestellt. Für die spezifischen Reaktionsbedingungen kann auf J. Med. Chem., 33, 1312–1329, 1990, in dem eine ähnliche Umsetzung ausführlich erklärt wird, verwiesen werden.
  • Reaktionsschema 18
    Figure 00490001
  • Reaktionsschema 19
    Figure 00490002
  • Die in dem obigen Reaktionsschema 19 verwendete Aminverbindung, wobei A für 1-(Benzyloxycarbonyl)piperidin-4-ylmethyl steht, kann synthetisiert werden aus 4-Aminomethylpiperidin durch Schützen, Benzyloxycarbonylieren und Entschützen, wie in Reaktionsschema 20 dargestellt. Reaktionsschema 20
    Figure 00500001
    in dem obigen Reaktionsschema 20 steht CbzCl für Benzylchlorformiat und hat die gleiche Bedeutung innerhalb der gesamten vorliegenden Beschreibung.
  • Die Verbindung der Formel (5) kann synthetisiert werden durch Verestern, Schützen, Reduktion und Halogenierung, wie in dem folgenden Reaktionsschema 21 dargestellt. Reaktionsschema 21
    Figure 00500002
    in dem obigen Reaktionsschema 21 steht DIBAL für Diisobutylaluminumhydrid.
  • Auch in dem obigen Reaktionsschema 21 kann die vor der Herstellung der endgültigen Chloridverbindung erhaltene Alkoholverbindung auf die herkömmliche Weise reduziert und dann mit Thionylchlorid umgesetzt werden, um die Verbindung der Formel (2) herzustellen, wobei n1 gleich 3 ist.
  • Die Verbindung der Formel (20), die als ein Ausgangsmaterial bei der Herstellung des Zwischenproduktes der Formel (3) verwendet wird, kann zum Beispiel entsprechend einem in dem folgenden Reaktionsschema 22 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, einem Verfahren, das von 1-Naphthaldehyd ausgeht. Im speziellen kann das Zwischenprodukt der Formel (3), wobei D gleich 1-Naphthyl ist, entsprechend den folgenden Reaktionen der Schemata 23 und 24 geeignet synthetisiert werden.
  • Reaktionsschema 22
    Figure 00510001
  • Reaktionsschema 23
    Figure 00510002
  • Reaktionsschema 24
    Figure 00520001
  • Die Verbindung der Formel (11), die als ein Ausgangsmaterial im Verfahren (g) verwendet wird, kann hergestellt werden, indem man, wie in dem folgenden Reaktionsschema 25 dargestellt, ein Hydrochloridsalz eines Glycinatderivats mit einem Hydrochloridsalz von 4-Imidazolessigsäure koppelt. Als das Kupplungsmittel können die im Verfahren (d) erwähnten verwendet werden. Die Verbindung der Formel (13), die im Verfahren (i) verwendetet wird, kann entsprechend dem Verfahren hergestellt werden, das in dem folgenden Reaktionsschema 26 beschrieben wird, in welchem das im Verfahren des Reaktionsschemas 19 erhaltene Chloridderivat als ein Ausgangsmaterial verwendet wird.
  • Reaktionsschema 25
    Figure 00520002
  • Reaktionsschema 26
    Figure 00530001
  • Die Verbindungen (14a) und (14b) , die in den Verfahren (i) und (j) verwendet werden, können entsprechend den folgenden Reaktionsschemata 27 bzw. 28 hergestellt werden. Als erstes kann die Verbindung der Formel 14a synthetisiert. werden durch das Umsetzen eines Aldehydderivates mit Methyldichloracetat in der Anwesenheit von Kalium-t-butoxid. Die Verbindung der Formel (14b), bei der I gleich I' ist, kann synthetisiert werden durch das Umsetzen eines Ketonderivates mit einem Dialkylcarbonat in der Anwesenheit von Natriumhydrid, dann durch Umsetzen des somit erhaltenen Produkts mit Sulfurylchlorid.
  • Reaktionsschema 27
    Figure 00530002
  • Reaktionsschema 28
    Figure 00530003
  • Schließlich kann der Reaktant der Formel (17) in den Verfahren (1) und (m), wobei G für 1-Naphthyl steht und L für N-Methyl-N-(2-methoxyethyl)amino steht, entsprechend dem folgenden Reaktionsschema 29 aus 1-Naphthaldehyd hergestellt werden. Die anderen Verbindungen (17) mit anderen Substituenten können ebenfalls unter Bezug auf Reaktionsschema 29 hergestellt werden.
  • Reaktionsschema 29
    Figure 00540001
  • Die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellte Verbindung der Formel (1) zeigt eine Inhibitoraktivität gegenüber Farnesyltransferase und kann somit wirksam als ein Antikrebsmittel verwendet werden. Daher stellt die vorliegende Erfindung auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung, welche die wie oben definierte neue Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder ein Isomer davon als einen aktiven Bestandteil zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst. Im speziellen kann die Verbindung der Formel (1) sehr effektiv zur Behandlung von Krebs, Restenose, Arteriosklerose und Infektionen vom Hepatitis-Delta-Virus und verwandten Viren verwendet werden.
  • Wenn die aktive Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung für klinischen Zweck verwendet wird, wird sie vorzugsweise in einer Menge im Bereich von 10 mg bis 100 mg pro kg an Körpergewicht pro Tag verabreicht . Die Gesamttagesdosis kann in einem Mal oder über mehrere Male verabreicht werden. Jedoch kann die spezifische Verabreichungsdosierung für den Patienten mit der spezifischen verwendeten Verbindung, dem Körpergewicht des jeweiligen Patienten, dem Geschlecht, dem hygienischen Zustand, der Diät, der Zeit oder dem Verfahren der Verabreichung, der Ausscheidungsrate, dem Mischungsverhältnis des Mittels, dem Ausmaß der zu behandelnden Krankheit usw. variiert werden.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann im Form von Injektionen oder oralen Zubereitungen verabreicht werden. Injektionen, zum Beispiel eine sterilisierte wässrige oder ölige Suspension zur Injektion, können entsprechend bekannter Verfahren hergestellt werden, unter Verwendung eines geeigneten Dispersionsmittels, Netzmittels oder Suspensionsmittels. Lösungsmittel, die zur Herstellung der Injektionen verwendet werden können, schließen Wasser, Ringer's-Fluid und NaCl-Lösung ein, und es kann auch sterilisiertes Fixing Oil geeignet als das Lösungsmittel oder Suspensionsmedium verwendet werden. Jedes nicht stimulierende Fixing Oil, einschließlich, Mono-, Diglycerid, kann für diesen Zweck verwendet werden. Eine Fettsäure wie Ölsäure kann ebenfalls für Injektionen verwendet werden.
  • Als die feste Zubereitung für eine orale Verabreichung können Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granalien usw., vorzugsweise Kapseln und Tabletten erwähnt werden. Es ist auch wünschenswert, dass Tabletten und Pillen in einer enterisch-beschichteten Zubereitung formuliert werden. Die festen Zubereitungen können herge stellt werden durch Mischen der aktiven Verbindung der Formel (1) gemäß der vorliegenden Erfindung mit mindestens einem Träger, ausgewählt aus einer Gruppe, bestehend aus inaktiven Verdünnungsmitteln wie Sucrose, Lactose, Stärke usw., Gleitmitteln wie Magnesiumstearat, Sprengmittel und Bindemittel.
  • Die vorliegende Erfindung wird in den folgenden Beispielen ausführlicher erklärt werden. Jedoch sollte dies so verstanden werden, dass die folgenden Beispiele zur Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung gedacht sind, aber in keinster Weise zur Einschränkung des Umfangs der vorliegenden Erfindung. In den folgenden Zubereitungen werden auch Verfahren zur Herstellung der Ausgangssubstanzen, die zur Herstellung der Verbindung der Formel (1) verwendet werden, ausführlich erläutert werden.
  • Zubereitung 1
  • Synthese von 1-(3,4-Methylendioxybenzyl)-5-chlormethyl-1H-imidazolhydrochlorid
  • 1-1) 1-(3,4-Methylendioxybenzyl)-5-hydroxymethyl-1H-imidazol
  • Ein modifiziertes Verfahren aus J. Med. Chem., 33, 1312–1329, 1990 wurde durchgeführt unter Verwendung von Dihydroxyaceton-Dimer und Piperonylamin als Ausgangsmaterialien. 1,37 g (10 mmol) an Piperonylamin, 1,08 g (5,5 mmol) an Dihydroxyaceton-Dimer und 1,15 g (11 mmol) an Kaliumthiocyanid wurden in 10 ml Isopropylalkohol gegeben, und dann wurden 2 ml Essigsäure dazugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur während 48 Stunden umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und der somit erhaltene Restfeststoff wurde mit 5 ml Isopropylal kohol (× 2) und mit 5 ml Wasser gewaschen (× 2). Der filtrierte Feststoff wurde in 12,5 ml l0%iger wässriger Salpetersäurelösung gegeben und die resultierende Lösung wurde auf 0°C abgekühlt. Nachdem 10 mg Natriumnitrit portionsweise zur Reaktionslösung gegeben wurden, wurde die Mischung bei Raumtemperatur während 1 Stunde umgesetzt. Die wässrige Lösung wurde mit 10 ml basisch gemachtem Ethylacetat gewaschen, dann umkristallisierte, um 1,16 g (Ausbeute 50%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 4,45 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,97 (s, 2H), 6,70 (m, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,45 (s, 1H)
    FAB 233 (M + H), C12H12N2O3
  • 1-2) 1-(3,4-Methylendioxybenzyl)-5-chlormethyl-1H-imidazolhydrochlorid
  • 233 mg (1 mmol) der in Zubereitung 1-1) hergestellten Verbindung wurden in 3 ml Chloroform gelöst und dann wurden bei 0°C tropfenweise langsam 355 mg (3 mmol) an Thionylchlorid zugegeben. Nach einem Rühren während 2 Stunden wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und das verbleibende Hydrochlorid wurde eliminiert, um die Titelverbindung in einer Ausbeute von 95% zu erhalten. Das somit erhaltene Produkt wurde in der nächsten Umsetzung ohne Reinigung direkt verwendet.
  • Zubereitung 2
  • Synthese von 1-(Naphthalin-1-ylmethyl)-5-chlormethyl-1Himidazolhydrochlorid
  • 2-1) 1-(Naphthalin-1-ylmethyl)-5-hydroxymethyl-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 65% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 1-1) mit der Ausnahme, dass Dihydroxyaceton-Dimer und (Naphthalin-1-ylmethyl)amin als Ausgangsmaterialien verwendet wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ 4,44 (s, 2H), 5,42 (s, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,02 (d, 1H)
    FAB 239 (M + H), C15H14N2O
  • 2-2) 1-(Naphthalin-1-ylmethyl)-5-chlormethyl-1H-imidazolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 90% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 1-2), wobei die in Zubereitung 2-1) hergestellte Verbindung verwendet wurde. Das somit erhaltene Produkt wurde in der nächsten Umsetzung ohne Reinigung direkt verwendet.
  • Zubereitung 3
  • Synthese von 1-((R)-α-Methylbenzyl)-5-chlormethyl-1H-imidazolhydrochlorid
  • 3-1) 1-((R)-α-Methylbenzyl)-5-hydroxymethyl-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 60% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 1-1), mit der Ausnahme, dass Dihydroxyaceton-Dimer und (R)-(+)-α-Methylbenzylamin als Ausgangsmaterialien verwendet wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,73 (d, 3H), 4,28 (s, 1H), 4,43 (d, 1H), 5,60 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,04 (d, 2H), 7,23 (m, 3H), 7,42 (s,1H)
    FAB 203 (M + H), C12H14N2O
  • 3-2) 1-((R)-α-Methylbenzyl)-5-chlormethyl-1H-imidazolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung der in Zubereitung 3-1) hergestellten Verbindung entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 1-2) in einer Ausbeute von 90% erhalten. Das somit erhaltene Produkt wurde in der nächsten Umsetzung ohne Reinigung direkt verwendet.
  • Zubereitung 4
  • Synthese von 1-((S)-α-Methylbenzyl)-5-chlormethyl-1H-imidazolhydrochlorid
  • 4-1) 1-((S)-α-Methylbenzyl)-5-hydroxymethyl-1H-imidazol
  • Die Titelverbintdung wurde in einer Ausbeute von 55% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 1-1), mit der Ausnahme, dass Dihydroxyaceton-Dimer und (S)-(+)-α-Methylbenzylamin als Ausgangsmaterialien verwendet wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,73 (d, 3H), 4,28 (s, 1H), 4,43 (d, 1H), 5,60 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,04 (d, 2H), 7,23 (m, 3H), 7,42 (s, 1H)
    FAB 203 (M + H), C12H14N2O
  • 4-2) 1-((S)-α-Methylbenzyl)-5-chlormethyl-1H-imidazolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 94% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 1-2), wobei die in Zubereitung 4-1) hergestellte Verbindung verwendet wurde. Das somit erhaltene Produkt wurde in der nächsten Umsetzung ohne Reinigung direkt verwendet.
  • Zubereitung 5
  • Synthese von 1-Phenethyl-5-chlormethyl-1H-imidazolhydrochlorid
  • 5-1) 1-Phenethyl-5-hydroxymethyl-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 70% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 1-1), mit der Ausnahme, dass Dihydroxyaceton-Dimer und Phenethylamin als Ausgangsmaterialien verwendet wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ 3,08 (t, 2H), 4,27 (t, 2H), 4,47 (s, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,26 (m, 3H), 7,44 (s, 1H)
    FAB 203 (M + H), C12H14N2O
  • 5-2) 1-Phenethyl-5-chlormethyl-1H-imidazolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 90% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 1-2), wobei die in Zubereitung 5-1) hergestellte Verbindung verwendet wurde. Das somit erhaltene Produkt wurde in der nächsten Umsetzung ohne Reinigung direkt verwendet.
  • Zubereitung 6
  • Synthese von 3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol
  • 6-1) 3-(Naphthalin-1-yl)-acrylsäureethylester
  • 22,4 g (0,10 mol) an Triethylphosphonoacetat wurden in 500 ml an Acetonitril gelöst, und es wurden langsam 30,4 g (0,2 mol) an 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (1,5-5)(DBU) zugegeben. Zu dieser Lösung wurden langsam 15,6 g (0,10 mol) an in 20 ml Tetrahydrofuran aufgelöstem 1-Naphthaldehyd gegeben und die Mischung wurde während 8 Stunden gerührt. Das organische Lösungsmittel wurde durch Destillation unterreduziertem Druck entfernt. Der resultierende Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, konzentriert und dann einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: n-Hexan/Ethylacetat = 95/5, v/v) unterzogen, um 20,3 g (0,090 mol, Ausbeute 90%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,33 (t, 3H), 4,10 (q, 2H), 6,75 (q, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,73 (d, 1H), 7,85 (m, 2H), 8,10 (d, 1H), 8,21 (d, 1H)
    FAB 227 (M + H)
  • 6-2) 3-(Ethoxycarbonyl)-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol
  • 4,3 g (18,9 mmol) an in Zubereitung 6-1) hergestelltem 3-(Naphthalin-1-yl)-acrylsäureethylester und 3,68 g (18,9 mmol) an Tosylmethylisocyanid wurden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst. 2,55 g (22,7 mmol) an in 100 ml Tetrahydrofuran aufgelöstem Kalium-t-butoxid wurden langsam zugegeben und die Mischung wurde während 30 Minuten unter Rückfluss gehalten. Es wurden 100 ml Wasser zur Reaktionslösung gegeben, um die Umsetzung zu stoppen, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Die Reaktionslösung wurde mit Diethylether extrahiert, mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der resultierende Rückstand einer Silicagelsäulenchromatographie unterzogen (Eluent: Ethylacetat/n-Hexan = 1/3, v/v), um 3,85 g (14,5 mmol, Ausbeute 77%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,27 (t, 3H), 4,07 (q, 2H), 6,76 (s, 1H), 7,28–7,47 (m, 5H), 7,59 (s, 1H), 7,82 (m, 2H), 9,99 (s, 1H)
    FAB 266 (M + H)
  • 6-3) 3-Hydroxycarbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol
  • 2,64 g (10 mmol) der in Zubereitung 6-2) hergestellten Verbindung wurden in 50 ml an 50%igem Ethanol gelöst, und es wurden 2,24 g (40 mmol) an Kaliumhydroxid zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 7 Stunden unter Rückfluss gehalten, auf Raumtemperatur gekühlt, mit Ethylacetat auf einen pH von 4–5 eingestellt, über Natriumsulfat getrocknet und extrahiert. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um 1,90 g (8,1 mmol, Ausbeute 81%) der Titelverbindung zu erhalten. Das somit erhaltene Produkt wurde in der nächsten Umsetzung ohne Reinigung direkt verwendet.
    1H-NMR (CDCl3) δ 6,60 (s, 1H), 7,32–7,49 (m, 5H), 7,54 (s, 1H), 7,84 (m, 2H), 9,92 (s, 1H)
    FAB 238 (M + H)
  • 6-4) 3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol
  • 234 mg (1 mmol) der in Zubereitung 6-3) hergestellten Verbindung wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, und dann wurden 230 mg (1,2 mmol) an EDC, 101 mg (1 mmol) an Triethylamin und 162 mg (1,2 mmol) an HOBT zugegeben. Die resultierende Mischung wurde während 5 Minuten bei 0°C gerührt. Zu der Reaktionslösung wurden 124 mg (1 mmol) an N-(2-Methoxyethyl)-N-methylaminhydrochlorid gegeben, welche dann während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und dann wurden 10 ml gesättigte Kaliumcarbonatlösung zum Rückstand gegeben. Die resultierende Lösung wurde mit 20 ml Ethylacetat extrahiert, mit 10 ml 1 N wässrige Chlorwasserstoffsäure-Lösung gewaschen, mit wässriger Natriumchloridlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um 246 mg (0,79 mmol, Ausbeute 79%) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,46(s, 2H), 2,80–3,40 (m, 8H), 3,40 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,42 (m, 4H), 7,73 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 10,66 (s, 1H)
    FAB 309 (M + H)
  • Zubereitung 7
  • Synthese von 3-(Morpholin-4-yl)carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol
  • s234 mg (1 mmol) der in Zubereitung 6-3) hergestellten Verbindung wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst und dann wurden 230 mg (1,2 mmol) an EDC und 162 mg (1,2 mmol) an HOBT zugegeben. Die resultierende Mischung wurde während 5 Minuten bei 0°C gerührt. Zu der Reaktionslösung wurden 87 mg (1 mmol) an Morpholin gegeben, welche dann während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und dann wurden 10 ml gesättigte Kaliumcarbonat lösung zum Rückstand gegeben. Die resultierende Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit 10 ml 1 N wässrige Chlorwasserstoffsäurelösung gewaschen, mit wässriger Natriumchloridlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um 243 mg (0,8 mmol, Ausbeute 80%) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,13–3,52 (br, 8H), 6,54 (s, 1H), 7,31– 7,51 (m, 5H), 7,53 (s, 1H), 7,81 (m, 2H), 9,93 (s, 1H)
    FAB 307 (M + H)
  • Zubereitung 8
  • Synthese von 3-(4-Methylpiperazin-l-yl)carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 75% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 6-4), mit der Ausnahme, dass die in Zubereitung 6-3) herstellte Verbindung und 4-Methylpiperazin verwendet wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,15 (br, 2H), 1,87 br, 2H), 1,92 (s, 3H), 2,96 (br, 2H), 3,41 (br, 2H), 6,83 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,36–7,42 (m, 4H). 7,73 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 8, 10 (d, 1H) , 10, 52 (s, 1H)
    FAB (M + H): 320
  • Zubereitung 9
  • Synthese von 3-{N-[2(N,N-Dimethylamino)ethyl]-N-methyl}carbamoyl-4-(naphthalin-l-y1)-1H-pyrrol
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 82% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 6-4) , mit der Ausnahme, dass die in Zubereitung 6- 3) herstellte Verbindung und N,N,N'-Trimethylethylendiamin verwendet wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,89 (br, 3H), 2,18 (br, 4H), 2,44 (br, 2H), 2,75 (s, 1H), 2,98 (br, 1H), 3,36 (br, 2H), 6,84 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,38–7,43 (m, 4H), 7,74 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,13 (b, 1H), 10,14 (br, 1H)
    FAB (M + H): 322
  • Zubereitung 10
  • Synthese von 4-(Naphthalin-1-yl)-3-(thiomorpholin-4-yl)carbonyl-1H-pyrrol
  • 234 mg (1 mmol) der in Zubereitung 6-3) hergestellten Verbindung wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst und dann wurden 230 mg (1,2 mmol) an EDC und 162 mg (1,2 mmol) an HOBT zugegeben. Die resultierende Mischung wurde während 5 Minuten bei 0°C gerührt. Zu der Reaktionslösung wurden 87 mg (1 mmol) an Thiomorpholin gegeben, welche dann während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und dann wurden 10 ml gesättigte Kaliumcarbonatlösung zum Rückstand gegeben. Die resultierende Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit 10 ml 1 N wässriger Chlorwasserstoffsäurelösung gewaschen, mit gesättigter Natriumchloridlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um 258 mg (0,8 mmol, Ausbeute 80%) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,35 (br, 2H), 2,14 (br, 2H), 3,21 (br, 2H), 3,41 (br, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,31–7,51 (m, 4H), 7,80 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 10,69 (s, 1H)
    FAB 323 (M + H)
  • Zubereitung 11
  • Synthese von 3-(1,1-Dioxothiomorpholin-4-yl)carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol
  • 323 mg (1 mmol) der in Zubereitung 10 hergestellten Verbindung wurden in 5 ml Dichlormethan gelöst, 430 mg (1,5 mmol) an 60% 3-Chlorperbenzoesäure (MCPBA) zugegeben, und die Mischung dann während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. 3 ml an 10% Natriumthiosulfit wurden zur Mischung gegeben, um die überschüssige 3-Chlorperbenzoesäure zu entfernen, und die resultierende Mischung wurde während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach einer Zugabe von 10 ml gesättigter Kaliumcarbonatlösung wurde die Mischung mit Dichlormethan extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um 264 mg (0,75 mmol, Ausbeute 75%) der Titelverbindung.zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,50–2,30 (br, 4H), 3,65 (br, 4H), 6,92 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,32–7,54 (m, 4H), 7,81 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 10,69 (s, 1H)
    FAB 355 (M + H)
  • Zubereitung 12
  • Synthese von 3-[N-(2-Methylthioethyl)-N-methyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol
  • 234 mg (1 mmol) der in Zubereitung 6-3) hergestellten Verbindung wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst und dann wurden 230 mg (1,2 mmol) an EDC, 101 mg (1 mmol) an Triethylamin und 162 mg (1,2 mmol) an HOBT zugegeben. Die resultierende Mischung wurde während 5 Minuten bei 0°C gerührt. Zu der Reaktionslösung wurden 140 mg (1 mmol) an N-(2-Methylthioethyl)-N-methylaminhydrochlorid gegeben, welche dann während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und dann wurden 10 ml gesättigte Kaliumcarbonatlösung zum Rückstand gegeben. Die resultierende Lösung wurde mit 20 ml Ethylacetat extrahiert, mit 10 ml 1 N wässriger Chlorwasserstoffsäurelösung gewaschen, mit gesättigter Natriumchloridlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um 243 mg (0,75 mmol, Ausbeute 75%) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,98 (s, 3H), 2,13 (br, 2H), 2,46 (br, 2H), 2,65 (br, 1H), 2,95 (br, 1H), 3,29 (br, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,43 (m, 4H), 7,72 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 10,65 (s, 1H)
    FAB 325 (M + H)
  • Zubereitung 13
  • Synthese von 3-Hydroxycarbonyl-5-methyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol
  • 13-1) 3-Ethoxycarbonyl-5-methyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol
  • 4,3 g (18,9 mmol) an in Zubereitung 6-1) hergestelltem 3-(Naphthalin-1-yl)-acrylsäureethylester und 3,95 g (18,9 mmol) an α-Methyltosylmethylisocyanide, offenbart in A. M, van Leusen, et al., Tetrahedron Letter, 1975, 40, 3487, wurden in 100 ml Tetrahydrofuran aufgelöst. 2,55 g (22,7 mmol) an in 100 ml Tetrahydrofuran aufgelöstem Kalium-t-butoxid wurden langsam zugegeben, was dann während 30 Minuten unter Rückfluss gehalten wurde. Zur Reaktionslösung wurden 100 ml Wasser gegeben, um die Umsetzung zu stoppen, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Diethylether extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand wurde einer Silicagelsäulenchromatographie unterzogen unter Verwendung einer Lösungsmittelmischung aus Ethylacetat/n-Hexan (1/3, v/v) als einen Eluenten, um 3,50 g (12,5 mmol, Ausbeute 66%) der Titelverbindung zu ergeben.
    FAB 280 (M + H)
  • 13-2) 3-Hydroxycarbonyl-5-methyl-4-naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol
  • 2,80 g (10 mmol) der in Zubereitung 13-1) hergestellten Verbindung wurden in 50 ml 50% Ethanol gelöst, es wurden 2,24 g (40 mmol) an Kaliumhydroxid zugegeben, und die Mischung wurde während 7 Stunden unter Rückfluss gehalten. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit Ethylacetat auf einen pH von 4–5 eingestellt, extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um 2,02 g (8,1 mmol, Ausbeute 81%) der Titelverbindung zu erhalten.
    FAB 252 (M + H)
  • Zubereitung 14
  • Synthese von 5-Methyl-3-(morpholin-4-yl)carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol
  • 248 mg (1 mmol) der in Zubereitung 13-2) hergestellten Verbindung wurde in 2 ml Dimethylformamid gelöst, und dann wurden 230 mg (1,2 mmol) an EDC und 162 mg (1,2 mmol) an HOBT zugegeben. Die resultierende Mischung wurde während 5 Minuten bei 0°C gerührt. Zu der Reaktionslösung wurden 87 mg (1 mmol) an Morpholin gegeben, welche dann während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und dann wurden 10 ml gesättigte Kaliumcarbonatlösung zum Rückstand gegeben. Die resultierende Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit 10 ml 1 N wässriger Chlorwasserstoffsäurelösung gewaschen, mit gesättigter Natriumchloridlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um 224 mg (0,7 mmol, Ausbeute 70%) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,12 (s, 3H), 2,80–3,40 (br, 8H), 7,01 (s, 1H), 7,30–7,50 (m, 4H), 7,75–7,95 (m, 3H), 10,60 (br, 1H)
    FAB 321 (M + H)
  • Beispiel 1
  • Synthese von 3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-1-[1-(3,4-methylendioxybenzyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (1)
  • 62 mg (0,2 mmol) der in Zubereitung 6 hergestellten Verbindung wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, 26,4 mg (0,66 mmol) an Natriumhydrid (60%) bei 0°C zugegeben und die Mischung dann während 5 Minuten gerührt. Zu der Mischung wurden 50 mg (2,2 mmol) der in Zubereitung 1 hergestellten Verbindung gegeben und die ganze Mischung wurde während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und 3 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Die Mischung wurde dann zweimal mit 10 ml an Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert, und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 95/5, v/v) unterzogen, um 78 mg (Ausbeute 75$) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,40 (m, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,91 (s, 3H), 3,09 (m, 2H), 3,32 (br, 1H), 4,09 (br, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 5,89 (s, 2H), 6,45 (s, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,70 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,31(t, 1H), 7,41 (m, 3H), 7,66 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,03 (d, 1H)
    FAB (M + H) 523, C31H30N4O2
  • Beispiel 2
  • Synthese von 1-[1-(3,4-Methylendioxybenzyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-3-(morpholin-4-yl)carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (2)
  • 62 mg (0,2 mmol) der in Zubereitung 7 hergestellten Verbindung wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, 26,4 mg (0,66 mmol) an Natriumhydrid (60%) wurden bei 0°C zugegeben und dann wurde die Mischung während 5 Minuten gerührt. Zu der Mischung wurden 50 mg (2,2 mmol) der in Zubereitung 1 hergestellten Verbindung gegeben und die gesamte Mischung wurde während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und 3 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Die Mischung wurde dann zweimal mit 10 ml an Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 95/5, v/v) unterzogen, um 70 mg (Ausbeute 67%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,36 (br, 2H), 3,06 br, 4H), 3,33 (br, 2H), 5,23(s, 2H), 5,33 (s, 2H), 5,96 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,70–6,85 (m, 3H), 7,18–7,50 (m, 7H), 7,79 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,94 (d, 1H)
    FAB (M + H) 521, C31H28N4O4
  • Beispiel 3
  • Synthese von 1-[1-(3,4-Methylendioxybenzyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-3-(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (3)
  • 64 mg (0,2 mmol) der in Zubereitung 8 hergestellten Verbindung wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, 26,4 mg (0,66 mmol) an Natriumhydrid (60%) bei 0°C zugegeben und die Mischung dann während 5 Minuten gerührt. Zu der Mischung wurden 50 mg (2,2 mmol) der in Zubereitung 1 hergestellten Verbindung gegeben und die Mischung während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und 3 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Die Mischung wurde dann zweimal mit 10 ml an Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 90/10, v/v) unterzogen, um 73 mg (Ausbeute 67%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,18 (s, 3H), 2,30–2,60 br, 4H), 3,10– 3,30 (br, 4H), 4,98 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,44 (s, 1H), 6, 53 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,20–7,40)(m, 3H), 7,50 (m, 3H), 7,81 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,88 (d, 1H)
    FAB (M + H) 534, C32H31N5O3
  • Beispiel 4
  • Synthese von 3-{N-[2-(N,N-Dimethylamino)ethyl]-N-methyl}-carbamoyl-1-[1-(3,4-methylendioxybenzyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (4)
  • 64 mg (0,2 mmol) der in Zubereitung 9 hergestellten Verbindung wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, 26,4 mg (0,66 mmol) an Natriumhydrid (60%) wurden bei 0°C zu gegeben und dann wurde die Mischung während 5 Minuten gerührt. Zu der Mischung wurden 50 mg (2,2 mmol) der in Zubereitung 1 hergestellten Verbindung gegeben und die gesamte Mischung wurde bei Raumtemperatur während 3 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und 3 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Die Mischung wurde dann zweimal mit 10 ml an Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 90/10, v/v) unterzogen, um 78 mg (Ausbeute 71%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,87 (m, 1H), 2,01 (m, 2H), 2,14 (br, 6H), 2,36 (br, 2H), 2,50–3,00 (br, 1H), 3,29 (br, 2H), 4,87 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 5,89 (s, 2H), 6,45 (s, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,31 (br, 1H), 7,35–7,47 (m. 3H), 7,54 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,01 (br, 1H)
    FAB (M + H) 536, C32H33N5O3
  • Beispiel 5
  • Synthese von 3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-4-naphthalin-1-yl)-1-[1-naphthalin-1-ylmethyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-1H-pyrrol (5)
  • 62 mg (0,2 mmol) der in Zubereitung 6 hergestellten Verbindung wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, 26,4 mg (0,66 mmol) an Natriumhydrid (60%) wurden bei 0°C zugegeben und dann wurde die Mischung während 5 Minuten gerührt. Zu der Mischung wurden 58 mg (2,2 mmol) der in Zubereitung 2 hergestellten Verbindung gegeben und die gesamte Mischung wurde bei Raumtemperatur während 3 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und es wurden 3 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Die Mischung wurde dann zweimal mit 10 ml an Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 95/5, v/v) unterzogen, um 79 mg (Ausbeute 75%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,37 (br, 2H), 2,72 (br, 1H), 2,99 (br, 3H), 3,00 (br, 2H), 3,31 (br, 1H), 3,71 (br, 1H), 5,06 (s, 2H), 5,48 (s, 2H), 6,62 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,28–7,55 (m, 6H), 7,58 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,87 (d, 1H), 8,00 (d, 1H)
    FAB (M + H) 529, C34H32N4O2
  • Beispiel 6
  • Synthese von 3-(Morpholin-4-y1l)carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1-[1-naphthalin-l-ylmethyl)-1H-imidazol-5-yl-methyl]-1H-pyrrol (6)
  • 62 mg (0,2 mmol) der in Zubereitung 7 hergestellten Verbindung wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, 26,4 mg (0,66 mmol) an Natriumhydrid (60%) wurden bei 0°C zugegeben und dann wurde die Mischung während 5 Minuten gerührt. Zu der Mischung wurden 58 mg (2,2 mmol) der in Zubereitung 2 hergestellten Verbindung gegeben und die gesamte Mischung wurde bei Raumtemperatur während 3 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und es wurden 3 ml an Wasser zum Rückstand gegeben. Die Mischung wurde dann zweimal mit 10 ml an Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 95/5, v/v) unterzogen, um 76 mg (Ausbeute 72%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,38 (br, 2H), 3,06 (br, 4H), 3,30 (br, 2H), 4,99 (s, 2H), 5,42 (s, 2H), 6,58 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,17 (d, 1H) , 7, 25 (s, 1H), 7,26– 7,54 (m, 6H), 7,69 (d, 1H), 7,71–7,81 (m, 3H), 7,85 (d, 1H), 7,91 (d, 1H)
    FAB (M + H) 527, C34H30N4O2
  • Beispiel 7
  • Synthese von 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1-[1-(naphthalin-1-ylmethyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-1H-pyrrol (7)
  • 62 mg (0,2 mmol) der in Zubereitung 8 hergestellten Verbindung wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, 26,4 mg (0,66 mmol) an Natriumhydrid (60%) wurden bei 0°C zugegeben und dann wurde die Mischung während 5 Minuten gerührt. Zu der Mischung wurden 58 mg (2,2 mmol) der in Zubereitung 2 hergestellten Verbindung gegeben und die gesamte Mischung wurde bei Raumtemperatur während 3 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und es wurden 3 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Die Mischung wurde dann zweimal mit 10 ml an Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 90/10, v/v) unterzogen, um 75 mg (Ausbeute 69%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,07 (br, 2H), 1,77 (d, 2H), 1,85 (s, 3H), 2,84 (br, 2H), 3,27 (br, 2H), 4,99 (s, 2H), 5,42 (s, 2H), 6,58 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,31–7,60 (m, 6H), 7,68 (d, 1H), 7,69–7,83 (m, 3H), 7,85 (d, 1H), 7,94 (d, 1H)
    FAB (M + H) 540, C35H33N5O
  • Beispiel 8
  • Synthese von 3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-1-[1-((R)-α-methylbenzyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (8)
  • 62 mg (0,2 mmol) der in Zubereitung 6 hergestellten Verbindung wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, 26,4 mg (0,66 mmol) an Natriumhydrid (60%) wurden bei 0°C zugegeben und dann wurde die Mischung während 5 Minuten gerührt. Zu der Mischung wurden 50 mg (2,2 mmol) der in Zubereitung 3 hergestellten Verbindung gegeben und die gesamte Mischung wurde bei Raumtemperatur während 3 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und es wurden 3 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Die Mischung wurde dann zweimal mit 10 ml an Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 95/5, v/v) unterzogen, um 70 mg (Ausbeute 71%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,78 (d, 3H), 2,28 (s, 1H), 2,40 (br, 2H), 3,02 (br, 3H), 3,09 (br, 2H), 3,32 (br, 2H), 4,71 (d, 2H), 4,92 (d, 2H), 5,12 (q, 1H), 6,59 (d, 1H), 7,00 (m, 3H), 7,18 (s, 1H), 7,20–7,39 (m, 4H), 7,40–7,62 (m, 3H), 7,74 (m, 2H), 7,82 (d, 1H), 8,04 (d, 1H)
    FAB (M + H) 493, C31H32N4O2
  • Beispiel 9
  • Synthese von 1-[1-((R)-α-Methylbenzyl)-1H-imidazol-5-yl-methyl]-3-(morpholin-4-yl)carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (9)
  • 62 mg (0,2 mmol) der in Zubereitung 7 hergestellten Verbindung wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, 26,4 mg (0,66 mmol) an Natriumhydrid (60%) wurden bei 0°C zugegeben und dann wurde die Mischung während 5 Minuten gerührt. Zu der Mischung wurden 50 mg (2,2 mmol) der in Zubereitung 3 hergestellten Verbindung gegeben und die gesamte Mischung wurde bei Raumtemperatur während 3 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und es wurden 3 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Die Mischung wurde dann zweimal mit 10 ml an Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 95/5, v/v) unterzogen, um 71 mg (Ausbeute 72%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,81 (d, 3H), 2,28 (br, 2H), 3,06 (br, 4H), 3,29 (br, 2H), 4,65 (d, 1H), 4,96 (d, 1H), 5,14 (q, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,01 (d, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,23–7,36 (m, 5H), 7,39–7,50 (m, 3H), 7,76 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,00 (d, 1H)
    FAB (M + H) 491, C31H30N4O2
  • Beispiel 10
  • Synthese von 1-[1-((R)-α-Methylbenzyl)-1H-imidazol-5-yl-methyl]-3-(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (10)
  • 64 mg (0,2 mmol) der in Zubereitung 8 hergestellten Verbindung wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, 26,4 mg (0,66 mmol) an Natriumhydrid (60%) wurden bei 0°C zugegeben und dann wurde die Mischung während 5 Minuten gerührt. Zu der Mischung wurden 50 mg (2,2 mmol) der in Zubereitung 3 hergestellten Verbindung gegeben und die gesamte Mischung wurde bei Raumtemperatur während 3 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und es wurden 3 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Die Mischung wurde dann zweimal mit 10 ml an Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 90/10, v/v) unterzogen, um 73 mg (Ausbeute 73%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,09 (br, 2H), 1,77 (d, 3H), 1,83 (s, 3H), 1,70–1,90 (br, 2H), 2,90 (br, 2H), 3,31 (br, 2H), 4,73 (d, 1H), 4,92 (d, 1H), 5,14 (q, 1H), 6,60 (d, 1H), 7,01 (m, 3H), 7,17 (s, 1H), 7,20–7,35 (m, 4H), 7,45 (m, 3H), 7,73 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 8,00 (d, 1H)
    FAB (M + H) 504, C32H33N5O
  • Beispiel 11
  • Synthese von 3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-1-[1-((S)-α-methylbenzyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (11)
  • 62 mg (0,2 mmol) der in Zubereitung 6 hergestellten Verbindung wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, 26,4 mg (0,66 mmol) an Natriumhydrid (60%) wurden bei 0°C zugegeben und dann wurde die Mischung während 5 Minuten gerührt. Zu der Mischung wurden 50 mg (2,2 mmol) der in Zubereitung 4 hergestellten Verbindung gegeben und die gesamte Mischung wurde bei Raumtemperatur während 3 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und es wurden 3 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Die Mischung wurde dann zweimal mit 10 ml an Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 95/5, v/v) unterzogen, um 75 mg (Ausbeute 75%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,78 (d, 3H), 2,28 (s, 1H), 2,40 (br, 2H), 3,02 (br, 3H), 3,09 (br, 2H), 3,32 (br, 2H), 4,72 (d, 2H), 4,93 (d, 2H), 5,12 (q, 1H), 6,59 (d, 1H), 7,00 (m, 3H), 7,18 (s, 1H), 7,20–7,39 (m, 4H), 7,40–7,62 (m, 3H), 7,74 (m, 2H), 7,82 (d, 1H), 8,04 (d, 1H)
    FAB (M + H) 493, C31H32N4O2
  • Beispiel 12
  • Synthese von 1-[1-((S)-α-Methylbenzyl)-1H-imidazol-5-yl-methyl]-3-(morpholin-4-yl)carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (12)
  • 62 mg (0,2 mmol) der in Zubereitung 7 hergestellten Verbindung wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, 26,4 mg (0,66 mmol) an Natriumhydrid (60%) wurden bei 0°C zugegeben und dann wurde die Mischung während 5 Minuten gerührt. Zu der Mischung wurden 50 mg (2,2 mmol) der in Zubereitung 4 hergestellten Verbindung gegeben und die gesamte Mischung wurde bei Raumtemperatur während 3 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und es wurden 3 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Die Mischung wurde dann zweimal mit 10 ml an Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 95/5, v/v) unterzogen, um 73 mg (Ausbeute 73%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,81 (d, 3H), 2,28 (br, 2H), 3,06 (br, 4H), 3,29 (br, 2H), 4,64 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 5,14 (q, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,01 (d, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,23–7,36 (m, 5H), 7,39–7,50 (m, 3H), 7,76 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,00 (d, 1H)
    FAB (M + H) 491, C31H30N4O2
  • sBeispiel 13
  • Synthese von 1-[1-((S)-α-Methylbenzyl)-1H-imidazol-5-yl-methyl]-3-(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (13)
  • 64 mg (0,2 mmol) der in Zubereitung 8 hergestellten Verbindung wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, 26,4 mg (0,66 mmol) an Natriumhydrid (60%) wurden bei 0°C zugegeben und dann wurde die Mischung während 5 Minuten gerührt. Zu der Mischung wurden 50 mg (2,2 mmol) der in Zubereitung 4 hergestellten Verbindung gegeben und die gesamte Mischung wurde bei Raumtemperatur während 3 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und es wurden 3 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Die Mischung wurde dann zweimal mit 10 ml an Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 90/10, v/v) unterzogen, um 75 mg (Ausbeute 75%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,09 (br, 2H), 1,77 (d, 3H), 1,83 (s, 3H), 1,70–1,90 (br, 2H), 2,90 (br, 2H), 3,31 (br, 2H), 4,74 (d, 1H), 4,93 (d, 1H), 5,14 (q, 1H), 6,60 (d, 1H), 7,01 (m, 3H), 7,17 (s, 1H), 7,20–7,35 (m, 4H), 7,45 (m, 3H), 7,73 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 8,00 (d, 1H)
    FAB (M + H) 504, C32H33N5O
  • Beispiel 14
  • Synthese von 3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1-[1-(phenethyl)-1H-imidazol-5-yl-methyl]-1H-pyrrol (14)
  • 62 mg (0,2 mmol) der in Zubereitung 6 hergestellten Verbindung wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, 26,4 mg (0,66 mmol) an Natriumhydrid (60%) wurden bei 0°C zugegeben und dann wurde die Mischung während 5 Minuten gerührt. Zu der Mischung wurden 50 mg (2,2 mmol) der in Zubereitung 5 hergestellten Verbindung gegeben und die gesamte Mischung wurde bei Raumtemperatur während 3 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und es wurden 3 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Die Mischung wurde dann zweimal mit 10 ml an Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 95/5, v/v) unterzogen, um 77 mg (Ausbeute 78%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,38 (br, 2H), 2,70 (m, 1H0, 2,80 (t, 2H), 2,90 (m, 3H), 3,00 (br, 2H), 3,31 (br, 1H), 3,41 (br, 1H), 4,03 (t, 2H), 4,77 (s, 2H), 6,66 d, 1H), 6,97 d, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,22 (m, 3H), 7,30–7,60 (m, 5H), 7,75 (d, 1H), 7,80 (d, 1H , 8,04 (d, 1H)
    FAB (M + H) 493, C31H32N4O2
  • Beispiel 15
  • Synthese von 3-(Morpholin-4-yl)carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1-[1-(phenethyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-1H-pyrrol (15)
  • 62 mg (0,2 mmol) der in Zubereitung 7 hergestellten Verbindung wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, 26,4 mg (0,66 mmol) an Natriumhydrid (60%) wurden bei 0°C zugegeben und dann wurde die Mischung während 5 Minuten gerührt. Zu der Mischung wurden 50 mg (2,2 mmol) der in Zubereitung 5 hergestellten Verbindung gegeben und die gesamte Mischung wurde bei Raumtemperatur während 3 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und es wurden 3 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Die Mischung wurde dann zweimal mit 10 ml an Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 95/5, v/v) unterzogen, um 79 mg (Ausbeute 80%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,28 (br, 2H), 2,81 (t, 2H0, 2,83 (br, 4H), 3,21 (br, 2H), 4,07 (t, 2H), 4,78 (s, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,23 (m, 3H), 7,30 (d, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,67 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,00 (d, 1H)
    FAB (M + H) 491, C31H30N4O2
  • Beispiel 16
  • Synthese von 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1-[1-(phenethyl)-1H-imidazol-5-yl-methyl)-1H-pyrrol (16)
  • 62 mg (0,2 mmol) der in Zubereitung 8 hergestellten Verbindung wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, 26,4 mg (0,66 mmol) an Natriumhydrid (60%) wurden bei 0°C zugegeben und dann wurde die Mischung während 5 Minuten gerührt. Zu der Mischung wurden 50 mg (2,2 mmol) der in Zubereitung 5 hergestellten Verbindung gegeben und die gesamte Mischung wurde bei Raumtemperatur während 3 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und es wurden 3 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Die Mischung wurde dann zweimal mit 10 ml an Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 90/10, v/v) unterzogen, um 75 mg (Ausbeute 75%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,06 (br, 2H), 1,90–2,00 (br, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,80 (t, 2H), 3,37 (br, 4H), 4,04 (t, 2H), 4,77 (s, 2H), 6,69 (d, 1H), 6,99 (m, 2H), 7,09 (d, 2H), 7,20–7,56 (m, 8H), 7,78 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,00 (d, 1H)
    FAB (M + H) 504, C32H33N5O
  • Zubereitung 15
  • Synthese von 1-(2-Methoxy)phenethyl-5-chlormethyl-1H-imidazolhydrochlorid 15-1) 1-(2-Methoxy)phenethyl-5-hydroxymethyl-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 65% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 1-1), mit der Ausnahme, dass Dihydroxyaceton-Dimer und 2-Methoxyphenethylamin als Ausgangsmaterialien verwendet wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ 3,03 (t, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,16 (t, 2H), 4,47 (s, 2H), 4,75 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,75–7,00 (m, 3H), 7,13–7,30 (m, 1H)
    FAB 233 (M + H), C13H16N2O2 (M)
  • 15-2) 1-(2-Methoxy)phenethyl-5-chlormethyl-1H-imidazolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 89% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 1-2), wobei die in Zubereitung 15-1) hergestellt Verbindung verwendet wurde. Das somit erhaltene Produkt wurde in der nächsten Umsetzung ohne Reinigung direkt verwendet.
  • Zubereitung 16
  • Synthese von 1-(4-Methoxy)phenethyl-5-chlormethyl-1H-imidazolhydrochlorid
  • 16-1) 1-(4-Methoxy)phenethyl-5-hydroxymethyl-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 60% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 1-1), mit der Ausnahme, dass Dihydroxyaceton-Dimer und 4-Methoxyphenethylamin als Ausgangsmaterialien verwendet wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,91 (t, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,09 (t, 2H), 4,36 (s, 2H), 6,70 (d, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,87 (d, 2H), 7,13 (s, 1H)
    FAB 233 (M + H), C13H16N2O2 (M)
  • 16-2) 1-(4-Methoxy)phenethyl-5-chlormethyl-1H-imidazolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 89% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 1-2), wobei die in Zubereitung 16-1) hergestellte Verbindung verwendet wurde. Das somit erhaltene Produkt wurde in der nächsten Umsetzung ohne Reinigung direkt verwendet.
  • Zubereitung 17
  • Synthese von 1-(2-Fluor)phenethyl-5-chlormethyl-1H-imidazolhydrochlorid
  • 17-1) 1-(2-Fluor)phenethyl-5-hydroxymethyl-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 68% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 1-1), mit der Ausnahme, dass Dihydroxyaceton-Dimer und 2-Fluorphenethylamin als Ausgangsmaterialien verwendet wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ 3,12 (t, 2H), 3,50 (br, 1H), 4,23 (t, 2H), 4,52 (s, 2H), 6,82 (s, 1H), 7,02 (m, 3H), 7,20 (m, 2H)
    FAB 221 (M + H), C12H13N2OF (M)
  • 17-2) 1-(2-Fluor)phenethyl-5-chlormethyl-1H-imidazolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 89% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 1-2), wobei die in Zubereitung 17-1) hergestellte Verbindung verwendet wurde. Das somit erhaltene Produkt wurde in der nächsten Umsetzung ohne Reinigung direkt verwendet.
  • Zubereitung 18
  • Synthese von 1-(2-Chlor)phenethyl-5-chlormethyl-1H-imidazolhydrochlorid
  • 18-1) 1-(2-Chlor)phenethyl-5-hydroxymethyl-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 71% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 1-1), mit der Ausnahme, dass Dihydroxyaceton-Dimer und 2-Chlorphenethylamin als Ausgangsmaterialien verwendet wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ 3,13 (t, 2H), 3,34 (br, 1H), 4,18 (t, 2H), 4,42 (s, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,03–7,20 (m, 3H), 7,29 (d, 1H)
    FAB 237 (M + H), C12H13N2OCl (M)
  • 18-2) 1-(2-Chlor)phenethyl-5-chlormethyl-1H-imidazolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 89% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 1-2), wobei die in Zubereitung 18-1) hergestellte Verbindung verwendet wurde. Das somit erhaltene Produkt wurde in der nächsten Umsetzung ohne Reinigung direkt verwendet.
  • Zubereitung 19
  • Synthese von 1-(3-Chlor)phenethyl-5-chlormethyl-1H-imidazolhydrochlorid
  • 19-1) 1-(3-Chlor)phenethyl-5-hydroxymethyl-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 72% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 1-1), mit der Ausnahme, dass Dihydroxyaceton-Dimer und 3-Chlorphenethylamin als Ausgangsmaterialien verwendet wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,95 (t, 2H), 3,90 (br, 1H), 4,10 (t, 2H), 4,37 (s, 2H), 6,74 (s, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,10 (m, 3H)
    FAB 237 (M + H), C12H13N2OCl (M)
  • 19-2) 1-(3-Chlor)phenethyl-5-chlormethyl-1H-imidazolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 91% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 1-2), wobei die in Zubereitung 19-1) hergestellte Verbindung verwendet wurde. Das somit erhaltene Produkt wurde in der nächsten Umsetzung ohne Reinigung direkt verwendet.
  • Zubereitung 20
  • Synthese von 1-(3-Phenyl)propyl-5-chlormethyl-1H-imidazolhydrochlorid
  • 20-1) 1-(3-Phenyl)propyl-5-hydroxymethyl-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 73% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 1-1), mit der Ausnahme, dass Dihydroxyaceton-Dimer und 3-Phenylpropylamin als Ausgangsmaterialien verwendet wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,11 (m, 2H), 2,61 (t, 2H), 3,98 (t, 2H), 4,25 (br, 1H), 4,53 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,10– 7,60 (m, 6H)
    FAB 217 (M + H), C13H16N2O (M)
  • 20-2) 1-(3-Phenyl)propyl-5-chlormethyl-1H-imidazolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 91% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 1-2), wobei die in Zubereitung 20-1) hergestellte Verbindung verwendet wurde. Das somit erhaltene Produkt wurde in der nächsten Umsetzung ohne Reinigung direkt verwendet.
  • Zubereitung 21
  • Synthese von 1-(Naphthalin-2-yl)methyl-5-chlormethyl-1H-imidazolhydrochlorid
  • 21-1) 1-(Naphthalin-2-yl)methyl-5-hydroxymethyl-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 58% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 1-1), mit der Ausnahme, dass Dihydroxyaceton-Dimer und (Naphthalin-2-yl)methylamin als Ausgangsmaterialien verwendet wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ 4,36 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,69 (m, 2H)
    FAB 239 (M + H), C15H14N2O (M)
  • 21-2) 1-(Naphthalin-2-yl)methyl-5-chlormethyl-1H-imidazolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 87% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 1-2), wobei die in Zubereitung 21-1) hergestellte Verbindung verwendet wurde. Das somit erhaltene Produkt wurde in der nächsten Umsetzung ohne Reinigung direkt verwendet.
  • Zubereitung 22
  • Synthese von 1-[2-Naphthalin-1-yl)ethyl]-5-chlormethyl-1H-imidazolhydrochlorid
  • 22-1) 1-[2-(Naphthalin-1-yl)ethyl]-5-hydroxymethyl-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 58% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 1-1), mit der Ausnahme, dass Dihydroxyaceton-Dimer und (Naphthalin-1-yl)ethylamin als Ausgangsmaterialien verwendet wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ 3,44 (t, 2H), 4,23 (t, 2H), 4,38 (s, 2H), 6,79 (s, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,32–7,48 (m, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,92 (d, 1H)
    FAB 253 (M + H), C16H16N2O (M)
  • 22-2) 1-[2-(Naphthalin-1-yl)ethyl]-5-chlormethyl-1H-imidazolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 87% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 1-2), wobei die in Zubereitung 22-1) hergestellte Verbindung verwendet wurde. Das somit erhaltene Produkt wurde in der nächsten Umsetzung ohne Reinigung direkt verwendet.
  • Zubereitung 23
  • Synthese von 1-(4-Brom)phenethyl-5-chlormethyl-1H-imidazolhydrochlorid
  • 23-1) 1-(4-Brom)phenethyl-5-hydroxymethyl-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 72% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 1-1), mit der Ausnahme, dass Dihydroxyaceton-Dimer und 4-Bromphenethylamin als Ausgangsmaterialien verwendet wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,94 (t, 2H), 3,76 (br, 1H), 4,11 (t, 2H), 4,37 (s, 2H), 6,74 (s, 1H), 6,85 (d, 2H), 6,84 (d, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,29 (d, 2H)
    FAB 281 (M + H), C12H13N2OBr (M)
  • 23-2) 1-(4-Brom)phenethyl-5-chlormethyl-1H-imidazolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 91% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 1-2), wobei die in Zubereitung 23-1) hergestellte Verbindung verwendet wurde. Das somit erhaltene Produkt wurde in der nächsten Umsetzung ohne Reinigung direkt verwendet.
  • Zubereitung 24
  • Synthese von 1-(4-Fluor)phenethyl-5-chlormethyl-1H-imidazolhydrochlorid
  • 24-1) 1-(4-Fluor)phenethyl-5-hydroxymethyl-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 72% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 1-1), mit der Ausnahme, dass Dihydroxyaceton-Dimer und 4-Fluorphenethylamin als Ausgangsmaterialien verwendet wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,99 (t, 2H), 3,76 (br, 1H), 4,15 (t, 2H), 4,45 (s, 2H), 6,80–7,20 (m, 5H), 7,26 (s, 1H)
    FAB 221 (M + H), C12H13N2OF (M)
  • 24-2) 1-(4-Fluor)phenethyl-5-chlormethyl-1H-imidazolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 91% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 1-2), wobei die in Zubereitung 24-1) hergestellte Verbindung verwendet wurde. Das somit erhaltene Produkt wurde in der nächsten Umsetzung ohne Reinigung direkt verwendet.
  • Zubereitung 25
  • Synthese von 1-(4-Methyl)phenethyl-5-chlormethyl-1H-imidazolhydrochlorid
  • 25-1) 1-(4-Methyl)phenethyl-5-hydroxymethyl-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 72% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 1-1), mit der Ausnahme, dass Dihydroxyaceton-Dimer und 4-Methylphenethylamin als Ausgangsmaterialien verwendet wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ 3,02 (t, 2H), 2,99 (t, 2H), 3,76 (br, 1H), 4,19 (t, 2H), 4,47 (s, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,94 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,28 (s, 1H)
    FAB 217 (M + H), C13H16N2O (M)
  • 25-2) 1-(4-Methyl)phenethyl-5-chlormethyl-1H-imidazolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 91% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 1-2), wobei die in Zubereitung 25-1) hergestellte Verbindung verwendet wurde. Das somit erhaltene Produkt wurde in der nächsten Umsetzung ohne Reinigung direkt verwendet.
  • Zubereitung 26
  • Synthese von 1-(4-Chlor)phenethyl-5-chlormethyl-1H-imidazolhydrochlorid
  • 26-1) 1-(4-Chlor)phenethyl-5-hydroxymethyl-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 73% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 1-1), mit der Ausnahme, dass Dihydroxyaceton-Dimer und 4-Chlorphenethylamin als Ausgangsmaterialien verwendet wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ 3,04 (t, 2H), 4,18 (t, 2H), 4,48 (s, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,96 (d, 2H), 7,20–7,40 (m, 3H)
    FAB 237 (M + H), C12H13N2OCl (M)
  • 26-2) 1-(4-Chlor)phenethyl-5-chlormethyl-1H-imidazolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 91% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 1-2), wobei die in Zubereitung 26-1) hergestellte Verbindung verwendet wurde. Das somit erhaltene Produkt wurde in der nächsten Umsetzung ohne Reinigung direkt verwendet.
  • Zubereitung 27
  • Synthese von 1-[2-(Naphthalin-2-yl)ethyl]-5-chlormethyl-1H-imidazolhydrochlorid
  • 27-1) 1-[2-(Naphthalin-2-yl)ethyl]-5-hydroxymethyl-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 58% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 1-1), mit der Ausnahme, dass Dihydroxyaceton-Dimer und 2-(Naphthalin-2-yl)ethylamine als Ausgangsmaterialien verwendet wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ 3,22 (t, 2H), 4,28 (t, 2H), 4,48 (s, 2H), 6,84 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,24 (d, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,76 (m, 3H)
    FAB 253 (M + H), C16H16N2O (M)
  • 27-2) 1-[2-(Naphthalin-2-yl)ethyl]-5-chlormethyl-1H-imidazolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 88% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 1-2), wobei die in Zubereitung 27-1) hergestellte Verbindung verwendet wurde. Das somit erhaltene Produkt wurde in der nächsten Umsetzung ohne Reinigung direkt verwendet.
  • Beispiel 17
  • Synthese von 3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-1-[1-(2-methoxy)phenethyl-1H-imidazol-5-yl]methyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (17)
  • 62 mg (0,2 mmol) der in Zubereitung 6 hergestellten Verbindung wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, 26,4 mg (0,66 mmol) an Natriumhydrid (60%) wurden bei 0°C zugegeben und dann wurde die Mischung während 5 Minuten gerührt. Zu der Mischung wurden 63 mg (2,2 mmol) der in Zubereitung 15 hergestellten Verbindung gegeben und die ge samte Mischung wurde bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und es wurden 3 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Die Mischung wurde dann zweimal mit 10 ml an Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 95/5, v/v) unterzogen, um 78 mg (Ausbeute 75%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,39 (s, 2H), 2,71 (br, 1H), 2,90 (t, 2H), 2,95–3,15 (m, 5H), 3,31 (br, 1H), 3,52 (br, 1H), 3,76 (s, 3H), 4,06 (t, 2H), 4,83 (s, 2H), 6,68 (s, 1H), 6,75–6,95 (m, 3H), 7,23 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,30–7,48 (m, 4H), 7,50 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,06 (d, 1H)
    FAB 523 (M + H), C32H34N4O3 (M)
  • Beispiel 18
  • Synthese von 1-[1-(2-Methoxy)phenethyl-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-[4-methylpiperazin-1-yl]carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (18)
  • 62 mg (0,2 mmol) der in Zubereitung 8 hergestellten Verbindung wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, 26,4 mg (0,66 mmol) an Natriumhydrid (60%) wurden bei 0°C zugegeben und dann wurde die Mischung während 5 Minuten gerührt. Zu der Mischung wurden 63 mg (2,2 mmol) der in Zubereitung 15 hergestellten Verbindung gegeben und die gesamte Mischung wurde bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und es wurden 3 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Die Mischung wurde dann zweimal mit 10 ml an Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäu lenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 95/5, v/v) unterzogen, um 75 mg (Ausbeute 70%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,09 (br, 2H), 1,70–2,10 (br + s, 5H), 2,85 (t, 2H), 2,99 (br, 2H), 3,40 (br, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,04 (t, 2H), 4,85 (s, 2H), 6,69 (d, 1H), 6,80– 6,92 (m, 3H), 7,04 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,35–7,50 (m, 4H), 7,77 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,02 (d, 1H)
    FAB 534 (M + H), C33H34N5O2 (M)
  • Beispiel 19
  • Synthese von 3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-1-[1-(4-methoxy)phenethyl-1H-imidazol-5-yl]methyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (19)
  • 62 mg (0,2 mmol) der in Zubereitung 6 hergestellten Verbindung wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, 26,4 mg (0,66 mmol) an Natriumhydrid (60%) wurden bei 0°C zugegeben und dann wurde die Mischung während 5 Minuten gerührt. Zu der Mischung wurden 63 mg (2,2 mmol) der in Zubereitung 16 hergestellten Verbindung gegeben und die gesamte Mischung wurde bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und es wurden 3 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Die Mischung wurde dann zweimal mit 10 ml an Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 95/5, v/v) unterzogen, um 83 mg (Ausbeute 80%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,38 (br, 2H), 2,72 (t, 2H), 2,85–3,15 (m, 7H), 3,31 (br, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,97 (t, 2H), 4,78 (s, 2H), 6,69 (d, 1H), 6,77 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,06 (s, 1H); 7,24–7,50 (m, 5H), 7,73 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,05 (d, 1H)
    FAB 523 (M + H), C32H34N4O3 (M)
  • sBeispiel 20
  • sSynthese von 1-[1-(4-Methoxy)phenethyl-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-[4-methylpiperazin-1-yl]carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (20)
  • 62 mg (0,2 mmol) der in Zubereitung 8 hergestellten Verbindung wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, 26,4 mg (0,66 mmol) an Natriumhydrid (60%) wurden bei 0°C zugegeben und dann wurde die Mischung während 5 Minuten gerührt. Zu der Mischung wurden 63 mg (2,2 mmol) der in Zubereitung 16 hergestellten Verbindung gegeben und die gesamte Mischung wurde bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und es wurden 3 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Die Mischung wurde dann zweimal mit 10 ml an Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 95/5, v/v) unterzogen, um 83 mg (Ausbeute 78%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,05 (br, 2H), 1,70–2,10 (br + s, 4H), 2,24 (br, 1H), 2,72 (t, 2H), 2,89 (br, 2H), 3,30 (br, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,98 (t, 2H), 4,79 (s, 2H), 6,69 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 7,08 (m, 2H), 7,30– 7,50 (m, 5H), 7,74 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,00 (d, 1H)
    FAB 534 (M + H), C33H35N5O2 (M)
  • Beispiel 21
  • Synthese von 1-[1-(2-Fluor)phenethyl-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-[N-(2-methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (21)
  • 62 mg (0,2 mmol) der in Zubereitung 6 hergestellten Verbindung wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, 26,4 mg (0,66 mmol) an Natriumhydrid (60%) wurden bei 0°C zugegeben und dann wurde die Mischung während 5 Minuten gerührt. Zu der Mischung wurden 61 mg (2,2 mmol) der in Zubereitung 17 hergestellten Verbindung gegeben und die gesamte Mischung wurde bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und es wurden 3 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Die Mischung wurde dann zweimal mit 10 ml an Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 95/5, v/v) unterzogen, um 78 mg (Ausbeute 77%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,38 (br, 2H), 2,70 (br, 1H), 2,81 (t, 2H), 2,90–3,38 (m, 7H), 4,03 (t, 2H), 4,91 (s, 2H), 6,71 (d, 2H0, 6,92 (m, 1H), 6,95–7,12 (m, 4H), 7,19 (m, 1H), 7,30–7,65 (m, 4H), 7,73 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,05 (d, 1H)
    FAB 511 (M + H), C31H31N4O2F (M)
  • Beispiel 22
  • Synthese von 1-[1-(2-Fluor)phenethyl-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-[4-methylpiperazin-1-yl]carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (22)
  • 62 mg (0,2 mmol) der in Zubereitung 8 hergestellten Verbindung wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, 26,4 mg (0,66 mmol) an Natriumhydrid (60%) wurden bei 0°C zugegeben und dann wurde die Mischung während 5 Minuten gerührt. Zu der Mischung wurden 61 mg (2,2 mmol) der in Zubereitung 17 hergestellten Verbindung gegeben und die gesamte Mischung wurde bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und es wurden 3 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Die Mischung wurde dann zweimal mit 10 ml an Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 95/5, v/v) unterzogen, um 78 mg (Ausbeute 75%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,04 (br, 2H), 1,70–2,10 (br + s, 5H), 2,81 (m, 2H), 3,90 (br, 2H), 3,32 (br, 2H), 4,05 (t, 2H), 4,93 (s, 2H), 6,72 (d, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,95– 7,05 (m, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,25–7,50 (m, 4H), 7,75 (d, 1H), 7,82 (d, 2H), 8,00 (d, 1H)
    FAB 522 (M + H), C32H32N5OF (M)
  • Beispiel 23
  • Synthese von 1-[1-(2-Chlor)phenethyl-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-[N-(2-methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (23)
  • 62 mg (0,2 mmol) der in Zubereitung 6 hergestellten Verbindung wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, 26,4 mg (0,66 mmol) an Natriumhydrid (60%) wurden bei 0°C zugegeben und dann wurde die Mischung während 5 Minuten gerührt. Zu der Mischung wurden 64 mg (2,2 mmol) der in Zubereitung 18 hergestellten Verbindung gegeben und die gesamte Mischung wurde bei Raumtemperatur während 3 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und es wurden 3 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Die Mischung wurde dann zweimal mit 10 ml an Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 95/5, v/v) unterzogen, um 75 mg (Ausbeute 71%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,39 (br, 2H), 2,71 (br, 1H), 2,90–3,38 (m, 9H), 4,06 (t, 2H), 4,87 (s, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,87 (m, 1H), 7,00–7,20 (m, 4H), 7,30–7,60 (m, 6H), 7,73 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,06 (d, 1H)
    FAB 527 (M + H), C31H31N4O2Cl (M)
  • Beispiel 24
  • Synthese von 1-[1-(2-Chlor)phenethyl-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-[4-methylpiperazin-1-yl]carbonyl-4-naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (24)
  • 62 mg (0,2 mmol) der in Zubereitung 8 hergestellten Verbindung wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, 26,4 mg (0,66 mmol) an Natriumhydrid (60%) wurden bei 0°C zugegeben und dann wurde die Mischung während 5 Minuten gerührt. Zu der Mischung wurden 64 mg (2,2 mmol) der in Zubereitung 18 hergestellten Verbindung gegeben und die gesamte Mischung wurde bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und es wurden 3 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Die Mischung wurde dann zweimal mit 10 ml an Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 95/5, v/v) unterzogen, um 84 mg (Ausbeute 78%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,04 (br, 1H), 1,70–2,10 (br + s, 5H), 2,35 (br, 1H), 2,92 (t + br, 4H), 3,32 (br, 2H), 4,08 (t, 2H), 4,88 (s, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,87 (m, 1H), 7,09 (m, 3H), 7,18 (m, 1H), 7,30–7,55 (m, 6H), 7,75 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,01 (d, 1H)
    FAB 538 (M + H), C32H32N5OCl (M)
  • Beispiel 25
  • Synthese von 1-[1-(3-Chlor)phenethyl-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-[N-(2-methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (25)
  • 62 mg (0,2 mmol) der in Zubereitung 6 hergestellten Verbindung wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, 26,4 mg (0,66 mmol) an Natriumhydrid (60%) wurden bei 0°C zugegeben und dann wurde die Mischung während 5 Minuten gerührt. Zu der Mischung wurden 64 mg (2,2 mmol) der in Zubereitung 19 hergestellten Verbindung gegeben und die gesamte Mischung wurde bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und es wurden 3 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Die Mischung wurde dann zweimal mit 10 ml an Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 95/5, v/v) unterzogen, um 80 mg (Ausbeute 76%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,37 (br, 2H), 2,71 (m, 3H), 2,90–3,20 (m, 6H), 3,30 (br, 1H), 3,99 (t, 2H), 4,86 (s, 2H), 6,69 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,05–7,20 (m, 5H), 7,30–7,50 (m, 4H), 7,74 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,04 (d, 1H)
    FAB 527 (M + H), C31H31N4O2Cl (M)
  • Beispiel 26
  • Synthese von 1-[1-(3-Chlor)phenethyl-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-[4-methylpiperazin-1-yl]carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (26)
  • 62 mg (0,2 mmol) der in Zubereitung 8 hergestellten Verbindung wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, 26,4 mg (0,66 mmol) an Natriumhydrid (60%) wurden bei 0°C zugegeben und dann wurde die Mischung während 5 Minuten gerührt. Zu der Mischung wurden 64 mg (2,2 mmol) der in Zubereitung 19 hergestellten Verbindung gegeben und die gesamte Mischung wurde bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und es wurden 3 ml an Wasser zum Rückstand gegeben. Die Mischung wurde dann zweimal mit 10 ml an Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 95/5, v/v) unterzogen, um 85 mg (Ausbeute 79%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,05 (br, 2H), 1,70–2,10 (br + s, 5H), 2,69 (t, 2H) 2,90 (br, 2H), 3,32 (br, 2H), 3,98 (t, 2H), 4,87 (s, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,05–7,21 (m, 3H), 7,30–7,50 (m, 6H), 7,74 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,99 (d, 1H)
    FAB 538 (M + H), C32H32N5OCl (M)
  • Beispiel 27
  • Synthese von 3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1-[1-(3-phenyl)propyl-1H-imidazol-5-yl] methyl-lH-pyrrol (27)
  • 62 mg (0,2 mmol) der in Zubereitung 6 hergestellten Verbindung wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, 26,4 mg (0,66 mmol) an Natriumhydrid (60%) wurden bei 0°C zugegeben und dann wurde die Mischung während 5 Minuten gerührt. Zu der Mischung wurden 62 mg (2,2 mmol) der in Zubereitung 20 hergestellten Verbindung gegeben und die gesamte Mischung wurde bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und es wurden 3 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Die Mischung wurde dann zweimal mit 10 ml an Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 95/5, v/v) unterzogen, um 76 mg (Ausbeute 75%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,91 (m, 2H), 2,24 (t, 2H), 2,56 (m, 5H), 2,90–3,07 (m, 4H), 3,18 (br, 1H), 4,03 (t, 2H), 5,12 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,90–7,20 (m, 8H), 7,21– 7,52 (m, 3H), 7,66 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,06 (br, 1H)
    FAB 507 (M + H), C32H34N4O2 (M)
  • Beispiel 28
  • Synthese von 3-[4-Methylpiperazin-1-yl]carbonyl-4-naphthalin-1-yl)-1-[1-(3-phenyl)propyl-1H-imidazol-5-yl]methyl-1H-pyrrol (28)
  • 62 mg (0,2 mmol) der in Zubereitung 8 hergestellten Verbindung wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, 26,4 mg (0,66 mmol) an Natriumhydrid (60%) wurden bei 0°C zugegeben und dann wurde die Mischung während 5 Minuten gerührt. Zu der Mischung wurden 62 mg (2,2 mmol) der in Zubereitung 20 hergestellten Verbindung gegeben und die gesamte Mischung wurde bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und es wurden 3 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Die Mischung wurde dann zweimal mit 10 ml an Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 95/5, v/v) unterzogen, um 77 mg (Ausbeute 74%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,01 (br, 2H), 2,80–2,01 (s + br + m, 6H), 2,30 (br, 1H), 2,55 (t, 2H), 2,86 (br, 2H), 3,30 (br, 2H), 3,79 (t, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,58 (s, 1H), 7,00–7,20 (m, 8H), 7,36 (m, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,00 (d, 1H)
    FAB 518 (M + H), C33H35N5O (M)
  • sBeispiel 29
  • Synthese von 3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1-[1-(naphthalin-2-yl)methyl-1H-imidazol-5-yl]methyl-1H-pyrrol (29)
  • 62 mg (0,2 mmol) der in Zubereitung 6 hergestellten Verbindung wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, 26,4 mg (0,66 mmol) an Natriumhydrid (60%) wurden bei 0°C zugegeben und dann wurde die Mischung während 5 Minuten gerührt. Zu der Mischung wurden 65 mg (2,2 mmol) der in Zubereitung 21 hergestellten Verbindung gegeben und die gesamte Mischung wurde bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und es wurden 3 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Die Mischung wurde dann zweimal mit 10 ml an Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 95/5, v/v) unterzogen, um 85 mg (Ausbeute 80%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,36 (br, 2H), 2,72 (br, 1H), 2,98 (br, 3H), 3,02 (br, 2H), 3,31 (br, 1H), 3,73 (br, 1H) , 5,10 (s, 2H), 5,47 (s, 2H), 6,58 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,34–7,53 (m, 7H), 7,60 (s, 1H), 7,70–7,83 (m, 4H), 7,97 (d, 1H)
    FAB 529 (M + H), C34H30N4O2 (M)
  • Beispiel 30
  • Synthese von 3-[4-Methylpiperazin-1-yl]carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1-[1-naphthalin-2-yl)methyl-1H-imidazol-5-yl]methyl-1H-pyrrol (30)
  • 62 mg (0,2 mmol) der in Zubereitung 8 hergestellten Verbindung wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, 26,4 mg (0,66 mmol) an Natriumhydrid (60%) wurden bei 0°C zugegeben und dann wurde die Mischung während 5 Minuten gerührt. Zu der Mischung wurden 65 mg (2,2 mmol) der in Zubereitung 21 hergestellten Verbindung gegeben und die gesamte Mischung wurde bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und es wurden 3 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Die Mischung wurde dann zweimal mit 10 ml an Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 95/5, v/v) unterzogen, um 74 mg (Ausbeute 69%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,98 (br, 2H), 1,70–2,00 (s + br, 5H), 2,81 (br, 2H), 3,37 (br, 1H), 4,88 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,34–7,52 (m, 7H), 7,60 (s, 1H), 7,70–7,83 (m, 4H), 7,97 (d, 1H)
    FAB 540 (M + H), C35H33N5O (M)
  • Beispiel 31
  • Synthese von 3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1-{1-[2-(naphthalin-1-yl)ethyl]-1H-imidazol-5-yl}methyl-1H-pyrrol (31)
  • 62 mg (0,2 mmol) der in Zubereitung 6 hergestellten Verbindung wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, 26,4 mg (0,66 mmol) an Natriumhydrid (60%) wurden bei 0°C zugegeben und dann wurde die Mischung während 5 Minuten gerührt. Zu der Mischung wurden 68 mg (2,2 mmol) der in Zubereitung 22 hergestellten Verbindung gegeben und die gesamte Mischung wurde bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und es wurden 3 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Die Mischung wurde dann zweimal mit 10 ml an Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 95/5, v/v) unterzogen, um 77 mg (Ausbeute 71%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,34 (br, 2H), 2,68 (br, 1H), 2,80–3,20 (m, 5H), 3,23 (t, 2H), 3,29 (br, 2H), 4,12 (t, 2H), 4,45 (s, 2H), 6,43 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,97 (m, 2H), 7,21–7,52 (m, 10H), 7,72 (d, 1H), 7,78–7,85 (m, 2H), 8,01 (d, 1H)
    FAB 543 (M + H), C35H34N4O2 (M)
  • Beispiel 32
  • Synthese von 3-[4-Methylpiperazin-1-yl]carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1-{1-[2-(naphthalin-1-yl)ethyl]-1H-imidazol-5-yl}methyl-1H-pyrrol (32)
  • 62 mg (0,2 mmol) der in Zubereitung 8 hergestellten Verbindung wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, 26,4 mg (0,66 mmol) an Natriumhydrid (60%) wurden bei 0°C zugegeben und dann wurde die Mischung während 5 Minuten gerührt. Zu der Mischung wurden 68 mg (2,2 mmol) der in Zubereitung 22 hergestellten Verbindung gegeben und die gesamte Mischung wurde bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und es wurden 3 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Die Mischung wurde dann zweimal mit 10 ml an Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 95/5, v/v) unterzogen, um 83 mg (Ausbeute 755) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,01 (br, 2H), 1,70–2,00 (br + s, 5H), 2,89 (br, 2H), 3,27 (t, 2H), 3,40 (br, 2H), 4,16 (t, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,45 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,25–7,55 (m, 8H), 7,73–7,95 (m, 5H), 8,00 (d, 1H)
    FAB 554 (M + H), C36H35N5O (M)
  • Beispiel 33
  • Synthese von 1-[1-(4-Brom)phenethyl-1H-imidazol-5-yl]-methyl-3-[N-(2-methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (33)
  • 62 mg (0,2 mmol) der in Zubereitung 6 hergestellten Verbindung wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, 26,4 mg (0,66 mmol) an Natriumhydrid (60%) wurden bei 0°C zugegeben und dann wurde die Mischung während 5 Minuten gerührt. Zu der Mischung wurden 74 mg (2,2 mmol) der in Zubereitung 23 hergestellten Verbindung gegeben und die gesamte Mischung wurde bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und es wurden 3 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Die Mischung wurde dann zweimal mit 10 ml an Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 95/5, v/v) unterzogen, um 88 mg (Ausbeute 77%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,38 (br, 3H), 2,67 (t, 2H), 2,90–3,23 (m, 7H), 3,30 (br, 1H), 3,97 (t, 2H), 4,88 (s, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,82 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,27–7,53 (m, 7H), 7,73 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,02 (d, 1H)
    FAB 571 (M + H), C31H31N4O2Br (M)
  • Beispiel 34
  • Synthese von 1-[1-(4-Brom)phenethyl-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-[4-methylpiperazin-1-yl]carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (34)
  • 62 mg (0,2 mmol) der in Zubereitung 8 hergestellten Verbindung wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, 26,4 mg (0,66 mmol) an Natriumhydrid (60%) wurden bei 0°C zugegeben und dann wurde die Mischung während 5 Minuten gerührt. Zu der Mischung wurden 74 mg (2,2 mmol) der in Zubereitung 23 hergestellten Verbindung gegeben und die gesamte Mischung wurde bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und es wurden 3 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Die Mischung wurde dann zweimal mit 10 ml an Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 95/5, v/v) unterzogen, um 82 mg (Ausbeute 70%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,04 (br, 2H), 1,80–2,00 (br + s, 4H), 2,48 (br, 1H), 2,66 (t, 2H), 2,90 (br, 2H), 3,31 (br, 1H), 2,96 (t, 2H), 4,88 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,82 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,25–7,60 (m, 7H), 7,75 (4, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,01 (d, 1H)
    FAB 582 (M + H), C32H32N5OBr (M)
  • Beispiel 35
  • Synthese von 1-[1-(4-Fluor)phenethyl-1H-imidazol-5-yl]-methyl-3-[N-(2-methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (35)
  • 62 mg (0,2 mmol) der in Zubereitung 6 hergestellten Verbindung wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, 26,4 mg (0,66 mmol) an Natriumhydrid (60%) wurden bei 0°C zugegeben und dann wurde die Mischung während 5 Minuten gerührt. Zu der Mischung wurden 60 mg (2,2 mmol) der in Zubereitung 24 hergestellten Verbindung gegeben und die gesamte Mischung wurde bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und es wurden 3 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Die Mischung wurde dann zweimal mit 10 ml an Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 95/5, v/v) unterzogen, um 77 mg (Ausbeute 76%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,34 (br, 3H), 2,70 (t, 2H), 2,90–3,20 (br, 6H), 3,30 (br, 1H), 3,96 (t, 2H), 4,86 (s, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,90 (m, 4H), 7,05 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,25–7,52 (m, 5H), 7,73 (d, 1H), 8,05 (d, 1H)
    FAB 511 (M + H), C31H31N4O2F (M)
  • Beispiel 36
  • Synthese von 1-[1-(4-Fluor)phenethyl-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-[4-methylpiperazin-1-yl]carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (36)
  • 62 mg (0,2 mmol) der in Zubereitung 8 hergestellten Verbindung wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, 26,4 mg (0,66 mmol) an Natriumhydrid (60%) wurden bei 0°C zugegeben und dann wurde die Mischung während 5 Minuten gerührt. Zu der Mischung wurden 60 mg (2,2 mmol) der in Zubereitung 24 hergestellten Verbindung gegeben und die gesamte Mischung wurde bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und es wurden 3 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Die Mischung wurde dann zweimal mit 10 ml an Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 95/5, v/v) unterzogen, um 78 mg (Ausbeute 75%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,05 (br, 2H), 1,70-2,00 (br + s, 4H), 2,25 (br, 1H), 2,70 (t, 2H), 2,90 (br, 2H), 3,30 (br, 2H), 3,88 (t, 2H), 4,87 (s, 2H), 6,69 (s, 1H), 6,90 (m, 4H), 7,10 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,35-7,50 (m, 3H), 7,74 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,00 (d, 1H)
    FAB 522 (M + H), C32H32N5OF (M)
  • Beispiel 37
  • Synthese von 3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-1-[1-(4-methyl)phenethyl-1H-imidazol-5-yl]methyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (37)
  • 62 mg (0,2 mmol) der in Zubereitung 6 hergestellten Verbindung wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, 26,4 mg (0,66 mmol) an Natriumhydrid (60%) wurden bei 0°C zugegeben und dann wurde die Mischung während 5 Minuten gerührt. Zu der Mischung wurden 60 mg (2,2 mmol) der in Zubereitung 25 hergestellten Verbindung gegeben und die gesamte Mischung wurde bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und es wurden 3 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Die Mischung wurde dann zweimal mit 10 ml an Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 95/5, v/v) unterzogen, um 78 mg (Ausbeute 80%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,02 (br, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,38 (br, 2H), 2,70 (br, 1H), 2,75 (t, 2H), 2,95–3,20 (m, 5H), 3,31 (br, 1H), 3,99 (t, 2H), 4,77 (s, 2H), 6,67 (s, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,06 (m, 4H), 7,25–7,50 (m, 5H), 7,74 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,07 (d, 1H)
    FAB 507 (M + H), C32H34N4O2 (M)
  • Beispiel 38
  • Synthese von 1-[1-(4-Methyl)phenethyl-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-[4-methylpiperazin-1-yl]carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (38)
  • 62 mg (0,2 mmol) der in Zubereitung 8 hergestellten Verbindung wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, 26,4 mg (0,66 mmol) an Natriumhydrid (60%) wurden bei 0°C zugegeben und dann wurde die Mischung während 5 Minuten gerührt. Zu der Mischung wurden 60 mg (2,2 mmol) der in Zubereitung 25 hergestellten Verbindung gegeben und die gesamte Mischung wurde bei Raumtemperatur während 3 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und es wurden 3 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Die Mischung wurde dann zweimal mit 10 ml an Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 95/5, v/v) unterzogen, um 81 mg (Ausbeute 78%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,07 (br, 1H), 1,70–2,10 (br + s, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,75 (t, 2H), 2,90 (br, 2H), 3,33 (br, 2H), 4,00(t, 2H), 4,78(s, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,86 (m, 2H), 7,04–7,23 (m, 4H), 7,25–7,60 (m, 5H), 7,75 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,01 (d, 1H)
    FAB 518 (M + H), C33H35N5O (M)
  • Beispiel 39
  • Synthese von 1-[1-(4-Chlor)phenethyl-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-[N-(2-methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (39)
  • 62 mg (0,2 mmol) der in Zubereitung 6 hergestellten Verbindung wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, 26,4 mg (0,66 mmol) an Natriumhydrid (60%) wurden bei 0°C zugegeben und dann wurde die Mischung während 5 Minuten gerührt. Zu der Mischung wurden 64 mg (2,2 mmol) der in Zubereitung 26 hergestellten Verbindung gegeben und die gesamte Mischung wurde bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und es wurden 3 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Die Mischung wurde dann zweimal mit 10 ml an Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 95/5, v/v) unterzogen, um 74 mg (Ausbeute 70%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,38 (br, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,90–3,20 (m, 7H), 3,30 (br, 1H), 3,97 (t,2H), 4,88 (s, 2H), 6,69 (d, 1H), 6,88 (d, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,24–7,50 (m, 5H), 7,75 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,02 (d, 1H)
    FAB 527 (M + H), C31H31N4O2Cl (M)
  • Beispiel 40
  • Synthese von 1-[1-(4-Chlor)phenethyl-1H-imidazol-5-yl]methyl]-3-[4-methylpiperazin-1-yl]carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (40)
  • 62 mg (0,2 mmol) der in Zubereitung 8 hergestellten Verbindung wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, 26,4 mg (0,66 mmol) an Natriumhydrid (60%) wurden bei 0°C zugegeben und dann wurde die Mischung während 5 Minuten gerührt. Zu der Mischung wurden 64 mg (2,2 mmol) der in Zubereitung 26 hergestellten Verbindung gegeben und die gesamte Mischung wurde bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und es wurden 3 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Die Mischung wurde dann zweimal mit 10 ml an Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 95/5, v/v) unterzogen, um 84 mg (Ausbeute 78%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,08 (br, 2H), 1,80 (br, 2H), 1,95 (s, 3H), 2,73 (t, 2H), 2,93 (br, 2H), 3,35 (br, 2H), 4,00 (t, 2H), 4,90 (s, 2H), 6,71 (d, 1H), 6,91 (d, 2H), 7,13– 7,60 (m, 9H), 7,78 (d, 1H), 7,82 (d, 1H) , 8,01 (d, 1H)
    FAB 538 (M + H), C32H32N5OCl (M)
  • Beispiel 41
  • Synthese von 3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1-{1-[2-(naphthalin-2-yl)ethyl]-1H-imidazol-5-yl}methyl-1H-pyrrol (41)
  • 62 mg (0,2 mmol) der in Zubereitung 6 hergestellten Verbindung wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, 26 mg (0,66 mmol) an Natriumhydrid (60%) wurden bei 0°C zugegeben und dann wurde die Mischung während 5 Minuten gerührt. Zu der Mischung wurden 67 mg (2,2 mmol) der in Zubereitung 27 hergestellten Verbindung gegeben und die gesamte Mischung wurde bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und es wurden 3 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Die Mischung wurde darin zweimal mit 10 ml an Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 95/5, v/v) unterzogen, um 79 mg (Ausbeute 71%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,96 (br, 1H), 2,39 (br, 2H), 2,71 (br, 1H), 2,80–3,15 (m, 7H), 3,32 (br, 1H), 4,10 (t, 2H), 4,78 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,09 (m, 3H), 7,42 (m, 8H), 7,63 (m, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,82 (d, 1H), 8,06 (d, 1H)
    FAB 543 (M + H), C35H34N4O2 (M)
  • Beispiel 42
  • Synthese von 3-[4-Methylpiperazin-1-yl]carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1-{1-[2-(naphthalin-2-yl)ethyl]-1H-imidazol-5-yl}methyl-1H-pyrrol (42)
  • 62 mg (0,2 mmol) der in Zubereitung 8 hergestellten Verbindung wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, 26,4 mg (0,66 mmol) an Natriumhydrid (60%) wurden bei 0°C zugegeben und dann wurde die Mischung während 5 Minuten gerührt. Zu der Mischung wurden 67 mg (2,2 mmol) der in Zubereitung 27 hergestellten Verbindung gegeben und die gesamte Mischung wurde bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und es wurden 3 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Die Mischung wurde dann zweimal mit 10 ml an Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 95/5, v/v) unterzogen, um 82 mg (Ausbeute 74%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,05 (br, 2H), 1,70–2,00 (s + br, 4H), 2,34 (br, 1H), 2,90 (t, 2H), 3,01 (br, 2H), 3,32 (br, 2H), 4,08 (t, 2H), 4,78 (s, 2H), 6,65 (d, 2H), 7,10 (m, 3H), 7,21–7,42 (m, 7H), 7,64 (m, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,82 (d, 1H), 8,01 (d, 1H)
    FAB 554 (M + H), C36H35N5O (M)
  • Beispiel 43
  • Synthese von 1-[1-(4-Hydroxy)phenethyl-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-[4-methylpiperazin-1-yl]carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (43)
  • 53 mg (0,1 mmol) der in Beispiel 20 hergestellten Verbindung wurden in 1 ml Dichlormethan gelöst, 75 mg (0,3 mmol) an Bortribromid (BBr3) wurden zugegeben, und die Mischung wurde während 3 Stunden gerührt. Es wurde 1 ml Methanol zugegeben, um die Umsetzung zu stoppen, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 20/80, v/v) unterzogen, um 26 mg (Ausbeute 50%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,20 (br, 2H), 1,80–2,05 (br + s, 4H), 2,65 (t, 2H), 3,00–3,60 (br, 5H), 3,98 (t, 2H), 4,88 (s, 2H), 6,72 (m, 5H), 7,09 (s, 1H), 7,14 (d, 1H) , 7,23 (s, 1H), 7,27(s, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,40–7,53 (m, 3H), 7,77 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,93 (d, 1H)
    FAB 520 (M + H), C32H33O2N5 (M)
  • Zubereitung 28
  • Synthese von 4-Chlormethyl-1-trityl-1H-imidazolhydrochlorid
  • 28-1) 4-Hydroxymethyl-1-trityl-1H-imidazol
  • 3,99 g (29,6 mmol) an Hydroxymethylimidazolhydrochlorid wurden in einer Mischung aus 30 ml Dimethylformamid und 10 ml Triethylamin gelöst, und dann wurde langsam eine Lösung von 9,35 g (33,5 mmol) an Triphenylmethylchlorid in 110 ml Dimethylformamid zugegeben. Nach 2 Stunden wurden 500 ml Eiswasser zur Reaktionsmischung gegeben, um einen Feststoff zu erhalten. Dieser Feststoff wurde aus Dioxan umkristallisiert, um 8,82 g (Ausbeute 87%) der Titelverbindung zu ergeben.
    Smp.: 227–229°C.
  • 28-2) 4-Chlormethyl-l-trityl-1H-imidazolhydrochlorid
  • 1,50 g (4,41 mmol) der in Zubereitung 28-1) hergestellten Verbindung wurden in 50 ml Chloroform gelöst, dazu wurden bei 0°C langsam 0,94 ml (13,2 mmol,) an Thionylchlorid gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt. Das organische Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um 1,66 g (4,20 mmol, Ausbeute 95%) der Titelverbindung zu ergeben, die in der nächsten Umsetzung ohne Reinigung verwendet direkt wurde.
  • Zubereitung 29
  • Synthese von 4-(5-Chlormethyl-1H-imidazol-1-ylmethyl)benzonitrilhydrochlorid
  • 29-1) 4-Acetoxymethyl-1-trityl-1H-imidazol
  • Zu 100 ml Pyridin wurde 5,00 g (14,7 mmol) der in Zubereitung 28-1) hergestellten Verbindung und 1,65 g (16,2 mmol) an Essigsäureanhydrid gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 24 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck destilliert, um das Pyridin zu entfernen, und der Rückstand wurde dann in 200 ml Ethylacetat gelöst und mit 100 ml wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Das organische Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck beseitigt und der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 20/1, v/v) unterzogen, um 5,22 g (13,7 mmol, Ausbeute 93%) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,01 (s, 3H), 4,95 (s, 2H), 6,88 (s, 1H) 7,08 (s, 5H), 7,27 (s, 10H), 7,45 (s, 1H)
  • 29-2) 4-(4-Acetoxymethyl-l-trityl-1H-imidazol-3-yl-methyl)benzonitrilbromid
  • 5,00 g (13,1 mmol) der in Zubereitung 29-1) hergestellten Verbindung wurden in 20 ml Dichlormethan gelöst, es wurden 2,82 g (14,4 mmol) an 4-Cyanobenzylbromid zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 60 Stunden gerührt. Das organische Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 5/1, v/v) unterzogen, um 5,31 g (9,17 mmol, Ausbeute 70%) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ 1,95 (s, 3H), 4,95 (s, 2H), 5,45 (s, 2H), 7,11–7,40 (m, 18H), 7,65 (d, 2H), 8,21 (s, 1H)
  • 29-3) 4-(5-Acetoxymethyl-1H-imidazol-1-yl-methyl)benzonitril
  • 9,10 g (15,7 mmol) der in Zubereitung 29-2) hergestellten Verbindung wurden in 500 ml Dichlormethan gelöst, es wurden bei 0°C langsam 6,06 ml (78,7-mmol) an Trifluoressigsäure und 12,5 ml (78,7-mmol) an Triethylsilan zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur während 1 Stunde gerührt. Das organische Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand dann mit wässriger gesättigter K2CO3-Lösung auf einen pH von 10 eingestellt und mit 300 ml Ethylacetat extrahiert. Das organische Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand wurde unter Verwendung von Ethylacetat als einen Eluenten einer Säulenchromatographie unterzogen, um 3,60 g (14,1 mmol, Ausbeute 90%) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,90 (s, 3H), 4,97 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,75 (d, 2H)
  • 29-4) 4-(5-Hydroxymethyl-1H-imidazol-1-yl-methyl)benzonitril
  • 4,20 g (16,5 mmol) der in Zubereitung 29-3) hergestellten Verbindung wurden in 200 ml Methanol gelöst, es wurden 4,50 g (32,9 mmol) an K2CO3 zugegeben und die Mischung während 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das organische Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck bei Raumtemperatur entfernt. Der Rückstand wurde dann mit 300 ml Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wurde einer Säulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 10/1, v/v) unterzogen, um 3,19 g (15,0 mmol, Ausbeute 91%) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ 4,28 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 6,84 (s, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,55 (d, 2H)
  • 29-5) 4-(5-Chlormethyl-1H-imidazol-1-ylmethyl)benzonitrilhydrochlorid
  • 3,00 g (14,1 mmol) der in Zubereitung 29-4) hergestellten Verbindung wurden in 40 ml Chloroform gelöst, es wurden bei 0°C langsam 5,02 ml (70,5-mmol) an Thionylchlorid zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt. Das organische Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um 3,50 g (13,1 mmol, Ausbeute 93%) der Titelverbindung zu erhalten. Diese Verbindung wurde in der nächsten Umsetzung ohne Reinigung direkt verwendet.
  • Zubereitung 30
  • Synthese von 4-(3-Chlor-1-propenyl)-1-trityl-1H-imidazol
  • 30-1) Methyl-3-(1H-imidazol4-yl)acrylat
  • 500 mg (3,62 mmol) an 3-(1H-Imidazol4-yl)acrylsäure wurden zu 20 ml an methanolischer HCl gegeben und die Mischung wurde während 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und dann wurden 30 ml Dichlormethan zum Rückstand gegeben. Die Mischung wurde nacheinander mit gesättigter NaHCO3-Lösung, wässriger Natriumchloridlösung und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um 510 mg (3,35 mmol, Ausbeute 93%) der Titelverbindung zu ergeben. Diese Verbindung wurde in der nächsten Umsetzung ohne Reinigung direkt verwendet.
  • 30-2) Methyl-3-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)acrylat
  • 350 mg (2,30 mmol) der in Zubereitung 30-1) hergestellten Verbindung und 705 mg (2,53 mmol) an Triphenylmethylchlorid wurden in 10 ml Dimethylformamid gelöst, und es wurden 350 μl (2,53 mmol) an Triethylamin zugegeben. Nach 2 Stunden wurden 100 ml Eiswasser zur Reaktionsmischung gegeben, wodurch ein Feststoff erhalten wurde. Dieser Feststoff wurde filtriert, mit Diethylether und Hexan gewaschen, und dann getrocknet, um 810 mg (2,05 mmol, Ausbeute 87%) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 3,75 (s, 3H), 6,35 (d, 1H), 7,05–7,50 (m, 18H)
  • 30-3) 1-(1-Trityl-1H-imidazol-4-yl)propen-3-ol
  • 800 mg (2,03 mmol) der in Zubereitung 30-2) hergestellten Verbindung wurden zu 20 ml trockenem Dichlormethan gegeben. Nachdem die Mischung auf –78°C abgekühlt worden war, wurden 6,1 ml (1 M Lösung in Hexan) an Diisobutylaluminumhydrid zugegeben. Die Temperatur wurde lang sam auf Raumtemperatur erhöht und dann wurden 2 ml Wasser zur Mischung gegeben, um die Umsetzung zu stoppen. Es wurden 3 ml an 1 N NaOH und dann 2 ml Wasser zugegeben, und die Mischung wurde durch Cellite filtriert. Die organische Schicht des Filtrates wurde abgetrennt und mit dem Dichlormethanextrakt von der wässrigen Schicht vereinigt. Die Mischung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das organische Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand einer Säulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 20/1, v/v) unterzogen, um 671 mg (1,83 mmol, Ausbeute 90%) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 4,25 (s, 2H), 6,45 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 7,10–7,50 (m, 16H)
  • 30-4) 4-(3-Chlorpropenyl)1-trityl-1H-imidazol
  • 650 mg (1,77 mmol) der in Zubereitung 30-3) hergestellten Verbindung wurden zu 10 ml Chloroform gegeben. Dazu wurden bei 0°C 135 μl (1,9-mmol) an Thionylchlorid gegeben und die Mischung während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das organische Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in 10 ml Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit wässriger gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen und das organische Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, um 647 mg (1,68 mmol, Ausbeute 95%) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 4,22 (d, 2H), 6,40–6,55 (m, 2H), 6,81( s, 1H), 7,10–7,50 (m, 16H)
  • Zubereitung 31
  • Synthese von 5-Chlormethyl-1-methylimidazolhydrochlorid
  • 31-1) 5-Hydroxymethyl-1-methylimidazol
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 32% entsprechend dem von J.M. Dener, L-H Zhang, H. Rapoport, J. Org. Chem., 1993, 58, 1159, beschriebenen Verfahren erhalten, wobei Dihydroxyaceton und Methylaminhydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ 3,67 (s, 3H), 4,58 (s, 2H), 5,37 (brs, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,32 (s, 1H)
  • 31-2) 5-Chlormethyl-1-methylimidazolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 95% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 28-2), mit der Ausnahme, dass die in Zubereitung 31-1) hergestellte Verbindung als ein Ausgangsmaterial verwendet wurde.
  • Zubereitung 32
  • Synthese von 1-(4-Brombenzyl)-5-chlormethyl-1H-imidazolhydrochlorid
  • 32-1) 1-(4-Brombenzyl)-5-hydroxymethyl-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 50% entsprechend dem von J.M. Dener, L-H Zhang, H. Rapoport in J. Org. Chem., 1993, 58, 1159, beschriebenen Verfahren erhalten, wobei Dihydroxyaceton-Dimer und 4-Brombenzylaminhydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden.
    1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ 4,46 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 7,00 (s, H), 7,07 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,65 (s, 1H)
  • 32-2) 1-(4-Brombenzyl)-5-chlormethyl-1H-imidazolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 96% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 28-2), mit der Ausnahme, dass die in Zubereitung 32-1) hergestellte Verbindung als ein Ausgangsmaterial verwendet wurde. Das somit erhaltene Produkt wurde in der nächsten Umsetzung ohne Reinigung direkt verwendet.
  • Zubereitung 33
  • Synthese von 5-Chlormethyl-1-isobutylimidazolhydrochlorid
  • 33-1) 5-Hydroxymethyl-1-isobutylimidazol
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 45% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 31-1), wobei Dihydroxyaceton und Isobutylaminhydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,90 (d, 6H), 1,76 (m, 1H), 3,62 (d, 2H), 4,24 (brs, 1H), 4,60 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,45 (s, 1H)
    FAB (M + H): 155
  • 33-2) 5-Chlormethyl-1-isobutylimidazolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 95% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 28-2), mit der Ausnahme, dass die in Zubereitung 33-1) hergestellte Verbindung als ein Ausgangsmaterial verwendet wurde.
  • Zubereitung 34
  • Synthese von 5-Chlormethyl-1-cyclohexylmethylimidazolhydrochlorid
  • 34-1) 5-Hydroxymethyl-1-cyclohexylmethylimidazol
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 45% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 31-1), wobei Dihydroxyaceton und Cyclohexylmethylaminhydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,94 (m, 2H), 1,16 (m, 3H), 1,50–1,70 (m, 6H), 3,65 (d, 2H), 4,24 ( brs, 1H), 4,60 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,45 (s, 1H)
    FAB (M + H): 195
  • 34-2) 5-Chlormethyl-1-cyclohexylmethylimidazolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 95% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 28-2), mit der Ausnahme, dass die in Zubereitung 34-1) hergestellte Verbindung als ein Ausgangsmaterial verwendet wurde.
  • Zubereitung 35
  • Synthese von 5-Chlormethyl-1-pentylimidazolhydrochlorid
  • 35-1) 5-Hydroxymethyl-1-pentylimidazol
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 50% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zuberei tung 31-1), wobei Dihydroxyaceton und Pentylaminhydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,90 (t, 3H), 1,08 (brs, 2H), 1,30 (m, 4H), 1,45 (m, 2H), 3,64 (t, 2H), 4,24 (brs, 1H), 4,60 (s, 2H), 6,84 (s, 1H), 7,44 (s, 1H)
    FAB (M + H): 169
  • 35-2) 5-Chlormethyl-1-pentylimidazolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 90% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 28-2), mit der Ausnahme, dass die in Zubereitung 35-1) hergestellte Verbindung als ein Ausgangsmaterial verwendet wurde.
  • Zubereitung 36
  • Synthese von 5-Chlormethyl-1-octylimidazolhydrochlorid
  • 36-1) 5-Hydroxymethyl-1-octylimidazol
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 52% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 31-1), wobei Dihydroxyaceton und Octylaminhydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,88 (t, 3H), 1,18 (brs, 2H), 1,30 (brs, 10H), 1,42 (m, 2H), 3,67 (t, 2H), 4,23 (brs, 1H), 4,60 (s, 2H), 6,84 (s, 1H), 7,44 (s, 1H)
    FAB (M + H): 211
  • 36-2) 5-Chlormethyl-1-octylimidazolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 93% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zuberei tung 28-2), mit der Ausnahme, dass die in Zubereitung 36-1) hergestellte Verbindung als ein Ausgangsmaterial verwendet wurde.
  • Zubereitung 37
  • Synthese von 5-Chlormethyl-1-decylimidazolhydrochlorid
  • 37-1) 5-Hydroxymethyl-1-decylimidazol
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 52% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 31-1), wobei Dihydroxyaceton und Decylaminhydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,88 (t, 3H), 1,04 (brs, 2H), 1,30 (brs, 14H), 1,42 (m, 2H), 3,68 (t, 2H), 4,23 (brs, 1H), 4,60 (s, 2H), 6,84 (s, 1H), 7,44 (s, 1H)
    FAB (M + H): 239
  • 37-2) 5-Chlormethyl-1-decylimidazolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 93% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 28-2), mit der Ausnahme, dass die in Zubereitung 37-1) hergestellte Verbindung als ein Ausgangsmaterial verwendet wurde.
  • Zubereitung 38
  • Synthese von 5-Chlormethyl-1-(3-methyl)butylimidazolhydrochlorid
  • 38-1) 5-Hydroxymethyl-1-(3-methyl)butylimidazol
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 52% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 31-1), wobei Dihydroxyaceton und Isoamylaminhydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,90 (d, 6H), 1,32 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 3,67 (t, 2H), 4,23 (brs, 1H), 4,60 (s, 2H), 6,84 (s, 1H), 7,44 (s, 1H)
    FAB (M + H): 169
  • 38-2) 5-Chlormethyl-1-(3-methyl)butylimidazolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 93% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 28-2), mit der Ausnahme, dass die in Zubereitung 38-1) hergestellte Verbindung als ein Ausgangsmaterial verwendet wurde.
  • Zubereitung 39
  • Synthese von 5-Chlormethyl-1-(2-methoxy)ethylimidazolhydrochlorid
  • 39-1) 5-Hydroxymethyl-1-(2-methoxy)ethylimidazol
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 60% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 31-1), wobei Dihydroxyaceton und 2-Methoxyethylaminhydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ 3,38 (s, 3H), 3,42 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 4,23 (brs, 1H), 4,60 (s, 2H), 6,84 (s, 1H), 7,44 (s, 1H)
    FAB (M + H): 157
  • 39-2) 5-Chlormethyl-1-(2-methoxy)ethylimidazolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 93% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 28-2), mit der Ausnahme, dass die in Zubereitung 39-1) hergestellte Verbindung als ein Ausgangsmaterial verwendet wurde.
  • Zubereitung 40
  • Synthese von 5-Chlormethyl-1-(3-methoxy)propylimidazolhydrochlorid
  • 40-1) 5-Hydroxymethyl-1-(3-methoxy)propylimidazol
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 61% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 31-1), wobei Dihydroxyaceton und 3-Methoxypropylaminhydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,72 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,46 (t, 2H), 3,63 (t, 2H), 4,23 (brs, 1H), 4,60 (s, 2H), 6,84 (s, 1H), 7,44 (s, 1H)
    FAB (M + H): 171
  • 40-2) 5-Chlormethyl-1-(3-methoxy)propylimidazolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 90% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 28-2), mit der Ausnahme, dass die in Zubereitung 40-1) hergestellte Verbindung als ein Ausgangsmaterial verwendet wurde.
  • Zubereitung 41
  • Synthese von 5-Chlormethyl-1-(3-ethoxy)propylimidazolhydrochlorid
  • 41-1) 5-Hydroxymethyl-1-(3-ethoxy)propylimidazol
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 61% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 31-1), wobei Dihydroxyaceton und 3-Ethoxypropylaminhydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,20 (t, 3H), 1,72 (m, 2H), 3,50( s, 4H), 3,63 (t, 2H), 4,23 (brs, 1H), 4,60 (s, 2H), 6,84 (s, 1H), 7,44 (s, 1H)
    FAB (M + H) : 185
  • 41-2) 5-Chlormethyl-1-(3-ethoxy)propylimidazolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 90% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 28-2), mit der Ausnahme, dass die in Zubereitung 41-1) hergestellte Verbindung als ein Ausgangsmaterial verwendet wurde.
  • Zubereitung 42
  • Synthese von 5-Chlormethyl-1-(3-isopropoxy)propylimidazolhydrochlorid
  • 42-1) 5-Hydroxymethyl-1-(3-isopropoxy)propylimidazol
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 61% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 31-1), wobei Dihydroxyaceton und 3-Isopropoxypropyl aminhydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,15 (d, 6H), 1,71 (m, 2H), 3,45–3,55 (m, 3H), 3,63 (t, 2H), 4,23 (brs, 1H), 4,60 (s, 2H), 6,84 (s, 1H), 7,44 (s, 1H)
    FAB (M + H): 199
  • 42-2) 5-Chlormethyl-l-(3-isopropoxy)propylimidazolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 90% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 28-2), mit der Ausnahme, dass die in Zubereitung 42-1) hergestellte Verbindung als ein Ausgangsmaterial verwendet wurde.
  • Beispiel 44
  • Synthese von 1-(1H-Imidazol-4-yl)methyl-4-(naphthalin-1-yl)-3-(thiophen-2-yl)carbonyl-1H-pyrrol (44)
  • 44-1) 3-(Naphthalin-1-yl)-1-(thiophen-2-yl)-prop-2-en-1-on
  • 3,12 g (20 mmol) an 1-Naphthaldehyd und 2,52 g (20 mmol) an 2-Acetylthiophen wurden in 20 ml Methanol gelöst und dazu wurden langsam 800 mg (20 mmol) an Natriumhydroxid gegeben. Die Mischung wurde während 8 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt und der somit hergestellte Feststoff wurde dann filtriert und getrocknet. Das Filtrat wurde unter Verwendung von 1 N Chlorwasserstoffsäurelösung auf einen pH von 4-6 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Das organische Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie (Eluent: Hexan/Ethyl acetat = 4/1, v/v) unterzogen, um 4,23 g (16 mmol, Ausbeute 80%) der Titelverbindung zusammen mit dem filtrierten Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,13–7,31 (m, 2H), 7,55–7,70 (m, 3H), 7,70 (d, 1H), 7,85–7,90 (m, 4H), 8,28 (d, 1H), 8,70 (d, 1H)
  • 44-2) 4-(Naphthalin-1-yl)-3-(thiophen-2-yl)carbonyl-1H-pyrrol
  • 2,64 g (9,99 mmol) der in Beispiel 44-1) hergestellten Verbindung und 2,35 g (12,0 mmol) an Tosylmethylisocyanid wurden in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst. Dazu wurden langsam 1,35 g (12,0 mmol) an Kalium-t-butoxid gegeben und die Mischung wurde während 30 Minuten unter Rückfluss gehalten. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und dann wurden 15 ml Wasser und 20 ml Ethylacetat zum Rückstand gegeben. Die Mischung war gründlich geschüttelt und filtert, um den resultierenden Feststoff zu erhalten. Dieser Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen und getrocknet, um 1,97 g (6,48 mmol, Ausbeute 65%) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 6,90 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,20–7,45 (m, 4H), 7,55 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,70–8,00 (m, 4H), 11,4 (s, 1H)
  • 44-3) 4-(Naphthalin-1-yl)-3-(thiophen-2-yl)carbonyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methyl-1H-pyrrol
  • 200 mg (0,99 mmol) der in Beispiel 44-2) hergestellten Verbindung wurden in 5 ml Dimethylformamid gelöst, es wurden bei 0°C 95 mg (4,0 mmol) an Natriumhydrid (50%) zugegeben und die Mischung während 5 Minuten gerührt. Zur Reaktionslösung wurden 391 mg (0,99 mmol) der in Zuberei tung 28-2) hergestellten Verbindung gegeben und während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Säulenchromatographie (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 1/3, v/v) unterzogen, um 205 mg (0,33 mmol, Ausbeute 33%) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 5,02 (s, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,86 (t, 1H), 7,10–7,52 (m, 23H), 7,71 (d, 1H), 7, 78 (d, 1H) , 7,89 (d, 1H)
  • 44-4) 1-(1H-Imidazol-4-yl)methyl-4-(naphthalin-1-yl)-3-thiophen-2-yl)carbonyl-1H-pyrrol
  • 190 mg (0,304 mmol) der in Beispiel 44-3) hergestellten Verbindung wurden in einer Lösungsmittelmischung aus Trifluoressigsäure/Dichlormethan (0,5 ml/0,5 ml) gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt. Das organische Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 10 ml Ethylacetat gelöst, mit gesättigter Na2CO3-Lösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Säulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat) unterzogen, um 103 mg (0,269 mmol, Ausbeute 88%) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 4,87 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,88(t, 1H), 7,11–7,34 (m, 7H), 7,50–7,67 (m, 3H), 7,83 (d, 1H)
    FAB MS: 384 (M + 1)
  • BEISPIELE 45 bis 72
  • Die in den folgenden Tabellen 2-1 bis 2-3 dargestellten Verbindungen wurden entsprechend einem Verfahren erhalten, das ähnlich dem Beispiel 44 ist
  • Tabelle 2-1
    Figure 01310001
  • Tabelle 2-2
    Figure 01320001
  • Tabelle 2-3
    Figure 01330001
  • Beispiel 73
  • Synthese von 1-[1-(4-Cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl]-methyl-4-(naphthalin-1-yl)-3-(thiophen-2-yl)carbonyl-1H-pyrrol (73)
  • 80 mg (0,3 mmol) der in Zubereitung 29-5) hergestellten Verbindung und 90 mg (0,3 mmol) der in Beispiel 44-2) hergestellten Verbindung wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, dazu wurden 36 mg Natriumhydrid (60%) gegeben und die Mischung während 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 10/1, v/v) unterzogen, um 83 mg (0,17 mmol, Ausbeute 56%) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 5,02 (s, 2H), 5,08 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,03 (t, 1H), 7,32–7,45 (m, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,02 (d, 1H)
    FAB MS: 499 (M + 1)
  • Beispiel 74 bis 77
  • Die in der folgenden Tabelle 3 dargestellten Verbindungen wurden entsprechend einem Verfahren erhalten, das ähnlich dem Beispiel 73 ist.
  • Tabelle 3
    Figure 01350001
  • Beispiel 78
  • Synthese von 3-(4-Fluorbenzoyl)-1-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (78)
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 75% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Beispiel 44-3), mit der Ausnahme, dass 3-(4-Fluorbenzoyl)-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol und die in Zubereitung 31-2) hergestellten Verbindungen verwendet wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ 3,42 (s, 3H), 5,01 (s, 2H), 6,73 (m, 3H), 7,11 (s, 1H), 7,24–7,57 (m, 8H), 7,67–7,75 (m, 2H)
    FAB MS (M + 1): 410
  • Beispiel 79
  • Synthese von 1-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl-4-(naphthalin-1-yl)-3-(4-phenoxybenzoyl)-1H-pyrrol (79)
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 70% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Beispiel 44-3), mit der Ausnahme, dass 4-(Naphthalin-1-yl)-3-(4-phenoxybenzoyl)-1H-pyrrol und die in Zubereitung 31-2) hergestellten Verbindungen verwendet wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ 3,52 (s, 3H), 5,12 (s, 2H), 6,63 (d, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,12 (t, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,28–7,40 (m, 7H), 7,51 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,83 (d, 1H)
    FAB MS (M + 1): 484
  • Beispiel 80
  • Synthese von (S)-1-(1H-Imidazol-4-yl)methyl-3-[N-(1-methoxycarbonyl-3-methylthio)propyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (80)
  • 80-1) Ethyl3-(naphthalin-1-yl)acrylat
  • 22,4 g (0,10 mol) an Triethylphosphonoacetat wurden in 500 ml Tetrahydrofuran gelöst und dazu wurden langsam 12,4 g (1,1 mol) an Kalium-t-butoxid gegeben. Zu dieser Lösung wurden langsam 15,6 g (0,10 mol) an in 20 ml Tetrahydrofuran aufgelöstem 1-Naphtaldehyd gegeben und die Mischung wurde während 8 Stunden gerührt. Das organische Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Säulenchromatographie (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 95/5, v/v) unterzogen, um 20,3 g (0,090 mol, Ausbeute 90%) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,42 (t, 3H), 4,30 (q, 2H), 6,50 (d, 1H), 7,40–7,60 (m, 3H), 7,73 (d, 2H), 7,82 (m, 2H), 8,20 (d, 1H), 8,50 (d, 1H)
  • 80-2) 3-Ethoxycarbonyl-4-naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol
  • 500 mg (1,89 mmol) an in Beispiel 80-1) hergestelltem Ethyl-3-(naphthalin-1-yl)acrylat und 368 mg (1,89 mmol) an Tosylmethylisocyanid wurden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst. 255 mg (2,27 mmol) an in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöstem Kalium-t-butoxid wurde langsam zugegeben und die Mischung wurde während 30 Minuten unter Rückfluss gehalten. 10 ml Wasser wurden zur Reaktionslösung gegeben, um die Umsetzung zu stoppen, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Diethylether extrahiert, mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/Hexan = 1/3, v/v) unterzogen, um 385 mg (1,45 mmol, Ausbeute 77%) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,86 (t, 3H), 4,02 (q, 2H), 6,81 (s, 1H), 7,48–7,61 (m, 5H), 7,90–7,97 (m, 3H), 8,92 (s, 1H)
  • 80-3) 3-Ethoxycarbonyl-1(1H-imidazol4-yl)methyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol
  • Die Titelverbindung wurde aus den im Beispiel 80-2) und Zubereitung 28-2) hergestellten Verbindungen in einer Ausbeute von 39% erhalten, indem man das in den Beispielen 44-3) und 44-4) beschriebene Verfahren anwendete.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,11 (t, 3H), 4,20 (q, 21), 5,05 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,38–7,49 (m, 6H), 7,85– 7,97 (m, 3H)
  • 80-4) 3-Hydroxycarbonyl-1-(1H-imidazol-4-yl)methyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol
  • 220 mg (0,64 mmol) der in Beispiel 80-3) hergestellten Verbindung wurden in 5 ml 50% Ethanol gelöst, dazu wurden tropfenweise 216 mg (3,8 mmol) an Kaliumhydroxid gegeben und die Mischung für 7 Stunden unter Rückfluss gehalten. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, auf einen pH von 4–5 eingestellt, mit Ethylacetat extrahiert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um 162 mg (0,51 mmol, Ausbeute 80%) der Titelverbindung zu ergeben. Diese Verbindung wurde in der nächsten Umsetzung ohne Reinigung direkt verwendet.
    1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ 5,01 (s, 2H), 6,82 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,42–7,70 (m, 7H), 7,82–7,89 (m, 3H)
  • 80-5) (S)-1H-Imidazol-4-yl)methyl-3-[N-(1-methoxycarbonyl-3-methylthio)propyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol
  • 200 mg (0,60 mmol) der in Beispiel 80-4) hergestellten Verbindung wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst und dann wurden 150 mg (0,78 mmol) an EDC und 105 mg (0,78 mmol) an HOBT zugegeben. Die resultierende Mischung wurde während 5 Minuten bei 0°C gerührt. Zur Reaktionslösung wurden 120 mg (0,60 mmol) an L-Methioninmethylester gegeben, welche dann während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und dann wurden 10 ml gesättigte NaHCO3-Lösung zum Rückstand gegeben. Die resultierende Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit wässriger Natriumchloridlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 20/1, v/v) unterzogen, um 104 mg (0,225 mmol, Ausbeute 37%) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,21 (m, 1H), 1,55 (m, 3H), 1,80 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 4,43 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,21–7,45 (m, 7H), 7,75– 7,87 (m, 3H)
    FAB MS: 463 (M + 1)
  • Beispiel 81
  • Synthese von (S)-3-[N-(1-Hydroxycarbonyl-3-methylthio)propyl]carbamoyl-1-(1H-imidazol-4-yl)methyl-4-(naphthalin-1-yl)1H-pyrrol (81)
  • 70 mg (0,15 mmol) der in Beispiel 80-5) hergestellten Verbindung wurden in 2 ml einer Lösungsmittelmischung aus Tetrahydrofuran/Methanol/Wasser (3/2/1, v/v/v) gelöst, dazu wurden 10 mg (0,18 mmol) an Lithiumhydroxid gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 4 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um 68 mg (0,15 mmol, Ausbeute 99,7%) des Lithiumsalzes der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ 1,25 (m, 1H), 1,49 (m, 3H), 1, 85 (s, 3H) , 4, 41 (m, 1H) , 5, 11 (s, 2H) , 5, 58 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,15–7,38 (m, 7H), 7,7–7,81 (m, 3H)
    FAB MS: 449 (M + 1)
  • BEISPIELE 82 bis 98
  • Die in den folgenden Tabellen 4-1 und 4-2 dargestellten Verbindungen wurden entsprechend einem Verfahren erhalten, das ähnlich dem Beispiel 80 ist.
  • Tabelle 4-1
    Figure 01400001
  • Tabelle 4-2
    Figure 01410001
  • Beispiel 99
  • Synthese von 1-(1-Methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl-3-(morpholin-4-yl)carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (99)
  • In die in Beispiel 85 hergestellte Verbindung wurde entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 28-1) eine Tritylschutzgruppe eingeführt, und dann wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 55% erhalten, indem man die in Zubereitung 29-2) und 29-3) beschriebenen Verfahren anwendete, wobei Methyliodid verwendet wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,80–3,45 (m, 8H), 3,58 (s, 3H), 5,19 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,40–7,50 (m, 3H), 7,72 (d, 1H), 8,03 (d, 1H)
    FAB MS: 401 (M + 1)
  • Beispiel 100
  • Synthese von (S)-1-[1-(4-Cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-[N-(1-methoxycarbonyl-3-methylthio)propyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (100)
  • 100-1) 1-[1-(4-Cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-3-hydroxycarbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol
  • Die Titelverbindung wurde aus den in Beispiel 80-2) und Zubereitung 29-5) hergestellten Verbindungen in einer Ausbeute von 75% erhalten durch die aufeinanderfolgende Anwendung der Verfahren von Beispiel 73 und Beispiel 80-4).
    1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ 5,02 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 6,76 (s, 1H), 7,07 (m, 2H), 7,25–7,82 (m, 12H)
  • 100-2) (S)-1-[1-(4-Cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-[N-(1-methoxycarbonyl-3-methylthio)propyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 35% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Beispiel
  • 80-5), mit der Ausnahme, dass die in Beispiel 100-1) hergestellte Verbindung verwendet wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,85 (s, 3H), 2,04 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 2,42 (t, 2H), 3,61 (s, 3H), 4,83 (m, 1H), 5,02 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 6,63 (s, 1H), 7,01 (d, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,22–7,43 (m, 7H), 7,65–7,92 (m, 4H)
    FAB MS: 578 (M + 1)
  • Beispiel 101
  • Synthese von (S)-1-[1-(4-Cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-[N-(1-hydroxycarbonyl-3-methylthio)propyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (101)
  • Das Lithiumsalz der Titelverbindung wurde aus der in Beispiel 100-2) hergestellten Verbindung in einer Ausbeute von 96% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Beispiel 81.
    1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ 1,82 (s, 3H), 2,00 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 2,36 (t, 2H), 4,82 (m, 1H), 4,89 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 6,49 (s, 1H), 6,88 (d, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,17–7,32 (m, 7H), 7,62–7,83 (m, 4H)
    FAB MS: 564 (M + 1)
  • BEISPIELE 102 und 103
  • Die in der folgenden Tabelle 5 dargestellten Verbindungen wurden entsprechend einem Verfahren erhalten, das ähnlich dem Beispiel 100 und 101 ist.
  • Tabelle 5
    Figure 01440001
  • BEISPIELE 104 und 105
  • Die in der folgenden Tabelle 6 dargestellten Verbindungen wurden entsprechend einem Verfahren erhalten, das ähnlich dem Beispiel 101 ist.
  • Tabelle 6
    Figure 01440002
  • Beispiel 106
  • Synthese von 1-[2-(1H-Imidazol-1-yl)ethyl]-3-(morpholin-4-yl)carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (106)
  • 106-1) 2-(1H-Imidazol-1-yl)ethyl-p-tosylate
  • 0,24 g (2,41 mmol) an 2-(1H-Imidazol-1-yl)ethanol und 0,55 g (2,88 mmol) an Tosylchlorid wurden in 20 ml Dichlormethan gelöst, dazu wurden bei 0°C langsam 0,67 ml Triethylamin gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur während 4 Stunden gerührt. Das organische Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 10 ml Ethylacetat gelöst, nacheinander mit 1 N Chlorwasserstoffsäurelösung, Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 20/1, v/v) unterzogen, um 0,30 g (1,13 mmol, Ausbeute 47%) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,42 (s, 3H), 4,17–4,28 (m, 4H), 6,88 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,64 (d, 2H)
  • 106-2) 3-Hydroxycarbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 80% erhalten, indem man die in Beispiel 80-2) hergestellte Verbindung entsprechend demselben Verfahren wie in Beispiel 80-4) hydrolysiert.
    1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ 7,12 (m, 3H), 7,20–7,31 (m, 3H), 7,50 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,76 (d, 1H)
  • 106-3) 3-(Morpholin-4-yl)carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol
  • Die Titelverbindung wurde aus der in Beispiel 106-2) hergestellten Verbindung und Morpholin in einer Ausbeute von 99% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Beispiel 80-5).
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,68–3,62 (brs, 8H), 6,88 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,30–7,62 (m, 4H), 7,78 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8, 08 (d, 1H) , 10, 34 (s, 1H)
  • 106-4) 1-[2-(1H-Imidazol-1-yl)ethyl]-3-(morpholin-4-yl)carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 51% erhalten, indem man die in Beispiel 106-1) hergestellte Verbindung mit der in Beispiel 106-3) hergestellten Verbindung entsprechend demselben Verfahren wie in Beispiel 44-3) umsetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,20–3,72( brs, 12H), 7,20 (s, 1H), 7,40– 7,55 (m, 8H), 7,82 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,05 (d, 1H)
    FAB MS: 401 (M + 1)
  • Beispiel 107
  • Synthese von (S)-1-[3-(1H-Imidazol-4-yl)propyl[-3-[N-(1-methoxycarbonyl-3-methylthio)propyl)]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (107)
  • 107-1) 3-Ethoxycarboxyl-4-(naphthalin-1-yl)-1-[3-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)allyl]-1H-pyrrol
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 85% erhalten, indem man die in Beispiel 80-2) hergestellte Verbindung mit der in Zubereitung 30-4) hergestellten Verbindung entsprechend demselben Verfahren wie in Beispiel 44-3) umsetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,82 (t, 3H), 3,95 (q, 2H), 4,67 (s, 2H), 6,23 (d, 1H), 6,47 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,25–7,81 (m, 24H)
  • 107-2) 3-Ethoxycarbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1-[3-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]-1H-pyrrol
  • 300 mg (0,49 mmol) der in Beispiel 107-1) hergestellten Verbindung wurden in 2 ml Methanol gelöst, dazu wurde eine katalytische Menge an Pd/C gegeben und die Mischung während 1 Stunde unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Die Mischung wurde filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 98/2, v/v) unterzogen, um 246 mg (0,40 mmol, Ausbeute 82%) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,92 (t, 3H), 2,22 (m, 2H), 2,73 (t, 2H), 4,01 (m, 4H), 6,70 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,32–7,73 (m, 21H), 7,91 (m, 3H)
  • 107-3) (S)-1-[3-(1H-Imidazol-4-yl)propyl]-3-[N-(1-methoxycarbonyl-3-methylthio)propyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol
  • Die in Beispiel 107-2) hergestellte Verbindung wurde entsprechend den Verfahren aus Beispiel 44-4) und 80-4) behandelt, um die Tritylgruppe zu beseitigen und zu hydrolysieren. Dann wurde das somit erhaltene Produkt mit (L)-Methioninmethylester entsprechend demselben Verfahren wie in Beispiel 80-5) umgesetzt, um die Titelverbindung in einer Ausbeute von 29% zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,65 (m, 2H), 1,90 (s, 3H), 2,12 (m, 2H), 2,31 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 4,02 (m, 2H), 4,56 (m, 1H), 5,77 (d, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,42–7,67 (m, 7H), 7,82–8,01 (m, 5H)
    FAB MS: 491 (M + 1)
  • Beispiel 108
  • Synthese von (S)-3-[N-(1-Hydroxycarbonyl-3-methylthio)propyl]carbamoyl-l-[3-(1H-imidazol-4-yl)propyl]-4-naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (108)
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 95% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Beispiel 81, mit der Ausnahme, dass die in Beispiel 107-3) hergestellte Verbindung verwendet wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,57 (m, 2H), 1,88 (s, 3H), 2,08 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 4,49 (m, 1H), 5,69 (d, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,34–7,58 (m, 7H), 7,80–7,89 (m, 5H)
    FAB MS: 477 (M + 1)
  • Beispiel 109
  • Synthese von 1-[3-(1H-Imidazol-4-yl)propyl]-3-(morpholin-4-yl)carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (109)
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 42% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Beispiel 107-3), mit der Ausnahme, dass zur in Beispiel 107-2) hergestellten Verbindung Morpholin verwendet wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,16 (m, 2H), 2,35 (brs, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,80–3,50 (brs, 6H), 3,54 (s, 3H), 3,96 (m, 2H), 6,74 (d,1H) , 6,76 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,36–7,50 (m, 4H), 7,76 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,08 (d, 1H)
  • FAB MS: 415 (M + 1)
  • Beispiel 110
  • Synthese von 1-[1-4-Cyanobenzyl)1H-imidazol-5-yl]methyl-3-[N-(2-methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (110)
  • 110-1) 3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol
  • 100 mg (0,42 mmol) der in Beispiel 106-2) hergestellten Verbindung und 38 mg (0,4 mmol) an N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamin wurden entsprechend demselben Verfahren wie in Beispiel 80-5) umgesetzt, um 110 mg (0,35 mmol, Ausbeute 85%) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,21 (s, 3H), 2,64 (brs, 1H), 2,75( brs, 1H), 3,02 (s, 3H), 3,13 (brs, 1H), 3,32 (brs, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,78 (m, 2H), 8,04 (d, 1H), 8,78 (brs, 1H)
  • 110-2) 1-[1-(4-Cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-[N-(2-methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol
  • 98 mg (0,32 mmol) der in Beispiel 110-1) hergestellten Verbindung und 85 mg (0,32 mmol) der in Zubereitung 29-5) hergestellten Verbindung wurden entsprechend demselben Verfahren wie in Beispiel 44-3) umgesetzt , um 115 mg (0,23 mmol, Ausbeute 72%) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,41 (s, 3H), 2,75 (brs, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,17 (brs, 1H), 3,32 (brs, 1H), 4,91 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 6,71 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,40– 7,68 (m, 9H), 7,78 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,06 (d, 1H)
    FAB MS: 504 (M + 1)
  • Beispiel 111
  • Synthese von 1-[1-(4-Brombenzyl)-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-[N-(2-methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (111)
  • 105 mg (0,29 mmol) der in Beispiel 110-1) hergestellten Verbindung und 78 mg (0,29 mmol) der in Zubereitung 32-2) hergestellten Verbindung wurden entsprechend demselben Verfahren wie in Beispiel 44-3) umgesetzt, um 121 mg (0,21 mmol, Ausbeute 75%) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,37 (s, 3H), 2,72 (brs, 2H), 3,04 (s, 3H), 3,15 (brs, 1H), 3,31 (brs, 1H), 4,95 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,23–7,65 (m, 10H), 7,81 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,02 (d, 1H)
    FAB MS: 557 (M + 1)
  • Beispiel 112
  • Synthese von 1-[1-(4-Brombenzyl)-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-(morpholin-4-yl)carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (112)
  • 100 mg (0,33 mmol) der in Beispiel 106-3) hergestellten Verbindung und 105 mg (33 mmol) der in Zubereitung 32-2) hergestellten Verbindung wurden entsprechend demselben Verfahren wie in Beispiel 44-3) umgesetzt, um 130 mg (0,23 mmol, Ausbeute 71%) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,04 (brs, 2H), 2,25 (brs, 1H), 3,03 (brs, 5H), 4,93 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 7,10 (m, 3H), 7,29 (m, 2H), 7,41 (m, 3H), 7,60 (m, 3H), 7,81 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,01 (d, 1H)
    FAB MS: 555 (M + 1)
  • Beispiel 113
  • Synthese von 1-[1-(4-Cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-(morpholin-4-yl)thiocarbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (113)
  • 20 mg (0,04 mmol) der in Beispiel 104 hergestellten Verbindung und 18 mg an 2,4-Bis(phenylthio)-1,3-dithia-2,4-diphosphatan-2,4-disulfid wurden in 1 ml Tetrahydrofuran gelöst, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 3 Stunden gerührt. Zur Reaktionslösung wurde 2 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegeben. Die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das organische Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 9/1, v/v) unterzogen, um 9 mg (0,017 mmol, Ausbeute 43%) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,88 (brs, 2H), 2,64 (brs, 6H), 4,86 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,14 (m, 3H), 7,26– 7,58 (m, 8H), 7,81 (m, 2H), 8,03 (d, 1H)
    FAB MS: 518 (M + 1)
  • Beispiel 114
  • Synthese von 3-[N-2-Methoxyethyl)-N-methyl[carbamoyl-1-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl]methyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (114)
  • 114-1) 4-(Naphthalin-1-y1)-1H-pyrrol-3-carbonsäure
  • 2,64 g (10 mmol) der in Beispiel 80-2) hergestellten Verbindung wurden in 50 ml 50% Ethanol gelöst und dazu wurden 2,24 g (40 mmol) an Kaliumhydroxid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 7 Stunden unter Rückfluss gehalten, auf Raumtemperatur gekühlt, auf einen pH von 4– 5 eingestellt, mit Ethylacetat extrahiert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um 1,62 g (8,1 mmol, Ausbeute 81%) der Titelverbindung zu erhalten. Das somit erhaltene Produkt wurde in der nächsten Umsetzung ohne Reinigung direkt verwendet.
    1H-NMR (CDCl3) δ 6,60 (s, 1H), 7,32–7,49 (m, 5H), 7,54 (s, 1H), 7,84 (m, 2H), 9,92 (s, 1H)
    FAB (M + H): 236
  • 114-2) 3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol
  • 234 mg (1 mmol) der in Beispiel 114-1) hergestellten Verbindung wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst und dann 230 mg (1,2 mmol) an EDC, 101 mg (1 mmol) an Triethylamin und 162 mg (1,2 mmol) an HOBT zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 0°C während 5 Minuten gerührt. Zu der Reaktionslösung wurden 124 mg (1 mmol) an N-(2-Methoxyethyl)-N-methylaminhydrochlorid gegeben, welche dann während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und dann 10 ml gesättigte Kaliumcarbonatlösung zum Rückstand gegeben. Die resultierende Lösung wurde mit 20 ml Ethylacetat extrahiert, mit 10 ml 1 N wässriger Chlorwasserstoffsäurelösung gewaschen, mit wässriger Natriumchloridlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um 246 mg (0,8 mmol) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,46 (s, 2H), 2,80–3,40 (m, 7H), 3,40 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,42 (m, 4H), 7,73 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 10,66 (s, 1H)
    FAB (M + H) : 309
  • 114-3) 1-(1-Methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl-3-[N-(2-methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol
  • 618 mg (2,0 mmol) der in Beispiel 114-2) hergestellten Verbindung wurden in 10 ml Dimethylformamid gelöst, dazu wurden bei 0°C 264 mg (6,6 mmol) an Natriumhydrid (60%) gegeben und die Mischung dann während 5 Minuten gerührt. Zu der Mischung wurden 367 mg (2,2 mmol) an 5-Chlormethyl-1-methylimidazolhydrochlorid gegeben und die gesamte Mischung während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und es wurden 10 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Die Mischung wurde dann zweimal mit 20 ml Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert, und eine Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 90/10, v/v) unterzogen, um 644 mg (Ausbeute 80%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,42 (s, 2H), 2,71 (m, 1H), 3,10 (brs, 6H), 3,30 (brs, 1H), 3,50 (s, 3H), 5,09 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,30–7,49 (m, 4H , 7,72 (d, 1H), 7,84 (d, 2H), 8,08 (d, 1H)
    FAB (M + H): 403
  • Beispiel 115
  • Synthese von 1-(1-Isobutyl-1H-imidazol-5-yl)methyl-3-[N-(2-methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (115)
  • 618 mg (2,0 mmol) der in Beispiel 114-2) hergestellten Verbindung wurden in 10 ml Dimethylformamid gelöst, dazu wurden bei 0°C 264 mg (6,6 mmol) an Natriumhydrid (60%) gegeben und die Mischung während 5 Minuten gerührt. Es wurden 459 mg (2,2 mmol) der in Zubereitung 33-2) hergestellten Verbindung zu der Mischung gegeben, die dann während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und 10 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Die resultierende Mischung wurde zweimal mit 20 ml Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 90/10, v/v) unterzogen, um 667 mg (Ausbeute 75%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,90 (d, 6H), 1,75 (m, 1H), 2,41 (brs, 2H), 2,72 (brs, 1H), 3,01 (brs, 6H), 3,32 (brs, 1H), 3,62 (d, 2H), 5,13 (s, 2H), 6,72 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,30–7,49 (m, 4H), 7,78 (d, 1H), 7,84 (d, 2H), 8,08 d, 1H)
    FAB (M + H): 445
  • Beispiel 116
  • Synthese von 1-(1-Cyclohexylmethyl-1H-imidazol-5-yl)methyl-3-[N-(2-methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (116)
  • 618 mg (2,0 mmol) der in Beispiel 114-2) hergestellten Verbindung wurden in 10 ml Dimethylformamid gelöst, dazu wurden bei 0°C 264 mg (6,6 mmol) an Natriumhydrid (60%) gegeben und die Mischung während 5 Minuten gerührt. Es wurden 647 mg (2,2 mmol) der in Zubereitung 34-2) hergestellten Verbindung zu der Mischung gegeben, die dann während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und 10 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Die resultierende Mischung wurde zweimal mit 20 ml Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 90/10, v/v) unterzogen, um 726 mg (Ausbeute 75%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,87 (m, 2H), 1,12 (m, 3H), 1,30 (brs, 1H), 1,40–1,80 (m, 5H), 2,41 (brs, 2H), 2,72 (brs, 1H), 3,01 (brs, 6H), 3,32 (brs, 1H), 3,63 (d, 2H), 5,09 (s, 2H), 6,72 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,30–7,49 (m, 3H), 7,78 (d, 1H), 7,83 (d, 2H), 8,08 (d, 1H)
    FAB (M + H): 485
  • Beispiel 117
  • Synthese von 3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1-(1-pentyl-1H-imidazol-5-yl)methyl-1H-pyrrol (117)
  • 618 mg (2,0 mmol) der in Beispiel 114-2) hergestellten Verbindung wurden in 10 ml Dimethylformamid gelöst, dazu wurden bei 0°C 264 mg (6,6 mmol) an Natriumhydrid (60%) zugegeben, und die Mischung wurde während 5 Minuten gerührt. Es wurden 429 mg (2,2 mmol) der in Zubereitung 35-2) hergestellten Verbindung zu der Mischung gegeben, die dann während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und 10 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Die resultierende Mischung wurde zweimal mit 20 ml Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 90/10, v/v) unterzogen, um 714 mg (Ausbeute 78%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,90 (t, 3H), 1,08 (brs, 2H), 1,30 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 2,41 (brs, 2H), 2,72 (brs, 1H), 3,01 (brs, 6H), 3,32 (brs, 1H), 3,63 (t, 2H), 5,09 (s, 2H), 6,72 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,30–7,49 m, 3H), 7,78 d, 1H), 7,83 (d, 2H), 8,08 (d, 1H)
    FAB (M + H): 459
  • Beispiel 118
  • Synthese von 3-[N-(2-methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1-(1-octyl-1H-imidazol-5-yl)methyl-1H-pyrrol (118)
  • 618 mg (2,0 mmol) der in Beispiel 114-2) hergestellten Verbindung wurden in 10 ml Dimethylformamid gelöst, dazu wurden bei 0°C 264 mg (6,6 mmol) an Natriumhydrid (60%) gegeben, und die Mischung wurde während 5 Minuten gerührt. 508 mg (2,2 mmol) der in Zubereitung 36-2) hergestellten Verbindung wurden zu der Mischung zugegeben, die dann während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und 10 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Die resultierende Mischung wurde zweimal mit 20 ml Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 90/10, v/v) unterzogen, um 760 mg (Ausbeute 76%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,87 (t, 3H), 1,17 (brs, 2H), 1,30 (brs, 10H), 1,44 (m, 2H), 2,41 (brs, 2H), 2,72 (brs, 1H), 3,01 (brs, 6H), 3,32 (brs, 1H), 3,62 (t, 2H), 5,09 (s, 2H), 6,72 (s, 1H) , 7,09 (s, 1H) , 7,19 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,30–7,49 (m, 3H), 7,78 (d, 1H), 7,83 (d, 2H), 8,08 (d, 1H)
    FAB (M + H): 501
  • Beispiel 119
  • Synthese von 1-(1-Decyl-1H-imidazol-5-y1)methyl-3-[N-(2-methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (119)
  • 618 mg (2,0 mmol) der in Beispiel 114-2) hergestellten Verbindung wurden in 10 ml Dimethylformamid gelöst, dazu wurden bei 0°C 264 mg (6,6 mmol) an Natriumhydrid (60%) gegeben, und die Mischung wurde während 5 Minuten gerührt. Es wurden 567 mg (2,2 mmol) der in Zubereitung 37-2) hergestellten Verbindung zu der Mischung gegeben, die dann während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und 10 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Die resultierende Mischung wurde zweimal mit 20 ml Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäu lenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 90/10, v/v) unterzogen, um 667 mg (Ausbeute 75%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,87 (t, 3H), 1,17 (brs, 2H), 1,30 (brs, 14H), 1,44 (m, 2H), 2,41 (brs, 2H), 2,72 (brs, 1H), 3,01 (brs, 6H), 3,32 (brs, 1H), 3,62 (t, 2H), 5,09 (s, 2H), 6,72 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,30–7,49 (m, 3H), 7,78 (d, 1H), 7,83 (d, 2H), 8,08 (d, 1H)
    FAB (M + H): 529
  • Beispiel 120
  • Synthese von 3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-1-[1-(3-methylbutyl)-1H-imidazol-5-yl]methyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (120)
  • 618 mg (2,0 mmol) der in Beispiel 114-2) hergestellten Verbindung wurden in 10 ml Dimethylformamid gelöst, dazu wurden bei 0°C 264 mg (6,6 mmol) an Natriumhydrid (60%) gegeben, und die Mischung wurde während 5 Minuten gerührt. Es wurden 429 mg (2,2 mmol) der in Zubereitung 38-2) hergestellten Verbindung zu der Mischung gegeben, die dann während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und 10 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Die resultierende Mischung wurde zweimal mit 20 ml Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 90/10, v/v) unterzogen, um 667 mg (Ausbeute 75%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,91 (d, 6H), 1,31 (q, 2H), 1,67 (m, 1H), 2,41 (brs, 2H), 2,72 (brs, 1H), 3,01 (brs, 6H), 3,32 (brs, 1H), 3,62 (t, 2H), 5,09 (s, 2H), 6,72 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,30– 7,49 (m, 3H), 7,78 (d, 1H), 7,83 (d, 2H), 8,08 (d, 1H)
    FAB (M + H): 459
  • Beispiel 121
  • Synthese von 1-[1-(2-Methoxyethyl)-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-[N-(2-methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (121)
  • 618 mg (2,0 mmol) der in Beispiel 114-2) hergestellten Verbindung wurden in 10 ml Dimethylformamid gelöst, dazu wurden bei 0°C 264 mg (6,6 mmol) an Natriumhydrid (60%) gegeben, und die Mischung wurde während 5 Minuten gerührt. Es wurden 429 mg (2,2 mmol) der in Zubereitung 39-2) hergestellten Verbindung zu der Mischung gegeben, die dann während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und 10 ml an Wasser zum Rückstand gegeben. Die resultierende Mischung wurde zweimal mit 20 ml Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 90/10, v/v) unterzogen, um 667 mg (Ausbeute 75%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,41 (brs, 2H), 2,72 (brs, 1H), 3,01 (brs, 6H), 3,32 (brs, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,45 (t, 2H), 3,63 (t, 2H), 5,09 (s, 2H), 6,72 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,30–7,49 (m, 3H), 7,78 (4, 1H), 7,83 (d, 2H), 8,08 (d, 1H)
    FAB (M + H): 447
  • Beispiel 122
  • Synthese von 3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-1-[1-(3-methoxypropyl)-1H-imidazol-5-yl]methyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (122)
  • 618 mg (2,0 mmol) der in Beispiel 114-2) hergestellten Verbindung wurden in 10 ml Dimethylformamid gelöst, dazu wurden bei 0°C 264 mg (6,6 mmol) an Natriumhydrid (60%) gegeben, und die Mischung wurde während 5 Minuten gerührt. Es wurden 459 mg (2,2 mmol) der in Zubereitung 40-2) hergestellten Verbindung zur Mischung gegeben, die dann während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und 10 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Die resultierende Mischung wurde zweimal mit 20 ml Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 90/10, v/v) unterzogen, um 683 mg (Ausbeute 70%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,71 (m, 2H), 2,41 (brs, 2H), 2,72 (brs, 1H), 3,01 (brs, 6H), 3,31 (s, 3H), 3,32 (brs, 1H), 3, 48 (t, 2H) , 3, 63 (t, 2H) , 5, 09 (s, 2H) , 6, 72 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,30– 7,49 (m, 3H), 7,78 (d, 1H), 7,83 (d, 2H), 8,08 (d, 1H)
    FAB (M + H): 461
  • Beispiel 123
  • sSynthese von 1-[1-(3-Ethoxypropyl)-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-[N-(2-methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (123)
  • 618 mg (2,0 mmol) der in Beispiel 114-2) hergestellten Verbindung wurden in 10 ml Dimethylformamid gelöst, dazu wurden bei 0°C 264 mg (6,6 mmol) an Natriumhydrid (60%) gegeben, und die Mischung wurde während 5 Minuten gerührt. Es wurden 459 mg (2,2 mmol) der in Zubereitung 41-2) hergestellten Verbindung zu der Mischung gegeben, die dann während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und 10 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Die resultierende Mischung wurde zweimal mit 20 ml Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 90/10, v/v) unterzogen, um 712 mg (Ausbeute 71%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,20 (t, 3H), 1,70 (m, 2H), 2,41 (brs, 2H), 2,72 (brs, 1H), 3,01 (brs, 6H), 3,32 (brs, 1H), 3,50 (m, 4H), 3,63 (t, 2H), 5,09 (s, 2H), 6,72 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 719( s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,30–7,49( m, 3H), 7,78 (d, 1H), 7,83 (d, 2H), 8,08 (d, 1H)
    FAB (M + H): 475
  • Beispiel 124
  • Synthese von 1-[1-(3-Isopropoxypropyl)-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-[N-(2-methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (124)
  • 618 mg (2,0 mmol) der in Beispiel 114-2) hergestellten Verbindung wurden in 10 ml Dimethylformamid gelöst, dazu wurden bei 0°C 264 mg (6,6 mmol) an Natriumhydrid (60%) gegeben, und die Mischung wurde während 5 Minuten gerührt. Es wurden 459 mg (2,2 mmol) der in Zubereitung 42-2) hergestellten Verbindung zu der Mischung gegeben, die dann während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und 10 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Die resultierende Mischung wurde zweimal mit 20 ml Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 90/10, v/v) unterzogen, um 751 mg (Ausbeute 73%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,16 (d, 6H), 1,70 (m, 2H), 2,41 (brs, 2H), 2,72 (brs, 1H), 3,01 (brs, 6H), 3,32 (brs, 1H), 3,45– 3,55 (m, 3H), 3,63 (t, 2H), 5,09 (s, 2H), 6,72 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,30–7,49 (m, 3H), 7,78 (d, 1H), 7,83 (d, 2H), 8,08 (d, 1H)
    FAB (M + H) : 489
  • Beispiel 125
  • Synthese von 1-[1-(4-Brombenzyl)-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-[4-methylpiperazin-1-yl]carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (125)
  • 125-1) 3-[4-Methylpiperazin-1-yl]carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol
  • Die Titelverbindung wurde aus der in Beispiel 106-2) hergestellten Verbindung und 4-Methylpiperazin in einer Ausbeute von 90% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Beispiel 80-5).
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,15 (br, 2H), 1,87 (br, 2H), 1,92 (s, 3H), 2,96 (br, 2H), 3,41 (br, 2H), 6,83 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,36–7,42 (m, 4H), 7,73 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 10,52 (s, 1H)
    FAB (M + H): 320
  • 125-2) 1-[1-(4-Brombenzyl)-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-[4-methylpiperazin-1-yl]carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol
  • 64 mg (0,2 mmol) der in Beispiel 125-1) hergestellten Verbindung wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, dazu wurden bei 0°C 26 mg (0,66 mmol) an Natriumhydrid gegeben, und die Mischung wurde während 5 Minuten gerührt. Es wurden 66 mg (0,22 mmol) der in Zubereitung 32-2) hergestellten Verbindung zu der Mischung gegeben, die dann während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und 10 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Die resultierende Mischung wurde zweimal mit 10 ml Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 90/10, v/v) unterzogen, um 91 mg (Ausbeute 80%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,15 (br, 2H), 1,77 (br, 2H), 1,86 (s, 3H), 2,82 (br, 2H), 3,28 (br, 2H), 4,87 (s, 2H), 3,88 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,79 (d, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,36–7,39 (m, 5H), 7,50 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,93 (d, 1H)
    FAB (M + H) : 568
  • Beispiel 126
  • Synthese von 1-[1-(4-Chlorbenzyl)-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-[4-methylpiperazin-1-yl]carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (126)
  • 64 mg (0,2 mmol) der in Beispiel 125-1) hergestellten Verbindung wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, dazu wurden bei 0°C 26 mg (0,66 mmol) an Natriumhydrid gege ben, und die Mischung wurde während 5 Minuten gerührt. Es wurden 55 mg (0,22 mmol) an gemäß demselben Verfahren wie in Zubereitung 32 hergestelltem 1-(4-Chlorbenzyl)-5-chlormethylimidazolhydrochlorid zu der Mischung gegeben, die dann während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und 10 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Die resultierende Mischung wurde zweimal mit 10 ml Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 90/10, v/v) unterzogen, um 77 mg (Ausbeute 57%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,15 (br, 2H), 1,77 (br, 2H), 1,86 (s, 3H), 2,82 (br, 2H), 3,28 (br, 2H), 4,92 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,91 (d, 2H), 6,01 (s 1H), 7,22 (s, 1H), 7,26–7,36 (m, 3H), 7,36–7,48 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,93 (d, 1H)
    FAB (M + H): 524
  • Beispiel 127
  • Synthese von 1-[1-(4-Fluorbenzyl)-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-[N-(2-methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (127)
  • 62 mg (0,2 mmol) der in Beispiel 114-2) hergestellten Verbindung wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, dazu wurden bei 0°C, 26 mg (0,66 mmol) an Natriumhydrid gegeben, und die Mischung wurde während 5 Minuten gerührt. Es wurden 51 mg (0,22 mmol) an gemäß demselben Verfahren wie in Zubereitung 32 hergestelltem 1-(4-Fluorbenzyl)-5-chlormethylimidazolhydrochlorid zu der Mischung gegeben, die dann während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und 10 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Die resultierende Mischung wurde zweimal mit 10 ml Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 90/10, v/v) unterzogen, um 77 mg (Ausbeute 80%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,12 (br, 3H), 2,72 (br, 1H), 3,00–3,20 (m, 5H), 3,32 (s, 1H), 4,97 (s, 2H), 3,98 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,95–7,10 (m, 5H), 7,21 (s, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,40–7,51 (m, 3H), 7,66 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,08 (d, 1H)
    FAB (M + H): 497
  • Beispiel 128
  • Synthese von 1-[1-(4-Fluorbenzyl)-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-[4-methylpiperazin-1-yl]carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (128)
  • 64 mg (0,2 mmol) der in Beispiel 125-1) hergestellten Verbindung wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, dazu wurden bei 0°C 26 mg (0,66 mmol) an Natriumhydrid gegeben, und die Mischung wurde während 5 Minuten gerührt. Es wurden 51 mg (0,22 mmol) an gemäß demselben Verfahren wie in Zubereitung 32 hergestelltem 1-(4-Fluorbenzyl)-5-chlormethylimidazolhydrochlorid zu der Mischung gegeben, die dann während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und 10 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Die resultierende Mischung wurde zweimal mit 10 ml Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 90/10, v/v) unterzogen, um 79 mg (Ausbeute 80%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,15 (br, 2H), 1,77 (br, 2H), 1,86 (s, 3H), 2,82 (br, 2H), 3,28 (br, 2H), 4,92 (s, 2H), 4,97 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,93 (d, 2H), 6,01 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,25–736 (m, 3H), 7,36–7,47 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,93 (d, 1H)
    FAB (M + H) 508
  • Zubereitung 43
  • Synthese von 5-Chlormethyl-1-(4-methoxybenzyl)-imidazolhydrochlorid
  • 43-1) 5-Hydroxymethyl-1-(4-methoxybenzyl)imidazol
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 30% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 31-1), wobei Dihydroxyaceton und 4-Methoxybenzylaminhydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden.
    1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ 3,75 (s, 3H), 4,50 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 6,86 (m, 3H), 7,08 (d, 2H), 7,42 (s, 1H)
    FAB (M + H): 219
  • 43-2) 5-Chlormethyl-1-(4-methoxybenzyl)imidazolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 95% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 28-2), mit der Ausnahme, dass die in Zubereitung 43-1) hergestellte Verbindung als ein Ausgangsmaterial verwendet wurde.
  • Zubereitung 44
  • Synthese von 5-Chlormethyl-1-(3-chlorbenzyl)imidazolhydrochlorid
  • 44-1) 5-Hydroxymethyl-1-(3-chlorbenzyl)imidazol
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 60% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 31-1), wobei Dihydroxyaceton und 3-Chlorbenzylaminhydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden.
    1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ 3,81 (s, 3H), 4,47 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,61 (s, 1H)
    FAB (M + H): 239,5
  • 44-2) 5-Chlormethyl-1-(3-chlorbenzyl)imidazolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 92% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 28-2), mit der Ausnahme, dass die in Zubereitung 44-1) hergestellte Verbindung als ein Ausgangsmaterial verwendet wurde.
  • Zubereitung 45
  • Synthese von 5-Chlormethyl-1-(2-chlorbenzyl)imidazolhydrochlorid
  • 45-1) 5-Hydroxymethyl-1-(2-chlorbenzyl)imidazol
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 60% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 31-1), wobei Dihydroxyaceton und 2-Chlorbenzylaminhydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ 3,24 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,38 (s, 1H)
    FAB (M + H): 239,5
  • 45-2) 5-Chlormethyl-1-(2-chlorbenzyl)imidazolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 92% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 28-2), mit der Ausnahme, dass die in Zubereitung 45-1) hergestellte Verbindung als ein Ausgangsmaterial verwendet wurde.
  • Zubereitung 46
  • Synthese von 5-Chlormethyl-1-(2-fluorbenzyl)imidazolhydrochlorid
  • 46-1) 5-Hydroxymethyl-1-(2-fluorbenzyl)imidazol
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 71% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 31-1), wobei Dihydroxyaceton und 2-Fluorbenzylaminhydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ 3,25 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 6,79 (d, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,38 (s, 1H)
    FAB (M + H): 223
  • 46-2) 5-Chlormethyl-1-(2-fluorbenzyl)imidazolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurden in einer Ausbeute von 93% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 28-2), mit der Ausnahme, dass die in Zubereitung 46- 1) hergestellte Verbindung als ein Ausgangsmaterial verwendet wurde.
  • Zubereitung 47
  • Synthese von 5-Chlormethyl-1-(4-methylbenzyl)imidazolhydrochlorid
  • 47-1) 5-Hydroxymethyl-1(4-methylbenzyl)imidazol
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 65% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 31-1), wobei Dihydroxyaceton und 4-Methylbenzylaminhydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,32 (s, 3H), 4,50 (s, 2H), 5,19( s, 2H), 6,95 (s,1H), 7,05 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,59 (s, 1H)
    FAB (M + H): 219
  • 47-2) 5-Chlormethyl-1-(4-methylbenzyl)imidazolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 91% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 28-2), mit der Ausnahme, dass die in Zubereitung 47-1) hergestellte Verbindung als ein Ausgangsmaterial verwendet wurde.
  • Zubereitung 48
  • Synthese von 5-Chlormethyl-1-(3-methylbenzyl)imidazolhydrochlorid
  • 48-1) 5-Hydroxymethyl-1-(3-methylbenzyl)imidazol
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 60% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 31-1), wobei Dihydroxyaceton und 3-Methylbenzylaminhydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,27 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 4,52 (br, 1H), 5,13 (s, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,08 (m, 1H, 7,17 (m, 1H), 7,34 (s, 1H)
    FAB (M + H): 219
  • 48-2) 5-Chlormethyl-1-(3-methylbenzyl)imidazolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 92% erhalten entsprechend demselben verfahren wie in Zubereitung 28-2), mit der Ausnahme, dass die in Zubereitung 48-1) hergestellte Verbindung als ein Ausgangsmaterial verwendet wurde.
  • Beispiel 129
  • Synthese von 1-[1-(4-Methoxybenzyl)1H-imidazol-5-yl]methyl-3-[N-(2-methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (129)
  • 62 mg (0,2 mmol) der in Beispiel 114-2) hergestellten Verbindung wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, dazu wurden bei 0°C 26 mg (0,66 mmol) an Natriumhydrid gegeben, und die Mischung wurde während 5 Minuten gerührt. Es wurden 60 mg (0,22 mmol) der in Zubereitung 43-2) hergestellten Verbindung zu der Mischung gegeben, die dann während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und 10 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Die resultierende Mischung wurde zweimal mit 10 ml Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 95/5, v/v) unterzogen, um 77 mg (Ausbeute 76%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,41 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 3,03 (m, 5H), 3,10 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 3,76 (m, 3), 4,91 (s, 2H), 4,93 (s, 2H), 6,62 (d, 1H), 6,82 (d, 2H), 6,90–7,07 (m, 3H), 7,21 (s, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,08 (d, 1H)
    FAB (M + H): 509, C31H32N4O3
  • Beispiel 130
  • Synthese von 1-[1-(4-Methoxybenzyl)-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (130)
  • 64 mg (0,2 mmol) der in Beispiel 125-1) hergestellten Verbindung wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, dazu wurden bei 0°C 26 mg (0,66 mmol) an Natriumhydrid gegeben, und die Mischung wurde während 5 Minuten gerührt. Es wurden 60 mg (0,22 mmol) der in Zubereitung 43-2) hergestellten Verbindung zu der Mischung gegeben, die dann während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und 10 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Die resultierende Mischung wurde zweimal mit 10 ml Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 90/10, v/v) unterzogen, um 79 mg (Ausbeute 80%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,06 (br, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,82 (s, 3H), 2,86 (br, 2H), 3,28 (br, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,91 (s, 2H), 4,93 (s, 2H), 6,63 (d, 1H), 6,82 (d, 2H), 6,90– 7,07 (m, 3H), 7,23 (s, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,08 (d, 1H)
    FAB (M + H): 520, C32H33N5O2
  • Beispiel 131
  • Synthese von 1-[1-(3-Chlorbenzyl)-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (131)
  • 64 mg (0,2 mmol) der in Beispiel 125-1) hergestellten Verbindung wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, dazu wurden bei 0°C 26 mg (0,66 mmol) an Natriumhydrid gegeben, und die Mischung wurde während 5 Minuten gerührt. Es wurden 61 mg (0,22 mmol) der in Zubereitung 44-2) hergestellten Verbindung zu der Mischung gegeben, die dann während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und 10 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Die resultierende Mischung wurde zweimal mit 10 ml Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 90/10, v/v) unterzogen, um 75 mg (Ausbeute 71%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,02 (br, 2H), 1,78 (br, 2H), 1,87 (s, 3H), 2,84 (br, 2H), 3,30 (br, 2H), 6,64 (m, 2H), 7,01 (s, 1H), 7,10–7,30 (m, 4H), 7,31–7,47 (m, 4H), 7,53 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,96 (d, 1H)
    FAB (M + H): 524, C31H30N5OCl
  • Beispiel 132
  • Synthese von 1-[1-(3-Chlorbenzyl)-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-[N-(2-methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (132)
  • 62 mg (0,2 mmol) der in Beispiel 114-2) hergestellten Verbindung wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, dazu wurden bei 0°C 26 mg (0,66 mmol) an Natriumhydrid gegeben, und die Mischung wurde während 5 Minuten gerührt. Es wurden 61 mg (0,22 mmol) der in Zubereitung 44-2) hergestellten Verbindung zu der Mischung gegeben, die dann während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und 10 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Die resultierende Mischung wurde zweimal mit 10 ml Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 95/5, v/v) unterzogen, um 80 mg (Ausbeute 78%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,39 br, 2H), 2,71 (m, 1H), 3,02 (br, 4H), 3,09 (br, 1H), 3,32 (br, 1H), 4,09 (br, 1H), 4,97 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 6,64 (d, 1H), 6,90 (m, 1H), 7,02 (d, 2H), 7,20–7,40 (m, 4H), 7,40–7,60 (m, 3H), 7,74 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,85 (s, 1), 8,04 (d, 1H)
    FAB (M + H): 513, C30H29N4O2Cl
  • Beispiel 133
  • Synthese von 1-[1-(2-Chlorbenzyl)-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl-4-naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (133)
  • 64 mg (0,2 mmol) der in Beispiel 125-1) hergestellten Verbindung wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, dazu wurden bei 0°C 26 mg (0,66 mmol) an Natriumhydrid gegeben, und die Mischung wurde während 5 Minuten gerührt. Es wurden 61 mg (0,22 mmol) der in Zubereitung 45-2) hergestellten Verbindung zu der Mischung gegeben, die dann während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und 10 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Die resultierende Mischung wurde zweimal mit 10 ml Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 90/10, v/v) unterzogen, um 80 mg (Ausbeute 76%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,06 (br, 2H), 1,80 (br, 2H), 1,86 (s, 3H), 2,84 (br, 2H), 3,30 (br, 2H), 4,98 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 6,63 (m, 2H), 7,01 (s, 1H), 7,12–7,30 (m, 4H), 7,32–7,46 (m, 4H), 7,53 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,97 (d, 1H)
    FAB (M + H): 524, C31H30N5OCl
  • Beispiel 134
  • Synthese von 1-[1-(2-Chlorbenzyl)-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-[N-(2-methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (134)
  • 62 mg (0,2 mmol) der in Beispiel 114-2) hergestellten Verbindung wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, dazu wurden bei 0°C 26 mg (0,66 mmol) an Natriumhydrid gegeben, und die Mischung wurde während 5 Minuten gerührt. Es wurden 61 mg (0,22 mmol) der in Zubereitung 45-2) hergestellten Verbindung zu der Mischung gegeben, die dann während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und 10 ml Wasser zum Rückstand gegeben.
  • Die resultierende Mischung wurde zweimal mit 10 ml Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 95/5, v/v) unterzogen, um 77 mg (Ausbeute 75%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,37 (br, 2H), 2,72 (m, 1H), 3,01 (br, 4H), 3,10 (br, 1H), 3,32 (br, 1H), 4,18 (br, 1H), 5,04 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,13–7,35 (m, 4H), 7,36–7,50 (m, 4H), 7,71 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,01 (d, 1H)
    FAB (M + H): 513, C30H29N4O2Cl
  • Beispiel 135
  • Synthese von 1-[1-(2-Fluorbenzyl)-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl-4-naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (135)
  • 64 mg (0,2 mmol) der in Beispiel 125-1) hergestellten Verbindung wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, dazu wurden bei 0°C 26 mg (0,66 mmol) an Natriumhydrid gegeben, und die Mischung wurde während 5 Minuten gerührt. Es wurden 51 mg (0,22 mmol) der in Zubereitung 46-2) hergestellten Verbindung zu der Mischung gegeben, die dann während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und 10 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Die resultierende Mischung wurde zweimal mit 10 ml Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 90/10, v/v) unterzogen, um 79 mg (Ausbeute 77%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,06 (br, 2H), 1,80 (br, 2H), 1,86 (s, 3H), 2,93 (br, 2H), 3,35 (br, 2H), 5,03 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 6,66 (m, 2H), 6,87 (m, 1H), 7,12–7,30 (m, 4H), 7,32–7,46 (m, 4H), 7,58 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,97 (d, 1H)
    FAB (M + H): 508, C31H30N5OF
  • Beispiel 136
  • Synthese von 1-[1-(4-Methylbenzyl)-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (136)
  • 64 mg (0,2 mmol) der in Beispiel 125-1) hergestellten Verbindung wurden in 2 mg Dimethylformamid gelöst, dazu wurden bei 0°C 26 mg (0,66 mmol) an Natriumhydrid gegeben, und die Mischung wurde während 5 Minuten gerührt. Es wurden 57 mg (0,22 mmol) der in Zubereitung 47-2) hergestellten Verbindung zu der Mischung gegeben, die dann während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und 10 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Die resultierende Mischung wurde zweimal mit 10 ml Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 90/10, v/v) unterzogen, um 81 mg (Ausbeute 80%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,09 (br, 2H), 1,83 (br, 2H), 1,86 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,93 (br, 2H), 3,30 (br, 2H), 4,86 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 6,59 (d, 1H), 6,87 (m, 2H), 7,01 (s, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,53 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,97 (d, 1H)
    FAB (M + H): 504, C32H33N5O
  • Beispiel 137
  • Synthese von 1-[1-(4-Methylbenzyl)-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-(morpholin-4-yl)carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (137)
  • 62 mg (0,2 mmol) der in Beispiel 106-3) hergestellten Verbindung wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, dazu wurden bei 0°C 26 mg (0,66 mmol) an Natriumhydrid gegeben, und die Mischung wurde während 5 Minuten gerührt. Es wurden 57 mg (0,22 mmol) der in Zubereitung 47-2) hergestellten Verbindung zu der Mischung gegeben, die dann während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und 10 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Die resultierende Mischung wurde zweimal. mit 10 ml Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 95/5, v/v) unterzogen, um 80 mg (Ausbeute 81%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,29 (s, 3H), 2,30–3,60 (br, 8H), 4,94 (s, 1H), 4,99 (s, 2H), 6,61 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,35– 7,50 (m, 4H), 7,71 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,98 (d, 1H)
    FAB (M + H): 491, C31H30N4O2
  • Beispiel 138
  • Synthese von 1-[1-(3-Methylbenzyl)-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (138)
  • 64 mg (0,2 mmol) der in Beispiel 125-1) hergestellten Verbindung wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, dazu wurden bei 0°C 26 mg (0,66 mmol) an Natriumhydrid gegeben, und die Mischung wurde während 5 Minuten gerührt. Es wurden 57 mg (0,22 mmol) der in Zubereitung 48-2) hergestellten Verbindung zu der Mischung gegeben, die dann während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und 10 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Die resultierende Mischung wurde zweimal mit 10 ml Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 90/10, v/v) unterzogen, um 74 mg (Ausbeute 73%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,06 (br, 2H), 1,80 (br, 2H), 1,84 (s, 3H), 2, 91 (br, 2H) , 3, 27 (br, 2H) , 4, 86 (s, 2H) , 4, 89 (s, 2H), 6,57 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,51 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,98 (d, 1H)
    FAB (M + H): 504, C32H33N5O
  • Zubereitung 49
  • Synthese von 3-(Naphthalin-1-yl)carbonyl-1H-pyrrol
  • 49-1) Methyl-N-methyl-1-naphthalinhydroxamat
  • 3,44 g (20 mmol) an 1-Naphthoesäure wurden in 20 ml Dimethylformamid gelöst, und dann wurden 4,6 g (24 mmol) an EDC, 2,02 g (20 mmol) an Triethylamin und 3,24 g (24 mmol) an HOBT zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 0°C während 5 Minuten gerührt. Zu der Reaktionslösung wurden 1,85 g (20 mmol) an N,O-Dimethyl hydroxylaminhydrochlorid gegeben, welche dann während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und dann 100 ml gesättigte Kaliumcarbonatlösung zum Rückstand gegeben. Die resultierende Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Dann wurde die organische Schicht nacheinander mit wässriger 1 N Chlorwasserstoffsäurelösung, wässriger Natriumchloridlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um 3,04 g (1,50 mmol) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,42 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 7,47 (m, 4H), 7,67 (d, 1H), 7,74 (m, 2H),
    FAB 216 (M + H)
  • 49-2) 1-(Naphthalin-1-yl)-prop-2-en-1-on
  • 2,03 g (9,4 mmol) der in Zubereitung 49-1) hergestellten Verbindung wurden in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und dann wurden bei 0°C langsam 20 ml 1 N Vinylmagnesiumbromid-Tetrahydrofuran-Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 30 Minuten gerührt und 20 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure dazu zugegeben und die resultierende Lösung dann mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um 1,63 g (9 mmol; Ausbeute 96%) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 6,92 (m, 1H), 7,51 (m, 4H), 7,74 (d, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,98 (d, 1H), 8,31 (d, 1H)
  • 49-3) 3-(Naphthalin-1-yl)carbonyl-1H-pyrrol
  • 901 mg (5 mmol) der in Zubereitung 49-2) hergestellten Verbindung und 1,01 g (5,5 mmol) an Tosylmethyliso cyanid wurden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst. Dazu wurden langsam 555 mg (5,5 mmol) an in 10 ml Tetrahydrofuran gelöstem Kalium-t-butoxid gegeben und die Mischung während 30 Minuten gerührt. 10 ml Wasser wurden zur Reaktionslösung zugegeben, um die Umsetzung zu stoppen, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. 20 ml Wasser wurde zum Rückstand gegeben und die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand wurde einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/Hexan = 1/3, v/v) unterzogen, um 884 mg (4 mmol, Ausbeute 80%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 6,57 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,48 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 9,91 (s, 1H)
  • Zubereitung 50
  • Synthese von 4-(Naphthalin-1-yl)carbonyl-3[N-(2-methoxyethyl)-N-methylcarbamoyl]-1H-pyrrole
  • 50-1) 4-(Naphthalin-1-yl)-4-oxo-2-butensäure
  • 5,88 g (60 mmol) an trockener Maleinsäure wurden in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und die Mischung auf 78°C abgekühlt. 4,14 g (20 mmol) an 1-Bromnaphthalin wurden in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und bei 78°C 13,8 ml 1,6 N n-Butyllithiumhexanlösung zugegeben. Diese Reaktionslösung wurde während 5 Minuten gerührt und dann unter Verwendung einer Kanüle zu der zuvor hergestellten trockenen Maleinsäurelösung gegeben. Die resultierende Mischung wurde während 10 Minuten gerührt, und es wurde Wasser zugegeben, um die Umsetzung zu stoppen.
  • Das Lösungsmittel wurde unterreduziertem Druck entfernt und der Rückstand mit 1 N wässriger Chlorwasserstoffsäurelösung angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck konzentriert und einer Säulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/Hexan = 2/1, v/v) unterzogen, um 1,35 g (6,0 mmol; Ausbeute 30%) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 6,81 (d, 1H), 7,52–7,65 (m, 3H), 7,85 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,56 (d, 1H)
  • 50-2) N-(2-Methoxyethyl)-N-methyl-4-(naphthalin-1-yl)-4-oxo-2-butenoamid
  • 1,3 g (5,9 mmol) der in Zubereitung 50-1) hergestellten Verbindung wurden in 10 ml Dimethylformamid gelöst und dann bei 0°C 1,7 g (8,9 mmol) an EDC und 1,2 g (8,9 mmol) an HOBT zugegeben. Die resultierende Mischung wurde während 5 Minuten gerührt. Zur Reaktionslösung wurden 530 mg (5,9 mmol) an N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamin und 1,2 ml (8,9-mmol) an Triethylamin gegeben, die Mischung dann während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührte. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und dann 50 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Die resultierende Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/hexane = 1/1, v/v) unterzogen, um 1,4 g (4,7 mmol; Ausbeute 80%) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 3,05 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,54 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 7,40–7,58 (m, 4H), 7,71 (t, 1H), 7,89 (m, 2H), 8,03 (d, 1H), 8,54 (d, 1H)
  • 50-3) 3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)carbonyl-1H-pyrrol
  • 1,4 g (4,7 mmol) der in Zubereitung 50-2) hergestellten Verbindung und 1,0 g (5,1 mmol) an Tosylmethylisocyanid wurden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst. 790 mg (7,0 mmol) an Kalium-t-butoxid wurde zugegeben und die Mischung während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 2 ml Wasser wurden zur Reaktionslösung gegeben, um die Umsetzung zu stoppen, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/Hexan = 2/3, v/v) unterzogen, um 1,2 g (3,6 mmol, Ausbeute 76%) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 3,04 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,47 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 6,55 (d, 1H), 6,63 (m, 1H), 7,21–7,40 (m, 4H), 7,74 (m, 2H), 8,00 (m, 1H), 11,4 (br, 1H)
  • Beispiel 139
  • Synthese von 1-[1-(4-Cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-(naphthalin-1-yl)carbonyl-1H-pyrrol (139)
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 35% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Beispiel 1, mit der Ausnahme, dass die in Zubereitung 29-5) herge stellte Verbindung und die in Zubereitung 49-3) hergestellte Verbindung verwendet wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ 4,86 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 6,52 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,89 (m, 3H), 7,20 (s, 1H), 7,49 (m, 6H), 7,75 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,11 (d, 1H)
    FAB: 417 (M + 1)
  • Beispiel 140
  • Synthese von 1-[1-(4-Brombenzyl)-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-(naphthalin-1-yl)carbonyl-1H-pyrrol (140)
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 20% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Beispiel 1, mit der Ausnahme, dass die in Zubereitung 32-2) hergestellte Verbindung und die in Zubereitung 49-3) hergestellte Verbindung verwendet wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ 4,84 (s, 2H), 4,92 (s, 2H), 6,54 (s, 1H), 6,67 (s,1H) , 6,78 (d, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,50 (m, 3H), 7,58 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,16 (s, 1H)
    FAB: 470 (M + 1)
  • Beispiel 141
  • Synthese von 1-[1-(4-Brombenzyl)-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-[N-(2 -methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)carbonyl-1H-pyrrol (141)
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 81% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Beispiel 1, mit der Ausnahme, dass die in Zubereitung 32-2) hergestellte Verbindung und die in Zubereitung 50-3) hergestellte Verbindung verwendet wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,94 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 4,72 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 6,64 (m, 4H), 7,28–7,48 (m, 8H), 7,81 (m, 2H), 8,14 (m, 1H)
    FAB: 585 (M + 1)
  • Zubereitung 51
  • Synthese von Ethyl-1-naphthoylglycinathydrochlorid
  • 51-1) Ethyl-N-(diphenylmethylen)glycinat
  • Glycinethylesterhydrochlorid-Salz und Diphenylketimin wurden entsprechend dem in M. J. O'Donnell, R. L. Polt, J. Org. Chem. 47, 2663, 1982, beschriebenen Verfahren umgesetzt, um die Titelverbindung in einer Ausbeute von 90% zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,20 (t, 3H), 4,12 (m, 4H), 7,10–7,40 (m, 8H), 7,59 d, 2H)
  • 51-2) Ethyl-1-naphthoylglycinathydrochlorid
  • 1-Naphthoylchlorid und die in Zubereitung 51-1) hergestellte Verbindung wurden entsprechend dem in J. Singh, et. al., Tetrahedron Lett., 34(2), 211, 1993, beschriebenen Verfahren umgesetzt, um die Titelverbindung in einer Ausbeute von 48% zu ergeben.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,78 (s, 3H), 3,65 (q, 1H), 3,95– 4,15 (m, 2H), 6,33 (s, 1H), 7,58–7,85 (m, 3H), s,15 (d, 1H), s,31 (d, 1H), 8,3s (d, 2H), s,42 (d, 2H)
  • Zubereitung 52
  • Synthese von 2-[1-(4-Chlorbenzyl)-1H-imidazol-5-yl]thioacetamid
  • 52-1) 1-(4-Chlorbenzyl)-5-hydroxymethyl-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 50% entsprechend dem in J. M. Dener, L-H Zhang, H. Rapoport, J. Org. Chem., 1993, 58, 1159, beschriebenen Verfahren erhalten, wobei Dihydroxyaceton-Dimer und 4-Chlorbenzylaminhydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden.
    1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ 4,50 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,94 (s, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,46 (s, 1H)
  • 52-2) 1-(4-Chlorbenzyl)-5-chlormethyl-1H-imidazolhydrochlorid
  • 3,00 g (13,5 mmol) der in Zubereitung 52-1) hergestellten Verbindung wurden in 40 ml Chloroform gelöst, dazu wurden bei 0°C langsam 2,88 ml (40,5-mmol) an Thionylchlorid gegeben, und die Mischung wurde während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das organische Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um 3,64 g (13,1 mmol, Ausbeute 97%) der Titelverbindung zu ergeben. Diese Verbindung wurde in der nächsten Umsetzung ohne Reinigung direkt verwendet.
  • 52-3) [1-(4-Chlorbenzyl)-1H-imidazol-5-yl]acetonitril
  • 1,2 g (4,3 mmol) der in Zubereitung 52-2) hergestellten Verbindung wurden in 10 ml Dimethylsulfoxid gelöst und es wurden 1,3 g (26 mmol) an Natriumcyanid zugegeben. Die Mischung wurde während 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dazu wurden 30 ml Wasser gegeben und die resul tierende Mischung mit Ethylacetat extrahiert (20 ml × 3). Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um 0, 96 g (4, 1 mmol, Ausbeute 96%) der Titelverbindung zu ergeben. Diese Verbindung wurden in der nächsten Umsetzung ohne Reinigung verwendet.
    1H-NMR (CDCl3) δ 3,70 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 6,88 (s, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,71 (s, 1H)
  • 52-4) 2-[1-(4-Chlorbenzyl)-1H-imidazol-5-yl]thioacetamid
  • 150 mg (0,64 mmol) der in Zubereitung 52-3) hergestellten Verbindung wurden in einer Lösungsmittelmischung aus 1 ml von Pyridin und 0,3 ml Triethylamin gelöst und dann gesättigt, indem Schwefelwasserstoffgas während 30 Minuten in die Lösung geleitet wird. Die Reaktionslösung wurde während 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und 10 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde mit 10 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Methylenchlorid/Methanol = 20/1, v/v) unterzogen, um 110 mg (0,41 mmol, Ausbeute 64%) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ 3,21 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,76 (s, 1H), 7,24 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,67 (s, 1H)
    FAB: 266 (M + 1)
  • Zubereitung 53
  • Synthese von 2-{1-[1-(Benzyloxycarbonyl)piperidin-4-yl]methyl-1H-imidazol-5-yl}thioacetamid
  • 53-1) 4-Aminomethyl-1-(benzyloxycarbonyl)piperidin
  • 22,2 g (0,2 mol) an 4-Aminomethylpiperidin wurden in 250 ml Toluol gelöst und dazu wurden 21,2 g (0,2 mol) an Benzaldehyd gegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 3 Stunden mit Dekan-Stack unter Rückfluss gehalten, um Wasser zu entfernen, und dann auf 0°C gekühlt. Dazu wurden langsam unter Rühren 34,2 g (0,2 mol) an Benzylchlorformiat gegeben. Die Mischung wurde während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und es wurden 220 ml an wässriger 1 N KHSO4-Lösung zugegeben. Die Mischung wurde drei Mal mit 200 ml Diethylether extrahiert, und die wässrige Schicht mit wässriger 1 N Natriumhydroxidlösung basisch gemacht. Die wässrige Lösung wurde mit Natriumchlorid gesättigt. Die wässrige Schicht wurde drei Mal mit 100 ml Dichlormethan extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck abdestilliert, um 38 g (Ausbeute 91%, Molekulargewicht 248) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,11 (s, 2H), 1,49 (s, 3H), 1,70 (d, 2H), 2,57 (d, 2H), 2,78 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 7,34–7,35 (m, 5H)
  • 53-2) 1-[1-(Benzyloxycarbonyl)piperidin-4-yl]methyl-5-hydroxymethyl-2-mercapto-1H-imidazol
  • 24,8 g (0,1 mol) der in Zubereitung 53-1) hergestellten Verbindung und 6,0 g (0,1 mol) an Essigsäure wurden in 50 ml an n-Butanol gelöst, es wurde eine Lösung zugegeben, bei der 12,6 g (0,13 mol) an Kaliumthiocyanat, 15,2 g (0,1 mol) an 1,3-Dihydroxyaceton-Dimer und 10,0 g (0,17 mol) an Essigsäure in 50 ml an n-Butanol gelöst wurden, und die ganze Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 48 Stunden wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand dann in 200 ml Ethylacetat gelöst und dreimal mit 100 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um 27 g (75 mmol, Ausbeute 75%) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,22 (d, 2H), 1,57 (d, 2H), 2,30 (s, 1H), 2,72 (s, 2H), 3,96 (s, 2H), 4,15 (d, 2H), 4,46 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 7,26–7,37 (m, 5H)
  • 53-3) 1-[1-Benzyloxycarbonyl)piperidin-4-yl]methyl-5-hydroxymethyl-1H-imidazol
  • 18,05 g (50 mmol) der in Zubereitung 53-2) hergestellten Verbindung wurden zu einer Mischung von 100 ml 10%iger Salpetersäure und 10 ml Ethylacetat gegeben, die Reaktionsmischung mit kaltem Eiswasser gekühlt und dann bei Raumtemperatur während 3 Stunden gerührt. Die Mischung wurde unter Verwendung von wässriger 4 N Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und zweimal mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die extrahierte organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck destilliert, um 12,3 g (38 mmol, Ausbeute 75%) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,16 (d, 2H), 1,56 (d, 2H), 1,98 (s, 1H), 2,70 (s, 2H), 3,88 (d, 2H), 4,18 (s, 2H), 4,49 (s, 1H), 4,56 (s, 3H), 5,10 (s, 2H), 6,82 (s, 1H), 7,27–7,40 (m, 6H)
  • 53-4) 1-[1-(Benzyloxycarbonyl)piperidin-4-yl]methyl-5-chlormethyl-1H-imidazolhydrochlorid
  • 9,9 g (30 mmol) der in Zubereitung 53-3) hergestellten Verbindung wurden in 50 ml Chloroform gelöst und bei 0°C langsam 7,1 g (60 mmol) an Thionylchlorid zugegeben. Die Reaktionslösung wurde während 2 Stunden gerührt und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt, um 9,9 g (Ausbeute 95%, Molekulargewicht 347,5) an Hydrochloridsalz der Titelverbindung zu ergeben. Diese Verbindung wurde in der nächsten Umsetzung ohne Reinigung direkt verwendet.
  • 53-5) {1-[1-(Benzyloxycarbonyl)piperidin-4-yl]methyl-1H-imidazol-5-yl}acetonitril
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 39% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 52-3), wobei die in Zubereitung 53-4) hergestellte Verbindung verwendet wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,19 (br, 2H), 1,60 (br, 2H), 1,90 (m, 1H), 2,72 (br, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,81 (d, 2H), 4,22 (br, 2H), 5,11 (s, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,29–7,36 (m, 5H), 7,51 (s, 1H)
  • 53-6) 2-{1-[1-(Benzyloxycarbonyl)piperidin-4-yl]methyl-1H-imidazol-5-yl}thioacetamid
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 74% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 52-4), wobei die in Zubereitung 53-5) hergestellte Verbindung verwendet wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,21 (br, 2H), 1,63 (br, 2H ), 1,87 (m, 1H), 2,71 (br, 2H), 3,31 (s, 2H), 3,84 (d, 2H), 4,25 (br, 2H), 5,12 (s, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,33-7,41 (m, 5H), 7,62 (s, 1H)
    FAB: 373 (M + 1)
  • Zubereitung 54
  • Synthese von Methyl-3-chlor-3-(naphthalin-1-yl)-2-oxopropionat
  • 7,80 g (49,9 mmol) an 1-Naphthaldehyd und 7,15 g (49,9 mmol) an Methyldichloracetat wurden in 100 ml t-Butanol gelöst, und es wurden bei 0°C 6,15 g (54,8 mmol) an Kalium-t-butoxid zugegeben. Die Mischung wurde während 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann wurden 50 ml Wasser zugegeben, um die Umsetzung zu stoppen. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: n-Hexan/Ethylacetat = 90/10, v/v) unterzogen, um 2,5 g (9,52 mmol, Ausbeute 19%) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 3,78 (s, 3H), 6,92 (s, 1H), 7,45–7,73 (m, 4H), 7,95 (m, 2H), 8,12 (d, 1H)
  • Zubereitung 55
  • Synthese von Methyl-2-chlor-3-(naphthalin-1-yl)-3-oxopropionat
  • 55-1) Methyl-3-(naphthalin-1-yl)-3-oxopropionat
  • 10,2 g (59,9 mmol) an 1-Acetonaphthon und 4,8 g (60% in Mineralöl, 120 mmol) an Natriumhydrid wurden zu 100 mg an Dimethylcarbonat gegeben und die Mischung während 24 Stunden unter Rückfluss gehalten. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, 100 ml an wässriger 1 N HCl-Lösung zum Rückstand gegeben und die resultierende Mischung mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (100 ml × 3) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzen triert. Der Rückstand wurde einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: n-Hexan/Ethylacetat = 90/10, v/v) unterzogen, um 10,0 g (43,8 mmol, Ausbeute 73%) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 3,75 (s, 3H), 4,14 (s, 2H), 7,45–7,68 (m, 3H), 7,82–8,08 (m, H), 8,77 (d, 1H)
  • 55-2) Methyl-2-chlor-3-(naphthalin-1-yl)-3-oxopropionat
  • 4,56 g (20,0 mmol) der in Zubereitung 55-1) hergestellten Verbindung wurden in 50 ml 1,2-Dichlorethan gelöst, und dazu bei 0°C langsam 2,70 g (20,0 mmol) an Sulfurylchlorid gegeben. Die Mischung wurde während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt, um 4,70 g (17,9 mmol, Ausbeute 89%) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 3,75 (s, 3H), 5,82 (s, 2H), 7,50–7,72 (m, 3H), 7,85–8,15 (m, 3H), 8,65 (d, 1H)
  • Beispiel 142
  • Synthese von 4-Ethoxycarbonyl-2-(1H-imidazol-5-ylmethyl)-5-(naphthalin-1-yl)oxazol (142 )
  • 142-1) Ethyl-2-[(1H-imidazol-5-yl)acetylamino]-3-(naphthalin-1-yl)-3-oxopropionat
  • 293 mg (0,997 mmol) der in Zubereitung 51-2) hergestellten Verbindung, 162 mg (0,996 mmol) an 4-Imidazolessigsäurehydrochlorid, 135 mg (0,999 mmol) an HOBT und 191 mg (0,996 mmol) an EDC wurden zu 10 ml Dimethylformamid gegeben, und dann wurden unter Rühren langsam 202 mg (1,99 mmol) an Triethylamin zugegeben. Die Mischung wurde während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Zu dem Rückstand wurden 30 ml Ethylacetat gegeben, welcher dann mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 95/5, v/v) unterzogen, um 200 mg (0,547 mmol, Ausbeute 55%) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,92 (t, 3H), 3,70 (s, 2H), 3,98–4,15 (m, 2H), 6,20 (d, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,55 (m, 4H), 7,65 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,12 (br, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,45 (d, 1H)
  • 142-2) 4-Ethoxycarbonyl-2-(1H-imidazol-5-ylmethyl)-5-(naphthalin-1-yl)oxazol
  • 100 mg (0,27 mmol) der in Beispiel 142-1) hergestellten Verbindung wurden in 5 ml an THF gelöst und dann während 6 Stunden unter Rückfluss gehalten. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 95/5, v/v) unterzogen, um 40 mg (0,12 mmol, Ausbeute 44%) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,98 (t, 3H), 4,13 (q, 2H), 4,27 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,45–7,58 (m, 4H), 7,65–7,75 (m, 2H), 7,89 (d, 1H), 7,97 (d, 1H)
    FAB: 348 (M + 1)
  • Beispiel 143
  • Synthese von 2-(1H-Imidazol-5-ylmethyl)-4-(morpholin-4-yl)carbonyl-5-(naphthalin-1-yl)oxazol (143)
  • 31 mg (0,09 mmol) der in Beispiel 142-2) hergestellten Verbindung wurden in einer Lösungsmittelmischung aus Tetrahydrofuran/Methanol/Wasser (0,6 ml/0,3 ml/1 ml) gelöst und 6 mg (0,13 mmol) an Lithiumhydroxid zugegeben. Die Reaktionslösung wurde während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde unter Verwendung einer wässrigen 0,1 N Chlorwasserstoffsäurelösung auf einen pH von 6 eingestellt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Konzentrat wurde in 1 ml Dimethylformamid gelöst, dazu bei 0°C 18 mg (0,13 mmol) an HOBT und 26 mg (0,13 mmol) an EDC gegeben und die Mischung während 10 Minuten gerührt. Es wurden 9 μl (0,09 mmol) an Morpholin und 18 μl (0,13 mmol) an Triethylamin zugegeben und die Mischung während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde gemäß demselben Verfahren wie in Beispiel 142-1) behandelt, um 14 mg (0,04 mmol, Ausbeute 45%) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,97 (br, 2H), 3,24 (br, 2H), 3,43 (br, 2H), 3,57 (br, 2H), 4,27 (s, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,52– 7,67 (m, 6H), 7,81–7,95 (m, 3H)
    FAB: 389 (M + 1)
  • Beispiel 144
  • Synthese von 4-Ethoxycarbonyl-2-(1H-imidazol-5-ylmethyl)-5-(naphthalin-1-yl)thiazol (144)
  • 105 mg (0,287 mmol) der in Beispiel 142-1) hergestellten Verbindung und 116 mg (0,287 mmol) an Lawesson-Reagens wurden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst, und die Mischung während 6 Stunden unter Rückfluss gehalten. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, 10 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung zum Rückstand hinzugefügt und dann die resultierende Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, konzentriert und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 95/5, v/v) unterzogen, um 26 mg (0,075 mmol, Ausbeute 26%) der Verbindung aus Beispiel 142-2) und 24 mg (0,066 mmol, Ausbeute 23%) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,63 (t, 3H), 3,92 (q, 2H), 4,42 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,405–7,75 (m, 6H), 7,85–7,95 (m, 2H)
    FAB: 364 (M + 1)
  • Beispiel 145
  • Synthese von 2-[1-(4-Chlorbenzyl)-1H-imidazol-5-yl-methyl]-4-methoxycarbonyl-5-(naphthalin-1-yl)thiazol (145)
  • 130 mg (0,49 mmol) der in Zubereitung 52-4) hergestellten Verbindung und 129 mg (0,49 mmol) der in Zubereitung 54 hergestellten Verbindung wurden in 5 ml Ethanol gelöst und die Mischung während 5 Stunden unter Rückfluss gehalten. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 40/1, v/v) unterzogen, um 45 mg (0,095 mmol, Ausbeute 19%) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 3,50 (s, 3H), 4,26 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,21–7,43 (m, 7H), 7,53 (s, 1H), 7,83 (m, 2H)
    FAB: 474 (M + 1)
  • Beispiel 146
  • Synthese von 2-[1-(4-Chlorbenzyl)-1H-imidazol-5-yl-methyl]-4-(morpholin-4-yl)carbonyl-5-(naphthalin-1-yl)thiazol (146)
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 23% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Beispiel 143, wobei die in Beispiel 145 hergestellte Verbindung verwendet wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,63 (br, 2H), 3,02 (br, 2H), 3,24 (br, 2H), 3,42 (br, 2H), 4,26 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 7,02 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,43–7,60 (m, 5H), 7,78– 7,96 (m, 3H)
    FAB: 529 (M + 1)
  • Beispiel 147
  • Synthese von 2-[1-(4-Chlorbenzyl)-1H-imidazol-5-yl-methyl]-4-[N-(2-methoxy)ethyl-N-methylcarbamoyl]-5-(naphthalin-1-yl)thiazol (147)
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 41% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Beispiel 143, wobei die in Beispiel 145 hergestellte Verbindung verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass N-(2-Methoxyethyl)methylamin anstelle von Morpholin verwendet wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,68 br, 3H), 2,89–3,39 (m, 7H), 4,22 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 7,01 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,40–7,61 (m, 5H), 7,71–7,82 (m, 3H)
    FAB: 531 (M + 1)
  • Beispiel 148
  • Synthese von 2-[1-(4-Chlorbenzyl)-1H-imidazol-5-yl-methyl]-5-methoxycarbonyl-4-(naphthalin-1-yl)thiazol (148)
  • 250 mg (0,95 mmol) der in Zubereitung 52-4) hergestellten Verbindung und 249 mg (0,95 mmol) der in Zubereitung 55-2) hergestellten Verbindung wurden in 10 ml Ethanol gelöst und die Mischung während 24 Stunden unter Rückfluss gehalten. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 40/1, v/v) unterzogen, um 180 mg (0,38 mmol, Ausbeute 40%) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 3,53 (s, 3H), 4,22 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 6,91 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,21–7,54 (m, 7H), 7,83 (m, 3H)
    FAB: 474 (M + 1)
  • Beispiel 149
  • Synthese von 2-[1-(4-Chlorbenzyl)-1H-imidazol-5-yl-methyl]-5-(morpholin-4-yl)carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)thiazol (149)
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 39% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Beispiel 143, wobei die in Beispiel 148 hergestellte Verbindung verwendet wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,38 (br, 2H), 2,82 (br, 2H), 3,21 (br, 2H), 3,42 (br, 2H), 4,27 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 6,98 (m, 2H), 7,25 m, 3H), 7,50–7,61 (m, 5H), 7,89–7,99 (m, 3H)
    FAB: 529 (M + 1)
  • Beispiel 150
  • Synthese von 2-{1-[1-(Benzyloxycarbonyl)piperidin-4-yl-methyl]-1H-imidazol-5-ylmethyl}-5-methoxycarbonyl-4-(naphthalin-1-yl)thiazol (150)
  • 124 mg (0,33 mmol) der in Zubereitung 53-6) hergestellten Verbindung und 87 mg (0,33 mmol) der in Zubereitung 55-2) hergestellten Verbindung wurden in 10 ml Ethanol gelöst und die Mischung während 20 Stunden unter Rückfluss gehalten. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 95/5, v/v) unterzogen, um 95 mg (0,16 mmol, Ausbeute 48%) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,10 (br, 2H), 1,53 (br, 3H), 2,50 (br, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,81 (d, 2H), 4,19 (br, 2H), 4,41 (s, 2H), 5,14 (d, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,27–7,61 (m, 10H), 7,78 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,96 (d, 1H)
    FAB: 595 (M + 1)
  • Beispiel 151
  • Synthese von 2-{1-[1-(Benzyloxycarbonyl)piperidin-4-yl-methyl]-1H-imidazol-5-ylmethyl}-5-[N-(2-methoxy)ethyl-N-methylcarbamoyl]-4-(naphthalin-1-yl)thiazol (151)
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 36% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Beispiel 143, wobei die in Beispiel 150 hergestellte Verbindung verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass N-(2-Methoxyethyl)methylamin anstelle von Morpholin verwendet wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,68 (br, 3H), 2,89–3,39 (m, 7H), 4,22 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 7,01 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,40–7,61 (m, 5H), 7,71–7,82 (m, 3H)
    FAB: 638 (M + 1)
  • Zubereitung 56
  • Synthese von 4-(5-Chlormethyl-1H-imidazol-1-ylmethyl)-piperidin-1-carbonsäurebenzylester
  • 56-1) 4-Aminomethylpiperidin-1-carbonsäurebenzylester
  • 22,2 g (0,2 mol) an 4-Aminomethylpiperidin wurde in 250 ml Toluol gelöst und dann wurden 21,2 g (0,2 mol) an Benzaldehyd zugegeben. Die Mischung wurde während 3 Stunden mit Dekan-Stack unter Rückfluss gehalten und auf 0°C gekühlt, und dann wurden unter Rühren 34,2 g (0,2 mol) an Benzylchlorformiat zugegeben. Nach einem Rühren der Mischung während 3 Stunden wurde bei Raumtemperatur wässrige 1 N Kaliumhydrosulfatlösung (220 ml) zugegeben. Die Mischung wurde drei Mal mit 200 ml Diethylether extrahiert und die wässrige Schicht dann mit Natriumhydroxid basisch gemacht. Die wässrige Lösung wurde mit Natriumchlorid gesättigt und dreimal mit 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck destilliert, um 38 g (Ausbeute 91%, Molekulargewicht 248) der Titelverbindung zu erhalten
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,11 (s, 2H), 1,49 (s, 3H), 1,70 (d, 2H), 2,57 (d, 2H), 2,78 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 7,34–7,35 (m, 5H)
    FAB (M + H): 249
  • 56-2) 4-(5-Hydroxymethyl-2-mercapto-1H-imidazol-1-yl-methyl)piperidin-1-carbonsäurebenzylester
  • 24,8 g (0,1 mol) der in Zubereitung 56-1) hergestellten Verbindung und 6,0 g (0,1 mol) an Essigsäure wurden in 50 ml an n-Butanol gelöst, und die resultierende Lösung wurde dann zu einer Lösung gegeben, bei der 12,6 g (0,13 mol) an Kaliumthiocyanat, 15,2 g (0,1 mol) an 1,3-Dihydroxyaceton-Dimer und 10,0 g (0,17 mol) an Essigsäure in 50 ml an n-Butanol gelöst wurden. Die ganze Mischung wurde für 48 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt, 200 ml Ethylacetat zugegeben und die Mischung drei Mal mit 100 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt, um 27 g (75 mmol, Ausbeute 75%, Molekulargewicht 361) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,22 (d, 2H), 1,57 (d, 2H), 2,30 (s, 1H), 2,72 (s, 2H), 3,96 (s, 2H), 4,15 (d, 2H), 4,46 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 7,26-7,37 (m, 5H)
    FAB (M + H): 362
  • 56-3) 4-(5-Hydroxymethyl-1H-imidazol-1-ylmethyl)-piperidin-1-carbonsäurebenzylester
  • 18,05 g (50 mmol) der in Zubereitung 56-2) hergestellten Verbindung wurden zu einer Mischung von 100 ml an Salpetersäure (10%) und 10 ml Ethylacetat gegeben. Die gesamte Mischung wurde während 5 Minuten in kaltes Eis wasser eingebracht, und bei Raumtemperatur während 3 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit wässriger 4 N Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und dann zweimal mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck destilliert, um 12,3 g (38 mmol, Ausbeute 75%, Molekulargewicht 329) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,16 (d, 2H), 1,56 (d, 2H), 1,98 (s, 1H), 2,70 (s, 2H), 3,88 (d, 2H), 4,18 (s, 2H), 4,49 (s, 1H), 4,56 (s, 3H), 5,10 (s, 2H), 6,82 (s, 1H), 7,27–7,40 (m, 5H)
    FAB (M + H): 330
  • 56-4) 4-(5-Chlormethyl-1H-imidazol-1-ylmethyl)-piperidin-1-carbonsäurebenzylester
  • 9,9 g (30 mmol) der in Zubereitung 56-3) hergestellten Verbindung wurden in 50 ml Chloroform gelöst und dazu bei 0°C langsam 7,1 g (60 mmol) an Thionylchlorid gegeben. Die Mischung wurde während 2 Stunden gerührt, das Lösungsmittel durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und die restliche Chlorwasserstoffsäure unter Vakuum entfernt, um 9,9 g (Ausbeute 95%, Molekulargewicht 347,5) an Chlorwasserstoffsäuresalz der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,12 (d, 2H), 1,53 (d, 2H), 2,65 (s, 2H), 3,82 (d, 2H), 4,22 (s, 2H), 4,42 (s, 1H), 4,49 (s, 3H), 5,12 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 7,30–7,41 (m, 5H)
    FAB (M + H): 349
  • Zubereitung 57
  • Synthese von 1-(4-Chlorbenzyl-5-chlormethyl-1H-imidazolhydrochlorid
  • 57-1) 1-(4-Chlorbenzyl)-5-hydroxymethyl-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 50% erhalten entsprechend dem in J. M. Dener, L-H Zhang, H. Rapoport, J. Org. Chem., 1993, 58, 1159, beschriebenen Verfahren, wobei Dihydroxyaceton-Dimer und 4-Chlorbenzylaminhydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden.
    1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ 4,46 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,65 (s, 1H)
  • 57-2) 1-(4-Chlorbenzyl)-5-chlormethyl-1H-imidazolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 96% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Zubereitung 56-4), mit der Ausnahme, dass die in Zubereitung 57-1) hergestellte Verbindung als ein Ausgangsmaterial verwendet wurde. Diese Verbindung wurde in der nächsten Umsetzung ohne Reinigung direkt verwendet.
  • Zubereitung 58
  • Synthese von 4-[N-(2-Methoxyethyl)N-methyl]carbamoyl-3-naphthalin-1-yl)-1H-pyrazol
  • 58-1) N-t-Butyl-N'-(naphthalin-1-ylmethylenyl)hydrazin
  • 5,0 g (32 mmol) an 1-Naphthaldehyd und 3,99 g (32 mmol) an t-Butylhydrazinhydrochlorid wurden in 100 ml Methanol gelöst, und die Mischung wurde dann bei Raumtem peratur während 24 Stunden mit 1 ml Essigsäure umgesetzt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation unter reduziertem Druck, wurden 20 ml Ethylacetat zum Rückstand gegeben. Die Mischung wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die abgetrennt organische Schicht wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck destillierte, um das Lösungsmittel zu entfernen, um 6,3 g (28 mmol, Ausbeute 86%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,70 (s, 9H), 7,23 (s, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,80 (d1H), 7,90 (d, 2H), 8,60 (d, 1H), 9,91 (s, 1H), 12,1 (br, 1H)
    FAB (M + H ): 227
  • 58-2) 1-(t-Butyl)-3-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
  • 6,3 g (28 mmol) der in Zubereitung 58-1) hergestellten Verbindung und 2,44 g (30,8 mmol) an Ethylpropiolat wurden in einer Lösungsmittelmischung aus 27 ml Essigsäure und 32 ml Acetonitril gelöst, und die gesamte Mischung wurde während 3 Tage an Luft umgesetzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/n-Hexan = 9/1, v/v) unterzogen, um 6,76 g (21 mmol, Ausbeute 75%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,80 (t, 3H), 1,65 (s, 9H), 3,98 (q, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,85 (m, 2H), 8,21 (s, 1H), 11,31 (br, 1H)
    FAB (M + H) : 323
  • 58-3) 3-(Naphthalin-1-yl)-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
  • 3,65 g (11,3 mmol) der in Zubereitung 58-2) hergestellten Verbindung wurden in 50 ml Ameisensäure gelöst, und die resultierenden Lösung wurde während 12 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und Ethylacetat zugegeben. Die Mischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/n-Hexan = /4, v/v) unterzogen, um 1,1 g (4,1 mmol, Ausbeute 37%) der Titelverbindung zu erhalten (siehe, J. Hetero. Chem., 31, 1447, 1944).
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,80 (t, 3H), 3,98 (q, 2H), 7,35–7,60 (m, 5H), 7,90 (m, 2H), 7,94 (s, 1H)
    FAB (M + H): 267
  • 58-4) 3-(Naphthalin-1-yl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
  • 1,1 g (4,1 mmol) der in Zubereitung 58-3) hergestellten Verbindung und 2,1 g (12,4 mmol) an Kaliumhydroxid wurden in 50 ml einer Lösungsmittelmischung aus Methanol/Wasser (1 : 1, v/v) gelöst. Die Mischung wurde während 12 Stunden unter Rückfluss umgesetzt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit wässriger 1 N Chlorwasserstoffsäurelösung angesäuert, mit 50 ml Ethylacetat extrahiert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt, um 910 mg (3,8 mmol, Ausbeute 92%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,30 (m, 3H), 7,56 (d, 1H), 7,80– 7,95 (m, 3H), 8,07 (s, 1H)
    FAB (M + H): 239
  • 58-5) 4-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-3-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrazol
  • 238 mg (1 mmol) der in Zubereitung 58-4) hergestellten Verbindung wurden in 10 ml Dimethylformamid gelöst und 230 mg (1,2 mmol) an EDC, 101 mg (1 mmol) an Triethylamin und 162 mg (1,2 mmol) an HOBT (1-Hydroxybenzotriazol) zugegeben, und die Mischung wurde dann bei 0°C während 5 Minuten gerührt. Zu der Mischung wurden 124 mg (1 mmol) an N-(2-Methoxyethyl)-N-methylaminhydrochlorid gegeben, welche dann während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, 10 ml gesättigte wässrige Kaliumcarbonatlösung zum Rückstand gegeben. Die Mischung wurde mit 20 ml Ethylacetat extrahiert, mit 10 ml wässriger 1 Chlorwasserstoffsäurelösung gewaschen, mit gesättigter Natriumchloridlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und konzentriert, um 247 mg (0,8 mmol, Ausbeute 80%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,40 (s, 2H), 2,81 (s, 1H), 2,84 (s, 1H), 2,96 (s, 1H), 3,02 (s, 4H), 3,15 (s, 1, 5H), 3,34 (s, 1, 5H), 7,24–7,52 (m, 4H), 7,59 (s,1 H), 7,77 (m, 2H), 7,93 (d, 1H)
    FAB (M + H : 310
  • Zubereitung 59
  • Synthese von 4-(Morpholin-4-yl)carbonyl-3-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrazol
  • 238 mg (1 mmol) der in Zubereitung 58-4) hergestellten Verbindung wurden in 10 ml Dimethylformamid gelöst, und 230 mg (1,2 mmol) an EDC und 162 mg (1,2 mmol) an HOBT wurden dazu zugegeben, und die Mischung wurde bei 0°C während 5 Minuten gerührt. Zu der ganzen Mischung wurde 87 mg (1 mmol) an Morpholin zugegeben, welches dann während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und 10 ml gesättigte wässrige Kaliumcarbonatlösung wurde zum Rückstand gegeben. Die Mischung wurde mit 20 ml Ethylacetat extrahiert, mit 10 ml 1 N-Chlorwasserstoffsäure-Lösung gewaschen, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und konzentriert, um 240 mg (0,8 mmol, Ausbeute 80%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,5 (br, 2H), 2,95 (br, 2H), 3,15 (br, 2H), 3,40 (br, 2H), 7,50 (m, 4H), 7,95 (m, 4H), 9,73 (br, 1H)
    FAB (M + H): 308
  • Beispiel 152
  • Synthese von 1-[1-(1-Benzyloxycarbonyl-piperidin-4-yl-methyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-4-[N-(2-methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-3-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrazol (152)
  • 616 mg (2,0 mmol) der in Zubereitung 56-4) hergestellten Verbindung wurden in 10 ml Dimethylformamid gelöst, dazu wurden bei 0°C 264 mg (6,6 mmol) an Natriumhydrid (60°s) gegeben und die gesamte Mischung während 5 Minuten gerührt. Zur Mischung wurden 765 mg (2,2 mmol) der in Zubereitung 58-5) hergestellten Verbindung gegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur während 5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und 10 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Die Mischung wurde dann zweimal mit 20 ml Ethylacetat extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, konzentriert, und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 90/10, v/v) unterzogen, um 930 mg (Ausbeute 75%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,11 (m, 2H), 1,37 (br, 1H), 1,50 (br, 2H), 2,35 (br, 1H), 2,55 (br, 2H), 2,71 (br, 1H), 2,90– 3,21 (m, 7H), 3,35 (br, 1H), 3,90 (br, 2H), 3,98 (d, 1H), 4,50 (d, 1H), 5,02 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 7,21– 7,40 (m, 6H), 7,41–7,60 (m, 4H), 7,70 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,95 (m, 2H), 8,13 (d, 1H)
    FAB (M + H): 621
  • Beispiel 153
  • Synthese von 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl-methyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-4-[N-(2-methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-3-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrazol (153)
  • 153-1) 1-[1-(Piperidin-4-ylmethyl)-1H-imidazol-5-yl-methyl]-4-[N-(2-methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-3-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrazol
  • 227 mg (0,36 mmol) der in Beispiel 152 hergestellten Verbindung wurden in Methanol gelöst, 20 mg Palladiumhydroxid-Kohlenstoff zugegeben und die Mischung dann während 2 Stunden unter 1 atm an Wasserstoff umgesetzt. Nachdem die Umsetzung abgeschlossen war, wurde die Mischung filtriert und das Lösungsmittel entfernt. Das Filtrat wurde einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Ammoniak-Wasser/Methanol = 15/85, v/v) unterzogen, um 128 mg (0,26 mmol, Ausbeute 74%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,08 (s, 2H), 1,53 (m, 4H), 2,33 (s, 2H), 2,64 (br, 4H), 3,20 (m, 6H), 3,31 (s, 1H), 3,75 (d, 2H), 4,13 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 6,71 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,30 (m, 9H), 7,74 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,06 (d, 1H)
    FAB (M + H): 486
  • 153-2) 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-ylmethyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-4-[N-(2-methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-3-naphthalin-1-yl)-1H-pyrazol
  • 30 mg (62 μmol) der in Beispiel 153-1) hergestellten Verbindung wurden zu 2 ml Dichlormethan gegeben, dazu mittels eines Injektors 5,4 mg (6,9 μmol) an Methylchlorformiat gegeben und die Mischung während 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 80/20, v/v) unterzogen, um 27,8 mg (5,3 μmol, Ausbeute 85%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,11 (br, 2H), 1,33 (br, 1H), 1,53 (br, 2H), 2,39 (s, 2H), 2,70 (br, 4H), 2,90-3,20 (br, 6H), 3,32 (s, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,78 (d, 2H), 4,16 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,74 (s, 1H), 7,10 (s ,1H), 7,21– 750 (m, 14H), 7,76 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,07 (d, 1H)
    FAB (M + H): 545
  • Beispiel 154
  • Synthese von 1-[1-(4-Brombenzyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-4-[N-(2-methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-3-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrazol (154)
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 81% erhalten entsprechend demselben verfahren wie in Beispiel 152, mit der Ausnahme, dass die in Zubereitung 32-2) hergestellte Verbindung und die in Zubereitung 58-5) hergestellte Verbindung verwendet wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,41 (s, 2H), 2,82 (s, 1H), 2,85 (s, 1H), 2,98 (s, 1H), 3,04 (s, 4H), 3,17 (s, 1, 5H), 3,36 (s, 1, 5H), 5,11 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,35–7,60 (m, 5H), 7,64 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,81 (m, 2H), 8,11 (d,1H)
    FAB (M + H): 558
  • Beispiel 155
  • Synthese von 1-[1-(4-Chlorbenzyl)-1H-imidazol-5-yl-methyl]-4-[N-(2-methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-3-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrazol (155)
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 81% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Beispiel 152, mit der Ausnahme, dass die in Zubereitung 57-2) hergestellte Verbindung und die in Zubereitung 58-5) hergestellte Verbindung verwendet wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,41 (s, 2H), 2,82 (s, 1H), 2,85 (s, 1H), 2,98 (s, 1H), 3,04 (s, 4H), 3,17 (s, 1, 5H), 3,36 (s, 1, 5H), 5,20 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,97 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,35–7,46 (m, 5H), 7,47 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,88 (m, 2H), 8,11 (d, 1H)
    FAB (M + H): 514
  • Beispiel 156
  • Synthese von 1-[1-(4-Cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl-methyl]-4-[N-(2-methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-3-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrazol (156)
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 81% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Beispiel 152, mit der Ausnahme, dass die in Zubereitung 29-5) hergestellte Verbindung und die in Zubereitung 58-5) hergestellte Verbindung verwendet wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,41 (s, 2H), 2,82 (s, 1H), 2,85 (s, 1H), 2,98 (s, 1H), 3,04 (s, 4H), 3,17 (s, 1, 5H), 3,36 (s, 1, 5H), 5,20 (s, 2H), 5,31 (s, 2H), 6,99 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,35–7,46 (m, 5H), 7,48 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,89 (m, 2H), 8,12 (d, 1H)
    FAB (M + H): 505
  • Beispiel 157
  • Synthese von 1-[1-Methyl-1H-imidazol-5-ylmethyl]-4-[N-(2-methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-3-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrazol (157)
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 81% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Beispiel 152, mit der Ausnahme, dass 1-Methyl-5-chlormethyl-1H-imidazolhydrochlorid und die in Zubereitung 58-5) hergestellte Verbindung verwendet wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,42 (br, 2H), 2,71 (br, 1H), 3,10 (br, 5H), 3,30 (br, 1H), 3,50 (s, 3H), 5,17 (s, 2H), 6, 69 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,41 (m, 9H), 7,74 (d, 1H), 7, 83 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,05 (d, 1H)
    FAB (M + H): 404
  • Beispiel 158
  • Synthese von 1-[1-(1-Benzyloxycarbonyl-piperidin-4-yl-methyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-4-(morpholin-4-yl)carbonyl-3-(naphthalin-1-yl)1H-pyrazol (158)
  • 612 mg (2,0 mmol) der in Zubereitung 59 hergestellten Verbindung wurden in 10 ml an Dimethylformamid gelöst, dazu bei 0°C 264 mg (6,6 mmol) an Natriumhydrid (60%) gegeben und die gesamte Mischung während 5 Minuten gerührt. Zur Mischung wurden 765 mg (2,2 mmol) der in Zubereitung 56-4) hergestellten Verbindung gegeben, welche dann während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und 10 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Die resultierende Mischung wurde dann zweimal mit 20 ml, Ethylacetat extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, konzentriert, und einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 90/10, v/v) unterzogen, um 930 mg (Ausbeute 75%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,11 (m, 2H), 1,37 (br, 1H), 1,50 (br, 2H), 1,62 (br, 1H), 2,35 (br, 1H), 2,55 (br, 2H), 2,71 (br, 1H), 3,14 (br, 2H), 3,35 (br, 2H), 3,90 (br, 2H), 4,15 (m, 4H), 5,02 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 7,21– 7,40 (m, 6H), 7,41–7,60 (m, 4H), 7,70 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,95 (m, 2H), 8, 13 (d, 1H)
    FAB (M + H): 619
  • Beispiel 159
  • Synthese von 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl-methyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-4-(morpholin-4-yl)carbonyl-3-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrazol (159)
  • 159-1) 1-[1-(Piperidin-4-ylmethyl)-1H-imidazol-5-yl-methyl]-4-(morpholin-4-yl)carbonyl-3-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrazol
  • 227 mg (0,36 mmol) der in Beispiel 158 hergestellten Verbindung wurden in Methanol gelöst, 20 mg Palladiumhydroxid-Kohlenstoff zugegeben und die Mischung während 2 Stunden unter 1 atm an Wasserstoff umgesetzt. Nachdem die Umsetzung abgeschlossen war, wurde die Mischung filtriert und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Ammoniak-Wasser/Methanol = 15/85, v/v) unterzogen, um 120 mg (0,26 mmol, Ausbeute 74%) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,06 (m, 2H), 1,43 (m, 3H), 2,36 (br, 5H), 2,41–3,79 (br, 13H), 3,78 (d, 2H), 5,22 (s, 2H), 6,88 (s, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,63 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,93 (d, 1H)
    FAB (M + H): 484
  • 159-2) 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-ylmethyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]4-(morpholin-4-yl)carbonyl-3-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrazol
  • 30 mg (62 μmol) der in Beispiel 159-1) hergestellten Verbindung wurden in 2 ml Dichlormethan gelöst, dazu mittels eines Injektors 5,4 mg (6,9 μmol) an Methylchlorformiat gegeben und die gesamte Mischung während 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand einer Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 80/20, v/v) unterzogen, um 27,8 mg (5,3 μmol, Ausbeute 85%) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,05 (br, 2H), 1,32 (br, 1H), 1,53 (br, 2H), 2,31–2,72 (m, 5H), 3,03.about, 3,33 (m, 7H), 3,62 (s, 3H), 3,66 (m, 2H), 4,13 (br, 2H), 5,12 (s, 2H), 6,71 (s, 1H) , 7,03 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,24.about, 7,43 (m, 5H), 7,74 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,10 (d, 1H)
    FAB (M + H): 543
  • Beispiel 160
  • Synthese von 1-[1-(4-Brombenzyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-4-(morpholin-4-yl)carbonyl-3-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrazol (160)
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 81% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Beispiel 152, mit der Ausnahme, dass die in Zubereitung 32-2) hergestellte Verbindung und die in Zubereitung 59 hergestellte Verbindung verwendet wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,35 (br, 2H), 2,80 (br, 2H), 3,15 (br, 2H), 3,35 (br, 2H), 5,29 (s, 2H), 5,31 (s, 2H), 7,00 (d, 2H), 7,20–7,35 (m, 3H), 7,40–7,60 (m, 4H), 7,72 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,90 (m, 2H), 8,01 (d, 1H)
    FAB (M + H): 556
  • Beispiel 161
  • Synthese von 1-[1-(4-Chlorbenzyl)-1H-imidazol-5-yl-methyl]-4-(morpholin-4-yl)carbonyl-3-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrazol (161)
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 81% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Beispiel 152, mit der Ausnahme, dass die in Zubereitung 57-2) hergestellte Verbindung und die in Zubereitung 59 hergestellte Verbindung verwendet wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,35 (br, 2H), 2,80 (br, 2H), 3,15 (br, 2H), 3,35 (br, 2H), 5,29 (s, 2H), 5,31 (s, 2H), 7,00 (d, 2H), 7,20–7,35 (m, 3H), 7,40–7,60 (m, 4H), 7,72 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,90 (m, 2H), 8,01 (d, 1H)
    FAB (M + H): 512
  • Beispiel 162
  • Synthese von 1-[1-(4-Cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl-methyl]-4-(morpholinyl-4-yl)carbonyl-3-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrazol (162)
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 81% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Beispiel 152, mit der Ausnahme, dass die in Zubereitung 29-5) hergestellte Verbindung und die in Zubereitung 59 hergestellte Verbindung verwendet wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,35 (br, 2H), 2,80 (br, 2H), 3,15 (br, 2H), 3,35 (br, 2H), 5,28 (s, 2H), 5,34 (s, 2H), 7,03 (d, 2H), 7,20–7,35 (m, 3H), 7,40–7,60 (m, 4H), 7,72 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,90 (m, 2H), 8,01 (d, 1H)
    FAB (M + H): 503
  • Beispiel 163
  • Synthese von 1-(1-Methyl-1H-imidazol-5-ylmethyl)-4-(morpholin-4-yl)carbonyl-3-naphthalin-1-yl)-1H-pyrazol (163)
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 81% erhalten entsprechend demselben Verfahren wie in Beispiel 152 mit der Ausnahme, dass 1-Methyl-5-chlormethyl-1H-imidazolhydrochlorid und die in Zubereitung 59 hergestellte, Verbindung verwendet wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,35 (br, 2H), 2,80 (br, 2H), 3,15 (br, 2H), 3,35 (br, 2H), 3,62 (s, 3H), 5,29 (s, 2H), 7,20– 7,35 (m, 3H), 7,40–7,60 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,90 (m,2H), 8,01 (d, 1H)
    FAB (M + H): 402
  • Experimentelles Beispiel 1
  • Analyse der in vitro Inhibitoraktivität für Ras-Farnesyltransferase
  • In dem vorliegenden Experiment wurde Ras-Farnesyltransferase verwendet, die durch genetische Rekombinationsverfahren hergestellt wurde entsprechend dem verbesserten Verfahren von Pompliano (Pompliano et al., Biochemistry, 1992, 31, 3800), und es wurde Ras-Substrat(Ras-CVLS)-Protein, das beschrieben ist in der koreanischen Patentanmeldung Nr. 97-14409, verwendet nachdem es entsprechend dem bekannten Verfahren (siehe, Chung et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1992, 278, 1129) gereinigt worden war.
  • Die Enzymreaktion wurde in 50 μl an 50 mM Natrium-HEPES-Pufferlösung, welche 25 mM an Kaliumchlorid, 25 mM an Magnesiumchlorid, 10 mM an DTT und 50 μM an Zinkchlorid enthielt, durchgeführt. Es wurden 1,5 μM an Ras-Substratprotein, 0,15 μM an Tritiumfarnesylpyrophosphat und 4,5 nM an Farnesyltransferase verwendet.
  • Im speziellen wurde im anfänglichen Schritt Farnesyltransferase zu der obigen Pufferlösung gegeben, die Umsetzung während 30 Minuten bei 37°C aufrechterhalten und die Umsetzung dann durch das Zugeben von 1 ml Ethanollösung, die 1 M HCl enthält, gestoppt. Die gebildeten Niederschläge wurden unter Verwendung eines Hopper-Harvestor (Hopper #FH 225V) an GF/B-Filter adsorbiert, mit Ethanol gewaschen, und die Radioaktivität des getrockneten Filters dann mittels eines LKB β-Zählers gemessen. Der Enzymtiter wurde im ungesättigten Zustand des Substrats gemessen, wo die Konzentrationen an Ras-Substratprotein und Farnesyltransferase eine quantitative Beziehung besitzen. Die Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung, gelöst in Dimethylsulfoxid (DMSO), wurde in einer Menge von weniger als 5% der gesamten Reaktionslösung zur Reaktionslösung gegeben und dann die Enzyminhibitoraktivität davon gemessen. Die Enzyminhibitoraktivität wurde dargestellt als der Prozentsatz der Menge an Farnesyl, das in Anwesenheit der Testverbindung ins Ras-Substratprotein eingebaut wurde, zu der in Abwesenheit der Testverbindung. IC50 der Testverbindung wurde als die Konzentration definiert, bei der 50% der Enzymaktivität gehemmt waren.
  • Um die selektive Enzyminhibitoraktivität der Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung zu bewerten, wurde die Inhibitoraktivität bei Geranylgeranyltransferase gemessen. Die Geranylgeranyltransferase wurde aus Rindergehirn gereinigt entsprechend dem modifizierten Schaber-Verfahren (Schaber et al., J. Biol. Chem., 1990, 265, 14701), und es wurde im Wesentlichen dasselbe experimentelle Verfahren wie für Farnesyltransferase bei Geranylgeranylpyrophosphat und Ras-CVIL-Substratprotein durchgeführt.
  • Die Testergebnisse werden in der folgenden Tabelle 7 dargestellt.
  • Experimentelles Beispiel 2
  • Analyse der in vivo Inhibitoraktivität für Ras-Farnesyltransferase
  • In dem vorliegenden Experiment wurden eine Rat2-Zelllinie, welche C-Harvey-Ras-Protein mit einer Transformierungsaktivität exprimiert, und eine Rat2-Zelllinie (Koreanische Patentanmeldung Nr. 97-14409), die transformiert ist mit fusioniertem Protein von H-Ras, das am C-Ende von K-Ras mit polybasischer Lysin-Domäne substituiert ist, verwendet. Das Experiment wurde mit dem modifizierten Declue-Verfahren (Declue. J. E. et al., Cancer-Research, 1991, 51, 712) durchgeführt. Im folgenden wird das experimentelle Verfahren ausführlicher beschrieben.
  • Es wurden 3 × –105 Zellen einer transformierten Rat2-Fibroblast-Zelllinie auf eine 60 mm Zellkultivierungsplatte gesprüht und während 48 Stunden bei 37°C in einem Zellinkubator kultiviert und nachdem eine Dichte von 50% oder mehr erreicht waren mit den Testverbindungen behandelt. Die Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung wurden gelöst in Dimethylsulfoxid (DMSO) verwendet. Eine Konzentration von 1% in Dimethylsulfoxid wurde sowohl in den Kontroll- als auch den Testgruppen verwendet. 4 Stunden nach der Behandlung mit der Verbindung wurde Methionin zugegeben, das mit 150 μCi eines radioaktiven Isotops [35S] pro 1 ml Medium markiert war, und nach einem Kultivieren während 20 Stunden wurden die Zellen mit physiologischer Salzlösung gewaschen. Die Zellen wurden lysiert unter Verwendung von 1 ml einer kalten Zelllyse-Pufferlösung (50 mM an Natrium-HEPES-Pufferlösung, welche 5 mM an Magnesiumchlorid, 1 mM an DTT, 1% NP 40, 1 mM an EDTA, 1 mM an PMSF, 2 μM an Leupeptin, 2 μM an Pepstatin A und 2 μM an Antipain enthält), und der Überstand, in dem die Zellen lysiert waren, wurde mittels Hochgeschwindigkeitszentrifugation bei 12 000 g × 5 Minuten erhalten. Die Menge an Radioisotop im Überstand wurde gemessen und standardisiert, um ein quantitatives Ergebnis der Immunopräzipitationsreaktion zu erhalten, und dann wurde Y13-259, ein monoklonaler Antikörper, der spezifisch an Ras-Protein bindet (Furth, M. E. et al., J. Virol., 1982, 43, 294) zugegeben und während 15 Stunden bei 4°C umgesetzt. Zur Lösung wurde eine Protein A-(kombiniet mit Ziegen-Anti-Murin-Imunoglobulin-Antikörper)-Rgarose-Suspension gegeben und während 1 Stunde bei 4°C umgesetzt und, um das Produkt einer unspezifischen Bindung zu entfernen, die Immunopräzipitate dann mit einer Pufferlösung gewaschen (50 mM Trischlorid-Pufferlösung, die 50 mM an Natriumchlorid, 0,5% an Natriumdioxycolat, 0,5% an NP 40 und 0,1% an SDS enthält). Die Präzipitate wurden zu einer Pufferlösung für die Elektrophorese gegeben und gekocht, und dann wurde eine Elektrophorese unter Verwendung von 13,5 an SDS-Polyacrylamidgel durchgeführt. Nach der Elektrophorese wurde das Gel fixiert und getrocknet. Dann wurde das Gel einem Röntgenfilm ausgesetzt, entwickelt und gedruckt. Vom Ergebnis des Experimentes wurden Intensitäten der Proteinbanden mit oder ohne Farnesyl von Ras-Protein gemessen, und die Konzentration der Testverbindung, die 50% der Farnesylbindung hemmte, wurde als CIC50 definiert, eine in vivo Ras-Farnesyltansferase-Inhibitoraktivität. Die Testergebnisse werden in der folgenden Tabelle 7 aufgezeigt.
  • Tabelle 7-1
    Figure 02180001
  • Tabelle 7-2
    Figure 02190001
  • Tabelle 7-3
    Figure 02200001
  • Tabelle 7-4
    Figure 02210001
  • Tabelle 7-5
    Figure 02220001
  • Tabelle 7-6
    Figure 02230001
  • Tabelle 7-7
    Figure 02240001
  • Tabelle 7-8
    Figure 02250001

Claims (11)

  1. Imidazolderivate, welches durch die folgende Formel (I) dargestellt wird:
    Figure 02260001
    in welcher n1 für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht, A für Wasserstoff; geradkettiges oder verzweigtes C1-C10-Alkyl, das gegebenenfalls mit C3-C7-Cycloalkyl oder C1-C4-Alkoxy substituiert sein kann; oder einen Rest steht, der aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist:
    Figure 02260002
    wobei R1 und R1' unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Aminothiocarbonyl, C1-C4-Alkoxy, Phenoxy, Phenyl, Benzyloxy oder C1-C4-Alkyl, das gegebenenfalls mit C3-C6-Cycloalkyl substituiert sein kann, darstellt, R2 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl darstellt, oder -E-F darstellt, wobei E gleich -CH2-, -C(O)- oder -S(O)2- ist und F gleich Wasserstoff; C1-C4-Alkyl, welches gegebenenfalls mit Phenoxy oder Biphenyl substituiert sein kann; C1-C4-Alkoxy, welches gegebenenfalls mit Aryl substituiert sein kann; Phenyl; Benzyl; Benzyloxy oder Amino, welches gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl, Benzyl oder C5-C6-Cycloalkyl substituiert sein kann, ist, R3 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Phenyl steht, R4 für einen Rest steht, der aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist:
    Figure 02270001
    wobei n2 und n3 unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3 oder 4 bezeichnen, R5 und R9 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenoxy, Phenyl, Hydroxy oder Halogen stehen, R6 und R8 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenoxy, Phenyl, Cyano, Hydroxy oder Halogen stehen, R7 für Wasserstoff; C1-C4-Alkyl, welches gegebenenfalls mit C3-C6-Cycloalkyl substituiert sein kann; C1-C4-Alkoxy; Hydroxy; C3-C6-Cycloalkyl; Di(C1-C4-alkyl)anino; Phenyl; Phenoxy oder Halogen steht, R10 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy steht, Y für einen Rest steht, der aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist:
    Figure 02270002
    wobei X für O oder S steht, B für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl, welches gegebenenfalls subbstituiert sein kann mit Hydroxy, Mercapto, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio oder Aryl, steht, C für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl, welches gegebenenfalls mit Aryl subbstituiert sein kann, steht oder für einen Rest steht, der aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist:
    Figure 02280001
    wobei R11 und R12 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, Cyano, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Aminothiocarbonyl, Hydroxy, Phenyl oder Phenoxy stehen, R13 und R14 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Aryl oder -⧘-(CH2)n4-X-R15 stehen, wobei X wie zuvor beschrieben definiert ist, n4 eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist und R15 gleich C1-C4-Alkyl ist, D für einen Aminosäurerest oder einen C1-C4-Alkylester eines Aminosäurerestes, steht oder für einen Rest steht, der aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist:
    Figure 02280002
    wobei R10 wie zuvor beschrieben definiert ist, Q für O, S, S=O oder SO2 steht, Z für O, S, S=O, SO2, C=O oder C=S steht oder für CH-R20 oder NR20 steht (wobei R20 gleich Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Hydroxy ist), n5 eine ganze Zahl von 1 bis 3 bezeichnet, R16 und R17 unabhängig voneinander für Wasserstoff; Aryl; C1-C4-Alkyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann mit Aryl oder Cyanoaryl; oder -⧘-(CH2)n4-Q-R10 stehen, wobei n4, Q und R10 wie zuvor beschrieben definiert sind, R18 und R19 unabhängig voneinander für Wasserstoff; Halogen; Hydroxy; Cyano; C1-C4-Alkyl; C1-C4-Alkoxy; Alkoxyalkyl; Alkylthio; Hydroxycarbonyl; Aminocarbonyl; Aminothiocarbonyl; Alkylsulfonyl; Alkylthioalkyl; Alkylthioalkyloxy; Aryl oder Oxy, Thio, Sulfonyl oder C1-C4-Alkyl, substituiert mit Aryl, stehen, G für einen Rest steht, der aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist:
    Figure 02290001
    wobei R11 und R12 wie zuvor beschrieben definiert sind, I für C1-C4-Alkoxy steht oder für einen Rest steht, der aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist:
    Figure 02290002
    wobei R16, R17 und Z wie zuvor beschrieben definiert sind, L für einen Rest steht, der aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist:
    Figure 02290003
    wobei Z und Q wie zuvor beschrieben definiert sind, vorausgesetzt, daß (1) n2 von 0 verschieden ist, wenn R3 gleich Wasserstoff ist, und (2) Y von
    Figure 02300001
    verschieden ist, wenn A gleich
    Figure 02300002
    ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Isomer davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei n1 für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht, R3 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht, R5, R6, R8 und R9 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Hydroxy oder Halogen stehen, R7 für Wasserstoff; C1-C4-Alkyl, welches gegebenenfalls mit C3-C6-Cycloalkyl substituiert sein kann; C1-C4-Alkoxy; Hydroxy; C3-C6-Cycloalkyl oder Halogen steht, R10 für Wasserstoff, Methyl oder Methoxy steht, B für Wasserstoff, oder C1-C4-Alkyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann mit C1-C4-Alkoxy oder Aryl, steht, R11 und R12 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, Cyano, Aminocarbonyl, Phenyl oder Phenoxy stehen, n4 gleich 2 ist, und Z für O, S, S=O, SO2 oder C=O steht, oder für CH-R20 oder N-R20 (wobei R20 gleich Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Hydroxy ist) steht.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Y für
    Figure 02310001
    steht und C für
    Figure 02310002
    steht.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, welche aus einer Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus: 3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-1-[1-(3,4-methylendioxybenzyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-4-naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (1), 1-[1-(3,4-Methylendioxybenzyl)-1H-imidazol-5-yl-methyl]-3-(morpholin-4-yl)carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (2), 1-[1-(3,4-Methylendioxybenzyl)-1H-imidazol-5-yl-methyl]-3-(4-methylpiperazin-l-yl)carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (3), 3-{N-[2-(N,N-Dimethylamino)ethyl]-N-methyl}carbamoyl-1-[1-(3,4-methylendioxybenzyl)-1H-imidazol-5-yl-methyl]-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (4), 3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-4-naphtha-lin-1-yl)-1-[1-naphthalin-1-ylmethyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-1H-pyrrol (5), 3-(Morpholin-4-yl)carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1-(1-naphthalin-1-ylmethyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-1H-pyrrol (6), 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1-[1-(naphthalin-1-ylmethyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-1H-pyrrol (7), 3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-1-[1-((R)-α-methylbenzyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (8), 1-[1-((R)-α-Methylbenzyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-3-(morpholin-4-y1)carbonyl-4-(naphthalin-1-y1)-1H-pyrrol (9), 1-[1-((R)-α-Methylbenzyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-3-(4-methylpiperazin-l-yl)carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (10), 3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-1-[1-((S)-α-methylbenzyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (11), 1-[1-((S)-α-Methylbenzyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-3-(morpholin-4-yl)carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (12), 1-[1-((S)-α-Methylbenzyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-3-(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (13), 3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1-[1-(phenethyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-1H-pyrrol (14), 3-(Morpholin-4-yl)carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1-[1-(phenethyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-1H-pyrrol (15), 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1-[1-(phenethyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl)-1H-pyrrol (16), 3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-1-[1-(2-methoxy)phenethyl-1H-imidazol-5-yl]methyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (17), 1-[1-(2-Methoxy)phenethyl-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-[4-methylpiperazin-1-yl]carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (18), 3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-1-[1-(4-methoxy)phenethyl-1H-imidazol-5-yl]methyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (19), 1-[1-(4-Methoxy)phenethyl-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-[4-methylpiperazin-1-yl]carbonyl-4-naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (20), 1-[1-(2-Fluor)phenethyl-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-[N-(2-methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (21), 1-[1-(2-Fluor)phenethyl-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-[4-methylpiperazin-1-yl]carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (22), 1-[1-(2-Chlor)phenethyl-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-[N-(2-methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (23), 1-[1-(2-Chlor)phenethyl-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-[4-methylpiperazin-1-yl]carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (24), 1-[1-(3-Chlor)phenethyl-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-[N-(2-methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (25), 1-[1-(3-Chlor)phenethyl-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-[4-methylpiperazin-1-yl]carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (26), 3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1-[1-(3-Phenyl)propyl-1H-imidazol-5-yl]methyl-1H-pyrrol (27), 3-[4-Methylpiperazin-1-yl]carbonyl-4-naphthalin-1-yl)-1-[1-(3-Phenyl)propyl-1H-imidazol-5-yl]methyl-1H-pyrrol (28), 3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1-[1-(naphthalin-2-yl)methyl-1H-imidazol-5-yl]methyl-1H-pyrrol (29), 3-[4-Methylpiperazin-1-yl]carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1-[1-naphthalin-2-yl)methyl-1H-imidazol-5-yl]methyl-1H-pyrrol (30), 3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1-{1-[2-(naphthalin-1-yl)ethyl]-1H-imidazol-5-yl}methyl-lH-pyrrol (31), 3-[4-Methylpiperazin-1-yl]carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1-{1-[2-(naphthalin-1-yl)ethyl]-1H-imidazol-5-yl}methyl-1H-pyrrol (32), 1-[1-(4-Brom)phenethyl-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-[N-(2-methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (33), 1-[1-(4-Brom)phenethyl-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-[4-methylpiperazin-1-yl]carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (34), 1-[1-(4-Fluor)phenethyl-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-[N-(2-methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (35), 1-[1-(4-Fluor)phenethyl-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-[4-methylpiperazin-1-y;]carbonyl-4-(naphthalin-1-y;)-1H-pyrrol (36), 3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-1-[1-(4-methyl)phenethyl-1H-imidazol-5-yl]methyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (37), 1-[1-(4-Methyl)phenethyl-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-[4-methylpiperazin-1-yl]carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (38), 1-[1-(4-Chlor)phenethyl-1H-imidazol-5-yl1]methyl-3-[N-(2-methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (39), 1-[1-(4-Chlor)phenethyl-1H-imidazol-5-yl]methyl]-3-[4-methylpiperazin-1-yl]carbonyl-4-naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (40), 3-(N-(2-Methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1-{1-[2-naphthalin-2-yl)ethyl]-1H-imidazol-5-yl}methyl-1H-pyrrol (41), 3-[4-Methypiperazin-1-yl]carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1-{1-[2-naphthalin-2-yl)ethyl]-1H-imidazol-5-yl}methyl-1H-pyrrol (42), 1-[1-(4-Hydroxy)phenethyl-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-[4-methylpiperazin-1-yl]carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (43), 1-(1H-Imidazol-4-yl)methyl-4-(naphthalin-1-yl)-3-(thiophen-2-yl)carbonyl-1H-pyrrol (44), 1-(1H-Imidazol-4-yl)methyl-4-(naphthalin-l-yl)-3-(thiophen-3-y1)carbonyl-1H-pyrrol (45), 3-Benzoyl-1-(1H-imidazo-4-yl)methyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyirol (46), 3-(2-Brombenzoyl)-1-(1H-imidazol-4-yl)methyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (47), 3-(3-Brombenzoyl)-1-(1H-imidazol-4-yl)methyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (48), 3-(4-Brombenzoyl)-1-(1H-imidazol-4-yl)methyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (49), 1-(1H-Imidazol-4-yl)methyl-3-(2-methylbenzoyl)-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (50), 1-(1H-Imidazol-4-yl)methyl-3-(3-methylbenzoyl)-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (51), 1-(1H-Imidazol-4-yl)methyl-3-(4-methylbenzoyl)-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (52), 1-(1H-Imidazol-4-y1)methyl-3-(3-methoxybenzoyl)-4-(naphthalin-1-y1)-1H-pyrrol (53), 1-(1H-Imidazol-4-y1)methyl-3-(4-methoxybenzoyl)-4-(naphthalin-1-y1)-1H-pyrrol (54), 3-(2-Chlorbenzoyl)-1-(1H-imidazol-4-yl1)methyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (55), 3-(4-Chlorbenzoyl)-1-(1H-imidazol-4-yl)methyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (56), 3-(2,4-Dichlorbenzoyl)-1-(1H-imidazol-4-yl)methyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (57), 3-(4-Fluorbenzoyl)-1-(1H-imidazol-4-yl)methyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (58), 3-(2,4-Difluorbenzoyl)-1-(1H-imidazol-4-yl)methyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (59), 3-(4-Cyanobenzoyl)-1-(1H-imidazol-4-yl)methyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (60), 1-(1H-Imidazol-4-y1)methyl-3-(4-methylthiomethylbenzoyl)-4-(naphthalin-1-y1)-1H-pyrrol (61), 1-(1H-Imidazol-4-yl)methyl-3-[4-(2-methylthioethyl)benzoyl]-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (62), 1-(1H-Imidazol-4-yl)methyl-3-[4-(2-methylthioethoxy)benzoyl]-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (63), 1-(1H-Imidazol-4-yl)methyl-3-(3-methylthiomethylbenzoyl)-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (64), 1-(1H-Imidazol-4-yl)methyl-4-(naphthalin-1-yl)-3-(3-phenylbenzoyl)-1H-pyrrol (65), 1-(1H-Imidazol-4-yl)methyl-4-(naphthalin-1-yl)-3-(4-phenylbenzoyl)-1H-pyrrol (66), 1-(1H-Imidazol-4-yl)methyl-4-(naphthalin-1-yl)-3-(4-phenoxybenzoyl)-1H-pyrrol (67), 3-(4-Benzylbenzoyl)-1-(1H-imidazol-4-yl)methyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (68), 1-(1H-Imidazol-4-yl)methyl-4-(naphthalin-1-yl)-3-(naphthalin-1-yl)carbonyl-1H-pyrrol (69), 1-(1H-Imidazol-4-yl)methyl-3-(4-methylbenzoyl)-4-(N-methylindol-3-yl)-1H-pyrrol (70), 5-n-Butyl-3-(2,4-dichlorbenzoyl)-1-(1H-imidazol-4-yl)methyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (71), 5-Benzyl-3-(2,4-dichlorbenzoyl)-1-(1H-imidazol-4-yl)methyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (72), 1-[1-(4-Cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl]methyl-4-(naphthalin-1-yl)-3-(thiophen-2-yl)carbonyl-1H-pyrrol (73), 1-[1-(4-Cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl]methyl-4-(naphthalin-1-yl)-3-(thiophen-3-yl)carbonyl-1H-pyrrol (74), 3-Benzoyl-1-[1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl]methyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (75), 3-(3-Brombenzoyl)-1-[1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl]methyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (76), 3-(4-Brombenzoyl)-1-[1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl]methyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (77), 3-(4-Fluorbenzoyl)-1-(1-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (78), 1-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl-4-(naphthalin-1-yl)-3-(4-phenoxybenzoyl)-1H-pyrrol (79), (S)-1-(1H-Imidazol-4-yl)methyl-3-[N-(1-methoxycarbonyl-3-methylthio)propyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (80), (S)-3-[N-(1-Hydroxycarbonyl-3-methylthio)propyl]carbamoyl-1-(1H-imidazol-4-yl)methyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (81), 1-(1H-Imidazol-4-yl)methyl-4-(naphthalin-1-yl)-3-(N-phenylcarbamoyl)-1H-pyrrol (82), 3-(N-Benzylcarbamoyl)-1-(1H-imidazol-4-yl)methyl-4-(napbthalen-1-yl)-1H-pyrrol (83), 1-(1H-Imidazol-4-yl)methyl-4-(naphthalin-1-yl)-3-(piperidin-1-yl)carbonyl-lH-pyrrol (84), 1-(1H-Imidazol-4-yl)methyl-3-(morpholin-4-y1)carbonyl-4-(naphthalin-1-y1)-1H-pyrrol (85), 1-(1H-Imidazol-4-yl)methyl-4-(naphthalin-1-yl)-3-(thiomorpholin-4-yl)carbonyl)-1H-pyrrol (86), 1-(1H-Imidazol-4-yl)methyl-4-(naphthalin-1-yl)-3-(S,S-dioxothiomorpholin-4-yl)carbonyl-1H-pyrrol (87) , 1-(1H-Imidazol-4-y1)methyl-4-(naphthalin-1-y1)-3-(piperazin-1-y1)carbonyl-lH-pyrrol (88), 1-(1H-Imidazol-4-yl)methyl-3-(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (89), 1-(1H-Imidazol-4-yl)methyl-4-(naphthalin-1-yl)-3-(thiazolidin-3-yl)carbonyl-1H-pyrrol (90), 3-(4-Hydroxypiperidin-1-yl)carbonyl-1-(1H-imidazol-4-yl)methyl-4-(naphthalin-l-yl)-1H-pyrrol (91), 1-(1H-Imidazol-4-yl)methyl-4-(naphthalin-1-yl)-3-(4-oxopiperidin-1-yl)carbonyl-1H-pyrrol (92), 3-N-(2-Hydroxyethyl)carbamoyl-1-(1H-imidazol-4-yl)methyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (93), 3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-1-(1H-imidazol-4-yl)methyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (94), 1-(1H-Imidazo-4-yl)methyl-3-[N-(2-methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (95), 1-(1H-Imidazol-4-yl)methyl-3-(morpholin-4-yl)carbonyl-4-(chinolin-4-yl)-1H-pyrrol (96), 4-(1,2-Dihydroacenaphthylen-5-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)methyl-3-(morpholin-4-yl)carbonyl-1H-pyrrol (97), 3-N-(4-Cyanobenzyl)carbamoyl-1-(1H-imidazol-4-yl)methyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (98), 1-(1-Methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl-3-(morpholin-4-yl)carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (99), (S)-1-[1-(4-Cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-[N-(1-methoxycarbonyl-3-methylthio)propyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (100), (S)-1-[1-(4-Cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl]methyl-3[-N-(1-hydroxycarbonyl-3-methylthio)propyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (101), (S)-1-[1-(4-Cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-[N-(1-methoxycarbonyl-3-methyl)butyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (102), (S)-1-[1-(4-Cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-[N-(1-hydroxycarbonyl-3-methyl)butyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (103), 1-[1-(4-Cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl1]methyl-3-(morpholin-4-yl)carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (104), 1-[1-(4-Cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-y1]methyl-3-(4-methylpiperazin-1-y1)carbonyl-4-(naphthalin-1-y1)-1H-pyrrol (105), 1-[2-(1H-Imidazol-1-yl)ethyl]-3-(morpholin-4-yl)carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (106), (S)-1-[3-(1H-Imidazolyl)propyl]-3-[N-(1-methoxycarbonyl-3-methylthio)propyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (107), (S)-3-[N-(1-Hydroxycarbonyl-3-methylthio)propyl]carbamoyl-1-[3-(1H-imnidazol-4-yl)propyl]-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (108), 1-[3-(1H-Imidazol-4-yl)propyl]-3-(morpholin-4-yl)carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (109), 1-[1-(4-Cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-[N-(2-methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (110), 1-[1-(4-Brombenzyl)-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-[N-(2-methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (111), 1-[1-(4-Brombenzyl)-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-(morpholin-4-yl)carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (112), 1-[1-(4-Cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-(morpholin-4-yl)thiocarbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (113), 3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-1-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (114), 1-(1-Isobutyl-1H-imidazol-5-yl)methyl-3-[N-(2-methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (115), 1-(1-Cyclohexylmethyl-1H-imidazol-5-yl)methyl-3-[N-(2-methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (116), 3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1-(1-pentyl-1H-imidazol-5-yl)methyl-1H-pyrrol (117), 3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1-(1-octyl-1H-imidazol-5-yl)methyl-1H-pyrrol (118), 1-(1-Decyl-lH-imidazol-5-yl)methyl-3-[N-(2-methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-4-(naphthalin-l-yl)-1H-pyrrol (119), 3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methyl]carbomyl-1-[1-(3-methylbutyl)-1H-imidazol-5-yl]methyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (120), 1-[1-(2-Methoxyethyl)-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-[N-(2-methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (121), 3-[N-(2-Methoxyethyl-N-methyl]carbamoyl-1-[1-(3-methoxypropyl)-1H-imidazol-5-yl]methyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (122), 1-[1-(3-Ethoxypropyl)-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-[N-(2-methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (123), 1-[1-(3-Isopropoxypropyl)-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-[N-(2-methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (124), 1-[1-(4-Brombenzyl)-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-[4-methylpiperazin-1-yl]carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (125), 1-[1-(4-Chlorbenzyl)-1H-imidazol-5-yl1]methyl-3-[4-methylpiperazin-1-yl]carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (126), 1-[1-(4-Fluorbenzyl)-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-[N-(2-methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (127), 1-[1-(4-Fluorbenzyl)-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-[4-methylpiperazin-l-yl]carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (128), 1-[1-(4-Methoxybenzyl)-1H-imidazol-5-yl] methyl-3-[N-(2-methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (129), 1-[1-(4-Methoxybenzyl)-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (130), 1-[1-(3-Chlorbenzyl)-1H-imidazol-5-yl] methyl-3-(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (131), 1-[1-(3-Chlorbenzyl)-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-[N-(2-methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (132), 1-[1-(2-Chlorbenzyl)-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (133), 1-[1-(2-Chlorbenzyl)-1H-imidazol-5-yl] methyl-3-[N-(2-methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (134), 1-[1-(2-Fluorbenzyl)-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (135), 1-[1-(4-Methylbenzyl)-1H-imidazol-5-yl1]methyl-3-(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrrol (136), 1-[1-(4-Methylbenzyl)-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-(morpholin-4-yl)carbonyl-4-(naphthalin-l-yl)-1H-pyrrol (137), 1-[1-(3-Methylbenzyl)-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl-4-(naphtlialin-1-yl)-1H-pyrrol (138), 1-[1-(4-Cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-(naphthalin-1-yl)carbonyl-1H-pyrrol (139), 1-[1-(4-Brombenzyl)-1H-imidazol-5-yl]methyl-3-(naphthalin-1-yl)carbonyl-1H-pyrrol (140), 1-[1-(4-Brombenzyl)-1H-imidazol-5-yl1]methyl-3-[N-(2-methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-4-(naphthalin-1-yl)carbonyl-1H-pyrrol (141), 4-Ethoxycarbonyl-2-(1H-imnidazol-5-ylmethyl)-5-(naphthalin-1-yl)oxazol (142), 2-(1H-Imidazol-5-ylmethyl)-4-morpholin-4-yl1)carbonyl-5-(naphthalin-1-yl)oxazol (143), 4-Ethoxycarbonyl-2-(1H-imidazol-5-ylmethyl)-5-(naphthalin-1-yl)thiazol (144), 2-[1-(4-Chlorbenzyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-4-methoxycarbonyl-5-(naphthalin-1-yl)thiazol (145), 2-[1-(4-Chlorbenzyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-4-(morpholin-4-yl)calbonyl-5-(naphthalin-1-yl)thiazol (146), 2-[1-(4-Chlorbenzyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-4-[N-(2methoxy)ethyl-N-methylcarbamoyl]-5-(naphthalin-1-yl)thiazol (147), 2-[1-(4-Chlorbenyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-5-methoxycarbonyl-4-(naphthalin-1-yl)thiazol (148), 2-[1-(4-Chlorbenzyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-5-(morpholin-4-yl)carbonyl-4-(naphthalin-1-yl)thiazol (149), 2-{1-[1-(Benzyloxycarbonyl)piperidin-4-ylmethyl]-1H-imidazol-5-ylmethyl}-5-methoxycarbonyl-4-(naphthalin-1-yl)thiazol (150), 2-{1-[1-(Benzyloxycarbonyl)piperidin-4-ylmethyl]-1H-imidazol-5-ylmethyl}-5-[N-(2-methoxy)ethyl-N-methylcarbamoyl]-4-(naphthalin-1-yl)thiazol (151) , 1-[1-(1-Benzyloxycarbonyl-piperidin-4-ylmethyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-4-[N-(2-methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-3-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrazol (152), 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-ylmethyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-4-[N-(2-methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-3-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrazol (153), 1-[1-(4-Brombenzyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-4-[N-(2-methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-3-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrazol (154), 1-[1-(4-Chlorbenzyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-4-[N-(2-methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-3-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrazol (155), 1-[1-(4-Cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-4-[N-(2-methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-3-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrazol (156), 1-[1-Methyl-1H-imidazol-5-ylmethyl]-4-[N-(2-methoxyethyl)-N-methyl]carbamoyl-3-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrazol (157), 1-[1-(1-Benzyloxycarbonyl-piperdin-4-ylmethyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-4-(morpholin-4-yl)carbonyl-3-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrazol (158), 1-[1-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-ylmethyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-4-(morpholin-4-yl)carbonyl-3-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrazol (159), 1-[1-(4-Brombenzyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-4-(morpholin-4-yl)carbonyl-3-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrazol (160), 1-[1-(4-Chlorbenzyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-4-(morpholin-4-yl)carbonyl-3-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrazol (161), 1-[1-(4-Cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-4-(morpholin-4-yl)carbonyl-3-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrazol (162), und 1-(1-Methyl-1H-imidazol-5-ylmethyl)-4-morpholin-4-yl)carbonyl-3-(naphthalin-1-yl)-1H-pyrazol (163).
  5. Verfahren zur Herstellung eines Imidazolderivats der wie in Anspruch 1 definierten Formel (1), dadurch gekennzeichnet, daß (a) eine Verbindung, die durch die folgende Formel (2) dargestellt wird:
    Figure 02430001
    wobei n1 wie in Anspruch 1 definert ist und Tr für Trityl steht, in einem Lösungsmittel in der Gegenwart einer Base mit einer Verbindung umgesetzt wird, die durch die folgende Formel (3) dargestellt wird:
    Figure 02440001
    wobei B, C, D und X wie in Anspruch 1 definiert sind, dann die Tritylgruppe in dem somit erhaltenen Produkt in der Gegenwart von Trifluoressigsäure eliminiert wird, um eine Verbindung herzustellen, die durch die folgende Formel (1a) dargestellt wird:
    Figure 02440002
    wobei n1, B, C, D und X wie in Anspruch 1 definiert sind; oder (b) eine Verbindung, die durch die folgende Formel (4) dargestellt wird:
    Figure 02440003
    wobei n1 und A wie in Anspruch 1 definiert sind, in einem Lösungsmittel in der Gegenwart einer Base mit der Verbindung der Formel (3) umgesetzt wird, um eine Verbindung herzustellen, die durch die folgende Formel (1b) dargestellt wird:
    Figure 02440004
    wobei n1, A, B, C, D und X wie in Anspruch 1 definiert sind; oder (c) eine Verbindung, die durch die folgende Formel (5) dargestellt wird:
    Figure 02450001
    in einem Lösungsmittel in der Gegenwart einer Base mit der Verbindung der Formel (3) umgesetzt wird, die in dem somit erhaltenen Produkt enthaltene Tritylgruppe in der Gegenwart von Trifluoressigsäure eliminiert wird, um eine Verbindung herzustellen, die durch die folgende Formel (6) dargestellt wird:
    Figure 02450002
    wobei B, C, D und X wie in Anspruch 1 definiert sind, und dann eine Hydrierungsreaktion durchgeführt wird, um eine Verbindung herzustellen, die durch die folgende Formel (1c) dargestellt wird:
    Figure 02450003
    wobei B, C, D und X wie in Anspruch 1 definiert sind; oder (d) eine Verbindung, die durch die folgende Formel (7) dargestellt wird:
    Figure 02460001
    wobei n1, A, B und C wie in Anspruch 1 definiert sind, hydrolysiert wird, um eine Verbindung herzustellen, die durch die folgende Formel (8) dargestellt wird:
    Figure 02460002
    wobei n1, A, B und C wie in Anspruch 1 definiert sind, welche dann mit einer Verbindung umgesetzt wird, die durch die folgende Formel (9) dargestellt wird: HNR16R17 (9) wobei R16 und R17 wie in Anspruch 1 definiert sind, in der Gegenwart eines Kupplungsreagens, um eine Verbindung herzustellen, die durch die folgende Formel (1d) dargestellt wird:
    Figure 02460003
    wobei n1, A, B, C, R16 und R17 wie in Anspruch 1 definiert sind; oder (e) die Carbonylgruppe in einer Verbindung, die durch die folgende Formel (1e) dargestellt wird:
    Figure 02460004
    wobei n1, A, B, C und D wie in Anspruch 1 definiert sind, in der Gegenwart eines Sulfidierungsmittels in die Thiocarbonylgruppe umgewandelt wird, um eine Verbindung herzustellen, die durch die folgende Formel (1f) dargestellt wird:
    Figure 02470001
    wobei n1, A, B, C und D wie in Anspruch 1 definiert sind; oder (f) eine Verbindung, die durch die folgende Formel (1g) dargestellt wird:
    Figure 02470002
    wobei B, C, D und X wie in Anspruch 1 definiert sind, in einem Lösungsmittel mit einer Verbindung gekoppelt wird, die durch die folgende Formel (10) dargestellt wird: R2-T (10) wobei R2 wie in Anspruch 1 definiert ist und T für Hydroxy oder eine reaktive Abgangsgruppe steht, um eine Verbindung herzustellen, die durch die folgende Formel (1h) dargestellt wird:
    Figure 02470003
    wobei R2, B, C, D und X wie in Anspruch 1 definiert sind; oder (g) eine Verbindung, die durch die folgende Formel (11) dargestellt wird:
    Figure 02480001
    wobei A, G und I wie in Anspruch 1 definiert sind, in einem inerten Lösungsmittel cyclisiert wird, um eine Verbindung herzustellen, die durch die folgende Formel (1i) dargestellt wird:
    Figure 02480002
    wobei A, G und I wie in Anspruch 1 definiert sind; oder (h) die Amidgruppe in der Verbindung der Formel (11) in die Thioamidgruppe umgewandelt wird, um eine Verbindung herzustellen, die durch die folgende Formel (12) dargestellt wird:
    Figure 02480003
    wobei A, G und I wie in Anspruch 1 definiert sind, welche dann in einem inerten Lösungsmittel cyclisiert wird, um eine Verbindung herzustellen, die durch die folgende Formel (1j) dargestellt wird:
    Figure 02490001
    wobei A, G und I wie in Anspruch 1 definiert sind; oder (i) eine Verbindung, die durch die folgende Formel (13) dargestellt wird:
    Figure 02490002
    wobei A wie in Anspruch 1 definiert ist, in einem Lösungsmittel mit einer Verbindung umgesetzt wird, die durch die folgende Formel (14a) dargestellt wird:
    Figure 02490003
    wobei G und I wie in Anspruch 1 definiert sind, um die Verbindung der Formel (1j) herzustellen; oder (j) die Verbindung der Formel (13) in einem Lösungsmittel mit einer Verbindung umgesetzt wird, die durch die folgende Formel (14b) dargestellt wird:
    Figure 02490004
    wobei G und I wie in Anspruch 1 definiert sind, um eine Verbindung herzustellen, die durch die folgende Formel (1k) dargestellt wird:
    Figure 02500001
    wobei A, G und I wie in Anspruch 1 definiert sind; oder (k) eine Verbindung, die durch die folgende Formel (1l) dargestellt wird:
    Figure 02500002
    wobei A und G wie in Anspruch 1 definiert sind und I' für C1-C4-Alkoxy steht, in der Gegenwart einer Base hydrolysiert wird und das somit erhaltene Produkt in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines Kupplungsreagens mit einer Verbindung umgesetzt wird, die durch die folgende Formel (15) dargestellt wird: I''H (15) wobei I" mit I identisch ist, mit der Ausnahme, daß C1-C4-Alkoxy nicht eingeschlossen ist, um eine Verbindung herzustellen, die durch die folgende Formel (1m) dargestellt wird:
    Figure 02500003
    wobei A und G wie in Anspruch 1 definiert sind und I" wie oben definiert ist; oder (l) eine Verbindung, die durch die folgende Formel (16) dargestellt wird:
    Figure 02510001
    wobei A wie in Anspruch 1 definiert ist, in einem Lösungsmittel in der Gegenwart einer Base mit einer Verbindung umgesetzt wird, die durch die folgende Formel (17) dargestellt wird:
    Figure 02510002
    wobei G und L wie in Anspruch 1 definiert sind, um eine Verbindung herzustellen, die durch die folgende Formel (1n) dargestellt wird:
    Figure 02510003
    wobei A, G und L wie in Anspruch 1 definiert sind; oder (m) eine Verbindung, die durch die folgende Formel (18) dargestellt wird:
    Figure 02510004
    wobei Cbz für Benzyloxycarbonyl steht, in einem Lösungsmittel in der Gegenwart einer Base mit der Verbindung der Formel (17) umgesetzt wird und entschützt wird, um eine Verbindung herzustellen, die durch die folgende Formel (1o) dargestellt wird:
    Figure 02520001
    wobei G und L wie in Anspruch 1 definiert sind, welche dann mit einer Verbindung gekoppelt wird, die durch die folgende Formel (19) dargestellt wird: T-E-F (19) wobei E und F wie in Anspruch 1 definiert sind, um eine Verbindung herzustellen, die durch die folgende Formel (1p) dargestellt wird:
    Figure 02520002
    wobei E, F, G und L wie in Anspruch 1 definiert sind.
  6. Verbindung, die durch die folgende Formel (8) dargestellt wird:
    Figure 02520003
    wobei n1, A, B und C wie in Anspruch 1 definiert sind.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als aktiven Bestandteil eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der wie in Anspruch 1 definierten Formel (1) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder ein Isomer davon zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger umfaßt.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, welche zur Prävention und Behandlung von Krebs brauchbar ist.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, welche zur Prävention und Behandlung einer Restenose brauchbar ist.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, welche zur Prävention und Behandlung einer Atherosklerose brauchbar ist.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, welche zur Prävention und Behandlung von Infektionen mit Hepatitis-Delta- und verwandten Viren brauchbar ist.

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