CN1151148C - 具有吡咯结构的法尼转移酶抑制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及对法尼转移酶表现出抑制活性的新的吡咯衍生物或其药用可接受的盐或异构体；涉及制备所说化合物的方法；并涉及含有所说化合物作为活性成分并结合药用可接受的载体的药物组合物如抗癌组合物等。

Description

具有吡咯结构的法尼转移酶抑制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及具有吡咯结构并对法尼转移酶表现出抑制活性的由下列通式(1)表示的新的化合物或其药用可接受的盐或异构体：
Figure C0080614900141
其中
A表示氢、低碳烷基、或选自下列组中的结构：
Figure C0080614900142
Figure C0080614900143
和
Figure C0080614900144
其中
m1、m2、m和n各自独立地表示0-5的整数，
Y表示O、S、S＝O或SO2，
R1表示氢，或者选择性地表示饱和的3-至6-元杂环或二环的9-至10-元芳香杂环，其中每个具有一个或多个选自由氮、硫和氧所组成的组中的杂原子，或者表示选自下列组中的结构：
和
其中，X表示氢、卤素、低碳烷基、低碳烷氧基、硝基、氰基、羟基或苯氧基，
R2选择性地表示饱和的3-至9-元杂环或二环的9-至10-元芳香杂环，其中每个具有一个或多个选自由氮、硫和氧所组成的组中的杂原子，或者表示选自下列组中的结构：
Figure C0080614900153
和
Figure C0080614900154
其中，p表示1-3的整数，Y如前面所定义，R11和R12各自独立地表示选择性地被苯基或萘基取代的低碳烷基，或者表示C3-C7-环烷基、苯基或萘基，
R3表示低碳烷基、低碳烷基羰基、低碳烷氧基羰基或低碳烷基磺酰基，其中每个选择性地被苯基或萘基取代，或者表示被苯基或萘基取代的磺酰基，
R4和R8各自独立地表示氢、低碳烷基、低碳烷氧基或卤素，
R5和R7各自独立地表示氢、低碳烷基、低碳烷氧基、卤素或羟基，
R6表示氢、低碳烷基、低碳烷氧基、羟基、二(低碳烷基)胺、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基低碳烷基、卤素、苯基或苯氧基，
R9表示氢或低碳烷基，
R10表示选择性地被低碳烷基或卤素取代的芳烷基，
B表示氢、低碳烷基、低碳烷硫基或氨基，
D表示氢、低碳烷基、卤素、低碳烷硫基、硝基或氨基，
E表示苯基，或选择性地被卤素取代的萘基，
G表示硝基或氨基，或者表示结构
其中L表示选自下列组中的结构：
和
其中
R13和R14各自独立地表示氢、羟基、低碳烷基或低碳烷氧基，
Y如前面所定义，
J表示氢、低碳烷基、低碳烷硫基或苯基，
其前提条件是当B、J和D同时表示氢并且G不表示硝基或氨基时，A不表示氢、低碳烷基或选自下列组中的任一结构：
Figure C0080614900164
Figure C0080614900165
和
Figure C0080614900166
其中m和R3至R9如前面所定义，m′表示1-5的整数。
本发明还包括制备所说通式(1)化合物的方法，以及用于治疗或预防癌症、再狭窄(Erick E.Brooks，等，The Journal of Biological Chemistry，272(14)，29207-29211，1997)、动脉粥样硬化(Russell Ross，Nature，362，801-809，1993；Joseph L.Goldstein，等，Nature，343，425-430，1990)或病毒感染(James C.Otto，等，The Journal of Biological Chemistry，272(9)，4569-4572，1996)的含有通式(1)化合物作为活性成分并结合药用可接受的载体的药物组合物。因此，这些方法和组合物是本发明的主题。
背景技术
Ras是一种在与细胞生长和分化有关的事件中起重要作用的21kDa蛋白质。它与鸟嘌呤核苷酸结合，从而催化从鸟苷三磷酸(GTP)到鸟苷二磷酸(GDP)的水解反应。而且已经报道这种蛋白质可作为分子开关调节细胞内部的特定GTPase循环(参见：Bourne，H.R.，Sanders，D.A.，McCormick，F.Nature 1991，349，117)。
哺乳动物的Ras蛋白质由三种类型的ras基因编码并分成四类；即，由188个氨基酸残基组成的K-Ras-4B和分别由189个氨基酸残基组成的H-Ras，K-Ras-4A和N-Ras。位于GTP的磷酰基的邻位的Ras的氨基酸12、13和61调节GTPase的活性，对参与GTP水解的水分子的特殊位置具有大的影响。在人类的癌症中，在上述氨基酸位置观察到突变。由于Ras突变抑制其调节GTPase活性的能力，保持GTP键合状态，因此生长信号反常地转换而引起癌症。特别是，ras致癌基因与胰腺癌、膀胱癌、肺癌和皮肤癌等有关(参见：Bos，J.L.，Cancer Res.，1989，49，4682)。
为了处于其生物活性状态，Ras必须依附于细胞膜，由于该原因，在蛋白质输送后需要将蛋白质的羧基端改性。改性方法包括通过Ras法尼转移酶的Ras法尼化(farnesylation)，在Ras的C-端含有3个氨基酸的AAX肽被肽分裂酶置换，Ras通过甲基转移酶的甲基酯化和Ras通过十六酰转移酶的十六酰化等步骤。在上述Ras羧基端的改性步骤中，法尼化步骤通过法尼转移酶(FTase)进行，用于该转移酶的酶解物是在Ras的C-端含有4个氨基酸的CA1A2X肽，其中A1和A2为不带电荷的脂肪族氨基酸，X为蛋氨酸、丙氨酸或丝氨酸等。在半胱氨酸上发生法尼化，形成硫醚键。同时，在H-Ras和N-Ras中，在其它半胱氨酸邻近C-端上发生十六酰化。上述法尼化的结果增强了Ras的疏水性，因此其对细胞膜的亲合力增加。法尼化的Ras通过分解酶从其C-端进行AAX肽的分解并甲基酯化，使得其能够更容易地附着于细胞膜的脂质层或其它受体上。K-Ras-4B不同于H-Ras或N-Ras，它不带有十六酰化所需要的半胱氨酸，而是带有名为多碱区域的多赖氨酸排列区域。已经知道多碱区域能促进Ras键合到细胞膜的阴离子脂质上。所有的上述步骤都属于在最佳条件下增强Ras与细胞膜的结合，但只有法尼化步骤对表达Ras的生物活性是实际需要的。这就是说，如果法尼化步骤受到抑制，则所得突变体Ras被阻止接近细胞膜。因此，对法尼化抑制剂进行了许多的研究(参见：J.E.Buses等，Chemistry& Biology，1995，2，787)。
研究的结果，当法尼转移酶在被Ras转化的细胞中受到抑制时，观察到由突变体Ras引起的异常细胞的状态得到改善，同时细胞的生长得到抑制。
发现了几种能选择性地抑制瘤原性Ras的细胞内异戊烯基反应的法尼转移酶抑制剂(参见：Kohl，N.E.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，91，9141(1994)；Kohl，N.E.等，Nature Medicine，1，792(1995))。最近正在研究的法尼转移酶抑制剂包括模仿CAAX的带有半胱氨酸巯基的肽变异体和改进的抑制剂(参见：USP5，141，851，Kohl，N.E.等，Science，260，1934(1993)；Graham等，PCT/US95/12224)，苯基改性的肽(参见：Sebti，S.M.，J.Biol.Chem.，270，26802，1995)，使用苯并二氮杂_、阳性的心理药物(psycopharmaceutical)骨架结构作为肽的反向模拟结构的变异体(参见：James，G.L.等，Science，260，1937，1993)，和具有偏离其肽结构的三环有机化合物骨架的抑制剂(参见：Bishop，W.R.等，J.Biol.Chem.，270，30611，1995)。另外，报道了一种其中跃迁状态的(+)电荷与异戊烯基连接的新型抑制剂。它是基于这样的认识而设计，即由于异戊烯基被法尼转移酶转移中的反应机理是一类亲电性的取代，这类反应需要跃迁状态的(+)电荷(参见：Poulter，C.D.等，J.Am.Chem.Soc.，118，8761，1996)。
但是在大多数人类癌症中发现了K-Ras的活化，发现迄今为止开发的大多数异戊烯基转移酶抑制剂能活化K-Ras。现有的抑制剂抑制用K-Ras转化的细胞的生长的效率比抑制用H-Ras或N-Ras转化的细胞的生长的效率低。因此需要具有有效地抑制K-Ras活性的能力的新的抑制剂。
为此，本发明人建立了一种新的评价体系，用其可以测定对K-Ras酶解物的酶作用的抑制活性和对细胞内的K-Ras异戊烯化作用的抑制活性。然后，我们合成了抑制H-Ras、N-Ras以及K-Ras的法尼化的新的化合物并用所说新体系进行了筛选。结果我们发现，如前面所定义的通式(1)的化合物可以用作有效的抗癌试剂等，从而完成了本发明。特别是，本发明的化合物具有不同于现有的抗法尼转移酶抑制剂的特殊的结构，不含任何巯基。
因此，本发明的目的是提供具有出众的抗癌效果的通式(1)的化合物及其制备方法。
本发明的另一目的是提供分别用于治疗癌症、再狭窄、动脉粥样硬化和病毒感染的组合物，其含有作为活性成分的通式(1)化合物并结合有药用可接受的载体。
发明的公开
本发明涉及具有吡咯结构并对法尼转移酶表现出抑制活性的下列通式(1)的化合物或其药用可接受的盐或异构体：
Figure C0080614900191
其中
A表示氢、低碳烷基、或选自下列组中的结构：
Figure C0080614900201
和
Figure C0080614900203
其中
m1、m2、m和n各自独立地表示0-5的整数，
Y表示O、S、S＝O或SO2，
R1表示氢，或者选择性地表示饱和的3-至6-元杂环或二环的9-至10-元芳香杂环，其中每个具有一个或多个选自由氮、硫和氧所组成的组中的杂原子，或者表示选自下列组中的结构：
和
其中，X表示氢、卤素、低碳烷基、低碳烷氧基、硝基、氰基、羟基或苯氧基，
R2选择性地表示饱和的3-至9-元杂环或二环的9-至10-元芳香杂环，其中每个具有一个或多个选自由氮、硫和氧所组成的组中的杂原子，或者表示选自下列组中的结构：
和
其中，p表示1-3的整数，Y如前面所定义，R11和R12各自独立地表示选择性地被苯基或萘基取代的低碳烷基，或者表示C3-C7-环烷基、苯基或萘基，
R3表示低碳烷基、低碳烷基羰基、低碳烷氧基羰基或低碳烷基磺酰基，其中每个选择性地被苯基或萘基取代，或者表示被苯基或萘基取代的磺酰基，
R4和R8各自独立地表示氢、低碳烷基、低碳烷氧基或卤素，
R5和R7各自独立地表示氢、低碳烷基、低碳烷氧基、卤素或羟基，
R6表示氢、低碳烷基、低碳烷氧基、羟基、二(低碳烷基)胺、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基低碳烷基、卤素、苯基或苯氧基，
R9表示氢或低碳烷基，
R10表示选择性地被低碳烷基或卤素取代的芳烷基，
B表示氢、低碳烷基、低碳烷硫基或氨基，
D表示氢、低碳烷基、卤素、低碳烷硫基、硝基或氨基，
E表示苯基，或选择性地被卤素取代的萘基，
G表示硝基或氨基，或者表示结构
其中L表示选自下列组中的结构：
Figure C0080614900214
和
其中
R13和R14各自独立地表示氢、羟基、低碳烷基或低碳烷氧基，
Y如前面所定义，
J表示氢、低碳烷基、低碳烷硫基或苯基，
其前提条件是，当B、J和D同时表示氢并且G不表示硝基或氨基时，A不表示氢、低碳烷基或选自下列组中的任一结构：
Figure C0080614900221
和
其中m和R3至R9如前面所定义，m′表示1-5的整数。
在对法尼转移酶具有出众的抑制活性的通式(1)的化合物中，优选的化合物包括这样一些化合物，其中
A表示低碳烷基或选自下列组中的结构：
Figure C0080614900224
Figure C0080614900225
和
其中
m1、m2、m和n各自独立地表示0-3的整数，
Y表示O或S，
R1表示氢，或者表示选自下列组中的结构：
Figure C0080614900231
和
Figure C0080614900232
其中，X表示氢、卤素、低碳烷基、低碳烷氧基、硝基、氰基、羟基或苯氧基，
R2选择性地表示具有一个或多个选自由氮、硫和氧所组成的组中的杂原子的饱和的3-至9-元杂环，或者表示结构 结构式)，
其中p表示整数1或2，Y表示O，
R3表示选择性地被苯基或萘基取代的低碳烷基，
R4和R8各自独立地表示氢或低碳烷氧基，
R5和R7各自独立地表示氢、低碳烷氧基或卤素，
R6表示氢、低碳烷基、低碳烷氧基或卤素，
R9表示氢，
R10表示选择性地被低碳烷基或卤素取代的芳烷基，
B表示氢、低碳烷基、低碳烷硫基或氨基，
D表示氢、低碳烷基、卤素、硝基或氨基，
E表示选择性地被卤素取代的萘基，
G表示硝基或氨基，或者表示结构
其中L表示选自下列组中的结构：
和
Figure C0080614900242
其中
R13和R14各自独立地表示低碳烷基或低碳烷氧基，
Y表示O或S，
J表示氢、低碳烷基或低碳烷硫基。
按照本发明的通式(1)化合物的典型例子是具有表(1)结构的下列化合物(圆括号中的数字代表实施例的编号)：
1-[1-(3-苄氧基丙基)-1H-咪唑-5-基]甲基-3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(1)；
1-[1-(3-苄氧基丙基)-1H-咪唑-5-基]甲基-3-(吗啉-4-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(2)；
1-[1-(3-苄氧基丙基)-1H-咪唑-5-基]甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(3)；
3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-4-(萘-1-基)-1-[1-(3-苯氧基丙基)-1H-咪唑-5-基]甲基-1H-吡咯(4)；
3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-4-(萘-1-基)-1-[1-(3-硫代苯氧基丙基)-1H-咪唑-5-基]甲基-1H-吡咯(5)；
3-(吗啉-4-基)羰基-4-(萘-1-基)-1-[1-(3-苯氧基丙基)-1H-咪唑-5-基]甲基-1H-吡咯(6)；
3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1-[1-(3-苯氧基丙基)-1H-咪唑-5-基]甲基-1H-吡咯(7)；
3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-4-(萘-1-基)-1-[1-(3-硫代乙氧基丙基)-1H-咪唑-5-基]甲基-1H-吡咯(8)；
3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-1-{1-[3-(吗啉-4-基)丙基]-1H-咪唑-5-基}甲基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(9)；
3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-4-(萘-1-基)-1-{1-[2-(硫苯-2-基)乙基]-1H-咪唑-5-基}甲基-1H-吡咯(10)；
3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1-{1-[2-(硫苯-2-基)乙基]-1H-咪唑-5-基}甲基-1H-吡咯(11)；
1-[1-(呋喃-2-基)甲基-1H-咪唑-5-基]甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(12)；
1-[1-(1-苄基哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基]甲基-3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(13)；
1-[1-(1-苄基哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基]甲基-3-(吗啉-4-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(14)；
1-[2-甲基-1-(3，4-亚甲基二氧苄基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(15)；
1-[4-甲基-1-(3，4-亚甲基二氧苄基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(16)；
1-[2-氨基-1-(3，4-亚甲基二氧苄基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(17)；
1-[1-(3，4-亚甲基二氧苄基)-2-甲硫基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(18)；
1-[1-(3，4-亚甲基二氧苄基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-2-甲硫基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(19)；
1-[4-碘-1-(3，4-亚甲基二氧苄基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(20)；
1-[1-(3，4-亚甲基二氧苄基)-4-硝基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(21)；
1-[4-氨基-1-(3，4-亚甲基二氧苄基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(22)；
3-(4-甲氧基哌嗪-1-基)羰基-1-[4-甲基-1-(3，4-亚甲基二氧苄基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(23)；
2-甲基-1-[1-(3，4-亚甲基二氧苄基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(24)；
2-乙硫基-1-[1-(3，4-亚甲基二氧苄基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(25)；
1-[1-(2-甲氧基苯乙基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(26)；
1-[1-(3-乙氧基丙基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(27)；
1-[1-(3-乙氧基丙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(28)；
1-[1-(3-苄氧基丙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(29)；
1-[1-(3-苄氧基丙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(30)；
1-{1-[3-(2-氯苄氧基)丙基]-4-甲基-1H-咪唑-5-基甲基}-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(31)；
1-{1-[3-(2-氯苄氧基)丙基]-4-甲基-1H-咪唑-5-基甲基}-3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(32)；
1-[1-(3-苄氧基丙基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(33)；
1-[1-(3-苄氧基丙基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(34)；
1-[1-(苯乙基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(35)；
1-[1-(3，4-亚甲基二氧苄基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(36)；
1-[1-(4-氯苄基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(37)；
1-[1-(4-溴苄基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(38)；
1-[1-(苯乙基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(39)；
1-[1-(4-甲基苯乙基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(40)；
1-[1-(4-氯苯乙基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(41)；
1-[1-(4-氟苯乙基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(42)；
1-[1-(3-溴苯乙基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(43)；
1-[1-(4-甲氧基苯乙基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(44)；
1-[1-(3-甲氧基苯乙基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(45)；
1-[1-(萘-1-基乙基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(46)；
1-[1-(3-乙氧基丙基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(47)；
1-[1-(甲基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(48)；
1-[1-(萘-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(49)；
3-氨基-1-[1-(4-氯苄基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(50)；
4-(3-溴萘-1-基)-1-[4-甲基-1-(3，4-亚甲基二氧苄基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-1H-吡咯(51)；
4-(3-氯萘-1-基)-1-[4-甲基-1-(3，4-亚甲基二氧苄基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-1H-吡咯(52)；
4-(3-溴萘-1-基)-1-[4-甲基-1-(萘-2-基)甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-1H-吡咯(53)；
4-(3-氯萘-1-基)-1-[4-甲基-1-(萘-2-基)甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-1H-吡咯(54)；和
1-[4-甲基-1-(萘-2-基)甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(55)；
[表1a]
Figure C0080614900281
[表1b]
Figure C0080614900291
[表1c]
Figure C0080614900301
[表1d]
Figure C0080614900311
[表1e]
[表1f]
[表1g]
Figure C0080614900341
[表1h]
上面列举的通式(1)的化合物可以通过下列方法制备：
(a)将下列通式(2)表示的化合物与下列通式(3)表示的化合物偶联，得到通式(1)的化合物；
(b)将下列通式(4a)表示的化合物与下列通式(5)表示的化合物偶联，得到下列通式(1a)表示的化合物；
(c)将下列通式(4b)表示的化合物与下列通式(6)表示的化合物偶联，得到下列通式(1b)表示的化合物；
(d)将下列通式(7)表示的化合物与下列通式(8)表示的化合物偶联，得到下列通式(1c)表示的化合物；
或者在碱存在下进一步引入取代基，或者还原。因此，用于制备通式(1)化合物的这些方法也是本发明提供的主题。
R2H               (6)
L                 (8)
其中
A，B，D，J，E，G，m1，m2，n，Y，R1，R2和L如前面所定义。
如果需要，制备本发明的通式(1)化合物的所说方法(a)-(d)中的偶联反应可以在一种碱存在下在一种溶剂中进行。任何对反应没有不利影响的溶剂都可以使用，但优选的是选自由二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿和二甲基乙酰胺所组成的组中的一种或多种。作为碱，可以使用的是选自由氢化钠、叔丁醇钾、二(三甲基甲硅烷基)胺基钠、氨基钠和二(三甲基甲硅烷基)胺基钾所组成的组中的一种或多种。
方法(d)特别优选的是可以在一种偶联剂存在下进行，在该偶联反应中羧酸与羟基在不使用反应离去基团的情况下彼此直接反应。例如，偶联剂如二环己基碳化二亚胺(DCC)，3-乙基-3′-(二甲胺基)-丙基碳化二亚胺(EDC)，二-(2-氧代-3-_唑烷基)-膦酸氯化物(BOP-Cl)，二苯基磷酰叠氮化物(DPPA)，氯甲酸异丁基酯，六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓(HATU)等可以与1-羟基苯并三唑(HOBT)一起使用。
在制备通式(1)化合物的所说方法中用作起始原料的化合物可以按照下列反应路径1-9所描述的方法制备。
首先，如下列反应路径1所描述，其中咪唑环的2-位被甲基取代的通式(2)的化合物可以通过将胺与二羟丙酮反应得到巯基咪唑衍生物，然后通过脱硫化、甲基化和卤化而制备(参见：J.Med.Chem.，33，1312-1329，1990)。另外，其中咪唑环的4-位被取代的通式(2)的化合物可以通过反应路径2或3中描述的方法制备。
                   [反应路径1]
当B为甲基且D为氢时：
Figure C0080614900391
                   [反应路径2]
当B为氢且D为甲基时：
Figure C0080614900392
                  [反应路径3]
当B为氢且D为硝基时：
在上述反应路径1、2、3中
A如前面所定义，
TBDMS指叔丁基二甲基甲硅烷基，
TBAF指四丁基铵氟化物，和
它们在后面具有相同的意义。
其中J为氢且G为结构 的通式(3)的化合物可以
从通式E-CHO的醛衍生物按照下列反应路径4中描述的方法制备。对于方法(a)-(d)，从吡咯羧酸得到通式(3a)的化合物的最后步骤优选的是在一种前面描述的偶联剂存在下进行(用于起始化合物E-CHO的制备实例描述在反应路径5中，其中E为被卤素取代的萘基)。另外，其中J为低碳烷硫基或低碳烷基的通式(3)的化合物可以通过下列反应路径6或7中描述的方法制备，其中G为硝基的相同通式化合物可以通过下列反应路径8中描述的方法制备。
                   [反应路径4]
Figure C0080614900411
                   [反应路径5]
                   [反应路径6]
当J为低碳烷硫基时(参见：Tetrahedron Letter，6155(1992))：
                [反应路径7]
当J为低碳烷基时：
                [反应路径8]
当G为硝基时：
在上述反应路径4、5、6、7、8中
E和L如前面所定义，
Hal指卤素，
CAN指硝酸铈铵，
R15和R16表示低碳烷基，
DBU指1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一-7-烯，
TosMIC指甲苯磺酰基甲基异腈，
EDC指1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐，
HOBT指1-羟基苯并三唑水合物，
TEA指三乙胺。
同时，通式(4a)和(4b)的化合物可以从醇胺衍生物按照下列反应路径9制备。
                   [反应路径9]
Figure C0080614900431
在上述反应路径9中，
B、D、E、G和J如前面所定义，
q表示m1+2或n。
也就是，醇胺衍生物在甲苯存在下与邻苯二甲酸酐反应保护胺部分，然后羟基在氢化钠存在下与苄基溴反应得到保护。氨基和羟基都被保护的化合物与肼反应脱去邻苯二甲酸保护基，从而得到其中只有羟基被苄基保护的胺化合物。该胺化合物按照与反应路径1、2或3相同的步骤进行反应，然后将所得化合物与通式(3)的化合物反应并脱保护，得到伯醇化合物。该伯醇化合物与甲磺酰氯反应得到所希望的通式(4a)或(4b)的化合物。
反应条件包括反应物的量、反应温度、反应时间等，在本发明方法中可以由本领域普通技术人员根据具体的反应物很容易地确定。
另外，上述方法中生产的自由碱形式的通式(1)的化合物可以根据本领域熟知的常规方法很容易地转化为盐的形式。
反应完成后，所得产物可以用一般的方法如色谱、重结晶等进一步分离和纯化。
本发明，特别是上面描述的方法，将通过下面的制备例和实施例进行更具体的说明。但是用于制备本发明化合物的方法并不受本说明书中描述的这些方法的限制。也就是说，本发明的化合物可以通过本说明书中公开的或现有文献中已知的方法的选择性结合而容易地制备，这种结合对于本发明所属领域的技术人员来说是普通的知识。
本发明的化合物对于法尼转移酶表现出抑制活性，因此可以有效地用作抗癌试剂。另外，由于对法尼转移酶的抑制活性，通式(1)的化合物可以用作用于再狭窄、动脉粥样硬化或病毒感染的试剂。因此，本发明的另一目的是提供分别用于治疗癌症、再狭窄、动脉粥样硬化和病毒感染的组合物，其含有通式(1)化合物、其药物可接受的盐或异构体作为活性成分并结合有药用可接受的载体。
当本发明的活性化合物用于临床时，优选的是以每天每千克体重1-100mg范围的量使用。总的日剂量可以一次或者分几次使用。但是患者的具体使用剂量可以根据所使用的具体化合物、受治疗者的体重、性别、卫生状况、饮食、施用的时间和方法、排泄速度、试剂的混合比例、所治疗疾病的严重程度等而变化。
本发明的化合物可以以注射剂或口服制剂的形式施用。注射剂，如用于注射的消毒水溶液或油性悬浮液，可以按照已知的方法使用合适的分散剂、润湿剂或悬浮剂来制备。可以用于制备注射剂的溶剂包括水，林格氏流体和等渗氯化钠溶液，也可以使用可方便地用作溶剂或悬浮媒介物的消毒固定油。任何非刺激性的固定油包括单、二甘油酯都可以用于此目的。脂肪酸如油酸也可以用于注射剂。
作为用于口服的固体制剂，可以使用胶囊、片剂、丸剂、粉剂和粒剂等，优选的是胶囊和片剂。为了配制成肠溶衣制剂，片剂和丸剂也是合乎需要的。固体制剂可以通过将本发明的通式(1)的活性化合物与选自由惰性稀释剂如蔗糖、乳糖、淀粉等，润滑剂如硬脂酸镁，崩解剂，和粘合剂所组成的组中的至少一种进行混合而制备。
实施本发明的最好方式
在下列实施例中将更加详细地描述本发明。下列的制备例说明用于制备本发明的最终产物的中间体的合成；下列的实施例说明通过制备例获得的化合物的反应合成最终产物。然而应该理解的是这些制备例和实施例是用来解释本发明的，而不是以任何方式限制本发明的保护范围。
制备例1：
4-(萘-1-基)-1H-吡咯-3-羧酸的制备
1-1)3-(萘-1-基)丙烯酸乙酯的制备
将22.4g(0.10mol)的三乙基膦酰基乙酸酯溶解于500毫升乙腈中，并缓慢地将30.4g(2mol)的1，8-二氮二环[5.4.0]十一碳-7-烯(1，5-5)(DBU)加入其中。将溶解于20毫升四氢呋喃的15.6g(0.10mol)的1-萘甲醛缓慢地加入上述的反应液中，并将所得混合物搅拌8小时。减压除去有机溶剂。将所得的残余物溶解在乙酸乙酯中，用水洗涤两次，用硫酸镁干燥并浓缩。残余物经色谱柱纯化(淋洗液：正己烷/乙酸乙酯＝95/5，v/v)，获得20.3g(0.090mol，产率90％)的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.33(t，3H)，4.10(q，2H)，6.75(q，1H)，7.50(m，3H)，7.73(d，1H)，7.85(m，2H)，8.10(d，1H)，8.21(d，1H)
FAB  227(M+H)
1-2)4-(萘-1-基)-1H-吡咯-3-羧酸乙酯的制备
将5g(18.9mmol)1-1)步骤中制备的化合物和3.68g(18.9mmol)甲苯磺酰甲基异氰化物溶解于100毫升的四氢呋喃中。将溶解于100毫升四氢呋喃的2.55g(22.7mmol)的叔丁醇钾缓慢地加入其中，并将所得的混合物回流30分钟。将100毫升的水加入该反应液中终止反应，并减压除去溶剂。残余物用乙醚提取，用饱和的氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。然后减压除去溶剂，并将残余物经色谱柱纯化(淋洗液：乙酸乙酯/正己烷＝1/3，v/v)，获得3.85g(14.5mmol，产率77％)的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ 1.27(t，3H)，4.07(q，2H)，6.76(s，1H)，7.28-7.47(m，5H)，7.59(s，1H)，7.82(m，2H)，9.99(s，1H)
FAB 266(M+H)
1-3)4-(萘-1-基)-1H-吡咯-3-羧酸的制备
向溶解于50毫升50％的乙醇中的2.64g(10mmol)1-2)步骤制备的化合物中加入2.24g(40mmol)的氢氧化钾，并将所得的混合物回流7小时。在冷却至室温后，将溶液的PH调至4-5，并用乙酸乙酯提取产物。将提取液用硫酸钠干燥，并减压除去溶剂，获得1.62g(8.1mmol，产率81％)的标题化合物。所获得的产物无需纯化，可用于下步反应。
1H NMR(CDCl3)δ 6.60(s，1H)，7.32-7.49(m，5H)，7.54(s，1H)，7.84(m，2H)，9.92(s，1H)
FAB 238(M+H)
制备例2：3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯的制备
将234mg(1mmol)1-3)步骤制备的化合物溶解于2毫升的二甲基甲酰胺中。将230mg(1.2mmol)的EDC，101mg(1mmol)的三乙胺和162mg(1.7mmol)的HOBT加入其中。将所得的混合物于0℃搅拌5分钟。将124mg(1mmol)的N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基胺盐酸盐加入其中，并将该混合物于室温搅拌5小时。减压除去溶剂，并加入10毫升饱和的碳酸钾水溶液和20毫升的乙酸乙酯。有机相用10毫升1N的盐酸水溶液，饱和的氯化钠水溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥，然后浓缩获得246mg(0.79mmol，产率79％)的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.46(s，2H)，2.80-3.40(m，8H)，3.40(s，1H)，6.80(s，1H)，7.00(s，1H)，7.42(m，4H)，7.73(d，1H)，7.81(d，1H)，8.17(d，1H)，10.66(s，1H)
FAB 309(M+H)
制备例3：3-(吗啉-4-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯的制备
将234mg(1mmol)1-3)步骤制备的化合物溶解于2毫升的二甲基甲酰胺中。将230mg(1.2mmol)的EDC和162mg(1.7mmol)的HOBT加入其中。将所得的混合物于0℃搅拌5分钟。将87mg(1mmol)的吗啉加入其中，并将该混合物于室温搅拌5小时。减压除去溶剂，并加入10毫升饱和的碳酸钾水溶液。所得的混合物用乙酸乙酯提取，并用10毫升1N的盐酸水溶液，饱和的氯化钠水溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥，然后浓缩获得243mg(0.8mmol，产率80％)的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.13-3.52(br，8H)，6.54(s，1H)，7.31-7.51(m，5H)，7.53(s，1H)，7.81(m，2H)，9.93(s，1H)
FAB 307(M+H)
制备例4：3-(4-甲基-哌嗪-1基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯的制备
将1-3)步骤制备的化合物与4-甲基-哌嗪反应，反应过程与制备例2相同。获得标题化合物，产率75％。
1H NMR(CDCl3)δ1.15(br，2H)，1.87(br，2H)，1.92(s，3H)，2.96(br，2H)，3.41(br，2H)，6.83(s，1H)，7.09(s，1H)，7.36-7.42(m，4H)，7.73(d，1H)，7.75(d，1H)，8.10(d，1H)，10.52(s，1H)
FAB(M+H)：320
制备例5：1-(3-苄氧丙基)-5-氯甲基-1H-咪唑盐酸盐的制备
5-1)3-羟丙基邻苯二甲酰亚胺的制备
将15.2g(0.2mol)的3-氨基-1-丙醇和29.6g(0.2mol)的邻苯二甲酸酐与500毫升甲苯在迪安-斯达克装置中回流24小时(参见Tetrahedron letter，34，2947，1993)。反应结束后，减压除去溶剂。将残余物溶于300毫升二氯甲烷中，并用100毫升的水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，并减压除去溶剂，获得33.6g(产率80％)的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.57(m，2H)，3.17(t，2H)，3.42(t，2H)，7.68(m，5H)
FAB(M+H)：206
5-2)3-苄氧丙基胺的制备
将20.5g(0.1mol)5-1)步骤制备的化合物溶于40毫升二甲基甲酰胺中，并向其中加入4.4g(0.11mol)的氢化钠(60％)。加入18.9g(0.11mol)的溴化苄，并将所得的混合物反应12小时。反应结束后，除去溶剂。残余物溶于乙酸乙酯中。有机相用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。除去溶剂后，加入200毫升乙醇和12.5g(0.25mol)水合肼，并将所得的混合物回流3小时。反应结束后，减压除去溶剂。将残余物溶于200毫升的二氯甲烷中，有机相用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。加入200毫升的1N的盐酸水溶液，除去有机相。向水相中加入200毫升的二氯甲烷。将所得的溶液用6N的氢氧化钠溶液碱化，分离出有机相，减压除去溶剂，获得8.3g(产率50％)的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.76(m，2H)，2.30(br，2H)，2.83(t，2H)，3.54(t，2H)，4.49(s，2H)，7.32(m，5H)
FAB 166(M+H)
5-3)1-(3-苄氧丙基)-5-羟甲基-1H-咪唑的制备
标题化合物通过对文献描述的方法(参见J.Med.Chem.，33，1312-1329，1990)的改进，由二羟基丙酮二聚体和5-2)步骤制备的化合物制备获得。将4.95g(30mmol)3-苄氧基丙胺，2.97g(16.5mmol)的二羟基丙酮二聚体和3.20g(33mmol)硫氰酸钾加入30毫升异丙醇中。向其中加入6毫升的乙酸，所得的混合物室温反应48小时。反应结束后，除去溶剂。加入100毫升乙酸乙酯，并将混合物用100毫升的水洗涤两次。减压除去溶剂。向残余物中加入30毫升30％的硝酸和6.9mg(0.1mmol)的亚硝酸钠，并搅拌2小时。向该反应混合加入20毫升乙酸乙酯。除去有机相，并将100毫升的乙酸乙酯加入水相中。在用6N的氢氧化钠水溶液将该混合物碱化至PH为12后，分离有机相，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂并将残余物浓缩。将浓缩物经色谱纯化(淋洗液：二氯甲烷/甲醇＝93/7，v/v)，获得2.5g(产率38％)的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.05(m，2H)，3.41(t，2H)，4.10(t，2H)，4.45(s，2H)，4.55(s+br，3H)，6.84(s，1H)，7.32(m，5H)，7.42(s，1H)
FAB 247(M+H)
5-4)1-(3-苄氧基丙基)-5-氯甲基-1H-咪唑盐酸盐的制备
将246mg(1mmol)的5-3)步骤制备的化合物溶于3毫升氯仿中，并于0℃向其中滴加355mg(3mmol)的亚硫酰氯，将所得的溶液搅拌2小时后，减压除去溶剂并除去剩余的盐酸，获得标题化合物，产率为95％。该产物无许需纯化，可以直接用于下步反应。
制备例6：1-[2-(噻吩-2-基)乙基]5-氯甲基-1H-咪唑盐酸盐的制备6-1)1-[2-(噻吩-2-基)乙基]-5-羟甲基-1H-咪唑的制备
标题化合物通过对文献描述的方法(参见J.Med.Chem.，33，1312-1329，1990)的改进，由二羟基丙酮二聚体和2-(噻吩-2-基)乙胺制备获得。将1.37g(10mmol)2-(噻吩-2-基)乙胺，1.08g(6mmol)的二羟基丙酮二聚体和1.15g(11mmol)硫氰酸钾加入10毫升异丙醇中。向其中加入2毫升的乙酸，所得的混合物室温反应48小时。将所得混合物过滤，所得固体用5毫升异丙醇洗涤两次，再用5毫升水洗涤两次。将过滤的固体加入20毫升10％的硝酸水溶液中，并于0℃加入10mg的亚硝酸钠，将该混合物室温反应1小时。该水溶液用10毫升的乙酸乙酯洗涤，碱化并重结晶，获得1.16g(产率49％)的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ3.31(t，2H)，4.25(t，2H)，4.55(s，2H)，6.70(d，1H)，6.90(m，2H)，7.15(d，1H)，7.25(s，1H)
FAB 233(M+H)，C10H12N2OS(M)
6-2)1-[2-(噻吩-2-基)乙基]-5-氯甲基-1H-咪唑盐酸盐的制备
将233mg(1mmol)的6-1)步骤制备的化合物溶于3毫升氯仿中，并于0℃向其中滴加355mg(3mmol)的亚硫酰氯，将所得的反应混合物搅拌2小时后，减压除去溶剂并除去剩余的盐酸，获得标题化合物，产率为95％。该产物无许需纯化，可以直接用于下步反应。
制备例7：1-(呋喃-2-基)甲基-5-氯甲基-1H-咪唑盐酸盐的制备
7-1)1-(呋喃-2-基)甲基-5-羟甲基-1H-咪唑的制备
将0.97g(10mmol)糠胺，1.08g(6mmol)的二羟基丙酮二聚体和1.15g(11mmol)硫氰酸钾加入10毫升异丙醇中。向其中加入2毫升的乙酸，所得的混合物室温反应48小时。将所得混合物过滤，所得固体用5毫升异丙醇洗涤两次，再用5毫升水洗涤两次。将过滤的固体加入20毫升10％的硝酸水溶液中，并于0℃加入10mg的亚硝酸钠，将该混合物室温反应1小时。该水溶液用10毫升的乙酸乙酯洗涤，碱化并重结晶，获得1.07g(产率60％)的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ4.63(s+br，3H)，5.29(s，2H)，6.37(d，1H)，6.40(m，1H)，6.99(s，1H)，7.41(s，1H)，7.65(s，1H)
FAB 179(M+H)，C9H10N2O2(M)
7-2)1-(呋喃-2-基)甲基-5-氯甲基-1H-咪唑盐酸盐的制备
将205mg(1mmol)的7-1)步骤制备的化合物溶于3毫升氯仿中，并于0℃向其中滴加355mg(3mmol)的亚硫酰氯，将所得的反应混合物搅拌2小时后，减压除去溶剂并除去剩余的盐酸，获得标题化合物，产率为95％。该产物无许需纯化，可以直接用于下步反应。
制备例8：1-(1-苄基哌嗪-4-基)-5-氯甲基-1H-咪唑盐酸盐的制备
8-1)1-(1-苄基哌嗪-4-基)-5-羟甲基-1H-咪唑的制备
将3.0g(11.4mmol)4-氨基-1-苄基哌嗪盐酸盐，1.00g(5.7mmol)的二羟基丙酮二聚体和1.8g(18.2mmol)硫氰酸钾加入10毫升异丙醇中。向其中加入2毫升的乙酸，所得的混合物室温反应48小时。将所得混合物过滤，所得固体用5毫升异丙醇洗涤两次，再用5毫升水洗涤两次。将过滤的固体加入20毫升10％的硝酸水溶液中，并冷却至0℃，向其中加入10mg的亚硝酸钠，将该混合物室温反应1小时。该水溶液用10毫升的乙酸乙酯洗涤，碱化并重结晶，获得1.2g(产率38％)的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.94(m，2H)，2.01(m，2H)，2.12(m，2H)，2.97(d，2H)，3.52(s，2H)，4.08(m，1H)，4.54(s，2H)，6.72(s，1H)，7.20-7.31(m，5H)，7.45(s，1H)
FAB 272(M+H)，C16H21N3O(M)
8-2)1-(1-苄基哌嗪-4-基)-5-氯甲基-1H-咪唑盐酸盐的制备
将271mg(1mmol)的8-1)步骤制备的化合物溶于3毫升氯仿中，并于0℃向其中滴加355mg(3mmol)的亚硫酰氯，将所得的溶液搅拌2小时后，减压除去溶剂并除去剩余的盐酸，获得标题化合物，产率为95％。该产物无许需纯化，可以直接用于下步反应。
实施例1：1-[1-(3-苄氧丙基)-1H-咪唑-5-基]甲基-3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(1)的制备
将620mg(2mmol)制备例2获得的化合物溶于20毫升二甲基甲酰胺中，并于0℃向其中加入264mg(6.6mmol)氢化钠(60％)，将所得的混合物搅拌5分钟。将601mg(2.2mmol)制备例5-4)获得的化合物加入其中，并将该混合物室温搅拌3小时。减压除去溶剂，并向其中加入30毫升水。将所得的混合物用100毫升的乙酸乙酯提取两次，并将有机相合并。用无水硫酸钠干燥有机相并浓缩。该浓缩物经色谱柱纯化(淋洗液：二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，获得780mg(产率67％)的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.78(m，2H)，2.40(br，2H)，2.71(br，1H)，2.90-3.30(m，5H)，3.25-3.40(m，3H)，3.99(t，2H)，4.41(s，2H)，4.56(br，1H)，5.09(s，2H)，6.66(s，1H)，7.05(s，1H)，7.13(s，1H)，7.20-7.50(m，9H)，7.62(s，1H)，7.72(d，1H)，7.81(d，1H)，8.05(d，1H)
FAB(M+H)537，C33H36N4O3(M)
实施例2：1-[1-(3-苄氧丙基)-1H-咪唑-5-基]甲基-3-(吗啉-4-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(2)的制备
将620mg(2mmol)制备例3获得的化合物溶于20毫升二甲基甲酰胺中，并于0℃向其中加入264mg(6.6mmol)氢化钠(60％)，将所得的混合物搅拌5分钟。将601mg(2.2mmol)制备例5-4)获得的化合物加入其中，并将该混合物室温搅拌3小时。减压除去溶剂，并向其中加入30毫升水。将所得的混合物用100毫升的乙酸乙酯提取两次，并将有机相合并。用无水硫酸钠干燥有机相并浓缩。该浓缩物经色谱柱纯化(淋洗液：二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，获得810mg(产率75％)的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.79(m，2H)，2.60-3.30(br，8H)，3.36(t，2H)，4.00(t，2H)，4.42(s，2H)，5.11(s，2H)，6.66(s，1H)，7.05(s，1H)，7.13(s，1H)，7.20-7.50(m，9H)，7.62(s，1H)，7.72(d，1H)，7.81(d，1H)，8.05(d，1H)
FAB(M+H)535，C33H34N4O3(M)
实施例3：1-[1-(3-苄氧丙基)-1H-咪唑-5-基]甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(3)的制备
将640mg(2mmol)制备例4获得的化合物溶于20毫升二甲基甲酰胺中，并于0℃向其中加入264mg(6.6mmol)氢化钠(60％)，将所得的混合物搅拌5分钟。将601mg(2.2mmol)制备例5-4)获得的化合物加入其中，并将该混合物室温搅拌3小时。减压除去溶剂，并向其中加入30毫升水。将所得的混合物用100毫升的乙酸乙酯提取两次，并将有机相合并。用无水硫酸钠干燥有机相并浓缩。该浓缩物经色谱柱纯化(淋洗液：二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，获得750mg(产率68％)的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.07(br，2H)，1.76(m，2H)，1.90-2.05(br+s，5H)，3.00(br，1H)，3.10-3.60(br+t，5H)，3.95(t，2H)，4.44(s，2H)，5.07(s，2H)，6.66(d，1H)，7.04(s，1H)，7.13(s，1H)，7.20-7.31(m，6H)，7.32-7.50(m，4H)，7.75(d，1H)，7.80(d，1H)，8.00(d，1H)
FAB(M+H)548，C34H37N5O2(M)
实施例4：3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-4-(萘-1-基)-1-[1-(3-苯氧基丙基)-1H-咪唑-5-基-甲基-1H-吡咯(4)的制备
4-1)1-[1-(3-羟基丙基)-1H-咪唑-5-基]甲基-3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯的制备
将536mg(1mmol)实施例1制备的化合物，20mg的Pd/C(10％)和2.2g(47mmol)的甲酸加入50毫升的甲醇中，并将所得的混合物搅拌96小时(参见：J.Org.Chem.3443，1979)。反应结束后，滤掉固体，并减压除去溶剂。将20毫升的乙酸乙酯加入其中，然后用饱和的碳酸氢钾水溶液洗涤。减压除去溶剂，并将残余物经色谱柱纯化(淋洗液：二氯甲烷/甲醇＝93/7，v/v)，获得313mg(产率70％)的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.33(m，2H)，2.37(s，2H)，2.68(m，1H)，2.85-3.10(m，6H)，3.29(br，1H)，3.51(t，2H)，4.04(t，2H)，5.03(br，1H)，5.12(s，2H)，6.71(s，1H)，7.12(s，1H)，7.20(s，1H)，7.25(d，1H)，7.39(m，3H)，7.72(d，1H)，7.78(m，2H)，7.99(d，1H)
FAB(M+H)447，C26H30N4O3(M)
4-2)3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-1-[1-(3-甲磺酰氧基丙基)-1H-咪唑-5-基]甲基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯的制备
将223mg(0.5mmol)实施例4-1)制备的化合物加入10毫升二氯甲烷溶液中，其中二氯甲烷溶液中溶有55mg(0.55mmol)的三乙胺和63mg(0.55mmol)的甲磺酰氯。将所得的混合物搅拌4小时。向其中加入10毫升的水，并分离有机相。将有机相用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。所得残余物经色谱柱纯化(淋洗液：二氯甲烷/甲醇＝90/10，v/v)，获得60mg(产率60％)的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.95(m，2H)，2.42(s，2H)，2.70(m，1H)，2.85-3.18(m，8H)，3.29(s，1H)，3.45(m，1H)，4.19(m，4H)，5.25(s，2H)，6.80(d，1H)，7.17(s，1H)，7.20-7.60(m，5H)，7.73(d，1H)，7.75(d，1H)，7.99(d，1H)，8.42(br，1H)
FAB(M+H)525，C27H32N4O5S(M)
4-3)3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-4-(萘-1-基)-1-[1-(3-苯氧基丙基)-1H-咪唑-5-基]甲基--1H-吡咯的制备
将4.8mg(0.12mmol)的氢化钠(60％)和10.3mg(0.11mmol)的苯酚加入2毫升的二甲基甲酰胺中。向该混合物中加入52mg(0.1mmol)实施例4-2)制备的化合物，并将所得的混合物于60℃搅拌2小时。减压浓缩除去溶剂。将10毫升的乙酸乙酯加入残余物中，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。将该溶液浓缩，并将残余物经色谱柱纯化((淋洗液：二氯甲烷/甲醇＝93/7，v/v)，获得23mg(产率45％)的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.03(m，2H)，2.40(br，2H)，2.71(br，1H)，2.90-3.22(br，5H)，3.31(br，1H)，3.88(t，2H)，4.18(m，3H)，5.15(s，2H)，6.72(d，1H)，6.78(d，2H)，6.93(t，1H)，7.10(s，1H)，7.21(m，3H)，7.35(s，1H)，7.39(m，3H)，7.74(d，1H)，7.82(d，1H)，8.03(m，2H)
FAB(M+H)523，C32H34N4O3(M)
实施例5：3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-4-(萘-1-基)-1-[1-(3-硫苯氧基丙基)-1H-咪唑-5-基]甲基--1H-吡咯(5)的制备
将4.8mg(0.12mmol)的氢化钠(60％)和12.1mg(0.11mmol)的硫苯酚加入2毫升的二甲基甲酰胺中。向该混合物中加入52mg(0.1mmol)实施例4-2)制备的化合物，并将所得的混合物于60℃搅拌2小时。减压浓缩除去溶剂。将10毫升的乙酸乙酯加入残余物中，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。将该溶液浓缩，并将残余物经色谱柱纯化((淋洗液：二氯甲烷/甲醇＝93/7，v/v)，获得29.6mg(产率55％)的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.88(m，2H)，2.41(br，2H)，2.60-3.20(m，8H)，3.32(br，1H)，4.04(m，3H)，5.13(s，2H)，6.70(s，1H)，7.05-7.60(m，11H)，7.73(d，1H)，7.82(m，2H)，8.03(d，1H)
FAB(M+H)539，C32H34N4O2S(M)
实施例6：3-(吗啉-4-基)羰基-4-(萘-1-基)-1-[1-(3-苯氧基丙基)-1H-咪唑-5-基]甲基-1H-吡咯(6)的制备
按照实施例4相同的过程以90％的产率获得标题化合物，所不同的是用实施例2获得的化合物代替实施例1步骤4-1)获得的化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.25(m，2H)，2.24(m，3H)，2.70-3.35(br，5H)，3.98(t，2H)，4.43(t，2H)，5.29(s，2H)，6.77(m，2H)，6.90(m，1H)，7.15-7.50(m，10H)，7.75(d，1H)，7.79(d，1H)，7.98(d，1H)
FAB(M+H)521，C32H32N4O3(M)
实施例7：3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1-[1-(3-苯氧基丙基)-1H-咪唑-5-基]甲基-1H-吡咯(7)的制备
按照实施例4相同的过程以87％的产率获得标题化合物，所不同的是用实施例3获得的化合物代替实施例1步骤4-1)获得的化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.07(br，2H)，1.70-2.0(br+m+s，6H)，2.49(br，1H)，2.91(br，2H)，3.31(br，2H)，3.81(t，2H)，4.04(t，2H)，5.05(s，2H)，6.70(d，1H)，6.78(m，2H)，6.90(m，1H)，7.11(m，2H)，7.20(m，2H)，7.29(m，1H)，7.37(m，3H)，7.49(s，1H)，7.73(d，1H)，7.80(d，1H)，8.00(d，1H)
FAB(M+H)534，C33H35N5O2(M)
实施例8：3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰-4-(萘-1-基)-1-[1-(3-硫乙氧丙基)-1H-咪唑-5-基]甲基-1H-吡咯(8)的制备
将4.8mg(0.12mmol)的氢化钠(60％)和6.8mg(0.11mmol)的乙硫醇加入2毫升的二甲基甲酰胺中。向该混合物中加入52mg(0.1mmol)实施例4-2)制备的化合物，并将所得的混合物于室温搅拌2小时。减压浓缩除去溶剂。将10毫升的乙酸乙酯加入残余物中，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。将该溶液浓缩，并将残余物经色谱柱纯化(淋洗液：二氯甲烷/甲醇＝93/7，v/v)，获得21mg(产率43％)的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.69(t，3H)，1.87(m，2H)，2.25-2.85(m，7H)，2.90-3.15(m，5H)，3.34(br，1H)，4.03(t，2H)，4.57(br，1H)，5.17(s，2H)，6.76(s，1H)，7.12(s，1H)，7.20(s，1H)，7.37-7.46(m，4H)，7.78(d，1H)，7.84(m，2H)，8.08(d，1H)
FAB(M+H)491.C28H34N4O2S(M)
实施例9：3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰-1-{1-[3-(吗啉-4-基)丙基]-1H-咪唑-5-基]甲基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(9)的制备
将4.8mg(0.12mmol)的氢化钠(60％)和9.6mg(0.11mmol)的吗啉加入2毫升的二甲基甲酰胺中。向该混合物中加入52mg(0.1mmol)实施例4-2)制备的化合物，并将所得的混合物于室温搅拌2小时。减压浓缩除去溶剂。将10毫升的乙酸乙酯加入残余物中，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。将该溶液浓缩，并将残余物经色谱柱纯化(淋洗液：二氯甲烷/甲醇＝93/7，v/v)，获得20mg(产率41％)的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.84(m，2H)，2.30-2.80(m，8H)，2.85-3.40(m，6H)，3.65-3.85(m，6H)，4.00(t，2H)，5.21(s，2H)，6.80(s，1H)，7.10-7.50(m，6H)，7.61(s，1H)，7.75(d，1H)，7.91(d，1H)，8.07(d，1H)
FAB(M+H)516，C30H37N5O3(M)
实施例10：3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰-4-(萘-1-基)-1-{1-[2-(硫苯-2-基)乙基]-1H-咪唑-5-基]甲基-1H-吡咯(10)的制备
按照实施例1相同的过程以71％的产率获得标题化合物，所不同的是用制备例2获得的化合物和制备例6步骤6-2)获得的化合物作为起始物。
1H NMR(CDCl3)δ2.24(br，1H)，2.39(br，2H)，2.71(br，1H)，2.90-3.17(m，6H)，3.29(m，2H)，4.05(t，2H)，4.88(s，2H)，6.61(s，1H)，6.70(d，1H)，6.90(m，1H)，7.04(s，1H)，7.10(s，1H)，7.14(d，1H)，730-7.50(m，5H)，7.73(d，1H)，7.81(d，1H)，8.05(d，1H)
FAB(M+H)499，C29H30N4O2S(M)
实施例11：3-(4-甲基哌嗪-1-基]羰基-4-(萘-1-基)-1-{1-[2-(硫苯-2-基)乙基]-1H-咪唑-5-基]甲基-1H-吡咯(11)的制备
将640mg(2mmol)制备例4获得的化合物溶于20毫升二甲基甲酰胺中，并于0℃加入264mg(6.6mmol)氢化钠(60％)。将所得的混合物搅拌5分钟。向其中加入570mg(2.2mmol)制备例6步骤6-2)获得的化合物，并将该混合物室温搅拌3小时。减压除去溶剂，并加入30毫升水。将所得的混合物用100毫升的乙酸乙酯提取两次，用无水硫酸钠干燥合并的有机相，并浓缩。将浓缩物经色谱柱纯化(淋洗液：二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，获得750mg(产率74％)的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.07(br，2H)，1.80-2.10(s+br，5H)，2.80-3.40(br+t，6H)，4.05(t，2H)，4.90(s，2H)，6.63(s，1H)，6.71(s，1H)，6.87(m，1H)，7.11(m，2H)，7.25(s，1H)，7.31(m，1H)，7.37-7.50(m，4H)，7.68(d，1H)，7.82(d，1H)，8.06(d，1H)
FAB(M+H)510，C30H31N5OS(M)
实施例12：1-[1-(呋喃-2-基)甲基]-1H-咪唑-5-基]甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基]羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(12)的制备
将640mg(2mmol)制备例4获得的化合物溶于20毫升二甲基甲酰胺中，并于0℃加入264mg(6.6mmol)氢化钠(60％)。将所得的混合物搅拌5分钟。向其中加入450mg(2.2mmol)制备例7步骤7-2)获得的化合物，并将该混合物室温搅拌3小时。减压除去溶剂，并加入30毫升水。将所得的混合物用100毫升的乙酸乙酯提取两次，用无水硫酸钠干燥合并的有机相，并浓缩。将浓缩物经色谱柱纯化(淋洗液：二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，获得600mg(产率63％)的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.23(br，2H)，1.90-2.03(s+br，4H)，2.62(br，2H)，3.03(br，2H)，3.37(br，2H)，4.92(s，2H)，5.13(s，2H)，6.22(d，1H)，6.29(d，1H)，7.12(s，1H)，7.15(s，1H)，7.31(m，2H)，7.47(m，3H)，7.67(s，1H)，7.76(d，1H)，7.83(d，1H)，8.03(d，1H)
FAB(M+H)480，C29H29N5O2(M)
实施例13：1-[1-(1-苄基哌嗪-4-基)-1H-咪唑-5-基]甲基-3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(13)的制备
按照实施例1相同的过程以70％的产率获得标题化合物，所不同的是用制备例2获得的化合物和制备例8步骤8-2)获得的化合物作为起始物。
1H NMR(CDCl3)δ1.69(d.2H)，1.92(m，2H)，2.00(t，2H)，2.17(br，1H)，2.37(br，2H)，2.70(br，1H)，2.90-3.15(m，7H)，3.30(s，1H)，3.48(s，2H)，3.72(m，1H)，5.10(s，2H)，6.71(d，1H)，7.07(s，1H)，7.13(s，1H)，7.20-7.31(m，6H)，7.32-7.42(m，3H)，7.64(d，1H)，7.75(d，1H)，7.83(d，1H)，8.00(d，1H)
FAB(M+H)562，C35H39N5O2(M)
实施例14：1-[1-(1-苄基哌嗪-4-基)-1H-咪唑-5-基]甲基-3-(吗啉-4-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(14)的制备
按照实施例1相同的过程以70％的产率获得标题化合物，所不同的是用制备例3获得的化合物和制备例8步骤8-2)获得的化合物作为起始物。
1H NMR(CDCl3)δ1.66(d，2H)，1.89(m，2H)，1.99(m，2H)，2.28(br，2H)，2.70-3.35(br，8H)，3.47(s，2H)，3.71(m，1H)，5.12(s，2H)，6.71(s，1H)，7.14(d，2H)，7.20-7.32(m，6H)，7.33-7.50(m，3H)，7.64(s，1H)，7.77(d，1H)，7.79(d，1H)，7.93(d，1H)
FAB(M+H)560，C35H37N5O2(M)
制备例9：5-氯甲基-2-甲基-1-(3，4-亚甲基二氧基苄基)-1 H-咪唑盐酸盐的制备
9-1)5-羟甲基-1-(3，4-亚甲基二氧基苄基)-1H-咪唑的制备
标题化合物通过对文献描述的方法(参见J.Med.Chem.，33，1312-1329，1990)的改进，由二羟基丙酮二聚体和胡椒胺制备获得。将1.37g(10mmol)胡椒胺，1.08g(6mmol)的二羟基丙酮二聚体和1.15g(11mmol)硫氰酸钾加入10毫升异丙醇中。向其中加入2毫升的乙酸，所得的混合物室温反应48小时。将所得混合物过滤，所得固体用5毫升异丙醇洗涤两次，再用5毫升水洗涤两次。于0℃向该固体滴加12.5毫升10％的硝酸水溶液，并加入10mg的亚硝酸钠，将该混合物室温反应1小时。该水溶液用10毫升的乙酸乙酯洗涤，碱化并重结晶，获得1.16g(产率50％)的固体标题化合物。
1H NMR(DMSO)δ4.34(d，2H)，5.10(s，2H)，5.14(t，1H)，5.99(s，2H)，6.70(d，1H)，6.79(s，2H)，6.88(d，1H)，7.65(s，1H)
FAB 233(M+1)，C12H12N2O3(M)
9-2)5-(叔丁基二甲基甲硅氧甲基)-1-(3，4-亚甲基二氧基苄基)-1H-咪唑的制备
将1.40g(5.65mmol)制备例9-1)获得的化合物溶于20毫升二甲基甲酰胺中，并向其中滴加1.63g(5.94mmol)叔丁基二甲基甲硅烷氯化物。3小时后，减压除去溶剂，并将残余物溶于20毫升的乙酸乙酯中。有机相用20毫升的饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并浓缩。将残余物经色谱柱纯化(淋洗液：二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，获得1.16g(3.35mmol，产率59％)的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.01(s，6H)，0.86(s，9H)，4.53(s，2H)，5.08(s，2H)，5.94(s，2H)，6.59(s，1H)，6.61(d，1H)，6.74(d，1H)，6.92(d，1H)，7.42(s，1H)
FAB 347(M+1)，C18H26N2O3Si(M)
9-3)5-(叔丁基二甲基甲硅氧甲基)-2-甲基-1-(3，4-亚甲基二氧基苄基)-1H-咪唑的制备
将1.14g(3.3mmol)制备例9-2)获得的化合物溶于20毫升四氢呋喃中，并于-78℃用30分钟向其中缓慢地加入1.71毫升(2.5M溶液)正丁基锂。加入457mg(3.6mmol)二甲基硫酸酯，并将所得的混合物搅拌1小时。反应结束后，除去溶剂，并加入15毫升乙酸乙酯和10毫升饱和的碳酸氢钠水溶液。然后分离出有机相，用无水硫酸镁干燥，并浓缩。将残余物降色谱柱纯化(淋洗液：二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，获得448mg(1.24mmol，产率38％)的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.00(s，6H)，0.80(s，9H)，2.23(s，3H)，4.18(s，2H)，5.02(s，2H)，5.85(s，2H)，6.42(m，2H)，6.67(d，1H)，6.78(s，1H)
FAB 361(M+H)，C19H28N2O3Si(M)
9-4)5-(羟甲基)-2-甲基-1-(3，4-亚甲基二氧基苄基)-1H-咪唑的制备
将448mg(1.24mmol)制备例9-3)获得的化合物溶于10毫升四氢呋喃中，将0.96毫升(2.5M溶液)的氟化四丁基铵加入其中，并将所得的混合物搅拌1小时。反应结束后，将溶液浓缩除去溶剂。将残余物降色谱柱纯化(淋洗液：二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，获得190mg(0.77mmol，产率62％)的标题化合物。
1H NMR(CDCl3+CH3OD)δ2.17(s，3H)，3.72(br，1H)，4.36(d，2H)，5.02(s，2H)，5.85(s，2H)，5.36(m，2H)，6.65(d，1H)，6.72(s，1H)
FAB 247(M+H)，C13H14N2O3(M)
9-5)5-氯甲基-2-甲基-1-(3，4-亚甲基二氧基苄基)-1H-咪唑盐酸盐的制备
将190mg(0.77mmol)制备例9-4)步骤制备的化合物溶于3毫升氯仿中，并于0℃向其中滴加181mg(1.54mmol)的亚硫酰氯，将所得的溶液搅拌2小时后，减压除去溶剂，然后除去剩余的盐酸，获得标题化合物，产率为95％。该产物无许需纯化，可以直接用于下步反应。
制备例10：5-氯甲基-1-(3，4-亚甲基二氧基苄基)-1H-咪唑盐酸盐的制备
按照制备例9-5)的相同过程由制备例9-1)获得的化合物反应制备标题化合物1.5g(产率92％)(参见：PCT/KR98/00377)。
制备例11：5-氯甲基-4-甲基-1-(3，4-亚甲基二氧基苄基)-1 H-咪唑盐酸盐的制备
11-1)5-(叔丁基二苯基甲硅氧基甲基)-4-甲基-1H-咪唑的制备
将2.0g(13.5mmol)4-甲基-5-吲哚甲醇盐酸盐和1.95g(14.17mmol)碳酸钾溶于20毫升二甲基甲酰胺中，并向其中滴加3.88g(14.17mmol)叔丁基二苯基甲硅烷氯化物。将所得的混合物搅拌3小时后，减压除去溶剂，并将残余物溶于20毫升的乙酸乙酯中。有机相用20毫升的饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并浓缩。将残余物经色谱柱纯化(淋洗液：二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，获得1.22g(3.44mmol，产率26％)的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.03(s，9H)，2.02(s，3H)，4.66(s，2H)，7.34-7.47(m，7H)，7.62-7.71(m，4H)
FAB 351(M+H)，C21H26N2OSi(M)
11-2)5-(叔丁基二苯基甲硅氧基甲基)-4-甲基-1-(3，4-亚甲基二氧基苄基)-1H-咪唑的制备
将610mg(1.74mmol)制备例11-1)获得的化合物，380mg(1.58mmol)胡椒基溴化物和250mg(1.81mmol)碳酸钾溶于7毫升二甲基甲酰胺中。将所得的混合物搅拌2小时后，减压除去溶剂。将残余物经色谱柱纯化(淋洗液：二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，获得260mg(0.54mmol，产率31％)的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.04(s，9H)，1.96(s，3H)，4.48(s，2H)，5.13(s，2H)，5.89(s，2H)，6.57(m，2H)，6.72(d，1H)，7.30-7.43(m，7H)，7.61-7.70(m，4H)
FAB 485(M+H)，C29H32N2O3Si(M)
11-3)5-(羟甲基)-4-甲基-1-(3，4-亚甲基二氧基苄基)-1H-咪唑的制备
将120mg(0.25mmol)制备例11-2)获得的化合物溶于5毫升四氢呋喃中，将0.2毫升(2.5M溶液)的氟化四丁基铵加入其中，并将所得的混合物搅拌1小时。反应结束后，将溶液浓缩除去溶剂。将残余物溶于10毫升的乙酸乙酯中，并用5毫升的饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并浓缩。将残余物降色谱柱纯化(淋洗液：二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，获得34mg(0.14mmol，产率28％)的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.13(s，3H)，2.45(br，1H)，4.71(s，2H)，5.05(s，2H)，5.93(s，2H)，6.58(m，1H)，6.62(m，1H)，6.74(d，1H)，7.33(s，1H)
FAB 247(M+H)，C13H14N2O3(M)
11-4)5-氯甲基-4-甲基-1-(3，4-亚甲基二氧基苄基)-1H-咪唑盐酸盐的制备
将19mg(0.08mmol)制备例11-3)步骤制备的化合物溶于3毫升氯仿中，并于0℃向其中滴加18mg(0.15mmol)的亚硫酰氯，将所得的溶液搅拌2小时后，减压除去溶剂，然后除去剩余的盐酸，获得标题化合物，产率为90％。该产物无许需纯化，可以直接用于下步反应。
制备例12：5-氯甲基-4-碘-1-(3，4-亚甲基二氧基苄基)-1H-咪唑盐酸盐的制备
12-1)4，5-二碘咪唑的制备
标题化合物通过按照文献描述的方法(参见Naidu，M.S.R.；Bensusan，H.B.；J.Org.Chem.，33，1307，1968)制备获得。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.77(s，1H)
12-2)4，5-二碘-1-(3，4-亚甲基二氧基苄基)-1 H-咪唑的制备
按照制备例11-2)的相同过程由制备例12-1)获得的化合物反应制备标题化合物1.55g(产率60％)
1H NMR(DMSO-d6)δ5.14(s，2H)，6.00(s，2H)，6.66(d，1H)，6.80(s，1H)，6.89(d，1H)，8.04(s，1H)
FAB 455(M+H)，C11H8I2N2O2(M)
12-3)4-碘-1-(3，4-亚甲基二氧基苄基)-5-咪唑甲醛的制备
将1.45g(3.20mmol)制备例12-2)获得的化合物溶于10毫升四氢呋喃中，并向其中加入3.53毫升(1.0M四氢呋喃溶液)乙基镁溴化物。在搅拌下，向该反应液中加入0.49毫升(6.40mmol)二甲基甲酰胺，并将所得的混合物搅拌3小时。减压除去溶剂，并加入10毫升二氯甲烷。有机相用饱和的氯化铵水溶液洗涤。然后分离出有机相，用无水硫酸镁干燥，并浓缩。将残余物用色谱柱纯化(淋洗液：二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，获得800mg(2.23mmol，产率70％)的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ5.38(s，2H)，6.95(s，2H)，6.68-6.90(m，3H)，7.56(s，1H)，9.61(s，1H)
FAB 357(M+H)，C12H9IN2O3(M)
12-4)5-羟甲基-4-碘-1-(3，4-亚甲基二氧基苄基)-1H-咪唑的制备
将360mg(1mmol)制备例12-3)获得的化合物溶于10毫升甲醇中，将45mg(1.2mmol)的硼氢化钠加入其中，并将所得的混合物搅拌1小时。反应结束后，将溶液浓缩除去溶剂。将残余物溶于10毫升二氯甲烷。有机相用饱和的氯化铵水溶液洗涤。然后分离出有机相，用无水硫酸镁干燥，并浓缩。将残余物用色谱柱纯化(淋洗液：二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，获得200mg(0.56mmol，产率58％)的标题化合物。
1H NMR(CH3OD)δ4.47(s，2H)，5.22(s，2H)，5.93(s，2H)，6.70-6.81(m，3H)，7.69(s，1H)
FAB 359(M+H)，C12H11I2N2O3(M)
12-5)5-氯甲基-4-碘-1-(3，4-亚甲基二氧基苄基)-1H-咪唑盐酸盐的制备
将69mg(0.19mmol)制备例12-4)步骤制备的化合物溶于3毫升氯仿中，并于0℃向其中滴加45mg(0.38mmol)的亚硫酰氯，将所得的溶液搅拌2小时后，减压除去溶剂，然后除去剩余的盐酸，获得标题化合物，产率为95％。该产物无许需纯化，可以直接用于下步反应。
制备例13：5-氯甲基-1-(3，4-亚甲基二氧基苄基)-4-硝基-1H-咪唑的制备
13-1)1-(3，4-亚甲基二氧基苄基)-4-硝基-1H-咪唑的制备
将3.39g(30mmol)4-硝基咪唑，6.45g(30mmol)胡椒基溴化物和8.28g(60mmol)碳酸钾溶于100毫升二甲基甲酰胺中。将所得的混合物搅拌6小时后，减压除去溶剂。将残余物溶于100毫升的乙酸乙酯中，并用100毫升的水洗涤两次。将有机相分离出来，并浓缩。将残余物经色谱柱纯化(淋洗液：己烷/乙酸乙酯＝2/1，v/v)，获得6.17g(1.52mmol，产率83％)的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ5.05(s，2H)，6.00(s，2H)，6.68(s，1H)，6.74(d，1H)，6.82(d，1H)，7.46(s，1H)，7.70(s，1H)
FAB 248(M+H)，C11H9N3O4(M)
13-2)1-氯-1-[1-(3，4-亚甲基二氧基苄基)-4-硝基-1H-咪唑-5-基]乙酸叔丁基酯的制备
将3.84g(34.2mmol)叔丁醇钾溶于20毫升四氢呋喃中，并将该混合物冷却至-78℃。将1.69g(6.86mmol)制备例13-1)获得的化合物和1.27g(6.86mmol)的二氯乙酸叔丁基酯溶于10毫升的二甲基甲酰胺中，并将其在30分钟内滴加进上述溶液中。在搅拌5分钟后，将反应液倒入稀盐酸水溶液中，减压除去有机溶剂。将残余物用二氯甲烷提取，有机相用无水硫酸镁干燥，并浓缩。将残余物经色谱柱纯化(淋洗液：二氯甲烷/甲醇＝98/2，v/v)，获得600mg(1.52mmol，产率22％)的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.45(s，9H)，5.15(dd，2H)，5.99(s，2H)，6.54(s，1H)，6.71(s，1H)，6.76(d，1H)，6.81(d，1H)，7.24(s，1H)
FAB 396(M+H)，C17H18ClN3O6(M)
13-3)5-氯甲基-1-(3，4-亚甲基二氧基苄基)-4-硝基-1H-咪唑的制备
将360mg(0.910mmol)制备例13-2)步骤制备的化合物溶于5毫升乙酸中，并将该混合物回流30分钟。将该反应混合物倒入20g冰水中，并用二氯甲烷提取(20毫升×3)。有机相用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂。将残余物经色谱柱纯化(淋洗液：二氯甲烷/甲醇＝99/1，v/v)，获得150mg(0.507mmol，产率56％)的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ4.94(s，2H)，5.17(s，2H)，5.99(s，2H)，6.65(s，1H)，6.72(d，1H)，6.81(d，1H)，7.43(s，1H)
FAB 296(M+H)，C12H10ClN3O4(M)
制备例14：5-氯甲基-1-(2-甲氧基苯乙基)-2-甲基-1H-咪唑盐酸盐的制备
14-1)5-(叔丁基二甲基甲硅氧基甲基)-1-(2-甲氧基苯乙基)-1H-咪唑的制备
将按照制备例9-1相同的过程获得248mg(1.09mmol)5-羟甲基-1-(2-甲氧基苯乙基)-1H-咪唑溶于3毫升二甲基甲酰胺中，并向其中加入170mg(1.13mmol)叔丁基二甲基甲硅烷氯化物。搅拌1小时后，减压除去溶剂，并将残余物经色谱柱纯化(淋洗液：二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，获得248mg(0.72mmol，产率66％)的标题化合物。
1H NM[R(CDCl3)δ0.03(s，6H)，0.86(s，9H)，3.04(t，2H)，3.80(s，3H)，4.17(t，2H)，4.54(s，2H)，6.80-6.95(m，4H)，7.20-735(m，2H)
FAB 347(M+H)，C19H30N2O2Si(M)
14-2)5-(叔丁基二甲基甲硅氧基甲基)-1-(2-甲氧基苯乙基)-2-甲基-1H-咪唑的制备
按照制备例9-3)的相同过程由制备例14-1)获得的化合物反应制备标题化合物80mg(产率50％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.04(s，6H)，0.86(s，9H)，2.19(s，3H)，2.97(t，2H)，3.78(s，3H)，4.05(t，2H)，4.49(s，2H)，6.72-7.00(m，4H)，7.15-7.31(m，1H)
FAB 361(M+H)，C20H32N2O2Si(M)
14-3)5-羟甲基-1-(2-甲氧基苯乙基)-2-甲基-1H-咪唑的制备
按照制备例9-4)的相同过程由制备例14-2)获得的化合物反应制备标题化合物30mg(产率56％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.19(s，3H)，2.99(t，2H)，3.65(br，1H)，3.82(s，3H)，4.09(t，2H)，4.48(s，2H)，6.70(s，1H)，6.83(m，2H)，6.97(d，1H)，7.21(m，1H)
FAB 247(M+H)，C14H18N2O2(M)
14-4)5-氯甲基-1-(2-甲氧基苯乙基)-2-甲基-1 H-咪唑盐酸盐的制备
按照制备例9-5)的相同过程获得标题化合物，产率95％。所得产物无需纯化，可以直接用于下步反应。
制备例15：1-(3-苄氧基丙基)-5-氯甲基-4-甲基-1H-咪唑的制备
15-1)3-苄氧基丙醇的制备
将38.05g(0.50mol)5-1)丙二醇溶于400毫升二甲基甲酰胺中，并将其冷却至0℃。向其中缓慢加入20.0g(0.5mol)的氢化钠(60％分散于矿物油中)。该混合物搅拌10分钟后，缓慢加入溶于100毫升二甲基甲酰胺中的51.31g(0.30mol)的溴化苄。将所得的混合物室温搅拌1小时后，减压除去溶剂。残余物溶于500毫升乙酸乙酯中。有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤(200毫升×3)。分离有机相，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物经色谱纯化，获得33.80g(0.203mol，产率68％)的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.83-1.92(m，2H)，2.31(brs，1H)，3.65(t，2H)，3.77(t，2H)，4.51(s，2H)，7.25-7.37(m，5H)
FAB 167(M+H)，C10H14O2(M)
15-2)3-苄氧基丙基-甲磺酰酯的制备
将33.80g(0.203mol)的15-1)步骤制备的化合物溶于500毫升二氯甲烷中，并将其冷却至0℃。向其中加入24.46g(0.214mol)的甲磺酰氯和21.60g(0.214mol)三乙胺。将所得的反应混合物室温搅拌1小时后，用水洗涤(300毫升×3)。有机相用无水硫酸镁干燥，并浓缩，获得49.40g(0.202mol，产率99.5％)的标题化合物。该产物无许需纯化，可以直接用于下步反应。
1H NMR(CDCl3)δ2.04(m，2H)，2.95(s，3H)，3.57(t，2H)，4.36(t，2H)，4.51(s，2H)，7.25-7.37(m，5H)
FAB 245(M+H)，C11H16O4S(M)
15-3)5-(叔丁基二甲基甲硅氧基甲基)-4-甲基咪唑的制备
将13.0g(87.5mmol)4-甲基-5-咪唑甲醇盐酸盐，13.5g(89.6mmol)叔丁基二甲基硅烷氯化物和14.5g(105mmol)碳酸钾溶于200毫升二甲基甲酰胺中。将所得的混合物搅拌3天。减压除去二甲基甲酰胺，然后向残余物中加入500毫升乙酸乙酯，并用氯化钠水溶液洗涤(200毫升×3)。将有机相用无水硫酸镁干燥，并浓缩，获得5.4g(23.9mmol，产率27％)的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.07(s，6H)，0.89(s，9H)，2.21(s，3H)，4.65(s，2H)，7.47(s，1H)
15-4)1-(3-苄氧基丙基)-5-(叔丁基二甲基甲硅氧基甲基)-4-甲基-1H-咪唑的制备
将3.10g(13.7mmol)的15-3)步骤制备的化合物溶于20二甲基甲酰胺中，并将其冷却至0℃。向其中缓慢加入0.66g(16.5mmol)的氢化钠(60％分散于矿物油中)。该混合物搅拌5分钟后，缓慢加入3.35g(13.7mmol)制备例15-2)获得的3-苄氧基丙基-甲磺酰酯。将所得的混合物室温搅拌2小时后，减压除去二甲基甲酰胺。残余物溶于200毫升乙酸乙酯中。有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤(100毫升×3)。分离有机相，并用无水硫酸镁干燥，并浓缩。并将残余物经色谱纯化(淋洗液：二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，分别获得2.00g(5.34mmol，产率39％)的1-(3-苄氧基丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基甲基)-2-甲基-1H-咪唑和1.34g(3.58mmol，产率26％)的1-(3-苄氧基丙基)-5-(叔丁基二甲基甲硅氧基甲基)-4-甲基-1H-咪唑。
1-(3-苄氧基丙基)-5-(叔丁基二甲基甲硅氧基甲基)-4-甲基-1H-咪唑
1H NMR(CDCl3)δ0.03(s，6H)，0.88(s，9H)，2.05(m，2H)，2.19(s，3H)，3.43(t，2H)，4.06(t，2H)，4.48(s，2H)，4.58(s，2H)，7.28-7.34(m，6H)
FAB 375(M+H)，C21H34N2O2Si(M)
1-(3-苄氧基丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基甲基)-2-甲基-1H-咪唑
1H NMR(CDCl3)δ0.08(s，6H)，0.90(s，9H)，1.96(m，2H)，2.20(s，3H)，3.42(t，2H)，3.93(t，2H)，4.48(s，2H)，4.63(s，2H)，7.28-7.35(m，6H)
15-5)1-(3-苄氧基丙基)-5-(羟基甲基)-4-甲基-1H-咪唑
将1.20g(3.20mmol)制备例15-4)制备的化合物溶于10毫升四氢呋喃中，并加入6.4毫升(1M四氢呋喃溶液)四丁基氟化铵。将所得的混合物室温搅拌3小时后，将溶剂减压除去。加入50毫升水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机相用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物经柱色谱纯化((淋洗液：二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，获得650mg(2.50mmol，产率78％)的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.02(m，2H)，2.07(s，3H)，3.41(t，2H)，4.04(t，2H)，4.45(s，2H)，4.51(s，2H)，7.29-7.33(m，6H)
FAB 261(M+H)，C15H20N2O2(M)
15-6)1-(3-苄氧基丙基)-5-(氯甲基)-4-甲基-1H-咪唑
将650mg(2.50mmol)制备例15-5)制备的化合物溶于10毫升氯仿中，并冷却至0℃。向其中加入450mg(3.78mmol)亚硫酰氯。将所得的混合物室温搅拌2小时后，将有机溶剂和剩余的亚硫酰氯减压除去，获得780mg(2.47mmol，产率99％)的标题化合物。该产物无需纯化可以直接用于下步反应。
1H NMR(CDCl3)δ2.24(m，2H)，2.43(s，3H)，3.52(t，2H)，4.36(t，2H)，4.47(s，2H)，4.52(s，2H)，7.25-7.43(m，5H)，9.18(s，1H)
制备例16：1-[3-(2-氯苄氧基)丙基-5-氯甲基-4-甲基-1H-咪唑的制备
16-1)3-(2-氯苄氧基)丙醇的制备
将3.7g(49mmol)1，3-丙二醇溶解在50ml二甲基甲酰胺中并冷却至0℃。向其中加入2g(50mmol)分散在矿物油中的60％氢化钠。将混合物搅拌10分钟后，缓慢加入溶解在10ml二甲基甲酰胺中的10g(49mmol)二氯苄基溴化物。室温下搅拌1小时后，减压下除去二甲基甲酰胺，向残余物中加入100ml乙酸乙酯，有机相用饱和氯化钠水溶液(100ml×3)洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥并浓缩。所得残余物进行柱色谱分离(淋洗液：正己烷/乙酸乙酯＝4/l，v/v)，得到3.52g(产率35.8％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.91(m，2H)，3.75(m，2H)，3.81(t，2H)，4.62(s，2H)，7.20-7.29(m，2H)，7.34(t，1H)，7.43(t，1H)
FAB 201(M+H)，C10H13ClO2(M)
16-2)3-(2-氯苄氧基)丙基甲磺酸酯的制备
将3.52g(17.5mmol)制备例16-1)中制备的化合物溶解在100ml二氯甲烷中并冷却至0℃。向其中加入1.63ml(21mmol)甲磺酰氯和4.9ml(35mmol)三乙胺。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后用水(100ml×3)洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥并浓缩，得到4.51g(产率92.5％)标题化合物。所得产物不需纯化直接在下一步反应中使用。
1H NMR(CDCl3)δ2.08(m，2H)，2.98(s，3H)，3.66(t，2H)，4.38(t，2H)，4.60(s，2H)，7.20-7.29(m，2H)，7.34(t，1H)，7.43(t，1H)
FAB 279(M+H)，C11H15ClO4S(M)
16-3)5-(叔丁基二甲基硅氧甲基)-1-[3-(2-氯苄氧基)丙基]-4-甲基-1H-咪唑的制备
将3.0g(13mmol)制备例15-3)中制备的化合物溶解在50ml二甲基甲酰胺中并冷却至0℃。向其中缓慢加入1.0g(25mmol)分散在矿物油中的60％氢化钠。将混合物搅拌5分钟后，缓慢加入4.51g(16.2mmol)制备例16-2)中制备的化合物。室温下搅拌2小时后，减压下除去二甲基甲酰胺，加入100ml乙酸乙酯，有机相用饱和氯化钠水溶液(100ml×3)洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥并浓缩。所得残余物进行柱色谱分离(淋洗液：二氯甲烷/甲醇＝98/2，v/v)，分别得到1.9g(4.6mmol，产率35％)标题化合物和1.5g(3.7mmol，产率28％)1-[3-(2-氯苄氧基)丙基]-3-(叔丁基二甲基硅氧甲基)-2-甲基-1H-咪唑。
1H NMR(CDCl3)δ0.03(s，6H)，0.86(s，9H)，2.09(m.2H)，2.18(s，3H)，3.51(t，2H)，4.08(t，2H)，4.57(s，2H)，4.59(s，2H)，7.20-7.29(m，2H)，7.32(s，1H)，7.34(t，1H)，7.43(t，1H)
FAB 410(M+H)，C21H33ClN2O2Si(M)
16-4)1-[3-(2-氯苄氧基)丙基]-5-(羟甲基)-4-甲基-1H-咪唑的制备
向溶解在100ml四氢呋喃中的1.9g(4.6mmol)制备例16-3)中制备的化合物中加入5.0ml(1M四氢呋喃溶液)四丁基氟化铵。将所得混合物在室温下搅拌3小时后，减压下除去溶剂。加入100ml水，粗产物用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。有机相用无水硫酸镁干燥并浓缩。所得残余物进行柱色谱分离(淋洗液：二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，得到640mg(2.2mmol，产率47％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.00(s，3H)，2.02(m.2H)，3.42(t，2H)，4.03(t，2H)，4.46(s，2H)，4.48(s，2H)，7.10-7.20(m，2H)，7.19(s，1H)，7.25(t，1H)，7.35(t，1H)
FAB 295(M+H)，C15H19ClN2O2(M)
16-5)1-[3-(2-氯苄氧基)丙基]-5-氯甲基-4-甲基-1 H-咪唑的制备
将640mg(2.2mmol)制备例16-4)中制备的化合物溶解在40ml氯仿中并冷却至0℃。加入0.32ml(4.3mmol)亚硫酰氯。将混合物在室温下搅拌2小时后，减压下除去溶剂和剩余的亚硫酰氯，得到740mg(2.1mmol，产率98％)标题化合物。所得产物不需纯化直接在下一步反应中使用。
1H NMR(CDCl3)δ2.27(m，2H)，2.44(s，3H)，3.60(t，2H)，4.38(t，2H)，4.55(s，2H)，4.58(s，2H)，7.24-7.32(m，2H)，7.37(m，2H)，9.04(s，1H)
制备例17：5-氯甲基-1-[3-乙氧基丙基]-4-甲基-1H-咪唑的制备
17-1)3-乙氧基丙基-1-甲基磺酸酯的制备
将950mg(9.1mmol)3-乙氧基丙醇溶解在100ml二氯甲烷中并冷却至0℃。向其中加入0.86ml(11mmol)甲磺酰氯，接着加入1.9ml(14mmol)三乙胺。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后用水(100ml×3)洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥并浓缩，得到1.3g(产率78％)标题化合物。所得产物不需纯化直接在下一步反应中使用。
1H NMR(CDCl3)δ1.14(t，3H)，1.77(m，2H)，2.97(s，3H)，3.44(q，2H)，3.55(t，2H)，4.38(t，2H)
FAB 183(M+H)，C6H14O4S(M)
17-2)5-(叔丁基二甲基硅氧甲基)-1-[3-乙氧基丙基]-4-甲基-1H-咪唑的制备
将1.24g(5.5mmol)制备例15-3)中制备的化合物溶解在50ml二甲基甲酰胺中并冷却至0℃。向其中缓慢加入420mg(10.5mmol)分散在矿物油中的60％氢化钠。将混合物搅拌5分钟后，缓慢加入1.3g(7.1mmol)制备例17-1)中制备的化合物。室温下搅拌2小时后，减压下除去二甲基甲酰胺，加入100ml乙酸乙酯，有机相用饱和氯化钠水溶液(100ml×3)洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥并浓缩。所得残余物进行柱色谱分离(淋洗液：二氯甲烷/甲醇＝98/2，v/v)，分别得到350mg(1.1mmol，产率20％)标题化合物和320mg(1.0mmol，产率18％)1-[3-乙氧基丙基]-3-(叔丁基二甲基硅氧甲基)-2-甲基-1H-咪唑。
1H NMR(CDCl3)δ0.04(s，6H)，0.87(s，9H)，1.19(t，3H)，2.01(m，2H)，2.19(s，3H)，3.35(t，2H)，3.44(q，2H)，4.04(t，2H)，4.59(s，2H)，7.34(s，1H)
FAB 313(M+H)，C16H32N2O2Si(M)
17-3)1-[3-乙氧基丙基]-5-(羟甲基)-4-甲基-1H-咪唑的制备
向溶解在60ml四氢呋喃中的350mg(1.1mmol)制备例17-2)中制备的化合物中加入1.2ml(1M四氢呋喃溶液)四丁基氟化铵。将所得混合物在室温下搅拌3小时后，减压下除去溶剂。加入100ml饱和碳酸氢钠水溶液，粗产物用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。有机相用无水硫酸镁干燥并浓缩。所得残余物进行柱色谱分离(淋洗液：二氯甲烷/甲醇＝98/2，v/v)，得到110mg(0.55mmol，产率50％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.18(t，3H)，2.03(m，2H)，2.19(s，3H)，3.36(t，2H)，3.44(q，2H)，4.07(t，2H)，4.57(s，2H)，7.39(s，1H)
FAB 199(M+H)，C10H18N2O2(M)
17-4)5-氯甲基-1-[3-乙氧基丙基]-4-甲基-1H-咪唑的制备
室温下向溶解在40ml氯仿中的110mg(0.55mmol)制备例17-3)中制备的化合物中加入0.1ml(1.4mmol)亚硫酰氯。将混合物在室温下搅拌2小时后，减压下除去有机溶剂和剩余的亚硫酰氯，得到130mg(0.53mmol，产率96％)标题化合物。所得产物不需纯化直接在下一步反应中使用。
1H NMR(CDCl3)δ1.57(t，3H)，2.20(bm，2H)，2.45(s，3H)，3.37-3.56(t&q，4H)，4.38(brt，2H)，4.61(s，2H)，9.36(s，1H)
制备例18：3-甲氧基羰基-2-甲基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯的制备
将0.69g(5.9mmol)3-氧代丁酸甲酯和1.08g(5.9mmol)1-[(E)-2-硝基乙烯基]萘加入到2.37ml 0.5M的甲醇钠的甲醇溶液中，将所得混合物在0℃下搅拌2小时。将反应溶液用10ml冷甲醇稀释，通入氨气。在0℃和搅拌下进行反应12小时。反应完成后，减压下除去溶剂，残余物进行柱色谱分离(淋洗液：乙酸乙酯/己烷＝90/10，v/v；乙酸乙酯/己烷＝70/30，v/v)，得到936mg(3.53mmol，产率59％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.49(s，3H)，3.36(s，3H)，6.44(d，1H)，7.28-7.57(m，4H)，7.75-7.95(m，3H)，8.66(s，1H)
FAB 266(M+H)，C17H15NO2(M)
制备例19：2-乙硫基-3-乙氧基羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯的制备
19-1)乙基[(4-甲基苯基)磺酰基]甲基碳酰氯亚氨硫代酸的制备
将6.22g(100mmol)乙硫醇和200mg三乙胺溶解在30ml四氯化碳中并冷却至0℃。向上述混合物中缓慢加入13.35g(100mmol)磺酰氯。将反应混合物搅拌30分钟，除去溶剂。将所得残余物溶解在15ml四氢呋喃中。向上述混合物中加入溶于15ml四氢呋喃中的23.4g(120mmol)TosMIC。搅拌反应2小时。除去溶剂，得到28g(产率96％)标题化合物。
FAB(M+H)292
19-2)2-乙硫基-3-乙氧基羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯的制备
将370mg(1.27mmol)制备例19-1)中制备的化合物和288mg(0.85mmol)制备例1-1)中制备的化合物溶解在2ml四氢呋喃中。向上述混合物中加入170mg(1.7mmol)氢氧化铝和190mg(3.4mmol)氢氧化钾，然后在搅拌下反应4小时。除去溶剂，向所得残余物中加入10ml乙酸乙酯和10ml饱和碳酸氢钠水溶液。分离出有机相并用无水硫酸镁干燥。减压下除去溶剂，残余物进行柱色谱分离(淋洗液：己烷/乙酸乙酯＝70/30，v/v)，得到69g(0.21mmol，产率25％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.07(t，3H)，1.23(t，3H)，3.00(q，2H)，4.09(q，2H)，7.10-7.45(m，5H)，7.60-8.05(m，4H)
FAB 326(M+H)，C19H19NO2S(M)
制备例20：1-羟基哌嗪二盐酸盐的制备
按照文献(参见：J.Heterocyclic Chem.，1989，26，393)中描述的方法通过将1-甲酰基哌嗪反应得到标题化合物。
实施例15：1-[2-甲基-1-(3，4-亚甲基二氧苄基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(15)的制备
将320mg(1mmol)制备例4中制备的化合物溶解在5ml二甲基甲酰胺中并冷却至0℃。向其中加入80mg(2mmol)分散在矿物油中的60％氢化钠。10分钟后，加入300mg(1.1mmol)制备例9-5)中制备的化合物，并将混合物在室温下搅拌2小时。减压下除去溶剂，将残余物溶解在20ml乙酸乙酯中，有机相用氯化钠水溶液洗涤。有机相浓缩并进行柱色谱分离(淋洗液：二氯甲烷/甲醇＝93/7，v/v)，得到411mg(0.75mmol，产率75％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.07(br，2H)，1.70-2.10(br+s，5H)，2.33(s，3H)，2.88(br，2H)，3.30(br，1H)，4.88(s，2H)，4.93(s，2H)，5.88(s，2H)，6.31(s，1H)，6.33(d，1H)，6.65(d，1H)，6.69(d，1H)，7.04(d，1H)，7.10(s，1H)，7.25(s，1H)，7.29(d，1H)，7.38-7.50(m，3H)，7.74(d，1H)，7.82(d，1H)，7.97(d，1H)
FAB  548(M+H).C33H33N5O3(M)
实施例16：1-[4-甲基-1-(3，4-亚甲基二氧苄基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(16)的制备
按照实施例15的相同方法将320mg(1mmol)制备例4中制备的化合物与300mg(1.1mmol)制备例11中制备的化合物反应，得到270mg(0.5mmol，产率50％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.11(br，1H)，1.70-1.90(br，4H)，1.89(s，3H)，2.34(s，3H)，2.97(br，2H)，3.31(br，1H)，4.87(s，2H)，4.94(s，2H)，5.89(s，2H)，6.44(s，1H)，6.51(d，1H)，6.58(d，1H)，6.72(d，1H)，7.01(m，1H)，7.31(d，1H)，7.40-7.49(m，3H)，7.51(s，1H)，7.76(d，1H)，7.84(d，1H)，8.00(d，1H)
FAB 548(M+H).C33H33N5O3(M)
实施例17：1-[2-氨基-1-(3，4-亚甲基二氧苄基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(17)的制备
17-1)1-[1-(3，4-亚甲基二氧苄基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯的制备
向640mg(2mmol)制备例4中制备的化合物在20ml二甲基甲酰胺中的溶液中缓慢加入264mg(6.6mmol)分散在矿物油中的60％氢化钠，将混合物搅拌10分钟。在0℃下向上述混合物中缓慢加入500mg(2.2mmol)制备例10中制备的化合物，然后反应3小时。真空除去溶剂后，向残余物中加入30ml水和100ml乙酸乙酯。搅拌所得混合物，收集有机相并用无水硫酸钠干燥。减压下除去有机溶剂，所得残余物进行柱色谱分离(淋洗液：二氯甲烷/甲醇＝90/10，v/v)，得到730mg(1.36mmol，产率67％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.09(br，2H)，1.70-2.00(br+s，5H)，2.90(br，2H)，3.30(br，2H)，4.89(s，2H)，4.95(s，2H)，5.89(s，2H)，6.43(s，1H)，6.51(d，1H)，6.63(d，1H)，6.71(d，1H)，7.04(d，1H)，7.20(s，1H)，7.31(d，1H)，7.30-7.44(m，3H)，7.55(s，1H)，7.78(d，1H)，7.83(d，1H)，8.01(d，1H)
FAB 534(M+H)
17-2)1-[2-叠氮基-1-(3，4-亚甲基二氧苄基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(17)的制备
将1.00g(1.87mmol)制备例17-1)中制备的化合物溶解在40ml四氢呋喃中。在氮气氛下将混合物冷却至-78℃，并缓慢加入0.83ml(2.5M己烷溶液)正丁基锂。搅拌10分钟后，加入溶解在10ml四氢呋喃中的480mg(2.43mmol)TosMIC，将反应混合物加热至室温。加入1ml水淬灭反应，减压下除去有机溶剂。向残余物中加入20ml水，粗产物用乙酸乙酯(20ml×3)萃取。有机相用无水硫酸镁干燥，减压下除去有机溶剂。所得残余物进行柱色谱分离(淋洗液：二氯甲烷/甲醇＝98/2，v/v)，得到330mg(0.574mmol，产率31％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.10(brs，2H)，1.82(brs，2H)，1.87(s，3H)，2.93(brs，2H)，3.33(brs，2H)，4.74(s，2H)，4.89(s，2H)，5.90(s，2H)，6.48(s，1H)，6.49(d，1H)，6.65(s，1H)，6.71(d，1H)，7.04(s，1H)，7.05(d，1H)，7.32(d，1H)，7.40-7.48(m，3H)，7.77(d，1H)，7.83(d，1H)，7.99(d，1H)
FAB 577(M+H)，C32H32N8O3(M)
17-3)1-[2-氨基-1-(3，4-亚甲基二氧苄基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(17)的制备
将32mg(0.057mmol)实施例l7-2)中制备的化合物溶解在3ml甲醇中。加入5mg Pd/C，将所得混合物在氢气氛下搅拌30分钟。将溶液用C矿过滤并浓缩，得到28mg(0.051mmol，产率89％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ1.04(brs，2H)，1.72(brs，2H)，1.80(s，3H)，2.92(brs，2H)，3.23(brs，2H)，4.51(brs，2H)，4.74(s，2H)，4.87(s，2H)，5.80(s，2H)，6.35(s，1H)，6.40(d，1H)，6.61(d，1H)，6.66(s，1H)，6.75(s，1H)，7.01(s，1H)，7.21(d，1H)，7.30-7.48(m，3H)，7.69(d，1H)，7.75(d，1H)，7.89(d，1H)
FAB 549(M+H).C32H32N6O3(M)
实施例18和19：1-[1-(3，4-亚甲基二氧苄基)-2-甲硫基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(18)和1-[1-(3，4-亚甲基二氧苄基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-2-甲硫基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(19)的制备
将5.05g(9.46mmol)实施例17-1)中制备的化合物溶解在100ml四氢呋喃中。在氮气氛下将混合物冷却至-78℃，并缓慢加入4.2ml(2.5M己烷溶液)正丁基锂。搅拌10分钟后，加入溶解在10ml四氢呋喃中的1.34g(14.2mmol)二甲基二硫化物，将反应混合物加热至室温。加入1ml水淬灭反应，减压下除去有机溶剂。向残余物中加入20ml水，粗产物用乙酸乙酯(20ml×3)萃取。有机相用无水硫酸镁干燥，减压下除去溶剂。所得残余物进行柱色谱分离(淋洗液：二氯甲烷/甲醇＝98/2，v/v)，得到2.05g(3.54mmol，产率37％)1-[1-(3，4-亚甲基二氧苄基)-2-甲硫基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯和210mg(0.36mmol，产率4％)1-[1-(3，4-亚甲基二氧苄基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-2-甲硫基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯。
1-[1-(3，4-亚甲基二氧苄基)-2-甲硫基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(18)
1H NMR(CDCl3)δ1.10(brs，2H)，1.82(brs，2H)，1.87(s，3H)，2.62(s，3H)，2.90(brs，2H)，3.34(brs，2H)，4.93(s，4H)，5.90(s，2H)，6.44(s，1H)，6.46(d，1H)，6.65(s，1H)，6.70(d，1H)，7.05(s，1H)，7.22(s，1H)，7.32(d，1H)，7.40-7.53(m，3H)，7.77(s，1H)，7.82(d，1H)，8.00(d，1H)
FAB 580(M+H).C33H33N5O3S(M)
1-[1-(3，4-亚甲基二氧苄基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-2-甲硫基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(19)
1H NMR(CDCl3)δ0.61(brs，1H)，1.46(brs，1H)，1.74(brs，1H)，1.88(s，3H)，2.22(brs，1H)，2.34(s，3H)，2.86(brs，1H)，2.94(brs，1H)，3.28(brs，1H)，3.59(brs，1H)，5.01(d，2H)，5.28(dd，2H)，5.88(s，2H)，6.44(s，1H)，6.50(d，1H)，6.70(d，1H)，6.77(s，1H)，7.15(s，1H)，7.32(d，1H)，7.38-7.48(m，3H)，7.55(s，1H)，7.76(d，1H)，7.82(d，1H)，7.99(d，1H)
FAB 580(M+H).C33H33N5O3S(M)
实施例20：1-[4-碘-1-(3，4-亚甲基二氧苄基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(20)的制备
按照实施例15的相同方法将制备例4中制备的化合物与制备例12-5)中制备的化合物反应，得到56mg(产率65％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.09(br，2H)，1.75-2.00(br+s，5H)，2.90(br，2H)，3.33(br，2H)，4.94(s，2H)，4.97(s，2H)，5.90(s，2H)，6.41(s，1H)，6.50(s，1H)，6.66(d，1H)，6.72(d，1H)，7.07(s，1H)，7.32(d，1H)，7.40-7.50(m，3H)，7.53(s，1H)，7.76(d，1H)，7.84(d，1H)，8.02(d，1H)
FAB 660(M+H).C32H30IN5O3(M)
实施例21：1-[1-(3，4-亚甲基二氧苄基)-4-硝基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(21)的制备
将162mg(0.507mmol)制备例4中制备的化合物溶解在5ml二甲基甲酰胺中并冷却至0℃。向其中加入70mg(1.75mmol)分散在矿物油中的60％氢化钠。搅拌10分钟后，加入150mg(0.507mmol)制备例5-3)中制备的化合物。室温下搅拌2小时后，除去溶剂，所得残余物进行柱色谱分离(淋洗液：二氯甲烷/甲醇＝97/3，v/v)，得到60mg(0.104mmol，产率20％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.12(brs，2H)，1.83(brs，2H)，1.88(s，3H)，2.91(brs，2H)，3.33(brs，2H)，5.01(s，2H)，5.49(s，2H)，5.93(s，2H)，6.47(s，1H)，6.55(d，1H)，6.75(d，1H)，6.75(s，1H)，7.12(s，1H)，7.33(d，1H)，7.40-7.55(m，4H)，7.78(d，1H)，7.83(d，1H)，8.00(d，1H)
FAB 579(M+H).C32H30N6O3(M)
实施例22：1-[4-氨基-1-(3，4-亚甲基二氧苄基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(22)的制备
向溶解在2ml乙醇中的25mg(0.043mmol)实施例21中制备的化合物中加入4mg 10％的Pd/C，将所得混合物在氢气氛(55-60psi)下搅拌3小时。将反应混合物用C矿过滤并浓缩，得到15mg(0.027mmol，产率63％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.12(brs，2H)，1.84(brs，2H)，1.89(s，3H)，2.99(brs，2H)，3.35(brs，2H)，4.84(s，2H)，4.89(s，2H)，5.88(s，2H)，6.48(s，1H)，6.53(d，1H)，6.60(d，1H)，6.71(s，1H)，7.03(s，1H)，7.26(d，1H)，7.30(d，1H)，7.40-7.55(m，3H)，7.77(d，1H)，7.82(d，1H)，8.01(d，1H)
FAB 549(M+H).C32H32N6O3(M)
实施例23：3-(4-甲氧基哌嗪-1-基)羰基-1-[4-甲基-1-(3，4-亚甲基二氧苄基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(23)的制备
23-1)3-乙氧基羰基-1-[4-甲基-1-(3，4-亚甲基二氧苄基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-1H-吡咯的制备
将430mg(1.62mmol)制备例1-2)中制备的化合物溶解在30ml二甲基甲酰胺中并冷却至0℃。向其中加入200mg(5.00mmol)分散在矿物油中的60％氢化钠。将混合物搅拌5分钟后，缓慢加入510mg(1.69mmol)制备例11-4)中制备的化合物。室温下搅拌2小时后，减压下除去二甲基甲酰胺。向残余物中加入200ml乙酸乙酯，有机相用饱和氯化钠水溶液(100ml×3)洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥并浓缩。所得残余物进行柱色谱分离(淋洗液：二氯甲烷/甲醇＝98/2，v/v)，得到672mg(1.36mmol，产率84％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.67(t，3H)，2.32(s，3H)，3.85(q，2H)，4.85(s，2H)，4.91(s，2H)，5.88(s，2H)，6.43(s，1H)，6.49-6.60(s&d，2H)，6.72(d，1H)，7.20(d，1H)，7.30-7.46(m，4H)，7.51(s，1H)，7.73(d，1H)，7.78(d，1H)，7.82(d，1H)
FAB 480(M+H)，C29H25N3O4(M)
23-2)3-羟基羰基-1-[4-甲基-1-(3，4-亚甲基二氧苄基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-1H-吡咯的制备
向550mg(1.1mmol)溶解在乙醇/水(50ml/50ml)混合物中的实施例23-1)中制备的化合物中加入185mg(3.3mmol)氢氧化钾。加热回流8小时后，减压下除去乙醇。用6N盐酸将溶液的pH调整至7-8，粗产物用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。有机相用无水硫酸镁干燥并浓缩。所得残余物进行柱色谱分离(淋洗液：二氯甲烷/甲醇＝93/7，v/v)，得到370mg(0.79mmol，产率72％)标题化合物。
1H NMR(DMSO)2.26(s，3H)，5.22(s，2H)，5.31(s，2H)，5.91(s，2H)，6.60-6.70(m，3H)，6.80(d，2H)，7.23(d，1H)，7.29(s，1H)，7.31-7.49(m，2H)，7.64(d，1H)，7.81(d，1H)，7.89(d，1H)，8.44(brs，1H)
FAB 452(M+H)，C27H21N3O4(M)
23-3)3-(4-羟基哌嗪-1-基)羰基-1-[4-甲基-1-(3，4-亚甲基二氧苄基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-1H-吡咯的制备
将90mg(0.20mmol)实施例23-2)中制备的化合物溶解在30ml二甲基甲酰胺中。向其中依次加入42mg(0.24mmol)制备例20中制备的化合物，0.084ml(0.60mmol)三乙胺，57mg(0.30mmol)EDC和40mg(0.30mmol)HOBT。搅拌8小时后，减压下除去二甲基甲酰胺，向残余物中加入150ml乙酸乙酯。有机相用饱和氯化钠水溶液(100ml×3)洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥并浓缩。所得残余物进行柱色谱分离(淋洗液：二氯甲烷/甲醇＝93/7，v/v)，得到59mg(0.11mmol，产率55％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.25(brs，2H)，1.72(brs，2H)，2.33(s，3H)，2.45-2.85(brs，4H)，4.88(s，2H)，4.94(s，2H)，5.90(s，2H)，6.45(s，1H)，6.51(d，1H)，6.59(s，1H)，6.71(d，1H)，7.04(s，1H)，7.19-7.56(m，5H)，7.81(d，1H)，7.86(d，1H)，8.00(d，1H)
FAB 536(M+H)，C31H29N5O4(M)
23-4)3-(4-甲氧基哌嗪-1-基)羰基-1-[4-甲基-1-(3，4-亚甲基二氧苄基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-1H-吡咯的制备
将56mg(0.11mmol)实施例23-3)中制备的化合物，31mg(0.22mmol)碘甲烷和23mg(0.44mmol)氢氧化钾加入到3ml二甲亚砜中并搅拌1小时。加入15ml乙酸乙酯，有机相用10ml水和10ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，减压下除去溶剂。所得残余物进行柱色谱分离(淋洗液：二氯甲烷/甲醇＝93/7，v/v)，得到11mg(0.02mmol，产率19％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.24(br，2H)，1.68(br，4H)，2.33(s，3H)，2.59(br，2H)，3.26(s，3H)，4.81(s，2H)，4.91(s，2H)，5.90(s，2H)，6.42(s，1H)，6.49(d，2H)，6.61(s，1H)，6.69(d，1H)，7.03(s，1H)，7.30(d，1H)，7.35-7.42(m，2H)，7.39(s，1H)，7.78(d，1H)，7.82(d，1H)，7.99(d，1H)
FAB 564(M+H).C33H33N5O4(M)
实施例24：2-甲基-1-[1-(3，4-亚甲基二氧苄基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(24)的制备
24-1)3-甲氧基羰基-2-甲基-1-[1-(3，4-亚甲基二氧苄基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-1H-吡咯的制备
将0.93g(3.51mmol)制备例18中制备的化合物溶解在10ml二甲基甲酰胺中，向其中缓慢加入280mg(7mmol，60％)氢化钠，将混合物搅拌10分钟。在0℃下向反应混合物中缓慢加入1.20g(4.2mmol)制备例10中制备的化合物，然后反应3小时。除去溶剂，向残余物中加入100ml水和150ml乙酸乙酯，搅拌混合物。分离出有机相并用无水硫酸钠干燥。减压下除去有机溶剂，所得残余物进行柱色谱分离(淋洗液：二氯甲烷/甲醇＝90/10，v/v)，得到0.34g(0.7mmol，产率20％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.44(s，3H)，3.23(s，3H)，4，86(s，2H)，4.87(s，2H)，5.91(s，2H)，6.36(s，1H)，6.43(s，1H)，6.44(d，1H)，6.73(d，1H)，7.04(s，1H)，7.27(m，1H)，7.32(m，1H)，7.39(m，2H)，7.52(s，1H)，7.73(m，2H)，7.81(m，1H)
FAB 480(M+H)，C29H25N3O4(M)
24-2)3-羟基羰基-2-甲基-1-[1-(3，4-亚甲基二氧苄基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-1H-吡咯的制备
向20ml乙醇水溶液(1/1，v/v)中加入0.34g(0.71mmol)实施例24-1)中制备的化合物和0.12g(0.21mmol)氢氧化钾，并加热回流24小时。反应完成后，减压下除去溶剂。向残余物中加入20ml水，然后用1N盐酸中和，并用20ml乙酸乙酯萃取二次。有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，得到0.21g(产率63％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.38(d，3H)，4.63(s，2H)，4.87(s，2HO，5.83(d，2H)，6.22(s，1H)，6.31-6.40(m，2H)，6.45(s，1H)，6.67(m，1H)，7.01(s，1H)，7.27-7.34(m，4H)，7.49(s，1H)，7.68-7.74(m，3H)
FAB 466(M+H)，C28H23N3O4(M)
24-3)2-甲基-1-[1-(3，4-亚甲基二氧苄基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯的制备
将37mg(0.08mmol)实施例24-2)中制备的化合物、18mg(0.10mmol)EDC、13mg(0.10mmol)HOBT和12mg(0.12mmol)N-甲基哌嗪溶解在3ml二甲基甲酰胺中，并搅拌2小时。减压下除去溶剂。向残余物中加入8ml乙酸乙酯，然后用8ml水洗涤二次。有机相用无水硫酸钠干燥，减压下除去溶剂。所得残余物进行柱色谱分离(淋洗液：二氯甲烷/甲醇＝93/7，v/v)，得到20mg(0.04mmol，产率46％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.80-2.10(br+s，6H)，2.30(s，3H)，2.93(br，3H)，3.36(br，2H)，4.99(s，2H)，5.02(s，2H)，5.93(s，2H)，6.40-6.56(m，3H)，6.74(d，1H)，7.18(s，1H)，7.28(d，1H)，7.40-7.50(m，3H)，7.57(s，1H)，7.74(d，1H)，7.82(d，1H)，8.05(d，1H)
FAB 548(M+H)，C33H33N5O3
实施例25：2-乙硫基-1-[1-(3，4-亚甲基二氧苄基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(25)的制备
25-1)3-乙氧基羰基-2-乙硫基-1-[1-(3，4-亚甲基二氧苄基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-1H-吡咯的制备
将制备例19的化合物按照实施例24-1)的相同方法反应，得到产率20％的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.63(t，3H)，0.83(t，3H)，2.22(q，2H)，3.83(q，2H)，4.96(s，2H)，5.28(s，2H)，5.85(s，2H)，6.43(s，1H)，6.51(d，1H)，6.73(m，1H)，7.23(-7.59(m，7H)，7.81(m，3H)
FAB 512(M+H)，C29H25N3O4S(M)
25-2)2-乙硫基-3-羟基羰基-1-[1-(3，4-亚甲基二氧苄基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-1H-吡咯的制备
将实施例25-1)的化合物按照实施例24-2)的相同方法反应，得到产率83％的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.70(t，3H)，2.08(q，2H)，5.20(s，2H)，5.28(s，2H)，5.82(s，2H)，6.53(s，1H)，6.58(d，1H)，6.71(d，1H)，6.91-7.23(m，3H)，7.29(t，1H)，7.38(m，3H)，7.73(m，3H)，8.80(br，1H)
FAB 540(M+H)，C31H29N3O4S(M)
25-3)2-乙硫基-1-[1-(3，4-亚甲基二氧苄基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯的制备
将23mg(0.04mmol)实施例25-2)的化合物按照实施例24-3)的相同方法反应，得到产率30％的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.22(t，3H)，1.68(br，4H)，1.88(s，3H)，2.44(q，3H)，3.01(br，2H)，3.17(br，2H)，4.99(s，2H)，5.25(s，2H)，5.89(s，2H)，6.44(s，1H)，6.50(d，1H)，6.70(d，1H)，6.78(s，1H)，7.15(s，1H)，7.30(m，2H)，7.42(m，1H)，7.53(m，2H)，7.74(d，1H)，7.83(d，1H)，7.98(d，1H)
FAB 594(M+H).C34H35N5O3S(M)
实施例26：1-[1-(2-甲氧基苯乙基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(26)的制备
按照实施例15的相同方法将制备例14-4)的化合物与制备例4的化合物反应，得到产率75％的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.09(br，2H)，1.70-2.10(br+s，5H)，2.30(s，3H)，2.76(t，2H)，3.00(br，2H)，3.31(br，2H)，3.39(s，3H)，3.93(t，2H)，4.79(s，2H)，6.70(d，1H)，6.84(m，2H)，6.90(m，1H)，6.94(d，1H)，7.09(d，1H)，7.25(m，1H)，7.32(m，1H)，7.30-7.50(m，3H)，7.74(d，1H)，7.81(d，1H)，8.02(d，1H)
FAB 548(M+H).C34H37N5O2
实施例27：1-[1-(3-乙氧基丙基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(27)的制备
将49mg(0.1mmol)参照文献(见：PCT/KR98/00377)制备的1-[1-(3-乙氧基丙基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1 H-吡咯溶解在4ml四氢呋喃中并将反应混合物冷却至-78℃。向其中加入48微升(2.5N的己烷溶液，0.12mmol)正丁基锂和16mg(0.13mmol)二甲基硫酸酯。反应进行1小时后，除去溶剂。所得残余物进行HPLC，得到11mg三氟乙酸盐形式的标题化合物。
1H NMR(CDCl3+CH3OD)δ1.08(t，3H)，1.15(m，2H)，1.74(br，2H)，2.18(s，3H)，2.61(s，3H)，2.84(br，2H)，3.37(t，2H)，3.39(q，2H)，3.49(br，4H)，4.07(t，2H)，5.25(s，2H)，6.84(s，1H)，7.21(s，1H)，7.31(d，1H)，7.50-7.60(m，4H)，7.75-7.91(m，3H)
FAB 500(M+H).C30H37N5O2(M)
实施例28：1-[1-(3-乙氧基丙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(28)的制备
将130mg(0.407mmol)制备例4中制备的化合物溶解在30ml二甲基甲酰胺中并冷却至0℃。向其中缓慢加入60mg(1.5mmol)分散在矿物油中的60％氢化钠。搅拌5分钟后，缓慢加入130mg(0.53mmol)制备例17-4)中制备的化合物，并将混合物在室温下搅拌2小时。减压下除去二甲基甲酰胺，将残余物溶解在200ml乙酸乙酯中，有机相用饱和氯化钠水溶液(100ml×3)洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥并浓缩。所得残余物进行柱色谱分离(淋洗液：乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇＝60/30/10，v/v/v)，得到115mg(0.230mmol，产率57％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.15(brs，2H)，1.16(t，3H)，1.72(m，2H)，1.81(brs，2H)，1.87(s，3H)，2.32(s，3H)，2，95(brs，2H)，3.27(t，2H)，3.29(brs，2H)，341(q，2H)，3.94(t，2H)，5.09(s，2H)，6.68(s，1H)，7.08(s，1H)，7.32(d，1H)，7.39-7.51(m，4H)，7.76(d，1H)，7.82(d，1H)，8.02(d，1H)
FAB 500(M+H).C30H37N5O2(M)
实施例29：1-[1-(3-苄氧基丙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(29)的制备
将104mg(0.326mmol)制备例4中制备的化合物溶解在3ml二甲基甲酰胺中并冷却至0℃。向其中加入40mg(1mmol)分散在矿物油中的60％氢化钠。搅拌5分钟后，加入94mg(0.298mmol)制备例15-6)中制备的化合物，并将混合物在室温下搅拌2小时。加入50ml乙酸乙酯，有机相用氯化钠水溶液(20ml×3)洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥并浓缩。所得残余物进行柱色谱分离(淋洗液：二氯甲烷/甲醇＝90/10，v/v)，得到110mg(0.196mmol，产率66％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.10(brs，2H)，1.63-1.95(m，4H)，1.86(s，3H)，2.31(s，3H)，2.94(brs，2H)，3.25-3.45(brs & t，4H)，3.94(t，2H)，4.43(s，2H)，5.05(s，2H)，6.63(s，1H)，7.04(s，1H)，7.25-7.55(m，10H)，7.77(d，1H)，7.83(d，1H)，8.00(d，1H)
FAB 562(M+H).C35H39N5O2(M)
实施例30：1-[1-(3-苄氧基丙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(30)的制备
将制备例2的化合物与制备例15-6)的化合物按照实施例29的相同步骤反应，得到产率为71％的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.77(m，3H)，2.31(s，3H)，2.39(brs，2H)，2.72(brs，1H)，3.02(brs，3H)，3.07(brs，1H)，3.31(brs，1H)，3.36(t，2H)，3.94（t，2H)，4.44(s，2H)，5.05(s，2H)，6.63(s，1H)，6.99(s，1H)，7.25-7.48(m，11H)，7.75(d，1H)，7.83(d，1H)，8.04(d，1H)
FAB 551(M+H).C34H38N4O3(M)
实施例31：1-{1-[3-(2-氯苄氧基)丙基]-4-甲基-1H-咪唑-5-基甲基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(31)的制备
将83mg(0.26mmol)制备例4中制备的化合物溶解在30ml二甲基甲酰胺中并冷却至0℃。向其中缓慢加入20mg(0.50mmol)分散在矿物油中的60％氢化钠。搅拌5分钟后，缓慢加入100mg(0.29mmol)制备例16-5)中制备的化合物，并将混合物在室温下搅拌2小时。减压下除去二甲基甲酰胺，残余物溶解在200ml乙酸乙酯中，有机相用氯化钠水溶液(100ml×3)洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥并浓缩。所得残余物进行柱色谱分离(淋洗液：乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇＝60/30/10，v/v/v)，得到72mg(0.12mmol，产率46％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.09(brs，2H)，1.63-1.95(m，4H)，1.85(s，3H)，2.31(s，3H)，2.92(brs，2H)，3.40(brs，2H)，3.43(t，2H)，3.95(t，2H)，4.52(s，2H)，5.06(s，2H)，6.63(s，1H)，7.00(s，1H)，7.15-7.55(m，9H)，7.76(d，1H)，7.82(d，1H)，8.00(d，1H)
FAB 596(M+H).C35H38ClN5O2(M)
实施例32：1-{1-[3-(2-氯苄氧基)丙基]-4-甲基-1H-咪唑-5-基甲基}-3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(32)的制备
将91mg(0.30mmol)制备例2中制备的化合物溶解在30ml二甲基甲酰胺中并冷却至0℃。向其中缓慢加入35mg(0.88mmol)分散在矿物油中的60％氢化钠。搅拌5分钟后，缓慢加入114mg(0.33mmol)制备例16-5)中制备的化合物，并将混合物在室温下搅拌2小时。减压下除去二甲基甲酰胺，残余物溶解在200ml乙酸乙酯中，有机相用氯化钠水溶液(100ml×3)洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥并浓缩。所得残余物进行柱色谱分离(淋洗液：二氯甲烷/甲醇＝98/2，v/v)，得到93mg(0.16mmol，产率53％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.80(m，2H)，2.32(s，3H)，2.39(brs，2H)，2.71(brs，1H)，3.02(brs，3H)，3.08(brs，1H)，3.32(brs，1H)，3.32(t，2H)，3.98(t，2H)，4.53(s，2H)，5.06(s，2H)，6.64(s，1H)，7.00(s，1H)，7.17(t，2H)，7.50-7.26(m，9H)，7.75(d，1H)，7.83(d，1H)，8.05(d，1H)
FAB 585(M+H).C34H37ClN4O3(M)
实施例33：1-[1-(3-苄氧基丙基)-2-甲基-1 H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(33)的制备
将55mg(0.1mmol)参照文献(见：PCT/KR98/00377)制备的1-[1-(3-苄氧基丙基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯溶解在4ml四氢呋喃中并将反应混合物冷却至-78℃。向其中加入48微升(2.5N的己烷溶液，0.12mmol)正丁基锂和16mg(0.13mmol)二甲基硫酸酯。反应进行1小时后，除去溶剂。所得残余物进行HPLC，得到14mg三氟乙酸盐形式的标题化合物。
1H NMR(CH3OD+CDCl3)δ1.84(m，2H)，2.13(s，3H)， 2.60(s，3H)，3.21(br，4H)，3.37(t，2H)，3.92(br，4H)，4.12(t，2H)，4.30(s，2H)，5.14(s，2H)，7.07-7.38(m，12H)，7.76(m，3H)
FAB 562(M+H).C35H39N5O2(M)
实施例34：1-[1-(3-苄氧基丙基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-4-(萘-1-基)-1 H-吡咯(34)的制备
将54mg(0.1mmol)参照文献(见：PCT/KR98/00377)制备的1-[1-(3-苄氧基丙基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯溶解在4ml四氢呋喃中并将反应混合物冷却至-78℃。向其中加入48微升(2.5N的己烷溶液，0.12mmol)正丁基锂和16mg(0.13mmol)二甲基硫酸酯。反应进行1小时后，除去溶剂。所得残余物进行HPLC，得到13mg三氟乙酸盐形式的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.86(m，2H)，2.42(s，2H)，2.60-2.82(m+s，5H)，3.00-3.05(m+s，4H)，3.10(s，1H)，3.34(s，1H)，3.43(t，2H)，4.03(t，2H)，4.43(s，2H)，5.14(s，2H)，6.63(s，1H)，7.03(s，1H)，7.15-7.31(m，5H)，7.43(m，5H)，7.79(d，1H)，7.85(d，1H)，7.93(d，1H)
FAB 551(M+H).C34H38N4O3(M)
实施例35：1-[1-(苯乙基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(35)的制备
将64mg(0.13mmol)参照文献(见：PCT/KR98/00377)制备的1-[1-(苯乙基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯溶解在4ml四氢呋喃中并将反应混合物冷却至-78℃。向其中加入66微升(2.5N的己烷溶液，0.16mmol)正丁基锂和21mg(0.16mmol)二甲基硫酸酯。反应进行1小时后，除去溶剂。所得残余物进行HPLC，得到13mg三氟乙酸盐形式的标题化合物。
1H NMR(CH3OD+CDCl3)δ2.00-2.30(br+s，6H)，2.39(t，2H)，2.70-3.10(br，8H)，4.13(t，2H)，4.65(s，2H)，6.98(m，2H)，7.10-7.60(m，10H)，7.89(m，3H)
FAB 518(M+H).C33H35N5O(M)
制备例21：1-(4-氯苄基)-5-氯甲基-1H-咪唑盐酸盐的制备
21-1)1-(4-氯苄基)-5-羟甲基-1H-咪唑的制备
按照制备例9-1)的相同方法将二羟基丙酮二聚体与4-氯苄基胺盐酸盐反应，得到产率为68％的标题化合物。
1H NMR(DMSO)δ4.31(d，2H)，5.11(t，1H)，5.22(s，2H)，6.82(s，1H)，7.17(d，2H)，7.41(d，2H)，7.68(s，1H)
FAB 223(M+1)，C11H11ClN2O(M)
21-2)1-(4-氯苄基)-5-氯甲基-1H-咪唑盐酸盐的制备
按照制备例9-5)的相同方法将制备例21-1)的化合物进行反应，得到产率为90％的标题化合物。所得产物不需纯化直接用于下一步反应。
制备例22：1-(4-溴苄基)-5-氯甲基-1H-咪唑盐酸盐的制备
22-1)1-(4-溴苄基)-5-羟甲基-1H-咪唑的制备
按照制备例9-1)的相同方法将二羟基丙酮二聚体与4-溴苄基胺盐酸盐反应，得到产率为65％的标题化合物。
1H NMR(DMSO)δ4.32(s，2H)，5.24(s，2H)，6.93(s，1H)，7.13(d，2H)，7.54(d，2H)，7.88(s，1H)
FAB 267(M+1)，C11H11BrN2O(M)
22-2)1-(4-溴苄基)-5-氯甲基-1H-咪唑盐酸盐的制备
按照制备例9-5)的相同方法将制备例22-1)的化合物进行反应，得到产率为88％的标题化合物。所得产物不需纯化直接用于下一步反应。
制备例23：5-氯甲基-1-苯乙基-1H-咪唑盐酸盐的制备
23-1)5-羟甲基-1-苯乙基-1H-咪唑的制备
按照制备例9-1)的相同方法将二羟基丙酮二聚体与苯乙基胺反应，得到产率为70％的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ3.08(t，2H)，4.27(t，2H)，4.47(s，2H)，6.89(s，1H)，7.05(d，2H)，7.26(m，3H)，7.44(s，1H)
FAB 203(M+1)，C12H14N2O(M)
23-2)5-氯甲基-1-苯乙基-1H-咪唑盐酸盐的制备
按照制备例9-5)的相同方法将制备例23-1)的化合物进行反应，得到产率为90％的标题化合物。所得产物不需纯化直接用于下一步反应。
制备例24：5-氯甲基-1-(4-甲基)苯乙基-1H-咪唑盐酸盐的制备
24-1)5-羟甲基-1-(4-甲基)苯乙基-1H-咪唑的制备
按照制备例9-1)的相同方法将二羟基丙酮二聚体与4-甲基苯乙基胺反应，得到产率为72％的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ3.02(t，2H)，2.99(t，2H)，3.76(br，1H)，4.19(t，2H)，4.47(s，2H)，6.83(s，1H)，6.94(d，2H)，7.06(d，2H)，7.28(s，1H)
FAB  217(M+1)，C13H16N2O(M)
24-2)5-氯甲基-1-(4-甲基)苯乙基-1H-咪唑盐酸盐的制备
按照制备例9-5)的相同方法将制备例24-1)的化合物进行反应，得到产率为93％的标题化合物。所得产物不需纯化直接用于下一步反应。
制备例25：5-氯甲基-1-(4-氯)苯乙基-1H-咪唑盐酸盐的制备
25-1)1-(4-氯)苯乙基-5-羟甲基-1H-咪唑的制备
按照制备例9-1)的相同方法将二羟基丙酮二聚体与4-氯苯乙基胺反应，得到产率为73％的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ3.04(t，2H)，4.18(t，2H)，4.48(s，2H)，6.79(s，1H)，6.96(d，2H)，7.20-7.40(m，3H)
FAB 237(M+1)，C12H13ClN2O(M)
25-2)5-氯甲基-1-(4-氯)苯乙基-1H-咪唑盐酸盐的制备
按照制备例9-5)的相同方法将制备例25-1)的化合物进行反应，得到产率为90％的标题化合物。所得产物不需纯化直接用于下一步反应。
制备例26：5-氯甲基-1-(4-氟)苯乙基-1H-咪唑盐酸盐的制备
26-1)1-(4-氟)苯乙基-5-羟甲基-1H-咪唑的制备
按照制备例9-1)的相同方法将二羟基丙酮二聚体与4-氟苯乙基胺反应，得到产率为72％的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.99(t，2H)，3.76(br，1H)，4.15(t，2H)，4.45(s，2H)，6.80-7.20(m，5H)，7.26(s，1H)
FAB  221(M+1)，C12H13FN2O(M)
26-2)5-氯甲基-1-(4-氟)苯乙基-1H-咪唑盐酸盐的制备
按照制备例9-5)的相同方法将制备例26-1)的化合物进行反应，得到产率为89％的标题化合物。所得产物不需纯化直接用于下一步反应。
制备例27：1-(3-溴)苯乙基-5-氯甲基-1H-咪唑盐酸盐的制备
27-1)1-(3-溴)苯乙基-5-羟甲基-1H-咪唑的制备
按照制备例9-1)的相同方法将二羟基丙酮二聚体与3-溴苯乙基胺反应，得到产率为72％的标题化合物。
1H NMR(DMSO)δ3.04(t，2H)，4.20(t，2H)，4.40(s，2H)，5.11(t，1H)，6.75(d，1H)，7.10-7.25(m，2H)，7.41(m，3H)
FAB 281(M+1)，C12H13BrN2O(M)
27-2)1-(3-溴)苯乙基-5-氯甲基-1H-咪唑盐酸盐的制备
按照制备例9-5)的相同方法将制备例27-1)的化合物进行反应，得到产率为94％的标题化合物。所得产物不需纯化直接用于下一步反应。
制备例28：5-氯甲基-1-(4-甲氧基)苯乙基-1H-咪唑盐酸盐的制备
28-1)5-羟甲基-1-(4-甲氧基)苯乙基-1H-咪唑的制备
按照制备例9-1)的相同方法将二羟基丙酮二聚体与4-甲氧基苯乙基胺反应，得到产率为60％的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.91(t，2H)，3.68(s，3H)，4.09(t，2H)，4.36(s，2H)，6.70(d，2H)，6.77(s，1H)，6.87(d，2H)，7.13(s，1H)
FAB  233(M+1)，C13H16N2O2(M)
28-2)5-氯甲基-1-(4-甲氧基)苯乙基-1 H-咪唑盐酸盐的制备
按照制备例9-5)的相同方法将制备例28-1)的化合物进行反应，得到产率为91％的标题化合物。所得产物不需纯化直接用于下一步反应。
制备例29：5-氯甲基-1-(3-甲氧基)苯乙基-1H-咪唑盐酸盐的制备
29-1)5-羟甲基-1-(3-甲氧基)苯乙基-1H-咪唑的制备
按照制备例9-1)的相同方法将二羟基丙酮二聚体与3-甲氧基苯乙基胺反应，得到产率为65％的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ3.03(t，2H)，3.75(s，3H)，4.16(t，2H)，4.47(s，2H)，4.75(s，1H)，6.74(s，1H)，6.75-7.00(m，3H)，7.13-7.30(m，1H)
FAB  233(M+1)，C13H16N2O2(M)
29-2)5-氯甲基-1-(3-甲氧基)苯乙基-1H-咪唑盐酸盐的制备
按照制备例9-5)的相同方法将制备例29-1)的化合物进行反应，得到产率为90％的标题化合物。所得产物不需纯化直接用于下一步反应。
制备例30：5-氯甲基-1-(萘-1-基)乙基-1H-咪唑盐酸盐的制备
30-1)5-羟甲基-1-(萘-1-基)乙基-1H-咪唑的制备
按照制备例9-1)的相同方法将二羟基丙酮二聚体与1-萘乙基胺反应，得到产率为58％的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ3.44(t，2H)，4.23(t，2H)，4.38(s，2H)，6.79(s，1H)，7.07(d，1H)，7.17(s，1H)，7.24(t，1H)，7.32-7.48(m，2H)，7.62(d，1H)，7.74(d，1H)，7.92(d，1H)
FAB  253(M+1)，C16H16N2O(M)
30-2)5-氯甲基-1-(萘-1-基)乙基-1H-咪唑盐酸盐的制备
按照制备例9-5)的相同方法将制备例30-1)的化合物进行反应，得到产率为87％的标题化合物。所得产物不需纯化直接用于下一步反应。
制备例31：5-氯甲基-1-(3-乙氧基丙基)-1H-咪唑盐酸盐的制备
31-1)5-羟甲基-1-(3-乙氧基丙基)-1H-咪唑的制备
按照文献(参见：J.Med.Chem.，33，1312-1329，1990)中描述的相同方法将二羟基丙酮二聚体与3-乙氧基丙基胺盐酸盐反应，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)1.13(t，3H)，1.97(m，2H)，3.29(t，2H)，3.39(q，2H)，4.03(t，2H)，4.51(s，2H)，6.74(s，1H)，7.31(s，1H)
FAB (M+1)，C9H16N2O2(M)
31-2)5-氯甲基-1-(3-乙氧基丙基)-1H-咪唑盐酸盐的制备
按照制备例9-5)的相同方法将制备例31-1)的化合物进行反应，得到产率为85％的标题化合物。所得产物不需纯化直接用于下一步反应。
制备例32：5-氯甲基-1-甲基-1H-咪唑盐酸盐的制备
32-1)5-羟甲基-1-甲基-1H-咪唑的制备
按照文献(参见：J.Med.Chem.，33，1312-1329，1990)中描述的相同方法将二羟基丙酮二聚体与甲胺盐酸盐反应，得到标题化合物。
1H NMR(DMSO)δ3.60(s，3H)，4.46(s，2H)，6.78(s，1H)，7.54(s，1H)
FAB (M+1)，C5H8N2O(M)
32-2)5-氯甲基-1-甲基-1H-咪唑盐酸盐的制备
按照制备例9-5)的相同方法将制备例32-1)的化合物进行反应，得到产率为87％的标题化合物。所得产物不需纯化直接用于下一步反应。
制备例33：5-氯甲基-1-(萘-2-基)甲基-1H-咪唑盐酸盐的制备
33-1)5-羟甲基-1-(萘-2-基)甲基-1H-咪唑的制备
按照制备例9-1)的相同方法将二羟基丙酮二聚体与2-萘甲基胺反应，得到产率为58％的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ4.36(s，2H)，5.28(s，2H)，6.89(s，1H)，7.17(d，1H)，7.35(m，2H)，7.41(s，1H)，7.50(s，1H)，7.65(m，1H)，7.69(m，2H)
FAB 239(M+1)，C15H14N2O(M)
33-2)5-氯甲基-1-(萘-2-基)甲基-1H-咪唑盐酸盐的制备
按照制备例9-5)的相同方法将制备例33-1)的化合物进行反应，得到产率为87％的标题化合物。所得产物不需纯化直接用于下一步反应。
制备例34：3-(萘-1-基)-4-硝基-1H-吡咯的制备
34-1)1-[(E)-2-硝基乙基]萘的制备
将7.81g(50mmol)1-萘醛和1.54g(20mmol)乙酸铵加入到70ml硝基甲烷中并加热回流3小时(参见：J.Org.Chem.，1984，49，4761)。加入100ml乙酸乙酯，所得混合物用50ml水和50ml盐水洗涤。收集有机相并用无水硫酸镁干燥。减压下除去溶剂，残余物进行柱色谱分离(淋洗液：己烷/乙酸乙酯＝90/10，v/v)，得到6.27g(0.031mol，产率62％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.48(t，1H)，7.60(m，3H)，7.69(d，1H)，7.90(d，1H)，7.86(d，1H)，8.10(d，1H)，8.76(d，1H)
FAB 200(M+1)：C12H9NO2(M)
34-2)3-(萘-1-基)-4-硝基-1H-吡咯的制备
将6.27g(31.5mmol)制备例34-1)中制备的1-[(E)-2-硝基乙基]萘和9.23g(47.3mmol)甲苯磺酰基甲基异腈溶解在100ml四氢呋喃中。在0℃下缓慢加入7.07g(63.1mmol)叔丁醇钾在100ml四氢呋喃中的溶液，并将混合物在室温下搅拌2小时。反应后，除去溶剂，并向残余物中加入100ml乙酸乙酯。有机相用50ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥。减压下除去溶剂，所得残余物进行柱色谱分离(淋洗液：己烷/乙酸乙酯＝70/30，v/v)，得到3.12g(0.013mol，产率42％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ6.48(s，1H)，7.32-7.52(m，4H)，7.62(s，1H)，7.74(d，1H)，7.87(m，2H)，9.34(s，1H)
FAB 225(M+1)：C14H10O2N(M)
实施例36：1-[1-(3，4-亚甲基二氧苄基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(36)的制备
在0℃下向135mg(0.57mmol)制备例34-2)中制备的化合物在2ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入45mg(1.14mmol)氢化钠(60％)，将所得混合物搅拌5分钟。加入200mg(0.66mmol)制备例10中制备的化合物，并将所得混合物在室温下搅拌3小时。减压下除去溶剂，向残余物中加入3ml水。所得混合物用10ml乙酸乙酯萃取二次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥并浓缩。所得残余物进行柱色谱分离(淋洗液：二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，得到187mg(产率73％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ4.89(s，2H)，4.92(s，2H)，5.86(s，2H)，6.38(s，1H)，6.44(m，2H)，6.69(d，1H)，7.22(s，1H)，7.25-7.40(m，3H)，7.44(m，2H)，7.58(d，1H)，7.61(s，1H)，7.83(t，2H)
FAB(M+1)453，C26H20N4O4(M)
实施例37：1-[1-(4-氯苄基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(37)的制备
在0℃下向120mg(0.5mmol)制备例34-2)中制备的化合物在2ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入40mg(1.0mmol)氢化钠(60％)，将所得混合物搅拌5分钟。加入170mg(0.6mmol)制备例21-2)中制备的化合物，并将所得混合物在室温下搅拌3小时。减压下除去溶剂，向残余物中加入3ml水。所得混合物用10ml乙酸乙酯萃取二次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥并浓缩。所得残余物进行柱色谱分离(淋洗液：二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，得到136mg(产率75％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ5.06(s，4H)，6.71(d，1H)，6.96(d，2H)，7.11(d，1H)，7.28-7.48(m，5H)，7.62(m，1H)，7.66(s，1H)，7.78(m，2H)，7.82(m，1H)，7.93(d，1H)
FAB 443(M+1)，C25H19ClN4O2(M)
实施例38：1-[1-(4-溴苄基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(38)的制备
在0℃下向62mg(0.26mmol)制备例34-2)中制备的化合物在2ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入21mg(0.52mmol)氢化钠(60％)，将所得混合物搅拌5分钟。加入100mg(0.31mmol)制备例22-2)中制备的化合物，并将所得混合物在室温下搅拌3小时。减压下除去溶剂，向残余物中加入3ml水。所得混合物用10ml乙酸乙酯萃取二次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥并浓缩。所得残余物进行柱色谱分离(淋洗液：二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，得到79mg(产率62％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ4.86(s，2H)，4.90(s，2H)，6.43(d，1H)，6.80(d，2H)，7.23(s，1H)，7.28(m，1H)，7.33-7.50(m，6H)，7.56(d，1H)，7.59(s，1H)，7.83(t，2H)
FAB 488(M+1)，C25H19BrN4O2(M)
实施例39：1-[1-(苯乙基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(39)的制备
在0℃下向794mg(3.34mmol)制备例34-2)中制备的化合物在5ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入270mg(6.75mmol)氢化钠(60％)，将所得混合物搅拌5分钟。加入1.03g(4.0mmol)制备例23-2)中制备的化合物，并将所得混合物在室温下搅拌3小时。减压下除去溶剂，向残余物中加入9ml水。所得混合物用20ml乙酸乙酯萃取二次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥并浓缩。所得残余物进行柱色谱分离(淋洗液：二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，得到766mg(产率54％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.87(t，2H)，4.03(t，2H)，4.69(s，2H)，6.54(d，1H)，6.96(m，2H)，7.11(s，1H)，7.21-7.39(m，5H)，7.44(m，3H)，7.58(m，2H)，7.85(m，2H)
FAB 423(M+1)，C26H22N4O2(M)
实施例40：1-[1-(4-甲基苯乙基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(40)的制备
在0℃下向56mg(0.23mmol)制备例34-2)中制备的化合物在2ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入19mg(0.47mmol)氢化钠(60％)，将所得混合物搅拌5分钟。加入76mg(0.28mmol)制备例24-2)中制备的化合物，并将所得混合物在室温下搅拌3小时。减压下除去溶剂，向残余物中加入3ml水。所得混合物用10ml乙酸乙酯萃取二次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥并浓缩。所得残余物进行柱色谱分离(淋洗液：二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，得到55mg(产率54％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.33(s，3H)，2.77(t，2H)，3.96(t，2H)，4.66(s，2H)，6.52(s，1H)，6.83(d，2H)，7.06(m，3H)，7.30-7.50(m，5H)，7.59(m，2H)，7.85(m，2H)
FAB  437(M+1)，C27H24N4O2(M)
实施例41：1-[1-(4-氯苯乙基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(41)的制备
在0℃下向65mg(0.27mmol)制备例34-2)中制备的化合物在2ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入22mg(0.44mmol)氢化钠(60％)，将所得混合物搅拌5分钟。加入91mg(0.32mmol)制备例25-2)中制备的化合物，并将所得混合物在室温下搅拌3小时。减压下除去溶剂，向残余物中加入3ml水。所得混合物用10ml乙酸乙酯萃取二次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥并浓缩。所得残余物进行柱色谱分离(淋洗液：二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，得到40mg(产率32％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.76(t，2H)，3.97(t，2H)，4.81(s，2H)，6.56(d，1H)，6.86(d，2H)，7.13(s，1H)，7.23(m，2H)，7.30(d，2H)，7.35(s，1H)，7.44(m，2H)，7.56(d，1H)，7.62(d，1H)，7.85(m，2H)
FAB 457(M+1)，C26H21ClN4O2(M)
实施例42：1-[1-(4-氟苯乙基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(42)的制备
在0℃下向46mg(0.19mmol)制备例34-2)中制备的化合物在2ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入15mg(0.38mmol)氢化钠(60％)，将所得混合物搅拌5分钟。加入80mg(0.29mmol)制备例26-2)中制备的化合物，并将所得混合物在室温下搅拌3小时。减压下除去溶剂，向残余物中加入3ml水。所得混合物用10ml乙酸乙酯萃取二次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥并浓缩。所得残余物进行柱色谱分离(淋洗液：二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，得到47mg(产率55％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.75(t，2H)，3.96(t，2H)，4.78(s，2H)，6.56(d，1H)，6.81-7.01(m，4H)，7.12(s，1H)，7.32(m，3H)，7.44(m，2H)，7.60(m，2H)，7.85(m，2H)
FAB 441(M+1)，C26H21FN4O2(M)
实施例43：1-[1-(3-溴苯乙基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(43)的制备
在0℃下向75mg(0.31mmol)制备例34-2)中制备的化合物在2ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入25mg(0.62mmol)氢化钠(60％)，将所得混合物搅拌5分钟。加入155mg(0.46mmol)制备例27-2)中制备的化合物，并将所得混合物在室温下搅拌3小时。减压下除去溶剂，向残余物中加入3ml水。所得混合物用10ml乙酸乙酯萃取二次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥并浓缩。所得残余物进行柱色谱分离(淋洗液：二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，得到43mg(产率27％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.75(t，2H)，3.98(t，2H)，4.79(s，2H)，6.56(d，1H)，6.83(d，1H)，7.09-7.20(m，3H)，7.32(d，2H)，7.35-7.50(m，4H)，7.57(d，1H)，7.61(d，1H)，7.84(m，2H)
FAB 502(M+1)，C26H21BrN4O2(M)
实施例44：1-[1-(4-甲氧基苯乙基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(44)的制备
在0℃下向56mg(0.23mmol)制备例34-2)中制备的化合物在2ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入20mg(0.50mmol)氢化钠(60％)，将所得混合物搅拌5分钟。加入80mg(0.28mmol)制备例28-2)中制备的化合物，并将所得混合物在室温下搅拌3小时。减压下除去溶剂，向残余物中加入3ml水。所得混合物用10ml乙酸乙酯萃取二次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥并浓缩。所得残余物进行柱色谱分离(淋洗液：二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，得到70mg(产率66％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.74(t，2H)，3.73(s，3H)，3.95(t，2H)，4.70(s，2H)，6.52(d，1H)，6.77(d，2H)，6.84(d，2H)，7.07(s，1H)，7.32(m，2H)，7.37(s，1H)，7.43(m，2H)，7.58(m，2H)，7.84(m，2H)
FAB 453(M+1)，C27H24N4O3(M)
实施例45：1-[1-(3-甲氧基苯乙基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(45)的制备
在0℃下向62mg(0.26mmol)制备例34-2)中制备的化合物在2ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入21mg(0.53mmol)氢化钠(60％)，将所得混合物搅拌5分钟。加入89mg(0.31mmol)制备例29-2)中制备的化合物，并将所得混合物在室温下搅拌3小时。减压下除去溶剂，向残余物中加入3ml水。所得混合物用10ml乙酸乙酯萃取二次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥并浓缩。所得残余物进行柱色谱分离(淋洗液：二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，得到26mg(产率22％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.91(t，2H)，3.78(s，3H)，4.03(t，2H)，4.79(s，2H)，6.54(d，1H)，6.87(m，3H)，7.09(s，1H)，7.25(m，1H)，7.33(m，2H)，7.44(m，3H)，7.60(m，2H)，7.85(m，2H)
FAB 453(M+1)，C27H24N4O3(M)
实施例46：1-[1-(萘-1-基乙基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(46)的制备
在0℃下向40mg(0.27mmol)制备例34-2)中制备的化合物在2ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入20mg(0.50mmol)氢化钠(60％)，将所得混合物搅拌5分钟。加入62mg(0.55mmol)制备例30-2)中制备的化合物，并将所得混合物在室温下搅拌3小时。减压下除去溶剂，向残余物中加入3ml水。所得混合物用10ml乙酸乙酯萃取二次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥并浓缩。所得残余物进行柱色谱分离(淋洗液：二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，得到23mg(产率29％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ3.38(t，2H)，4.15(s，2H)，4.21(t，2H)，6.17(d，1H)，6.96(d，1H)，7.00(s，1H)，7.12(m，1H)，7.25-7.35(m，3H)，7.41-7.60(m，6H)，7.80-7.92(m，5H)
FAB 473(M+1)，C30H24N4O2(M)
实施例47：1-[1-(3-乙氧基丙基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(47)的制备
在0℃下向67mg(0.28mmol)制备例34-2)中制备的化合物在2ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入23mg(0.48mmol)氢化钠(60％)，将所得混合物搅拌5分钟。加入81mg(0.34mmol)制备例31-2)中制备的化合物，并将所得混合物在室温下搅拌3小时。减压下除去溶剂，向残余物中加入3ml水。所得混合物用10ml乙酸乙酯萃取二次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥并浓缩。所得残余物进行柱色谱分离(淋洗液：二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，得到70mg(产率62％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.16(t，3H)，1.76(m，2H)，3.20(t，2H)，3.35(m，2H)，3.93(t，2H)，5.09(s，2H)，6.60(s，1H)，7.16(s，1H)，7.30-7.40(m，2H)，7.45(t，2H)，7.54(s，1H)，7.61(d，1H)，7.67(d，1H)，7.85(m，2H)
FAB 405(M+1)，C23H24N4O3(M)
实施例48：1-[1-(甲基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(48)的制备
在0℃下向1.02g(4.30mmol)制备例34-2)中制备的化合物在2ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入340mg(8.5mmol)氢化钠(60％)，将所得混合物搅拌5分钟。加入860mg(5.14mmol)制备例32-2)中制备的化合物，并将所得混合物在室温下搅拌3小时。减压下除去溶剂，向残余物中加入6ml水。所得混合物用20ml乙酸乙酯萃取二次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥并浓缩。所得残余物进行柱色谱分离(淋洗液：二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，得到818mg(产率57％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ3.44(s，3H)，5.03(s，2H)，6.56(d，1H)，7.16(s，1H)，7.30-7.40(m，2H)，7.41-7.51(m，3H)，7.61(m，2H)，7.84(m，2H)
FAB 333(M+1)，C19H16N4O2(M)
实施例49：1-[1-(萘-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(49)的制备
在0℃下向107mg(0.45mmol)制备例34-2)中制备的化合物在2ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入36mg(0.9mmol)氢化钠(60％)，将所得混合物搅拌5分钟。加入130mg(0.54mmol)制备例33-2)中制备的化合物，并将所得混合物在室温下搅拌3小时。减压下除去溶剂，向残余物中加入3ml水。所得混合物用10ml乙酸乙酯萃取二次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥并浓缩。所得残余物进行柱色谱分离(淋洗液：二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，得到179mg(产率87％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ4.95(s，2H)，5.19(s，2H)，6.43(d，1H)，7.08(m，2H)，7.22-7.54(m，8H)，7.65-7.90(m，7H)
FA B 459(M+1)，C29H22N4O2(M)
实施例50：3-氨基-1-[1-(4-氯苄基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(50)的制备
向132mg(0.30mmol)实施例37中制备的化合物在5ml甲醇中的溶液中加入10mg Pd/C，在40psi的氢气气氛下反应2小时。反应后，将反应混合物过滤并在减压下除去溶剂。向残余物中加入3ml水。所得混合物用10ml乙酸乙酯萃取二次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥并浓缩。所得残余物进行柱色谱分离(淋洗液：二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，得到67mg(产率54％)标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δ4.93(s，2H)，5.09(s，1H)，5.15(s，1H)，6.53(d，1H)，6.93(d，1H)，7.11(d，1H)，7.16-7.25(m，4H)，7.28-7.41(m，4H)，7.67(d，1H)，7.72(d，1H)，7.78(d，1H)，7.84(s，1H)
FAB 413(M+1)，C26H21ClN4(M)
制备例35：4-(3-溴萘-1-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-1H-吡咯的制备
35-1)3-溴-1-甲基-萘的制备
将一个250ml的三颈圆底烧饼装上回流冷凝器和二个加料漏斗。将按照文献(参见：M.Cervera，Tetrahedron，46，7885，1990)从4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮和三溴化磷制备的430mg(2.2mmol)4-溴-6-甲基-2-吡喃酮溶解在100ml乙二醇二甲基醚(DME)中，然后将其加入到烧瓶中。加入催化量的三氟乙酸，并将所得混合物加热回流。在回流的同时，同时滴加分别盛在漏斗中的亚硝酸异戊酯(0.48ml，3.4mmol)和邻氨基苯甲酸(470mg，3.4mmol)的DME溶液。在确定起始原料完全反应后，停止加入并将反应溶液冷却。减压下除去溶剂，残留物用250ml二氯甲烷稀释。将所得溶液用5％盐酸水溶液、5％氢氧化钠水溶液和水依次洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。除去溶剂，残余物进行柱色谱分离(淋洗液：正己烷/乙酸乙酯＝20/1，v/v)，得到340mg(产率68％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.67(s，3H)，7.41(brs，1H)，7.51(m，2H)，7.74(brd，1H)，7.86(brs，1H)，7.94(brd，1H)
35-2)3-溴-1-萘醛的制备
在85℃下将含有亚硝酸铈铵(3.29g，6.0mmol)的50％乙酸水溶液500ml滴加入到350ml制备例35-1)中制备的化合物(330mg，1.5mmol)的乙酸溶液中。将反应混合物在相同温度下搅拌2小时，冷却，并用二氯甲烷(200ml×3)萃取。合并有机相，用水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压下除去溶剂，所得残余物进行柱色谱分离(淋洗液：正己烷/乙酸乙酯＝10/1，v/v)，得到34mg(产率9％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.61(t，1H)，7.70(t，1H)，7.84(brd，1H)，8.05(brs，1H)，8.25(brs，1H)，9.15(brd，1H)
35-3)4-(3-溴萘-1-基)-1H-吡咯-3-羧酸的制备
将制备例35-2)中制备的化合物(177mg，0.75mmol)和三乙基磷乙酸酯(0.15ml，0.75mmol)加入到乙二醇二甲醚(DME)中，并将反应混合物用冰水冷却。在10分钟内加入部分叔丁醇钾(94mg，0.8mmol)。室温下搅拌1.5小时后，在0℃下加入TosMIC(177mg，0.8mmol)。搅拌10分钟后，在5分钟内加入部分叔丁醇钾(120mg，1.1mmol)，将所得混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，减压下除去DME，残余物用50ml饱和碳酸氢钠水溶液和50ml乙酸乙酯稀释。分离出有机相，水相用相同的溶剂(50ml×2)再次萃取。合并有机相并用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，并向残余物中加入20ml水和乙醇的溶剂混合物(1∶1，v/v)。加入氢氧化钾(50mg，9mmol)，并将所得混合物加热回流2天。在确信反应完成后，减压下除去乙醇，水相用20ml乙酸乙酯洗涤。残余的水相用6N盐酸水溶液中和并用二氯甲烷(30ml×3)萃取。有机相用无水硫酸镁干燥，并浓缩除去溶剂，得到18mg(三步的总产率为7.6％)纯的标题化合物，不需进一步纯化。
1H NMR(CDCl3)δ6.82(d，1H)，7.37(td，1H)，7.44(td，1H)，7.44(d，1H)，7.58(d，1H)，7.75(brd，1H)，7.77(brd，1H)，7.96(brd，1H)
35-4)4-(3-溴萘-1-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-1H-吡咯的制备
向制备例35-3)中制备的化合物(18mg，0.057mmol)的二甲基甲酰胺溶液中加入EDC(33mg，0.17mmol)和HOBT(25mg，0.17mmol)。在加入4-甲基哌嗪(7mg，0.07mmol)后，将所得混合物在室温下搅拌2小时。在确信反应完成后，减压下除去溶剂。所得残余物用10ml饱和碳酸氢钠水溶液和10ml乙酸乙酯稀释。分离出有机相，水相用相同的溶剂(10ml×2)萃取。合并有机相并用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残余物进行柱色谱分离(淋洗液：二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，得到4mg(产率18％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.24(brs，1H)，1.56-1.94(m，4H)，1.96(s，3H)，3.03(brs，2H)，3.40(brs，2H)，6.91(t，1H)，7.20(t，1H)，7.41-7.49(m，3H)，7.74(brd，1H)，7.94(brs，1H)，8.05(brd，1H)，9.25(brs，1H)
制备例36：4-(3-氯萘-1-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-1H-吡咯的制备
36-1)3-氯-1-甲基-萘的制备
将三颈圆底烧饼装上回流冷凝器和二个加料漏斗。将干燥的DME(200ml)加入到烧瓶中，并加入按照文献(参见：M.J.D.Van Dam etF.KOGL，Recueil 83，39，1964)中描述的步骤从4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮和磷酰氯制备的4-氯-6-甲基-2-吡喃酮(3.24g，22.4mmol)以及三氟乙酸(0.1ml)。将分别溶在DME(50ml)中的亚硝酸异戊酯(3.15g，26.9mmol)和邻氨基苯甲酸(3.69g，26.9mmol)溶液分别盛在漏斗中。在回流的同时，同时滴加该亚硝酸异戊酯和邻氨基苯甲酸溶液。在确定起始原料完全反应后，停止加入并将反应溶液冷却。减压下除去溶剂，残留物溶于二氯甲烷(100ml)中，将有机相用5％盐酸水溶液、5％氢氧化钠水溶液和水依次洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物进行柱色谱分离(淋洗液：正己烷/乙酸乙酯＝9/1，v/v)，得到2.60g(14.7mmol，产率55％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.67(s，3H，CH3)，7.28(s，1H ArH)，7.48-7.53(m，2H，ArH)，7.69(s，1H，ArH)，7.73-7.76(m，1H)，7.94-7.96(m，1H)
36-2)1-(溴甲基)-3-氯萘的制备
将四氯化碳(30ml)加入到制备例36-1)中制备的3-氯-1-甲基萘(2.55g，14.4mmol)和NBS(2.82g，15.8mmol)中。加入少量过氧化苯甲酰作为引发剂，将所得混合物加热回流3小时。将反应溶液冷却并过滤除去不溶固体。将滤液浓缩并进行柱色谱分离(淋洗液：正己烷/乙酸乙酯＝95/5，v/v)，得到3.10g(12.1mmol，产率84％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ4.89(s，2H，CH2Br)，7.51(d，1H，J＝1.8Hz，ArH)，7.55(t，1H，J＝7.35Hz，ArH)，7.61(t，1H，J＝7.55Hz，ArH)，7.79(d，1H，J＝8.25Hz，ArH)，7.82(s，1H，ArH)，8.10(d，1H，J＝8.25Hz，ArH)
36-3)3-氯-1-萘醛的制备
将制备例36-2)的化合物(3.00g，11.7mmol)和三甲胺-N-氧化物二水合物(3.90g，35.1mmol)加入到DMSO(10ml)和二氯甲烷(5ml)的溶剂混合物中，并将所得混合物在室温下搅拌3小时。加入乙酸乙酯(100ml)并将所得混合物用氯化钠水溶液洗涤三次。有机相用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物进行柱色谱分离(淋洗液：正己烷/乙酸乙酯＝9/1，v/v)，得到1.80g(9.44mmol，产率81％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.59-7.70(m，2H)，7.84(d，1H)，7.93(s，1H)，8.07(s，1H)，9.15(d，1H)，10.36(s，1H)
36-4)4-(3-氯萘-1-基)-1H-吡咯-3-羧酸的制备
将制备例36-3)中制备的化合物(704mg，3.7mmol)和三乙基磷乙酸酯(0.8ml，4.1mmol)加入到乙二醇二甲醚(DME)中，并将反应混合物用冰水冷却。在10分钟内加入部分叔丁醇钾(500mg，4.4mmol)。室温下搅拌1.5小时后，在0℃下加入TosMIC(870mg，4.4mmol)。搅拌10分钟后，在5分钟内加入部分叔丁醇钾(580mg，5.2mmol)，将所得混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，减压下除去DME，残余物用100ml饱和碳酸氢钠水溶液和100ml乙酸乙酯稀释。分离出有机相，水相用相同的溶剂(100ml×2)再次萃取。合并有机相并用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，并向残余物中加入40ml水和乙醇的溶剂混合物(1∶1，v/v)。加入氢氧化钾(50mg，9mmol)，并将所得混合物加热回流2天。在确信反应完成后，减压下除去乙醇，水相用40ml乙酸乙酯洗涤。残余的水相用6N盐酸水溶液中和并用二氯甲烷(50ml×3)萃取。有机相用无水硫酸镁干燥，并浓缩除去溶剂，得到89mg(0.032mmol，三步的总产率为8.9％)纯的标题化合物，不需进一步纯化。
1H NMR(CDCl3)δ6.82(d，1H)，7.37(td，1H)，7.44(td，1H)，7.44(d，1H)，7.58(d，1H)，7.62(brd，1H)，7.75(brd，1H)，7.96(brd，1H)
36-5)4-(3-氯萘-1-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-1H-吡咯的制备
向制备例36-4)中制备的化合物(42mg，0.15mmol)的二甲基甲酰胺溶液中加入EDC(66mg，0.34mmol)和HOBT(50mg，0.34mmol)。在加入4-甲基哌嗪(18mg，0.18mmol)后，将所得混合物在室温下搅拌2小时。在确信反应完成后，减压下除去溶剂。所得残余物用10ml饱和碳酸氢钠水溶液和10ml乙酸乙酯稀释。分离出有机相，水相用相
同的溶剂(10ml×2)萃取。合并有机相并用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残余物进行柱色谱分离(淋洗液：二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)，得到25mg(产率47％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.24(brs，1H)，1.56-1.94(m，4H)，1.96(s，3H)，3.02(brs，2H)，3.40(brs，2H)，6.91(t，1H)，7.19(t，1H)，7.35(d，1H)，7.40-7.49(m，2H)，7.75(brd，1H)，7.76(brs，1H)，8.05(brd，1H)，9.45(brs，1H)
制备例37：5-氯甲基-4-甲基-1-(萘-2-基)甲基-1H-咪唑盐酸盐的制备
37-1)5-(羟甲基)-4-甲基-1-(萘-2-基)甲基-1H-咪唑的制备
在0℃下向5-(叔丁基二甲基甲硅氧基甲基)-4-甲基-1H-咪唑(1.35g，5.95mmol)在40ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入分散在矿物油中的60％氢化钠(600mg)。0℃下搅拌15分钟后，加入2-(溴甲基)萘(2.0g，9.0mmol)。室温下搅拌2小时后，减压下除去溶剂。残余物用100ml饱和碳酸氢钠水溶液和100ml乙酸乙酯稀释。分离出有机相，剩余的水相用相同的溶剂(70ml×2)萃取。合并有机相并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂后，将残余物溶解在60ml四氢呋喃中。向该溶液中加入6ml 1.0M的四丁基氟化铵溶液，将所得混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，减压除去溶剂。残余物用100ml饱和碳酸氢钠水溶液和100ml乙酸乙酯稀释。分离出有机相，剩余的水相用相同的溶剂(70ml×2)萃取。合并有机相并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，残余物进行柱色谱分离(淋洗液：二氯甲烷/甲醇＝95/5，v/v)以分离出二种异构体，得到375mg(二步的总产率为25％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.20(s，3H)，4.44(s，2H)，5.41(s，2H)，7.30(dd，1H)，7.45-7.49(m，2H)，7.61(brs，1H)，7.65(s，1H)，7.81-7.85(m，3H)
37-2)5-氯甲基-4-甲基-1-(萘-2-基)甲基-1H-咪唑盐酸盐的制备
室温下向制备例37-1)中制备的化合物(375mg，0.15mmol)在40ml氯仿中的溶液中加入亚硫酰氯(0.33ml，0.45mmol)，将所得混合物搅拌1小时。反应完成后，减压下除去溶剂和剩余的亚硫酰氯。不需进一步纯化，得到标题化合物(330mg，产率75％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.23(s，3H)，4.46(s，2H)，5.64(s，2H)，7.30(dd，1H)，7.45-7.49(m，2H)，7.61(brs，1H)，7.81-7.85(m，3H)，9.35(s，1H)
实施例51：4-(3-溴萘-1-基)-1-[4-甲基-1-(3，4-亚甲基二氧苄基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-1H-吡咯(51)的制备
将制备例35-4)中制备的化合物(11mg，0.045mmol)溶解在5ml二甲基甲酰胺中，然后将其冷却至0℃。在相同温度下向其中缓慢加入5mg分散在矿物油中的60％氢化钠并将所得混合物搅拌5分钟。缓慢加入制备例11-4)中制备的化合物(13mg，0.045mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。减压下除去二甲基甲酰胺，向残余物中加入20ml乙酸乙酯，所得混合物用氯化钠水溶液(10ml×3)洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物进行柱色谱分离(淋洗液：乙酸乙酯/甲醇＝4/1，v/v)，得到4mg(0.0065mmol，产率16％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.24(brs，1H)，1.56-1.94(m，4H)，1.96(s，3H)，2.33(s，3H)，3.03(brs，2H)，3.40(brs，2H)，4.89(s，2H)，4.94(s，2H)，5.91(s，2H)，6.40(s，1H)，6.50(d，1H)，6.57(d，1H)，6.71(d，1H)，7.02(d，1H)，7.39-7.52(m，4H)，7.75(d，1H)，7.95(brs，2H)
实施例52：4-(3-氯萘-1-基)-1-[4-甲基-1-(3，4-亚甲基二氧苄基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-1H-吡咯(52)的制备
将制备例36-5)中制备的化合物(4mg，0.011mmol)溶解在5ml二甲基甲酰胺中，然后将其冷却至0℃。向其中缓慢加入1mg分散在矿物油中的60％氢化钠并将所得混合物搅拌5分钟。缓慢加入制备例11-4)中制备的化合物(3mg，0.02mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。减压下除去二甲基甲酰胺，向残余物中加入20ml乙酸乙酯，所得混合物用氯化钠水溶液(100ml×3)洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物进行柱色谱分离(淋洗液：乙酸乙酯/甲醇＝4/1，v/v)，得到3mg(0.0052mmol，产率47％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.24(brs，1H)，1.56-1.94(m，4H)，1.93(s，3H)，2.33(s，3H)，3.02(brs，2H)，3.40(brs，2H)，4.88(s，2H)，4.93(s，2H)，5.91(s，2H)，6.42(d，1H)，6.50(brd，1H)，6.56(d，1H)，6.71(d，1H)，7.01(d，1H)，7.40-7.52(m，4H)，7.74(d，1H)，7.75(s，1H)，7.95(d，1H)
实施例53：4-(3-溴萘-1-基)-1-[4-甲基-1-(萘-2-基)甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-1H-吡咯(53)的制备
将制备例35-4)中制备的化合物(13mg，0.033mmol)溶解在5ml二甲基甲酰胺中，然后将其冷却至0℃。向其中缓慢加入6mg分散在矿物油中的60％氢化钠并将所得混合物搅拌5分钟。缓慢加入制备例37-2)中制备的化合物(12mg，0.039mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。减压下除去二甲基甲酰胺，向残余物中加入20ml乙酸乙酯，所得混合物用氯化钠水溶液(100ml×3)洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物进行柱色谱分离(淋洗液：乙酸乙酯/甲醇＝4/1，v/v)，得到4mg(0.0063mmol，产率19％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.15(brs，1H)，1.56-1.94(m，4H)，1.90(s，3H)，2.37(s，3H)，2.77(brs，2H)，3.33(brs，2H)，4.91(s，2H)，5.15(s，2H)，6：53(d，1H)，7.00(d，1H)，7.14(d，1H)，7.27(d，1H)，7.38-7.49(m，5H)，7.62(brs，1H)，7.71-7.84(m，4H)，7.89(d，1H)，7.92(d，1H)
实施例54：4-(3-氯萘-1-基)-1-[4-甲基-1-(萘-2-基)甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-1H-吡咯(54)的制备
将制备例36-5)中制备的化合物(12mg，0.036mmol)溶解在5ml二甲基甲酰胺中，然后将其冷却至0℃。向其中缓慢加入6mg分散在矿物油中的60％氢化钠并将所得混合物搅拌5分钟。缓慢加入制备例37-2)中制备的化合物(12mg，0.039mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。减压下除去二甲基甲酰胺，向残余物中加入20ml乙酸乙酯，所得混合物用氯化钠水溶液(10ml×3)洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物进行柱色谱分离(淋洗液：乙酸乙酯/甲醇＝4/1，v/v)，得到3mg(0.0051mmol，产率14％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.24(brs，1H)，1.56-1.94(m，4H)，1.92(s，3H)，2.37(s，3H)，2.78(brs，2H)，3.36(brs，2H)，4.92(s，2H)，5.18(s，2H)，6.54(d，1H)，7.01(d，1H)，7.13(d，1H)，7.15(d，1H)，7.37-7.48(m，5H)，7.62(s，1H)，7.72-7.80(m，5H)，7.90(d，1H)
实施例55：1-[4-甲基-1-(萘-2-基)甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(55)的制备
将制备例4中制备的化合物(150mg，0.47mmol)溶解在30ml二甲基甲酰胺中，然后将其冷却至0℃。向其中缓慢加入80mg分散在矿物油中的60％氢化钠并将所得混合物搅拌5分钟。缓慢加入制备例37-2)中制备的化合物(150mg，0.49mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。减压下除去二甲基甲酰胺，向残余物中加入100ml乙酸乙酯，所得混合物用氯化钠水溶液(100ml×3)洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物进行柱色谱分离(淋洗液：乙酸乙酯/甲醇＝4/1，v/v)，得到55mg(0.006mmol，产率21％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.24(brs，1H)，1.56-1.94(m，4H)，1.86(s，3H)，2.36(s，3H)，2.83(brs，2H)，3.32(brs，2H)，4.91(s，2H)，5.14(s，2H)，6.56(d，1H)，7.02(d，1H)，7.13(d，1H)，7.18(d，1H)，7.37-7.52(m，6H)，7.59(s，1H)，7.74-7.83(m，5H)，7.98(d，1H)
试验例1
Ras法尼转移酶抑制活性的分析
在本试验例中采用改进的Pompliano方法(参见：Pompliano等，Biochemistry，31，3800，1992)。具体地说，使用由遗传重组技术产生的Ras法尼转移酶，并使用按照已知方法(参见：Chung等，Biochimica etBiophysica Acta，1129，278，1992)纯化后的、在K-Ras的C-端用多碱赖氨酸区域取代的H-Ras(H-Ras-CVLS)的融合蛋白质(参见：韩国专利申请97-14409)作为酶解物。
酶反应在含有25mM氯化钾、25mM氯化镁、10mM DTT和50μM氯化锌的50μl的50mM HEPES钠缓冲溶液中进行。使用1.5μM Ras酶解物蛋白质、0.15μM法尼焦磷酸氚和4.5nM法尼转移酶。更具体地说，在开始步骤中，将法尼转移酶加入到上述缓冲溶液中，在37℃保持反应30分钟，然后通过加入含有1M HCl的1ml乙醇溶液使反应停止。将形成的沉淀用Hopper harvestor(Hopper #FH 225V)吸附到GF/B过滤器上进行过滤-凝固，用乙醇洗涤，然后用LKBβ计数器测定干燥的过滤器的放射性。在Ras酶解物蛋白质和法尼转移酶的浓度具有定量关系的酶解物不饱和状态测定酶滴定度。将溶解在二甲亚砜(DMSO)中的本发明化合物以少于总反应溶液5％的量加入到反应溶液中，然后测定其酶抑制活性。酶抑制活性以在试验化合物存在下结合进Ras酶解物蛋白质中的法尼基的量与不存在试验化合物的情况下结合进Ras酶解物蛋白质中的法尼基的量相比的百分数来表示。试验化合物的IC50定义为50％酶活性被抑制时的浓度。为了评价本发明化合物的选择性酶抑制活性，测定了香叶草基香叶草基转移酶上的抑制活性。香叶草基香叶草基转移酶按照改进的Schaber方法(Schaber等，J.Biol.Chem.265，14701，1990)从牛脑中提纯，并按照与法尼转移酶基本相同的试验步骤对香叶草基香叶草基焦磷酸酯和Ras-CVIL酶解物蛋白质进行试验。试验结果列于下面的表2中。
试验例2
Ras法尼转移酶的活体内抑制活性分析
在本试验例中，使用表达具有转化活性的C-Harvey-Ras蛋白质的Rat2细胞系和用在K-Ras的C-端被多碱赖氨酸区域取代的H-Ras的融合蛋白质转化的Rat2细胞系(参见：韩国专利申请97-14409)。试验通过下面所述的改进的Declue方法(Declue.J.E.等，Cancer Research，51，712，1991)进行。
将转化的Rat2成纤维细胞系的3×105个细胞喷在60mm的细胞培养皿上并在细胞培养器中在37℃培养48小时，在达到50％或更大的密度后，用试验化合物处理。使用溶解在二甲亚砜(DMSO)中的本发明化合物。在对比组和试验组中都使用1％浓度的二甲亚砜。在用化合物处理4小时后，加入每1ml介质用150μCi放射性同位素[35S]标记的蛋氨酸，培养20小时后，用生理盐水洗涤细胞。用1ml冷的细胞溶解缓冲溶液(含有5mM氯化镁、1mM DTT、1％NP 40、1mMEDTA、1mM PMSF、2μM亮抑酶肽、2μM抑胃酶素A和2μM抗蛋白酶的50mM HEPES钠缓冲溶液)溶解细胞，通过12000g×5分钟的高速离心分离得到其中的细胞被溶解的上层清液。测定上层清液中放射性同位素的量并标准化，得到免疫析出反应中的定量结果，然后加入一种特异结合到Ras蛋白质上的单克隆抗体Y13-259(参见：Furth，M.E.等，J.Virol，43，294，1982)并在4℃反应15小时。向该溶液中加入蛋白质A(与山羊抗鼠免疫球蛋白抗体结合)-琼脂糖悬浮液并在4℃反应1小时，然后，为了除去非特异性结合产物，用缓冲溶液(含有50mM氯化钠、0.5％二氧胆酸钠、0.5％NP 40和0.1％SDS的50mM Tris氯化物缓冲溶液)洗涤免疫沉淀物。将该沉淀物加入到一种用于电泳的缓冲溶液中并煮沸，然后用13.5％的SDS聚丙烯酰胺凝胶进行电泳。电泳后，将凝胶固定并干燥。然后将凝胶暴露于X射线薄膜，显影并印刷。从试验结果测定与Ras蛋白质的法尼基结合或未结合的蛋白质的谱带强度，抑制50％法尼基结合的试验化合物的浓度定义为CIC50，即活体内Ras法尼转移酶抑制活性。试验结果列于下面的表2中。IC50指从试验例1得到的数据，CIC50指从试验例2得到的数据。
[表2a]
实施例编号      H-RasIC50(μM)      H-RasCIC50(μM)      K-RasIC50(μM)      K-RasCIC50(μM)
    1     ＜0.01     ＜0.025     ＜0.01     10-50
    2     ＜0.01     ＜0.025     ＜0.01     10-50
    3     ＜0.01     ＜0.025     ＜0.01     10-50
    4     ＜0.01     ＜0.025     ＜0.01     10-100
    5     ＜0.01     ＜0.025     ＜0.01     10-50
    6     ＜0.01     ＜0.025     ＜0.01     10-50
    7     ＜0.01     ＜0.025     ＜0.01     10-50
    8     ＜0.01     ＞0.025     ＜0.01     10-50
    9     ＜0.01     ＜0.025     ＜0.01     10-50
    10     ＜0.01     ＞0.025     ＜0.1     10-50
    11     ＜0.01     ＞0.025     ＜0.1     10-50
    12     ＜0.01     ＞0.025     ＜0.1     10-50
    13     ＜0.01     ＜0.025     ＜0.01     10-50
    14     ＜0.01     ＜0.025     ＜0.01     10-50
    15     ＜0.006     ＞0.025     ＜0.013     ＞10
    16     ＜0.0015     ＞0.025     ＜0.0023     ＞10
    17     ＜0.0018     ＞0.025     ＜0.0064     ＞＞10
    18     ＜0.0035     ＞0.025     ＜0.012     ＞10
    19     ＜0.00095     ＜0.0125     ＜0.002     ＞10
    20     ＜0.0035     ＞0.025     ＜0.018     ＞10
    21     ＞0.030     ＞0.030     ＞0.030     ＞10
    22     ＜0.0027     ＞0.025     ＜0.030     ＞10
    23     ＜0.022     ＞0.030     ＞0.030     ＞10
[表2b]
实施例编号      H-RasIC50(μM)      H-RasCIC50(μM)      K-RasIC50(μM)      K-RasCIC50(μM)
    24     ＜0.00445     ＞0.025     ＜0.007     ＜10
    25     ＜0.002     ＜0.01     ＜0.006     ＜5
    26     ＜0.002     ＜0.025     ＜0.0065     ＞10
    27     ＜0.003     ＜0.025     ＞0.02     ＞10
    28     ＜0.0022     ＜0.00625     ＜0.0032     ＜10
    29     ＜0.00245     ＜0.00625     ＜0.0027     ＜10
    30     ＜0.005     ＜0.0125     ＜0.0021     ＜10
    31     ＜0.0032     ＜＜0.00625     ＜0.0021     ＜10
    32     ＜0.006     ＜0.00625     ＜0.015     ＞10
    33     ＞0.03     ＞0.03     ＞0.03     ＞10
    34     ＜0.004     ＞0.0125     ＜0.0047     ＞10
    35     ＜0.0025     ＜0.0025     ＜0.0059     ＞10
    36     ＜0.0055     ＞0.1     ＜0.0155     ＞20
    37     ＜0.0057     ＞0.025     ＜0.0095     ＞10
    38     ＜0.023     ＞0.025     ＞0.03     ＞10
    39     ＜0.006     ＜0.025     ＜0.0083     ＞10
    40     ＜0.024     ＞0.05     ＞0.030     ＞10
    41     ＜0.009     ＞0.05     ＜0.004     ＞10
    42     ＜0.00415     ＞0.05     ＜0.0075     ＞10
    43     ＜0 003     ＞0.05     ＜0.013     ＞10
    44     ＜0.011     ＜0.025     ＜0.015     ＞10
    45     ＜0.016     ＜0.025     ＜0.016     ＞10
    46     ＜0.007     ＞0.05     ＜0.006     ＞10
[表2c]
实施例编号     H-RasIC50(μM)      H-RasCIC50(μM)     K-RasIC50(μM)     K-RasCIC50(μM)
    47     ＜0.015     ＜0.0125     ＜0.029     ＞10
    48     ＞0.03     ＞0.05     ＞0.03     ＞10
    49     ＜0.03     ＞0.05     ＞0.03     ＞10
    50     ＞0.03     ＞0.05     ＞0.03     ＞10
    51     ＜0.010     ＜0.010     ＜0.030     ＞10
    52     ＜0.010     ＜0.010     ＜0.030     ＞10
    53     ＜0.010     ＜0.010     ＜0.030     ＞10
    54     ＜0.010     ＜0.010     ＜0.030     ＞10
    55     ＜0.010     ＜0.010     ＜0.030     ＞10

Claims (8)

1.一种由下列通式(1)表示的化合物或其药用可接受的盐：
Figure C0080614900021
其中
A表示氢、C1-C4烷基、或选自下列组中的结构：
和
Figure C0080614900024
其中
m1、m2、m和n各自独立地表示0-5的整数，
Y表示O或S，
R1表示氢，或者表示选自下列组中的结构：
和
Figure C0080614900032
其中，X表示氢或卤素，
R2选择性地表示饱和的3-至9-元杂环，其中每个具有一个或多个选自由氮、硫和氧所组成的组中的杂原子，
R3表示C1-C4烷基，其中选择性地被苯基或萘基取代，
R4和R8各自独立地表示氢、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基，
R5和R7各自独立地表示氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、或卤素，
R6表示氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、或卤素，
R9表示氢或C1-C4烷基，
R10表示选择性地被C1-C4烷基或卤素取代的苄基，
B表示氢、C1-C4烷基、C1-C4烷硫基或氨基，
D表示氢、C1-C4烷基、卤素、硝基或氨基，
E表示苯基，或选择性地被卤素取代的萘基，
G表示硝基或氨基，或者表示结构
其中L表示选自下列组中的结构：
Figure C0080614900041
和
其中
R13和R14各自独立地表示氢、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，
Y如前面所定义，
J表示氢、C1-C4烷基或C1-C4烷硫基，
其前提条件是，当B、J和D同时表示氢并且G不表示硝基或氨基时，A不表示氢、C1-C4烷基或选自下列组中的任一结构：
Figure C0080614900044
和
其中m和R3至R9如前面所定义，m′表示1-5的整数。
2.权利要求1的化合物，其中
A表示C1-C4烷基或选自下列组中的结构：
Figure C0080614900052
和
Figure C0080614900053
其中
m1、m2、m和n各自独立地表示0-3的整数，
Y表示O或S，
R1表示氢，或者表示选自下列组中的结构：
Figure C0080614900054
和
Figure C0080614900055
其中，X表示氢或卤素，
R2选择性地表示具有一个或多个选自由氮、硫和氧所组成的组中的杂原子的饱和的3-至9-元杂环，
R3表示选择性地被苯基或萘基取代的C1-C4烷基，
R4和R8各自独立地表示氢或C1-C4烷氧基，
R5和R7各自独立地表示氢、C1-C4烷氧基或卤素，
R6表示氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素，
R9表示氢，
R10表示选择性地被C1-C4烷基或卤素取代的苄基，
B表示氢、C1-C4烷基、C1-C4烷硫基或氨基，
D表示氢、C1-C4烷基、卤素、硝基或氨基，
E表示选择性地被卤素取代的萘基，
G表示硝基或氨基，或者表示结构
其中L表示选自下列组中的结构：
Figure C0080614900062
和
Figure C0080614900063
其中
R13和R14各自独立地表示C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，
Y表示O或S，
J表示氢、C1-C4烷基或C1-C4烷硫基。
3.权利要求1的化合物，该化合物选自下列组中：
1-[1-(3-苄氧基丙基)-1H-咪唑-5-基]甲基-3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(1)；
1-[1-(3-苄氧基丙基)-1H-咪唑-5-基]甲基-3-(吗啉-4-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(2)；
1-[1-(3-苄氧基丙基)-1H-咪唑-5-基]甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(3)；
3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-4-(萘-1-基)-1-[1-(3-苯氧基丙基)-1H-咪唑-5-基]甲基-1H-吡咯(4)；
3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-4-(萘-1-基)-1-[1-(3-硫代苯氧基丙基)-1H-咪唑-5-基]甲基-1H-吡咯(5)；
3-(吗啉-4-基)羰基-4-(萘-1-基)-1-[1-(3-苯氧基丙基)-1H-咪唑-5-基]甲基-1H-吡咯(6)；
3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1-[1-(3-苯氧基丙基)-1H-咪唑-5-基]甲基-1H-吡咯(7)；
3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-4-(萘-1-基)-1-[1-(3-硫代乙氧基丙基)-1H-咪唑-5-基]甲基-1H-吡咯(8)；
3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-1-{1-[3-(吗啉-4-基)丙基]-1H-咪唑-5-基}甲基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(9)；
3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-4-(萘-1-基)-1-{1-[2-(硫苯-2-基)乙基]-1H-咪唑-5-基}甲基-1H-吡咯(10)；
3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1-{1-[2-(硫苯-2-基)乙基]-1H-咪唑-5-基}甲基-1H-吡咯(11)；
1-[1-(呋喃-2-基)甲基-1H-咪唑-5-基]甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(12)；
1-[1-(1-苄基哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基]甲基-3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(13)；
1-[1-(1-苄基哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基]甲基-3-(吗啉-4-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(14)；
1-[2-甲基-1-(3，4-亚甲基二氧苄基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(15)；
1-[4-甲基-1-(3，4-亚甲基二氧苄基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(16)；
1-[2-氨基-1-(3，4-亚甲基二氧苄基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(17)；
1-[1-(3，4-亚甲基二氧苄基)-2-甲硫基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(18)；
1-[1-(3，4-亚甲基二氧苄基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-2-甲硫基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(19)；
1-[4-碘-1-(3，4-亚甲基二氧苄基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(20)；
1-[1-(3，4-亚甲基二氧苄基)-4-硝基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(21)；
1-[4-氨基-1-(3，4-亚甲基二氧苄基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(22)；
3-(4-甲氧基哌嗪-1-基)羰基-1-[4-甲基-1-(3，4-亚甲基二氧苄基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(23)；
2-甲基-1-[1-(3，4-亚甲基二氧苄基)-1 H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(24)；
2-乙硫基-1-[1-(3，4-亚甲基二氧苄基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(25)；
1-[1-(2-甲氧基苯乙基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(26)；
1-[1-(3-乙氧基丙基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(27)；
1-[1-(3-乙氧基丙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(28)；
1-[1-(3-苄氧基丙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(29)；
1-[1-(3-苄氧基丙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(30)；
1-{1-[3-(2-氯苄氧基)丙基]-4-甲基-1H-咪唑-5-基甲基}-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(31)；
1-{1-[3-(2-氯苄氧基)丙基]-4-甲基-1H-咪唑-5-基甲基}-3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(32)；
1-[1-(3-苄氧基丙基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(33)；
1-[1-(3-苄氧基丙基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(34)；
1-[1-(苯乙基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(35)；
1-[1-(3，4-亚甲基二氧苄基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(36)；
1-[1-(4-氯苄基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(37)；
1-[1-(4-溴苄基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(38)；
1-[1-(苯乙基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(39)；
1-[1-(4-甲基苯乙基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(40)；
1-[1-(4-氯苯乙基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(41)；
1-[1-(4-氟苯乙基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(42)；
1-[1-(3-溴苯乙基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(43)；
1-[1-(4-甲氧基苯乙基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(44)；
1-[1-(3-甲氧基苯乙基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(45)；
1-[1-(萘-1-基乙基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(46)；
1-[1-(3-乙氧基丙基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(47)；
1-[1-(甲基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(48)；
1-[1-(萘-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-3-硝基-1H-吡咯(49)；
3-氨基-1-[1-(4-氯苄基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(50)；
4-(3-溴萘-1-基)-1-[4-甲基-1-(3，4-亚甲基二氧苄基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-1H-吡咯(51)；
4-(3-氯萘-1-基)-1-[4-甲基-1-(3，4-亚甲基二氧苄基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-1H-吡咯(52)；
4-(3-溴萘-1-基)-1-[4-甲基-1-(萘-2-基)甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-1H-吡咯(53)；
4-(3-氯萘-1-基)-1-[4-甲基-1-(萘-2-基)甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-1H-吡咯(54)；和
1-[4-甲基-1-(萘-2-基)甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(55)。
4.用于制备权利要求1的通式(1)化合物的方法，其特征在于
(a)将下列通式(2)表示的化合物与下列通式(3)表示的化合物偶联，得到通式(1)的化合物；
(b)将下列通式(4a)表示的化合物与下列通式(5)表示的化合物偶联，得到下列通式(1a)表示的化合物；
(c)将下列通式(4b)表示的化合物与下列通式(6)表示的化合物偶联，得到下列通式(1b)表示的化合物；
(d)将下列通式(7)表示的化合物与下列通式(8)表示的化合物偶联，得到下列通式(1c)表示的化合物；
或者在碱存在下进一步引入取代基，或者还原：
Figure C0080614900111
R2H                      (6)
L                          (8)
其中
A，B，D，J，E，G，m1，m2，n，Y，R1，R2和L如权利要求1所定义。
5.权利要求1中定义的通式(1)化合物在制备用于治疗或预防癌症的药物中的应用。
6.权利要求1中定义的通式(1)化合物在制备用于治疗或预防再狭窄的药物中的应用。
7.权利要求1中定义的通式(1)化合物在制备用于治疗或预防动脉粥样硬化的药物中的应用。
8.权利要求1中定义的通式(1)化合物在制备用于治疗或预防病毒感染的药物的应用。
9.一种药物组合物，该组合物含有药理可接受的载体和作为活性成分的权利要求1中定义的通式(1)化合物及其药理可接受的盐。
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