KR100384118B1 - 피롤구조를 갖는 파네실 전이효소 억제제 및 그의 제조방법 - Google Patents

피롤구조를 갖는 파네실 전이효소 억제제 및 그의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR100384118B1
KR100384118B1 KR10-1999-0032814A KR19990032814A KR100384118B1 KR 100384118 B1 KR100384118 B1 KR 100384118B1 KR 19990032814 A KR19990032814 A KR 19990032814A KR 100384118 B1 KR100384118 B1 KR 100384118B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
naphthyl
methyl
pyrrole
imidazol
Prior art date
Application number
KR10-1999-0032814A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20010017347A (ko
Inventor
이현일
고종성
신유승
김학중
정양식
정현호
정신우
김귀화
최태생
김청미
이선화
이상균
Original Assignee
주식회사 엘지생명과학
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to KR10-1999-0032814A priority Critical patent/KR100384118B1/ko
Application filed by 주식회사 엘지생명과학 filed Critical 주식회사 엘지생명과학
Priority to AT00921128T priority patent/ATE277039T1/de
Priority to DE60014053T priority patent/DE60014053D1/de
Priority to PCT/KR2000/000334 priority patent/WO2000064891A1/en
Priority to AU41475/00A priority patent/AU4147500A/en
Priority to EP00921128A priority patent/EP1169320B1/en
Priority to JP2000614243A priority patent/JP2002543074A/ja
Priority to US09/958,478 priority patent/US6511978B1/en
Priority to CNB008061491A priority patent/CN1151148C/zh
Publication of KR20010017347A publication Critical patent/KR20010017347A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100384118B1 publication Critical patent/KR100384118B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 피롤구조를 포함하며 파네실 전이효소를 억제할 수 있는 하기 화학식(1)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체, 그의 제조방법 및 그를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다:
상기식에서 A, B 및 D는 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

피롤구조를 갖는 파네실 전이효소 억제제 및 그의 제조방법 {Pyrrole derivatives useful for inhibition of farnesyl transferase and process for preparation thereof}
본 발명은 피롤구조를 포함하며 파네실 전이효소를 억제할 수 있는 하기 화학식(1)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체에 관한 것이다:
[화학식 1]
상기식에서,
A는 수소, 저급알킬, 또는 하기 구조식의 그룹 중 선택된 어느 하나를 나타내고;
여기에서,
m 및 n 은 각각 독립적으로 0 내지 3 의 정수이며,
R1및 R5는 각각 독립적으로 수소, 저급알킬, 할로겐 또는 저급알콕시를 나타내고,
R2및 R4는 각각 독립적으로 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 또는 하이드록시를 나타내며,
R3은 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 하이드록시, 저급알킬로 치환된 2차아민, C3-C6사이클로알킬, C3-C6사이클로알킬로 치환된 저급알킬, 할로겐, 페닐 또는 페녹시를 나타내고,
R6는 수소 또는 저급알킬을 나타내며,
R7은 저급알킬 또는 방향족화합물을 나타내고,
B 는 페닐 또는 나프틸을 나타내며,
D 는 NO2또는 NH2를 나타낸다.
특히, 본발명에 따른 화합물은 지금까지 알려진 파네실 전이효소 억제제와 상이한 특이구조를 갖고 있을 뿐만 아니라 티올기도 전혀 포함하지 않고있다.
본 발명에는 또한 상기 화학식(1)의 화합물을 제조하는 방법도 포함되어 있으며, 이 제조방법도 본 발명의 대상이다.
또한, 본 발명은 화학식(1)의 화합물을 활성성분으로서 함유하는 항암제 조성물, 혈관협착 재발증 방지제 조성물, 고지혈증 방지제 조성물 또는 항 바이러스제 조성물 등의 약제학적 조성물도 제공한다.
Ras 단백질은 세포의 성장과 분화에 중요한 역할을 하는 21 kda 의 단백질로서 구아닌 뉴클레오타이드와 결합하며 구아노신 트리포스페이트를 구아노신 다이 포스페이트( GDP )로 가수 분해하는 효소로서 세포내에서 특이적인 GTPase 회로를 조절하는 분자 스위치로 작용하는 것으로 알려져있다( 참조: Bourne, H.R; Sanders, D.A; McCormick, F.Nature1991, 349, 117).
Ras 단백질은 포유동물세포에서 3 가지의 Ras 유전자에 의해 아미노산 188개의 K-Ras-4B 또는 189개의 H-Ras, K-ras4A와 N-Ras로 생성된다. 이 단백질의 12, 13, 61 번의 위치에 있는 아미노 산들은 GTP의 인산기와 근접하여 있어, 이 아미노산 잔기들은 GTP의 가수 분해에 관여하는 물 분자의 공간적 위치에 영향을 미침으로 GTP 효소 활성을 저해한다. 인체에서 발생하는 암의 경우, 이 위치의 아미노 산의 돌연 변이가 관찰되는데, 이 돌연 변이가 결국 Ras 단백질 고유의 GTPase 활성을 저해하여GTP 결합 상태를 지속시킴으로써 비 정상적인 성장 신호를 지속적으로 전달하여 발암성을 나타내는 것으로 알려져 있다. 이와 같이 발암성인 Ras 유전자는 특이적으로 췌장암, 방광암, 폐암및 피부암등에 밀접한 관련이 있는것으로 알려져 있다 ( 참조: Bos, J.L.,Cancer Res., 1989, 49, 4682 ).
Ras 단백질이 생물학적으로 활성화 상태에 있기 위해서는 세포막 내에 부착되어야 하는데 이를 위해서는 Ras 파네실 전이 효소, Ras 단백질 카복시 말단의 3 개 AAX 펩타이드 절단 효소, 메틸 전이 효소 및 팔미토일 전이 효소에 의한, 단백질 전이 후의 탄소 말단의 변형이 요구된다. 이 단계중 첫번째인 파네실화는 파네실 전이 효소 ( FTase ) 에 의해 이루어진다. 파네실 전이효소의 기질은 Ras 단백질의 카복시 말단에 있는 CA1A2X라는 네 개의 펩타이드이며, 여기서 A1, A2는 전기적 부하를 띄지 않는 지방족 아미노산이고 X는 메티오닌, 알라닌 및 세린 등이다. 파네실 반응은 시스테인에 일어나 황에테르 결합을 형성하며, H-Ras와 N-Ras의 경우는 카복시 말단 근처의 또 다른 시스테인에 팔미토일화가 일어난다. 이러한 파네실화의 결과로 Ras 단백질은 친소성이 증가되어 세포막 내에 부착되게되며, 파네실화된 Ras 단백질은 카복시 말단으로 부터 연이어 3개의 AAX 펩타이드가 절단 효소에 의해 제거되고 메틸화되어 파네실기가 세포막 내의 지질층 또는 다른 수용체와 결합하는 것을 용이하게 해주는 것으로 알려져 있다. 한편, k-Ras-4B의 경우는 H-Ras, N-Ras와는 달리 팔미토일화에 필요한 시스테인 대신 폴리베이직(Poly basic) 도메인이라 불리는 여러개 라이신 염기가 배열된 부위를 가지고 있으며, 이를 통해 세포막내의 음이온성 지질과의 결합을 용이하게 해주는 것으로 알려져있다. Ras 단백질의 세포막 내에서의 부착을 위해 최적 조건은 모든 변형 단계가 필요하나, Ras 단백질의 활성은 파네실화 자체만으로 충분한 것으로 알려져 이 파네실화를 차단함으로서 돌연 변이에 의한 Ras 발암성의 활성을 저해하기 위한 연구가 활발히 진행되고 있다 ( 참조: Buss, J.E. et al.,Chemistry Biology, 1995, 2, 787 ).
그간의 연구 결과, Ras로 형질 전환된 세포 성장 저해가 파네실 전이효소를 저해했을 때 관찰되어졌으며, Ras에 의해 변형된 세포 형질을 개선하는 것으로 나타났다.
실제로 파네실 전이 효소의 몇몇 저해제들은 Ras발암성 유전인자의 세포내 프레닐기에 의한 반응을 선택적으로 저해하는 것으로 밝혀졌다(참조: Kohl, N.E.et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 91:9141(1994), Kohl, N.E.et al, Nature Medicine, 1:792(1995)). 개발된 전이효소 저해제로는 시스테인 티올 (thiol)기를 함유하며 CAAX와 유사한 구조를 갖는 펩타이드 변형체 및 이를 개선한 저해제 (참조: US patent 5,141.851; Kohl, N.E.et al, Science260:1934(1993) , Grahamet al.,PCT/US95/12224), 페닐기로 변형된 펩타이드(참조: Sebti, S. M.,J. Biol. Chem.270:26802, 1995), 향정신성 의약품 골격구조중 벤조다이아제핀을 펩타이드의 턴(turn) 모사 구조로 활용한 변형체(참조: James,G.LScience260:1937, 1993), 펩타이드 구조에서 벗어나 트리사이클릭 유기화합물을 골격으로한 저해제 (참조: Bishop W.R.,J. Biol. Chem.270:30611, 1995)를 들 수 있다. 또한, 파네실 전이효소가 프레닐기를 전이시키는 작용기전이 전자 친화적 치환반응 (Electrophilic Displacement)이므로 반응의 트랜지션 상태 (transition state)에양성부하를 요구함에 착안하여 프레닐기에 트랜지션 상태의 양성 부하를 연결시킨 새로운 형태의 저해제가 제시되었다(참조: Poulter C.D.et al, J. Am. Chem. Soc. 118:8761, 1996).
그러나, 많은 경우의 인체암에서 K-Ras활성화가 주요 원인으로 작용하며, 지금까지 개발된 대부분의 프레닐 전이효소 저해제들은 K-Ras를 활성화시킨다. 따라서, K-Ras에 의해 형질전환된 세포의 성장저해 정도가 H-Ras, N-Ras에 의해 형질전환된 세포 성장 저해에 비해 떨어지므로K-Ras 활성을 효과적으로 저해할 수 있는 새로운 저해제의 연구가 주목받고 있다.
이에 본 발명자들은 K-Ras기질에 대한 효소활성저해능 및 세포내 K-Ras 프레닐화 저해능을 평가할수 있는 평가체계를 확립하고 이를 활용, K-Ras 뿐만 아니라 H-Ras 기질의 파네실화를 저해하는 신규한 화합물을 합성하고 그 저해능을 평가하였다. 그 결과, 본 발명자들은 상기 화학식(1)의 화합물이 본 발명의 소기 목적에 부합되어 이들이 항암제로서 유용하게 사용될 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 우수한 항암효과를 갖는 화학식(1)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체, 그의 제조 방법 및 그를 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 피롤구조를 포함하며 파네실 전이효소를 억제할 수 있는 하기 화학식(1)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체에 관한 것이다:
[화학식 1]
상기식에서,
A는 수소, 저급알킬, 또는 하기 구조식의 그룹 중 선택된 어느 하나를 나타내고;
여기에서,
m 및 n 은 각각 독립적으로 0 내지 3 의 정수이며,
R1및 R5는 각각 독립적으로 수소, 저급알킬, 할로겐 또는 저급알콕시를 나타내고,
R2및 R4는 각각 독립적으로 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 또는 하이드록시를 나타내며,
R3은 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 하이드록시, 저급알킬로 치환된 2차아민, C3-C6사이클로알킬, C3-C6사이클로알킬로 치환된 저급알킬, 할로겐, 페닐 또는 페녹시를 나타내고,
R6는 수소 또는 저급알킬을 나타내며,
R7은 저급알킬 또는 방향족화합물을 나타내고,
B 는 페닐 또는 나프틸을 나타내며,
D 는 NO2또는 NH2를 나타낸다.
바람직한 것은
A는 수소, 저급알킬, 또는 하기 구조식의 그룹 중 선택된 어느 하나를 나타내고;
여기에서,
m 은 1 또는 2 의 정수이며,
n 은 2 또는 3의 정수이고,
R1및 R5는 각각 독립적으로 수소, 저급알킬, 할로겐 또는 저급알콕시를 나타내며,
R2및 R4는 각각 독립적으로 수소, 저급알킬, 저급알콕시 또는 할로겐을 나타내고,
R3은 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐, 페닐 또는 페녹시를 나타내며,
R6는 수소 또는 저급알킬을 나타내고,
R7은 저급알킬을 나타내며,
B 는 나프틸을 나타내고,
D 는 NO2또는 NH2를 나타내는 화학식(1)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체이다.
본 발명에 따른 화학식(1)의 화합물의 대표적인 예는 하기 표 1 에 나타낸 바와 같다.
[표 1]
본 발명은 또한 화학식(1)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화학식(1)의 화합물은 하기 화학식(2)의 화합물을 용매 중에서 염기의 존재하에 하기 화학식(3)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 제조할 수 있다:
상기식에서,
A, B 및 D 는 앞에서 정의한 바와 같고 이하 동일한 의미로 사용된다.
본 발명에 따른 화학식(1)의 화합물을 제조하는 상기 방법에서 용매로서는 디메틸포름아마이드, 테트라하이드로퓨란 및 디메틸아세트아마이드 중에서 선택된 1 종 이상을 사용할 수 있으며, 염기로서는 소듐 하이드라이드, 포타슘 t-부톡사이드, 수소 비스(트리메틸실릴)아마이드, 소듐아마이드 및 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 중에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 방법에서 출발물질로 사용되는 화합물들은 하기 반응식(1) 및 (2)에 도시된 방법에 따라 제조할 수 있다.
먼저 화학식(2)의 화합물은 하기 반응식(1)에 나타낸 바와 같이 아민을 사용하여 디하이드록시 아세톤 존재 하에서 티오 이미다졸 유도체를 제조한 후 탈황 및 할로겐화 반응을 거쳐 합성할 수 있다 (참조: J. Med. Chem., 33, 1312-1329, 1990).
화학식(3)의 화합물은 방향족알데히드과 나이트로메탄으로 부터 하기 반응식 (2)에 도시한 방법에 따라 합성할 수 있다 (참조:J. Org. Chem.,1984, 49, 4761).
상기 반응식에서,
A 및 B 는 앞에서 정의한 바와 같고,
TosMIC 은 토실메틸이소시아나이드를 나타낸다.
본 발명의 제조방법에서 반응물의 사용량, 반응온도, 반응시간 등을 포함한 반응조건은 특정의 반응물질에 따라 당업계의 통상의 지식을 가진 자에 의하여 용이하게 결정될 수 있다.
또한, 상기의 반응에서 생성된 화학식(1)의 화합물은 당해 기술분야에서 공지된 통상적인 방법에 따라 염으로 전환시킬 수 있다.
본 발명에 따르는 방법에서 반응이 완결된 후에 생성물은 통상적인 후처리 방법, 예를 들면 크로마토그래피, 재결정화 등의 방법에 의해 분리 및 정제할 수 있다.
본 발명, 특히 상기 설명한 제조방법들을 하기 제조예, 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다.
그러나, 본 발명에 따른 화합물의 제조방법이 상기 및 하기에 설명한 것으로만 한정되는 것은 아니며, 본 명세서에서 기재되거나 선행문헌에 게시된 여러가지 합성방법을 임의로 조합함으로써 용이하게 제조할 수 있고, 이러한 조합은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 범용화된 통상의 기술이다.
상기한 바와 같은 방법에 따라 제조되는 본 발명의 화합물은 상술한 바와 같이 파네실 전이효소에 대한 저해작용을 가지고 있으므로 항암제로 유용하게 사용될 수 있으며, 또한, 혈관협착 재발증 방지제, 고지혈증 방지제 또는 항 바이러스제로도 사용될 수도 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 목적은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 활성성분으로서 화학식(1)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체를 함유하는 항암제 조성물, 혈관협착 재발증 방지제 조성물, 고지혈증 방지제 조성물 또는 항 바이러스제 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물을 임상적인 목적으로 투여시에 단일용량 또는 분리용량으로 숙주에게 투여될 총 일일용량은 체중 1kg 당 1 내지 100 mg의 범위가 바람직하나, 특정 환자에 대한 특이 용량 수준은 사용될 특정 화합물, 환자의 체중, 성, 건강상태, 식이, 약제의 투여시간, 투여방법, 배설률, 약제혼합 및 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제 및 경구용 제제로 투여 할 수 있다. 주사용 제제, 예를들면 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 공지된 기술에 따라 적합한 분산제, 습윤제, 또는 현탁제를 사용하여 제조할 수 있다. 이를 위해 사용될 수 있는 용매에는 물, 링거액 및 등장성 NaCl 용액이 있으며, 멸균 고정오일도 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용한다. 모노-, 디-글리세라이드를 포함하여 어떠한 무자극성 고정오일도 이러한 목적으로 사용될 수 있으며, 또한 올레산과 같은 지방산도 주사용 제제에 사용할 수 있다.
경구투여용 고체투여 형태로는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 있으며, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장피제로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명에 따른 화학식(1)의 활성화합물을 슈크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제, 결합제 등과 같은 담체와 혼합시킴으로서 제조할 수 있다.
다음 제조예에서는 최종화합물을 만들기 위한 중간체의 합성방법을 설명하고 있다. 실시예에서는 제조예의 화합물과의 반응을 통하여 최종화합물을 합성하는 과정을 기술하고 있다. 다음의 실시예들은 본 발명의 신규화합물의 제조방법을 더 자세히 설명하기 위해 제공된 것이나, 본 발명의 범위가 이들로 제한되는 것은 아니다.
제조예 1: 1-(3,4-메틸렌디옥시벤질)-5-클로로메틸-1H-이미다졸 하이드로클로라이드의 제조
1-1) 1-(3,4-메틸렌디옥시벤질)-5-하이드록시메틸-1H-이미다졸 의 제조
디하이드록시아세톤 다이머와 피페로닐아민을 출발물질로하여 문헌 (참조:J. Med. Chem., 33, 1312-1329, 1990)에 기술된 방법을 변형하여 제조하였다. 피페로닐아민 1.37 g ( 10 밀리몰), 디하이드록시아세톤 다이머 1.08 g (6 밀리몰) 및 칼륨티오시아나이드 1.15g (11 밀리몰)을 이소프로필알콜 10 ㎖에 넣은 후 아세트산 2 ㎖를 첨가하여 상온에서 48 시간 반응시겼다. 반응액을 여과 후, 남은 고체를 이소프로필알콜 5 ㎖ 로 2번, 물 5 ㎖로 2번 세척하였다. 여과된 고체를 100 ㎖ 플라스크에 넣고 10% 질산 수용액 12.5 ㎖ 를0℃에서 서서히 적가하였다. 반응액에 소듐나이트라이트 10 mg을 가하여 상온에서 1 시간 반응시켰다. 에틸아세테이트 10 ㎖로 수용액을 씻고 수용액을 염기화하여 결정화하여 표제화합물 1.16 g (수율: 50% )을 얻었다.
1H NMR(DMSO) δ 4.34(d, 2H), 5.10(s, 2H), 5.14(t, 1H), 5.99(s, 2H), 6.70(d, 1H), 6.79(s, 2H), 6.88(d, 1H), 7.65(s, 1H)
FAB 233 (M+1), C12H12N2O3
1-2) 1-(3,4-메틸렌디옥시벤질)-5-클로로메틸-1H-이미다졸 하이드로클로라이드의 제조
제조예 1-1)의 화합물 233 mg (1 밀리몰)을 클로로포름 3 ㎖ 에 녹인후 티오닐클로라이드 355 mg (3 밀리몰)을 0℃ 에서 천천히 적가하였다. 2시간 교반후 용매를 감압증류하에서 제거후 잔존 하이드로클로라이드를 제거하여 표제화합물을 95% 수율로 얻었다. 수득된 화합물은 정제하지 않고 바로 반응에 사용하였다.
제조예 2: 1-(4-클로로벤질)-5-클로로메틸-1H-이미다졸 하이드로클로라이드의 제조
2-1) 1-(4-클로로벤질)-5-하이드록시메틸-1H-이미다졸의 제조
디하이드록시아세톤 다이머와 4-클로로벤질아민 하이드로클로라이드를 출발물질로하여 제조예 1-1) 과 같은 방법으로 표제화합물을 수율 68%로 얻었다.
1H NMR(DMSO) δ 4.31(d, 2H), 5.11(t, 1H), 5.22(s, 2H), 6.82(s, 1H), 7.17(d, 2H), 7.41(d, 2H), 7.68(s, 1H)
FAB 223(M+1), C11H11ClN2O (M)
2-2) 1-(4-클로로벤질)-5-클로로메틸-1H-이미다졸 하이드로클로라이드의 제조
제조예 2-1) 의 화합물을 사용하여 제조예 1-2) 와 같은 방법으로 표제화합물을 90% 수율로 얻었다. 수득된 화합물은 정제하지 않고 바로 반응에 사용하였다.
제조예 3: 1-(4-브로모벤질)-5-클로로메틸-1H-이미다졸 하이드로클로라이드의 제조
3-1) 1-( 4-브로모벤질)-5-하이드록시메틸-1H-이미다졸 의 제조
디하이드록시아세톤 다이머와 4-브로모벤질아민 하이드로클로라이드를 출발물질로하여 제조예 1-1) 과 같은 방법으로 표제화합물을 수율 65%로 얻었다.
1H NMR(DMSO) δ 4.32(s, 2H), 5.24(s, 2H), 6.93(s, 1H), 7.13(d, 2H),7.54(d, 2H), 7.88(s, 1H)
FAB 267 (M+1), C11H11BrN2O (M)
3-2) 1-(4-브로모벤질)-5-클로로메틸-1H-이미다졸 하이드로클로라이드의 제조
제조예 3-1) 의 화합물을 사용하여 제조예 1-2) 와 같은 방법으로 표제화합물을 88% 수율로 얻었다. 수득된 화합물은 정제하지 않고 바로 반응에 사용하였다.
제조예 4: 1-(펜에틸)-5-클로로메틸-1H-이미다졸 하이드로클로라이드의 제조
4-1) 1-(펜에틸)-5-하이드록시메틸-1H-이미다졸의 제조
디하이드록시아세톤 다이머와 펜에틸아민을 출발물질로하여 제조예 1-1) 과 같은 방법으로 표제화합물을 수율 70%로 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 3.08 (t, 2H), 4.27 (t, 2H), 4.47 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.26(m, 3H), 7.44 (s, 1H)
FAB 203 (M+1), C12H14N2O (M)
4-2) 1-(펜에틸)-5-클로로메틸-1H-이미다졸 하이드로클로라이드의 제조
제조예 4-1) 의 화합물을 사용하여 제조예 1-2) 와 같은 방법으로 표제화합물을 90% 수율로 얻었다. 수득된 화합물은 정제하지 않고 바로 반응에 사용하였다.
제조예 5: 1-(4-메틸)펜에틸-5-클로로메틸-1H-이미다졸 하이드로클로라이드의 제조
5-1) 1-(4-메틸)펜에틸-5-하이드록시메틸-1H-이미다졸의제조
디하이드록시아세톤 다이머와 4-메틸펜에틸아민을 출발물질로 사용하는 점을 제외하고는 제조예 1-1)에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 72% 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 3.02(t, 2H), 2.99(t, 2H), 3.76(br, 1H), 4.19 (t, 2H), 4.47(s, 2H), 6.83(s, 1H), 6.94(d, 2H), 7.06(d, 2H), 7.28(s, 1H)
FAB 217 (M+1), C13H16N2O (M)
5-2) 1-(4-메틸)펜에틸-5-클로로메틸-1H-이미다졸하이드로클로라이드의 제조
제조예 5-1)에서 수득한 화합물을 사용하여 제조예 1-2)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물을 93% 수율로 수득하였다. 수득된 화합물은 정제하지않고 바로 다음반응에 사용하였다.
제조예 6: 1-(4-클로로)펜에틸-5-클로로메틸-1H-이미다졸 하이드로클로라이드의 제조
6-1) 1-(4-클로로)펜에틸-5-하이드록시메틸-1H-이미다졸의제조
디하이드록시아세톤 다이머와 4-클로로펜에틸아민을 출발물질로 사용하는 점을 제외하고는 제조예 1-1) 에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 73% 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 3.04(t, 2H), 4.18 (t, 2H), 4.48(s, 2H), 6.79(s, 1H), 6.96(d, 2H), 7.20-7.40(m, 3H)
FAB 237 (M+1), C12H13ClN2O (M)
6-2) 1-(4-클로로)펜에틸-5-클로로메틸-1H-이미다졸하이드로클로라이드의 제조
제조예 6-1) 에서 수득한 화합물을 사용하여 제조예 1-2) 에서와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물을 90% 수율로 수득하였다. 수득된 화합물은 정제하지않고 바로 다음반응에 사용하였다.
제조예 7: 1-(4-플루오로)펜에틸-5-클로로메틸-1H-이미다졸 하이드로클로라이드의 제조
7-1) 1-(4-플루오로)펜에틸-5-하이드록시메틸-1H-이미다졸의제조
디하이드록시아세톤 다이머와 4-플루오로펜에틸아민을 출발물질로 사용하는 점을 제외하고는 제조예 1-1)에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 72% 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 2.99(t, 2H), 3.76(br, 1H), 4.15 (t, 2H), 4.45(s, 2H), 6.80-7.20(m, 5H), 7.26(s, 1H)
FAB 221 (M+1), C12H13FN2O(M)
7-2) 1-(4-플루오로)펜에틸-5-클로로메틸-1H-이미다졸 하이드로클로라이드의 제조
제조예 7-1)에서 수득한 화합물을 사용하여 제조예 1-2)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물을 89% 수율로 수득하였다. 수득된 화합물은 정제하지않고 바로 다음반응에 사용하였다.
제조예 8: 1-(3-브로모)펜에틸-5-클로로메틸-1H-이미다졸 하이드로클로라이드의 제조
8-1) 1-(3-브로모)펜에틸-5-하이드록시메틸-1H-이미다졸의제조
디하이드록시아세톤 다이머와 3-브로모펜에틸아민을 출발물질로 사용하는 점을 제외하고는 제조예 1-1)에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 72% 수율로 수득하였다.
1H NMR(DMSO) δ 3.04(t, 2H), 4.20 (t, 2H), 4.40(s, 2H), 5.11(t, 1H),6.75 (d, 1H), 7.10-7.25(m, 2H), 7.41(m, 3H)
FAB 281(M+1), C12H13BrN2O (M)
8-2) 1-(3-브로모)펜에틸-5-클로로메틸-1H-이미다졸하이드로클로라이드의 제조
제조예 8-1) 에서 수득한 화합물을 사용하여 제조예 1-2) 에서와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물을 94% 수율로 수득하였다. 수득된 화합물은 정제하지않고 바로 다음반응에 사용하였다.
제조예 9: 1-(4-메톡시)펜에틸-5-클로로메틸-1H-이미다졸 하이드로클로라이드의 제조
9-1) 1-(4-메톡시)펜에틸-5-하이드록시메틸-1H-이미다졸의제조
디하이드록시아세톤 다이머와 4-메톡시펜에틸아민을 출발물질로 사용하는 점을 제외하고는 제조예 1-1) 에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 60% 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 2.91(t, 2H), 3.68(s, 3H), 4.09(t, 2H), 4.36(s, 2H), 6.70(d, 2H), 6.77(s, 1H), 6.87(d, 2H), 7.13 (s, 1H)
FAB 233 (M+1), C13H16N2O2(M)
9-2) 1-(4-메톡시)펜에틸-5-클로로메틸-1H-이미다졸 하이드로클로라이드의 제조
제조예 9-1) 에서 수득한 화합물을 사용하여 제조예 1-2) 에서와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물을 91% 수율로 수득하였다. 수득된 화합물은 정제하지않고 바로 다음반응에 사용하였다.
제조예 10: 1-(2-메톡시)펜에틸-5-클로로메틸-1H-이미다졸 하이드로클로라이드의 제조
10-1) 1-(2-메톡시)펜에틸-5-하이드록시메틸-1H-이미다졸의제조
디하이드록시아세톤 다이머와 2-메톡시펜에틸아민을 출발물질로 사용하는 점을 제외하고는 제조예 1-1) 에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 65% 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 3.03(t, 2H), 3.75(s, 3H), 4.16(t, 2H), 4.47(s, 2H), 4.75(s, 1H), 6.74(s, 1H), 6.75-7.00(m, 3H), 7.13-7.30(m, 1H)
FAB 233 (M+1), C13H16N2O2(M)
10-2) 1-(2-메톡시)펜에틸-5-클로로메틸-1H-이미다졸 하이드로클로라이드의 제조
제조예 10-1) 에서 수득한 화합물을 사용하여 제조예 1-2)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물을 90% 수율로 수득하였다. 수득된 화합물은 정제하지않고 바로 다음 반응에 사용하였다.
제조예 11: 1-(나프탈렌-1-일)에틸-5-클로로메틸-1H-이미다졸 하이드로클로라이드의 합성
11-1) 1-(나프탈렌-1-일)에틸-5-하이드록시메틸-1H-이미다졸의제조
디하이드록시아세톤 다이머와 1-나프틸에틸아민을 출발물질로 사용하는 점을 제외하고는 제조예 1-1) 에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 58% 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 3.44 (t, 2H), 4.23 (t, 2H), 4.38(s, 2H), 6.79(s, 1H), 7.07(d, 1H), 7.17(s, 1H), 7.24(t, 1H), 7.32-7.48(m, 2H), 7.62(d, 1H), 7.74(d, 1H), 7.92(d, 1H)
FAB 253 (M+1), C16H16N2O (M)
11-2) 1-(나프탈렌-1-일)에틸-5-클로로메틸-1H-이미다졸하이드로클로라이드의 제조
제조예 11-1) 에서 수득한 화합물을 사용하여 제조예 1-2)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물을 87% 수율로 수득하였다. 수득된 화합물은 정제하지않고 바로 다음반응에 사용하였다.
제조예 12: 1-(3-에톡시프로필)-5-클로로메틸-1H-이미다졸 하이드로클로라이드의 제조
12-1) 1-(3-에톡시프로필)-5-하이드록시메틸-1H-이미다졸의제조
디하이드록시아세톤 다이머와 3-에톡시프로필아민하이드로클로라이드를 출발물질로 사용하여 문헌 (참조:J. Med. Chem., 33, 1312-1329, 1990)에 기술된 방법으로 합성하였다.
1H NMR(CDCl3) 1.13(t, 3H), 1.97 (m, 2H), 3.29(t, 2H), 3.39(q, 2H), 4.03(t, 2H), 4.51(s, 2H), 6.74 (s, 1H), 7.31(s, 1H)
FAB (M+1), C9H16N2O2(M)
12-2) 1-(3-에톡시프로필)-5-클로로메틸-1H-이미다졸하이드로클로라이드의 제조
제조예 12-1) 에서 수득한 화합물을 사용하여 제조예 1-2) 에서와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물을 85% 수율로 수득하였다. 수득된 화합물은 정제하지않고 바로 다음반응에 사용하였다.
제조예 13: 1-메틸-5-클로로메틸-1H-이미다졸 하이드로클로라이드의 제조
13-1) 1-메틸-5-하이드록시메틸-1H-이미다졸의제조
디하이드록시아세톤 다이머와 메틸아민하이드로클로라이드를 출발물질로 사용하여 문헌 (참조:J. Med. Chem., 33, 1312-1329, 1990)에 기술된 방법으로 합성하였다.
1H NMR(DMSO) δ 3.60 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 6.78(s, 1H), 7.54(s, 1H)
FAB (M+1), C5H8N2O (M)
13-2) 1-메틸-5-클로로메틸-1H-이미다졸하이드로클로라이드의 제조
제조예 13-1)에서 수득한 화합물을 사용하여 제조예 1-2) 에서와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물을 87% 수율로 수득하였다. 수득된 화합물은 정제하지않고 바로 다음반응에 사용하였다.
제조예 14: 1-(나프탈렌-2-일)메틸-5-클로로메틸-1H-이미다졸 하이드로클로라이드의 제조
14-1) 1-(나프탈렌-2-일)메틸-5-하이드록시메틸-1H-이미다졸의제조
디하이드록시아세톤 다이머와 2-나프틸메틸아민을 출발물질로 사용하는 점을 제외하고는 제조예 1-1) 에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 58% 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 4.36(s, 2H), 5.28(s, 2H), 6.89(s, 1H), 7.17(d, 1H),7.35(m, 2H), 7.41(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.65(m, 1H), 7.69(m, 2H)
FAB 239 (M+1), C15H14N2O (M)
14-2) 1-(나프탈렌-2-일)메틸-5-클로로메틸-1H-이미다졸하이드로클로라이드의 제조
제조예 14-1)에서 수득한 화합물을 사용하여 제조예 1-2)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물을 87% 수율로 수득하였다. 수득된 화합물은 정제하지않고 바로 다음반응에 사용하였다.
제조예 15: 3-(1-나프틸)-4-나이트로-1H-피롤 의 제조
15-1) 1-[(E)-2-나이트로에텐일]나프탈렌 의 제조.
1-나프탈데히드 7.81 g (50 밀리몰) 및 암모늄아세테이트 1.54 g (20 밀리몰)을 나이트로메탄 70 ㎖ 에 넣고 3시간동안 환류하에서 반응시켰다 (J. Org. Chem.,1984,49, 4761). 에틸아세테이트 100 ㎖를 첨가하고, 물 50 ㎖, 식염수 50 ㎖로 씻은 후 무수황산마그네슘으로 건조한 후 용매를 감압하에 제거하고, 헥산/에틸 아세테이트 (90/10, v/v)로 컬럼크로마토그라피를 실시하여 표제의 화합물 6.27 g (0.031 몰, 62 %)을 합성하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.48(t, 1H), 7.60(m, 3H), 7.69(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.86(d, 1H), 8.10(d, 1H), 8.76(d, 1H)
FAB 200 (M+1): C12H9NO2(M)
15-2) 3-(1-나프틸)-4-나이트로-1H-피롤 의 제조
제조예 15-1)의 1-[(E)-2-나이트로에텐일]나프탈렌 6.27 g (31.5 밀리몰) 과 토실메틸이소시아나이드 9.23 g (47.3 밀리몰)을 테트라하이드로퓨란 100 ㎖ 에 녹였다. 여기에 포타슘 t-부톡사이드 7.07 g (63.1 밀리몰) 의 테트라하이드로퓨란 (100 ㎖) 용액을 0℃에서 천천히 첨가하고 상온에서 2시간동안 반응하였다. 반응 후 용매를 제거하고 100 ㎖의 에틸아세테이트를 첨가하여 포화 탄산수소나트륨 수용액 50 ㎖로 씻어냈다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조한 후 용매를 감압하에 제거하고, 헥산/에틸 아세테이트 (70/30, v/v)로 컬럼크로마토그라피를 실시하여 표제의 화합물 3.12 g (0.013 몰, 42 %)을 합성하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 6.48(s, 1H), 7.32-7.52(m, 4H), 7.62(s, 1H), 7.74(d, 1H), 7.87(m, 2H), 9.34(s, 1H)
FAB 225(M+1): C14H10O2N (M)
실시예 1: 1-[(3,4-메틸렌디옥시벤질-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(1-나프틸)-3-나이트로-1H-피롤 제조(1)
제조예 15-2) 의 화합물 135 mg (0.57 밀리몰)을 디메틸포름아미드 2 ㎖에 녹이고 0℃에서 소듐하이드라이드 (60%) 45 mg (1.14 밀리몰)을 가한후 5 분간 교반하였다. 제조예 1-2) 의 화합물 200 mg (0.66 밀리몰)을 첨가하고 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거후, 물 3 ㎖를 첨가하고 에틸아세테이트 10 ㎖로 두번 추출하였다. 무수황산나트륨으로 건조하고 농축한후 디클로로메탄/메탄올 (95/5)로 컬럼크로마토그라피를 실시하여 표제화합물 187 mg (수율73 %)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 4.89(s, 2H), 4.92(s, 2H), 5.86(s, 2H), 6.38(s, 1H), 6.44(m, 2H), 6.69(d, 1H), 7.22(s, 1H), 7.25-7.40(m, 3H), 7.44(m, 2H), 7.58(d, 1H), 7.61(s, 1H), 7.83(t, 2H)
FAB (M+1) 453, C26H20N4O4(M)
실시예 2: 1-[(4-클로로벤질-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(1-나프틸)-3-나이트로-1H-피롤 제조(2)
제조예 15-2) 의 화합물 120 mg (0.5 밀리몰)을 디메틸포름아미드 2 ㎖에 녹이고 0℃에서 소듐하이드라이드 (60%) 40 mg (1.0 밀리몰)을 가한후 5 분간 교반하였다. 제조예 2-2)의 화합물 170 mg (0.6 밀리몰)을 첨가하고 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거후, 물 3 ㎖ 를 첨가하고 에틸아세테이트 10 ㎖로 두번 추출하였다. 무수황산나트륨으로 건조하고 농축한후 디클로로메탄/메탄올 (95/5)로 컬럼크로마토그라피를 실시하여 표제화합물 136 mg (수율75 %)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 5.06(s, 4H), 6.71(d, 1H), 6.96(d, 2H), 7.11(d, 1H), 7.28-7.48(m, 5H), 7.62(m, 1H), 7.66(s, 1H), 7.78(m, 2H), 7.82(m, 1H), 7.93(d, 1H)
FAB 443 (M+1), C25H19ClN4O2(M)
실시예 3: 1-[(4-브로모벤질-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(1-나프틸)-3-나이트로-1H-피롤 제조(3)
제조예 15-2) 의 화합물 62 mg (0.26 밀리몰)을 디메틸포름아미드 2 ㎖에 녹이고 0℃에서 소듐하이드라이드 (60%) 21 mg (0.52 밀리몰)을 가한후 5 분간 교반하였다. 제조예 3-2)의 화합물 100 mg (0.31 밀리몰)을 첨가하고 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거후, 물 3 ㎖를 첨가하고 에틸아세테이트 10 ㎖로 두번 추출하였다. 무수황산나트륨으로 건조하고 농축한후 디클로로메탄/메탄올 (95/5)로 컬럼크로마토그라피를 실시하여 표제화합물 79 mg (수율62 %)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 6.43(d, 1H), 6.80(d, 2H), 7.23(s, 1H), 7.28(m, 1H), 7.33-7.50(m, 6H), 7.56(d, 1H), 7.59(s, 1H), 7.83(t, 2H)
FAB 488(M+1), C25H19BrN4O2(M)
실시예 4: 1-[(펜에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(1-나프틸)-3-나이트로-1H-피롤 제조(4)
제조예 15-2) 의 화합물 794 mg (3.34 밀리몰)을 디메틸포름아미드 5 ㎖에 녹이고 0℃에서 소듐하이드라이드 (60%) 270 mg (6.75 밀리몰)을 가한후 5 분간 교반하였다. 제조예 4-2)의 화합물 1.03 g (4.0 밀리몰)을 첨가하고 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거후, 물 9 ㎖를 첨가하고 에틸아세테이트 20 ㎖로 두번 추출하였다. 무수황산나트륨으로 건조하고 농축한후 디클로로메탄/메탄올 (95/5)로 컬럼크로마토그라피를 실시하여 표제화합물 766 mg (수율54 %)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 2.87(t, 2H), 4.03(t, 2H), 4.69(s, 2H), 6.54(d, 1H), 6.96(m, 2H), 7.11(s, 1H), 7.21-7.39(m, 5H), 7.44(m, 3H), 7.58(m, 2H), 7.85(m, 2H)
FAB 423(M+1), C26H22N4O2(M)
실시예 5: 1-[(4-메틸펜에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(1-나프틸)-3-나이트로-1H-피롤 제조(5)
제조예 15-2) 의 화합물 56 mg (0.23 밀리몰)을 디메틸포름아미드 2 ㎖에 녹이고 0℃에서 소듐하이드라이드 (60%) 19 mg (0.47 밀리몰)을 가한후 5 분간 교반하였다. 제조예 5-2)의 화합물 76 mg (0.28 밀리몰)을 첨가하고 상온에서 3 시간동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거후, 물 3 ㎖를 첨가하고 에틸아세테이트 10 ㎖로 두번 추출하였다. 무수황산나트륨으로 건조하고 농축한후 디클로로메탄/메탄올 (95/5)로 컬럼크로마토그라피를 실시하여 표제화합물 55 mg (수율54 %)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 2.33(s, 3H), 2.77(t, 2H), 3.96(t, 2H), 4.66(s, 2H), 6.52(s, 1H), 6.83(d, 2H), 7.06(m, 3H), 7.30-7.50(m, 5H), 7.59(m, 2H), 7.85(m, 2H)
FAB 437(M+1), C27H24N4O2(M)
실시예 6: 1-[(4-클로로펜에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(1-나프틸)-3-나이트로-1H-피롤 제조(6)
제조예 15-2) 의 화합물 65 mg (0.27 밀리몰)을 디메틸포름아미드 2 ㎖에 녹이고 0℃에서 소듐하이드라이드 (60%) 22 mg (0.44 밀리몰)을 가한후 5 분간 교반하였다. 제조예 6-2)의 화합물 91 mg (0.32 밀리몰)을 첨가하고 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거후, 물 3 ㎖를 첨가하고 에틸아세테이트 10 ㎖로 두번 추출하였다. 무수황산나트륨으로 건조하고 농축한후 디클로로메탄/메탄올 (95/5)로 컬럼크로마토그라피를 실시하여 표제화합물 40mg (수율32 %)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 2.76(t, 2H), 3.97(t, 2H), 4.81(s, 2H), 6.56(d, 1H), 6.86(d, 2H), 7.13(s, 1H), 7.23(m, 2H), 7.30(d, 2H), 7.35(s, 1H), 7.44(m, 2H), 7.56(d, 1H), 7.62(d, 1H), 7.85(m, 2H)
FAB 457(M+1), C26H21ClN4O2(M)
실시예 7: 1-[(4-플루오로펜에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(1-나프틸)-3-나이트로-1H-피롤 제조(7)
제조예 15-2) 의 화합물 46 mg (0.19 밀리몰)을 디메틸포름아미드 2 ㎖에 녹이고 0℃에서 소듐하이드라드 (60%) 15 mg (0.38 밀리몰)을 가한후 5 분간 교반하였다. 제조예 7-2)의 화합물 80 mg (0.29밀리몰)을 첨가하고 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거후, 물 3 ㎖를 첨가하고 에틸아세테이트 10 ㎖로 두번 추출하였다. 무수황산나트륨으로 건조하고 농축한후 디클로로메탄/메탄올 (95/5)로 컬럼크로마토그라피를 실시하여 표제화합물 47mg (수율55 %)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 2.75(t, 2H), 3.96(t, 2H), 4.78(s, 2H), 6.56(d, 1H), 6.81-7.01(m, 4H), 7.12(s, 1H), 7.32(m, 3H), 7.44(m, 2H), 7.60(m, 2H), 7.85(m, 2H)
FAB 441 (M+1), C26H21FN4O2(M)
실시예 8: 1-[(3-브로모펜에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(1-나프틸)-3-나이트로-1H-피롤 제조(8)
제조예 15-2) 의 화합물 75 mg (0.31 밀리몰)을 디메틸포름아미드 2 ㎖에 녹이고 0℃에서 소듐하이드라이드 (60%) 25 mg (0.62 밀리몰)을 가한후 5 분간 교반하였다. 제조예 8-2)의 화합물 155mg (0.46 밀리몰)을 첨가하고 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거후, 물 3 ㎖를 첨가하고 에틸아세테이트 10 ㎖로 두번 추출하였다. 무수황산나트륨으로 건조하고 농축한후 디클로로메탄/메탄올 (95/5)로 컬럼크로마토그라피를 실시하여 표제화합물 43mg (수율27 %)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 2.75(t, 2H), 3.98(t, 2H), 4.79(s, 2H), 6.56(d, 1H), 6.83(d, 2H), 7.09-7.20(m, 3H), 7.32(d, 2H), 7.35-7.50(m, 4H), 7.57(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.84(m, 2H)
FAB 502(M+1), C26H21BrN4O2(M)
실시예 9: 1-[(4-메톡시펜에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(1-나프틸)-3-나이트로-1H-피롤 제조(9)
제조예 15-2) 의 화합물 56 mg (0.23 밀리몰)을 디메틸포름아미드 2 ㎖에 녹이고 0℃에서 소듐하이드라이드 (60%) 20 mg (0.50 밀리몰)을 가한후 5 분간 교반하였다. 제조예 9-2)의 화합물 80 mg (0.28밀리몰)을 첨가하고 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거후, 물 3 ㎖를 첨가하고 에틸아세테이트 10 ㎖로 두번 추출하였다. 무수황산나트륨으로 건조하고 농축한후 디클로로메탄/메탄올 (95/5)로 컬럼크로마토그라피를 실시하여 표제화합물 70mg (수율66 %)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 2.74(t, 2H), 3.73(s, 3H), 3.95(t, 2H), 4.70(s, 2H), 6.52(d, 1H), 6.77(d, 2H), 6.84(d, 2H), 7.07(s, 1H), 7.32(m, 2H), 7.37(s, 1H), 7.43(m, 2H), 7.58(m, 2H), 7.84(m, 2H)
FAB 453(M+1), C27H24N4O3(M)
실시예 10: 1-[(3-메톡시펜에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(1-나프틸)-3-나이트로-1H-피롤 제조(10)
제조예 15-2) 의 화합물 62 mg (0.26 밀리몰)을 디메틸포름아미드 2 ㎖에 녹이고 0℃에서 소듐하이드라이드 (60%) 21 mg (0.53 밀리몰)을 가한후 5 분간 교반하였다. 제조예 10-2)의 화합물 89 mg (0.31 밀리몰)을 첨가하고 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거후, 물 3 ㎖를 첨가하고 에틸아세테이트 10 ㎖로 두번 추출하였다. 무수황산나트륨으로 건조하고 농축한후 디클로로메탄/메탄올 (95/5)로 컬럼크로마토그라피를 실시하여 표제화합물 26mg (수율22 %)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 2.91(t, 2H), 3.78(s, 3H), 4.03(t, 2H), 4.79(s, 2H), 6.54(d, 1H), 6.87(m, 3H), 7.09(s, 1H), 7.25(m, 1H), 7.33(m, 2H), 7.44(m, 3H), 7.60(m, 2H), 7.85(m, 2H)
FAB 453(M+1), C27H24N4O3(M)
실시예 11: 1-[(1-나프틸)에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(1-나프틸)-3-나이트로-1H-피롤 제조(11)
제조예 15-2) 의 화합물 40 mg (0.27 밀리몰)을 디메틸포름아미드 2 ㎖에 녹이고 0℃에서 소듐하이드라이드 (60%) 20 mg (0.50 밀리몰)을 가한후 5 분간 교반하였다. 제조예 11-2)의 화합물 62 mg (0.55 밀리몰)을 첨가하고 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거후, 물 3 ㎖를 첨가하고 에틸아세테이트 10 ㎖로 두번 추출하였다. 무수황산나트륨으로 건조하고 농축한후 디클로로메탄/메탄올 (95/5)로 컬럼크로마토그라피를 실시하여 표제화합물 23mg (수율29 %)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 3.38(t, 2H), 4.15(s, 3H), 4.21(t, 2H), 6.17(d, 1H), 6.96(d, 1H), 7.00(s, 1H), 7.12(m, 1H), 7.25-7.35(m, 3H), 7.41-7.60(m, 6H), 7.80-7.92(m, 5H)
FAB 473(M+1), C30H24N4O2(M)
실시예 12: 1-[(3-에톡시프로필-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(1-나프틸)-3-나이트로-1H-피롤 제조(12)
제조예 15-2) 의 화합물 67 mg (0.28 밀리몰)을 디메틸포름아미드 2 ㎖에 녹이고 0℃에서 소듐하이드라이드 (60%) 23 mg (0.48 밀리몰)을 가한후 5 분간 교반하였다. 제조예 12-2)의 화합물 81mg (0.34 밀리몰)을 첨가하고 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거후, 물 3 ㎖를 첨가하고 에틸아세테이트 10 ㎖로 두번 추출하였다. 무수황산나트륨으로 건조하고 농축한후 디클로로메탄/메탄올 (95/5)로 컬럼크로마토그라피를 실시하여 표제화합물 70mg (수율62 %)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.16(t, 3H), 1.76(m, 2H), 3.20(t, 2H), 3.35(m, 2H), 3.93(t, 2H), 5.09(s, 2H), 6.60(s, 1H), 7.16(s, 1H), 7.30-7.40(m, 2H), 7.45(t, 2H), 7.54(s, 1H), 7.61(d, 1H), 7.67(d, 1H), 7.85(m, 2H)
FAB 405 (M+1), C23H24N4O3(M)
실시예 13: 1-[(메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(1-나프틸)-3-나이트로-1H-피롤 제조(13)
제조예 15-2) 의 화합물 1.02 g (4.30 밀리몰)을 디메틸포름아미드 5 ㎖에 녹이고 0℃에서 소듐하이드라이드 (60%) 340 mg (8.5 밀리몰)을 가한후 5 분간 교반하였다. 제조예 13-2)의 화합물 860 mg (5.14 밀리몰)을 첨가하고 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거후, 물 6 ㎖를 첨가하고 에틸아세테이트 20 ㎖로 두번 추출하였다. 무수황산나트륨으로 건조하고 농축한후 디클로로메탄/메탄올 (95/5)로 컬럼크로마토그라피를 실시하여 표제화합물 818mg (수율57 %)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 3.44(s, 3H), 5.03(s, 2H), 6.56(d, 1H), 7.16(s, 1H), 7.30-7.40(m, 2H), 7.41-7.51(m, 2H), 7.61(m, 2H), 7.84(m, 2H)
FAB 333 (M+1), C19H16N4O2(M)
실시예 14: 1-[(2-나프틸메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(1-나프틸)-3-나이트로-1H-피롤 제조(14)
제조예 15-2) 의 화합물 107 mg (0.45 밀리몰)을 디메틸포름아미드 2 ㎖에 녹이고 0℃에서 소듐하이드라이드 (60%) 36 mg (0.9 밀리몰)을 가한 후 5 분간 교반하였다. 제조예 14-2)의 화합물 130 mg (0.54 밀리몰)을 첨가하고 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거후, 물 3 ㎖를 첨가하고 에틸아세테이트 10 ㎖로 두번 추출하였다. 무수황산나트륨으로 건조하고 농축한후 디클로로메탄/메탄올 (95/5)로 컬럼크로마토그라피를 실시하여 표제화합물 179mg (수율87 %)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 4.95(s, 2H), 5.19(s, 2H), 6.43(d, 2H), 7.08(m, 2H), 7.22-7.54(m, 8H), 7.65-7.90(m, 7H)
FAB 459(M+1), C29H22N4O2(M)
실시예 15: 3-아미노-1-[(4-클로로펜에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]- 4-(1-나프틸) -1H-피롤 제조(15)
실시예 2 의 화합물 132 mg (0.30 밀리몰)을 메탄올 5 ㎖에 녹인후 10 mg의 Pd/C을 첨가후 40 psi압력하에서 2시간동안 수소화 반응을 하였다. 방응 후 여과하여 용매를 감압증류하여 제거후, 물 3 ㎖를 첨가하고 에틸아세테이트 10 ㎖로 두번 추출하였다. 무수황산나트륨으로 건조하고 농축한후 디클로로메탄/메탄올 (95/5)로 컬럼크로마토그라피를 실시하여 표제화합물 67mg (수율54 %)을 얻었다.
1H NMR(CD3OD) δ 4.93(s, 2H), 5.09(s, 1H), 5.15(s, 1H), 6.53(d, 1H), 6.93(d, 1H), 7.16-7.25(m, 4H), 7.28-7.41(m, 4H), 7.67(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.84(s, 1H)
FAB 413(M+1), C26H21ClN4(M)
실험예 1: Ras 파네실 전이효소 억제능 분석
본 실험에서는 폼프리아노 등의 방법( 참조:Pompliano et al., Biochemistry 31.3800(1992)) 등의 개선된 방법을 이용하였다. 즉, 유전자 재조합 기술에 의해 제조된 Ras 파네실 전이효소를 사용하였으며, 기질로서는 H-Ras(H-Ras-CVLS)와 K-Ras의 카복시 말단 다염기성 라이신 도메인을 치환시킨 H-Ras와의 결합단백질(참조:특허출원 제97-14409호)을 기 보고된 방법(참조: Chung et al., Bichimica et Biophysica Acta 1129, 278(1992)) 에 따라 정제하여 사용하였다.
효소 반응은 염화칼륨25 mM, 염화마그네슘 25 mM, 디티티(DTT)10 mM 디티티 및 염화아연50 mM을 함유하는 50 ul의 50 mM 소듐 히피스 완충용액에서 수행하였으며, Ras 기질 단백질 1.5 uM, 트리튬-파네실 피로 포스페이트 0.15 mM 및 파네실 전이효소4.5 nM이 사용되었다. 파네실 전이효소를 첨가하고 37℃에서 30분간 반응을 지속시킨 후 1몰의 염산을 함유한 에탄올 용액 1밀리리터를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 생성된 침전물을 필터바인딩을 위한 호퍼 하베스터(호퍼 #FH 225V)를 사용하여 GF/B 필터에 흡착시킨후, 에탄올을 사용하여 세척하고, 건조시킨 필터의 방사능을 LKB 베타 카운터를 사용하여 측정하였다. 효소 역가검정은 Ras 기질 단백질과 파네실 효소의 농도가 정량적 역가를 나타내는 기질 불포화 상태에서 측정되었으며 합성된 화합물은 디메틸 설폭사이드(DMSO) 용매에 용해하여 전체 반응액의 5퍼센트 이내에서 첨가하여 효소 저해능을 평가하였다. 효소 저해능은 시료가 없는 상태에서 Ras 기질 단백질에 도입된 파네실량에 대해 시험화합물 존재하에서 측정된 파네실 도입량을 백분율로 표시하였으며, 50%의 효소활성을 저해하는 농도를 각 시험화합물의 IC50로 결정하였다. 시험화합물의 선택적 저해능을 평가하기 위한 제라닐제라닐 전이효소는, 샤버 등의 방법(참조: Schaber etal. J. Biol chem. 265:14701(1990))을 변형하여 소뇌로부터 정제하여 사용하였으며, 파네실 전이효소 반응과 유사 조건에서 제라닐제라닐 전이 효소의 특이적 기질인 제라닐 제라닐 피로 포스페이트와 Ras-CVIL 기질 단백질을 사용하여 실험을 수행하였다. 그 결과는 하기 표 2 에 나타내었다.
실험예 2: 세포내 Ras 파네실 전이효소의 억제효능 분석
본 실험에서는 돌연 변이에 의해 형질 전환 활성을 갖는 C-Harvey-Ras 단백질을 발현하는 Rat2 세포주와 K-Ras의 카복시 말단의 다염기성 라이신 도메인으로 치환한 H-Ras와 결합 단백질로 형질전환된 Rat2세포주(참조: 특허출원 제97-14409호)를 사용하였으며, 실험 방법은 드크루등의 방법 (참조: Declue. J. E. et al., Cancer Research 51:712(1991))을 변형시켜 다음과 같이 수행하였다.
형질 전환된 Rat2 섬유아세포 (fibroblast) 세포주를 60mm 세포 배양 디쉬에 3x105 세포를 분주하여 37℃ 세포 배양기에서 48시간 배양함으로써 50%이상 밀도로 성장시킨 후 시험화합물로 처리하였다. 이때 시료용매는 디메틸설폭사이드(DMSO)를 사용하였으며 대조군, 시험군 모두 디메틸설폭사이드 농도를 1%로 사용한다. 시료를 처리한 뒤 4시간 후에 배지 1 ㎖당 150 uCi의 방사성 동위원소[35S]로 표지된 메티오닌을 첨가하고 20시간 배양한 후 생리적 식염수로 세포를 세척하였다. 냉각된 세포 용해 완충 용액 ( 염화마그네슘5mM , 디티티 1mM , NP40 1%, EDTA 1mM , PMSF 1mM, 루펩틴 2 mM, 펩스타틴에이2 mM 및 안티페인2 mM을 포함하는 소듐히피스50 mM) 1 ㎖를 가하여 세포를 용해시킨 후 세포가 용해된 상등액을 고속원심분리(12,000g x 5분)에 의해 수득하였다. 상등액의 방사성 동이원소 표지량을 측정하여 면역 침전 반응시 정량적 결과를 얻을수 있도록 표준화하였다. 그후 반응액에 Ras 단백질에 특이적 결합을 하는 단일클론 항체, Y13-259(참조: Furth, M.E. et al., J. Virol 43:294(1982))를 가하고 4℃에서 15시간동안 반응시켰다. 이 용액에 다시 고트에서 유래된 쥐의 면역글로블린에 대한 항체가 결합된 단백질 A-아가로즈 현탁액을 넣어 1시간 동안 4℃에서 반응시킨 후 면역 반응 침전물을 비특이적 결합물을 제거하기 위해 완충용액(염화나트륨50 mM, 소듐 디옥시 콜레이트 0.5%, 엔피 40 0.5% 및 엔피 40 0.1% 를 포함하는 트리스 클로라이드 50 mM 완충용액)으로 세척한다. 전기영동 방법을 사용하여, 침전물을 전기영동 시료 완충액에 끓인 후 13.5%의 SDS 폴리아크릴아마이드 젤을 사용 전기영동을 수행하였다. 전기영동후 젤을 고정하고 건조시킨후 X-ray 필름에 감광시킨 후 현상 인화하였다. 세포내 Ras 파네실 전이효소의 억제 효능은 Ras 단백질의 파네실이 결합된 밴드와 결합되지 않은 밴드의 강도를 측정하여 50%의 파네실 결합이 저해된 시험화합물의 농도(IC50)로 나타내었다. 하기 표2 에는 본발명에 다른 대표적인 화합물들의 억제효능을 나타내었다. 여기서 IC50는 실험예 1을 수행한 결과 얻어진 데이터이고 CIC50는 실허예 2를 수행한 결과 얻어진 데이터이다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식(1)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체:
    [화학식 1]
    상기식에서,
    A는 수소, C1-C4-알킬, 또는 하기 구조식의 그룹 중 선택된 어느 하나를 나타내고;
    여기에서,
    m 및 n 은 각각 독립적으로 0 내지 3 의 정수이며,
    R1및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, 할로겐 또는 C1-C4-알콕시를 나타내고,
    R2및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 할로겐 또는 하이드록시를 나타내며,
    R3은 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 하이드록시, C1-C4-알킬로 치환된 2차아민, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-사이클로알킬로 치환된 C1-C4-알킬, 할로겐, 페닐 또는 페녹시를 나타내고,
    R6는 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내며,
    R7은 C1-C4-알킬을 나타내고,
    B 는 페닐 또는 나프틸을 나타내며,
    D 는 NO2또는 NH2를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    A는 수소, C1-C4-알킬, 또는 하기 구조식의 그룹 중 선택된 어느 하나를 나타내고;
    여기에서,
    m 은 1 또는 2 의 정수이며,
    n 은 2 또는 3의 정수이고,
    R1및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, 할로겐 또는 C1-C4-알콕시를 나타내며,
    R2및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 또는 할로겐을 나타내고,
    R3은 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 할로겐, 페닐 또는 페녹시를 나타내며,
    R6는 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내고,
    R7은 C1-C4-알킬을 나타내며,
    B 는 나프틸을 나타내고,
    D 는 NO2또는 NH2를 나타내는 화학식(1)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체.
  3. 제 2 항에 있어서,
    1-[(3,4-메틸렌디옥시벤질-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(1-나프틸)-3-나이트로-1H-피롤,
    1-[(4-클로로벤질-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(1-나프틸)-3-나이트로-1H-피롤,
    1-[(4-브로모벤질-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(1-나프틸)-3-나이트로-1H-피롤,
    1-[(펜에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(1-나프틸)-3-나이트로-1H-피롤,
    1-[(4-메틸펜에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(1-나프틸)-3-나이트로-1H-피롤,
    1-[(4-클로로펜에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(1-나프틸)-3-나이트로-1H-피롤,
    1-[(4-플루오로펜에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(1-나프틸)-3-나이트로-1H-피롤,
    1-[(3-브로모펜에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(1-나프틸)-3-나이트로-1H-피롤,
    1-[(4-메톡시펜에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(1-나프틸)-3-나이트로-1H-피롤,
    1-[(3-메톡시펜에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(1-나프틸)-3-나이트로-1H-피롤,
    1-[(1-나프틸)에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(1-나프틸)-3-나이트로-1H-피롤,
    1-[(3-에톡시프로필-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(1-나프틸)-3-나이트로-1H-피롤,
    1-[(메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(1-나프틸)-3-나이트로-1H-피롤,
    1-[(2-나프틸메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(1-나프틸)-3-나이트로-1H-피롤, 또는
    3-아미노-1-[(4-클로로펜에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(1-나프틸)-1H-피롤인 화학식(1)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체.
  4. 하기 화학식(2)의 화합물을 하기 화학식(3)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 화학식(1)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체를 제조하는 방법:
    [화학식 2]
    [화학식 3]
    [화학식 1]
    상기식에서,
    A, B 및 D 는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  5. 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 유효성분으로 제 1 항에 따르는 화학식(1)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체를 함유하는 항암제 조성물.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
KR10-1999-0032814A 1999-04-13 1999-08-10 피롤구조를 갖는 파네실 전이효소 억제제 및 그의 제조방법 KR100384118B1 (ko)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-1999-0032814A KR100384118B1 (ko) 1999-08-10 1999-08-10 피롤구조를 갖는 파네실 전이효소 억제제 및 그의 제조방법
DE60014053T DE60014053D1 (de) 1999-04-13 2000-04-11 Farnesyltransferase-inhibitoren die eine pyrrolstruktur haben und verfahren zu ihrer herstellung
PCT/KR2000/000334 WO2000064891A1 (en) 1999-04-13 2000-04-11 Farnesyl transferase inhibitors having a pyrrole structure and process for preparation thereof
AU41475/00A AU4147500A (en) 1999-04-13 2000-04-11 Farnesyl transferase inhibitors having a pyrrole structure and process for preparation thereof
AT00921128T ATE277039T1 (de) 1999-04-13 2000-04-11 Farnesyltransferase-inhibitoren die eine pyrrolstruktur haben und verfahren zu ihrer herstellung
EP00921128A EP1169320B1 (en) 1999-04-13 2000-04-11 Farnesyl transferase inhibitors having a pyrrole structure and process for preparation thereof
JP2000614243A JP2002543074A (ja) 1999-04-13 2000-04-11 ピロール構造を有するファネシル転移酵素阻害剤及びその製造方法
US09/958,478 US6511978B1 (en) 1999-04-13 2000-04-11 Pyrrole derivatives useful for farnesyl transferase inhibitors and their preparations
CNB008061491A CN1151148C (zh) 1999-04-13 2000-04-11 具有吡咯结构的法尼转移酶抑制剂及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-1999-0032814A KR100384118B1 (ko) 1999-08-10 1999-08-10 피롤구조를 갖는 파네실 전이효소 억제제 및 그의 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20010017347A KR20010017347A (ko) 2001-03-05
KR100384118B1 true KR100384118B1 (ko) 2003-05-14

Family

ID=19606743

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-1999-0032814A KR100384118B1 (ko) 1999-04-13 1999-08-10 피롤구조를 갖는 파네실 전이효소 억제제 및 그의 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR100384118B1 (ko)

Also Published As

Publication number Publication date
KR20010017347A (ko) 2001-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1045846B1 (en) Imidazole derivatives having an inhibitory activity for farnesyl transferase and process for preparation thereof
KR19990014070A (ko) 파네실 전이효소 저해활성을 갖는 히단토인 유도체
KR100384118B1 (ko) 피롤구조를 갖는 파네실 전이효소 억제제 및 그의 제조방법
TW200932741A (en) Piperidine derivative
US7053223B2 (en) Inhibitors of farnesyl protein transferase
KR100395300B1 (ko) 피롤구조를 갖는 파네실 전이효소 억제제 및 그의 제조방법
US6511978B1 (en) Pyrrole derivatives useful for farnesyl transferase inhibitors and their preparations
KR100388789B1 (ko) 피롤구조를갖는파네실전이효소억제제및그의제조방법
KR20000015758A (ko) 피롤 구조를 갖는 파네실 전이효소 억제제 및 그의 제조방법
KR100381216B1 (ko) 피롤구조를갖는파네실전이효소억제제및그의제조방법
KR100388794B1 (ko) 피페리딘구조를갖는파네실전이효소억제제및그의제조방법
KR100381214B1 (ko) 항암제로유용한이미다졸리딘-2,4-디온유도체및그의제조방법
KR100384117B1 (ko) 피롤구조를 갖는 파네실 전이효소 억제제 및 그의 제조방법
KR100385095B1 (ko) 파네실전이효소저해효능을갖는2환또는3환방향족화합물
KR100225463B1 (ko) 파네실 전이 효소 저해제로 유용한 trans-피롤리딘 유도체
KR100225461B1 (ko) 항암 효과를 갖는 파네실 전이 효소 저해제
KR20000002788A (ko) 피라졸 구조를 갖는 파네실 전이효소 억제제 및그의 제조방법
KR100388790B1 (ko) 파네실전이효소저해제로서유용한피리딘-2-온유도체
KR100388791B1 (ko) 티아졸또는옥사졸구조를갖는파네실전이효소억제제및그의제조방법
KR100388792B1 (ko) 피페리딘구조를갖는파네실전이효소억제제및그의제조방법
KR100388783B1 (ko) 피롤구조를갖는파네실전이효소억제제의중간체
KR100225464B1 (ko) 파네실 전이 효소 저해제로 유용한 cis-피롤리딘 유도체
KR100375421B1 (ko) 항암효과를갖는파네실전이효소저해제
KR19990066679A (ko) 피롤구조를 갖는 파네실 전이효소 억제제 및 그의 제조방법
KR100381213B1 (ko) 파네실전이효소억제능을갖는사이클릭우레아유도체및그의제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
N231 Notification of change of applicant
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee