KR20000002788A - 피라졸 구조를 갖는 파네실 전이효소 억제제 및그의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 피라졸 구조를 포함하며 파네실 전이효소를 억제할 수 있는 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 제조방법 및 이 화합물을 활성성분으로 함유하는 항암제 조성물에 관한 것이다:
상기식에서
A, B 및 C 는 명세서에 정의된 바와 같다.
Description
본 발명은 피라졸 구조를 포함하며 파네실 전이효소를 억제할 수 있는 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
화학식 1
상기식에서
A 는 수소 또는 직쇄 또는 측쇄알킬을 나타내거나, 하기 구조식의 그룹중 선택된 어느 하나를 나타내며,
,
여기에서 D 는 할로겐, 시아노, 아미노카보닐, 아미노티오카보닐, 저급알콕시, 벤질옥시 또는 C3-C6사이클로알킬에 의해 치환되거나 비치환된 저급알킬을 나타내고, E 는 -CH2-, -C(O)- 또는 -S(O)2-를 나타내며, F 는 페녹시 또는 비페닐에 의해 치환되거나 비치환된 저급알킬, 저급알콕시, 페닐, 벤질, 벤질옥시, 또는 저급알킬, 벤질 또는 C5-C6사이클로알킬에 의해 치환되거나 비치환된 아미노를 나타내고,
B 는 페닐 또는 나프틸을 나타내며,
C 는 하기 구조식의 그룹중 선택된 어느 하나를 나타내고,
,
여기에서 Z 는 -O-, -S- 또는 -S(O)2-를 나타낸다.
특히, 본 발명에 따른 화합물은 지금까지 알려진 파네실전이효소 억제제와는 상이한 특이구조를 갖고 있을 뿐아니라 티올기도 전혀 포함하지 않고 있다.
본 발명에는 또한, 상기 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법도 포함되어 있으며, 이 화합물을 유효성분으로 함유함을 특징으로 하는 항암제 조성물도 포함되어 있다. 따라서, 이들 제조방법 및 항암제 조성물도 본 발명의 대상이다.
Ras 단백질은 세포의 성장과 분화에 중요한 역할을 하는 21kDa의 단백질로서 구아닌 뉴클레오타이드와 결합하며, 구아노신 트리포스페이트(GTP)를 구아노신 디포스페이트(GDP)로 가수분해하는 효소이다. 또한, 세포 내에서 특이적인 GTPase 회로를 조절하는 분자스위치로도 작용하는 것으로 알려져 있다(참조: Bourne,H.R., Sanders,D.A., McCormick, F. Nature 1991, 349, 117).
Ras 단백질은 포유동물세포에서 3 가지의 Ras 유전자에 의해 아미노산 188개의 K-Ras-4B 또는 189개의 H-Ras, K-ras-4A 및 N-Ras로 생성된다. 이 단백질의 12, 13, 61번 위치에 있는 아미노산은 GTP의 인산기와 근접하여 있어, 이 아미노산 잔기들은 GTP의 가수분해에 관여하는 물분자의 공간적 위치에 영향을 미침으로써 GTPase 활성에 영향을 미친다. 인체에서 암이 발생한 경우, 이 위치의 아미노산에 돌연변이가 관찰되는데, 이 돌연변이가 결국 Ras 단백질 고유의 GTPase 활성을 저해하여 GTP 결합상태를 지속시킴으로써 비정상적인 성장신호를 지속적으로 전달하여 발암성을 나타내는 것으로 알려져 있다. 이와 같이 발암성인 Ras 유전자는 특이적으로 췌장암, 방광암, 폐암 및 피부암등에 밀접한 관련이 있는 것으로 알려져 있다(참조: Bos,J.L., Cancer Res., 1989, 49, 4682).
Ras 단백질이 생물학적으로 활성화 상태에 있기 위해서는 세포막 내에 부착되어야 하는데 이를 위해서는 Ras 파네실 전이효소, Ras 단백질 카복시 말단의 3 개 AAX 펩타이드 절단효소, 메틸 전이효소 및 팔미토일 전이효소에 의한 단백질 전이 후의 탄소말단의 변형이 요구된다. 이중 첫번째 단계인 파네실화는 파네실 전이효소(FTase)에 의해 이루어진다. 파네실 전이효소의 기질은 Ras 단백질의 카복시 말단에 있는 CA1A2X라는 네개의 펩타이드이며, 여기서 A1 및 A2는 전기적 부하를 띄지 않는 지방족 아미노산이고 X는 메티오닌, 알라닌 또는 세린등이다. 파네실 반응은 시스테인에 일어나 황에테르 결합을 형성시키며, H-Ras와 N-Ras의 경우에는 카복시 말단 근처의 또 다른 시스테인에 팔미토일화가 일어난다. 파네실화의 결과로 Ras 단백질은 친소성이 증가되어 세포막 내에 부착하게되며, 파네실화된 Ras 단백질은 카복시 말단으로 부터 연이어 3개의 AAX 펩타이드가 절단효소에 의해 제거되고 메틸화되어 파네실기가 세포막 내의 지질층 또는 다른 수용체와 결합하는 것을 용이하게 해주는 것으로 알려져 있다. 한편, K-Ras-4B는 H-Ras, N-Ras와는 달리 팔미토일화에 필요한 시스테인 대신 폴리베이직(Poly basic) 도메인이라 불리는 여러개의 라이신이 배열된 부위를 가지고 있으며, 이를 통해 세포막내의 음이온성 지질과의 결합이 용이하게 되는 것으로 알려져있다. Ras 단백질이 세포막내에 잘 부착하기 위해서는 모든 변형 단계가 필요하나, Ras 단백질의 활성화에는 파네실화만으로도 충분한 것으로 알려져 있으므로 이 파네실화를 차단함으로써 돌연변이에 의한 Ras 발암성을 억제하기 위한 연구가 활발히 진행되고 있다(참조: Buss, J.E. et al., Chemistry & Biology, 1995, 2, 787).
그간의 연구결과, Ras로 형질전환된 세포에서 파네실 전이효소를 저해했을때 세포의 성장이 저해되는 것으로 관찰되었으며, 또한 Ras에 의해 변형된 세포형질을 개선하는 것으로 나타났다. 실제로 파네실 전이효소의 몇몇 저해제들은 Ras 발암성 유전인자의 세포내 프레닐기에 의한 반응을 선택적으로 저해하는 것으로 밝혀졌다(참조: Kohl,N.E. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 91, 9141(1994); Kohl, N.E. et al., Nature Medicine, 1, 792(1995)). 개발된 파네실 전이효소 저해제로는 시스테인 티올(thiol)기를 함유하며 CAAX와 유사한 구조를 갖는 펩타이드 변형체 및 이를 개선한 저해제(참조: US Patent No. 5,141,851 호; Kohl,N.E. et al., Science 260, 1934(1993); Graham et al., PCT/US95/12224), 페닐기로 변형된 펩타이드(참조: Sebti, S.M., J. Biol. Chem. 270, 26802, 1995), 향정신성 의약품 골격구조중 벤조디아제핀을 펩타이드의 turn 모사구조로 활용한 변형체(James,G.L. et al., Science, 260, 1937, 1993), 펩타이드 구조에서 벗어나 트리사이클릭 유기 화합물을 골격으로한 저해제(참조: Bishop W.R. et al., J. Biol. Chem., 270, 30611, 1995)를 들 수 있다. 또한, 파네실 전이효소가 프레닐기를 전이시키는 작용기전이 전자 친화적 치환반응(Electrophilic Displacement)이므로 반응의 트랜지션 상태(transition state)에 양성부하를 요구함에 착안하여 프레닐기에 트랜지션 상태의 양성 부하를 연결시킨 새로운 형태의 저해제가 제시되었다(참조: Poulter, C.D. et al., J. Am. Chem. Soc., 118, 8761, 1996).
그러나, 많은 경우의 인체암에서 K-Ras 활성화가 주요 원인으로 작용하며, 지금까지 개발된 대부분의 프레닐 전이효소 저해제들은 K-Ras를 활성화시킨다. 따라서, K-Ras에 의해 형질전환된 세포의 성장저해 정도가 H-Ras, N-Ras에 의해 형질전환된 세포의 성장저해에 비해 떨어지므로 K-Ras 활성을 효과적으로 저해할 수 있는 새로운 저해제의 연구가 주목을 받고 있다.
이러한 기술적 배경하에 본 발명자들은 K-Ras 기질에 대한 효소활성 저해능 및 세포내 K-Ras 프레닐화 저해능을 평가할 수 있는 새로운 평가체계를 확립하여 이를 활용함으로써 K-Ras 뿐만 아니라 H-Ras, N-Ras 기질의 파네실화를 저해하는 신규한 피라졸 구조의 화합물을 합성하고 그 저해능을 평가하였다. 그 결과, 본 발명자들은 상기 화학식 1의 화합물이 본 발명의 소기 목적에 부합되어 이들이 항암제로서 유용하게 사용될 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 우수한 항암효과를 갖는 신규한 화학식 1의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한, 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 함유함을 특징으로 하는 항암제 조성물을 제공한다.
본 발명은 피라졸 구조를 포함하며 파네실 전이효소를 억제할 수 있는 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
화학식 1
상기식에서
A 는 수소 또는 직쇄 또는 측쇄알킬을 나타내거나, 하기 구조식의 그룹중 선택된 어느 하나를 나타내며,
,
여기에서 D 는 할로겐, 시아노, 아미노카보닐, 아미노티오카보닐, 저급알콕시, 벤질옥시 또는 C3-C6사이클로알킬에 의해 치환되거나 비치환된 저급알킬을 나타내고, E 는 -CH2-, -C(O)- 또는 -S(O)2-를 나타내며, F 는 페녹시 또는 비페닐에 의해 치환되거나 비치환된 저급알킬, 저급알콕시, 페닐, 벤질, 벤질옥시, 또는 저급알킬, 벤질 또는 C5-C6사이클로알킬에 의해 치환되거나 비치환된 아미노를 나타내고,
B 는 페닐 또는 나프틸을 나타내며,
C 는 하기 구조식의 그룹중 선택된 어느 하나를 나타내고,
,
여기에서 Z 는 -O-, -S- 또는 -S(O)2-를 나타낸다.
상기 화학식 1의 화합물 중에서도 우수한 항암효과를 나타내는 바람직한 화합물은
A 는 저급알킬을 나타내거나, 하기 구조식의 그룹중 선택된 어느 하나를 나타내며,
,
여기에서 D 는 할로겐 또는 시아노를 나타내고, E 는 -C(O)- 을 나타내며, F 는 저급알콕시 또는 벤질옥시를 나타내고,
B 는 나프틸을 나타내며,
C 는 하기 구조식의 그룹중 선택된 어느 하나를 나타내고,
,
여기에서 Z 는 -O- 를 나타내는 화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 1 화합물의 대표적인 예는 하기 표 1 에 나타낸 바와 같다.
| 화합물 번호 | 화합물 구조 | 화합물 번호 | 화합물 구조 |
| 1 | 2 | ||
| 3 | 4 | ||
| 5 | 6 |
| 7 | 8 | ||
| 9 | 10 | ||
| 11 | 12 |
본 발명에 따른 화학식 1 화합물의 약제학적으로 허용되는 염으로는 아스파라긴산염, 글루콘산염, 염산염, p-톨루엔설폰산염 또는 구연산염 등과 같이 약제학적으로 허용가능한 산부가염 또는 피리딘염, 암모니아염 등과 같은 염기부가염, 그밖에도 피라졸 유도체 화합물이 속하는 기술분야에서 공지되어 사용되고 있는 다른 산 또는 염기와의 염을 언급할 수 있다. 이들은 통상의 전환공정에 의하여 제조된다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 (a) 하기 화학식 2의 화합물을 용매중에서 염기의 존재하에 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 제조하거나, (b) 하기 화학식 4의 화합물을 용매중에서 염기 존재하에 화학식 3의 화합물과 반응시키고 탈보호기화시켜 하기 화학식 5의 화합물을 제조한 후, 이를 하기 화학식 6의 화합물과 커플링 반응시켜 하기 화학식 1a의 화합물을 제조함을 특징으로 하여 제조할 수 있다.
상기식에서
A, B, C, E 및 F는 앞에서 정의한 바와 같고,
X 는 이탈기를 나타내며,
Cbz 는 벤질옥시카보닐을 나타내고, 이하 동일한 의미로 사용된다.
따라서, 본 발명은 이러한 화학식 1 화합물의 제조방법을 제공함을 또다른 목적으로 한다.
그러나, 본 발명에 따른 화합물의 제조방법이 여기에 설명하는 것으로만 한정되는 것은 아니며, 본 명세서에 기재되거나 선행문헌에 개시된 여러 가지 합성방법을 임의로 조합함으로써 용이하게 제조할 수 있고, 이러한 조합은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 범용화된 통상의 기술이다.
화학식 1의 화합물을 제조하는 상기 방법 (a)에서 용매로는 반응에 비활성인 용매중 어느 것이라도 사용할 수 있으나, 바람직하게는 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드 중에서 선택된 1 종 이상을 사용하며, 염기로는 수소화나트륨, 소듐아미드, 소듐비스(트리메틸실릴)아미드 및 포타슘비스(트리메틸실릴)아미드 중에서 선택된 1 종 이상을 사용할 수 있다.
방법 (b)에서 용매 및 염기로는 방법 (a)에 대해 언급한 것과 동일한 것을 사용할 수 있고, 탈보호기화 반응은 통상의 탈보호 반응조건을 적용하여 수행할 수 있으나, 바람직하게는 Pd/C 또는 Pd(OH)2/C, 수소대기하의 조건에서 수행한다. 한편, 화학식 5의 화합물을 화학식 6의 화합물과 커플링 반응시키는 단계에서 사용가능한 커플링제로는 디사이클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC), 1,1'-디카보닐디이미다졸(CDI) 등의 카보디이미드류와 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBT)의 혼합물을 언급할 수 있으며, 특히 바람직하게는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 존재하에 반응시킨다.
한편, 본 발명에 따른 방법 (a) 내지 (b)에서 출발물질로 사용된 화합물들은 하기 반응식 1 내지 3에 도시된 방법에 따라 제조할 수 있다.
먼저 화학식 2의 화합물은 치환기 A의 종류에 따라 4-하이드록시메틸이미다졸 하이드로클로라이드를 출발물질로하여 하기 반응식 1a에 도시한 바에 따라 보호기화, 아세틸화, 커플링, 탈보호기화 및 할로겐화 반응을 거쳐 합성하거나, 1차 아민을 출발물질로하여 하기 반응식 1b에 도시한 바에 따라 폐환, 탈황화 및 할로겐화 반응을 거쳐 합성할 수 있다.
상기 반응식 1a에서 Tr은 트리페닐메틸을 나타내며, 이하 동일한 의미로 사용된다.
화학식 3의 화합물에서도 B 가 1-나프틸이고 C 가 N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노인 화합물은 1-나프탈데히드를 출발물질로 하여 하기 반응식 2에 도시한 바에 따라 합성할 수 있으며, 그밖에 다른 치환기를 갖는 화학식 3의 화합물도 반응식 2에 준하여 합성할 수 있다.
한편, 화학식 4의 화합물은 하기 반응식 3에 도시한 바와 같이 4-(아미노메틸)피페리딘을 사용하여, 보호기화, 벤질옥시카보닐화, 탈보호기화 반응을 거쳐 아민을 제조한 후, 디하이드록시아세톤 존재하에서 티오이미다졸 유도체를 제조하고 탈황화 및 할로겐화 반응을 거쳐 합성할 수 있으며, 구체적인 반응조건에 대해서는 유사한 반응에 대해 기술하고 있는 문헌(참조: J.Med.Chem., 33, 1312-1329, 1990)을 참고할 수 있다.
상기 반응식에서 CbzCl은 벤질클로로포르메이트를 의미하며, 이하 동일한 의미로 사용된다.
상기한 본 발명에 따르는 방법에서 반응이 완결된 후에 생성물은 통상적인 후처리 방법, 예를 들면 크로마토그래피, 재결정화 등의 방법에 의해 분리 및 정제할 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 신규한 화학식 1의 화합물은 우수한 파네실 전이효소 억제활성을 가지고 있으므로 항암제로 유용하게 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 목적은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 활성성분으로서 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 함유하는 항암제 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물을 임상적인 목적으로 투여시에 단일용량 또는 분리용량으로 숙주에게 투여될 총 일일용량은 체중 1㎏ 당 1㎎ 내지 100㎎ 의 범위가 바람직하나, 특정 환자에 대한 특이 용량 수준은 사용될 특정 화합물, 환자의 체중, 성, 건강상태, 식이, 약제의 투여시간, 투여방법, 배설률, 약제혼합 및 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제 및 경구용 제제로 투여할 수 있다. 주사용 제제, 예를들면 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 공지된 기술에 따라 적합한 분산제, 습윤제, 또는 현탁제를 사용하여 제조할 수 있다. 이를 위해 사용될 수 있는 용매에는 물, 링거액 및 등장성 NaCl 용액이 있으며, 멸균 고정오일도 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용한다. 모노-, 디-글리세라이드를 포함하여 어떠한 무자극성 고정오일도 이러한 목적으로 사용될 수 있으며, 또한 올레산과 같은 지방산도 주사용 제제에 사용할 수 있다.
경구투여용 고체투여 형태로는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 있으며, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장피제로로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명에 따른 화학식 1 의 활성화합물을 슈크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제, 결합제 등과 같은 담체와 혼합시킴으로서 제조할 수 있다.
본 발명, 특히 상기 설명한 제조방법들을 하기 제조예, 실시예 및 실험예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 제조예, 실시예 및 실험예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
제조예 1: 4-(5-클로로메틸-1H-이미다졸-1-일메틸)-피페리딘-1-카복실산 벤질에스테르의 합성
1-1) 4-아미노메틸-피페리딘-1-카복실산 벤질에스테르의 제조
4-아미노메틸-피페리딘(22.2g, 0.2몰)을 톨루엔 250㎖에 녹인 후, 벤즈알데히드 21.2g(0.2몰)을 가하였다. 반응물을 딘스탁하에서 3시간 동안 환류시킨 후, 반응물의 온도를 0℃로 낮추고 벤질클로로포메이트 34.2g(0.2몰)을 교반하에 적가하였다. 3시간동안 반응물을 교반한 후 상온에서 1N 황산수소칼륨 수용액(220㎖)을 가하였다. 반응물을 디에틸에테르 200㎖로 3회에 걸쳐 추출한 후 수용액층을 수산화나트륨으로 염기화하였다. 수용액을 포화 염화나트륨 수용액으로 만든 후 디클로로메탄 100㎖로 3회 추출하고 유기용액을 마그네슘설페이트로 건조시킨 후 감압증류하여 표제화합물 38g(수율 91%, 분자량 248)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.11(s,2H), 1.49(s,3H), 1.70(d,2H), 2.57(d,2H), 2.78(s, 2H), 4.20(s,2H), 5.12(s,2H), 7.34-7.35(m,5H)
FAB(M+H): 249
1-2) 4-(5-하이드록시메틸-2-머캅토-1H-이미다졸-1-일메틸)-피페리딘-1-카복실산 벤질에스테르의 제조
제조예 1-1)의 화합물 24.8g(0.1몰)을 아세트산 6.0g(0.1몰)과 함께 n-부탄올 50㎖에 녹인 후, 포타슘티오시아네이트 12.6g(0.13몰), 1.3-디하이드록시아세톤 다이머 15.2g(0.1몰) 및 아세트산 10.0g(0.17몰)이 n-부탄올 50㎖에 녹아있는 용액에 가하고 48시간동안 교반하였다. 용매를 감압증류하고 에틸아세테이트 200㎖를 첨가한 후 물 100㎖로 3회 세척해주었다. 유기층을 마그네슘설페이트로 건조시키고 감압증류로 용매를 제거하여 표제화합물 27g(75 밀리몰, 수율 75%, 분자량 361)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.22(d,2H), 1.57(d,2H), 2.30(s,1H), 2.72(s,2H), 3,96 (s,2H), 4.15(d,2H), 4.46(s,2H), 5.10(s,2H), 6.62(s,1H), 7.26-7.37(m,5H)
FAB(M+H): 362
1-3) 4-(5-하이드록시메틸-1H-이미다졸-1-일메틸)-피페리딘-1-카복실산 벤질에스테르의 제조
제조예 1-2)의 화합물 18.05g(50 밀리몰)을 10% 질산 100㎖와 에틸아세테이트 10㎖의 혼합용액에 가한 후 반응물을 차가운 얼음물에 5분간 담근 뒤, 상온에서 3시간동안 교반하였다. 반응물을 4N 수산화나트륨 수용액으로 염기화한 후 에틸아세테이트 100㎖로 2회 추출하였다. 추출된 유기용액을 마그네슘설페이트로 건조시키고 감압증류하여 표제화합물 12.3g(38 밀리몰, 수율 75%, 분자량 329)를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.16(d,2H), 1.56(d,2H), 1.98(s,1H), 2.70(s,2H), 3,88 (d,2H), 4.18(s,2H), 4.49(s,1H), 4.56(s,3H), 5.10(s,2H), 6.82(s,1H), 7.27-7.40 (m,5H)
FAB(M+H): 330
1-4) 4-(5-클로로메틸-1H-이미다졸-1-일메틸)-피페리딘-1-카복실산 벤질에스테르의 제조
제조예 1-3)의 화합물 9.9g(30밀리몰)을 클로로포름 50㎖에 녹인 후 티오닐클로라이드 7.1g(60밀리몰)을 0℃에서 천천히 적가하였다. 반응액을 2시간동안 교반하고 용매를 감압증류하에 제거한 후, 잔존 염산을 진공하에 제거하여 표제화합물의 염산염 9.9g(수율 95%, 분자량 347.5)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.12(d,2H), 1.53(d,2H), 2.65(s,2H), 3.82(d,2H), 4.22 (s,2H), 4.42(s,1H), 4.49(s,3H), 5.12(s,2H), 6.60(s,1H), 7.30-7.41(m,5H)
FAB(M+H): 349
제조예 2: 4-(5-클로로메틸-1H-이미다졸-1-일메틸)벤조니트릴 하이드로클로라이드의 합성
2-1) 4-하이드록시메틸-1-트리틸-1H-이미다졸의 제조
4-하이드록시메틸-1H-이미다졸 하이드로클로라이드 3.99g(29.6밀리몰)을 디메틸포름아미드 30㎖와 트리에틸아민 10㎖의 혼합물에 녹인 후, 여기에 트리페닐메틸 클로라이드 9.35g(33.5밀리몰)을 디메틸포름아미드 110㎖에 용해시킨 용액을 서서히 가하였다. 2시간 후 반응액에 얼음물 500㎖를 가하고, 생성된 고체를 수득하였다. 이 고체를 디옥산으로 재결정하여 표제화합물 8.82g(수율 87%)을 수득하였다.
융점 227-229℃
2-2) (4-아세톡시메틸-1-트리틸)-1H-이미다졸의 제조
피리딘 100㎖에 제조예 2-1)에서 수득한 화합물 5.00g(14.7밀리몰)을 가하고, 아세트산무수물 1.65g(16.2밀리몰)을 가한 다음 상온에서 24시간동안 교반하였다. 반응액을 감압증류하여 피리딘을 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트 200㎖에 녹인 다음, 포화 염화나트륨 수용액 100㎖로 세척해주었다. 유기용매를 감압증류하여 제거한 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 디클로로메탄/메탄올=20/ 1, v/v)를 실시하여 표제화합물 5.22g(13.7밀리몰, 수율 93%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 2.01(s,3H), 4.95(s,2H), 6.88(s,1H), 7.08(s,5H), 7.27 (s,10H), 7.45(s,1H)
2-3) 4-(4-아세톡시메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-3-일메틸)벤조니트릴 브로마이드의 제조
제조예 2-2)에서 수득한 화합물 5.00g(13.1밀리몰)을 디클로로메탄 20㎖에 녹이고 4-시아노벤질브로마이드 2.82g(14.4밀리몰)을 가한다음 상온에서 60시간동안 교반하였다. 유기용매를 감압증류하여 제거하고 잔류물에 대해 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 디클로로메탄/메탄올=5/1, v/v)를 실시하여 표제화합물 5.31g(9.17밀리몰, 수율 70%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3+CD3OD) δ 1.95(s,3H), 4.95(s,2H), 5.45(s,2H), 7.11-7.40 (m,18H), 7.65(d,2H), 8.21(s,1H)
2-4) 4-(5-아세톡시메틸-1H-이미다졸-1-일메틸)벤조니트릴의 제조
제조예 2-3)에서 수득한 화합물 9.10g(15.7밀리몰)을 디클로로메탄 500㎖에 녹인 후, 0℃에서 트리플루오로아세트산 6.06㎖(78.7밀리몰) 및 트리에틸실란 12.5㎖(78.7밀리몰)을 서서히 가하고 상온에서 1시간동안 교반하였다. 유기용매를 감압증류하여 제거하고, K2CO3포화 수용액으로 pH를 10으로 맞춘 다음 에틸아세테이트 300㎖로 추출하였다. 유기용매를 감압증류하여 제거하고 잔류물에 대해 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 에틸아세테이트)를 실시하여 표제화합물3.60g (14.1밀리몰, 수율 90%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.90(s,3H), 4.97(s,2H), 5.25(s,2H), 7.14(d,2H) 7.21 (d,1H), 7.67(s,1H), 7.75(d,2H)
2-5) 4-(5-하이드록시메틸-1H-이미다졸-1-일메틸)벤조니트릴의 제조
제조예 2-4)에서 수득한 화합물 4.20g(16.5밀리몰)을 메탄올 200㎖에 녹인 후, K2CO34.50g(32.9밀리몰)을 가한 다음 상온에서 20분동안 교반하였다. 상온에서 유기용매를 감압증류하여 제거하고 에틸아세테이트 300㎖로 추출한 다음 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 디클로로메탄/메탄올=10/1, v/v)를 실시하여 표제화합물 3.19g(15.0밀리몰, 수율 91%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3+CD3OD) δ 4.28(s,2H), 5.18(s,2H), 6.84(s,1H), 7.12(d,2H), 7.42(s,1H), 7.55(d,2H)
2-6) 4-(5-클로로메틸-1H-이미다졸-1-일메틸)벤조니트릴 하이드로클로라이드의 제조
제조예 2-5)에서 수득한 화합물 3.00g(14.1밀리몰)을 클로로포름 40㎖에 녹인 후, 0℃에서 티오닐클로라이드 5.02㎖(70.5밀리몰)을 서서히 가하고 상온에서 2시간동안 교반하였다. 유기용매를 감압하에 제거하여 표제화합물 3.50g(13.1밀리몰, 수율 93%)을 수득하였다. 이 화합물은 정제하지 않고 바로 반응에 사용하였다.
제조예 3: 1-(4-브로모벤질)-5-클로로메틸-1H-이미다졸 하이드로클로라이드의 합성
3-1) 1-(4-브로모벤질)-5-하이드록시메틸-1H-이미다졸의 제조
디하이드록시아세톤 다이머와 4-브로모벤질아민 하이드로클로라이드를 출발물질로 사용하여 문헌(참조: J.M.Dener, L-H Zhang, H.Rapoport, J.Org.Chem., 1993, 58, 1159)에 기재된 방법과 유사하게 실시함으로써 50% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3+CD3OD) δ 4.46(s,2H), 5.26(s,2H), 7.00(s,1H), 7.07(d,2H), 7.50(d,2H), 7.65(s,1H)
3-2) 1-(4-브로모벤질)-5-클로로메틸-1H-이미다졸 하이드로클로라이드의 제조
제조예 3-1)의 화합물을 출발물질로 사용하는 점을 제외하고는 제조예 1-4)에서와 유사하게 실시하여 96% 수율로 표제화합물을 수득하였다. 이 화합물은 정제하지 않고 바로 반응에 사용하였다.
제조예 4: 1-(4-클로로벤질)-5-클로로메틸-1H-이미다졸 하이드로클로라이드의 합성
4-1) 1-(4-클로로벤질)-5-하이드록시메틸-1H-이미다졸의 제조
디하이드록시아세톤 다이머와 4-클로로벤질아민 하이드로클로라이드를 출발 물질로 사용하여 문헌(참조: J.M.Dener, L-H Zhang, H.Rapoport, J.Org,Chem., 1993, 58, 1159)에 기재된 방법과 유사하게 실시함으로써 50% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3+CD3OD) δ 4.46(s,2H), 5.26(s,2H), 7.00(s,1H), 7.07(d,2H), 7.50(d,2H), 7.65(s,1H)
4-2) 1-(4-클로로벤질)-5-클로로메틸-1H-이미다졸 하이드로클로라이드의 제조
제조예 4-1)의 화합물을 출발물질로 사용하는 점을 제외하고는 제조예 1-4)에서와 유사하게 실시하여 96% 수율로 표제화합물을 수득하였다. 이 화합물은 정제하지 않고 바로 반응에 사용하였다.
제조예 5: 4-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-3-(나프탈렌-1-일)-1H -피라졸의 합성
5-1) N-t-부틸-N'-(나프탈렌-1-일메틸레닐)-하이드라진의 제조
1-나프탈데히드 5.0g(32밀리몰)과 t-부틸하이드라진 하이드로클로라이드 3.99g(32밀리몰)를 메탄올 100㎖에 녹인 후 아세트산 1㎖와 24시간동안 상온에서 반응시켰다. 반응액을 감압증류하여 용매를 제거한 후 에틸아세테이트 20㎖를 가하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척해준 후 유기층을 분리하고 무수 마그네슘설페이트로 건조시킨다음 감압증류로 용매를 제거하여 표제화합물 6.3g(28 밀리몰, 수율 86%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.70(s,9H), 7.23(s,1H), 7.32(m,1H), 7.42(m,2H), 7.80 (d,1H), 7.90(d,2H), 8.60(d,1H), 9.91(s,1H), 12.1(br,1H)
FAB(M+H): 227
5-2) 1-(t-부틸)-3-(나프탈렌-1-일)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸에스테르의 제조
제조예 5-1)의 화합물 6.3g(28밀리몰), 에틸프로피올레이트 2.44g(30.8밀리몰)을 아세트산 27㎖와 아세토니트릴 32㎖에 녹여 3일동안 공기중에서 반응시켰다. 용매를 제거한 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 에틸아세테이트/n-헥산 =9/1, v/v)를 실시하여 표제화합물 6.76g(21밀리몰, 수율 75%)를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 0.80(t,3H), 1.65(s,9H), 3.98(q,2H), 7.38(m,2H), 7.48 (m,1H), 7.55(m,1H), 7.74(m,1H), 7.85(m,2H), 8.21(s,1H), 11.31(br,1H)
FAB(M+H): 323
5-3) 3-(나프탈렌-1-일)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸에스테르의 제조
제조예 5-2)의 화합물(3.65g, 11.3밀리몰)을 포름산 50㎖에 녹여 환류시키면서 12시간동안 끓여주었다. 반응액중의 용매를 감압증류 방법으로 제거한 후 에틸아세테이트를 가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압증류로 제거한 뒤 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 에틸아세테이트/n-헥산=6/4, v/v)를 실시하여 표제화합물 1.1g(4.1밀리몰, 수율 37%)를 수득하였다(참고문헌: J.Hetero.Chem., 31, 1447, 1944).
1H NMR(CDCl3) δ 0.80(t,3H), 3.98(q,2H), 7.35-7.60(m,5H), 7.90(m,2H), 7.94(s,1H)
FAB(M+H): 267
5-4) 3-(나프탈렌-1-일)-1H-피라졸-4-카복실산의 제조
제조예 5-3)의 화합물 1.1g(4.1밀리몰)과 수산화칼륨 2.1g(12.4밀리몰)을 메탄올/물(1:1, v/v)의 혼합액 50㎖에 녹여 환류시키면서 12시간동안 반응시켰다. 용매를 감압증류 방법으로 제거하고 1N 염산수용액으로 산성화한 뒤 에틸아세테이트 50㎖로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압증류로 제거하여 표제화합물 910㎎(3.8밀리몰, 수율 92%)를 수득하였다.
1H NMR(CD3OD+CDCl3) δ 7.30(m,3H), 7.56(d,1H), 7.80-7.95(m,3H), 8.07 (s,1H)
FAB(M+H): 239
5-5) 4-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-3-(나프탈렌-1-일)-1H-피라졸의제조
제조예 5-4)의 화합물 238㎎(1밀리몰)을 디메틸포름아미드 10㎖에 녹이고 EDC 230㎎(1.2밀리몰), 트리에틸아민 101㎎(1밀리몰) 및 HOBT(1-하이드록시벤조트리아졸) 162㎎(1.7밀리몰)을 가한 후 0℃에서 5분간 교반하였다. 반응액에 N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아민 하이드로클로라이드 124㎎(1밀리몰)을 가하고 실온에서 5 시간동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 포화 탄산칼륨 수용액 10㎖를 가하고, 에틸아세테이드 20㎖로 추출한 다음, 1N 염산수용액 10㎖로 세척해주었다. 포화 염화나트륨 수용액과 물로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축시켜 표제화합물 247㎎(0.8밀리몰, 수율 80%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 2.40(s,2H), 2.81(s,1H), 2.84(s,1H), 2.96(s,1H), 3.02 (s,4H), 3.15(s,1.5H), 3.34(s,1.5H), 7.24-7.52(m,4H), 7.59(s,1H), 7.77(m,2H), 7.93(d,1H)
FAB(M+H): 310
제조예 6: 4-(모폴린-4-일)카보닐-3-(나프탈렌-1-일)-1H-피라졸의 합성
제조예 5-4)의 화합물 238㎎(1밀리몰)을 디메틸포름아미드 10㎖에 녹이고 EDC 230㎎(1.2밀리몰) 및 HOBT 162㎎(1.7밀리몰)을 가한 후 0℃에서 5분간 교반하였다. 반응액에 모폴린 87㎎(1밀리몰)을 가하고 실온에서 5시간동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거한 뒤, 포화 탄산칼륨 수용액 10㎖를 가하고 에틸아세테이트 20㎖로 추출한 다음, 1N 염산수용액 10㎖로 세척하였다. 포화 염화나트륨 수용액과 물로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축시켜 표제화합물 240㎎ (0.8밀리몰, 수율 80%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 2.5(br,2H), 2.95(br,2H), 3.15(br,2H), 3.40(br,2H), 7.50 (m,4H), 7.95(m,4H), 9.73(br,1H)
FAB(M+H): 308
실시예 1: 1-[1-(1-벤질옥시카보닐-피페리딘-4-일메틸)-1H-이미다졸-5일메틸]-4-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-3-(나프탈렌-1-일)-1H-피라졸 (1)의 제조
제조예 1-4)의 화합물 616㎎(2.0밀리몰)을 디메틸포름아미드 10㎖에 녹이고 0℃에서 수소화나트륨(60%) 264㎎(6.6밀리몰)을 가한 후 5분간 교반하였다. 제조예 5-5)의 화합물 765㎎(2.2밀리몰)을 첨가하고 상온에서 5시간동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거한 뒤 물 10㎖를 가하고 에틸아세테이트 20㎖로 2회 추출하였다. 마그네슘설페이트로 건조시키고 농축시킨 후 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(용리제: 디클로로메탄/메탄올=90/10, v/v)를 수행하여 표제화합물 930㎎(수율 75%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.11(m,2H), 1.37(br,1H), 1.50(br,2H), 2.35(br,1H), 2.55 (br,2H), 2.71(br,1H), 2.90-3.21(m,7H), 3.35(br,1H), 3.90(br,2H), 3.98(d,1H), 4.50(d,1H), 5.02(s,2H), 5.10(s,2H), 7.21-7.40(m,6H), 7.41-7.60(m,4H), 7.70 (s,1H), 7.80(s,1H), 7.95(m,2H), 8.13(d,1H)
FAB(M+H): 621
실시예 2: 1-[1-(1-메톡시카보닐피페리딘-4-일메틸)-1H-이미다졸-5일메틸]-4-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-3-(나프탈렌-1-일)-1H-피라졸(2)의 제조
2-1) 1-[1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-이미다졸-5일메틸]-4-[N-(2-메톡시에틸)- N-메틸]카바모일-3-(나프탈렌-1-일)-1H-피라졸의 제조
실시예 1의 화합물 227㎎(0.36밀리몰)을 메탄올에 녹인 후 팔라듐하이드록사이드카본 20㎎을 넣고 수소 1기압하에서 2시간동안 반응시켰다. 반응후 반응물을 필터한 후 용매를 제거하였다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 암모니아수/메탄올=15/85, v/v)를 실시하여 표제화합물 128㎎(0.26밀리몰, 수율 74%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.08(s,2H), 1.53(m,4H), 2.33(s,2H), 2.64(br,4H), 3.20(m,6H), 3.31(s,1H), 3.75(d,2H), 4.13(m,2H), 5.10(s,2H), 6.71(s,1H), 7.11(s,1H), 7.30(m,9H), 7.74(d,1H), 7.81(d,1H), 7.90(s,1H), 8.06(d,1H)
FAB(M+H): 486
2-2) 1-[1-(1-메톡시카보닐피페리딘-4-일메틸)-1H-이미다졸-5일메틸]-4-[N- (2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-3-(나프탈렌-1-일)-1H-피라졸(2)의 제조
실시예 2-1)의 화합물 30㎎(62마이크로몰)을 디클로로메탄 2㎖에 넣은 후 메틸클로로포메이트 5.4㎎(6.9마이크로몰)을 주사기로 첨가하고, 2시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 디클로로메탄/메탄올=80/20, v/v)을 실시하여 표제화합물 27.8㎎(5.3마이크로몰, 수율 85%)를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.11(br,2H), 1.33(br,1H), 1.53(br,2H), 2.39(s,2H), 2.70 (br,4H), 2.90-3.20(br,6H), 3.32(s,1H), 3.62(s,3H), 3.78(d,2H), 4.16(m,2H), 5.16(s,2H), 6.74(s,1H), 7.10(s,1H), 7.21-7.50(m,14H), 7.76(d,1H), 7.84(d,1H), 7.91(s,1H), 8.07(d,1H)
FAB(M+H): 545
실시예 3: 1-[1-(4-브로모벤질)-1H-이미다졸-5일메틸]-4-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-3-(나프탈렌-1-일)-1H-피라졸(3)의 제조
제조예 3-2)에서 수득한 화합물과 제조예 5-5)에서 수득한 화합물을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1에서와 유사하게 수행하여 표제화합물을 81% 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 2.41(s,2H), 2.82(s,1H), 2.85(s,1H), 2.98(s,1H), 3.04(s,4H), 3.17(s,1.5H), 3.36(s,1.5H), 5.11(s,2H), 5.21(s,2H), 6.95(d,2H), 7.25(d,2H), 7.35-7.60(m,5H), 7.64(s,1H), 7.72(s,1H), 7.81(m,2H), 8.11(d,1H)
FAB(M+H): 559
실시예 4: 1-[1-(4-클로로벤질)-1H-이미다졸-5일메틸]-4-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-3-(나프탈렌-1-일)-1H-피라졸(4)의 제조
제조예 4-2)에서 수득한 화합물과 제조예 5-5)에서 수득한 화합물을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1에서와 유사하게 수행하여 표제화합물을 81% 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 2.41(s,2H), 2.82(s,1H), 2.85(s,1H), 2.98(s,1H), 3.04 (s,4H), 3.17(s,1.5H), 3.36(s,1.5H), 5.20(s,2H), 5.25(s,2H), 6.97(d,2H), 7.26(d,2H), 7.35-7.46(m,5H), 7.47(s,1H), 7.58(s,1H), 7.88(m,2H), 8.11(d,1H)
FAB(M+H): 515
실시예 5: 1-[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5일메틸]-4-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-3-(나프탈렌-1-일)-1H-피라졸(5)의 제조
제조예 2-6)에서 수득한 화합물과 제조예 5-5)에서 수득한 화합물을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1에서와 유사하게 수행시켜 표제화합물을 81% 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 2.41(s,2H), 2.82(s,1H), 2.85(s,1H), 2.98(s,1H), 3.04 (s,4H), 3.17(s,1.5H), 3.36(s,1.5H), 5.20(s,2H), 5.31(s,2H), 6.99(d,2H), 7.26 (d,2H), 7.35-7.46(m,5H), 7.48(s,1H), 7.57(s,1H), 7.89(m,2H), 8.12(d,1H)
FAB(M+H): 504
실시예 6: 1-[1-메틸-1H-이미다졸-5-일메틸]-4-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-3-(나프탈렌-1-일)-1H-피라졸(6)의 제조
1-메틸-5-클로로메틸-1H-이미다졸 하이드로클로라이드와 제조예 5-5)에서 수득한 화합물을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1에서와 유사하게 수행하여 표제화합물을 81% 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 2.42(br,2H), 2.71(br,1H), 3.10(br,5H), 3.30(br,1H), 3.50(s,3H), 5.17(s,2H), 6.69(s,1H), 7.09(s,1H), 7.41(m,9H), 7.74(d,1H), 7.83 (d,1H), 7.89(s,1H), 8.05(d,1H)
FAB(M+H): 404
실시예 7: 1-[1-(1-벤질옥시카보닐-피페리딘-4-일메틸)-1H-이미다졸-5일메틸]-4-(모폴린-4-일)카보닐-3-(나프탈렌-1-일)-1H-피라졸(7)의 제조
제조예 6)의 화합물 612㎎(2.0밀리몰)을 디메틸포름아미드 10㎖에 녹이고 0℃에서 수소화나트륨(60%) 264㎎(6.6밀리몰)을 가한 후 5분간 교반하였다. 제조예 1-4)의 화합물 765㎎(2.2밀리몰)을 첨가하고 상온에서 5시간동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거한 후 물 10㎖를 첨가하고 에틸아세테이트 20㎖로 2회 추출하였다. 마그네슘설페이트로 건조시키고 농축시킨 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 디클로로메탄/메탄올=90/10, v/v)를 수행하여 표제화합물 930㎎(수율 75%)를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.11(m,2H), 1.37(br,1H), 1.50(br,2H), 1.62(br,1H), 2.35(br,1H), 2.55(br,2H), 2.71(br,1H), 3.14(br,2H), 3.35(br,2H), 3.90(br,2H), 4.15(m,4H), 5.02(s,2H), 5.10(s,2H), 7.21-7.40(m,6H), 7.41-7.60(m,4H), 7.70 (s,1H), 7.80(s,1H), 7.95(m,2H), 8.13(d,1H)
FAB(M+H): 619
실시예 8: 1-[1-(1-메톡시카보닐피페리딘-4-일메틸)-1H-이미다졸-5-일메틸]-4-(모폴린-4-일)카보닐-3-(나프탈렌-1-일)-1H-피라졸(8)의 제조
8-1) 1-[1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-이미다졸-5-일메틸]-4-(모폴린-4-일)카보닐-3-(나프탈렌-1-일)-1H-피라졸의 제조
실시예 7의 화합물 227㎎(0.36밀리몰)을 메탄올에 녹인 후 팔라듐하이드록사이드 카본 20㎎을 넣고 수소 1기압하에서 2시간동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후 반응물을 필터하고 용매를 제거한 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 암모니아수/메탄올=15/85, v/v)를 실시하여 표제화합물을 120㎎(0.26밀리몰, 수율 74%) 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.06(m,2H), 1.43(m,3H), 2.36(br,5H), 2.41-3.79(br,13H), 3.78(d,2H), 5.22(s,2H), 6.88(s,1H), 7.12(d,2H), 7.26(m,1H), 7.35(m,3H), 7.63 (s,1H), 7.75(d,1H), 7.80(d,1H), 7.93(d,1H)
FAB(M+H): 484
8-2) 1-[1-(1-메톡시카보닐피페리딘-4-일메틸)-1H-이미다졸-5-일메틸]-4-(모폴린-4-일)카보닐-3-(나프탈렌-1-일)-1H-피라졸의 제조
실시예 8-1)의 화합물 30㎎(62마이크로몰)을 디클로로메탄 2㎖에 가한 후 메틸클로로포메이트 5.4㎎(6.9마이크로몰)을 주사기로 첨가하고 2시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 디클로로메탄/메탄올=80/20, v/v)을 실시하여 표제화합물 27.8㎎(5.3마이크로몰, 수율 85%)를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.05(br,2H), 1.32(br,1H), 1.53(br,2H), 2.31-2.72(m,5H), 3.03∼3.33(m,7H), 3.62(s,3H), 3.66(m,2H), 4.13(br,2H), 5.12(s,2H), 6.71 (s,1H), 7.03(s,1H), 7.14(s,1H), 7.24∼7.43(m,5H), 7.74(d,1H), 7.82(d,1H), 8.10(d,1H)
FAB(M+H): 544
실시예 9: 1-[1-(4-브로모벤질)-1H-이미다졸-5-일메틸]-4-(모폴린-4-일)카보닐-3-(나프탈렌-1-일)-1H-피라졸(9)의 제조
제조예 3-2)에서 수득한 화합물과 제조예 6)에서 수득한 화합물을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1에서와 유사하게 수행하여 표제화합물을 81% 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 2.35(br,2H), 2.80(br,2H), 3.15(br,2H), 3.35(br,2H), 5.29(s,2H), 5.31(s,2H), 7.00(d,2H), 7.20-7.35(m,3H), 7.40-7.60(m,4H), 7.72 (s,1H), 7.80(s,1H), 7.90(m,2H), 8.01(d,1H)
FAB(M+H): 559
실시예 10: 1-[1-(4-클로로벤질)-1H-이미다졸-5-일메틸]-4-(모폴린-4-일)카보닐-3-(나프탈렌-1-일)-1H-피라졸(10)의 제조
제조예 4-2)에서 수득한 화합물과 제조예 6)에서 수득한 화합물을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1에서와 유사하게 수행하여 표제화합물을 81% 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 2.35(br,2H), 2.80(br,2H), 3.15(br,2H), 3.35(br,2H), 5.29(s,2H), 5.31(s,2H), 7.00(d,2H), 7.20-7.35(m,3H), 7.40-7.60(m,4H), 7.72 (s,1H), 7.80(s,1H), 7.90(m,2H), 8.01(d,1H)
FAB(M+H): 515
실시예 11: 1-[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일메틸]-4-(모폴린-4-일)카보닐-3-(나프탈렌-1-일)-1H-피라졸(11)의 제조
제조예 2-6)에서 수득한 화합물과 제조예 6)에서 수득한 화합물을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1에서와 유사하게 수행하여 표제화합물을 81% 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 2.35(br,2H), 2.80(br,2H), 3.15(br,2H), 3.35(br,2H), 5.28(s,2H), 5.34(s,2H). 7.03(d,2H), 7.20-7.35(m,3H), 7.40-7.60(m,4H), 7.72 (s,1H), 7.80(s,1H), 7.90(m,2H), 8.01(d,1H)
FAB(M+H): 506
실시예 12: 1-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일메틸)-4-(모폴린-4-일)카보닐-3- (나프탈렌-1-일)-1H-피라졸(12)의 제조
1-메틸-5-클로로메틸-1H-이미다졸 하이드로클로라이드와 제조예 6)에서 수득한 화합물을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1에서와 유사하게 수행하여 표제화합물을 81% 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 2.35(br,2H), 2.80(br,2H), 3.15(br,2H), 3.35(br,2H), 3.62(s,3H), 5.29(s,2H), 7.20-7.35(m,3H), 7.40-7.60(m,2H), 7.72(s,1H), 7.80 (s,1H), 7.90(m,2H), 8.01(d,1H)
FAB(M+H): 512.5
실험예 1: Ras 파네실 전이효소 억제능 분석
본 실험에서는 폼프리아노 등의 방법(참조: Pompliano et al., Biochemistry 31, 3800, 1992)의 개선된 방법을 이용하였다. 즉, 유전자 재조합 기술에 의해 제조된 Ras 파네실 전이효소를 사용하였으며, 기질로는 H-Ras(H-Ras-CVLS)와 K-Ras의 카복시말단에 존재하는 다염기성 라이신 도메인을 치환시킨 H-Ras와의 결합단백질(참조: 대한민국 특허출원 제 97-14409 호)을 기보고된 방법(참조: Chung et al., Bichimica et Biophysica Acta 1129, 278, 1992)에 따라 정제하여 사용하였다.
효소 반응은 염화칼륨 25mM, 염화마그네슘 25mM, 디티티(DTT) 10mM 및 염화아연 50μM을 함유하는 50㎕의 50mM 소듐히피스 완충용액중에서 수행하였으며, Ras 기질 단백질 1.5μM, 트리튬-파네실 피로 포스페이트 0.15μM 및 파네실 전이효소 4.5nM이 사용되었다. 파네실 전이효소를 첨가하고 37℃에서 30분간 반응을 지속시킨 후 1M 염산을 함유한 에탄올 용액 1㎖를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 생성된 침전물을 필터바인딩을 위한 호퍼 하베스터(호퍼 #FH 225V)를 사용하여 GF/B 필터에 흡착시킨후, 에탄올을 사용하여 세척하고, 건조시킨 필터의 방사능을 LKB 베타 카운터를 사용하여 측정하였다. 효소의 역가검정은 Ras 기질 단백질과 파네실 효소의 농도가 정량적 역가관계를 나타내는 기질 불포화 상태에서 측정되었으며, 본 발명에 따라 합성된 화합물은 디메틸설폭사이드(DMSO) 용매에 용해시켜 전체 반응액의 5% 이내로 첨가하여 효소 저해능을 평가하였다. 효소 저해능은 시험화합물이 없는 상태에서 Ras 기질 단백질에 도입된 파네실량에 대해 시험화합물 존재하에 측정된 파네실 도입량을 백분율로 표시하였으며, 50%의 효소활성을 저해하는 농도를 각 시험화합물의 IC50으로 결정하였다. 시험화합물의 선택적 저해능을 평가하기 위한 제라닐제라닐 전이효소는 샤버 등의 방법(참조: Schaber et al. J. Biol Chem., 265, 14701, 1990)을 변형하여 소뇌로부터 정제하여 사용하였으며, 파네실 전이효소 반응과 유사한 조건에서 제라닐제라닐 전이효소의 특이적 기질인 제라닐 제라닐 피로 포스페이트와 Ras-CVIL 기질 단백질을 사용하여 실험을 수행하였다. 실험결과는 하기 표 2에 나타내었다.
실험예 2: 세포내 Ras 파네실 전이효소의 억제효능 분석
본 실험에서는 돌연변이에 의해 형질전환 활성을 갖는 C-Harvey-Ras 단백질을 발현하는 Rat2 세포주 및 K-Ras 카복시 말단의 다염기성 라이신 도메인으로 치환된 H-Ras 결합 단백질로 형질전환된 Rat2 세포주(참조: 대한민국 특허출원 제97-14409 호)를 사용하였으며, 실험은 드크루 등의 방법(참조: Declue. J. E. et al., Cancer Research, 51, 712, 1991)을 변형시켜 다음과 같이 수행하였다.
형질전환된 Rat2 섬유아세포(fibroblast) 세포주를 60㎜ 세포배양 디쉬에 디쉬당 3x105세포의 밀도로 분주하여 37℃ 세포배양기에서 48시간동안 배양함으로써 50%이상의 밀도로 성장시킨 후 시험화합물로 처리하였다. 이때 시험화합물의 용매로는 디메틸설폭사이드(DMSO)를 사용하였으며, 대조군과 시험군 모두 디메틸설폭사이드 농도를 1%로 사용하였다. 시험화합물로 처리한 지 4시간이 경과한 후에 배지 1㎖당 150μCi의 방사성동위원소[35S]로 표지된 메티오닌을 첨가하고 20시간동안 배양한 후 생리적 식염수로 세포를 세척하였다. 냉각된 세포 용해 완충용액(염화마그네슘 5mM, 디티티 1mM, NP40 1%, EDTA 1mM, PMSF 1mM, 루펩틴 2μM, 펩스타틴에이 2μM 및 안티페인 2μM을 포함하는 소듐히피스 완충용액 50mM) 1㎖를 가하여 세포를 용해시킨 후, 세포가 용해되어있는 상등액을 고속원심분리(12,000g x 5분)에 의해 수득하였다. 상등액의 방사성 동위원소 표지량을 측정하여 면역침전 반응시 정량적 결과를 얻을수 있도록 표준화하였다. 그 후, 반응액에 Ras 단백질에 특이적 결합을 하는 단일클론항체, Y13-259(참조: Furth, M.E. et al., J. Virol., 43, 294, 1982)를 가하고 4℃에서 15시간동안 반응시켰다. 이 용액에 다시 고트에서 유래된 쥐의 면역글로블린에 대한 항체가 결합된 Protein A-아가로즈 현탁액을 가하여 1시간동안 4℃에서 반응시킨 후 면역반응 침전물로부터 비특이적 결합물을 제거하기 위해 완충용액(염화나트륨 50mM, 소듐 디옥시콜레이트 0.5%, NP40 0.5% 및 SDS 0.1%를 포함하는 트리스 클로라이드 50mM 완충용액)으로 세척하였다. 전기영동 방법을 사용하여 침전물을 분석하기 위해, 침전물을 전기영동 시료 완충액에 가하여 끓인 후 13.5%의 SDS 폴리아크릴아미드 겔을 사용하여 전기영동을 수행하였다. 전기영동후 겔을 고정시키고 건조시킨 후 X-ray 필름에 감광시켜 현상인화하였다. 세포내 Ras 파네실 전이효소의 억제효능은 Ras 단백질의 파네실이 결합된 밴드와 결합되지 않은 밴드의 강도를 측정하여 파네실 결합이 50% 저해된 시험화합물의 농도(IC50)로 나타내었다. 하기 표 2에는 본 발명에 따른 대표적인 화합물들의 억제효능을 나타내었다. 여기서 IC50은 실험예 1을 수행한 결과 얻어진 데이터이고 CIC50은 실험예 2를 수행한 결과 얻어진 데이터이다.
| 화합물 번호 | H-Ras IC50(μM) | H-Ras CIC50(μM) | K-Ras IC50(μM) | K-Ras CIC50(μM) |
| 1 | 0.023 | 0.1 | 0.07 | 10 |
| 2 | 0.03 | 0.15 | 0.1 | 20 |
| 3 | 0.03 | 0.15 | 0.2 | 10 |
| 4 | 0.02 | 0.1 | 0.2 | 15 |
| 5 | 0.02 | 0.1 | 0.2 | 40 |
| 6 | 0.01 | 0.1 | 5 | ＞50 |
| 7 | 0.25 | 1 | 2 | 30 |
| 8 | 0.3 | 1.2 | 4 | 50 |
| 9 | 0.3 | 1.5 | 3 | 40 |
| 10 | 0.2 | 1 | 2 | 50 |
| 11 | 0.25 | 1 | 2 | 50 |
| 12 | 0.15 | 1 | 10 | ＞50 |
Claims (5)
- 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:화학식 1상기식에서A 는 수소 또는 직쇄 또는 측쇄알킬을 나타내거나, 하기 구조식의 그룹중 선택된 어느 하나를 나타내며,,여기에서 D 는 할로겐, 시아노, 아미노카보닐, 아미노티오카보닐, 저급알콕시, 벤질옥시 또는 C3-C6사이클로알킬에 의해 치환되거나 비치환된 저급알킬을 나타내고, E 는 -CH2-, -C(O)- 또는 -S(O)2-를 나타내며, F 는 페녹시 또는 비페닐에 의해 치환되거나 비치환된 저급알킬, 저급알콕시, 페닐, 벤질, 벤질옥시, 또는 저급알킬, 벤질 또는 C5-C6사이클로알킬에 의해 치환되거나 비치환된 아미노를 나타내고,B 는 페닐 또는 나프틸을 나타내며,C 는 하기 구조식의 그룹중 선택된 어느 하나를 나타내고,,여기에서 Z 는 -O-, -S- 또는 -S(O)2-를 나타낸다.
- 제 1 항에 있어서,A 는 저급알킬을 나타내거나, 하기 구조식의 그룹중 선택된 어느 하나를 나타내며,,여기에서 D 는 할로겐 또는 시아노를 나타내고, E 는 -C(O)- 을 나타내며, F 는 저급알콕시 또는 벤질옥시를 나타내고,B 는 나프틸을 나타내며,C 는 하기 구조식의 그룹중 선택된 어느 하나를 나타내고,,여기에서 Z 는 -O- 를 나타내는 화합물.
- 제 2 항에 있어서,1-[1-(1-벤질옥시카보닐-피페리딘-4-일메틸)-1H-이미다졸-5일메틸]-4-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-3-(나프탈렌-1-일)-1H-피라졸(1),1-[1-(1-메톡시카보닐피페리딘-4-일메틸)-1H-이미다졸-5일메틸]-4-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-3-(나프탈렌-1-일)-1H-피라졸(2),1-[1-(4-브로모벤질)-1H-이미다졸-5일메틸]-4-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-3-(나프탈렌-1-일)-1H-피라졸(3),1-[1-(4-클로로벤질)-1H-이미다졸-5일메틸]-4-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-3-(나프탈렌-1-일)-1H-피라졸(4),1-[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5일메틸]-4-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-3-(나프탈렌-1-일)-1H-피라졸(5),1-[1메틸-1H-이미다졸-5일메틸]-4-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-3-(나프탈렌-1-일)-1H-피라졸(6),1-[1-(1-벤질옥시카보닐-피페리딘-4-일메틸)-1H-이미다졸-5일메틸]-4-(모플린-4-일)카보닐-3-(나프탈렌-1-일)-1H-피라졸(7),1-[1-(1-메톡시카보닐피페리딘-4-일메틸)-1H-이미다졸-5일메틸]-4-(모폴린-4-일)카보닐-3-(나프탈렌-1-일)-1H-피라졸(8),1-[1-(4-브로모벤질)-1H-이미다졸-5일메틸]-4-(모폴린-4-일)카보닐-3-(나프탈렌-1-일)-1H-피라졸(9),1-[1-(4-클로로벤질)-1H-이미다졸-5일메틸]-4-(모폴린-4-일)카보닐-3-(나프탈렌-1-일)-1H-피라졸(10),1-[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5일메틸]-4-(모폴린-4-일)카보닐-3-(나프탈렌-1-일)-1H-피라졸(11) 또는1-(1-메틸-1H-이미다졸-5일메틸)-4-(모폴린-4-일)카보닐-3-(나프탈렌-1-일)- 1H-피라졸(12)인 화합물
- (a) 하기 화학식 2의 화합물을 용매중에서 염기의 존재하에 하기 화학식 3의 화합물과 반응시키거나, (b) 하기 화학식 4의 화합물을 용매중에서 염기 존재하에 화학식 3의 화합물과 반응시키고 탈보호기화시켜 하기 화학식 5의 화합물을 제조한 후, 이를 하기 화학식 6의 화합물과 커플링 반응시켜 하기 화학식 1a의 화합물을 제조함을 특징으로 하여 제 1 항에 정의된 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법:화학식 2화학식 3화학식 4화학식 5화학식 6화학식 1a상기식에서A, B, C, E 및 F는 제 1 항에서 정의한 바와 같고,X 는 이탈기를 나타내며,Cbz 는 벤질옥시카보닐을 나타낸다.
- 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 활성성분으로서 제 1 항에 따르는 화학식 1의 화합물을 함유하는 항암제 조성물.
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| PCT/KR1998/000377 WO1999028315A1 (en) | 1997-11-28 | 1998-11-25 | Imidazole derivatives having an inhibitory activity for farnesyl transferase and process for preparation thereof |
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