JPH01226815A - ピラゾール類を主成分とする脳浮腫抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、脳血管障害の新規治療剤、更に詳しくは下記
の一般式（＋） （式中、Ｒ１は水素原子、フェニル基、置換フェニル基
またはニコチノイル基を、Ｒ２は水素原子、アミノ基、
アシルアミノ基またはフェニル基を、Ｒ３は水素原子、
アミノ基、シアノ基、カルボキシル基、アシルアミノ基
、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシメチル基、アミ
ノメチル基または低級アルキル基を、Ｒ４は水素原子、
アミノ基、フェニル基または置換フェニル基を示す、）
で表されるピラゾール誘導体およびその製薬上許容され
る塩を主成分とする脳血管障害の新しい治療剤に関する
。

（従来の技術〕 わが国の脳血管障害による死亡率は年年低下し病因別死
亡率ではガン、心臓病に続いて３位になっているが、そ
れでも脳血管障害の患者の３０〜６０％が急性期に死亡
していると言われている。また生命を取り止めた人でも
多くが意識障害、運動障害あるいは知覚障害に苦しめら
れている。囚にわが国における老人性痴呆の５０％以上
は脳血管障害由来であると言われている。

生命予後の神経障害の多くは急性期の脳虚血に起因して
いるが、これらの神経障害の治療は症状が固定した慢性
期では極めて困難である。従って脳血管障害においては
急性期の治療は救命の目的のみならず生命予後の症状を
改善する上でも掻めで重要である＊　Ｉｂａ卒中急性期
の治療は脳浮腫対策と全身及び頭蓋内の血行動態を調節
することにより虚血病巣を保護し、障害の範囲を橿力小
さくすることに主眼が胃かれている。脳浮腫対策として
は現在グリセロールの様な高張液の輸液やステロイドの
静脈内投与がなされているが、高張液の輸液は体液の電
解質のバランスを崩し安く、またステロイド剤は消化管
出血等の副作用が強い。

一方、チオペンクール、ベンドパルビタール、メホバル
ビタール等のパルピッレートには脳虚血に対して脳保護
作用があることが知られており、（Ａｎｅｓｔｈｅｓｉ
ｏｌｏｇｙ、　４７，２８５．１９７７　）　、又は床
にも応用されティる（日本臨床、４３．１８５．１９８
５）　。

しかしながら、パルピッレートは有効投与量と意識低下
、呼吸抑制作用をもたらす投与量が極めて近く、完全な
全身管理が可能な施設でしか使用できない、又肝、腎機
能障害等の副作用がある。

最近になって、脳虚血に対する脳保護作用を有する薬物
としてＮ１ｚｏｆｅｎｏｎｅが上市されたが、この薬物
は意識障害の改善作用はあるものの脳浮腫を抑制する作
用はない（日本ロー床、封、１８５．１９８５）　。

〔発明が解決しようとする課題〕

脳血管障害急性期の脳浮腫の生成を抑制し、虚血病巣を
保護し生命予後の神経症を改善しうる薬物の開発が望ま
れている。

本発明の課題はピラゾール誘導体を用いて脳浮腫の抑制
、虚血病巣の保護作用、及び神経症状の改善作用を持つ
薬剤を提供することである。

′課題を解決するための手段〕 本発明者らは、脳血管障害の臨床像に非常に近くまた、
安価で例数を多くとることが可能なラットの中太脳動脈
閉塞による局所脳虚血モデル（Ｊ。

Ｃｅｒｅｂｒａｌ　　Ｂｌｏｏｄ　　Ｆｌｏｗ　　ａｎ
ｄ　　Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、　　１．５３−６０（１
９８１）　）を用いて種々の化合物をスクリーニングし
たところ、ピラゾール骨格をもつ化合物に虚血性脳浮腫
を抑制する作用と脳代謝を改善する作用があることを見
出した。

そこで種々の置換基をもつピラゾール誘導体を合成して
スクリーニングを行い、−船人（＋）（式中、Ｒ１は水
素原子、フェニル基、置換フェニル基またはニコチノイ
ル基を、Ｒ１は水素原子、アミノ基、アシルアミノ基ま
たはフェニル基を、Ｒ′は水素原子、アミノ基、シアノ
基、カルボキシル基、アシルアミノ基、アルコキシカル
ボニル基、ヒドロキシメチル基、アミノメチル基または
低級アルキル基を、Ｒ４は水素原子、アミノ基、フェニ
ル基または置換フェニル基を示す、）で表されるピラゾ
ール誘導体およびその製薬上許容し得る塩が脳浮腫抑制
作用が最も高（、またこのものは虚血によって生成する
脳梗塞巣を縮小させることを見出し、本発明を完成する
に至った。

本発明の治療剤に用いる化合物は一般式（１）（式中、
Ｒ’は水素原子、フェニル基、置換フェニル基またはニ
コチノイル基を、Ｒ１は水素原子、アミノ基、アシルア
ミノ基またはフェニル基を、ｅは水素原子、アミノ基、
シアノ基、カルボキシル基、アシルアミノ基、アルコキ
シカルボニル基、ヒドロキシメチル基、アミノメチル基
または低級アルキル基を、Ｒ４は水素原子、アミノ基、
フェニル基または置換フェニル基を示す、）で表される
ピラゾール誘導体であって、次に挙げる化合物を含むが
、これに限定されるものではない。

このような化合物の具体例として、３−アミノ−１−フ
ェニルピラゾール、３−アミノ−４−メチル−１−フェ
ニルピラゾール、３−フェニルピラゾール、３−アミノ
−５−フェニルピラゾール、３−アミノ−５−（２−メ
チルフェニル）ピラゾール、３−アミノ−５−（２−ク
ロルフェニル）ピラゾール、５−アミノ−４−エトキシ
カルボニル−１−フェニルピラゾール、５−アミノ−１
−フェニルピラゾール、５−アミノ−４−カルボキシ−
１−フェニルピラゾール、５−アミノ−４−シアノ−１
−フェニルピラゾール、４−アミノ−１−フェニルピラ
ゾール等が例示される。

これらの化合物の合成例をつぎに示す。

合成例１ （１）３−アミノ−１−フェニル−２−ビラゾリンフヱ
ニルヒドラジン１０．８ｇを含む８０１のメタノールン
容液に２８％ナトリウムメトキシド２２−１とアクリロ
ニトリル７．５ｇを加え、８時間還流した。−夜放冷し
、水２００ｍ　ｌを加え、析出具を濾取、水洗、乾燥し
て３−アミノ−１−フェニル−２−ピラゾリンを１２．
５ｇ　（ｓｐ　１６４−１６５℃）を得た。

（２）３−アミノ−１−フェニルピラゾール３−アミノ
−１−フェニル−２−ピラゾリン　５．０ｇの２００ｓ
ｌジオキサン溶液に、２．３−ジクロル−５，６−ジシ
アノ−ｐ−ベンゾキノン７ｇを少しずつ２時間で加えた
。さらに１時間撹拌後、不溶物を濾別し、濾液を濃縮し
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム溶出）で精製した、さらに、これをエーテル−ヘ
キサン混合溶媒から再結晶して、目的物の３−アミノ−
１−フェニルピラゾール（化合物Ｎｏ、　１）　２．７
ｇを得た。　ｍｐ　９２〜９４°Ｃ０ 合成例２ アセトフェノン６ｇ、ギ酸エチル５ｍｌ、６０％水酸化
ナトリウム２ｇをエーテル１００ｍ１中に加え、さらに
０．ｌｌｌ１のメタノールを加え撹拌した。穏やかな自
発還流がおさまった後さらに２時間反応した。水５０−
１を加え、有機層をすて、水層を塩酸酸性とし、エーテ
ル５０＠ｌで抽出した。このエーテル抽出液に、ヒドラ
ジン１水和物１．６　ｇを加え、室温で１時間撹拌した
後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム溶出）で精製し、目的物の３−フ
ェニルピラゾール１．２　ｇを得た。

ｍｐ７６〜７８℃、　　ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）δ　＝６．
５６（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝４１（ｚ）、　７．２　〜７
．８（６Ｌ　　ｍ）、　１１．６５（１）１．ｓ）　　
。

合成例３ エトキシメチレンシアノ酢酸エチル１６．９ｇをエタノ
ール５０−１にｇ濁し、フヱニルヒドラジン１０ｇを滴
下した。続いて３時間還流した後、エタノールを減圧留
去し、残渣をヘキサンで洗浄、濾取、乾燥して目的物１
８ｇの５−アミノ−４−エトキシカルボニル−１−フェ
ニルピラゾール（化合物Ｎｏ、　１０）を得た。

ｍｐ　１０２〜１０４’ｃ。

合成例４ エトキシメチレンマロノニトリル２．４４ｇトフェニル
ヒドラジン２．１７ｇの１０■ｌのエタノール溶液を０
．５時間還流した０反応液を氷冷し、析出具を濾取、乾
燥し、目的物の５−アミノ−４−シアノ−１−フェニル
ピラゾール（化合物Ｎｏ、１５）２．５　ｇを得た。

曽ｐ　　１３８〜１４０　°Ｃ 合成例５ 合成例１に準じて、３−アミノ−１−（２−メチルフェ
ニル）ピラゾール（化合物Ｊｉｏ、　３）油状物、ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣＩｓ）δ＝２．５８（３ｔｌ、ｓ）、３．７
５（２Ｈ，ｓ）　、５．８５（ＩＨ。

ｄ、　Ｊ＝４Ｈｚ）、７．０〜７．８（５Ｈ，ｓ）。

塩酸塩−９１２６〜１２８℃を合成した。

合成例６ 水素化リチウムアルミニウム２．３ｇの５０−！テトラ
ヒドロフラン懸濁液中に、合成例３で得た３−アミノ−
４−エトキシカルボニル−１−フェニルピラゾール４．
６ｇの２０■！テトラヒドロフラン溶液を敵下し、室温
１時間反応した後、合成例１と同様に処理し、目的物の
３−アミノ−４−メチル−１−フェニルピラゾール２．
０ｇを得た＊　”ｐ８６〜８８℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ＝１．９２（３Ｈ，ｓ）　、３
．６０（２＋１．　ｂ）、７．２　〜７．６（５Ｌ　　
ｍ）、　７．４９（１Ｂ、　　ｓ）　　。

以上に示すように本発明で使用する化合物を合成するこ
とができる。

また、上記化合物の塩の例としては塩酸塩、燐酸塩、フ
マール酸塩、マレイン酸塩等がある。

本発明の化合物を脳卒中治療剤として用いる場合、投与
量、剤形は化合物の物性、投与対象の症状によって異な
るが、成人−日当たり０．０５〜１０ｇを、例えば錠剤
、顆粒剤、散剤、懸濁剤、カプセル剤として経口的に、
また座薬、注射剤、輸液用等張液として非経口的に投与
できる０錠剤としては本発明の化合物に吸着剤として結
晶性セルロース及び軽質無水ケイ酸を加え、更に賦形剤
としてトウモロコシ澱粉を加えるか、または本発明の化
合物に賦形剤をそのまま加えて調剤することができる。

注射剤にする時は、本発明の化合物を綿実油、トウモロ
コシ油、ラッカセイ油、オリーブ油から選ばれる油に溶
解させて非水性注射剤とするか、更に本性に水を加え、
ＨＣＯ−６０等の界面活性剤の存在下に懸濁液として水
性注射剤とすることが可能である。

座薬として使用する時は、本発明の化合物を微粉末にし
てライデツプルー３５（デイナミル　ノーヘル　ケミカ
ルズ、６１４７国）のような基剤に分散溶解して調剤す
ることができる。

［実施例］ 以下、本発明を実施例により説明する。

実施例１ ３−アミノ−１−フェニルピラゾールを有効成分とする
錠剤 ３−アミノ−１−フェニルピラゾールを５０ｇ、乳糖４
２ｇ、トウモロコシデンプン４５ｇおよび結晶セルロー
ス２５ｇをよく混合した、これにヒドロキシプロピルセ
ルロース５ｇを水に溶解した液で練合造粒し、５０°Ｃ
で４時間乾燥する。これにステアリン酸マグネシウム３
ｇを加えて良く混合し、打錠機を用いて一錠当たり２０
０ｍｇの重量で打錠し、錠剤を得る。

実施例２ ３−アミノ−１−（３−）リフルオロメチルフェニル）
ピラゾールを有効成分とする注射剤 ３−アミノ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）
ピラゾール０．５ｇを取り、綿実油５．Ｏｍｆアンプル
に封入し非水性注射剤とする。

輸液用注射剤としては上述の溶液に界面活性剤としてＨ
ＣＯ−６０を１．０ｇ加えた溶液を調製し、使用時０．
９χ生理食塩水２００ｍ　ｌに懸濁して使用する。

実施例３ ３−アミノ−５−フェニルピラゾールを有効成分とする
座薬 ３−アミノ−５−フェニルピラゾール１０ｇを取り、ラ
イテップゾル　−３５（ディナミルノーベル　ケミカル
ズ、６１４７国）９０ｇに６０°Ｃで加熱溶解し、良く
混合する。これを鋳型に一個当たり１．５ｇまたは３．
０ｇになるように流し込み、冷却して固まらせ、座剤と
する。

実施例４ （ラットの中太脳動脈閉塞による虚血性脳浮腫に対する
薬物の作用） ラットの中太脳動脈閉塞は円相等の方法（Ｊ、Ｃｅｒｅ
ｂｒａｌ　Ｂｌｏｏｄ　Ｆｌｏｗ　ａｎｄ　Ｍｅｔａｂ
ｏｌｉｓｔ　１９８１＋　５３〜６０）に従って実施し
た。即ち、８〜１０週令の対重Ｗｉｓｔａｒラットを用
い、２％八へセン麻酔下に血中大脳動脈を閉塞した。薬
物を０．５％Ｃ？ＩＣに懸濁し、中太脳動脈閉塞直後、
８時間後、１６時間後の計３回腹腔内投与した。中太脳
動脈閉塞２４時間後にラットを屠殺、脳を摘出し、湿乾
重量法にて脳の水分含量を測定した。また同様に中太脳
動脈閉塞を施したラットに１日３回生理食塩水を腹腔内
投与して対照群とした。評価は対照群の脳浮腫生成率を
１００％とし、正常脳水分含量を７８．９％として、次
のように計算した。

脳浮腫生成率 また、〕、性毒性の５０％致死量ＬＤ５０はマウスに薬
物を腹腔内投与し、投与後４８時間までの死亡率から常
法により算出した。結果を表−１に示した。

表１の結果から、これらの化合物はランドの中太脳動脈
閉塞による脳浮腫を優位に抑制することがわかる。

表１ である。

３：３−アミノ−１−（２−メチルフェニル）ビラソ特
許出願人　　三井東圧化学株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は水素原子、フェニル基、置換フェニル
   基またはニコチノイル基を、Ｒ＾２は水素原子、アミノ
   基、アシルアミノ基またはフェニル基を、Ｒ＾３は水素
   原子、アミノ基、シアノ基、カルボキシル基、アシルア
   ミノ基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシメチル基
   、アミノメチル基または低級アルキル基を、Ｒ＾４は水
   素原子、アミノ基、フェニル基または置換フェニル基を
   示す。）で表されるピラゾール誘導体およびその製薬上
   許容される塩を主成分とする脳血管障害治療剤。