JP2020534264A - ベータ−ヒドロキシ複素環アミンおよび高血糖症の治療におけるそれらの使用 - Google Patents
ベータ−ヒドロキシ複素環アミンおよび高血糖症の治療におけるそれらの使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明の第1の態様では、式Iの化合物
またはその薬学的に許容される塩が提供され、式中、
環Aは、4〜8員のヘテロシクロアルキルを表し、
各R1は、独立して、1つ以上のハロで任意に置換されたC1−6アルキルを表し、
各Xは、独立して、ハロ、Ra、−CN、−N3、−N(Rb)Rc、−NO2、−ONO2、−ORd、−S(O)pRe、または−S(O)qN(Rf)Rgを表し、
Raは、独立してGから選択される1つ以上の基で任意に置換されたC1−6アルキルを表し、
各Rb、Rc、Rd、Re、RfおよびRgは、独立して、Hか、または独立してGから選択される1つ以上の基で任意に置換されたC1−6アルキルを表し、
あるいは代替的に、RbおよびRcならびに/またはRfおよびRgのうちのいずれかは、それらが結合している窒素原子と一緒に連結して、4〜6員環を一緒に形成してもよく、その環は、さらに1つのヘテロ原子を任意に含み、かつ、その環は、ハロ、1つ以上のハロで任意に置換されたC1−3アルキル、および=Oから独立して選択される1つ以上の基で任意に置換され、
Gは、ハロ、−CN、−N(Ra1)Rb1、−ORc1、−S(O)pRd1、−S(O)qN(Re1)Rf1、または=Oを表し、
各Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Re1、およびRf1は、独立して、Hか、または1つ以上のハロで任意に置換されたC1−6アルキルを表し、
あるいは代替的に、Ra1およびRb1ならびに/またはRe1およびRf1のうちのいずれかは、それらが結合している窒素原子と一緒に連結して、4〜6員環を一緒に形成してもよく、その環は、さらに1つのヘテロ原子を任意に含み、かつ、その環は、ハロ、1つ以上のハロで任意に置換されたC1−3アルキル、および=Oから独立して選択される1つ以上の基で任意に置換され、
mは0〜9を表し、
nは0〜5を表し、
各pは、独立して、0、1、または2を表し、
各qは、独立して、1または2を表し、
その化合物(薬学的に許容される塩を含む)は、本明細書において「本発明の化合物」として言及されてもよい。
またはその薬学的に許容される塩が提供され、式中、
R1、X、およびnは、本明細書で定義されたとおりであり、
zは、0〜2を表し、
zが0を表す場合、mは、0〜5を表すか、またはzが1を表す場合、mは、0〜7を表すか、またはzが2を表す場合、mは、0〜9を表す。
zが0を表す(すなわち、必須窒素原子を含む環はアゼチジン環である)場合、mは、0、1、2、3、4、または5(例えば、0または1)、例えば、1、2、3、4、または5(すなわち、1〜5)であり得、
zが1を表す(すなわち、必須窒素原子を含む環はピロリジン環である)場合、mは、0、1、2、3、4、5、6、または7(例えば、0または1)、例えば、1、2、3、4、5、6、または7(すなわち、1〜7)であり得、
zが2を表す(すなわち、必須窒素原子を含む環はピペリジン環である)場合、mは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、または9(例えば、0または1)、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、または9(すなわち、1〜9)であり得ることを理解するだろう。
環Aは、4位で置換されず、かつ/または
特に、mが、1〜9を表す場合、R1は、C2−6アルキルを表す。
zが0を表す場合、必須窒素原子を含む環の4位(すなわち、アゼチジン環の4位)、または
zが1を表す場合、必須窒素原子を含む環の5位(すなわち、ピロリジン環の5位)、または
zが2を表す場合、必須窒素原子を含む環の6位(すなわち、ピペリジン環の6位)に位置し得る。
nは、2または3を表し、かつ/または(例えば、かつ)
各Xは、独立して、ハロ(例えば、FなどのFまたはCl)、−NH2、−CF3、または−OHを表し、
特に、そのようなX基が、必須ベンゼン環の3位、4位、および5位に位置する場合にそうである。
各Xは、独立して、ハロ、Raまたは−ORdを表し、
Raは、1つ以上のFで任意に置換されたC1−4アルキルを表し、
Rdは、Hか、または1つ以上のFで任意に置換されたC1−4アルキルを表し、かつ/または(例えば、かつ)
nは、0、1、2、または3を表す。
各Xは、独立して、F、Cl、Ra、または−OHを表し、
Raは、1つ以上のFで任意に置換されたC1−2アルキルを表し、かつ/または(例えば、かつ)
nは、0、1、または2(例えば、1または2)を表す。
各Xは、独立して、F、Cl、−CH3、または−OHを表し、
nは、1または2(例えば、1)を表し、かつ/または(例えば、かつ)
少なくとも1つのXは、それが結合しているフェニル基の3位または4位にある。
Xは、独立して、Fまたは−OHを表し、その置換基は、それらが結合しているフェニル基の3位および4位にあり、
nは2を表す。
Xは、それらが結合しているフェニル基の3位および5位にあるFを表し、
nは2を表す。
Xは、それが結合しているフェニル基の3位にあるFまたは−OH(例えば、−OH)を表し、nは1を表す。
Xは、それが結合しているフェニル基の3位にあるCl、F、または−OH(例えば、F)を表し、nは1を表す。
Xは、それが結合しているフェニル基の2位にあるClまたはFを表し、nは1を表す。
Xは、それが結合しているフェニル基の4位にあるFまたは−OH(例えば、−OH)を表し、nは1を表す。
nおよびzは、1を表し、
R1は、−CH3またはn−プロピル(例えば、n−プロピル)を表し、
Xは、Fまたは−OH(例えば、F)を表し、かつ、それが結合しているフェニル基の4位にある。
nおよびは、1を表し、
R1は、Hを表し、
R2は、−CH3またはn−プロピルを表し、
Xは、Fまたは−OH(例えば、F)を表し、かつ、それが結合しているフェニル基の3位にある。
式中、zおよびR1は、本明細書で定義されるとおりであり(疑義を避けるために、その全ての実施形態を含む)、X1、X2、X3、X4、およびX5は、それぞれ独立して、HまたはXを表し、Xは、本明細書で定義されるとおりである(その全ての実施形態を含む)。
X1およびX5は、それぞれ独立して、H、F、またはClを表し、
X2、X3、およびX4は、それぞれ独立して、H、ハロ(例えば、FなどのFまたはCl)、Ra、−CN、−N3、−N(Rb)Rc、−NO2、または−ORdを表し、Raは、1つ以上のFで任意に置換されたC1−4アルキルを表し、Rb、Rc、およびRdは、それぞれ独立して、Hか、または1つ以上のFで任意に置換されたC1−4アルキルを表す。
X1は、Hを表し、
X5は、H、F、Cl、または−CH3を表し、
X2、X3、およびX4は、それぞれ独立して、H、ハロ、Ra、−CN、−N3、−N(Rb)Rc、−NO2、または−ORdを表し、Raは、1つ以上のFで任意に置換されたC1−4アルキルを表し、Rb、Rc、およびRdは、それぞれ独立して、Hか、または1つ以上のFで任意に置換されたC1−4アルキルを表す。
X1、X2、およびX5は、それぞれ、Hを表し、
X3およびX4は、それぞれ独立して、H、ハロ、Ra、−CN、−NH2、または−OHを表し、Raは、1つ以上のFで任意に置換されたC1−2アルキルを表す(例えば、Raは、−CF3または−CHF2を表し得る)。
X1、X2、およびX5は、それぞれ、Hを表し、
X3およびX4は、それぞれ独立して、H、ハロ、−NH2、−CN、または−OHを表す。
X1、X2、およびX5は、それぞれ、Hを表し、
X3およびX4は、それぞれ独立して、H、ハロ(例えば、F、Cl)、−NH2、または−OHを表す。
X1、X2、およびX5は、それぞれ、Hを表し、
X3およびX4は、それぞれ独立して、H、F、Cl、−NH2、または−OHを表す。
X1、X2、およびX5は、それぞれ、Hを表し、
X3およびX4は、それぞれ独立して、H、F、または−OHを表す。
X1、X2、X3、X4、およびX5は、それぞれ、Hを表すか、または
X1、X2、X3、およびX5は、Hを表し、X4は、Fもしくは−OH(例えば、F)を表す、
X1、X2、X4、およびX5は、Hを表し、X3は、Fもしくは−OH(例えば、F)を表す。
X1およびX5は、それぞれ、Hを表し、
X2およびX4は、それぞれ独立して、ハロ、Ra、−CN、−N3、−N(Rb)Rc、−NO2、または−ORdを表し、Raは、1つ以上のFで任意に置換されたC1−4アルキルを表し、Rb、Rc、およびRdは、それぞれ独立して、Hか、または1つ以上のFで任意に置換されたC1−4アルキルを表し、
X3は、H、ハロ、Ra、−CN、−N3、−N(Rb)Rc、−NO2、または−ORdを表し、Raは、1つ以上のFで任意に置換されたC1−4アルキルを表し、Rb、Rc、およびRdは、それぞれ独立して、Hか、または1つ以上のFで任意に置換されたC1−4アルキルを表す。
X1およびX5は、それぞれ、Hを表し、
X2およびX4は、それぞれ独立して、F、Cl、Ra、またはORdを表し、Raは、1つ以上のFで任意に置換されたC1−2アルキルを表し、Rdは、Hか、または1つ以上のFで任意に置換されたC1−2アルキルを表し、
X3は、H、−N(Rb)Rc、または−ORdを表し、Rb、Rc、およびRdは、それぞれ独立して、Hか、または1つ以上のFで任意に置換されたC1−2アルキルを表す。
X1およびX5は、それぞれ、Hを表し、
X2およびX4は、それぞれ独立して、F、Cl、−CF3、または−OHを表し、
X3は、H、−NH2、または−OHを表す。
X1およびX5は、それぞれ、Hを表し、
X2およびX4は、それぞれ独立して、Fまたは−OHを表し、
X3は、Hまたは−OHを表す。
X1、X3、およびX5は、それぞれ、Hを表し、
X2およびX4は、それぞれ、Fを表す。
X1、X3、およびX4は、それぞれ、Hを表し、
X2およびX3は、それぞれ、Fを表す。
X1、X3、X4、およびX5は、Hを表し、
X2は、H、F、または−OHを表す。
X1、X3、X4、およびX5は、Hを表し、
X2は、H、Cl、F、または−OH(例えば、FなどのCl、F、または−OH)を表す。
X2、X3、X4、およびX5は、Hを表し、
X1は、H、Cl、またはF(例えば、FなどのClまたはF)を表す。
X1、X2、X4、およびX5は、Hを表し、
X3は、HまたはF(例えば、F)を表す。
R1は、メチルまたはn−プロピルを表し、
nが1を表し、
Xは、−OHを表し、かつ、それが結合しているフェニル基の3位にある(すなわち、式ICの化合物において、X1、X3、X4、およびX5は、Hを表し、X2は、−OHを表す)。
式中、n、m、A、X、およびR1は、本明細書に記載のとおりである(すなわち、本発明の第1の態様に記載されているように、全ての実施形態および特定の特徴、ならびにそれらの組み合わせを含む)。
式中、
n、z、X、およびR1は、本明細書で定義されたとおりであり、
例えば、
zは、0、1、または2を表し、
nは、1または2を表し、Xは、Fまたは−OHを表し、フェニル基の3位および/または(例えば、または)4位にあり、
R1は、本明細書で定義されたとおりである(例えば、メチル、エチル、またはn−プロピル、例えば、エチルまたはn−プロピル、特にn−プロピル)。
式中、z、X1、X2、X3、X4、X5、R1、およびR2は、本明細書に記載のとおりである(すなわち、本発明の第1の態様に記載されているように、全ての実施形態および特定の特徴、ならびにそれらの組み合わせを含む)。
式中、X1、X2、X3、X4、X5、R1、およびzは、本明細書で定義されたとおりである(すなわち、本発明の第1の態様に記載されているように、全ての実施形態および特定の特徴、ならびにそれらの組み合わせを含む)。
式中、X1、X2、X3、X4、X5、R1、およびzは、本明細書で定義されたとおりである(すなわち、本発明の第1の態様に記載されているように、全ての実施形態および特定の特徴、ならびにそれらの組み合わせを含む)。
X1およびX5は、それぞれ、Hを表し、
X2は、H、F、または−OHを表し、
X3およびX4は、それぞれ独立して、HまたはF、
zは、0を表し、
R1は、H、メチル、エチル、またはn−プロピル(例えば、エチルまたはn−プロピル、例えば、n−プロピル)を表す。
X1およびX5は、それぞれ、Hを表し、
X2は、H、F、または−OHを表し、
X3およびX4は、それぞれ独立して、HまたはF、
zは、1を表し、
R1は、H、メチル、エチル、またはn−プロピル(例えば、エチルまたはn−プロピル、例えば、n−プロピル)を表す。
X1およびX5は、それぞれ、Hを表し、
X2は、H、F、または−OHを表し、
X3およびX4は、それぞれ独立して、HまたはF、
zは、2を表し、
R1は、H、メチル、エチル、またはn−プロピル(例えば、エチルまたはn−プロピル、例えば、n−プロピル)を表す。
(5−メチルピロリジン−2−イル)(フェニル)メタノール、
(S)−(3,4−ジクロロフェニル)((2S,5S)−5−メチルピロリジン−2−イル)メタノール、
rel−(1R)−((2S)−4−メチルピロリジン−2−イル)(フェニル)メタノール、
(1S)−((2R)−4−メチルピロリジン−2−イル)(フェニル)メタノール、
(S)−((2R,4S)−4−メチルピロリジン−2−イル)(フェニル)メタノール、
(S)−((2R,4R)−4−メチルピロリジン−2−イル)(フェニル)メタノール、
(4−メチルピロリジン−2−イル)(フェニル)メタノール、
(3−メチルピロリジン−2−イル)(フェニル)メタノール、
(6−メチルピペリジン−2−イル)(フェニル)メタノール、
(R)−(4−メトキシフェニル)((2R,6S)−6−メチルピペリジン−2−イル)メタノール、
rel−(R)−(4−メトキシフェニル)((2R,6S)−6−メチルピペリジン−2−イル)メタノール、
rel−(S)−(4−メトキシフェニル)((2S,6R)−6−メチルピペリジン−2−イル)メタノール、
4−(ヒドロキシ(6−メチルピペリジン−2−イル)メチル)ベンゼン−1,2−ジオール、
2−アミノ−4−(ヒドロキシ(6−メチルピペリジン−2−イル)メチル)フェノール、
2−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシ(6−メチルピペリジン−2−イル)メチル)ベンズアミド、
2−(2−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシ(6−メチルピペリジン−2−イル)メチル)フェニル)アセトアミド、
4−(ヒドロキシ(5−メチルピペリジン−2−イル)メチル)ベンゼン−1,2−ジオール、
2−アミノ−4−((5−ブチルピペリジン−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)フェノール、
5−((5−ブチルピペリジン−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)−2−ヒドロキシベンズアミド、
2−(5−((5−ブチルピペリジン−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)−2−ヒドロキシフェニル)アセトアミド、
(3−メチルピペリジン−2−イル)(フェニル)メタノール、
4−(ヒドロキシ(3−メチルピペリジン−2−イル)メチル)ベンゼン−1,2−ジオール、
(4−メチルピペリジン−2−イル)(フェニル)メタノール、
4−(ヒドロキシ(4−メチルピペリジン−2−イル)メチル)ベンゼン−1,2−ジオール、
(4−(tert−ブチル)ピペリジン−2−イル)(フェニル)メタノール、
rel−(S)−((2R,4S)−4−(tert−ブチル)ピペリジン−2−イル)(フェニル)メタノール、
rel−(S)−((2S,4R)−4−(tert−ブチル)ピペリジン−2−イル)(フェニル)メタノール、および
(4−エチルピペリジン−2−イル)(フェニル)メタノール。
(5−メチルピロリジン−2−イル)(フェニル)メタノール、
(S)−(3,4−ジクロロフェニル)((2S,5S)−5−メチルピロリジン−2−イル)メタノール、
rel−(1R)−((2S)−4−メチルピロリジン−2−イル)(フェニル)メタノール、
(1S)−((2R)−4−メチルピロリジン−2−イル)(フェニル)メタノール、
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(6−メチルピペリジン−2−イル)(フェニル)メタノール、
(R)−(4−メトキシフェニル)((2R,6S)−6−メチルピペリジン−2−イル)メタノール、
rel−(R)−(4−メトキシフェニル)((2R,6S)−6−メチルピペリジン−2−イル)メタノール、
rel−(S)−(4−メトキシフェニル)((2S,6R)−6−メチルピペリジン−2−イル)メタノール、
4−(ヒドロキシ(6−メチルピペリジン−2−イル)メチル)ベンゼン−1,2−ジオール、
2−アミノ−4−(ヒドロキシ(6−メチルピペリジン−2−イル)メチル)フェノール、
2−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシ(6−メチルピペリジン−2−イル)メチル)ベンズアミド、
2−(2−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシ(6−メチルピペリジン−2−イル)メチル)フェニル)アセトアミド、
4−(ヒドロキシ(5−メチルピペリジン−2−イル)メチル)ベンゼン−1,2−ジオール、
2−アミノ−4−((5−ブチルピペリジン−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)フェノール、
5−((5−ブチルピペリジン−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)−2−ヒドロキシベンズアミド、
2−(5−((5−ブチルピペリジン−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)−2−ヒドロキシフェニル)アセトアミド、
(3−メチルピペリジン−2−イル)(フェニル)メタノール、
4−(ヒドロキシ(3−メチルピペリジン−2−イル)メチル)ベンゼン−1,2−ジオール、
(4−メチルピペリジン−2−イル)(フェニル)メタノール、
4−(ヒドロキシ(4−メチルピペリジン−2−イル)メチル)ベンゼン−1,2−ジオール、
(4−(tert−ブチル)ピペリジン−2−イル)(フェニル)メタノール、
rel−(S)−((2R,4S)−4−(tert−ブチル)ピペリジン−2−イル)(フェニル)メタノール、
rel−(S)−((2S,4R)−4−(tert−ブチル)ピペリジン−2−イル)(フェニル)メタノール、および
(4−エチルピペリジン−2−イル)(フェニル)メタノール、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩。
(5−メチルピロリジン−2−イル)(フェニル)メタノール、
3,4−ジクロロフェニル(5−メチルピロリジン−2−イル)メタノール、
4−メチルピロリジン−2−イル(フェニル)メタノール、
4−メチルピロリジン−2−イル(フェニル)メタノール、
4−メチルピロリジン−2−イル(フェニル)メタノール、
4−メチルピロリジン−2−イル(フェニル)メタノール、
4−メチルピロリジン−2−イル(フェニル)メタノール、
3−メチルピロリジン−2−イル(フェニル)メタノール、
6−メチルピペリジン−2−イル(フェニル)メタノール、
4−メトキシフェニル(6−メチルピペリジン−2−イル)メタノール、
4−メトキシフェニル(6−メチルピペリジン−2−イル)メタノール、
4−メトキシフェニル(6−メチルピペリジン−2−イル)メタノール、
4−(ヒドロキシ(6−メチルピペリジン−2−イル)メチル)ベンゼン−1,2−ジオール、
2−アミノ−4−(ヒドロキシ(6−メチルピペリジン−2−イル)メチル)フェノール、
2−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシ(6−メチルピペリジン−2−イル)メチル)ベンズアミド、
2−(2−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシ(6−メチルピペリジン−2−イル)メチル)フェニル)アセトアミド、
4−(ヒドロキシ(5−メチルピペリジン−2−イル)メチル)ベンゼン−1,2−ジオール、
2−アミノ−4−((5−ブチルピペリジン−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)フェノール、
5−((5−ブチルピペリジン−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)−2−ヒドロキシベンズアミド、
2−(5−((5−ブチルピペリジン−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)−2−ヒドロキシフェニル)アセトアミド、
(3−メチルピペリジン−2−イル)(フェニル)メタノール、
4−(ヒドロキシ(3−メチルピペリジン−2−イル)メチル)ベンゼン−1,2−ジオール、
(4−メチルピペリジン−2−イル)(フェニル)メタノール、
4−(ヒドロキシ(4−メチルピペリジン−2−イル)メチル)ベンゼン−1,2−ジオール、
(4−(tert−ブチル)ピペリジン−2−イル)(フェニル)メタノール、
4−(tert−ブチル)ピペリジン−2−イル(フェニル)メタノール、
4−(tert−ブチル)ピペリジン−2−イル(フェニル)メタノール、および
4−エチルピペリジン−2−イル(フェニル)メタノール、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩。
3−フルオロフェニル(6−プロピルピペリジン−2−イル)メタノール、
3,5−ジフルオロフェニル(6−プロピルピペリジン−2−イル)メタノール、
3,4−ジフルオロフェニル(6−プロピルピペリジン−2−イル)メタノール、
3−(ヒドロキシ(6−プロピルピペリジン−2−イル)メチル)フェノール、
3−フルオロフェニル(5−プロピルピロリジン−2−イル)メタノール、
3−(ヒドロキシ(5−プロピルピロリジン−2−イル)メチル)フェノール、
3−(ヒドロキシ(5−メチルピロリジン−2−イル)メチル)フェノール、および
5−メチルピロリジン−2−イル(フェニル)メタノール、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
(R)−(3−フルオロフェニル)((2R,6R)−6−プロピルピペリジン−2−イル)メタノール、
(R)−(3−フルオロフェニル)((2R,6S)−6−プロピルピペリジン−2−イル)メタノール、
(R)−(3,5−ジフルオロフェニル)((2R,6S)−6−プロピルピペリジン−2−イル)メタノール、
(R)−(3,4−ジフルオロフェニル)((2R,6S)−6−プロピルピペリジン−2−イル)メタノール、
3−((R)−ヒドロキシ((2R,6S)−6−プロピルピペリジン−2−イル)メチル)フェノール、
3−((R)−ヒドロキシ((2R,6R)−6−プロピルピペリジン−2−イル)メチル)フェノール、
(R)−(3−フルオロフェニル)((2R,5R)−5−プロピルピロリジン−2−イル)メタノール、
3−((R)−ヒドロキシ((2R,5R)−5−プロピルピロリジン−2−イル)メチル)フェノール、
3−((R)−ヒドロキシ(5−メチルピロリジン−2−イル)メチル)フェノール、および
(R)−(5−メチルピロリジン−2−イル)(フェニル)メタノール、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
(R)−(3−フルオロフェニル)((2R,6R)−6−プロピルピペリジン−2−イル)メタノール、
(R)−(3−フルオロフェニル)((2R,6S)−6−プロピルピペリジン−2−イル)メタノール、
(R)−(3,5−ジフルオロフェニル)((2R,6S)−6−プロピルピペリジン−2−イル)メタノール、
(R)−(3,4−ジフルオロフェニル)((2R,6S)−6−プロピルピペリジン−2−イル)メタノール、
3−((R)−ヒドロキシ((2R,6S)−6−プロピルピペリジン−2−イル)メチル)フェノール、
3−((R)−ヒドロキシ((2R,6R)−6−プロピルピペリジン−2−イル)メチル)フェノール、
(R)−(3−フルオロフェニル)((2R,5R)−5−プロピルピロリジン−2−イル)メタノール、
3−((R)−ヒドロキシ((2R,5R)−5−プロピルピロリジン−2−イル)メチル)フェノール、
3−((R)−ヒドロキシ((2S,5S)−5−メチルピロリジン−2−イル)メチル)フェノール、
3−((R)−ヒドロキシ((2R,5R)−5−メチルピロリジン−2−イル)メチル)フェノール、
(R)−((2S,5S)−5−メチルピロリジン−2−イル)(フェニル)メタノール、および
(R)−((2R,5R)−5−メチルピロリジン−2−イル)(フェニル)メタノール、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
3−フルオロフェニル(6−プロピルピペリジン−2−イル)メタノール、
3−(ヒドロキシ(6−プロピルピペリジン−2−イル)メチル)フェノール、
4−フルオロフェニル(−6−プロピルピペリジン−2−イル)メタノール、
2−フルオロフェニル(6−プロピルピペリジン−2−イル)メタノール、
2−フルオロフェニル(6−プロピルピペリジン−2−イル)メタノール、
3−フルオロフェニル(−6−プロピルピペリジン−2−イル)メタノール、
3−(ヒドロキシ(6−プロピルピペリジン−2−イル)メチル)フェノール、
3−クロロフェニル(6−プロピルピペリジン−2−イル)メタノール、
3−クロロフェニル(6−プロピルピペリジン−2−イル)メタノール、
2−フルオロフェニル(6−プロピルピペリジン−2−イル)メタノール、
2−フルオロフェニル(6−プロピルピペリジン−2−イル)メタノール、
2−クロロフェニル(6−プロピルピペリジン−2−イル)メタノール、
4−フルオロフェニル(6−プロピルピペリジン−2−イル)メタノール、
4−フルオロフェニル(6−プロピルピペリジン−2−イル)メタノール、
3,5−ジフルオロフェニル(6−プロピルピペリジン−2−イル)メタノール、
3,4−ジフルオロフェニル)(6−プロピルピペリジン−2−イル)メタノール、
3−フルオロフェニル(6−プロピルピペリジン−2−イル)メタノール、
3−クロロフェニル(6−プロピルピペリジン−2−イル)メタノール、
3−クロロフェニル(6−プロピルピペリジン−2−イル)メタノール、
3−(ヒドロキシ(6−プロピルピペリジン−2−イル)メチル)フェノール、
3−(ヒドロキシ(6−プロピルピペリジン−2−イル)メチル)フェノール、
3−フルオロフェニル(6−プロピルピペリジン−2−イル)メタノール、
3−フルオロフェニル(6−プロピルピペリジン−2−イル)メタノール、
3−クロロフェニル(6−プロピルピペリジン−2−イル)メタノール、
3−ヒドロキシフェニル(6−プロピルピペリジン−2−イル)メタノール、
3−ヒドロキシフェニル(6−プロピルピペリジン−2−イル)メタノール、
3−フルオロフェニル(5−プロピルピロリジン−2−イル)メタノール、
3−(ヒドロキシ(5−プロピルピロリジン−2−イル)メチル)フェノール、
3−フルオロフェニル(5−プロピルピロリジン−2−イル)メタノール、
3−フルオロフェニル(5−プロピルピロリジン−2−イル)メタノール、
3−フルオロフェニル(5−プロピルピロリジン−2−イル)メタノール、
3−フルオロフェニル(5−プロピルピロリジン−2−イル)メタノール、
3−フルオロフェニル(5−プロピルピロリジン−2−イル)メタノール、
3−(ヒドロキシ(5−プロピルピロリジン−2−イル)メチル)フェノール、
3−クロロフェニル(5−プロピルピロリジン−2−イル)メタノール、および
3−クロロフェニル(5−プロピルピロリジン−2−イル)メタノール、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
(S)−(3−フルオロフェニル)((2R,6R)−6−プロピルピペリジン−2−イル)メタノール、
3−((S)−ヒドロキシ((2R,6R)−6−プロピルピペリジン−2−イル)メチル)フェノール、
(R)−(4−フルオロフェニル)((2R,6R)−6−プロピルピペリジン−2−イル)メタノール、
(R)−(2−フルオロフェニル)((2R,6R)−6−プロピルピペリジン−2−イル)メタノール、
(S)−(2−フルオロフェニル)((2R,6R)−6−プロピルピペリジン−2−イル)メタノール、
(S)−(3−フルオロフェニル)((2R,6S)−6−プロピルピペリジン−2−イル)メタノール、
3−((R)−ヒドロキシ((2R,6R)−6−プロピルピペリジン−2−イル)メチル)フェノール、
(R)−(3−クロロフェニル)((2R,6S)−6−プロピルピペリジン−2−イル)メタノール、
(S)−(3−クロロフェニル)((2R,6S)−6−プロピルピペリジン−2−イル)メタノール、
(R)−(2−フルオロフェニル)((2R,6S)−6−プロピルピペリジン−2−イル)メタノール、
(S)−(2−フルオロフェニル)((2R,6S)−6−プロピルピペリジン−2−イル)メタノール、
(R)−(2−クロロフェニル)((2R,6S)−6−プロピルピペリジン−2−イル)メタノール、
(R)−(4−フルオロフェニル)((2R,6S)−6−プロピルピペリジン−2−イル)メタノール、
(S)−(4−フルオロフェニル)((2R,6S)−6−プロピルピペリジン−2−イル)メタノール、
(S)−(3,5−ジフルオロフェニル)((2R,6S)−6−プロピルピペリジン−2−イル)メタノール、
(S)−(3,4−ジフルオロフェニル)((2R,6S)−6−プロピルピペリジン−2−イル)メタノール、
(R)−(3−フルオロフェニル)((2S,6R)−6−プロピルピペリジン−2−イル)メタノール、
(R)−(3−クロロフェニル)((2S,6R)−6−プロピルピペリジン−2−イル)メタノール、
(S)−(3−クロロフェニル)((2S,6R)−6−プロピルピペリジン−2−イル)メタノール、
3−((R)−ヒドロキシ((2S,6R)−6−プロピルピペリジン−2−イル)メチル)フェノール、
3−((S)−ヒドロキシ((2S,6R)−6−プロピルピペリジン−2−イル)メチル)フェノール;
(R)−(3−フルオロフェニル)((2S,6S)−6−プロピルピペリジン−2−イル)メタノール、
(S)−(3−フルオロフェニル)((2S,6S)−6−プロピルピペリジン−2−イル)メタノール、
(R)−(3−クロロフェニル)((2S,6S)−6−プロピルピペリジン−2−イル)メタノール、
(R)−(3−ヒドロキシフェニル)((2S,6S)−6−プロピルピペリジン−2−イル)メタノール、
(S)−(3−ヒドロキシフェニル)((2S,6S)−6−プロピルピペリジン−2−イル)メタノール、
(S)−(3−フルオロフェニル)((2R,5R)−5−プロピルピロリジン−2−イル)メタノール、
3−((S)−ヒドロキシ((2R,5R)−5−プロピルピロリジン−2−イル)メチル)フェノール、
(R)−(3−フルオロフェニル)((2S,5S)−5−プロピルピロリジン−2−イル)メタノール、
(S)−(3−フルオロフェニル)((2S,5S)−5−プロピルピロリジン−2−イル)メタノール、
(R)−(3−フルオロフェニル)((2S,5R)−5−プロピルピロリジン−2−イル)メタノール、
(S)−(3−フルオロフェニル)((2S,5R)−5−プロピルピロリジン−2−イル)メタノール、
(R)−(3−フルオロフェニル)((2R,5S)−5−プロピルピロリジン−2−イル)メタノール、
3−((R)−ヒドロキシ((2R,5S)−5−プロピルピロリジン−2−イル)メチル)フェノール、
(R)−(3−クロロフェニル)((2R,5R)−5−プロピルピロリジン−2−イル)メタノール、および
(R)−(3−クロロフェニル)((2R,5R)−5−プロピルピロリジン−2−イル)メタノール、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
本明細書で示すように、本発明の化合物、したがってそれを含む組成物およびキットは、医薬品として有用である。
(i)血糖値を低下させることができる、および/または
(ii)インスリン増感剤である、および/または
(iii)インスリン放出を増強するものであり、
これらの全ては本明細書中、以下に記載されている。
本明細書に記載されるように、本発明の第1の、ならびにしたがって、第2および第3の態様の化合物は、医薬品として有用である。そのような化合物は、単独で投与されてもよく、または既知の薬学的組成物/製剤を経由して投与されてもよい。
(A)本発明の第1の態様で定義した化合物と、
(B)1種以上の追加の治療剤と、を含む、組み合わせ製品が提供され、
成分(A)および(B)の各々が、任意に1種以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合して製剤化される、組み合わせ製品が提供される。
(a)本発明の第1(または第2および/または第3)の態様で定義される化合物(またはそれを含む薬学的組成物)あるいは本発明の第4または第5の態様で定義される薬学的組成物と、
(b)1種以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と任意に混合された1種以上の他の治療剤と、を含むパーツキットが提供され、
その成分(a)および(b)はそれぞれ、他方と一緒に投与するのに好適な形態で提供される。
(i)血糖値を低下させることができる、および/または
(ii)インスリン増感剤である、および/または
(iii)インスリン放出を増強することができる、薬剤であり、
その薬剤は、当業者によって容易に同定され、特に、市販されているそのような治療剤(例えば、欧州または米国の販売許可などの1つ以上の地域での販売許可の対象である薬剤)を含む。
本明細書で定義される薬学的組成物/製剤、組み合わせ製品、およびキットは、標準的および/または容認されている薬務に従って調製することができる。
(i)別々の製剤(すなわち、互いに独立して)として提供されてもよく、その後、併用療法において互いに組み合わせて併用されるか、または
(ii)併用療法において互いに併用するための「コンビネーションパック」の別個の成分として一緒に包装され提示されてもよい、ということを含める。
(i)式IIの化合物
(式中、m、R1、および環Aは、上記で定義されたとおりであり、M1は、好適な金属または金属ハロゲン化物(例えば、Li)を表す)を、式IIIの化合物
(式中、nおよびXは、上記で定義されたとおりである)と、当業者に既知の条件下で、例えば、適切な溶媒(例えば、ジエチルエーテル)中で、および任意に好適な塩基(TMEDAなど)の存在下で反応させること、
(ii)式IVの化合物
(式中、nおよびXは、本明細書で定義されたとおりであり、M2は、好適な金属または金属ハロゲン化物(例えば、MgBrなどの金属臭化物)を表す)を、式Vの化合物
(式中、m、R1、および環Aは、本明細書で定義されたとおりである)と、当業者に既知の条件下で、例えば、好適な溶媒中(例えば、THF)で反応させること、
(iii)少なくとも1つのXが存在し、かつ、−OHを表す化合物について、式VIの化合物
(式中、n、m、およびR1は、上記で定義されたとおりであり、PG1は、当業者に既知の好適な保護基(例えば、ベンジル)を表す)を、当業者に既知の条件下(例えば、ベンジル保護基の場合、水素および好適な触媒または好適な酸の存在下、メチルなどのアルキルの場合、BBr3、HBr、またはアルキルスルフィドの存在下)で脱保護すること、
(iv)少なくとも1つのXが存在し、かつ、−NH2を表す化合物について、式VIIの化合物
(式中、n、m、X、およびR1は、上記で定義したとおりであり、Zは、HまたはPG3を表し、PG2およびPG3は、それぞれ、当業者に既知の好適な保護基(例えば、カルバメート保護基、例えば、tert−ブチルオキシカルボニル(Boc)、フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)、もしくはカルボキシベンジル(Cbz)、またはアセチルおよびベンゾイルなどのアミド保護基)を表す)を、当業者に既知の条件下(例えば、Bocの場合、適切な酸(例えば、トリフルオロ酢酸またはHCl)の存在下)で脱保護すること、
(v)少なくとも1つのXが存在し、かつ、NH2を表す化合物について、式VIIIの化合物
(式中、n、X、およびR1は、上記で定義したとおりである)を、当業者に既知の条件下(例えば、水素ガスおよび当業者に既知の好適な触媒(例えば、Pd−C、PtO2、ラネーニッケル)、酸性媒体(例えば、AcOH)中のFeまたはZn、ホウ化水素と共に好適な触媒(例えば、NaBH4およびラネーニッケル)、またはSnCl2、TiCl3、SmI2などの薬剤を使用する水素化などの水素化による)で還元することを含む。当業者であれば、必須−OHおよび/または−NHR1基など)のある特定の官能基が、反応中に1回以上保護(および脱保護)される必要があってもよく、このような保護(および脱保護)が、当業者に既知の技法を用いて実施されてもよいことを理解するだろう;
(vi)式IXの化合物
(式中、n、m、X、およびR1は、上記で定義したとおりであり、PG4は、当業者に既知の好適な保護基(例えば、カルバメート保護基、例えば、tert−ブチルオキシカルボニル(Boc)、フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)、もしくはカルボキシベンジル(Cbz)、またはアセチルおよびベンゾイルなどのアミド保護基)を表す)の、当業者に既知の条件下(例えば、Bocの場合、適切な酸(例えば、トリフルオロ酢酸またはHCl)の存在下)での脱保護。
命名法とグラフで示される化合物の構造との間に食い違いがある場合には、後者が支配的である(与えられ得る実験的詳細と矛盾しない限りおよび/または文脈から明らかでない限り)。
(a)tert−ブチル(R)−2−プロピルピペリジン−1−カルボキシレート
DIPEA(2.2mL、12.7mmol)を、室温のCH2Cl2(20mL)中の塩酸(R)−(+)−コニイン(0.52g、3.2mmol)の溶液に添加した。10分後、Boc2O(0.76g、3.5mmol)を添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。H2Oを添加し、混合物をCH2Cl2で抽出した。合わせた抽出物を、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、副題化合物(0.72g、3.15mmol、99%)を得た。
sec−BuLi(シクロヘキサン中1.3M、1.6mL、2.1mmol)を、−78℃のtert−ブチル(R)−2−プロピルピペリジン−1−カルボキシレート(270mg、1.2mmol)、TMEDA(0.39mL、2.6mmol)およびEt2O(5mL)の撹拌混合物に滴加した。混合物を1時間かけて−40℃に温め、その温度で1時間保持し、−78℃に冷却した。DMF(0.92mL、11.9mmol)を一度に添加し、混合物をゆっくりと−40℃に温め、その温度で1時間撹拌した。H2O(4mL)を添加し、混合物を室温に温め、Et2Oで抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。MeOH(6mL)およびK2CO3を残渣に添加し、混合物を室温で2時間撹拌し、NH4Cl(水性、飽和)に注ぎ入れた。混合物をCH2Cl2で抽出し、合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、副題化合物(0.20g、0.78mmol、66%)を得た。
フルオロフェニルマグネシウムブロミド(THF中0.94mmol、1−ブロモ−3−フルオロベンゼンおよびMgから調製)を、−20℃のTHF(5mL)中のtert−ブチル(2R,6R)−2−ホルミル−6−プロピルピペリジン−1−カルボキシレート(0.20mg、0.78mmol)の溶液に添加した。混合物を−20℃で20分間撹拌し、NH4Cl(水性、飽和、5mL)を添加した。混合物をEtOAcで抽出し、合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、副題化合物(146mg、0.42mmol、53%)を得た。
H2O(0.5mL)中のNaOH(0.64mg、16mmol)を、EtOH(1mL)中のtert−ブチル(2R,6R)−2−((R)−(3−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)−6−プロピルピペリジン−1−カルボキシレート(140mg、0.40mmol)の溶液に添加した。混合物を密封バイアル内で120℃で20時間加熱し、冷却し、濃縮した。HCl(水性、1M)を添加してpHを7に調整し、混合物をEtOAcで抽出し、合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(70mg、0.28mmol、70%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.33−7.27(m,1H)、7.13−7.05(m,2H)、7.00−6.94(m,1H)、4.41(d,J=7.2Hz,1H)、2.86(br s,2H)、2.73−2.65(m,1H)、2.55−2.47(m,1H)、1.81−1.74(m,1H)、1.71−1.63(m,1H)、1.43−1.27(m,5H)、1.27−1.14(m,2H)、1.09−0.97(m,1H)、0.90(t,J=7.1Hz,3H)。
(a)tert−ブチル(S)−2−プロピルピペリジン−1−カルボキシレート
副題化合物を、塩酸(S)−(+)−コニインから実施例1、工程(a)の手順に従って調製した。
sec−BuLi(シクロヘキサン中1.3M、1.6mL、2.1mmol)を、−78℃のtert−ブチル(S)−2−プロピルピペリジン−1−カルボキシレート(270mg、1.2mmol)、TMEDA(0.39mL、2.6mmol)、およびEt2O(5mL)の撹拌混合物に滴加した。混合物を1時間かけて−30℃に温め、その温度で1時間保持し、−78℃に冷却した。3−フルオロベンズアルデヒド(0.12mL、1.1mmol)を滴加し、混合物を−78℃で30分間撹拌した。H2O(4mL)を添加し、混合物を室温に温め、Et2Oで抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物(164mg、0.47mmol、42%)を得た。
tert−ブチル(2R,6S)−2−((R)−(3−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)−6−プロピルピペリジン−1−カルボキシレート(81mg、0.23mmol)、CeCl3−7H2O(129mg、0.35mmol)、NaI(44.9mg、0.30mmol)、およびMeCN(4mL)の混合物を、密封バイアル内で100℃で1時間加熱した。NaOH(水性、1M、20mL)およびEtOAc(20mL)を添加し、混合物を無色になるまで振盪した。相を分離し、有機相をH2Oで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(40mg、0.16mmol、69%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.32−7.27(m,1H)、7.13−7.06(m,2H)、6.98−6.93(m,1H)、4.61(d,J=9.1Hz,1H)、2.87−2.81(m,2H)、2.44(s,2H)、1.75−1.68(m,1H)、1.65−1.57(m,2H)、1.46−1.30(m,6H)、1.21−1.12(m,1H)、0.92(t,J=7.0Hz,3H)。
表題化合物を、工程(b)の3,5−ジフルオロベンズアルデヒドを使用して、実施例2の手順に従って調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 6.96−6.88(m,2H)、6.75−6.69(m,1H)、4.77(d,J=9.3Hz,1H)、4.48(br s,2H)、3.23−3.17(m,1H)、3.07−3.02(m,1H)、1.92−1.84(m,1H)、1.68−1.56(m,3H)、1.55−1.34(m,6H)、0.94(t,J=7.2Hz,3H)。
表題化合物を、工程(b)の3,4−ジフルオロベンズアルデヒドを使用して、実施例2の手順に従って調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.21(ddd,J=11.3,7.7,2.0Hz,1H)、7.15−7.03(m,2H)、4.63(d,J=9.3Hz,1H)、3.03(br s,2H)、2.97−2.91(m,1H)、2.86(dt,J=9.7,5.1Hz,1H)、1.81−1.72(m,1H)、1.64−1.57(m,2H)、1.53−1.44(m,1H)、1.45−1.31(m,5H)、1.29−1.20(m,1H)、0.93(t,J=7.1Hz,3H)。
(a)tert−ブチル(2R,6S)−2−((R)−(3−(ベンジルオキシ)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)−6−プロピル−ピペリジン−1−カルボキシレート
副題化合物を、3−ベンジルオキシベンズアルデヒドを使用して、実施例2、工程(b)の手順に従って調製した。
H2O(2mL)中のKOH(501mg、9.1mmol)を、EtOH(2mL)中のtert−ブチル(2R,6S)−2−((R)−(3−(ベンジルオキシ)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)−
6−プロピルピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.23mmol)の溶液に添加した。混合物を密封バイアル内で140℃で7日間加熱し、冷却し、EtOAcとH2Oに分配した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(30mg、0.088mmol、39%)を得た。
(R)−(3−(ベンジルオキシ)フェニル)((2R,6S)−6−プロピルピペリジン−2−イル)メタノール(30mg、0.088mmol)、Pd−C(10%、9.4mg、0.0088mmol)、およびAcOH(2mL)の混合物を、9atmおよび室温で2時間水素化した。混合物をセライトを通して濾過し、フィルターケーキをAcOHで洗浄した。濾液を濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(10mg、0.032mmol、37%)を得た。
1H NMR(400MHz,D2O):δ 7.40−7.35(m,1H)、7.02−7.00(m,1H)、6.97−6.92(m,2H)、4.84(d,J=9.5Hz,1H)、3.60−3.54(m,2H)、1.94(s,3H)、1.94−1.89(m,1H)、1.85−1.55(m,6H)、1.52−1.35(m,3H)、0.98(t,J=7.3Hz,3H)。
表題化合物を、工程(c)の3−ベンジルオキシマグネシウムブロミドを使用して、tert−ブチル(2R,6R)−2−ホルミル−6−プロピルピペリジン−1−カルボキシレートから、実施例1、工程(c)および(d)に従って得、続いて、実施例5、工程(c)に従って脱ベンジル化した。最終工程での逆相クロマトグラフィーによる精製により、酢酸塩(20%)ならびに遊離塩基(42%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.14(m,1H)、7.06(s,1H)、6.77(m,1H)、6.73(m,1H)、6.49−5.01(br s,3H)、4.61(d,J=9.4Hz,1H)、3.10−2.95(m,1H)、2.72−2.84(m,1H)、2.00(s,3H)、1.82(m,1H)、1.76−1.60(m,2H)、1.60−1.10(m,7H)、0.83(t,J=7.1Hz,3H)。
(a)1−ベンジル2−メチル(R)−5−オキソピロリジン−1,2−ジカルボキシレート
クロロギ酸ベンジル(0.85mL、5.9mmol)を、室温のMeCN(7mL)中のメチル(R)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシレート(500mg、3.5mmol)、DMAP(0.19g、1.6mmol)、およびDIPEA(0.82ml)の溶液に20分間にわたって添加した。2時間後、さらなる部分のDMAP(0.19g、1.6mmol)、DIPEA(0.82ml)、およびクロロギ酸ベンジル(0.85mL、5.9mmol)を添加し、撹拌をさらに3時間続けた。混合物を濃縮し、EtOAcを残渣に添加した。混合物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、副題化合物(775mg、2.8mmol、80%)を得た。
THF(4.32mL)中のn−プロピルマグネシウムクロリド(1M、4.32mL、4.32mmol)およびTMEDA(0.47mL、4.32mmol)の溶液を、−78℃のTHF中の1−ベンジル2−メチル(R)−5−オキソピロリジン−1,2−ジカルボキシレート(400mg、1.44mmol)の溶液に15分かけて添加した。混合物を−78℃で30分間撹拌し、i−PrOH(2mL)、続いてNH4Cl(水性、飽和、2mL)を添加した。冷却浴を取り外し、混合物を45分間撹拌し、CH2Cl2とH2Oに分配した。水層をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、副題化合物(267mg、0.80mmol、55%)を得た。
BF3−Et2O(0.144mL、1.15mmol)を、−78℃のCH2Cl2(3mL)中のメチル(S)−3−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−5−オキソオクタノエート(350mg、1.04mmol)およびPh3SIH(0.30g、1.15mmol)の溶液に滴加した。混合物を−78℃で15分間撹拌し、冷却浴を取り外し、1時間撹拌を続けた。NaHCO3(水性、飽和)およびCH2Cl2を添加した。水層をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、副題化合物(255mg、0.84mmol、80%)を得た。
LiBH4(THF中4M、61μL、0.25mmol)を、0℃のTHF(1mL)中の1−ベンジル2−メチル(2R,5R)−5−プロピルピロリジン−1,2−ジカルボキシレート(50mg、0.16mmol)の溶液に添加した。混合物を一晩かけてゆっくり室温にし、0℃に冷却した。H2O(2mL)を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮して、副題化合物(43mg、0.16mmol、95%)を得た。
CH2Cl2(10mL)中のデス−マーチンペルヨージナン(169mg、0.40mmol)を、CH2Cl2(4mL)中のベンジル(2R,5R)−2−(ヒドロキシメチル)−5−プロピルピロリジン−1−カルボキシレート(92mg、0.33mmol)の溶液に添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。CH2Cl2を添加し、混合物をNaHCO3(水性、飽和)、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、副題化合物(61mg、0.22mmol、67%)を得た。
THF(0.5mL)中のベンジル(2R,5R)−2−ホルミル−5−プロピルピロリジン−1−カルボキシレート(77mg、0.28mmol)の溶液を、THF(0.5mL)中のCeCl3(138mg、0.56mmol)の撹拌懸濁液に添加した。混合物を室温で40分間攪拌し、3−フルオロフェニルマグネシウムブロミド(THF中1M、0.42mL、0.42mmol)を−78℃で添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、NH4Cl(水性、飽和、5mL)、続いて、EtOAcおよびH2Oを添加した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、副題化合物(39mg、0.10mmol、38%)を得た。
表題化合物を、実施例5、工程(c)の手順に従って、ベンジル(2R,5R)−2−((R)−(3−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)−メチル)−5−プロピルピロリジン−1−カルボキシレートから調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.32−7.25(m,1H,重複)、7.16−7.08(m,2H)、7.00−6.92(m,1H)、6.55−5.82(br s,2H)、4.59(d,J=7.6Hz,1H)、3.58−3.48(m,1H)、3.30−3.20(m,1H)、2.09−2.00(s,3H,重複)、2.00−1.92(m,1H,重複)、1.78−1.45(m,5H)、1.42−1.27(m,2H)、0.90(t,J=7.3Hz,3H)。
表題化合物を、実施例7、工程(f)の手順に従って、ベンジル(2R,5R)−2−ホルミル−5−プロピルピロリジン−1−カルボキシレートおよび3−ベンジルオキシフェニルマグネシウムブロミドから調製し、続いて、実施例5、工程(c)の手順に従って、脱ベンジル化した。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.14−7.07(m,1H)、6.94(s,1H)、6.80−6.74(m,1H)、6.74−6.65(m,1H)、6.11−4.73(br s,2H)、4.64(d,J=9.3Hz,1H)、3.75−3.62(m,1H)、3.41−3.28(m,1H)、2.09−1.91(m,1H)、1.79−1.57(m,5H)、1.40−1.17(m,2H)、0.87(t,J=7.3Hz,3H)。
(a)1−ブロモ−2−トシルアセチレン
AgNO3(0.56g、3.3mmol)、続いて、N−ブロモスクシンイミド(6.5g、36.6mmol)を、室温のアセトン(140mL)中のトシルアセチレン(6.0g、33.3mmol)の溶液に添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物(7.8g、30.1mmol、91%)を得た。
1−ブロモ−2−トシルアセチレン(1g、3.9mmol)および1−tert−ブトキシカルボニルピロール(3.2g、19.3mmol)の混合物を、密封バイアル内で90℃で2時間加熱した。混合物を冷却し、クロマトグラフィーにより精製して、副題化合物(0.71g、1.67mmol、43%)を得た。
トリエチルアミン(2.6mL、18.9mmol)を、室温のMeCN(50mL)中のtert−ブチル2−ブロモ−3−トシル−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2,5−ジエン−7−カルボキシレート(1.61g、3.8mmol)の溶液に添加した。ジエチルアミン(0.47mL、4.5mmol)をゆっくり添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。HCl(4M、16mL)を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。CH2Cl2(140mL)を添加し、混合物をH2Oで洗浄した。水相をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物(0,98g、2.7mmol、72%)を得た。
LIBH4(THF中4M、0.69mL、0.28mmol)を、−78℃のTHF(20mL)中のtert−ブチル5−オキソ−6−トシル−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エン−7−カルボキシレート(1g、2.75mmol)の溶液に迅速に添加した。−78℃で15分後、NH4Cl(水性、飽和、3mL)を添加し、攪拌混合物を室温にした。EtOAcを添加し、混合物をH2O、ブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物(670mg、1.83mmol、67%)を得た。
1時間にわたって、室温の(シス)−(エンド)−tert−ブチル(5−ヒドロキシ−6−トシル−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エン−7−カルボキシレート(670mg、1.83mmol)、Pd−C(10%、195mg、0.18mmol)、およびMeOH(18mL)の混合物を通して水素を気泡した。混合物をセライトを通して濾過し、濃縮して、副題化合物を定量的収率で得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
NaOH(MeOH中2.3M、0.15mL、0.35mmol)を、室温のMeOH(20mL)中の(シス)−(エンド)−tert−ブチル2−ヒドロキシ−3−トシル−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボキシレート(0.51g、1.39mmol)の溶液に添加した。混合物を室温で16時間撹拌し、その後、NH4Cl(水性、飽和)およびEtOAcを添加した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して、副題化合物(0.51mg、1,37mmol、99%)を得、それをさらに精製することなく、次の工程で使用した。
(アンチ)−tert−ブチル2−(3−(ベンジルオキシ)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)−5−(トシルメチル)ピロリジン−1−カルボキシレート
(シス)−tert−ブチル2−ホルミル−5−(トシルメチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(352mg、0.96mmol)を、実施例7、工程(f)の手順に従って、3−ベンジルオキシフェニルマグネシウムブロミドと反応させて、クロマトグラフィー分離後、(シン)tert−ブチル2−(3−(ベンジルオキシ)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)−5−(トシルメチル)−ピロリジン−1−カルボキシレート(179mg、0.32mmol、34%)および(アンチ)tert−ブチル2−(3−(ベンジルオキシ)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)−5−(トシルメチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(233mg、0.42mmol、44%)のラセミ混合物を得た。
SmI2(THF中0.05M、31mL、1.5mmol)を、室温の(アンチ)−tert−ブチル2−(3−(ベンジルオキシ)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)−5−(トシルメチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(134mg、0.24mmol)、HMPA(0.80mL、4.6mmol)、およびTHF(4mL)の混合物に滴加した。混合物を室温で22時間撹拌した。NH4Cl(水性、飽和、30mL)およびEtOAc(20mL)を添加し、5分後、層を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物の混合物(35mg、0.09mmol、36%)を得た。
NaOH(水性、0.5M、2.5mL、1.2mmol)を、EtOH(2.5mL)中の(アンチ)−tert−ブチル2−(3−(ベンジルオキシ)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)−5−メチルピロリジン−1−カルボキシレート(53mg、0.13mmol)の混合物に添加した 。混合物を密封バイアル内で120℃で加熱した。64時間後および84時間後、さらなる部分のNaOH(水性、0.5M、2.5mL、1.2mmol)を添加し、108時間後、追加部分のNaOH(水性、0.5M、2.5mL、1.2mmol)およびEtOH(1mL)を添加した。132時間後、混合物を濃縮し、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物の混合物(15mg、0.05mmol、38%)を得た。
(アンチ)−(3−(ベンジルオキシ)フェニル)(5−メチルピロリジン−2−イル)メタノールから、実施例5、工程(c)の手順に従って、表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,D2O):δ 7.40−7.32(m,1H)、7.05−6.98(m,1H)、6.97−6.93(s,1H)、6.93−6.88(m,1H)、4.95(d,J=6.1Hz,1H)、3.98−3.89(m,1H)、3.77−3.65(m,1H)、2.28−2.17(m,1H)、2.13−2.02(m,2H)、1.92(s,3H)、1.81−1.64(m,1H)、1.38(d,J=6.7Hz,3H)。
(a)(シン)−(3−(ベンジルオキシ)フェニル)(5−メチルピロリジン−2−イル)メタノール
TFA(52μL、68μmol)を、室温の(シン)−tert−ブチル2−(3−(ベンジルオキシ)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)−5−メチルピロリジン−1−カルボキシレート(実施例9、工程(h)の手順を使用して、実施例9、工程(g)から)(27mg、68μmol)およびCH2Cl2(1mL)の溶液に滴加した。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮した。DIPEA(47μL、0.27mmol)を添加し、材料をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物の混合物(6mg、20μmol、30%)を得た。
(シン)−(3−(ベンジルオキシ)フェニル)(5−メチルピロリジン−2−イル)メタノールから、実施例5、工程(c)の手順に従って、表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,D2O):δ 7.40−7.32(m,1H)、7.04−6.99(m,1H)、6.98−6.90(m,3H)、4.90−4.74(m,1H)、3.98−3.88(m,1H)、3.80−3.69(m,1H)、2.29−2.18(m,1H)、1.99(s,3H)、1.95−1.69(m,3H)、1.45(d,J=6.6Hz,2H)。
工程(g)のフェニルマグネシウムブロミドを使用して、実施例9に従って、表題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 7.42−7.28(m,4H)、7.28−7.20(m,1H)、4.94−4.85(m,1H)、3.69−3.56(m,1H)、3.76−3.06(br.s.,2H,重複)、3.46−3.32(m,1H)、1.93−1.74(m,2H)、1.50−1.34(m,2H)、1.29−1.21(m,3H)。
工程(g)のフェニルマグネシウムブロミドを使用して、実施例9に従って、表題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.39−7.30(m,4H)、7.29−7.23(m,1H)、4.60(d,J=6.3Hz,1H)、3.59−3.51(m,1H)、3.44−3.37(m,1H)、3.59−2.97(br.s,2H,重複)、1.99−1.89(m,1H)、1.82−1.71(m,2H)、1.59−1.47(m,1H)、1.30(d,J=6.2Hz,3H)。
最初に、実施例1、工程(c)に記載のクロマトグラフィー精製工程において、中間体tert−ブチル(2R,6R)−2−((S)−(3−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)−6−プロピルピペリジン−1−カルボキシレートを単離し、続いて、実施例1、工程(d)に記載されるように保護基を除去することにより、3−フルオロフェニルマグネシウムブロミドおよびtert−ブチル(2R,6R)−2−ホルミル−6−プロピルピペリジン−1−カルボキシレートから表題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.33−7.26(m,1H)、7.14−7.08(m,2H)、6.98−6.91(m,1H)、4.84(d,J=4.0Hz,1H)、3.04(br s,2H)、2.93−2.88(m,1H)、2.71−2.62(m,1H)、1.82−1.74(m,1H)、1.73−1.64(m,1H)、1.51−1.18(m,7H)、1.11−0.99(m,1H)、0.88(t,J=7.2Hz,3H)。
tert−ブチル(2R,6R)−2−ホルミル−6−プロピルピペリジン−1−カルボキシレートおよび3−ベンジルオキシマグネシウムブロミドから、実施例6に従って、表題化合物を得た。実施例1、工程(d)および実施例5、工程(c)に記載されるように、中間体tert−ブチル(2R,6R)−2−((S)−(3−(ベンジルオキシ)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)−6−プロピル−ピペリジン−1−カルボキシレートをクロマトグラフィー精製工程中に単離し、保護基を除去した。Et2Oに溶解し、続いて、HCl(Et2O中2M)の添加によって沈殿させることにより、最終的に塩酸塩として表題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 7.20(t,J=7.8Hz,1H)、6.90−6.83(m,2H)、6.74−6.70(m,1H)、5.02(d,J=3.0Hz,1H)、3.34−3.27(m,1H,MeODと重複)、3.20−3.11(m,1H)、2.05−1.95(m,1H)、1.91−1.83(m,1H)、1.79−1.58(m,3H)、1.57−1.28(m,6H)、1.01(t,J=7.3Hz,3H)。
最初に、実施例2、工程(b)に記載のクロマトグラフィー精製工程において、中間体tert−ブチル(2R,6S)−2−((S)−(3−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)−6−プロピルピペリジン−1−カルボキシレートを単離し、続いて、実施例2、工程(c)に記載されるように保護基を除去することにより、実施例2に記載されるようにtert−ブチル(S)−2−プロピルピペリジン−1−カルボキシレートおよび3−フルオロベンズアルデヒドから表題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.32−7.27(m,1H)、7.15−7.07(m,2H)、6.98−6.93(m,1H)、4.95(d,J=4.8Hz,1H)、3.60(br s,2H)、3.23−3.17(m,1H)、3.11−3.07(m,1H)、1.74−1.61(m,2H)、1.60−1.54(m,1H)、1.53−1.41(m,5H)、1.32−1.18(m,2H)、0.91(t,J=7.3Hz,3H)。
tert−ブチル(S)−2−プロピルピペリジン−1−カルボキシレートおよび3−ベンジルオキシベンズアルデヒドから、実施例2に従って、表題化合物を得た。実施例1、工程(d)および実施例5、工程(c)に記載されるように、中間体tert−ブチル(2R,6S)−2−((S)−(3−(ベンジルオキシ)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)−6−プロピルピペリジン−1−カルボキシレートをクロマトグラフィー精製工程中に単離し、保護基を除去した。
1H NMR(400MHz,D2O):δ 7.43−7.33(m,1H)、7.00(d,J=7.8Hz,1H)、6.98−6.90(m,2H)、4.94(d,J=5.6Hz,1H)、3.67−3.49(m,2H)、1.90−1.66(m,6H)、1.69−1.51(m,2H)、1.46−1.23(m,2H)、0.94(t,J=7.3Hz,3H)。
実施例2、工程(d)の手順に従って、tert−ブチル(R)−2−プロピルピペリジン−1−カルボキシレートおよび3−ベンジルオキシベンズアルデヒドから表題化合物を調製し、続いて、実施例2、工程(c)および実施例5、工程(c)に記載されるように保護基を除去したが、最後の工程でiPrOHを溶媒として使用した。遊離塩基をEt2Oに溶解し、続いて、HCl(Et2O中2M)の添加によって沈殿させることにより、塩酸塩を得た。
1H NMR(400MHz,D2O):7.41−7.34(m,1H)、7.01−6.98(m,1H)、6.96−6.91(m,2H)、4.94(d,J=5.6Hz,1H)、3.65−3.58(m,1H)、3.58−3.51(m,1H)、1.88−1.75(m,4H)、1.75−1.66(m,2H)、1.66−1.55(m,2H)、1.45−1.34(m,1H)、1.34−1.22(m,1H)、0.94(t,J=7.3Hz,3H)。
実施例2、工程(b)の手順に従って、tert−ブチル(R)−2−プロピルピペリジン−1−カルボキシレートおよび3−ベンジルオキシベンズアルデヒドから表題化合物を調製し、続いて、実施例2、工程(c)に記載されるようにBoc保護基を除去した。次に、Pd−C(10%、52mg、0.049mmol)およびトリエチルシラン(390μL、2.44mmol)を、MeOH(4mL)中の中間体(S)−(3−(ベンジルオキシ)−フェニル)((2R,6R)−6−プロピルピペリジン−2−イル)メタノール(83mg、0.24mmol)の溶液に添加することにより、ベンジルオキシ基を除去した。混合物を室温で10分間撹拌し、セライトを通して濾過し、濃縮した。残渣をMeOH(1mL)に溶解し、セライトを通して濾過し、濃縮した。残渣をE2O(10mL)中に溶解し、HCl(E2O中2M、147μL、0.29mmol)を滴加した。混合物を室温で15分間撹拌し、濾過し、E2Oで洗浄し、風乾して、表題化合物(60mg、86%)を得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 7.25−7.20(m,1H)、6.91−6.86(m,2H)、6.81−6.77(m,1H)、4.75(d,J=9.6Hz,1H)、3.52−3.43(m,1H)、3.40−3.34(m,1H)、2.02−1.90(m,1H)、1.84−1.61(m,5H)、1.61−1.55(m,1H)、1.55−1.39(m,3H)、1.04(t,J=7.3Hz,3H)。
実施例1、工程(c)および(d)の手順に従って、tert−ブチル(2S,6S)−2−ホルミル−6−プロピル−ピペリジン−1−カルボキシレート[tert−ブチル(S)−2−プロピルピペリジン−1−カルボキシレートから、実施例1、工程(a)および(b)の手順に従って調製]および適切に置換されたフェニルマグネシウムブロミドから、表4の表題化合物を調製した。実施例37および38については、実施例33の手順に従ってベンジル保護基を除去した。遊離塩基をEt2Oに溶解し、続いて、HCl(Et2O中2M)の添加により沈殿させることにより、塩酸塩を得た。
実施例7の手順に従って、表題化合物を調製した。中間体ベンジル(2R,5R)−2−((S)−(3−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)−5−プロピルピロリジン−1−カルボキシレートを、実施例7、工程(f)のクロマトグラフィー精製において得た。遊離塩基をEt2Oに溶解し、続いて、HCl(Et2O中2M)の添加によって沈殿させることにより、塩酸塩を得た。
実施例5および7の手順に従って、表題化合物を調製した。3−ベンジルオキシマグネシウムブロミドとベンジル(2R,5R)−2−ホルミル−5−プロピルピロリジン−1−カルボキシレートとの反応、および実施例7、工程(f)に記載のクロマトグラフィー精製から、中間体(S)−(3−(ベンジルオキシ)フェニル)((2R,5R)−5−プロピルピロリジン−2−イル)メタノールを得、続いて、実施例5、工程(c)の手順に従って脱ベンジル化した。
(a)ベンジル(2R,5S)−2−(ヒドロキシカルバモイル)−5−プロピルピロリジン−1−カルボキシレート
iPrMgCl(THF中2M、1.35mL、2.69mmol)を、1−ベンジル2−メチル(2S,5S)−5−プロピルピロリジン−1,2−ジカルボキシレート(メチル(S)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシレートから、実施例7、工程(a)〜(c)の手順に従って調製)および−20℃のTHF中の塩酸N,O−ジメチルヒドロキシルアミン(197mg、2.02mmol)の混合物に滴加した。混合物を−10℃で20分間撹拌した。塩酸N,O−ジメチルヒドロキシルアミン(197mg、2.02mmol)を添加し、続いて、−20℃のiPrMgCl(THF中2M、1.35mL、2.69mmol)を滴加した。混合物を−10℃で10分間撹拌した。NH4Cl(水性、飽和、4mL)を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、副題化合物(393mg、98%)を得、それをさらに精製することなく、次の工程で使用した。
THF(1.4mL)中のベンジル(2S,5S)−2−(メトキシ(メチル)カルバモイル)−5−プロピルピロリジン−1−カルボキシレート(195mg、0.58mmol)を、室温のCeCl3(489mg、1.98mmol)およびTHF(2.5mL)の混合物に添加した。混合物を室温で1時間激しく撹拌し、氷浴中で冷却した。(3−フルオロフェニル)マグネシウムブロミド(THF中1M、1.75mL、1.75mmol)を滴加し、氷浴を取り外し、混合物を室温で1時間撹拌した。NH4Cl(水性、飽和、5mL)、続いて、H2Oを添加し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物(107mg、50%)を得た。
NaBH4(15.4mg、0.41mmol)を、0℃のMeOH:THF(9:1、6mL)中のベンジル(2S,5S)−2−(3−フルオロ−ベンゾイル)−5−プロピルピロリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.271mmol)の溶液に添加した。氷浴を取り外し、混合物を室温で2時間撹拌した。H2Oを添加し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物(22mg、22%)および(68mg、68%)を得た。
ベンジル(2S,5S)−2−((R)−(3−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)−5−プロピルピロリジン−1−カルボキシレート(22mg、0.0592mmol)、Pd−C(10%、6.3mg、0.0059mmol)、およびiPrOH(3ml)の混合物を、40分間水素化し(室温、5バール)、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、Et2O(10ml)に溶解した。HCl(Et2O中2M、36μl、0.071mmol)を添加した。固形物を集め、乾燥させて、表題化合物(12mg、74%)を得た。
1H NMR(400MHz,D2O) δ 7.53−7.44(m,2H)、7.30−7.20(m,2H)、7.20−7.12(m,1H)、5.07(d,J=5.4Hz,1H)、4.02−3.90(m,1H)、3.70−3.56(m,1H)、2.31−2.16(m,1H)、2.13−1.95(m,2H)、1.84−1.61(m,3H)、1.48−1.31(m,2H)、0.93(t,J=7.4Hz,3H)。
表題化合物を、実施例41、工程(d)の手順に従って、ベンジル(2S,5S)−2−((S)−(3−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)−メチル)−5−プロピルピロリジン−1−カルボキシレートから調製した(実施例41、工程(c)を参照されたい。
(a)1−ベンジル2−メチル(2S)−5−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキシレート
リチウムトリエチルホウ化水素(THF中1.7M、1.27mL、2.16mmol)を、−78℃のTHF(14mL)中の1−ベンジル2−メチル(S)−5−オキソピロリジン−1,2−ジカルボキシレート(500mg、1.80mmol)の攪拌溶液に添加した。混合物を−78℃で30分間撹拌した。NaHCO3(水性、飽和)を添加し、温度を室温にした。EtOAcを添加し、水相をEtAOcで抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、副題生成物(496mg、99%)を得、それをさらに精製することなく、次の工程で使用した。
p−トルエンスルホン酸一水和物(41mg、0.21mmol)を、MeOH(6.5mL)中の1−ベンジル2−メチル(2S)−5−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキシレート(600mg、2.15mmol)の攪拌溶液に添加した。混合物を一晩撹拌した。NaHCO3(水性、飽和)を添加し、MeOHを真空で除去した。残渣をEt2Oで抽出し、合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、副題生成物(557mg、88%)を得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
nPrMgCl(THF中1M、8.59mL、8.59mmol)を、−40℃のTHF(16mL)中のCuBr・SMe2(1.77g、8.59mmol)の撹拌混合物に滴加した。−40℃で45分後、混合物を−78℃に冷却した。BF3・OEt2(1.08mL、8.59mmol)、続いて、−78℃で30分間撹拌した後、THF(3mL)中の1−ベンジル2−メチル(2S)−5−メトキシ−ピロリジン−1,2−ジカルボキシレート(557mg、1.90mmol)の溶液を滴加した。混合物を15分間撹拌し、1.5時間かけて室温にした。NH4Cl(水性、飽和)およびNH3(水性、濃縮)の1:1混合物(15mL)を添加し、混合物を室温で1時間激しく撹拌した。相を分離し、水相をEt2Oで抽出した。合わせた抽出物をNaHCO3で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、8%の1−ベンジル2−メチル(2S,5S)−5−プロピルピロリジン−1,2−ジカルボキシレートを含む副題化合物(456mg、79%)を得た。
iPrMgCl(THF中2M、1.45mL、2.91mmol)を、−20℃の塩酸N,O−ジメチルヒドロキシルアミン(213mg、2.19mmol)、1−ベンジル2−メチル(2S,5R)−5−プロピルピロリジン−1,2−ジカルボキシレート(445mg、1.45mmol)、およびTHF(6mL)の攪拌混合物に滴加した。混合物を−10℃で20分間撹拌し、−20℃に冷却した。追加部分の塩酸N,O−ジメチルヒドロキシルアミン(445mg、1.45mmol)を添加し、続いて、iPrMgCl(THF中2M、1.45mL、2.91mmol)を滴加した。混合物を−10℃で10分間撹拌した。NH4Cl(水性、飽和、4mL)を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、副題生成物(472mg、97%)を得、それをさらに精製することなく、次の工程で使用した。
副題化合物を、実施例7、工程(f)の手順に従って、ベンジル(2S,5R)−2−(メトキシ(メチル)−カルバモイル)−5−プロピルピロリジン−1−カルボキシレートおよび3−フルオロフェニルマグネシウムブロミドから調製した。
副題化合物を、実施例41、工程(c)の手順に従って、ベンジル(2S,5R)−2−(3−フルオロベンゾイル)−5−プロピル−ピロリジン−1−カルボキシレートから調製した。
表題化合物を、実施例41、工程(d)の手順に従って、ベンジル(2S,5R)−2−((R)−(3−フルオロフェニル)−(ヒドロキシ)メチル)−5−プロピルピロリジン−1−カルボキシレートから調製した。
1H NMR(400MHz,D2O) δ 7.52−7.43(m,1H)、7.29−7.19(m,2H)、7.19−7.11(m,1H)、5.16(d,J=4.4Hz,1H)、4.08− 3.98(m,1H)、3.74−3.63(m,1H)、2.31−2.19(m,1H)、2.05−1.92(m,1H)、1.92−1.81(m,1H)、1.81−1.58(m,3H)、1.49−1.34(m,2H)、0.94(t,J=7.3Hz,3H)。
表題化合物を、実施例41、工程(d)の手順に従って、ベンジル(2S,5R)−2−((S)−(3−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)−メチル)−5−プロピルピロリジン−1−カルボキシレート(実施例43、工程(f)を参照されたい)から調製した。
1H NMR(400MHz,D2O) δ 77.52−7.42(m,1H)、7.31−7.21(m,2H)、7.20−7.12(m,1H)、4.82(d,J=8.6Hz,1H,重複)、4.00−3.87(m,1H)、3.79−3.66(m,1H)、2.33−2.20(m,1H)、1.92−1.60(m,5H)、1.51−1.34(m,2H)、0.95(t,J=7.4Hz,3H)。
(a)tert−ブチル(2R,5S)−2−((R)−(3−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)−5−プロピルピロリジン−1−カルボキシレート
副題化合物を、実施例43、工程(a)〜(f)の手順に従って、1−(tert−ブチル)2−メチル(R)−5−オキソピロリジン−1,2−ジカルボキシレートおよび3−フルオロフェニルマグネシウムブロミドから調製した。
表題化合物を、実施例2、工程(c)の手順に従って、tert−ブチル(2R,5S)−2−((R)−(3−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)−メチル)−5−プロピルピロリジン−1−カルボキシレートから調製した。
(a)tert−ブチル(2R,5S)−2−((R)−(3−(ベンジルオキシ)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)−5−プロピルピロリジン−1−カルボキシレート
副題化合物を、実施例43、工程(a)〜(f)の手順に従って、1−(tert−ブチル)2−メチル(R)−5−オキソピロリジン−1,2−ジカルボキシレートおよび3−ベンジルオキシフェニルマグネシウムブロミドから調製した。
表題化合物を、実施例45、工程(b)および実施例33の手順に従って、tert−ブチル(2R,5S)−2−((R)−(3−(ベンジルオキシ)フェニル)−(ヒドロキシ)メチル)−5−プロピルピロリジン−1−カルボキシレートから調製した。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.17−7.09(m,1H)、6.98−6.90(m,1H)、6.78−6.69(m,2H)、4.91−4.30(br.s,3H)、4.23(d,J=8.1Hz,1H)、3.47−3.35(m,1H)、3.19−3.07(m,1H)、2.00−1.88(m,1H)、1.71−1.58(m,1H)、1.56−1.42(m,2H)、1.42−1.17(m,4H)、0.91(t,J=7.0Hz,3H)。
(a)メチル(R)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−オキソオクタノエート
副題化合物を、実施例7、工程(b)の手順に従って、1−(tert−ブチル)2−メチル(R)−5−オキソピロリジン−1,2−ジカルボキシレートおよびn−プロピルマグネシウムクロリドから調製した。
TFA(1.34mL、17.4mmol)を、室温のCH2Cl2(1.5mL)中のメチル(R)−2−((tert−ブトキシカルボニル)−アミノ)−5−オキソオクタノエート(500mg、1.74mmol)の溶液に添加し、混合物を室温で撹拌し、濃縮した。残渣をi−PrOH(97mL)に溶解し、Pd/C(10%、93mg、0.087mmol)を添加した。混合物を8atmで2時間水素化し、セライトを通して濾過し、濃縮した。残渣をCH2Cl2(10mL)に溶解し、トリエチルアミン(485μL、3.48mmol)およびDMAP(43mg、0.35mmol)、続いてBoc2O(950mg、4.35mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、HCl(水性、1M)およびブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物(422mg、89%)を得た。
表題化合物を、1−(tert−ブチル)2−メチル(2R,5R)−5−プロピルピロリジン−1,2−ジカルボキシレートおよび3−クロロフェニルマグネシウムブロミドから、実施例7、工程(d)〜(f)および実施例2、工程(c)の手順に従って調製した。マレイン酸塩は、EtOAc(0.8mL)中のマレイン酸(25mg、0.21mmol)を、EtOAc(0.2mL)中の遊離塩基(42.7mg、0.18mmol)の溶液に添加し、濃縮および逆相クロマトグラフィーにより調製した。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 7.72−7.67(m,1H)、7.46−7.38(m,2H)、7.37−7.29(m,1H)、6.26−6.23(m,2H)、5.31(d,J=7.6Hz,1H)、3.90−3.82(m,1H)、3.58−3.47(m,1H)、2.29−2.18(m,1H)、2.03−1.63(m,5H)、1.52−1.37(m,2H)、1.00(t,3H)。
表題化合物を、1−(tert−ブチル)2−メチル(R)−5−オキソピロリジン−1,2−ジカルボキシレート、n−プロピルマグネシウム、および3−クロロフェニルマグネシウムブロミドから、実施例48の手順に従って調製した。
L6−筋芽細胞を、10% ウシ胎仔血清、2mM L−グルタミン、50U/ml ペニシリン、50μg/ml ストレプトマイシンおよび10mM HEPESを補充した、4.5g/l グルコースを含むダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)にて、増殖させた。細胞を、24ウェルプレートに、1×105細胞/mlで播種した。90%コンフルエンスに達した後、細胞を2%FBSを含む培地中で7日間増殖させ、そこで細胞を筋管に分化させた。
分化したL6−筋管を、0,5%の脂肪酸不含BSAを含む培地中で一晩血清飢餓状態にし、作動薬で刺激し、最終濃度を1×10−5にした。1時間40分後、細胞を、温かいグルコース不含培地またはPBSで洗浄し、追加部分の作動薬をグルコース不含培地に加えた。20分後、細胞を、50nMの3H−2−デオキシ−グルコースにさらに10分間暴露した後、氷冷のグルコース不含培地またはPBSで洗浄し、次いで、60℃で1時間、0.2MのNaOHで溶解した。細胞溶解物をシンチレーション緩衝液(Emulsifier Safe、Perkin Elmer)と混合し、放射能をβ−カウンター(Tri−Carb 2800TR、Perkin Elmer)で検出した。各化合物の活性は、イソプロテレノールの活性と比較される。化合物がイソプロテレノールの75%を超える活性を示す場合、その活性は+++で示され、75〜50%の場合、++で示される。50〜25%の場合、+で示され、25%未満の場合は、−で示される。
分化した細胞を、一晩血清不足状態にし、刺激緩衝液(1%のBSA、5mMのHEPES、および1mMの IBMX、pH7.4を補充したHBSS)中、最終濃度1x10−5の作動薬で15分間刺激した。次いで、培地を吸引し、反応を終了させるために、100μLの95%EtOHを24ウェルプレートの各ウェルに添加し、細胞を−20℃で一晩維持した。EtOHを蒸発させておき、500μLの溶解バッファ(1% BSA、5mM HEPESおよび0,3% Tween−20、pH7.4)を各ウェルに加え、その後、80℃で30分間放置し、次いで−20℃で保持した。アルファスクリーンcAMPキット(Perkin Elmer、6760635D)を用いて、細胞内cAMPレベルを検出した。各化合物の活性は、イソプロテレノールの活性と比較される。化合物がイソプロテレノールの75%を超える活性を示す場合、その活性は+++で示され、75〜50%の場合、++で示される。50〜25%の場合、+で示され、25%未満の場合は、−で示される。
Claims (56)
- 式Iの化合物、
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
環Aは、4〜8員のヘテロシクロアルキルを表し、
各R1は、独立して、1つ以上のハロで任意に置換されたC1−6アルキルを表し、
各Xは、独立して、ハロ、Ra、−CN、−N3、−N(Rb)Rc、−NO2、−ONO2、−ORd、−S(O)pRe、または−S(O)qN(Rf)Rgを表し、
Raは、独立してGから選択される1つ以上の基で任意に置換されたC1−6アルキルを表し、
各Rb、Rc、Rd、Re、RfおよびRgは、独立して、Hか、または独立してGから選択される1つ以上の基で任意に置換されたC1−6アルキルを表し、
あるいは代替的に、RbおよびRcならびに/またはRfおよびRgのうちのいずれかは、それらが結合している窒素原子と一緒に連結して、4〜6員環を一緒に形成してもよく、前記環は、さらに1つのヘテロ原子を任意に含み、かつ、前記環は、ハロ、1つ以上のハロで任意に置換されたC1−3アルキル、および=Oから独立して選択される1つ以上の基で任意に置換され、
Gは、ハロ、−CN、−N(Ra1)Rb1、−ORc1、−S(O)pRd1、−S(O)qN(Re1)Rf1、または=Oを表し、
各Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Re1、およびRf1は、独立して、Hか、または1つ以上のハロで任意に置換されたC1−6アルキルを表し、
あるいは代替的に、Ra1およびRb1ならびに/またはRe1およびRf1のうちのいずれかは、それらが結合している窒素原子と一緒に連結して、4〜6員環を一緒に形成してもよく、前記環は、さらに1つのヘテロ原子を任意に含み、かつ、前記環は、ハロ、1つ以上のハロで任意に置換されたC1−3アルキル、および=Oから独立して選択される1つ以上の基で任意に置換され、
mは0〜9を表し、
nは0〜5を表し、
各pは、独立して、0、1、または2を表し、
各qは、独立して、1または2を表す、化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1は、1つ以上のFで任意に置換されたC1−6アルキルを表す、請求項1または請求項2のいずれか一項に記載の化合物。
- R1は、C2−6アルキルを表す、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R1は、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、2−ペンチル、シクロペンチル、−CH2−シクロプロピル、n−ヘキシル、またはシクロヘキシルを表す、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R1は、n−プロピルを表す、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- zは、0を表し、
mは、0〜4を表し、
各R1は、独立して、メチル、エチルまたはn−プロピルを表す、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。 - mは1を表し、前記R1基が4位に位置する、請求項7に記載の化合物。
- zは、1を表し、
mは、0〜6を表し、
各R1は、独立して、メチル、エチルまたはn−プロピルを表す、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。 - mは1を表し、前記R1基は5位に位置する、請求項9に記載の化合物。
- zは、2を表し、
mは、0〜8を表し、
各R1は独立して、メチル、エチルまたはn−プロピルを表す、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。 - mは2を表し、前記R1基は6位に位置する、請求項11に記載の化合物。
- 各Xは、独立して、ハロ、Ra、−CN、−N3、−N(Rb)Rc、−NO2、またはORdを表し、Raは、1つ以上のFで任意に置換されたC1−4アルキルを表し、Rb、Rc、およびRdは、それぞれ独立して、Hか、または1つ以上のFで任意に置換されたC1−4アルキルを表す、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- 各Xは、独立して、F、Cl、Ra、−NH2、または−OHを表し、Raは、1つ以上のFで任意に置換されたC1−2アルキルを表す、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- 各Xは、独立して、F、Cl、−NH2、−CF3、または−OHを表す、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- nは、0、1、2、または3を表す、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
- nは、0〜3を表し、各Xは、独立して、F、Cl、−NH2、−CF3、または−OHを表す、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
- nは、0〜3を表し、各Xは、独立して、F、−NH2、または−OHを表す、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記X基は、3位、4位、および5位に位置する、請求項19に記載の化合物。
- nは、0〜2を表し、各Xは、独立して、F、Cl、−NH2、または−OHを表す、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
- nは、0〜2を表し、各Xは、独立して、Fまたは−OHを表す、請求項1〜17、または21のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記X基は、3位および4位に位置するか、または3位および5位に位置する、請求項21または請求項22に記載の化合物。
- nは、0または1を表す、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
- Xは、F、Cl、Ra、または−OHを表し、Raは、1つ以上のFで任意に置換されたC1−2アルキルを表す、請求項24に記載の化合物。
- Xは、Fまたは−OHを表す、請求項24または請求項25に記載の化合物。
- Xは、3位または4位に位置する、請求項24〜26のいずれか一項に記載の化合物。
- Xは、3位に位置し、Fまたは−OHを表す、請求項24〜27のいずれか一項に記載の化合物。
- Xは、4位に位置し、Fまたは−OHを表す、請求項24〜28のいずれか一項に記載の化合物。
- X1およびX5は、それぞれ、H、F、またはClを表し、
X2、X3、およびX4は、それぞれ独立して、H、ハロ、Ra、−CN、−N3、−N(Rb)Rc、−NO2、または−ORdを表し、Raは、1つ以上のFで任意に置換されたC1−4アルキルを表し、Rb、Rc、およびRdは、それぞれ独立して、Hか、または1つ以上のFで任意に置換されたC1−4アルキルを表す、請求項30に記載の化合物。 - X1、X2、およびX5は、それぞれ、Hを表し、
X3およびX4は、それぞれ独立して、H、ハロ、Ra、−CN、−NH2、または−OHを表し、Raは、1つ以上のFで任意に置換されたC1−2アルキルを表す、請求項30または請求項31に記載の化合物。 - X1、X2、およびX5は、それぞれ、Hを表し、
X3およびX4は、それぞれ独立して、H、ハロ、−NH2、−CN、または−OHを表す、請求項30〜32のいずれか一項に記載の化合物。 - X1、X2、およびX5は、それぞれ、Hを表し、
X3およびX4は、それぞれ独立して、H、ハロ、−NH2、または−OHを表す、請求項30〜33のいずれか一項に記載の化合物。 - X1、X2、およびX5は、それぞれ、Hを表し、
X3およびX4は、それぞれ独立して、H、F、Cl、−NH2、または−OHを表す、請求項30〜34のいずれか一項に記載の化合物。 - X1、X2、およびX5は、それぞれ、Hを表し、
X3およびX4は、それぞれ独立して、H、F、または−OHを表す、請求項30〜35のいずれか一項に記載の化合物。 - X1およびX5は、それぞれ、Hを表し、
X2およびX4は、それぞれ独立して、ハロ、Ra、−CN、−N3、−N(Rb)Rc、−NO2、または−ORdを表し、Raは、1つ以上のFで任意に置換されたC1−4アルキルを表し、Rb、Rc、およびRdは、それぞれ独立して、Hか、または1つ以上のFで任意に置換されたC1−4アルキルを表し、
X3は、H、ハロ、Ra、−CN、−N3、−N(Rb)Rc、−NO2、または−ORdを表し、Raは、1つ以上のFで任意に置換されたC1−4アルキルを表し、Rb、Rc、およびRdは、それぞれ独立して、Hか、または1つ以上のFで任意に置換されたC1−4アルキルを表す、請求項30または請求項31に記載の化合物。 - X1およびX5は、それぞれ、Hを表し、
X2およびX4は、それぞれ独立して、F、Cl、Ra、またはORdを表し、Raは、1つ以上のFで任意に置換されたC1−2アルキルを表し、Rdは、Hか、または1つ以上のFで任意に置換されたC1−2アルキルを表し、
X3は、H、−N(Rb)Rc、または−ORdを表し、Rb、Rc、およびRdは、それぞれ独立して、Hか、または1つ以上のFで任意に置換されたC1−2アルキルを表す、請求項37に記載の化合物。 - X1およびX5は、それぞれ、Hを表し、
X2およびX4は、それぞれ独立して、F、Cl、−CF3、または−OHを表し、
X3は、H、−NH2、または−OHを表す、請求項37または請求項38に記載の化合物。 - X1およびX5は、それぞれ、Hを表し、
X2およびX4は、それぞれ独立して、Fまたは−OHを表し、
X3は、Hまたは−OHを表す、請求項37〜39のいずれか一項に記載の化合物。 - Zは、1を表す、請求項2〜41のいずれか一項に記載の化合物。
- Zは、2を表す、請求項2〜41のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物は、
3−フルオロフェニル(6−プロピルピペリジン−2−イル)メタノール
3,5−ジフルオロフェニル(6−プロピルピペリジン−2−イル)メタノール
3,4−ジフルオロフェニル(6−プロピルピペリジン−2−イル)メタノール
3−(ヒドロキシ(6−プロピルピペリジン−2−イル)メチル)フェノール
3−フルオロフェニル(5−プロピルピロリジン−2−イル)メタノール
3−(ヒドロキシ(5−プロピルピロリジン−2−イル)メチル)フェノール
3−(ヒドロキシ(5−メチルピロリジン−2−イル)メチル)フェノール
5−メチルピロリジン−2−イル(フェニル)メタノール
およびそれらの薬学的に許容される塩からなるリストから選択される、請求項1に記載の化合物。 - 医薬品で使用するための、請求項1〜44のいずれか一項で定義された化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1〜44のいずれか一項で定義された化合物、ならびに任意に1つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤および/または担体を含む、薬学的組成物。
- 高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療で使用するための、請求項1〜44のいずれか一項で定義された化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療のための医薬品の製造のための、請求項1〜44のいずれか一項で定義された化合物の使用。
- 高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の、請求項1〜44のいずれか一項で定義された化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
- 請求項1〜44のいずれか一項で定義された化合物、ならびに任意に1つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、および/または担体を含む、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療に使用するための、薬学的組成物。
- 前記治療が2型糖尿病の治療である、請求項45〜50のいずれか一項に記載の使用のための化合物もしくは組成物、方法、または使用。
- 前記高血糖症または高血糖症を特徴とする障害が、重度のインスリン抵抗性を示す患者であるか、または前記患者を特徴とする、請求項45〜51のいずれか一項に記載の、使用のための化合物もしくは組成物、方法、または使用。
- 前記高血糖を特徴とする障害が、ラブソン・メンデンホール症候群、ドナヒュー症候群(妖精症)、インスリン抵抗性のA型およびB症候群、HAIR−AN(高アンドロゲン症、インスリン抵抗性、および黒色表皮腫)症候群、偽末端肥大症、および脂肪異栄養症からなる群から選択される、請求項45〜50または52のいずれか一項に記載の使用のための化合物もしくは組成物、方法、または使用。
- 組み合わせ製品であって、
(a)請求項1〜44のいずれか一項で定義された化合物と、
(b)高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療に有用な1つ以上の他の治療剤と、を含み、
成分(a)および(b)の各々が、任意に1つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合して製剤化される、組み合わせ製品。 - パーツキットであって、
(a)請求項1〜44のいずれか一項で定義された化合物、ならびに任意に1つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤および/または担体を含む薬学的組成物と、
(b)1つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と任意に混合した、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療に有用な1つ以上の他の治療剤と、を含み、
前記成分(a)および(b)がそれぞれ、他方と一緒に投与するのに好適な形態で提供される、パーツキット。 - 請求項1〜44のいずれか一項に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩の調製のためのプロセスであって、
(i)式IIの化合物
(式中、m、R1および環Aは、請求項1〜49のいずれか一項で定義されたとおりであり、M1は、好適な金属または金属ハロゲン化物を表す)を、式IIIの化合物
(式中、nおよびXは、請求項1〜49のいずれか一項で定義されたとおりである)と、当業者に既知の条件下で反応させる工程、
(ii)式IVの化合物
(式中、nおよびXは、本明細書で定義されたとおりであり、M2は、好適な金属または金属ハロゲン化物を表す)を、式Vの化合物
(式中、m、R1、および環Aは、本明細書で定義されるとおりである)と、当業者に既知の条件下で反応させる工程、
(iii)少なくとも1つのXが存在し、かつ、−OHを表す化合物について、式VIの化合物
(式中、n、m、およびR1は、請求項1〜49のいずれか一項で定義されたとおりであり、PG1は、当業者に既知の好適な保護基を表す)を、当業者に既知の条件下で脱保護する工程、
(iv)少なくとも1つのXが存在し、かつ、NH2を表す化合物について、式VIIの化合物
(式中、n、m、X、およびR1は、請求項1〜49のいずれか一項で定義されたとおりであり、Zは、HまたはPG3を表し、PG2およびPG3は、それぞれ、当業者に既知の好適な保護基を表す)を、当業者に既知の条件下で脱保護する工程、
(v)少なくとも1つのXが存在し、かつ、NH2を表す化合物について、式VIIIの化合物
(式中、n、X、およびR1は、請求項1〜49のいずれか一項で定義されたとおりである)を、当業者に既知の条件下で還元する工程、あるいは
(vi)式IXの化合物
(式中、n、m、X、およびR1は、請求項1〜49のいずれか一項で定義されたとおりであり、PG4は、当業者に既知の好適な保護基を表す)を、当業者に既知の条件下で脱保護する工程、を含む、プロセス。
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