JPS63188625A - 新規アミノイソオキサゾ−ル誘導体及びそれを主成分とする脳血管障害治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の目的） 本発明は脳血管障害の新規治療剤、更に詳しくは下記の
一般式（Ｉ） （式中Ｒ１、ＲＺ、　Ｒ３及びＲ４は前記に同じである
。）で表わされる５−アミノイソオキサゾールｇＡ　４
体及びその製薬上許容し得る塩を主成分とする脳血管障
害の新しい治療剤を提供することを目的としている。

（従来の技術） わが国の脳血管障害による死亡率は年々低下し病因別死
亡率ではガン、心臓病に続いて３位になっているが、そ
れでも脳血管障害の患者の３０〜６０％が急性期に死亡
しているといわれている。

また生命を取り止めた人でも多くが意識障害、運動障害
あるいは知覚障害に苦しめられている。

因にわが国における老人性痴呆の５０％以上は脳血管障
害由来であるといわれている。

生命予後の神経障害の多くは急性期の脳虚血に起因して
いるが、これらの神経障害の治療は症状が固定した慢性
期では極めて困難である。

従って脳血管障害においては急性期の治療は救命の目的
のみならず生命予後の症状を改善する上でも極めて重要
である。

脳卒中急性期の治療は脳浮腫対策と全身及び頭蓋内の血
行動態を調節することにより虚血病巣を保護し、障害の
範囲を極力小さくすることに主眼が置かれている。

脳浮腫対策としては現在グリセロールの様な高張液の輸
液やステロイド剤の静脈内投与がなされているが、高張
液の輸液は体液の電解質のバランスを崩し易く、またス
テロイド剤は消化管出血等の副作用が強く、未だ安全か
つ効果的な脳血管障害の急性期の治療薬は開発されてい
ない。

５−アミノイソオキサゾール誘導体には抗炎症作用（Ａ
ｎｄｒｅ　Ｌｕｖｅｎ　Ｐｏｎｅ、Ｆｒａｎｃｅ　Ｄｅ
　ｍａｎｄｅ　２０６８＋４１８ＩＡｎｏｔｈｅｒ）、
鎮痛作用（高橋、薬学雑誌、銭、４８１−４８６　（Ｉ
９６２）、上尾庄司部、薬学雑誌、蔓、１９８−２００
（Ｉ９６３）、抗痙ψ作用（Ａｎｄｒｅ　Ｌｕｖｅｎ　
Ｐｏｎｅ＋Ｆｒａｎｃｅ　Ｄｅ　ｍａｎｄｅ　２＋０６
８＋４１８１ｎｎｏｔｈｅｒ　　；舘江栃部他　特開昭
和５８−６２１６９）　、殺虫作用（Ｅｕｒ、Ｐａｔ。

Ａｐｐｌ、ＥＰ４８．１６）等が報告されているが、脳
血管障害急性期の脳浮腫の抑制、虚血病巣の保護作用、
神経症状の改善等については報告がない。

（発明が解決しようとする問題点） 脳血管障害急性期の脳浮腫の生成を抑制し、虚血病巣を
保護し生命予後の神経症状を改善しうる薬物の開発が望
まれている。

本発明は５−アミノイソオキサゾール誘導体を用いて脳
浮腫の抑制、虚血病巣の保護作用、及び、神経症状の改
善作用を持つ薬剤を提供することに関する。

（問題を解決するための手段） 本発明者らは脳血管障害の臨床像に非常に近く、また安
価で例数を多くとることが可能なラットの中太脳動脈閉
塞による局所脳虚血モデル（Ｊ。

Ｃｅｒｅｂｒａｌ　Ｂｌｏｏｄ　Ｆｌｏｗ　ａｎｄ　Ｍ
ｅｔａｂｏｌｉｓｍ、上、５３−６０（Ｉ９８１））を
用いて種々の化合物をスクリーニングしたところ、イソ
オキサゾール骨格をもつ化合物に虚血性脳浮腫を抑制す
る作用があることを見いだした。そこで種々の置換基を
もつイソオキサゾール誘導体を合成してスクリーニング
を行い、−Ｃ式（Ｉ）で表わされる５−アミノイソオキ
サゾール誘導体及び製薬上許容し得る塩が脳浮腫抑制作
用が最も高く、またこのものは虚血によって生成する脳
梗塞巣を痒小させることを見出し、本発明を完成するに
至った。

本発明に係わる化合物の塩の例としては塩酸塩、燐酸塩
、フマール酸塩、マレイン酸塩等がありこれらのアミノ
イソオキサゾール誘導体及びそれらの塩は注射剤、座剤
、または経口剤として使用に供することができる。

また脳浮腫対策として通常用いられている２０％グリセ
ロール液に溶かして輸液してもよい。

脳血管障害の急性期における上記アミノイソオキサゾー
ル誘導体及びその塩の望ましい投与量は０．１〜２．０
ｇ／日で・ある。

注射剤として使用する場合は、例えば上記アミノイソオ
キサゾール誘導体及びその塩を３％含む注射液としてそ
の１０ｍ１を１日数回以上静脈内投与するか、又は５％
の注射液２ｍｌを１日数回筋肉内投与することができる
。

座剤は上記アミノイソオキサゾール誘導体及びその塩を
微粉末にしてウイテプゾール（登録商標）のような基剤
に分散溶解して製造することができる。

上記アミノイソオキサゾール誘導体及びその塩は望まし
くは基剤中に１〜１０％含まれ、実際に使用する場合は
例えば上記アミノイソオキサゾール誘導体及びその塩を
５〜１０％含む座剤３ｇを１日数回用いることができる
る。

経口剤として使用する場合、上記アミノイソオキサゾー
ル誘導体及びその塩０．１〜２．０ｇを製薬上許容し得
るベシクル、担体、賦形剤、結合剤、安定剤と共に一般
に認められた方法に従って混和して錠剤、カプセル剤を
つくることができる。

これらの経口剤は症状に応じて１日数回投与される。

本発明の一般式（Ｉ）で表わされる５−アミノイソオキ
サゾール誘導体の代表的化合物は次の通りである。

化合物ｌ　５−アミノ−３−フェニルイソオキサゾール 化合物２５−アミノ−３−（３−クロルフェニル）イソ
オキサゾール 化合物３５−アミノ−３−（２−クロルフェニル）イソ
オキサゾール 化合物４５−アミノ−３−（４−クロルフェニル）イソ
オキサゾール 化合物５５−アミノ−３−（２−メチルフェニル）イソ
オキサゾール 化合物６５−アミノ−３−（３−メチルフェニル）イソ
オキサゾール 化合物７５−アミノ−３−（４−メチルフェニル）イソ
オキサゾール 化合物８５−アミノ−３−（３，４−ジメチルフェニル
）イソオキサゾール 化合物９５−アミノ−３−（２，４−ジメチルフェニル
）イソオキサゾール 化合物１０　５−アミノ−３−（２−メトキシフェニル
）イソオキサゾール 化合物１１　５−アミノ−３−（３−メトキシフェニル
）イソオキサゾール 化合物１２５−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）
イソオキサゾール 化合物１３５−アミノ−３−（２−シアノフェニル）イ
ソオキサゾール 化合物１４　５−アミノ−３−（３−シアノフェニル）
イソオキサゾール 化合物１５５−アミノ−３−（４−ニトロフェニル）イ
ソオキサゾール 化合物１６５−アミノ−３−（４−アミノフェニル）イ
ソオキサゾール 化合物１７　５−アミノ−３−（２−フルオロフェニル
）イソオキサゾール 化合物１８５−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）
イソオキサゾール 化合物１９５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）
イソオキサゾール 化合物２０５−アミノ−３−（２−ブロモフェニル）イ
ソオキサゾール 化合物２１　５−アミノ−３−、（３−ブロモフェニル
）イソオキサゾール 化合物２２５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）イ
ソオキサゾール 化合物２３５−アミノ−３−（２−メトキシメチル）イ
ソオキサゾール 化合物２４５−アミノ−３−（３−メトキシメチル）イ
ンオキサゾール 化合物２５５−アミノ−３−（４−メトキシメチル）イ
ソオキサゾール 化合物２６５−アミノ−３−（２−トリフルオロメチル
フェニル）イソオキサゾール 化合物２７５−アミノ−３−（３−トリフルオロメチル
フェニル）イソオキサゾール 化合物２８５−アミノ−３−（４−）リフルオロ、メチ
フェニル）イソオキサゾール 化合物２９５−アミノ−３−フェニル−４−メチルイソ
オキサゾール 化合物３０５−アミノ−３−フェニル−４−シアノイソ
オキサゾール 化合物３１　５−アミノ−３−フェニル−４−カルバモ
イルイソオキサゾール 化合物３２５−アミノ−３−（２−ピリジル）インオキ
サゾール 化合物３３５−アミノ−３−（３−ピリジル）イソオキ
サゾール 化合物３４５−アミノ−３−（４−ピリジル）イソオキ
サゾール 化合物３５５−アミノ−３−（２−キノリル）イソオキ
サゾール 化合物３６５−アミノ−３−（２−チェニル）イソオキ
サゾール 化合物３７５−アミノ−３−（２−ベンゾフラニル）イ
ソオキサゾール 化合物３８５−アミノ−３−メチルイソオキサゾール 化合物３９５−アミノ−３−ベンジルイソオキサゾール 化合物４０５−アミノ−３−ベンズヒドリルイソオキサ
ゾール 化合物４１５−アミノ−３−フェネチルイソオキサゾー
ル 化合物４２５−アミノ−３−スチリルイソオキサゾール 化合物４３５−アミノ−３−ウンデシルイソオキサゾー
ル 化合物４４５−ジメチルアミノ−３−フェニルイソオキ
サゾール 化合物４５　５−（Ｎ−ホルミルアミノ）−３−フェニ
ルイソオキサゾール 化合物４６　５−（２−アミノエチルアミノ）−３−フ
ェニルイソオキサゾール 化合物４７５−ピペリジル−３−フェニルイソオキサゾ
ール 化合物４８　５−（４−メチルピペラジル）−３−フェ
ニルイソオキサゾール 化合物４９５−モルホリル−３−フェニルイソオキサゾ
ール 化合？Ｉ５０　５−（４−クロルベンゾイルアミノ）−
３−フェニルイソオキサゾール 化合物５１　５−プロピオニルアモノ−３−フェニルイ
ソオキサゾール 化合物５２５−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピオニルアミノ
−３−フェニルイソオキサゾール 化合物５３５−ジエチルアミノ−３−フェニルイソオキ
サゾール 化合物５４５−ジプロピルアミノ−３−フェニルイソオ
キサゾール 化合物５５５−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）−３
−フェニルイソオキサゾール 化合物５６５−フェニルアミノ−３−フェニルイソオキ
サゾール 化合物５７５−ホルミルアミノ−３−（４−ピリジル）
イソオキサゾール 化合物５８　５−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルアミノ）
＝３−フェニルイソオキサゾール 化合物５９５−メチルアミノ−３−（４−ピリジル）イ
ソオキサゾール 化合物６０５−（Ｎ−メチル−Ｎ−（β−４−ピリジル
エチル）アミノ）−３−フェニルイソオキサゾール 合成例１　（Ｉ）安息香酸メチルエステルからベンゾイ
ルアセトニトリルの合成 ５、Ｏｇ　（４０ｍＭ）の安息香酸メチルと１．６５ｇ
　（４０ｍＭ）のアセトニトリルを２０ｍ　ｌの乾燥テ
トラヒドロフランに加えた。

６ｏｚ油性水素化ナトリウム２．０ｇ（５０ｍＭ）を３
０ｍ　ｌの乾燥テトラヒドロフランに）Ｕ濁させ、還流
下に先に調製した安息香酸メチルとアセトニトリルの混
合液を滴下した。

２時間還流させた後、反応液をロータリーエバポレータ
ーを用いて濃縮した。

濃縮液に氷水１００ｍ１を加え、ＩＮ塩酸で酸性にした
あと酢酸エチルで抽出した。

抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮しエーテルを
加えて結晶化させ、目的物（ベンゾイルアセトニトリル
）　　４．２ｇ　　（収率６６、ＯＸ）を得た。融点７
５〜７６°Ｃ０ （２）アシルアセトニトリルとヒドロキシルアミンの縮
合によるイソオキサゾール化合物の合成 １．６ｇ（２３ｍＭ）のヒドロキシルアミン塩酸塩、１
゜８ｇ　（２２ｍＭ）の酢酸ナトリウムを２０ｍ１の水
に熔かした。

この溶液を上記（Ｉ）で得たベンゾイルアセトニトリル
１．５ｇ（９，４ｍＭ）を４０ｍ１のエタノールに溶か
した溶液に加え、３０分間加熱した。

反応液を濃縮し析出物を濾取した。この析出物を水洗後
、エタノール／水の混合溶媒で再結晶し、目的物の５−
アミノ−３−フェニルイソオキサゾール１．５ｇ　（収
率９１．４χ）を得た。融点７４〜７６℃。

ｐ−メチル安息香酸メチル４３ｇ　、　Ｎ−ブロモコハ
ク酸イミド５３ｇ及び過酸化ベンゾイル０．２ｇを２０
０ｍ　ｌの四塩化炭素中に加え、２時間加熱還流した。

冷却後、水２００ｍ１．３χ亜硫酸水素ナトリウム水溶
液で順次洗浄し、四塩化炭素層をとり無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。続いて溶媒を留去することにより、ｐ−
ブロモメチル安息香酸メチルを６５ｇ（収率１００χ）
を得た。融点５７℃（２）　−メトキシメチル″′へ香
変メチル（Ｉ）で得たｐ−ブロモメチル安息香酸メチル
６．８７ｇの３０ｍ　ｌメタノール）各法に７．７ｇの
２８χナトリウムメトキシドメタノール溶液を滴下、１
５分間攪拌した。反応液を水１００＋ｎ＋に注ぎ、酢酸
エチル５０ｍ　ｌで抽出した有機層を減圧濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、ヘキサ
ン／酢酸エチル（２０／１）で溶出した。ｐ−メトキト
メチル安息香酸メチル１．６５ｇ　　（収率３１％）を
無色油状物として得た。

（２）で得たｐ−メトキシメチル安息香酸メチル１．６
５ｇ　、　６０％水素化ナトリウム０．６ｇ及びアセト
ニトリル１ｍｌを２０ｍ　ｌ無水テトラヒドロフランに
加え、４時間加熱還流した。

少量のメタノールを加え、未反応の水素化ナトリウムを
分解した後、反応液を減圧乾固した。

残渣を無水エーテル３０ｍ　ｌで洗浄し、濾取、乾燥し
てｐ−メトキシメチルベンゾイルアセトニトリルナトリ
ウム塩１．８ｇ　（収率９３χ）を淡黄色粉末として得
、た。融点１８０℃（分解） （４・）５−アミノ−３−（−メトキシメチル（３）で
調製したｐ−メトキシメチルベンシルアセトニトリルナ
トリウム塩１．８ｇとヒドロキシルアミン塩酸塩１．２
７ｇを１５ｍ１の６０χエタノール中に加え、１時間加
熱還流した。

エタノールを減圧留去し、５ｚ炭酸力リウム水溶液２０
ｍ　ｌを加え、不溶物を濾取、水洗し、減圧乾燥するこ
とにより、５−アミノ−３−（ｐ−メトキシメチルフェ
ニル）イソオキサゾール１．４ｇ　（収率８０％）を無
色粉末として得た。

融点１５７〜１５８℃ ＮＭＲ（Ｉ００Ｍ）１２．　ＤＭＳＯ−ｄ６）　　７．
７１（２８，ｄ）　　７゜３７（２Ｌｄ）　　５．８７
（２Ｈ，ｓ）　　５．３３（ＩＨ，ｓ）　　４．５０（
２Ｈ，ｓ）３．４０（３Ｈ，ｓ） 実施例２〜２３ 合成例で示したと同じ方法を用いた。但しカルボン酸メ
チルエステルを各実施例に於いてそれぞれ次の化合物を
用いた。

（実施例２３．４−ジメチル安息香酸メチル）（実、！
−例３　２，４−ジメチル安息香酸メチル）（実施例４
３−メトキシ安息香酸メチル）（実施例５３−シアノ安
息香酸メチル）（実施例６４−ニトロ安息香酸メチル）
（実施例７４−アミノ安息香酸メチル）（実施例８２−
フルオロ安息香酸メチル）（実施例９３−フルオロ安息
香酸メチル）（実施例１０　４−フルオロ安息香酸メチ
ル）（実施例１１　２−ブロモ安息香酸メチル）（実施
例１２３−ブロモ安息香酸メチル）（実施例１３　４−
ブロモ安息香酸メチル）（実施例１４２−メトキシ安息
香酸メチル）（実施例１５３−メトキシ安息香酸メチル
）（実施例１６２−）リフルオロメチル安息香酸メチル
） （実施例１７３４リフルオロメチル安息香酸メチル） （実施例１８　　キノリン−２−カルボン酸メチル）（
実施例１９　　ベンゾフラン−２−カルボン酸メチル（
実施例２０　　フェニル酢酸メチル）（実施例２１３−
フェニルプロピオン酸メチルエステル） （実施例２２　　桂皮酸メチルエステル）（実施例２３
　　ウンデカン酸メチルエステル）得られた化合物の名
称とその物性値は併せて表１に示した。

フェニルグリオキシル酸メチルを水素化ホウ素ナトリウ
ムで還元することにより容易に得られたα−ヒドロキシ
フェニル酢酸メチル８．５ｇと３．４−ジヒドロ−２Ｈ
−ピラン５ｇの３０ｍ！酢酸エチル溶液に４Ｎ−ジオキ
サン塩酸２ｍｌを加えて一夜放置した。

反応液を５χ炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。

これを減圧濃縮し、α−（２−テトラヒドロピラニルオ
キシ）フェニル酢酸メチル１３ｇを得た。

水素化ナトリウム２．４ｇ、アセトニトリル１０ｍ１及
び（Ｉ）で得たα−（２−テトラヒドロピラニルオキシ
）フェニル酢酸メチル１３ｇを５０ｍ１の無水ＴＨＦに
加え、２時間還流した。

反応液を濃縮し、残渣を水５０ｍ　ｌに溶解した。

これを酢酸エチル３０ｍ　ｌで洗浄した後、水層を塩酸
で酸性とし、遊離した油状物を酢酸エチル５０ｍ１で抽
出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃
縮して、上記目的物１０．５ｇ（収率７８ｚ）を得た。

水酸化ナトリウム３．２ｇの３０ｍ１エタノール溶液に
ヒドロキシルアミン塩酸塩５．６ｇと（２）で得た（α
−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）フェニルアセチ
ル）アセトニトリル１０．６ｇを加え、２時間加熱還流
した。

反応液を減圧濃縮し、水５０ｍ　ｌを加えた。析出物を
濾取、水洗、減圧乾燥して、上記目的物８．４ｇ（収率
７４ｚ）を得た。融点１５４〜１５６℃。

ＮＭＲ（６０ＭＨ２，ＣＤＣ１３）　１．２〜２．０（
６Ｈ，ｍ）２．８２（ＬＨ，ｓ）　　３．２〜４．２（
２Ｈ，ｍ）　４．５〜５．０（ｉｌｌ、ｍ）５．６　　
（２Ｈ，ｓ）　　５．７２（ｌ）ｌ、ｓ）　　　　７．
２８（５）１．ｍ）実施例２４で得た５−アミノ−３−
（α−（２−テトラヒドロビラニル）ベンジル）イソオ
キサゾール８ｇの５０ｍ　ｌメタノール溶液に、濃塩酸
２滴を加え、１５分間加熱還流した。

反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにかけた。ヘキサン／酢酸エチル（２／１）
　Ｔ：溶出し、上記目的物２．５ｇ　（収率４５ｚ）を
無色粉末として得た。

融点９５〜９６°Ｃ ＮＭＲ（６０ＭＨ２，ＤＭＳＯ−ｄ６）　４．９８（Ｉ
Ｈ，ｓ）　　５．６２（ＩＨ，ｓ）５．３〜５．７（３
８，ｍ）　７．２〜７．６（５Ｈ，ｍ）実施例２６５−
アミノ−３−ベンゾイルイソオキサゾール 実施例２５で得た５−アミノ−３−（α−ヒドロキシベ
ンジル）イソオキサゾール１．５ｇのｌｏｍｌ塩化メチ
レン溶液を激しく攪拌しながら、ピリジニウムクロルク
ロメート２．２ｇを３０分間で少しずつ加えた。更に３
０分間攪拌した後、酢酸エチル５０ｍ　ｌを反応液に加
え、不溶物を除き、有機層を濃縮した。

残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、クロロホ
ルム／メタノール（５０／ｌ）で？容出した。上記目的
物０．６ｇ　（収率４ｏｚ）を淡黄色粉末として得た。

融点１３３〜１３４℃ ＮＭＲ（６０Ｍ１（Ｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）５．３７（Ｉ
Ｈ，ｓ）　　６．０５（２Ｈ，ｓ）７．４〜７．７（３
８，ｍ）　　８．１５〜８．４０（２Ｈ，ｍ）既に合成
例に示した方法で得た５−アミノ−３−フェニルイソオ
キサゾールをオキシ塩化リンで処理して得られた５−ク
ロル−３−フェニルイソオキサゾール５．Ｏｇを１５ｍ
１のエチレンジアミンに加え、６０℃で６時間加熱攪拌
した。

これを水１００ｍ１に注ぎ、析出物を濾取、水洗し、メ
タノール３０ｍ　ｌに溶解させ、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。

このメタノール溶液に４Ｎ−ジオキサン塩酸を加えて酸
性とし、減圧濃縮した残渣にエーテル３０ｍ　ｌを加え
て結晶化させた。収ｉｔ６．ｏｇ　（収率９０χ）。融
点１５０℃ ＮＭＲ（Ｉ００ＭＨ２，ＤＭＳＯ−ｄ６）　　３．０（
２＋１．ｔ）　　　３．４２（２Ｈ。

ｔ）　　５．７５（ＩＨ，ｓ）　　７．４〜７．８（５
Ｈ，ｍ）　　８．２７（４Ｈ，ｓ）実施例２８５−ピペ
リジル−３−フェニルイソオキサゾール 実施例２７に示した方法で得た５−クロル−３−フェニ
ルイソオキサゾール１．５ｇを２０ｍ１のピペリジンに
加え、６０℃で４時間加熱還流した。

反応液を減圧濃縮し、残渣に水５０ｍ　ｌを加えて結晶
化させ、濾取した。結晶を水洗して、メタノール／水　
混合溶媒で再結晶して、上記目的物１゜６ｇ（収率８８
ｚ）を無色粉末として得た。

融点８７〜８９℃ ＮＭＲ（Ｉ００ＭＨ２，ＣＤＣ１３）　　　１．６〜１
．８（６Ｈ，ｍ）　　　　３．１〜３゜５（４Ｈ，ｍ）
　　５．２６（ＩＨ，ｓ）　　　７．３〜７．８（５Ｈ
，ｍ）既に合成例に示した方法で得た５−アミノ−３−
フェニルイソオキサゾール１．６ｇとピリジン１．６ｇ
の６０ｍ　ｌベンゼン溶液に、ｐ−クロル安息香酸クロ
ライドの２０ｍ１ベンゼン溶液を滴下した。続いて３時
間加熱還流し、反応液を減圧濃縮した。

残渣に水５０ｍ　ｌを加え、酢酸エチルで抽出した。

有機層を減圧乾固体し、残渣をメタノール２０ｍ　ｌで
スラッシングし、濾取、乾燥して、上記目的物１．８４
　（収率６２ｚ）を無色粉末として得た。

融点２１９〜２２１℃ ＮＭＲ（Ｉ００ＭＨ２，ＤＭＳＯ−ｄ６）　６．９２（
ＩＨ，ｓ）　　７．４〜８゜１（９１１，ｍ）　　１１
．９（ＩＨ，ｓ）実施例３０５−プロピオニルアミノ−
３−フエ前記同様の５−アミノ−３−フェニルイソオキ
サゾール８．Ｏｇ、ピリジン５ｍｌの１００ｍ１　クロ
ロホルム溶液に、プロピオニルクロライド５．５ｇを室
温で滴下し、続けて５時間攪拌した。

反応液を濃縮し、残渣に水５０ｍ１を加え、析出物を濾
取した。水洗した後、メタノールから再結晶して、上記
目的物９．７ｇ　（収率８９％）を得た。

融点８３〜８５℃ ＮＭＲ（Ｉ００ＭＨ２，ＤＭＳＯ−ｄ６）　１．１０（
３８，ｔ）　　２．４３（３Ｈ。

ｑ）　　６．７０（ＬＨ，ｓ）　　７．２Ｊ、０（５４
１，ｍ）　１１．５７（ＩＨ，ｓ）実施例３０で得た５
−プロピオニルアミノ−３−フェニルイソオキサゾール
４．Ｏｇの５０ｍ１ジメチルホルムアミド溶液に、水冷
下で６０％水素化ナトリウム０．８５ｇを加え３０分間
攪拌した。次に、２ｍｌのヨウ化メチルを加え、室温で
２時間攪拌した。

反応液を減圧濃縮し、残渣に水５０ｍ１を加えた。

析出物を濾取、水洗し、更にヘキサンで洗浄後、メタノ
ール／水から再」吉晶して、上記目的物２．５ｇ（収率
５９％）を無色針状結晶として得た。

融点８３〜８５℃ ＮＭＲ（Ｉ００ＭＨ２，ＣＤＣｌ５）　１．０７（３Ｈ
，ｔ）　　２．３５（２Ｈ，ｑ）３．４８（３Ｈ，ｓ）
　　６．５０（ｉｌｌ、ｓ）　　７．４〜７．９（５Ｈ
，ｍ）１．５５モルｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液
１６ｍ１にジエチルアミン２．０ｇの２０ｍ１エーテル
溶液を窒素上室温でゆっ（りと加えた。１５分間攪拌後
、水冷下に、実施例２８で得た５−クロル−３−フェニ
ルイソオキサゾール３．Ｏｇの１５ｍ１エーテル？容？
夜を加えた。

室温に戻し、２時間撹拌した後、５０ｍ　ｌの水に注ぎ
、有機層を分取した。これを水洗し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／酢酸エチル
（５／１）で溶出し油状物３゜１６ｇ（収率８８％）を
得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｉ００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）　１．１５（
６Ｈ，ｔ）　　３．２８（４Ｈ，ｑ）５．１３（ＬＨ，
ｓ）　　７．３〜７．８（５ｆｌ、ｍ）実施例３３５−
ジプロピルアミノ−３−フェニ実施例３２におけるジエ
チルアミンをジプロピルアミンに化工て同様に５−クロ
ル−３−フェニルイソオキサゾールを反応させることに
より５−ジプロピルアミノ−３−フェニルイソオキサゾ
ール３．８ｇ　（収率９５％）を無色油状物として得た
。

ＮＭＲ（Ｉ００ＭＩＩＺ、ＣＤＣ１３）　０．９２（６
Ｈ，ｍ）　１．６４（４Ｈ，ｍ　）３．２４（４Ｈ，ｍ
）　　５．１１（ＬＨ，ｓ）　　　７．２〜７．８（５
Ｈ，ｍ）既に合成例で示した方法で得た５−（Ｎ−エチ
ルアミノ）−３−フェニルイソオキサゾール１．５ｇと
ナトリウムアミド０．５ｇを５０ｍ１のベンゼン中に加
え、２時間加熱還流した。室温まで冷却して３ｇのヨウ
化メチルを加え、再び４時間加熱還流した。

水５０ｍ１を加え、有機層を分取した。水層を更に５０
ｍ１の酢酸エチルで抽出し、有機層と合わせ、減圧濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにか
け、クロロホルム／ヘキサン（Ｉ／１）で溶出した。上
記目的物０．９ｇ　（収率５６％）を無色油状物として
得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｉ００Ｍ）ＩＺ、ＣＤＣ１３）　１．１２
（３Ｈ，ｔ）　　２．９３（３Ｈ，ｓ）３．３３（２Ｈ
，ｑ）　　５．１４（ＩＬｓ）　　７．２〜？、８（５
）ｆ、ｍ）先に記した合成例で得た５−アミノ−３−フ
ェニルイソオキサゾール４．８ｇを蟻酸−酢酸無水物３
５ｍ　ｌに加え室温で一夜放置した。反応液を減圧濃縮
した残渣に水５０ｍ　ｌを加え、酢酸エチル５０ｍ１で
抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し
た。残渣をエーテル洗浄後、濾取、乾燥して上記目的物
５．４ｇ　（収率９６％）を無色粉末として得た。

融点 Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｉ００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）　６．７
５（ＬＨ，ｓ）　７．４〜８゜０（５Ｈ，ｍ）　　８．
３（ＩＨ，ｓ）　　１１．８（ＩＨ，ｓ）実施例３５で
得た５−（Ｎ−ホルミルアミノ）−３−フェニルイソオ
キサゾール５．１５ｇの６０ｍ　ｌジメチルホルムアミ
ド溶液に、６０％水素化ナトリウム１．２ｇを加え、５
０℃で３０分間撹拌した。

室温に戻し、ヨウ化メチル３．９ｇを加え、２時間攪拌
した。溶媒を減圧留去し、残渣に水５０ｍ　ｌを加え、
酢酸エチル５０ｍ　ｌで抽出した。溶媒を減圧濃縮し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけた。

クロロホルムで溶出し、上記目的物１゜３ｇ（収率８２
ｚ）を無色粉末とし得た。

融点１２２〜１２３℃ Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｉ００ＭＨ２，ＣＤＣ１３）　３．２５（
３８，ｓ）　　６．７０（ＩＨ，ｓ）７．３〜７．９（
５Ｈ，ｍ）　　８．９５（ＬＨ，ｓ）実施例３５で得た
５−（Ｎ−ホルミルアミノ）−３−フェニルイソオキサ
ゾールを水素化リチウムアルミニウムで還元してえられ
た５−（Ｎ−メチルアミン）−３−フェニルイソオキサ
ゾール２゜Ｏｇとナトリウムアミド０．６ｇをベンゼン
５０ｍ　ｌに加え、２時間加熱還流した。

一旦冷却し、４−ビニルピリジン４ｍｌを加え、更に１
３時間加熱還流した。

反応液を氷水５０ｍ　ｌに注ぎ、酢酸エチル５０ｍ１で
抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
減圧乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにかけ、クロロホルムで溶出した。

収量１．３ｇ（収率４１％） 融点１０８〜１１０℃ Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｉ００ＭＩＩＺ、ＣＤＣｌ２）　　２．９
４（３Ｈ，ｓ）　　２．９０（２１１，ｔ）３．５８（
２１１，ｔ）　　５．１８（ＩＨ，ｓ）　　　７．１Ｊ
、５（９）１．ｍ）ナトリウムメトキシドのＩＭメタノ
ール溶？夜６０ｍ１中にシアノアセトアミド５．０ｇを
加え、室温で１０分間攪拌した。

次に、水冷下においてα−クロルベンズアルドキシム７
．８ｇを少しずつ加え、１時間室温で攪拌した。溶媒を
減圧留去し、残渣に水５０ｍ　ｌを加え、酢酸エチル５
０ｍ１で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧乾固した。残渣をエーテル２０ｍ１でスラッシ
ングし、濾取、乾燥−して上記目的物９．３ｇ　（収率
９１％）を淡黄色粉末として得た。融点１７２〜１７５
℃ ＮＭＲ（Ｉ００ＭＨ２，ＤＭＳＯ−ｄ６）　　７．７０
（２０，ｓ）　　７．５２（５Ｈ。

ｓ）　　６．２０（２Ｈ，ｓ） 実施例３９　ラットの中太脳動脈閉塞による虚血性脳浮
腫に対する薬物の作用 ラットの中太脳動脈閉塞は円相等の方法（Ｊ。

Ｃｅｒｅｂｒａｌ　Ｂｌｏｏｄ　Ｆｌｏｗ　ａｎｄ　Ｍ
ｅｔａｂｏｌｉｓｍ、１９８１．５３−６０）に従って
実施した。即ち、８〜１０週令の雄性Ｗｉｓｔａｒラフ
トを用い、２χハロセン麻酔下に人中大脳動脈を閉塞し
た。薬物を０．５χＣＭＣに懸濁し、中太脳動脈閉塞直
後、８時間後、１６時間後の計３回腹腔内投与した。中
太脳動脈閉塞２４時間後にラットを屠殺、脳を摘出し、
湿乾重量法にて脳の水分含量を測定した。また同様に中
太脳動脈閉塞を施したラットに１日３回生理食塩水を腹
腔的投与して対照群とした。評価は対照群の脳浮腫生成
率を１００χとし、正常脳水分含量を７８．９χとして
、次のように計算した。

脳浮腫生成率 薬物投与群脳水分含量−７８，９ ＝（Ｉ−）Ｘ１００ 対照群脳水分含ｆｉ−７８，９ 実施例　４０　　ラット中大脳動脈閉塞による脳梗塞表
３ ５１ｇｎ１ｆｉｃａｎｔｌｙ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ　ｆ
ｒｏＩＩｌｃｏｎｔｒｏｌ　　＊　：　Ｐ＜０．０５巣
の形成に対する薬物の作用。

ラット中大脳動脈閉塞による脳梗塞巣の？、ｌＩ定は円
相等の方法（日本臨床、弧、１８５　（Ｉ９８５）　）
に従って実施した。

ラットの中太脳動脈を閉塞し、閉塞直後、８時間後、１
６時間後の３回薬物を投与した。薬物は０゜５χＣＭＣ
に懸濁し、腹腔内に投与した。閉塞２４時間後にラット
を層殺し、脳を摘出した。

摘出した脳をＴＴＣで染色し、頭頂から６等分に切断し
た。断面を写真撮影し、プラニメーターで梗塞巣の全層
に対する割合を測定した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＾１はアルキル基、フェニル基、置換フェニル
   基、ベンジル基、フェネチル基、スチリル基、ピリジル
   基、キノリル基、チエニル基を示し、Ｒ＾２はアルキル
   基、シアノ基、アミド基、フェニル基、置換フェニル基
   を示し、Ｒ＾３、Ｒ＾４は水素原子、アルキル基、ホル
   ミル基、アセチル基、アミノエチル基、フェニル基であ
   る。またＲ＾３、Ｒ＾４は結合してモルホリノ基、ピペ
   ラジル基、ピペリジル基、イミダゾリル基、ピラゾリル
   基を形成してもよい。）で表わされる５−アミノイソオ
   キサゾール誘導体及びその製薬上許容し得る塩を主成分
   とする脳血管障害治療剤。