JPH02240065A - 脂肪族２‐ヒドロキシ酸と１‐ベンジル‐３‐ヒドロキシメチル‐インダゾールのエーテル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ｆＲ業上の利用分野 本発明は、脂肪族２−ヒドＣｌキシ酸と１−ベンジル−
３−ヒドロキシメチルーインダゾールのエーテル、それ
らの薬理的に許容しうる塩基との塩、それらを製造する
ための中間体と方法、およびそれらを含む医薬組成物に
関ケる。

さらに詳しくは、本発明の第一・の［１的は、式Ａ−Ｃ
１１ｔ−０−Ｃｌｔｌｔ’−０００１じ゜（１）［式中
、八は式 薯一ペンジルーイングゾル−３−イル核、１ζとＩｔ′
は同一・または異なって、■またはＣ　＋−ｓアルキル
、宜じ゜はｌ−１またはｌ−４炭素原子を有する脂肪族
飽和アルコールの残基である。］の化合物および、１ｔ
”がＩＩのとき、薬理的に許容しうる塩基との塩を提供
することである。

ＲとＲ゛が互いに異なるとき、式１の化合物が単一の鏡
像体としてまたはラセミ混合物として存在することは明
らかである。従って、本発明は、ラセミ混合物と常法に
よりラセミｎ合物から分離しあるいは立体特５１Ｉ！的
合成して得られる単一鏡像体との両者を包含するもので
ある。それと異なー）で規定されない場合は、実施例に
おいて不斉炭素原子を有する出発化合物はラセミ混合物
の形で用いられろ。

鼠未Δ遺雁 ペンダザックは式 Ａ−０−０１１１−ＣＯＯＨ　（［３２）［式中、Ａは
前記と同意義］ の既知化合物で、抗炎症作用を有する（米国特許第３．
４７０，１９４号）。数年にわたる本化合物についての
研究により、ベンダｑツクおよびその薬理的に許容され
うる塩基との塩は、無脂肪血＋ｉ’Ｅ（米国特許第４，
３５２，８１３号）、網膜炎色木変性症（ＥＰ−Ｂ第ｌ
３亘．３１７号）および白内障（米国特許第４，４５１
，４７７号）の治療に有効であることが判った。最後に
ペンダザックとその塩はコンタクトレンズの不透明化を
防止しうろことが明らかにされた（Ｅ　Ｐ　−　Ａ第２
５５，９６７号）。

１鵞を　決ずるための　　　　・ 本発明は、！−ベンジル−インダゾル−３−イル核（Ａ
）と側鎖ｃ−ｏ−ｃｘ−ｉｔ−ｃｏｏＩＯとの間にメチ
レン基（　　ＣＨ．−）を付加すると、ペングザックの
薬理的性質が変化し、ペンダザックに反して、式Ｉの化
合物は鎮痛作用を有する（実施例５）ことを見出したと
ころに本質的に基づくものである。本発明の第二の目的
は式■の化合物の製造方法、すなわち、 ｉ）（ａ）Ｍ常の手法によって、 式Ａ　Ｃ｝Ｉｔ−Ｙ（Ｉｌａ） ［式中、Ａは前記と同ｆ＆義、Ｙは水酸基である。］の
化合物と、アルカリ金属または 式　　　Ａ　　−　　Ｃ　　トｔ　＊　−　　Ｏ　Ｍ　
ｃ（　ＩＴ　ｂ）［式中、Ａは前記と同意義、Ｍθはア
ルカリ金団原子である。］のアルコラートを与えるのに
適したその誘導体とを反応させ、次いで化合物（１１１
１）と式ｘ−ｃｔｔｒｔ’−ｃｏｏｓｔ’（ｌｌｌａ）
［式中、ＩｔとＲ゛は前記と同意義、ｘはハロゲンと式
一Ｚ　　ＳＯ＊　　０　　（式中Ｚはアリールまたはア
ルキルである）よりなる基から選ばれた脱離基、１ｔ″
はＣｔ−Ｓアルキルである。］と反応させて、式Ａ−Ｃ
｝ｌｍ−０−ＣＩｔｆｔ’−ＣＯＯＲ”（１ａ） ［式中、Ａ，Ｒ．ｌｊ’およびＲ“は１）；ｉ記と同■
劃のエーテルを得ろか、 （ｂ）　　通常の手法によって、 式Ａ　ＣＨ＊　Ｘ　（［Ｉｃ） ［式中、八とＸは１１ク記と同意ａ］の化合物と、弐Ｍ
ｅＯ−ＣＩＩＲ’−ＣＯＯＦ？”（Ｉｌｌｂ）［式中、
Ｒ，Ｒ’，ＩＮ“とＭｅは前記と同意ａ］の化合物とを
反応さけて式１ａのエーテルを得るか、（ｃ）　　通常
の手法によって、式ＩＩａの化合物とケ１・ンおよびク
ロロボルムとを、水酸化アルカリの存在下、次の反応計
画 Ａ　　ＣＨ＊−Ｙ＋Ｃ｝｛Ｃ１２ａ＋ＩＬ　　ＣＯＩ｛
’（ｌｌ＆）−　Ａ−ＯＨ！−０−ＣＲｎ’−ＣＯＯＩ
｛（［）［式中、ＡとＹは前記と同意義、［ｔと！｛゜
は同一または異なってＣ　＋−１アルキルである。］に
従って反応さ仕、 ｉ）所９ｌにより、通常の手法によりエステル１ａを加
水分解して対応する式Ｉの酸とし、ｉｉｉ　）所望によ
り、通常の手法により（ａ）該式１の酸の薬理的に容認
されうる塩基との塩または（Ｉ））該式１の酸の１４の
炭索ｂ；ε子を有ツる飽和脂肪族アルコールエステルを
調製することよりなる方法を提供Ｖろことである。

工程（　ｉ　）（ａ）と（　ｉ　）（ｂ）はウィリアム
ソン（Ｊ．Ｍ　ａｒｅｈ“アドバンスド　オーガニツタ
　ケミス１・リー゜第３版３４２−３４４頁、反応０−
１　４．０−１６）に従って不斉エーテルをｔＪ造する
方法に包含され、好ましくは、適当な溶媒の存在下、室
温から反応混合物の沸点までの温度で１５分ないし４８
時間実施する。適当な溶媒の例としては非ブｏ　トン性
溶媒が挙げられる。好ましい溶媒の典型例はテトラヒド
ロフラン、ジメチルホルムアミド、トルエンおよびその
混合物である。

Ｘの好ましい意味は、塩素、臭素および７，　−　ＳＯ
，一〇−［式中、ＺはＰ−メチルーフＪ．ニル、フエニ
ルおよびメチル］である。

工程（　ｉ　）（ｃ）は、好ましくは反応混合物の沸点
で３０分ないし１２時間で行なう。

工程（ｉｉ）は、好ましくはアルカリ水溶液またはアル
コール性水溶液とともに室温から反応混合物の沸点まで
の温度で１から４８時間行なう。

工程（　ｉｉｉ　）　（ａ）で用いるのに適した薬理的
に許容されうる無機塩基の典型例は、アルカリとアルカ
リ上類の金属で、より特定的にはナトリウｌｈ、カリウ
ム、カルシウムである。有機の薬理的に許容されうる塩
基の典型例としては、水酸基および／またはカルボキシ
基で置換されていてもよい一級および二級アミンである
。このような有機塩Ｊミの特定例はメチルアミン、イソ
ブロビルアミン、ヘキシルアミン、ジェチルアミン、エ
タノールアミン、２−ヒドロキシメチル−２−アミノー
１．３プロパンジオール、グルカミン、グリシン、アラ
ニン、パリン、Ｃ７イシン、イソロイシン、セリン、ス
レオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン
、リジン、シスチン、システイン、メチオニン、フＪ、
ニルアラニン、チ１ノシン、トリブトファンおよびヒス
チジンである。

工程（　ｉｉｉ　）　（ｂ）で用いられる好ましいアル
コールの典型例は、ｔＩＩ鎖を何するものである。

本発明のさらにその上の目的は、式 Δ　−　Ｃ　Ｈ，ｌ−Ｗ　　　（Ｅｌ）Ｌ式中、Δは１
−ベンジル−インダゾル−３−イルＦ＆テＷ１！Ｏｔｌ
．ＯＭｏＣ式中Ｍｅはアルカリ金属原子）または、ハロ
ゲンと式？．−ＳＱ．−０−Ｃ式中、Ｚはアリールまた
はアルキル）の基から選択される脱離基である．］ の中間体化合物を提供することにある。

好ましい脱離基はＱ木、塩水およびＺ−ＳＯ，−０−（
式中、Ｚ　１１　１）一メチルーフェニル、フＪニルま
たはメヂル）である。

式■（Ａ　−　Ｃ　Ｈ　１−　Ｏ　Ｈ）のアルコールは
式Ａ−ＣＯＯＨ（ｍＶ） ［式中、八は前記規定と同−］ の酸またはその脂肪族エステルを常法に従って還元する
ことによって製造される。好ましくは、該エステルの還
元は、適当な溶媒中、リチウムアルミニウムナトリウム
ビス−（２−メトキシ−エトキシ）アルミニウムヒドリ
ド（トルエン中７０％）またはカルシウムテトラー（イ
ソブロポキシ）〜アラナート（トルエン中７０％）のよ
うな適当な還元剤と、０℃から反応混合物の沸点までの
温度で３０分から１２時間実施する．適当な溶媒の例は
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエンおよ
びその混合物である。

対応ずるアルコラート（Ｗ　−　Ｏ　Ｍ　ｅ）、ハロゲ
ン化物（Ｗ＝ハロゲン）およびスルホン酸エステル（Ｗ
＝ｏ−ｓｏｗ−ｚ＞もまた常法に従って容易４こ製造さ
れる。

治療での実用的な適用には、本発明の化合物およびその
薬理的に許容されうる塩がそのまま投与されうるが、好
ましくは医薬組成物の形で投与される。

該組成物は、本発明の他の目的であり、一またはそれ以
上の式Ｉの化合物またはその薬理的に許容されうる有機
または無機の塩基との塩の有効量を、経口、直腸、非経
口、またはエアロゾルや眼科用薬のような局所薬のよう
な合成投与薬に適した妓状および固状の医薬用賦形剤と
ともに含んでいる。

本発明の医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセルや遅放出
型のような固形状や、座薬、クリームや軟膏のような半
固形状や、あるいは溶液、分散液やエマルジ望ンのよう
な液状としうる。

通常の賦形剤に加えて、組成物は防腐剤、安定剤、乳化
剤、浸透圧調整剤、綬街剤、香味料や着色剤を含有して
もよい。

特別な治療がｊ！望される場合、本発明の組成物は他の
適合性有効成分を含包してもよく、かかる成分の共存す
る薬剤は治療上有用である。

治療への実用化に当たって、投与される本発明の化合物
のｆｆ効ｎｔは、要求される特殊な治療、医薬組成物、
投与経路、使用される本発明の特定化合物の有効性のよ
うな既知の要素による、むしろ広い範囲にわたー）て変
化する，，シかし最適イ１゛効らｔは簡単な慣用手段で
定められる。

医薬組成物は、混合、粒状化および圧縮、必要により、
望ましい最終製品を１（シるに適した成分を種々混合し
ｉこり溶解しノこりすることを含む、調剤化学者の常法
によって製造されうる。

一般に全身投与の場合、化合物Ｉの一Ｆ１の投与量は好
ましくは約１０−”からＩＯ−’Ｍの組織レベルに達４
゛る方法で決定される。このレベルは通常０．５からｌ
００ｙｒｑ／ｋｇの川ｒａｔで得られる。次に局所投与
の場合、好ましくは、０．１から５重！１１％の式ｌの
化合物または対応量のその薬理的に許容されうる塩を含
む医薬組成物（洗眼剤、クリーム、軟膏など）が用いら
れる。

最後に本発明の他の目的は、それを必要とする患者に必
要ｍの式１の化合物またはその薬理的に許容されうる塩
を投与することよりなる処置方法を提供するにある。

発明をより明らかにするために、以下の実施例を示４゜
。

実施例１ ａ）　　ｌ−ベンノルー：ウ−ヒ）二ロギシメチルーイ
ンダゾール ５０ｊＩ１２のジ」．チルエーテル中２ｇのリチウノ、
アルミニウ１・ヒドリドの分散液中に、撹拌下、３０ｙ
（ｌの無水テトラヒドＣ！フラン中１２．５ｇの１−ベ
ンジルー３−インダゾールーカルポン酸のジエチルエー
テル（フィンアウワー　ンヤイヒ、ケミツシェベリヒテ
　５４　　１　７５Ｇ（１　９２　１））の溶液を滴下
する。

添加終了後、反応混合物を９０分間遠流４゛ろ。

冷却後、反応混合物を標準的な方法で後処理し、沈澱を
濾去し、溶媒を蒸発さＵ・て得られた残渣をイソブａパ
ノールから再結品ずろ。こうして１−ベンジルー３−ヒ
ト（ｌキシメチルーインダゾール（化合物１ｌｂ）か得
られろ。鴫．ｐ．＝８５゜−８６℃。

ｂ）グリコール酸と１−ベンジル−３−ヒドロキシメチ
ルーインダゾールのエーテル ２．４ｇの水素化ナトリウム（油中６０％分散液）？、
７０ｚＱのテ１・ラヒドＬ’７フラン中に上記のように
して得た全ＩＩＩの１−ベンジル−３−ヒＦＵ７キシメ
チルーイングゾールを溶かした液に加え、反応Δｌ！合
物を不活１’ｌｉガス（窒素）流下、加熱還流・１゛ろ
。

次いで、４０ｘＱの−ｊトラヒドＵ７フラン中３　．　
５４／のブロム酢酸の溶液を加え、反応混合物を９０分
間還流する。冷却後、反応混合物を標準的な方法で後処
理し、酸性にする。得られる製品をイソブＶ７バノール
から再結品４゛ろ。こうしてグリコール酸と１−ベンノ
ルー：｛−ヒド（ｌキシメチルーｆンダゾールのエーテ
ル（化合物１．［ζ−＝ｒｌ’−１１′＝　［１）か得
られろ。ｓ．ｐ．　■１３　Ｇ゜　−　１３８℃。

実施例２ ａ）　Ｉ−ベンジル−３−クロ【ｌメチルーインダゾー
ル ｆ００ｇ｛のトルエン中、１１９の１−ベンジル３−ヒ
ドＲキシメヂルーインダゾール（実施例ｌａで明らかに
したようにしてＦＪ造される）と１１．９９のチ才ニル
クロリドの溶液を４時間還流する。

溶媒を蒸発さロて得られる固型践渣は祖！−ベンジルー
３−クロｃｙメチルーインダゾール（化合物１１。ｗ＝
０９）よりなり、さらに精製ずろことなく、次の（【）
）工程に用いられろ。ヘキ→ノ゛ンから再結晶した試料
は８９゜−９１℃で溶融する。

ｂ）乳酸と１−ベンジル−３−ヒド【！キシメチルーイ
ンダゾールのエーテルおよびそのエチルエステル ２．７１の水素化ナトリウム（４１１中６０％分散液）
を、上記のようにして得た祖ｊ−ベンジル−３クロ（ノ
メチルーインダゾールと！００ｚ＆のりメチルホルムア
ミド中５３ｇの乳酸エチルとの溶液に、還流下、約６０
分間で分割して添加４゛る。添加終了後、反応混合物を
３０分以」−還流し、次いで反応混合物を冷却し、水で
希釈し、分離する油を酢酸エチルで抽出４ろ。

溶媒を蒸発さＵてｊ季、１られる残渣は、町エチルコ．
ステル（化合物１　．　Ｉｔ＝ｉｌ，　Ｉ犬’＝Ｃ｝［
３．Ｒ”＝ＣｔＵ＋．）よりなり、３．４７のＮａ（Ｎ
！を含む、５６０ｇのアルコール／水１：１の溶液中に
溶解する。

４時間煮沸してほとんどのアル＝ｊ−ルを蒸発さＵ゛ノ
ーのＪ）、残一・た水溶液を酸性化し、１１−られるＩ
，ＩＩｌベリ物をヘギザンと酌酸」．ヂルとの混合物か
ら１１１結．′，１する。こうして乳酸と１−ベンノル
ー３−ヒドロキンメチルーイングゾールのエーテル（化
合物ｌ，１？　＝　ｎ″’＝！［．！？’＝Ｃｉｌ３）
か得られる。ａ．ｐ．＝１２　Ｇ”　−　１　２　８”
Ｃ．”． 代わりに、Ｎ　ａ　ｉｆを室温下に（ルえ、添加終了後
反応混合物を４　０−５　０℃に加熱１゛る。

乳酸エヂルの代わりに２−ヒド〔！キシー醋酸メチル５
　２〜メチル−２−ヒド〔！キシ酪酸メチルおよび２−
ヒド【ノキンカブロン酸メチルを用いて実施例２（ｂ）
に記載されたように実施し、ｌ（，１ζ゜および夏｛“
か下記に示しノご．Ｃｒ味の、式１の化合物を製造しう
る。

Ｉｔ＝｝ｌ；　Ｉｔ′−Ｃｔｌｌｂ；　［ζ’＝ＣＩＬ
（エステル）とＨ（酸）、 ［ζ＝　Ｃｔｌ−１ｓ：　　Ｒ’　＝　ＣＪＩｓ；　　
ＩＲ”　＝　ＣｔＬ（エステル）とＩＩ（酸）、 ［ｔ＝［Ｉ；　ｒｔ’＝ｃ．Ｉ１８；　Ｉｔ”’＝ＣＩ
［バエステル）と１１　（酸）。

実施例３ ２−ヒド（Ｊギシ−２　メチルーブＣｌビオン酸と１ベ
ンジル−３−ヒド１！キンメチルーインダゾールのＪ．
−テル 強力な撹ｒ１゛器を備えた丸底フラスコに、Ｉ．９９の
Ｎ　ａ　Ｏ　ｉ１、次いで＋．記のようにして巡られた
２．３８９のｊ−ベンノルー３−ヒドロキシメチルーイ
ンダゾールを加えろ。次いで［，６９のタ〔ハ！７１；
ル１４を加え（発熱反応）、混合物を水浴上で２時間加
熱する。水を加え、反応混合物を６１酸Ｊ．チルで洗い
、水性溶液を酸性に・｛′ろ。残渣をヘキサン／酢酸Ｊ
７チル１−１の混合物から１１１結晶・｛”ろ．，こう
して、２−ヒド「Ｉキシ−２−メチルーブａビオン酸と
１−ベンジルー３−ヒドｔＪキシメチルーインダゾール
のエーテル（化合物１，　Ｒ＝ＩＮ’＝ＣＩＩａ．Ｒ”
’　＝　Ｉ＋）が得られろ。―．ｐ．＝Ｉ３２゜−１３
４℃。

実施例４ ２−ヒドロキシ−２−Ｊ．チルーブ［ｌビオン酸と１一
ベンジルー：う−ヒド〔Ｉギシメチルーイングゾ−ルの
エーテル ６ｗ９のク（ｌｖノホルノ、と６．８漏Ｑのメチル』゜
．チルケトンの溶液を、上記のようにして造った１−ベ
ンジル−３−ヒドロキシメチルーインダゾール５．９ｇ
と１２９のＮａＯｊｌと３５ｚ（のメヂルエヂルケトン
の分散液に約３０分で滴′｝ケる。添加後、反応混合物
を加熱還流する，，６０分後、反応混合物を冷却し、水
を加えて水相を分離し酸性化ずろ。

得られる油をジエヂルエーテルで抽出し、溶媒を蒸発さ
Ｕ゛て油を得、硬化させヘキザン／酢酸エヂルｌ：１か
ら再結品ずる。こうして２−ヒドＣ！キシ−２−エチル
ーブＶｌピオン酸と１−ベンジルー３−ヒドロキシメチ
ルーインダゾールのエーテル（化合物　１，　　　Ｉ１
＝ＣＨｉ．　　　Ｒ’＝Ｃ　＊｝Ｉｓ．　　　Ｒ”＝｝
Ｉ）か得られる。ａ．ｐ．＝　Ｉ　Ｉ　５°−１１６℃
。

メチルエチルケトンの代わりに２−および３ベンタノン
、２−および３−ヘキサノン、２３−および４−ヘフタ
ノン、３−才クタノン、５一ノナノンおよび６−ウンデ
カノンを用いて、実施例４に記載されるように実施し、
Ｉ’ｉｔ，Ｉｔ’および？じ゜か下記に示し八〇味の、
式１の化合物を製造し・）る，． １（　二　ＣＩ＋３　　　　　　　１１’＝（冫３　■
＝　　　　　　Ｉ１″′＝１ｌＩＬＣ，ＩＩ、Ｉｔ’　
　Ｃ，ＩＩ，　　　Ｉじ゛　Ｉ１ｌｔ＝ｃｌＩ．　　　
　　　　Ｉｔ’　　−（冫４１１　，ｌ　　　　　　ｌ
じ゜　＝１１１ｌ　二−　Ｃｅｌｌｂ　　　　　　　’
し　−．　（；　．ｌ１１　・ｒ　　　　　　　１１　
”　二　１１＋ｊ＝ＣＩＩ，　　　　Ｅｌ’二Ｃ６１１
．，　　　Ｉじ゜？：１！１？　＝　Ｃ　ｆ　Ｈ　５１
゜＝ｃ．ｕ．　　　＋？”＝ｌＩ１ｉ＝　　Ｃ　３ｌｈ
　　　　　　Ｉ？’　　＝　　（冫。Ｉ１．，　　　　
　　Ｉｔ　″’＝Ｉ＋１ｉ＝Ｃｅｌｌ＝　　　Ｉｔ’二
〇，１１■　　１じ′−１１１１−Ｃ４１１，．　　　
ｌｊ’　　（；．ｌＬ．　　　＋じ゛−１１Ｉｔ　−　
Ｃ　ｓｔｔ■　　ｌｔ’　−（；ｂｌｌ。　　１じ二１
１実施例５ 本発明の化合物の鎮痛作用をホットプレート試験とマウ
スでのフエニルキノン緊張検定によって評価した。

Ａ．ホットプレート 鎮痛作用を、ウールフとマクドラルド（ジャーナノレ　
オブ　フ冫゜−マコＣ７ジイ　アンド　Ｊ．タスベリメ
ンタル　セラビューティクス８０，３００、＋１０：ｌ
ｒ．ディ等（ジャー→・ルオブフγ−マコＬＪノイ　ア
ンド」．タスベリメンタルセラビ，，ーティクス９８、
１２１、１９５０）ヤンセンおよびヤゲニーン（ジャー
ナル　オブ　ファ−マシイアンド　ファーマコＶ！ジイ
　９、３８１、１り５７）の方法を改良して試験４゛ろ
。

１．ホットプレート装置：ウゴバシル社（コルネリオー
バレスーイタリー）によるカタログナンバアルミニウｌ
１ブレ−１・を全試験表面に熱を供給・１′る郎材を通
して電気的に加熱′４゛る。温度調整器によりプレート
温度を感知し、過熱を最少に４゛る丸めに電圧付与をコ
ントロール′４゛る。電位差計により４５゜から６２℃
（±０．２℃）に予め設定した温度となるようにケる。

２．不快の誘発 一匹のマウスを５５±０．２℃に加熱したプレート上に
置く。動物を試験領域に保持するために、直径１９ｃｍ
，高さ１３ｃｍの透明な有機ガラスシリンダーを用いる
。動物は次の応答の一つによって不快を示４”（Ｊ．デ
ィ等、ジ４・−ナル　オブ　フγ−マコロジイ　アン１
・　』゛．タスベリメンタル　セラビューティクス９８
，１２１、＋９５０）。

後足でのけり（Ｓ）、 一制限シリンダーの回りのダンス（＋））一後足の屈折
をなめること、（Ｌ） 一後足の一方を上げそして胴体の近くに保持４”ろこと
（Δ）；この後の方の反応は、通常、薬物の鎮痛作用が
弱くなったときに示す。

飛び上り、制限シリンダーから外に出ようと試みること
（，］） ３．反応時間測定 反応時間は、０．１抄の増加を数え、ペダルスイッヂで
作動゛４゛る電気的タイマーにより測定する。

タイマーはマウスをプレー１・１−に置いた時点で始動
させ、マウスが上記反応の一つを示した時点で停止する
。応答後直しに動物をプレートから取り除き、秒による
時間を、読み取り時間に応答４゛る箱に、観察された応
答（ポイント２参照）の特定の型に対応゛４゛る記号（
Ｓ二Ｄ；Ｌ；Ａ；Ｊ）でもって記録４゜ろ。

７１．読み取り時間 一基本読み取り：処理前に、２０分と１０分でそれぞれ
読み取った。これら二つの読み取りの平均ｈじ正常反応
時間”（ヤンセンおよびヤゲニーン（ジャーナル　オブ
　フ／−マシイアンド　フ／−マコ（ｌジイ　｝〕、３
８１　　１９５７）である。

−処理後の読み取り：は処理後１　０　−　２　０−３
０　　−　４　０　−　５　０−Ｇ　Ｏ　−　９　０　
−　１　２　０分に行なう。

一読み取り時間の範囲、ｉｌＪ察時間の最大範囲は、３
０８′を越えないようにし、動物の後足が損傷するのを
，ｌｉ｝ろようにずろ。この時間後、応答がないとさ、
動物をプレートから取り除き、反応時間〉：｝０“と記
録する。数７３０は計算に用いられろ（エデイおよびラ
イムバッハ、ジャーナル　オブ　ファーマコ口ジイアン
ド　エクスベリメンタル　セラビューティクス１０７、
３８５、１９５３）。

５．正の応答 本バラメーターはＩＣ　Ｉ）％。を計算ずるための“終
点”を表わし、次のように定義される（ヤンセンおよび
ヤゲニーン　ジャーナル　オブ　ファ−マシイアンド　
ファーマコ「Ｉジイ９、３８１、１９５７）；反応時間
が少なくと乙−・度３０より大であるか、少なくとも３
回の読み取りで反応時間が１１・：常反応時間の３倍あ
るいはそれよりも大きいとき、応答は正であると考えら
れる。

６．実験群と処理 各製品と６投与屯に対し二匹のマウス群が最大１４匹形
成される。処理は主と（，て腹腔内の、文たは皮下の投
与Ｃこより実施される。

Ｂ．フェニルキノン緊張検定 試験は、マウスでヘンダーソンおよびホルサイスの方法
（ジャーナル　オブ　ファーマコ口ジイアンド　エクス
ベリメンタル　セラビューティクス１２５、２３５、＋
９５９）を改良した方法により実施する。

一痛覚発生削：ラウクス、スミスおよびサルミ（アルツ
ナイミッテル　フィルシュングλβ、１６４４、［７８
）に従・）て、トウモＶ！コシ油中に０　０８％（２０
ｏ／２５肩ぐ）のフＪ，ニルキノン（２フＪニルー１、
４　ベンゾキノン）を分散さ１』ろ。

実験群およびフエニルキノン投与７４匹のマウス（２０
−３０９）の実験群を各動物をピクリン酸（アルコール
飽和溶液）で印を付けて形成させる。

６群の全動物にフエニルキノンを腹腔内投与し（体重が
２５ｇよりも重い動物は１０１ｇ／＆ＳＩで２５９より
軽い動物には（１，２５ｚジ）、透明なプラスチックの
かごに入れ、フエ：−ルキノン投与後２０分の間実験者
によって観察・１゛る。

緊張　計算を評＆ｌｌｉ，　ｉｌＪ察音が６動物の緊張
数を押し作動式計数器で記録する１， 緊張は次のように分類４゛ろ。

−１一分＝腹郎収縮、周期的胴体捻転および後足の伸展 一半分一腹部収縮といくらかの胴体捻転どの二つの緊張
が見られた場合でも十分とす処理　製品をフ！ニルキノ
ンの−３０分または−２０分に！￥ＩＩ（ｏｓ）または
皮士（ｓｃ）投与ずる。

各グループの３匹の動物は異なる製品で処理し、４四Ｌ
ｌは賦形剤で処理４゛る。

フエニルキノンのマウスの応答に対する実施例３の化合
物と対照薬物の効果とホットプレ−１・試験は次表に示
されろ。

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. （１）式Ａ−ＣＨ＿２−ＯＣＲＲ′−ＣＯＯＲ″′（
   I ） ［式中、Ａは１−ベンジル−インダゾル−３−イル核、
   ＲとＲ′は同一または異なってＨまたはＣ＿１＿−＿５
   のアルキル、Ｒ″′はＨまたはＣ＿１＿−＿４の飽和脂
   肪族アルコールの残基である。］の化合物および、Ｒ″
   ′がＨの場合、薬理的に容認されうる塩基との塩。
2. （２）ＲとＲ′がメチルであり、Ｒ″′が水素である請
   求項（１）記載の式 I の化合物。
3. （３）ｉ）（ａ）通常の手法によって、 式Ａ−ＣＨ＿２−Ｙ（IIａ） ［式中、Ａは前記と同意義、Ｙは水酸基である。］の化
   合物と、アルカリ金属または 式Ａ−ＣＨ＿２−ＯＭｅ（IIｂ） ［式中、Ａは前記と同意義、Ｍｅはアルカリ金属原子で
   ある。］のアルコラートを与えるのに適したその誘導体
   とを反応させ、次いで化合物（IIｂ）と式Ｘ−ＣＲＲ′
   −ＣＯＯＲ″（IIIａ） ［式中、ＲとＲ′は前記と同意義、Ｘはハロゲンと式−
   Ｚ−ＳＯ＿２−Ｏ−（式中Ｚはアリールまたはアルキル
   である）よりなる基から選ばれた脱離基、Ｒ″はＣ＿１
   ＿−＿５アルキルである。］の化合物と反応させて、 式Ａ−ＣＨ＿２−Ｏ−ＣＲＲ′−ＣＯＯＲ″（ I ａ） ［式中、Ａ、Ｒ、Ｒ′およびＲ″は前記と同意義］のエ
   ーテルを得るか、 （ｂ）通常の手法によって、 式Ａ−ＣＨ＿２−Ｘ（IIｃ） ［式中、ＡとＸは前記と同意義］の化合物と、式ＭｅＯ
   −ＣＲＲ′−ＣＯＯＲ″（IIIｂ） ［式中、Ｒ、Ｒ′、Ｒ″とＭｅは前記と同意義］の化合
   物とを反応させて式 I ａのエーテルを得るか、（ｃ）
   通常の手法によって、式IIａの化合物とケトンおよびク
   ロロホルムとを、水酸化アルカリの存在下、次の反応計
   画 Ａ−ＣＨ＿２−Ｙ＋ＣＨＣｌ＿３＋Ｒ−ＣＯＲ′（IIａ
   ）→Ａ−ＣＨ＿２−Ｏ−ＣＲＲ′−ＣＯＯＨ（ I ）［
   式中、ＡとＹは前記と同意義、ＲとＲ′は同一または異
   なってＣ＿１＿−＿５アルキルである。］に従って反応
   させ、 ｉｉ）所望により、通常の手法によりエステル I ａを
   加水分解して対応する式 I の酸とし、 ｉｉｉ）所望により、通常の手法により（ａ）該式 I
   の酸の薬理的に容認されうる塩基との塩または（ｂ）該
   式 I の酸の１−４の炭素原子を有する飽和脂肪族アル
   コールエステルを調製することよりなる方法。
4. （４）（ｉ）（ａ）と（ｉ）（ｂ）の工程を、適当な溶
   媒の存在下、室温から反応混合物の沸点までの温度で１
   ５分から４８時間、実施する請求項（３）の方法。
5. （５）溶媒が非プロトン性溶媒である請求項（４）の方
   法。
6. （６）溶媒がテトラヒドロフラン、ジメチルフォルムア
   ミド、トルエンおよびその混合物から選択される請求項
   （４）の方法。
7. （７）アルコラートIIａとIIIｂを、適当な溶媒の存在
   下、室温から反応混合物の沸点までの温度で、１５分か
   ら４８時間、ナトリウム金属、カリウム金属または水酸
   化ナトリウムを用いて調製する請求項（３）ないし（６
   ）記載の方法。
8. （８）溶媒が非プロトン性溶媒である請求項（７）の方
   法。
9. （９）溶媒がテトラヒドロフラン、ジメチルフォルムア
   ミド、トルエンおよびその混合物から選択される請求項
   （７）の方法。
10. （１０）Ｘが塩素、臭素およびＺ−ＳＯ＿２−Ｏ−（式
    中ＺはＰ−メチルフェニル、フェニルおよびメチルであ
    る。）である請求項（３）ないし（９）記載の方法。
11. （１１）工程（ｉ）（ｃ）を反応混合物の沸点で、３０
    分から１２時間で実施する請求項（３）の方法。
12. （１２）工程（ｉｉ）を室温から反応混合物の沸点の温
    度で１−４８時間、アルカリ水溶液またはアルコール性
    水溶液で実施する請求項（３）−（１１）の方法。
13. （１３）有効量の式 Ａ−ＣＨ＿２−Ｏ−ＣＲＲ′−ＣＯＯＲ″′（ I ）［
    式中Ａは１−ベンジル−インダゾル−３−イル核、Ｒと
    Ｒ′は同一または異なってＨまたはＣ＿１＿−＿５アル
    キル、Ｒ″′はＨまたは１−４炭素原子を有する脂肪族
    飽和アルコール残基であり、Ｒ″′がＨのとき、薬理的
    に許容されうる塩基との塩である］の化合物と薬理的に
    許容されうる賦形剤とよりなる医薬組成物。
14. （１４）式Ａ−ＣＨ＿２−Ｗ（II） ［式中、Ａは１−ベンジル−インダゾル−３−イル核、
    ＷはＯＨ、ＯＭｅ（Ｍｅはアルカリ金属原子）またはハ
    ロゲンと式Ｚ−ＳＯ＿２−Ｏ−（式中、Ｚはアリールま
    たはアルキルである）よりなる群から選ばれた脱離基で
    ある］の中間体化合物。
15. （１５）脱離基が塩基、臭素またはＺ−ＳＯ＿２−Ｏ−
    （Ｚはメチル、フェニルまたはＰ−メチルフェニルであ
    る。）である請求項（１４）の中間体化合物。
16. （１６）式II（式中Ｗは水酸基）の化合物が、式Ａ−Ｃ
    ＯＯＨ（IV） ［式中、Ａは前記と同意義］の酸、またはその脂肪族エ
    ステルを、リチウムアルミニウムヒドリド、ナトリウム
    ビス−（２−メトキシ−エトキシ）アルミニウムヒドリ
    ド（トルエン中７０％）またはアルミニウム（イソプロ
    ポキシ）−アラナートで、０℃から反応混合物の沸点ま
    での温度で、３０分から１２時間還元させることにより
    製造されることを特徴とする請求項（１４）と（１５）
    の式IIの中間体化合物の製造方法。
17. （１７）溶媒がジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
    、トルエンおよびその混合物から選択される、請求項（
    １６）の方法。
18. （１８）有効量の 式Ａ−ＣＨ＿２−Ｏ−ＣＲＲ′−ＣＯＯＲ″′（ I ） ［式中、Ａは１−ベンジル−インダゾル−３−イル核、
    ＲとＲ′は同一または異なってＨまたはＣ＿１＿−＿５
    アルキル、Ｒ″′はＨまたは１−４炭素原子を有する脂
    肪族飽和アルコール残基で、Ｒ″′がＨのとき、薬理的
    に許容されうる塩基との薬理的に許容されうる塩である
    。］の化合物を、それを必要とする患者に投与すること
    よりなる処置方法。