SK278441B6 - Ether of 1-benzyl-3-hydroxymethylindazole with aliphatic 2-hydroxy acids, preparation method and intermediate product thereof, pharmaceutical composition containing same and application - Google Patents
Ether of 1-benzyl-3-hydroxymethylindazole with aliphatic 2-hydroxy acids, preparation method and intermediate product thereof, pharmaceutical composition containing same and application Download PDFInfo
- Publication number
- SK278441B6 SK278441B6 SK563-90A SK56390A SK278441B6 SK 278441 B6 SK278441 B6 SK 278441B6 SK 56390 A SK56390 A SK 56390A SK 278441 B6 SK278441 B6 SK 278441B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- benzyl
- group
- ether
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Vynález sa týka éterov l-benzyl-3-hydroxymetylindazolu s alifatickými 2-hydroxykyselinami, solí s farmaceutický prijateľnými bázami, ktoré sú odvodené od týchto zlúčenín, spôsobu prípravy uvedených zlúčenín a medziproduktov, ktoré sa pri tomto spôsobe používajú. Uvedené zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú analgetický účinok, pričom so rozsahu vynálezu rovnako patria farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto zlúčeniny a použitie týchto zlúčenín ako liečiv.
Doterajší stav techniky
Podobnú známu zlúčeninu, vzhľadom na zlúčeniny podľa vynálezu, predstavuje Bendazac všeobecného vzorca (BZ),
A - O - CH2 - COOH (BZ) v ktorom A znamená l-benzyl-indazol-3-ylovú skupinu:
pričom tieto zlúčeniny majú protizápalový účinok (patent Spojených štátov amerických č. 3 470 194). Po niekoľkoročnom skúmaní a testovaní tejto zlúčeniny bolo zistené, že Bendazac a soli tejto zlúčeniny s farmaceutický prijateľnými bázami sú účinné pri liečení niektorých dislipémií (patent Spojených štátov amerických č.
352 813), pigmenóz sietnice (zverejnená európska patentová prihláška EP 131 317 B) a sivého zákalu (patent Spojených štátov amerických č. 4 451 477). Rovnako bolo zistené, že Bendazac a soli tejto zlúčeniny bránia zakaľovaniu kontaktných šošoviek (európska patentová prihláška EP 255 967 A).
Podstata vynálezu
Uvedený vynález je v podstate založený na zistení, že adícia metylénovej skupiny (-CH2) medzi 1-benzyl-indazol-3-ylovým jadrom (pozri uvedená skupina A) a bočným reťazcom (-O-CH2-COOH) mení farmakologické vlastnosti Bendazacu a výsledkom je, že na rozdiel od Bendazacu zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu prejavujú analgetický účinok.
Podstatu uvedeného vynálezu teda tvoria étery 1-benzyl-3-hydroxymetylindazolu s alifatickými 2-hydroxykyselinami všeobecného vzorca (I),
v ktorom znamená:
R a R1 rovnaké alebo rozdielne substituenty, ktorými sú atómy vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka, a
R3 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a soli odvodené od farmaceutický prijateľných báz v prípade, že R3 je atóm vodíka.
Vo výhodnom vyhotovení predstavujú substituenty R a R1 metylovú skupinu a R3 je atóm vodíka.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovnako patrí spôsob prípravy éterov l-benzyl-3-hydroxymetylindazolu s alifatickými 2-hydroxykyselinami všeobecného vzorca (I) a solí týchto zlúčenín odvodených od farmaceutický prijateľných báz v prípade, že R3 je atóm vodíka, ktorého podstata spočíva v tom, že zahŕňa (>) (a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (Ha),
v ktorom Y znamená hydroxyskupinu, s alkalickým kovom alebo derivátom tohto alkalického kovu za vzniku alkoholátu všeobecného vzorca (Ilb),
v ktorom Me znamená atóm alkalického kovu, pričom potom nasleduje reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (Ilb) so zlúčeninou všeobecného vzorca (Hla),
X - CRR' - COOR2 (Hla) v ktorom
R a R1 majú uvedený význam,
X je odštiepiteľná skupina vybraná zo skupiny zahŕňajúcej atómy halogénu a zvyšky všeobecného vzorca Z-SO2-O-, kde Z je metylová, fenylová alebo p-metylfenylová skupina, a
R2 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka, za vzniku éteru všeobecného vzorca (la),
v ktorom majú R, R1 a R2 rovnaký význam ako bolo uvedené, alebo (b) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (líc),
v ktorom X má rovnaký význam ako bolo uvedené, s alkoholátom všeobecného vzorca (Illb),
MeO - CRR' - COOR2 (Illb) v ktorom majú R, R1, R2 a Me rovnaký význam ako bolo uvedené, za vzniku éteru všeobecného vzorca (la), alebo (c) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (Ha),
v ktorom Y znamená hydroxyskupinu, s ketónom všeobecného vzorca (IV),
R - CO - R1 (IV) v ktorom majú R a R1 rovnaký alebo rozdielny význam, pričom znamenajú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 5 atómov uhlíka, a s chloroformom CHC13 za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom je substituentom R3 atóm vodíka, (ii) pričom potom sa v prípade potreby a v prípade, keď vo východiskovej zlúčenine všeobecného vzorca (Hla) a v zlúčenine všeobecného vzorca (la) znamená R2 alkylovú skupinu obsahujúcu päť atómov uhlíka, hydrolyzuje ester všeobecného vzorca (la) za vzniku zodpovedajúcej kyseliny všeobecného vzorca (I), (iii) a následne sa v prípade potreby pripravia:
(a) soľ uvedenej kyseliny všeobecného vzorca (I) s farmaceutický prijateľnou bázou, (b) alebo ester uvedenej kyseliny všeobecného vzorca (I) s nasýteným alifatickým alkoholom obsahujúcim 1 až 4 atómy uhlíka.
Vo výhodnom uskutočnení podľa vynálezu sa stupne (i)(a) a (i)(b) uskutočnia v prítomnosti rozpúšťadla pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do teploty varu reakčnej zmesi, pričom reakcia prebieha v rozmedzí od 15 minút do 48 hodín. Uvedené použité rozpúšťadlo je výhodne aprotické a týmto rozpúšťadlom je najvýhodnejšie tetrahydrofurán, dimetylformamid, toluén a ich zmesi.
Uvedený alkoholát všeobecného vzorca (Ilb) sa vo výhodnom vyhotovení spôsobu podľa vynálezu pripraví z východiskového kovového sodíka, kovového draslíka alebo hydridu sodného a reakcia prebieha v prítomnosti rozpúšťadla pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do teploty varu reakčnej zmesi počas 15 minút až 48 hodín. Toto rozpúšťadlo je vo výhodnom vyhotovení aprotické rozpúšťadlo, najvýhodnejšie vybrané zo skupiny zahŕňajúcej tetrahydrofurán, dimetylformamid, toluén a zmesi týchto látok.
Pri vykonávaní spôsobu podľa vynálezu sa ako východiskové látky vo výhodnom vyhotovení používajú zlúčeniny všeobecného vzorca (líc) a (Hla), v ktorých je substituentom X atóm chlóru alebo brómu.
Uvedený stupeň (i)(c) sa vykonáva vo výhodnom vyhotovení podľa vynálezu pri teplote varu reakčnej zmesi v rozmedzí od 30 minút do 12 hodín.
Uvedený stupeň (ii) sa vykonáva vo výhodnom vyhotovení podľa vynálezu v alkalickom vodnom roztoku alebo v alkoholickom vodnom roztoku pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do teploty varu reakčnej zmesi, pričom reakcia prebieha v rozmedzí od 1 hodiny do 48 hodín.
Do rozsahu uvedeného vynálezu patrí rovnako farmaceutický prostriedok s analgetickými účinkami, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo soľ odvodenú od tejto zlúčeniny s farmaceutický prijateľnou bázickou látkou v prípade, že R3 je atóm vodíka a farmaceutický prijateľné vehikulum.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovnako patrí použitie éterov l-benzyl-3-hydroxymetylindazolu s alifatickými 2-hydroxykyselinami všeobecného vzorca (I) na prípravu lieku s analgetickým účinkom.
Do rozsahu uvedeného vynálezu patri medziprodukt, to znamená l-benzyl-3-substituovaný indazolový derivát všeobecného vzorca (II),
W znamená hydroxylovú skupinu, skupinu OMe, kde Me je atóm alkalického kovu alebo odštiepiteľnú skupinu vybranú zo skupiny zahŕňajúcej halogény a zvyšky všeobecného vzorca Z-SO2-O-, kde Z je metylová, fenylová alebo p- metylfenylová skupina, na prípravu éteru všeobecného vzorca (I).
Vo výhodnom vyhotovení je týmto medziproduktom l-benzyl-3- substituovaný indazolový derivát všeobecného vzorca (II), v ktorom uvedenou odštiepiteľnou skupinou je atóm chlóru alebo brómu.
Z uvedeného je zrejmé, že pokiaľ budú substituenty R a R1 odlišné, potom zlúčenina všeobecného vzorca (I) môže byť buď v podobe jednotlivého enantioméru alebo vo forme racemickej zmesi. Do rozsahu uvedeného vynálezu patria tak racemické zmesi, ako i jednotlivé enantioméry získané oddelením z racemickej zmesi známymi spôsobmi alebo stereošpecifickou syntézou. Pokiaľ nebude výslovne uvedené inak, potom v príkladoch budú uvedené východiskové zlúčeniny s asymetrickým atómom uhlíka, použité vo forme racemických zmesí.
Uvedné stupne (i)(a) a (i)(b) sú zahrnuté v spôsobe výroby asymetrických éterov podľa Williamsa (pozri J. March Advanced Organic Chemistry, 3. vyd. str. 342 až 344, reakcia 0-14 a 0-16) a vykonáva sa výhodne v prítomnosti vhodného rozpúšťadla pri teplote miestnosti až do teploty varu reakčnej zmesi počas 15 minút až 48 hodín. Príkladom vhodných rozpúšťadiel sú, ako už bolo uvedené, aprotické rozpúšťadlá, výhodne tetrahydrofurán, dimetylformamid, toluén a zmesi týchto látok.
Alkoholáty všeobecných vzorcov (Ilb) a (Illb) sa výhodne pripravia s použitím kovového sodíka, kovového draslíka alebo hydridu sodného v prítomnosti vhodného rozpúšťadla, pričom táto reakcia prebieha pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do teploty varu reakčnej zmesi v rozmedzí od 15 minút do 48 hodín. Ako už bolo uvedené, vhodné rozpúšťadlá sú aprotické rozpúšťadlá, ako je tetrahydrofurán, dimetylformamid, toluén a ich zmesi.
Uvedenými odštiepiteľnými skupinami X, ako už bolo uvedené, sú výhodne chlór, bróm a Z-SO2-O-, kde Z znamená p- metylfenylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo metylovú skupinu.
Stupeň (i)(c) sa vo výhodnom vyhotovení vykonáva pri teplote varu reakčnej zmesi, pričom reakcia prebieha 5 počas 30 minút až 12 hodín.
Stupeň (ii) sa výhodne vykonáva v alkalickom vodnom alebo alkoholickom vodnom roztoku, pričom sa táto reakcia výhodne vykonáva pri teplote od teploty miestnosti do teploty varu reakčnej zmesi v rozmedzí od 1 ho- 10 diny do 48 hodín.
Typickými príkladmi farmaceutický prijateľných anorganických bázických látok, ktoré sú vhodné na použitie pri vykonávaní stupňa (iii)(a), sú alkalické kovy a kovy alkalických zemín, ako sú napríklad sodík, draslík 15 alebo vápnik. Typickými príkladmi farmaceutický prijateľných organických bázických látok sú primáme a sekundárne amíny, ktoré sú výhodne substituované hydroxylovými a/alebo karboxylovými skupinami. Špecifickými príkladmi uvedených organických bázických látok 20 sú metylamín, izopropylamín, hexylamín, dietylamín, etanolamín, 2-hydroxymetyl-2-amino-l,3-propándiol, glukamín, glycín, alanín, valín, leucín, izoleucínserín, treonín, kyselina aspartová, kyselina glutamová, arginín, lyzín, cystín, cysteín, metionín, fenylalanín, tyrozín, 25 tryptofán a histidín.
Typickými príkladmi vhodných alkoholov na použitie v stupni (iii) (b) sú alkoholy s priamym reťazcom.
Ako už bolo uvedené, do rozsahu uvedeného vynálezu rovnako patria medziprodukty všeobecného vzorca 30 (II), pričom výhodnými odštiepiteľnými skupinami sú v tomto prípade bróm, chlór a skupina Z-SO2-O-, v ktorej Z znamená p- metylfenylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo metylovú skupinu.
Alkohol všeobecného vzorca (II), to znamená zlúče- 35 nina všeobecného vzorca:
A - CH2 - OH, v ktorom A znamená l-benzylindazol-3-yl skupinu: 40
je možné pripraviť redukciou kyseliny všeobecného vzorca:
A - COOH, 50 v ktorom A má rovnaký význam ako bolo uvedené, alebo jej alifatického esteru, pričom sa postupuje všeobecne známym spôsobom. Vo výhodnom vyhotovení sa redukcia uvedeného esteru vykonáva pomocou vhodného re- 55 dukčného činidla, ako jc napríklad lítiumalumíniumhydrid, bis-(2-metoxyetoxy)alumíniumhydrid sodný (70 %ný roztok v toluéne) alebo tetra(izopropoxy)alanát vápenatý (70 %-ný roztok v toluéne), v prítomnosti vhodného rozpúšťadla, pričom táto reakcia prebieha pri teplote od 60 0°C do teploty varu reakčnej zmesi počas 30 minút až 12 hodín. Ako príklad vhodných rozpúšťadiel je možné uviesť diétyléter, tetrahydrofurán, toluén a ich zmesi.
Zodpovedajúce alkoholáty (to znamená zlúčeniny všeobecného vzorca (II), kde W znamená skupinu OMe a 65 Me má už uvedený význam), halogenidy (W znamená halogén a estery sulfónových kyselín (W znamená OSO2-Z, kde Z má už uvedený význam) je možné rovnako pripraviť bežnými spôsobmi podľa doterajšieho stavu techniky.
Pri praktickej aplikácii éterov l-benzyl-3-hydroxymetyl-indazolu s alifatickými 2-hydroxykyselinami všeobecného vzorca (1), to znamená pri liečení, je možné tieto zlúčeniny podávať ako samotné alebo vo forme farmaceutických prostriedkov.
Tieto farmaceutické prostriedky rovnako patria do rozsahu uvedeného vynálezu, ako už bolo uvedené, pričom tieto prostriedky obsahujú účinné množstvo jednej alebo viacerých zlúčenín podľa vynálezu uvedeného všeobecného vzorca (I) alebo ich solí s farmaceutický prijateľnými organickými alebo anorganickými bázickými látkami spoločne s kvapalnými alebo pevnými farmaceutickými vehikulami, vhodnými na orálne, perorálne, rektálne a parenterálne podávanie, prípadne na miestne podávanie v podobe aerosólu alebo oftalmickej aplikácie.
Tieto farmaceutické prostriedky podľa vynálezu môžu byť v pevnej forme, napríklad v podobe tabletiek, piluliek, kapsúl a vo formách vhodných na pomalé uvoľňovanie, napríklad v polotuhej forme, vo forme čapíkov, krémov a mastí alebo v kvapalnej forme v podobe roztokov, suspenzií alebo emulzií.
Okrem bežných vehikúl môžu tieto prostriedky obsahovať prísady vhodné pre farmaceutické použitie, ako sú konzervačné prísady, stabilizátory, emulgátory, soli na reguláciu osmotického tlaku, pufre, chuťové prísady a farbivá.
Pokiaľ je to z terapeutického hľadiska vhodné, môžu farmaceutické prostriedky podľa uvedeného vynálezu obsahovať rovnako ďalšie kompatibilné účinné prísady.
Pri praktickom použití týchto zlúčenín podľa uvedeného vynálezu pri liečení sa môže obsah účinnej zložky pohybovať vo veľmi širokom rozmedzí, čo závisí od všeobecne známych faktorov, ako je požadovaný určitý druh liečenia, forma farmaceutického prostriedku, spôsob podávania a účinnosť konkrétnej zlúčeniny podľa vynálezu použitej v tomto prostriedku. Optimálne účinné množstvo je možné stanoviť jednoduchými rutinnými spôsobmi.
Tieto farmaceutické prostriedky je možné pripraviť bežnými spôsobmi známymi z odboru farmácie, pričom tieto metódy zahŕňajú miesenie, granuláciu a v prípade potreby lisovanie a ďalej rôzne premiešavame a rozpúšťanie prísad pre získanie požadovaného výsledného produktu.
Všeobecne možno uviesť, že v prípade systematického podávania sa stanoví denná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa uvedeného vynálezu tak, aby sa dosiahla hladina tejto látky asi 10‘5 až 10-3 M, pričom táto hladina sa zvyčajne dosiahne pri dávkach v rozmedzí od 0,5 až 100 miligramov/kilogram. V prípade miestnej alplikácie je oproti tomu vhodné použiť farmaceutický prostriedok (ako napríklad krém, masť a pod.), ktorý obsahuje asi 0,1 % až 5 % hmotnostných zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo zodpovedajúce množstvo farmaceutický prijateľnej soli odvodenej od tejto zlúčeniny.
Pri použití zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu zahŕňa spôsob liečenia podávanie účinného množstva tejto zlúčeniny alebo farmaceutický prijateľnej soli odvodenej od tejto zlúčeniny pacientovi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Étery l-benzyl-3-hydroxymetylindazolu s alifatickými 2-hydroxykyselinami všeobecného vzorca (I) a spôsoby ich prípravy budú ďalej ilustrované s pomocou konkrétnych príkladov uskutočnenia, pričom tieto príklady sú iba ilustrativne a nijako neobmedzujú rozsah tohto vynálezu, okrem toho budú uvedené v tejto časti i výsledky farmakologických testov potvrdzujúcich účinok týchto zlúčenín.
Príklad 1 (a) Spôsob prípravy l-benzyl-3-hydroxymetylindazolu
Do suspenzie obsahujúcej 2 gramy lítiumalumíniumhydridu v 50 mililitroch dietyléteru bol počas miešania prikvapkávaný roztok obsahujúci 12,5 gramu etylesteru kyseliny l-benzyl-3-indazolkarboxylovej (pozri Von Auwers Schaich, Chem. Ber., 54, 1756 (1991)) v 30 mililitroch bezvodého tetrahydrofuránu.
Po skončení pridávania bola získaná reakčná zmes zahrievaná pod spätným chladičom pri teplote varu počas 90 minút. Reakčná zmes bola ochladená a spracovaná bežným spôsobom, pričom zrazenina bola odfiltrovaná a rozpúšťadlo odparené s použitím vákua, potom bol takto získaný zvyšok rekryštalizovaný z izopropylalkoholu. Týmto spôsobom bol získaný l-benzyl-3-hydroxymetyindazol (zlúčenina Ha).
Teplota topenia : 85 - 86°C.
(b) Spôsob prípravy éteru 1-benzy 1-3-hydroxy mety 1-indazolu s kyselinou glykolovou
2,4 gramu hydridu sodného (60 %-ná suspenzia v oleji) bolo pridaných k roztoku celého podielu 1-benzyl-3-hydroxymetylindazolu, získaného v predchádzajúcom stupni, v 70 mililitroch tetrahydrofuránu a takto získaná reakčná zmes bola zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom a pod atmosférou inertného plynu (dusík). V nasledujúcej fáze bol pridaný roztok 3,5 gramu kyseliny brómoctovej v 40 mililitroch tetrahydrofuránu a takto získaná reakčná zmes bola zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom počas 90 minút. Táto reakčná zmes bola ochladená a spracovaná štandardným spôsobom, potom bola okyslená. Výsledný produkt bol rekryštalizovaný z izopropanolu. Týmto spôsobom bol získaný éter l-benzyl-3-hydroxymetylindazolu a kyseliny glykolovej , t. j. zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R = R1= atóm vodíka. Teplota topenia: 136 - 138°C.
Príklad 2 (a) Spôsob prípravy 1-benzy 1-3 -chlórmetylindazolu
Roztok obsahujúci 11 gramov 1-benzy 1-3-hydroxymetylindazolu (látka pripravená spôsobom podľa príkladu 1, stupeň (a)) a 11,9 gramu tionylchloridu v 100 mililitroch toluénu bol zahrievaný pod spätným chladičom pri teplote varu rozpúšťadla počas 4 hodín. Po odparení rozpúšťadla bol získaný pevný zvyšok predstavujúci 1-benzyl-3-chlórmetylindazol (t.j. zlúčenina všeobecného vzorca (II), v ktorom W znamená atóm chlóru) a táto látka bola použitá v ďalšom stupni (b) bez ďalšieho čistenia. Vzorka rekryštalizovaná z hexánu mala teplotu topenia v rozmedzí od 89 do 91°C.
(b) Spôsob prípravy éteru l-benzyl-3-hydroxymetylindazolu s kyselinou mliečnou a etylester tejto zlú čeniny
2,7 gramu hydridu sodného (60 %-ná suspenzia v oleji) bolo po častiach pridávaných v intervale asi 60 minút k roztoku surového l-benzyl-3-chlórmetylindazolu, pripraveného uvedeným spôsobom v stupni (a) a 53 gramov etylesteru kyseliny mliečnej v 100 mililitroch dimetylformamidu pri teplote varu s použitím spätného chladiča. Po skončenom pridávaní bola získaná reakčná zmes zahrievaná pod spätným chladičom pri teplote varu počas ďalších 30 minút, potom bola reakčná zmes ochladená a zriedená vodou a oddelený olejový podiel bol extrahovaný etylesterom kyseliny octovej.
Zvyšok získaný po odparení rozpúšťadla predstavoval surový etylester (t.j. zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R = atóm vodíka, R1 = metylová skupina a R3 = etylová skupina), pričom táto látka bola potom rozpustená v roztoku obsahujúcom 560 gramov zmesi alkoholu a vody v pomere 1 : 1 a 3,4 gramu hydroxidu sodného. Potom bola táto reakčná zmes zahrievaná pri teplote varu počas 4 hodín, pričom sa väčšina alkoholu odparila a zvyšný vodný roztok bol okyslený a výsledný pevný podiel bol rekryštalizovaný zo zmesi hexánu a etylesteru kyseliny octovej. Týmto spôsobom bol získaný éter 1-benzy 1-3-hydroxymetylindazolu a kyseliny mliečnej (t.j. zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R = R1 = vodík a R1 = metylová skupina). Teplota topenia: 126- 128°C.
V alternatívnom spôsobe bol pridaný pri teplote miestnosti hydrid sodný NaH a po skončení pridávania bola reakčná zmes zahrievaná pri teplote 40 až 50°C. Rovnakým spôsobom ako v uskutočnení (b) v tomto príklade 2, ale pri použití metylesteru kyseliny 2-hydroxymaslovej, metylesteru kyseliny 2-etyl-2-hydroxymaslovej a metylesteru kyseliny 2-hydroxykaprónovej namiesto etylesteru kyseliny mliečnej boli pripravené zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R,
| a R3 majú | uvedené významy: | |
| R = H | R1 - c2h5 | r3 “ CH3 (ester) a H (kyselina) |
| R > C2H5 | R1 - c2h5 | R1 CH3 (ester) a H (kyselina) |
| R = H | R1 = C4H9 | R® = CH3 (ester) a H (kyselina) |
R R1 CH3 r3 s CH3: teplota topenia 53 - 55 *C
R = R1 = CH3 R3 = C2H5: teplota varu 205-210eC (26.6 Pa).
Príklad 3
Spôsob prípravy éteru l-benzyl-3-hydroxymetylindazolu s kyselinou 2-hydroxy-2-metylpropiónovou
Do banky s guľatým dnom, ktorá bola vybavená miešadlom na dôkladné miešanie, bolo po častiach pridaných 1,9 gramu hydroxidu sodného, 10 gramov acetónu a 2,38 gramu l-benzyl-3-hydroxymetylindazolu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 1. Potom bolo pridané 1,6 gramu chloroformu a prebehla exotermná reakcia. Táto reakčná zmes bola zahrievaná počas dvoch hodín na vodnom kúpeli. K tejto reakčnej zmesi bola pridaná voda, reakčná zmes bola premytá etylesterom kyseliny octovej a vodný roztok bol okyslený. Tento zvyšok bol rekryštalizovaný zo zmesi hexánu a etylesteru kyseliny octovej v pomere 1:1. Týmto spôsobom bol pripravený éter l-benzyl-35
SK 278441 Β6
-hydroxymetylindazolu s kyselinou 2-hydroxy-2-metylpropiónovou (čo je zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R = R1 = metyl a R3 = vodík).
Teplota topenia: 132- 134°C.
Príklad 4
Spôsob prípravy l-benzyl-3-hydroxymetylindazolu s kyselinou 2-hydroxy-etylpropiónovou
Roztok, obsahujúci 6 ml chloroformu a 6,8 ml metyl- 10 etylketónu bol v intervale asi 30 minút prikvapkávaný do suspenzie obsahujúcej 5,9 gramu l-benzyl-3-hydroxymetylindazolu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 1, 12 gramov hydroxidu sodného a 35 ml metyletylketónu.
Po skončenom pridávaní bola takto získaná reakčná zmes 15 zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom. Po minútach bola táto reakčná zmes ochladená, potom bola pridaná voda a vodná fáza bola oddelená a okyslená. Výsledný olej bol potom extrahovaný dietyléterom a požité rozpúšťadlo bolo odparené, čím vznikol tuhnúci 20 olej, ktorý bol potom podrobený rekryštalizácii zo zmesi hexánu a etylesteru kyseliny octovej v pomere 1:1, čím bol získaný éter l-benzyl-3-hydroxymetylindazolu s kyselinou 2-hydroxy-2-etyl-propiónovou (čo je zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R = metyl, R1 = etyl, 25 R3 = vodík).
Teplota topenia: 115-116°C.
Rovnakým spôsobom ako je uvedené v tomto príklade 4, ale s použitím 2- a 3-pentanónu, 2- a 3-hexanónu, 2-, 3- a 4-heptanónu, 3-oktanónu, 5-nonanónu a 6- 30 undekanónu namiesto metyletylketónu boli pripravené nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R, R* a R3 majú nasledujúci význam:
| r = ch3 | R1=C3H7 | R3 = H |
| r = c2h5 | R1=C2H5 | r3=h |
| r = ch3 | R1 = C4H9 | R3=H |
| R = C2H5 | R1 = C3H7 | R3 = 1-1 |
| r = ch3 | R1 =056)11 | R3 = H |
| R = C2H5 | R1 =C4H9 | R3 = H |
| R = C3H7 | R1 = C3H7 | R3 = H |
| R = C2H5 | R1=C5Hh | R3 = H |
| R = C4H9 | R1 = C4H9 | R3 = H |
| R = C5Hh | R1=C5H11 | R3 = H |
| R = R1 = CH3 | R3 = CH3 : teplota topenia 53 - 55 “C | |
| R = R1 = CH3 | R3 = C2H5: | teplota varu 205 - 210 C |
(26,6 Pa).
Príklad 5
Farmakologické účinky zlúčenín podľa vynálezu
Analgetický účinok zlúčenín podľa vynálezu bol zisťovaný pomocou testu na horúcej doske a fenylchinónového testu myší.
A. Test na horúcej doske
Podľa tohto testu bola analgetická účinnosť testovaných zlúčenín zisťovaná modifikovanými metódami podľa Woolfeho a MacDonalda (pozri J. Pharmacol. Exp. Ther. 80, 300, 1944), Eddyho a kol. (pozri Pharmacol Exp. Ther. 98,121, 1950) a Janssena a Jageneana (pozri J. Pharm. Pharmacol. 9, 381, 1957).
(1) Horúca doska predstavovala zariadenie katalógového čísla 7250 firmy Ugo Basile (Comerio, Varese, Taliansko). Hliníková doska sa elektricky zahrieva pomocou vykurovacieho telesa, zaisťujúceho rovnomerné ohriatie celého testovacieho povrchu. Teplota dosky a prívod napätia sú ovládané teplotným regulátorom tak, aby nedošlo k prehriatiu dosky. Teplota v rozmedzí od 45 do 62°C (+ 0,2°C) je nastaviteľná potenciometrom.
(2) Vyvolanie nepríjemných vnemov
Na dosku, zahrievanú na teplotu 55 + 0,2°C, sa umiestni jedna myš. Na udržanie zvieraťa v testovacej oblasti sa použije priehľadný plastikový valec s priemerom 19 cm a výškou 13 cm. Zviera reaguje na nepríjemný vnem a prejavuje sa nasledujúcimi odozvami (pozri Eddy a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther., 98, 121, 1950):
- kopanie zadnými labkami (S),
- tanec okolo uzatvoreného priestoru valca (D),
- zdvíhanie a oblizovanie labiek (L),
- zdvíhanie jednej z labiek a pritláčania na telo (A); táto reakcia zvyčajne nasleduje po odznievaní analgetického účinku drogy,
- vyskakovanie so snahou dostať sa z uzatvoreného priestoru valca (J).
(3) Meranie reakčného času
Reakčný čas sa stanoví pomocou elektronickej časomiery, ktorá počíta časové intervaly po 0,1 sekundy a ktorá sa ovláda pedálovým spínačom. Stopky sa spustia v okamihu, keď sa myš umiestni na dosku a zastavia sa v okamihu, keď zviera prejaví niektorú z opísaných reakcií. Okamžite potom sa zviera dá z dosky dole a čas v sekundách sa zaznamená do stĺpca so zodpovedajúcim symbolom (S, D, L, A, J), označujúcim typ pozorovanej odozvy (pozri odsek 2).
(4) Odčítanie časových intervalov
- Základné odpočítanie: pre testom sa vykonajú dva odpočty 20 minút a 10 minút pred vykonaním testu. Stredná hodnota týchto dvoch hodnôt predstavuje normálny reakčný interval (pozri Janssen a Jagenean, J. Pharm. Pharmacol. 9, 381, 1957).
- Odpočty po aplikácii testovanej zlúčeniny: vykonáva sa v intervaloch 10, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120 minút po aplikácii testovanej zlúčeniny.
- Rozsah odčítavacieho intervalu : maximálny rozsah času pozorovania odozvy by nemal prekročiť 30 sekúnd, aby sa predišlo lézii labiek zvieraťa.
Po tomto čase sa pri nedostavujúcej sa odozve zviera dá dole a reakčný čas sa uvedie ako >30. Toto číslo 30 znamená počet sekúnd použitý na vyhodnocovanie odozvy (pozri Eddy a Leimbach, J. Pharm. Exp. Ther., 107, 385, 1953).
(5) Pozitívne odozvy
Tento parameter predstavuje konečný stav na výpočet hodnoty ED 50, pričom je definovaný nasledujúcim spôsobom (pozri Janssen a Jagenean, J. Pharm. Pharmacol., 9, 381, 1957). Odozva sa považuje za pozitívnu v prípade, že reakčný čas je prinajmenšom raz >30 alebo pokiaľ možno prinajmenšom pri troch odpočtoch je reakčný čas trikrát alebo viackrát väčší ako je normálny reakčný čas.
(6) Experimantálne skupiny a aplikácie testovanej látky
Pre každú zlúčeninu a pre každú dávku sa vytvoria skupiny po dvoch zvieratách, pričom maximálne sa použije 14 myší. Aplikácia testovanej zlúčeniny sa vykonáva prevažne intraperitoneálne (ip) alebo subkutánne (sc).
B. Fenylchinónový test na preťahovanie
Tento test bol vykonaný na myšiach, pričom bola použitá modifikovaná metóda podľa Hendersona a Forsaitha (pozri J. Pharmacol. Exp. Ther., 125,237, 1959). -Algogenické činidlo: 0,08 % (20 mg/25 ml) fenylchinónu (2-fenyl-l,4-benzochinón) bolo suspendované v kukuričnom oleji, pozri metóda podľa Smitha a Salema, Arzheim. Forsch. 28, 1644, 1978).
- Pokusné skupiny a podávanie fenylchinónu. Pri tomto teste boli vytvorené skupiny po 4 myšiach (s hmotnosťou 20 -30 gramov), pričom každé zviera bolo označené kyselinou pikrovou (nasýtený roztok v alkohole). Všetkým zvieratám vo všetkých skupinách bol podaný intraperitoneálne fenylchinón (10 ml/kg každému zvieraťu s telesnou hmotnosťou vyššou ako 25 gramov a 0,25 ml každému zvieraťu s telesnou hmotnosťou nižšou ako 25 gramov). Testované zvieratá boli potom umiestnené v priehľadných plastikových klietkach (s rozmermi 23,5 x
13,7 x 13,1 cm) a pozorované boli na odozvu 20 minút po podaní fenylchinónu.
- Stanovenie a vyhodnotenie preťahovania. Pri pozorovaní bol pomocou tlačidlového počítadla zaznamenávaný počet sťahov každého zvieraťa. Tieto sťahy boli klasifikované nasledujúcim spôsobom:
- plné sťahy v brušnej oblasti, periodické torzie trupu a pretiahnutie zadných labiek,
- polovičné sťahy v brušnej oblasti a určitá torzia trupu. Každé dve pretiahnutia zaznamenané ako jedno plné.
- Aplikácia. Zlúčeniny boli podávané perorálne (os) alebo subkutánne (sc) 30 alebo 20 minút po podaní fenylchinónu. Trom zvieratám z každej skupiny bola podaná iná zlúčenina, štvrtému zvieraťu bola podaná nosičova látka.
Účinky zlúčeniny podľa príkladu 3 a porovnávacích liekov pri vykonávaní fenylchinónového testu na horúcej doske sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.
Tabulka
| Zlúčenina (mgAg) | Dávka | Fenylchinónový test | Test na horúcej doske | ||
| Počet myil | % inhbovania kŕčov | Počet myši | % zvýšenia latentného času | ||
| zlúčenina | 25 os | 14 | 22 | ||
| podľa | 50 os | 24 | 23(1) | - | |
| príkladu 3 | 100 os | 24 | 38(2) | - | |
| 400 05 | - | 8 | 0 | ||
| kyselina | 30 os | 11 | 0 | - | |
| acetyl- | 60 os | 13 | 25(1) | - | |
| saicylová | 120 os | 11 | «(2) | - | - |
| 240 os | 13 | 56(2) | 8 | 0 | |
| morfín | 0.5 sc | 9 | 52(2) | 8 | 42 (1) |
| 1 sc | 10 | 89(2) | 8 | 94(2) | |
| Bendezac 100 os | 11 | 5 | |||
| 200 os | 8 |
Štatistická významnosť v porovnaní s kontrolnými vzorkami (Študentov test a split-plot metóda):
(1) p 0,05, (2) p 0,01, -netestované.
Claims (16)
1. Éter l-benzyl-3-hydroxymetylindazolu s alifatickými 2-hydroxykyselinami všeobecného vzorca (I), v ktorom znamená:
R a R1 rovnaké alebo rozdielne substituenty, ktorými sú atómy vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka, a
R3 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, a soli odvodené od farmaceutický prijateľných báz v prípade, že R3 je atóm vodíka.
2. Éter l-benzyl-3-hydroxymetylindazolu s alifatickými 2-hydroxykyselinami podľa nároku 1, v ktorom R a R1 sú metylovú skupina a R3 je atóm vodíka.
3. Spôsob prípravy éterov l-benzyl-3-hydroxymetylindazolu s alifatickými 2-hydroxykyselinami všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 a solí týchto zlúčenín odvodených od farmaceutický prijateľných báz v prípade, že R3 je atóm vodíka, vyznačujúci sa t ý m , že zahŕňa (i) (a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (Ha), v ktorom Y znamená hydroxyskupinu, s alkalickým kovom alebo s derivátom tohto alkalického kovu za vzniku alkoholátu všeobecného vzorca (Ilb), <i:b;
v ktorom Mc zmenená atóm alkalického kovu, a potom nasleduje reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (Ilb) so zlúčeninou všeobecného vzorca (Illa),
X - CRR1 - COOR2 (Illa) v ktorom:
R a R1 majú už uvedený význam,
X je odštiepiteľná skupina vybraná zo skupiny zahŕňajúcej atómy halogénu a zvyšky všeobecného vzorca Z-SO2-O-, kde Z je metylová skupina, fenylová skupina alebo p-metylfenylová skupina, a
R2 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka, za vzniku éteru všeobecného vzorca (la), v ktorom majú R, R1 a R2 rovnaký význam ako bolo uvedené, alebo (b) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (líc), v ktorom X má rovnaký význam ako bolo uvedené, s alkoholátom všeobecného vzorca (Illb),
55 MeO - CRR1 - COOR2 (Illb) v ktorom majú R, R1, R2 a Me rovnaký význam ako bolo uvedené, za vzniku éteru všeobecného vzorca (la), alebo (c) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (11a), 60 v ktorom Y znamená hydroxyskupinu, s ketónom všeobecného vzorca (IV),
R-CO-R1 (IV) v ktorom majú R a R1 rovnaký alebo rozdielny význam, pričom znamenajú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 5 atómov uhlíka, a s chloroformom CHC13 za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom je substituentom R3 atóm vodíka, (ii) pričom potom sa v prípade potreby a v prípade, keď vo východiskovej zlúčenine všeobecného vzorca (Illa) a v zlúčenine všeobecného vzorca (la) znamená
R2 alkylovú skupinu obsahujúcu päť atómov uhlíka, hydrolyzuje ester všeobecného vzorca (la) za vzniku zodpovedajúcej kyseliny všeobecného vzorca (I), (iii) a potom sa pripravia v prípade potreby (a) soľ uvedenej kyseliny všeobecného vzorca (I) s farmaceutický prijateľnou bázou, (b) alebo ester uvedenej kyseliny všeobecného vzorca (I) s nasýteným alifatickým alkoholom obsahujúcim 1 až 4 atómy uhlíka.
4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , že stupeň (i)(a) a (i)(b) sa vykonáva v prítomnosti rozpúšťadla pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do teploty varu reakčnej zmesi v rozmedzí od 15 minút do 48 hodín,
5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa t ý m , že ako rozpúšťadlo sa používa aprotickc rozpúšťadlo.
6. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa t ý m , že sa používa rozpúšťadlo vybrané zo skupiny zahŕňajúcej tetrahydrofurán, dimetylformamid, toluén a ich zmesi.
7. Spôsob podľa nárokov 3až 6, vyznačujúci sa tým, že v stupni (i)(a) na prípravu alkoholátu všeobecného vzorca (Ilb) sa použije kovový sodík, kovový draslík alebo hydrid sodný a reakcia prebieha v prítomnosti rozpúšťadla pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do teploty varu reakčnej zmesi počas 15 minút až 48 hodín.
8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa t ý m , že sa používa aprotické rozpúšťadlo.
9. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa t ý m , že sa používa rozpúšťadlo vybrané zo skupiny zahŕňajúcej tetrahydrofurán, dimetylformamid, toluén a zmesi týchto látok.
10. Spôsob podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov 3až 9, vyznačujúci sa tým, že sa v tomto spôsobe použijú ako východiskové látky zlúčeniny všeobecného vzorca (líc) a (Illa), v ktorých X je atóm chlóru alebo brómu.
11. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , že stupeň (i)(c) sa vykonáva pri teplote varu reakčnej zmesi v rozmedzí od 30 minút do 12 hodín.
12. Spôsob podľa niektorého z nárokov 3 až II, vyznačujúci sa tým, že stupeň (ii) sa vykonáva v alkalickom vodnom roztoku alebo v alkoholickom vodnom roztoku pri teplote miestnosti od teploty miestnosti do teploty varu reakčnej zmesi, pričom reakcia prebieha v rozmedzí od 1 hodiny do 48 hodín.
13. Farmaceutický prostriedok s analgetickými účinkami, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorom znamená:
R a R1 rovnaké alebo rozdielne substituenty, ktorými sú atómy vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka, a
R3 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alebo soľ odvodená od tejto zlúčeniny s farmaceutický prijateľnou bázickou látkou v prípade, že R3 je atóm vodíka, a farmaceutický prijateľné vehikulum.
14. Éter l-benzyl-3-hydroxymetylindazolu s alifatickými 2- hydroxykyselinami všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na prípravu liečiva s analgetickým účinkom.
15. l-Benzyl-3-substituovaný indazolový derivát všeobecného vzorca (II), v ktorom W znamená hydroxylovú skupinu, skupinu OMe, kde je Me atóm alkalického kovu, alebo odštiepiteľnú skupinu vybranú zo skupiny zahŕňajúcej halogény a zvyšky všeobecného vzorca Z-SO2-O-, kde Z je metylová, fenylová alebo p-metylfenylová skupina, ako medziprodukt na prípravu éteru všeobecného vzorca (I).
16. l-Benzyl-3-substituovaný indazolový derivát všeobecného vzorca (II) podľa nároku 15, v ktorom uvedenou odštiepiteľnou skupinou je atóm chlóru alebo brómu, ako medziprodukt na prípravu éteru všeobecného vzorca (1).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8947620A IT1230441B (it) | 1989-02-07 | 1989-02-07 | Eteri della serie dell'indazolo |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK56390A3 SK56390A3 (en) | 1997-05-07 |
| SK278441B6 true SK278441B6 (en) | 1997-05-07 |
Family
ID=11261479
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK563-90A SK278441B6 (en) | 1989-02-07 | 1990-02-06 | Ether of 1-benzyl-3-hydroxymethylindazole with aliphatic 2-hydroxy acids, preparation method and intermediate product thereof, pharmaceutical composition containing same and application |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4999367A (sk) |
| EP (1) | EP0382276B1 (sk) |
| JP (1) | JP2870925B2 (sk) |
| KR (1) | KR0145525B1 (sk) |
| CN (2) | CN1046505C (sk) |
| AR (1) | AR247386A1 (sk) |
| AT (1) | ATE127115T1 (sk) |
| AU (1) | AU624895B2 (sk) |
| BG (1) | BG50273A3 (sk) |
| CA (1) | CA2009503C (sk) |
| CZ (1) | CZ280121B6 (sk) |
| DD (2) | DD291995A5 (sk) |
| DE (2) | DE69021902T2 (sk) |
| DK (1) | DK0382276T3 (sk) |
| EG (1) | EG19170A (sk) |
| ES (1) | ES2020171T3 (sk) |
| FI (1) | FI102678B (sk) |
| GE (1) | GEP19971030B (sk) |
| GR (2) | GR910300073T1 (sk) |
| HU (1) | HU204793B (sk) |
| IL (1) | IL93132A (sk) |
| IN (1) | IN170957B (sk) |
| IT (1) | IT1230441B (sk) |
| LT (1) | LT3604B (sk) |
| LV (1) | LV10612B (sk) |
| NZ (1) | NZ232258A (sk) |
| PE (1) | PE25091A1 (sk) |
| PH (1) | PH26552A (sk) |
| PL (2) | PL163720B1 (sk) |
| PT (1) | PT93067B (sk) |
| RO (1) | RO106252B1 (sk) |
| RU (3) | RU2066318C1 (sk) |
| SK (1) | SK278441B6 (sk) |
| UA (1) | UA26852C2 (sk) |
| YU (1) | YU47943B (sk) |
| ZA (1) | ZA90644B (sk) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1253703B (it) * | 1991-04-22 | 1995-08-23 | Angelini Francesco Ist Ricerca | Uso di acidi metossi alcanoici dell'indazolo per preparare un farmaco attivo nel trattamento di malattie autoimmunitarie |
| IT1293795B1 (it) * | 1997-07-28 | 1999-03-10 | Angelini Ricerche Spa | Farmaco attivo nel ridurre la produzione di proteina mcp-1 |
| US5943270A (en) * | 1997-11-26 | 1999-08-24 | Intel Corporation | Two-transistor DRAM cell for logic process technology |
| US7514463B2 (en) | 2004-08-20 | 2009-04-07 | University Of Kansas | Lonidamine analogues and their use in male contraception and cancer treatment |
| ITMI20062254A1 (it) | 2006-11-24 | 2008-05-25 | Acraf | Uso di un acido metossi-alcanoico dell'indazolo per preparare una composizione farmaceutca |
| AR070813A1 (es) | 2008-03-07 | 2010-05-05 | Acraf | Nuevos derivados de 1- bencil -3-hidroximetilindazol y su utilizacion en el tratamiento de enfermedades basadas en la expresion de mcp-1 y cx3cr1 |
| LT2262778T (lt) | 2008-03-07 | 2019-11-11 | Acraf | 1-benzil-3-hidroksimetilindazolo dariniai ir jų panaudojimas gydant ligas, pagrįstas mcp-1, cxcr1 ir p40 raiška |
| EP2254869B1 (en) * | 2008-03-07 | 2017-05-31 | Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.p.A. | Neue 1-benzyl-3-hydroxymethylindazole derivatives and use thereof in the treatment of diseases based on the expression of cx3cr1 und p40 |
| CA2765461C (en) | 2009-08-03 | 2017-04-11 | Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F.S.P.A. | Process for the preparation of 1-benzyl-3-hydr0xymethyl-1h-indaz0le and its derivatives and required magnesium intermediates |
| UA108742C2 (uk) | 2009-09-23 | 2015-06-10 | Фармацевтична композиція для лікування запальних захворювань, опосередкованих mcp-1 | |
| US8999292B2 (en) | 2012-05-01 | 2015-04-07 | Translatum Medicus Inc. | Methods for treating and diagnosing blinding eye diseases |
| CA3095012C (en) | 2012-05-01 | 2023-02-07 | Translatum Medicus Inc. | Methods for treating and diagnosing blinding eye diseases |
| WO2013171316A1 (en) | 2012-05-18 | 2013-11-21 | Sanofi | Pyridine derivatives and their use in the treatment of conditions associated with pathological thrombus formation |
| RU2645344C2 (ru) | 2012-05-18 | 2018-02-21 | Санофи | Производные пиразола и их применение в качестве lpar5 антагонистов |
| CN108047136B (zh) * | 2017-12-20 | 2021-07-09 | 长春普华制药股份有限公司 | 一种苄达酸的精制方法 |
| EP3990433A4 (en) * | 2019-06-25 | 2023-07-26 | Translatum Medicus Inc. | METHODS FOR THE MANUFACTURE OF 2-((1-BENZYL-1H-INDAZOL-3-YL)METHOXY)-2-METHYLPROPANOIC ACID AND ITS DERIVATIVES |
| CN113929627A (zh) * | 2021-10-19 | 2022-01-14 | 吕梁学院 | 一种宾达利的合成方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL28032A (en) * | 1966-08-29 | 1971-08-25 | Acraf | Indazol-3-yl-oxyalkanoic acids and process for the preparation thereof |
| US3470298A (en) * | 1969-01-29 | 1969-09-30 | Acraf | Topical anti-inflammatory composition containing (indazole-3-yl)-oxyalkanoic acids |
| IT1131779B (it) | 1980-07-29 | 1986-06-25 | Acraf | Sale dell'acido (1-benzil-1h-indazol-3-il)-ossiacetico con la lisina e procedimento per la sua preparazione |
| IT1189052B (it) | 1981-11-27 | 1988-01-28 | Acraf | Trattamento della cataratta |
| IT1194564B (it) | 1983-04-18 | 1988-09-22 | Acraf | Impiego del bendazac e dei suoi sali nel trattamento della retinite pigmentosa |
| IT1197805B (it) | 1986-08-01 | 1988-12-06 | Acraf | Metodo per il tratamento di lenti a contatto |
-
1989
- 1989-02-07 IT IT8947620A patent/IT1230441B/it active
-
1990
- 1990-01-22 IL IL9313290A patent/IL93132A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-01-23 AT AT90200167T patent/ATE127115T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-01-23 DE DE69021902T patent/DE69021902T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-23 DK DK90200167.6T patent/DK0382276T3/da active
- 1990-01-23 ES ES90200167T patent/ES2020171T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-23 DE DE199090200167T patent/DE382276T1/de active Pending
- 1990-01-23 EP EP90200167A patent/EP0382276B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-24 US US07/470,118 patent/US4999367A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-26 NZ NZ232258A patent/NZ232258A/en unknown
- 1990-01-29 ZA ZA90644A patent/ZA90644B/xx unknown
- 1990-01-30 IN IN81/CAL/90A patent/IN170957B/en unknown
- 1990-01-30 PE PE1990164654A patent/PE25091A1/es unknown
- 1990-02-02 AU AU49066/90A patent/AU624895B2/en not_active Expired
- 1990-02-05 RO RO144074A patent/RO106252B1/ro unknown
- 1990-02-05 YU YU20690A patent/YU47943B/sh unknown
- 1990-02-05 PL PL90283638A patent/PL163720B1/pl unknown
- 1990-02-05 PL PL90285287A patent/PL163730B1/pl unknown
- 1990-02-06 PT PT93067A patent/PT93067B/pt active IP Right Grant
- 1990-02-06 PH PH40002A patent/PH26552A/en unknown
- 1990-02-06 BG BG91122A patent/BG50273A3/xx unknown
- 1990-02-06 RU SU904743128A patent/RU2066318C1/ru active
- 1990-02-06 SK SK563-90A patent/SK278441B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1990-02-06 AR AR90316095A patent/AR247386A1/es active
- 1990-02-06 UA UA4743128A patent/UA26852C2/uk unknown
- 1990-02-06 FI FI900577A patent/FI102678B/fi active IP Right Grant
- 1990-02-06 EG EG6290A patent/EG19170A/xx active
- 1990-02-06 HU HU90689A patent/HU204793B/hu unknown
- 1990-02-06 JP JP2027007A patent/JP2870925B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-06 CZ CS90563A patent/CZ280121B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-02-07 CA CA002009503A patent/CA2009503C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-07 DD DD90337657A patent/DD291995A5/de unknown
- 1990-02-07 CN CN90100599A patent/CN1046505C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-07 KR KR1019900001453A patent/KR0145525B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-02-07 DD DD90342349A patent/DD295363A5/de unknown
- 1990-12-20 US US07/632,117 patent/US5112986A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-06-05 RU SU914895540A patent/RU2044729C1/ru active
- 1991-06-05 RU SU914895526A patent/RU2055071C1/ru active
- 1991-11-15 GR GR91300073T patent/GR910300073T1/el unknown
-
1993
- 1993-06-22 LV LVP-93-647A patent/LV10612B/lv unknown
- 1993-07-26 GE GEAP19931214A patent/GEP19971030B/en unknown
- 1993-08-17 LT LTIP872A patent/LT3604B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-09-15 CN CN93117740A patent/CN1034016C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-11-22 GR GR950403284T patent/GR3018165T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK278441B6 (en) | Ether of 1-benzyl-3-hydroxymethylindazole with aliphatic 2-hydroxy acids, preparation method and intermediate product thereof, pharmaceutical composition containing same and application | |
| Sugiura et al. | Syntheses and antiinflammatory and hypnotic activity of 5-alkoxy-3-(N-substituted carbamoyl)-1-phenylpyrazoles. 4 | |
| EP0851855B9 (fr) | Derives acyles de la melatonine et d'analogues en tant que medicament | |
| US20060142387A1 (en) | Chemical compounds | |
| EP0172096A1 (fr) | Dérivés d'acylaminométhyl-3 imidazo[1,2-a]pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| NO162615B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,3,4,5-tetrahydrobenz (c,d) indoler. | |
| KR20010040550A (ko) | 벤조티아디아졸 및 유도체 | |
| ES2381180T3 (es) | Utilización de derivados de indol como activadores de nurr-1, para el tratamiento de la enfermedad de parkinson | |
| SU1156593A3 (ru) | Способ получени производных бензамида или их кислотно-аддитивных солей,или оптических изомеров | |
| US20040034011A1 (en) | Derivatives of naphthalene with comt inhibiting activity | |
| EP0021857B1 (fr) | Dérivés de l'indole, leur préparation et medicaments les contenant | |
| EP1047664B1 (fr) | Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| PL195667B1 (pl) | Nowe związki cykliczne zawierające łańcuch cyklopropylenowy, sposób ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki i ich zastosowanie | |
| FI61879C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt effektiva aminopyrrolderivat | |
| EP0579129B1 (en) | Thiadiazole derivatives for the treatment of depressive states | |
| FR2697520A1 (fr) | Dérivés de benz[e]indende. | |
| Clarke et al. | A series of hexahydro [1, 4] oxazino [3, 4-a] isoquinolines as potential neuroleptics | |
| Freed et al. | Antidepressants. 1 II. Derivatives of Polynuclear Indoles | |
| US20040147585A1 (en) | Method for the synthesis of Soritin compounds | |
| FR2955110A1 (fr) | Nouveaux derives de type pyrrolopyridine benzoique | |
| PT89981B (pt) | Processo para a preparacao de quinolina-2,5-dionas e de composicoes farmaceuticas que as contem | |
| FR2606411A1 (fr) | Imidazopyridine-acetamides, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| SI9010206A (sl) | Etri 1-benzil-3-hidroksimetil-indazola z alifatskimi 2-hidroksi kislinami | |
| FR2646850A1 (fr) | Derives d'acide dibenzo(b,e)thiepinne-3-acetique, leur preparation et leur application en therapeutique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20100206 |