SI9010206A - Etri 1-benzil-3-hidroksimetil-indazola z alifatskimi 2-hidroksi kislinami - Google Patents

Abstract

Z izumom so zagotovljene spojine s formulo (I) v kateri A predstavlja 1-benzil-indazol-3-ilno jedro; R in R', ki sta lahko enaka ali različna, predstavljata vodik ali C1-5alkil; R'''je vodik ali ostanek alifatskega nasičenega alkohola z 1 - 4 ogljikovimi atomi, in, kadar je R''' vodik, njihove soli s farmacevtsko sprejemljivimi bazami. Postopek zagotavlja tudi intermediate in postopke za pridobivanje spojin s formulo (I) po naslednjih reakcijskih shemah: , kjer Me predstavlja alkalijsko kovino , je X odhodna skupina, kot je halogen ali ostanek sulfonske kisline in je R C1-5alkil. Spojine s formulo (I) in njihove soli s farmacevtsko sprejemljivimi bazami so uporabne, npr. kot antiinflamatorna sredstva ali kot analgetiki.ŕ

Description

ETRI 1-BENZIL-3-HIDR0KSIMETIL-INDAZ0LA SA ALIFATIČNIM 2-HIDROKSI KISELINAMA

Sadašnji pronalazak se odnosi na etre l-benzil-3-hidroksime'til-indazola sa alifatičnim 2-hidroksi kiselinama, na njihove soli sa farmaceutski prihvatljivim bazama/ na intermedijere i postupke za njihovu proizvodnju, kao i na farmaceutske preparate koji ih sadrže.

Bliže, prvi predmet sadašnjeg pronalaska je da obezbedi jedinjenja formule:’

A—CH₂—0—CRR’—COOR' u kojoj A predstavlja l-benzil-indazol-3-il jezgro formule (I)

f/ \

R i R’ mogu da budu isti ili različiti i predstavljaju H ili Cj^alkil, R’ je vodonik ili ostatak zasičenog alifatičnog alkohola sa 1-4 ugljenikova atoma; i, kada je R' H, njihove soli sa farmaceutski prihvatljivim bazama.

Jasno je da če, kada su R i R' različiti , jedinjenje formule (I) moči da se javlja bilo kao pojedinačni enantiomer, bilo kao racemska smeša. Sadašnji pronalazak, prema tome, obuhvata kako racemske smeše tako i pojedine enantiomere koji mogu ad budu dobijeni bilo razdvajanjem racemske smeše uz’koriščenje poznatih tehnika, bilo stereospecifičnom sintezom. Ukoliko nije drugačije naznačeno, polazna jedinjenja u primerima koja imaju asimetrični ugljenikov atom koriščena su u obliku racemskih smeša.

Bendazac je poznato jedinjenje formule:

¹ ' ·'$'· i·.·

A—0—CH —COOH (BZ) , _; j *· *>·. f gde A ima značenje definisano gore, koje poseduje antiinflamatorno dejstvo (U.S. patent 3,470,194). Neprekindo proučavanje tog jedinjenja tokom neko- ” ;~ liko godina pokazalo je da su bendazac i njegove soli sa farmaceutski prihvatljivim bazama aktivni u terapiji nekih dislipemija (U.S. patent 4,352,813), retinitisne pigmentoze (EP-B-131,317) i katarakta (U.S. patent 4,451,477; konačno je nadeno i da bendazac i njegove soli mogu da spreče zamučenje kontaktnih sočiva (EP-A-255,967);

Sadašnji pronalazak je u suštini zasnovan.na otkriču da dodatak metilenske grupe (—-CH^—) izmedu l-benzil-indazol-3-ilskog jezgra (A) i bočnog niza (-—0—CH^—COOH) menja farmakološke osobine bendazac-a tako da, nasuprot samom bendazac-u, jedinjenja formule (I) poseduju i analgetičko dejstvo (Primer 5). _<

Sledeči predmet sadašnjeg pronalaska je da obezbedi postupak za dobijanje jedinjenja formule (I). Postupak obuhvata: . Y . · · .

i)(a) reakciju, u skladu sa uobičajenim tehnikama, jedinjenja formule:

A—CH₂—Y (Ila) u kojoj A ima gore definisano značenje i Y je hidroksi, sa alkalnim metalom ili njegovim pogodnim derivatom, da bi se dobio alkoholat formule:

A—CH₂—OMe (Ilb) u kojoj A ima gore definisano značenje i Me je atom alkalnog metala, nakon čega jedinjenje formule (Ilb) reaguje sa jedinjenjem formule:

I»

X—CRR’—COOR (lila) u kojoj R i R' imaju gore definisana značenja, X je odlazeča grupa odabrana od atoma halogena i radikala formule Z—SC>₂—0—, gde je

Z aril ili alkil, i R je C^^alkil, da bi se dobio etar formule:

A—CH₂—0—CRR'—COOR (la) u kojoj A, R, R' i R imaju gore definisana’značenja; ili · i (b) reakciju, u skladu s uobičajenim tehnikama, jedinjenja formule: i i β

A—CH₂—X (Ilc) A u kojoj A i X imaju gore definisana značenja, sa alkoholatom formule:

MeO—CRR'—COOR (IHb) u kojoj R, R’, R i Me imaju gore definisana značenja, da bi se dobio etar formule (la); ili (cj reakciju, u skladu s uobičajenim tehnikama, jedinjenja formule (Ila) sa ketonom i hloroformom u prisustvu alkalnog hidroksida, prema ‘ ^r sledečoj reakčionoj šemi: ' A'!·

A—CH₂—Y + CHC1₃ + R—CO—R’ -> A—CH₂—0—CRR’^:—COOH ' (Ila) (I) gde A i Y imaju gore definisana značenja, a R i R' mogu da buduisti ili različiti i predstavljaju C^ -alkil; .

ii) po potrebi hidrolizu estra formule (la) da bi se dobila odgovarajuca kiselina formule (I), u skladu s uobičajenim tehnikama, i iii) po potrebi, dobijanje (a) soli navedene kiseline formule (I) sa farmaceutski prihvatljivom bazom ili (b) estra navedene kiseline formule (I) sa zasičenim alifatičnim alkoholom l;oji i®a 1~4 ugljenikova atoma, u skladu s uobičajenim tehnikama.

Faze (i)(a) i (i)(b) mogu da se podvedu pod postupak ža dobijanje nesimetričnih etara prema Williamson-u (J. March Advanced Organic Chemistry,

3. izdanje, str. 342 do 344, reakcija 0-14 i 0-16) i poželjno se vrše u prisustvu pogodnog rastvarača, na temperaturi od sobne do temperature kijuČanja reakcione smeše, u trajanju od 15 minuta do 48 sati. Primeri pogodnih rastvarača su aprotični rastvarači. Tipični primeri poželjnih rastvarača su tetrahidrofuran, dimetilformamid, toluol, kao i njihove smeše.

Alkoholati (Ila)i (Ilb) se pogodno pripremaju polazeči od metalnog natrijuma, metalnog kalijuma ili natrijum hidrida, u prisustvu pogodnog rastvarača, na temperaturi od sobne to temperature ključanja reakcione smeše, u trajanju od 15 minuta do 48 sati. Primeri pogodnih rastvarača su aprotični rastvarači. Tipični primeri poželjnih rastvarača su tetrahidrofuran, dimetilformamid, toluol, kao i njihove smeše.

- 4 Poželjna značenja za X su hlor, brom 1 Z—SO^—0— gde je Z p-metilfenil, fenll i metil. '

Faza (i)(c) se poželjno vrši na. temperaturi ključanja reakcione smese, u trajanju od 30 minuta do 12 sati.

Faza (11) se poželjno vrši sa vodenim ili vodeno/alkoholnlm rastvorom alkallje na temperaturi od sobne do temperature ključanja reakcione smeše, u trajanju od 1 do 48 sati. ‘

Tipični primeri farmaceutski prihvatljivih neorganskih baza pogodnih za koriščenje u fazi (iii)(a) su baze alkalnih i zemnoalkalnih metala; bliže, natrijuma, kalijuma i kalcijuma. Tipični primeri organskih farmaceutski prihvatljivih baza su primarni i sekundarni amini koji su po potrebi supstituisani hidroksi i/ili karboksi grupama. Specifični primeri takvih organskih baza su: metilamin, izopropilamin, heksilamin, dietilamin, etanolamin, 2-hidraksimetil-2-aminoT,3-propandiol, glikamin, glipin, alanin, valin, leucin, izoleucin, serin, tr.eonin, aspar tinska kiselina, glutaminska kiselina, arginin, lizin, čistin, cistein, metioiiin, fenil alanin, tirozin, triptofari i histidin. T

Tipični primeri poželjnih alkohola za koriščenje u fazi (iii)(b) su alkoholi pravog niza.

Dalji predmet sadašnjeg pronalaska je da obezbedi intermedijerna jedinjenja formule: .

A—CH₂—W (II) gde je A l-benzil-indazol-3-il jezgro, W predstavlja OH, OMe (gde je Me atom alkalnog metala) ili odlazeča grupa odabrana od halogena i radikala formule Z—S0₂—0— gde Z predstavlja aril ili alkil.

Poželjne odlazeče grupe su hromo, hloro i Z-—S0₂—-0— gde je Z p-metilfenil, fenil ili metil.

Alkohol formule (II) (A—CH₂—OH) može da se dobije redukcijom kiseline formule:

A—COOH (IV) gde A ima gore definisano značenje, ili njenog alifatičnog estra, u skladu s uobičajenim tehnikama. Poželjno, redukcija navedenog estra se vrši sa pogodnim redukclonim sredstvom kao što je litijum aluminijum'hidrid, natrijum bis(2-metoltsietoksi) aluminijum hidrid (70% u toluolu) ili kalcijum tetra(izopropoksi)-alanat (70% u toluolu), u prisustvu pogodnog rastvarača, na ¹ O - T temperaturi od 0 C do temperature ključanja reakcione smeše, u trajanju od 30 minuta do 12 sati. Primeri pogodnih rastvarača su dietil etar, tetrahidro- i furan, toluol i njihove smeše. f¹ t,

Odgovarajuči alkoholati (W = OMe), halogenidi (W = halogen) i sulfonski estri ‘ (W = O-SO2-Z) mogu takode da se· dobiju na lak način, u skladu s uobičajenim tehnikama.

Za praktičnu primenu u terapiji^ jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu da se daju i sami po sebi, ali se poželjno daju u obliku farmaceutskih preparata.

Navedeni preparati predstavljaju sledeči predmet pronalaska i sastoje se od efikasne količine jednog ili više jedinjenja formule (I) ili njihovih soli sa farmaceutski prihvatljivlm organski ili neorganškim bazama, zajedno sa tečnim ili čvrstim farmaceutskim ekscipijentima koji su pogodni za sistemsko davanje, kao što je oralno, peroralno, rektalno i parenteralno davanje, ili za lokalno davanje, kao što je davanje u obliku aerosola ili oftamološko davanje.

Farmaceutski preparati iz sadašnjeg pronalaska mogu da budu u čvrstom obliku kao tablete, pilule, kapsule i oblici sa laganim oslobadanjem, zatim u polučvrstom obliku kao što su suspozitoriji, kreme i masti, kao i u tečnom obliku kao što su rastvori, suspenzije i emulzije.

Osim uobičajenih ekscipijenata, preparati mogu da sadrže i aditive pogodne za farmaceutsku primenu, kao što su konzervansi, stabilizatori, emulgatori, soli za regulaciju osmotskog pritiska, puferi, kao i sredstva za bojenje i davanj^ ukusa.

Kada to neka konkretna terapija zahteva, preparati is sadašnjeg pronalaska mogu da sadrže i druge kompatibilne aktivne sastojke čije je lstovremeno davanje terapijski korisno.· .

Za praktične primene u terapiji, efikasna količina jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska može da varira u širokim razmerama u zavisnosti od poznatih faktora kao što su konkretna terapija koja je potrebna, farmaceutski preparat;

- 6 - I . .. , (

način davanja, kao i efikasnost konkretnog jedinjenja iz sadašnjeg prona- i laska koje se koristi. Medutim, optimalna efikasna količina može lako da \ se odredi pomoču jednostavnih, rutinskih procedura. . .

.. i J-a..

Farmaceutski preparati mogu da se dobiju sledeči uobičajene tehnike farmaceuta, kao što su mešanje, granulovanje i komprimovanje kada je to potre- ; ' ί C-r *!-·.

bno, ili različito mešanje i rastvaranje sastojaka, na način koji je ·, , pogodan da bi se dobio željeni krajnji proizvod.

U načelu, u slučaju sistemskog davanja, dnevna doza jedinjenja formule (I) i

-5 -3 če poželjno biti odredena tako da se u tkivu postigne'nivo od 10 do 10 M;' ovaj nivo če se obično postiči sa dozama od 0.5 do 100 mg/kg. Lokalno davanje če, sa svoje strane, zahtevati davanje farmaceutskih preparata (kapljice^ kreme, masti i slično) koji sadrže od 0.1 do 5 mas.T> jedinjenja formule (I) i ili odgovarajuču količinu njegove farmaceutski prihvatljive soli.'

Na kraju, ješ jedan predmet sadašnjeg pronalaska je da obezbedi metod za tretiranje koji se sastoji u torne što se paeijentu kome je takav tretman potreban daje efikasna količina jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

Da bi se pronalazak bolje ilustrovao, dati su sledeči primeri:

Primer 1

a) l-Benzil-3-hidr0ksimetil-indazol . ..

U suspenziju 2 g litijum aluminijum hidrida u 50 ml dietil etra u kapima se, uz mešanje, dodaje rastvor 12.5 g etil estra.l-benzil-3-indazol-karboksilne kiseline (Von Auwers Schaich, Chem. Ber., 54, 1756, (1921)) u 30 ml bezvodnog tetrahidrofurana.

Po završenom dodavanju, reakciona smeša se refluksuje tokom 90 minuta.

Nakon hladenja, reakciona smeša se obraduj e na uobičajeni način i dobijeni talog se odfiltrira, pa se ostatak dobijen nakon uparavanja rastvarača prekristališe iz izopropil alkohola. Tako je dobijen l-benzil-3-hidroksimetil-indazol (Jedinjenje Ila). T.t. 85-86°C.

b) Etar l-benzil-3-hidroksimetil-indazola sa glikolnom kiselinom

2.4 g Natrijum hidrida (60% suspenzija u ulju) se dodaje rastvoru celokupne količine gore dobijenog l-benzil-3-hidroksimetil-indazola, u 70 ml tetrav;

- 7 hidrofurana, pa se reakciona smeša zagreva do refluksa u struji inertnog

F gasa (azota). Zatini se dodaje rastvor 3.5 g bromosirčetne kiseline u 40 ml .· d tetrahidrofurana i reakciona smeša se refluksuje 90 minuta. Nakon hladenja, reakciona smeša se obraduj e na uobičajeni način i zakišeljava. Dobljeni proizvod se prekristališe iz izopropanola. Tako je dobljen etar 1-benzil- j

3-hidroksimetil-indazola sa glikolnom kiselinom (Jedinjenje I, R = R'

R' = H), t.t. 136-138°C. J

Primer 2 'j

a) l-Benzil-3-hlorometil-indazol , j · J ’ ’ _v · ·> - i

Rastvor 11 g l-benzil-3-hidroksimetil-indazola (dobijenog kao što je opi- <

l' * ... , · , 1 sano u Primeru la) i 11.9 g tionil hlorida u 100 ml toluola zagreva se na refluksu tokom 4 sata. Čvrsti, ostatak dobljen uparavanjem rastvarača se sastoji od sirovog l-benzil-3-hlorometil-indazola (Jedinjenje II, W = Cl) i koristi se u fazi (b) bez daljeg prečiščavanja. Uzorak prekristalisan iz heksana se topi na 89-91°C.

b) Etar l-benzil-3-hlorometil-indazola sa mlečnom kiselinom, i njegov etil estar

2.7 g natrium hidrida (60% suspenzija u ulju) se u porcijama,.tokom oko minuta dodaje u rastvor sirovog l-benzil-3-hlorometil-indazola, dobijenog kao što je opisano gore, i 53 g etil laktata u 100 ml dimetilformamida, na temepraturi refluksa. Po završenom dodavanju, reakciona smeša se refluksuje još 30 minuta a zatim se hladi i razblažuje sa vodom; ulje koje se izdvaja ekstrahuje se sa etil acetatom.

Ostatak dobljen uparavanjem rastvarača se sastoji od sirovog etil estra (Jedinjenje I, R = H, R' = CH^, R' = C₂H^) i rastvara se u 560 g rastvora alkohol/voda (1:1) koji sadrži 3.4 g NaOH. Nakon 4 sata ključanja največi deo alkohola je uparen, a preostali vodeni rastvor se zakišeljava i dobijena čvrsta supstanca se prekristališe iz smeše heksana i etil acetata. ;

Tako je dobijen etar l-benzil-3-hl0rometil-indazola sa mlečnom kiselinom (Jedinjenje I, R = R'” = H, R' = CH^ , t.t. 126-128°C.

Alternativno, NaH se dodaje na sobnoj temperaturi i reakciona smeša se po završenom dodavanju zagreva na 40-50°C.

- 8 Postupanjem kao što je opisano u Primeru 2(b), ali koriščenjem metil 2-hidroksi-butirata, metil 2-etil-2-hidroksi-butirata i metil 2-hidroksikaproata umesto etil laktata, mogu da se dobiju jedinjenja formule (I)

·. i

. 'fr' ,i· ‘

u kojoj R,	R’ i R'	imaju	sledeča	značenja:
R	= H ;	R’ =	C2H5 ’	R' = CH3	(estar)	i	H	(kiselina)
R	= C2H5 ;	R' =	C2H5 ’	R' = CH3	(estar)	i	H	(kiselina)
R	- H 5	R' =	C4H9 ;	R' = CH3	(estar)	i	H	(kiselina).

Primer 3

Etar l-benzil-3-hidroksimetil-indazola sa 2-hidroksi-2-metil-propionskom kiselinom

U balon sa okruglim dnom, opremljen snažnom mešalicom, jedno za drugim Se dodaju 1.9 g NaOH, 10 g acetona i 2.38 g l-benzil-3-hidroksimetil-indazoia dobijenog kao što je opisano gore. Zatim se dodaje 1.6 g hloroforma (egzotermna reakcija) i smeša se zagreva dva sata na vodenom kupatilu. Zatim se dodaje voda, reakciona smeša se ispira etil acetatom,, pa se vodeni rastvor zakišeljava. Ostatak se prekristališe iz smeše heksana i etil acetata (1:1). Tako je dobijen etar l-benzil-3-hidroksimetil-indazola' sa 2-hidroksi-2metil-propionskom kiselinom (Jedinjenje I, R = R' = CH_3> R' ⁼ H), t.t. 132-134°C.

Primer 4 .

Etar l-benzil-3-hidroksimetil-indazola sa 2-hidroksi-2etil-propionskom kiselinom

Rastvor 6 ml hloroforma i 6.8 ml metil etil ketona se u kapima, tokom oko 30 minuta, dodaje suspenziji 5.9 g l-benzil-3-hidroksimetil-indazola, dobijenog kao što je opisano gore, 12 g NaOH i 35 ml metil etil ketona. Po završetku dodavanja·, reakciona smeša se zagreva do refluksa. Nakon 60 minuta, reakciona smeša se hladi, dodaje se voda, pa se vodena faza odvaja i zakišeljava. Dobljeno ulje se ekstrahuje sa dietil etrom i rastvarač se uparava da bi dao ulje koje očvrščava i koje je prekristalisano iz heksan/etil acetata (1:1). Tako je dobijen etar l-benzil-3-hidroksimetil-indazola sa 2-hidroksi-2-etil-propionskom kiselinom (Jedinjenje I, R = CH^, R’ = ^2^5’

R' = H), t.t. 115-116°C.

Postupanjem kao što je opisano u Primeru 4, ali. koriščenjem 2- i 3-pentanona, 2- i 3-heksanona, 2-, 3- i 4-heptanona, 3-oktanona, 5-nonanona i 6-undekanona umesto metil etil ketona, dobijaju se jedinjenja formule (I) u kojima R, r’ i R’” imaju sledeča značenja:

R	=	CHg	R’	1	C3H7	R’	=	H
R	=	CoHc	R’	—	C_Hc	R’		H
		2 5			2 5
R		CH3	R’	=	C4H9	R'	=	H
R	=	CnHr	R’		C-H-,	R'	s	H
		2 5			3 7
R		CH_	R’		C.H,,	R'	ss	H
		3			5 11
R	s	C_Hr	R’	-	C.H.	R'	-	H
		2 5			4 9
R	=	C„R.,	R'	s	C„H„	R’	-	H
		3 7 .			3 7
R		C„Hc	R'	SS	CcH,,	R'	=	H
		2. 5			5 11
R	=	C.H„	R’	ss	C,H.	R'	.=	H
		4 9 .			4 9
R	=	C.H.,	R’	s	C.H,,	R'		H
		5 11 ·			5 11

Primer 5

Analgetičko dejstvo jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska -može· da se vrednuje pomoču testa sa vručom pločora i testa fenol hinonskog istezanja na miševima.

' . A. Vruča ploča

Analgetičko dejstvo je testirano prema metodu Woolfe-a i MacDonald-a (J., Pharmacol. Exp. Ther. 80, 300, 1944), Eddy-ja i saradnika (J. Pharmacol.

Exp. Ther. 98, 121, 1950) i Janssen-a i Jagenean-a (J. Pharm. Pharmacol.

9, 381, 1957), uz modifikacije.

1. Oprema za vruču ploču , kat.br. 7250 je od firme Ugo Basile (Cornerio Varese - Italija)

Aluminijumska ploča se električno zagreva kroz elemenat koji obezbeduje toplotu celoj površini za testiranje. Regulator temperature snima temperaturu ploče i kontroliše napon napajanja kako bi se ižbeglo pregrevanje. Potenciometer omogučava da se, unutar opsega.od 45-62°C,(± 0.2°C) podesi želj ena temperatura.

2. Indukovanje nelagodnosti · .

. Jedan miš se‘postavi na ploču zagrejanu na 55 ± 0.2°C. Kako bi se životinja zadržala na površini za testiranje, koristi se prozirni cilindar od perspeksa (pleksiglasa) prečnika 1.9 cm i višine 13 cm. Životinja po10 kazuje da joj je nelagodno na jedan od sledečih načina (Eddy 1 saradnici, J. Pharmacol. Exp. Ther. 98, 121, 1950):

- šutirajuči zadnjim nogama (S),

- plešučl po obimu cilindra (D), _ή

- okrečučl se 1 ližuči zadnje šape (L),

- dižuči jednu od zadnjih šapa i držeči je blizu tela (A); ova poslednja reakcija se obično pokazuje kada analgetičko dejstvo leka počinje da slabi,

- skačuči i pokušavajuči da iskoči iz cilindra (J).

3. Merenje vremena reakcije . ' ·

Vreme reakcije se meri pomoču ugradene elektronske štoperice sa podelom - ·. od 0.1 sec, koja se startuje nožnim prekidačem. Štoperica se startuje t

u trenutku kada se miš postavi na ploču i zaustavlja se kada životinja pokaže jednu od navedenih reakcija. Neposredno nakon reakcije, životinja se uklanja sa vruče ploče i vreme u sekundama se beleži u rubriku za vreme, dok se tip reakcije beleži u odgovarajuču rubriku pomoču simbola (S; D; L; A; J) (vidi odeljak 2).

4. Vremena merenja

- Osnovno merenje : dva merenja se vrše na 20 odnosno 10 minuta pre tretiranja. Srednja vrednost ova dva merenja predstavlja Normalno t

vreme reakcije (Janssen i Jagenean, J. Pharm. Pharmacol., 9, 381, 1957).

- Merenja nakon tretmana: vrše se na 10-20-30-40-50-60-90-120 minuta nakon tretmana.

- Dužina merenja: maksimalno vreme posmatrahja ne sme da prede 30 sekundi, kako bi se izbegle eventualne lezije na šapama životinja.

Nakon tog vremena, ukoliko ne dode do reakcije, životinja se uklanja sa ploče i vreme reakcije se beleži kao >30; u izračunavanju se koristi broj 30 (Eddy i Leimbach, J. Pharm. Exp. Ther. 107, 385, 1953).

/ -^lL—

5. Pozitivne reakcije

Ovaj parametar predstavlja krajnju tačku za izračunavanje Εϋ^θ i definiše se na sledeči način (Janssen i Jegenean, J. Pharm.Pharmacol., £, 381, 1957): reakcija se smatra pozitivnom kada je vreme reakcije bar jednom >30, ili kada je u najmanje 3 očitavanja reakciono vreme trostruko duže od normalnog vremena reakcije.

JI Γ

6. Eksperimentalne grupe i tretiranja

Formiraju se grupe od po dve životinje za svaki proizvod.i svaku dozu, do maksimalno 14 miševa. Tretiranje se uglavnom vrši intraperitonealnim ili potkožnim davanjem.

B. Test fenolhinonskog istezanja . ai' · j - <.

Test se vrši na miševima, prema metodu Henderson-a i Forsaith-a (J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237, 1959), uz modifikacijei

- Algogeno sredstvo (sredstvo za izazivanje bola - prev.): 0..08Z (20 mg/25 ml) fenilhinona (2-fenil-1,4-benzohinona) suspendovanog u ulju kukuruznih klica prema Loux-u, Smith-u i Salem-u (Arzneim, Forsch. 28, 1644, 1978). 7 > f. .

- Eksperimentalne grupe i davanje fenilhinona: formiraju se eksperimentalne grupe od po 4 miša (20-30 g), pri čemu se svaka životinja obeležava pikrinskom kiselinom (zasičeni rastvor u alkoholu). Sve životinje iz svake grupe ste intraperitonealno tretiraju fenilhinonom (10 ml/kg za svaku životinju težine iznad 25 g i ??? 0.25 ml za svaku životinju težine ispod 25 g), pri čemu su postavljene u prozirni plastični kavez (23.5 x 13.7 x 13.1 cm) i eksperimentator! ih posmatraju tokom 20 minuta nakon davanja fenilhinona.

Brojanje i vrednov_fanje istezanja: posmatrači registruju broj istezanja za svaku životinju pomoču brojača koji reaguje na pritiskanje dugmeta.

Istezanja se klasifikuju na sledeči način:

- potpuno istezanje = kontrakcija abdomena, periodično uvijanje trupa, istezanje zadnjih nogu;

- polovično istezanje = kontrakcija abdomena i nekoliko uvijanja trupa.

Svaka dva polovična istezanja se registruju kao jedno potpuno.

- Tretiranja: proizvodi se daju oralno (os) ili potkožno (sc) na 30 ili 20 minuta pre fenilhinona. Tri životinje iz svake grupe se tretiraju različitim proizvodima, a Četvrta se tretira samo nosačem.

Efekti jedinjenja iz Primera 3 i referentnih lekova na reakciju miševa u testovima sa vručom pločom i sa fenilhinonom, dati su u sledečoj Tablici.

- ?2 TABLICA

Proizvod i 1 1 1 1 1	Doza ] mg/kg j— 1 l 1 1 1	Fenil hinon	Vruča ploča
Broj miševa	Z Inhibicije istezanja	Broj miševa	Z porasta vremena latencije
1 1	1 25 os J	14	22		___
Jedinjenje] iz primera]	50 os J	24	23(1)	—	—
3 i	100 os ]	24	38(2)	—	' —
	400 os j	—	—	8	0
Acetil {	1 30 os {	11 ··	0
salicilna J kiselina j	60 os j 1	13	'25(1)	—	—
1	120 os ]	11	43(2)		— . .
1	240 os ] 1	13	56(2)	*· 8	0
1 1 1	I 0.5 sc ]'	9	52(2)	8	.42(1)
Morfin ]	1 sc J 1	10	89(2)	8	94(2)
Bendazac^ ] 1 1	100 os j	11	5	—
200 os j -1_	—	—	8	0

Statistička vrednost u poredenju na kontrolu (Študentov t-test i metod cepanja grafika): (1) p 0.05; (2) p 0.01 = nije testirano.

1¾

Claims (16)

1. PATENTNI ZAHTEVKI

   1. Spojina, označena s tem, da ima formulo:

   A—CH₂—O—CRR’—COOR’” (I) v kateri A predstavlja l-benzil-indazol-3-ilno jedro; sta lahko R in R’ enaka ali različna in predstavljata vodik ali C_{t 5}alkil; je R”’ vodik ali ostanek alifatskega nasičenega alkohola, ki ima od 1 do 4 ogljikove atome, in, kadar R”’ predstavlja vodik, njene soli s farmacevtsko sprejemljivimi bazami.
2. 2. Spojina s formulo (I) po zahtevku 1, označena s tem, da sta oba, R in R’ metil in je R”’ vodik.
3. 3. Postopek za pridobivanje spojine s formulo:

   A—CH₂—O—CRR’—COOR”’ (I) v kateri A predstavlja l-benzil-indazol-3-ilno jedro; sta lahko R in R’ enaka ali različna in predstavljata vodik ali Cj ₅alkil; je R”’ vodik ali ostanek alifatskega nasičenega alkohola, ki ima od 1 do 4 ogljikove atome; in, kadar R”’ predstavlja vodik, njenih soli s farmacevtsko sprejemljivimi bazami, označen s tem, da obsega reakcijo spojine s formulo:

   A—CH—Y (Ila) kjer je A kot je definirano zgoraj in je Y hidroksi, z alkalijsko kovino ali njenim ustreznim derivatom, da dobimo alkoholat s formulo:

   A—CH₂—OMe (Ilb) kjer je A kot je definirano zgoraj in je Me atom alkalijske kovine, nakar spojino s formulo (Ilb) reagiramo s spojino s formulo:

   X—CRR’—COOR” (lila) kjer sta R in R’ kot je definirano zgoraj, je X odhodna skupina, izbrana izmed halogenov in radikalov s formulo Z—SO₂—O—, kjer je Z aril ali alkil in R” predstavlja C₁₅alkil, da dobimo eter s formulo:

   A—CH — O—CRR’—COOR” (la) v kateri imajo A, R, R’ in R” pomene, kot so definirani zgoraj; ali da obsega reakcijo spojine s formulo:

   A—CH₂-X (Ilc) v kateri sta A in X kot je definirano zgoraj, z alkoholatom s formulo:

   MeO—CRR’—COOR” (Hib) kjer imajo R, R’, R” in Me pomen, kot je definiran zgoraj, da dobimo eter s formulo (la); ali da obsega reakcijo spojine s formulo (Ila) s ketonom in klorofomom v prisotnosti hidroksida alkalijske kovine, po enačbi:

   A—CH₂—Y + CHC1₃ + R—CO—R’-► A—Ctt,—O—CRR’—COOH (Ila) (I) kjer sta A in Y kot je definirano zgoraj in sta lahko R in R’ enaka ali različna in predstavljata Cj ₅alkil, nakar, po potrebi, hidroliziramo ester s formulo (la), da dobimo ustrezno kislino s formulo (I); in da, po potrebi, dobimo sol kisline s formulo (I) s farmacevtsko sprejemljivo bazo, ali ester navedene kisline s formulo (I) z nasičenim alifatskim alkoholom, ki ima od 1 do 4 ogljikove atome.
4. 4. Postopek po zahtevku 3, označen s tem, da fazo reakcije spojine s formulo (Ila) z alkalijsko kovino in nato spojine s formulo (Ilb) s spojino s formulo (lila) oziroma fazo reakcije spojine s formulo (Ilc) s spojino s formulo (Illb) izvedemo v prisotnosti ustreznega topila, pri temperaturi od sobne do temperature vrenja reakcijske zmesi, v obdobju 15 minut do 48 ur.
5. 5. Postopek po zahtevku 4, označen s tem, daje topilo aprotične narave.
6. 6. Postopek po zahtevku 4, označen s tem, da je topilo izbrano iz skupine, ki sestoji iz tetrahidrofurana, dimetilformamida, toluena in njihovih zmesi.

   Ί. Postopek po kateremkoli od zahtevkov 3 do 6, označen s tem, da dobimo alkoholate s formulama (Ilb) in (Illb) izhajajoč iz kovinskega natrija, kovinskega kalija ali natrijevega hidrida, v prisotnosti ustreznega topila, pri temperaturi od sobne do temperature vrenja reakcijske zmesi, v obdobju 15 minut do 48 ur.
7. 8. Postopek po zahtevku 7, označen s tem, da je topilo aprotične narave.
8. 9. Postopek po zahtevku 7, označen s tem, da je topilo izbrano iz skupine, ki sestoji iz tetrahidrofurana, dimetilformamida, toluena in njihovih zmesi.
9. 10. Postopek po kateremkoli od zahtevkov 3 do 9, označen s tem, da X predstavlja klor, brom ali skupino, Z—SO₂—O—, kjer Z predstavlja p-metilfenil, fenil ali metil.
10. 11. Postopek po zahtevku 3, označen s tem, da fazo reakcije spojine s formulo (Ila) s ketonom in klorofmom izvedemo pri temperaturi vrenja reakcijske zmesi, v obdobju od 30 minut do 12 ur.
11. 12. Postopek po kateremkoli od zahtevkov 3 do 11, označen s tem, da fazo hidrolize spojine s formulo (Ia) izvedemo v vodni ali vodno/alkoholni raztopini baze, pri temperaturi od sobne do temperature vrenja reakcijske zmesi, v obdobju od 1 do 48 ur.
12. 13. Farmacevtski pripravek, označen s tem, da vsebuje učinkovito količino spojine s formulo:

    A—CH₂—O—CRR’—COOR’” (I) v kateri A predstavlja l-benzil-indazol-3-ilno jedro; sta lahko R in R’ enaka ali različna in predstavljata vodik ali C₁₅alkil; je R’” vodik ali ostanek alifatskega nasičenega alkohola, ki ima od 1 do 4 ogljikove atome, ali, kadar je R’” vodik, njene soli s farmacevtsko sprejemljivo bazo; skupaj s farmacevtsko sprejemljivim ekscipientom.
13. 14. Intermediatna spojina, označena s tem, da ima formulo:

    A—CH₂—W (II) v kateri A predstavlja l-benzil-indazol-3-ilno jedro in je W OH, OMe, kjer je Me atom alkalijske kovine, ali odhodna skupina, izbrana izmed halogenov in radikalov s formulo Z—SO₂—O—, kjer je Z aril ali alkil.
14. 15. Intermediatna spojina po zahtevku 14, označena s tem, da odhodna skupina predstavlja kloro, bromo ali Z—SO₂—O—, kjer je Z metil, fenil ali p-metilfenil.
15. 16. Postopek za pridobivanje intermediatne spojine s formulo (II) po zahtevku 14 ali 15, označen s tem, da spojino s formulo (II), v kateri W predstavlja hidroksi, dobimo z redukcijo kisline s formulo:

    A—COOH (IV) v kateri je A kot je definirano zgoraj, ali njenega alifatskega estra, z redukcijskim sredstvom, izbranim izmed litijevega aluminijevega hidrida, natrijevega bis (2metoksietoksi)aluminijevega hidrida (70% v toluenu) ali kalcijevega tetra(izopropoksi)-alanata (70% v toluenu), v prisotnosti ustreznega topila, pri temperaturi od 0°C do temperature vrenja reakcijske zmesi, v obdobju od 30 minut do 12 ur.
16. 17. Postopek po zahtevku 16, označen s tem, da topilo izberemo iz skupine, ki vsebuje dietileter, tetrahidrofuran, toluen in njihove zmesi.