FI63396C - Foerfarande foer framstaellning av pao gallavsoendringen verkande /2-isopropyl-4-(2-tenoyl-5-metyl/-fenoxiaettiksyra - Google Patents

Description

Γ' t ! Ε3ΚΠ ΓΒ1 ««kuulutusjulicaisu J$BTa ® (11) UTLÄGCNINGSSKIUFT 00 0^0 C Patentti .»ySnne tty 10 C6 1933

Faaent meddelat (Si) Kv.ik?/mt.a.3 C O? D 333/22 SUOMI—FINLAND (21) Pututrihtkmui—f*K«nt«n»5fcwlng 761100 (22) Hakemtapihrl —AnaSknlnga^ 11.0^.78 ' * (23) Alkupttvt—GlMghutadig 11.0U.78 (41) Tullut luikituksi — Mhrlc effundlg 23.10.78

Patentti- Ja rekiaterfhalfltii· ... , , ,__ ,_ _ __t __, (44) Nlhtivikslpunon |s kuuifulkalmn pvm. —

Fatunt- och ragistaratyralaan AnsMan utiagd och utktkrMtm pubUcarud 28.02.83 (32)(33)(31) Pyr*««r ««»oikuut—«ugird prlorKuc 22. oU. 77

Englanti-England(GB) 16789/77 (71) Societe d'Etudes de Produits Chimiques, U, rue Theodule-Ribot, 75017 Paris, Ranska-Frankrike(FR) (72) Andr6 Esanu, Paris, Ranska-Frankrike(FR) . (TU) Leitzinger Oy (5U) Menetelmä sapeneritykseen vaikuttavan /2-isopropyyli-U-(2-tenoyyli-5--metyyli/-fenoksietikkahapon valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av p& gallavsöndringen verkande /2-isopropyl-U-(2-tenoyl-5-1 -metyl/-fenoxiattiksyra Tämän keksinnön kohteena on menetelmä sapeneritykseen vaikuttavan /2-isopropyyli-4-(2-tenoyyli-5-metyyli/-fenok8ietikkahaP°n valmis-tamiseksi, jonka kaava I on: H,C CH3 \ /

CH

hooc-ch2-o II s ch3

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että 2-isopropyyli-4-(a-tenoyyli)-5-metyylifenoli, jonka kaava on CH, CH,

CH II

-th-o ch3 2 63396 saatetaan reagoimaan etyylimonobromia setaatin kanssa, jonka kaava III on

Br-H2C-C00C2H5 III

re f luksoimallä ketoniliuottimessa ja sen jälkeen hydrolysoimalla näin saatu yhdiste.

Tämän uuden yhdisteen yleiskaava on ja sen molekyylipai- no on 318. Se on valkoinen kiteinen tuote, jonka sulamispiste on 147 - 148°C (Tottoli) ja joka on liukenematon veteen mutta liukenee etanoliin, kloroformiin, dimetyy lisulfoka id iin ja transkutanoliin.

Uusi yhdiste voidaan valmistaa tämän keksinnön mukaisesti saattamalla 2-isopropyyli-4-(α-tenoyyli)-5-metyylifenoli reagoimaan etyylimonobromiasetaatin kanssa refluksoimalla ketoniliottimessa. Keksinnön mukainen yhdiste voidaan saada saadusta etyyliesteristä suoraan hydrolysoimalla.

2-isopropyyli-4-(α-tenoyyli)-4-metyyli fenoli voidaan saada saattmalla tymoli reagoimaan tenoyylikloridin kanssa alumiiniklorid in läsnäollessa asetyleenitetrakloridissä.

Tämän yhdisteen terapeuttiset aktiivisuudet ovat erityisen mielenkiintoisia sapeneristyksen alalla. Sitä voidaan käyttää sellaisenaan per os tai liukenevina suoloinaan alkalimetallien kanssa laskimonsisäiseen antamiseen.

Toksisuuskokeissa saatiin tälle yhdisteelle per os LD 50-arvoiksi noin 0,8 g per kilo naarashiire llä ja 2,3 g/kg naarasroti11a. Natrium- ja kaliumsuolat ovat jonkin verran vähemmn toksisia.

Keksinnön mukaisella yhdisteellä ja natr iumdehydrokolaati 11a suoritetut sapeneritystä koskevat täydelliset farmakologiset vertailukokeet (rotilla) ovat osoittaneet, että tämän keksinnön mukaisella yhdisteellä on erittäin suotuisa aktiivisuus verta i luy hd isteeseen verrattuna.

63396 Käytetty tekniikka oli sama kuin, mitä on kuvattu julkaisussa J. Pharmacologie, Paris, 1971,. 2, 2, 175-182, anestetisoiduilla naarasrotiliä; tässä kokeessa määritettiin 1, 2, 3 ja 4 tuntia sen jälkeen, kun yhdistettä on annettu käsitellyille rotille per os, käsittelemättömiin rottiin verrattuna sappimäärän (A) prosentuaalinen muutos, sappivirtauksessa olevan proteiinin määrän prosentuaalinen muutos (B) ja kolesterolimäärän prosentuaalinen muutos (C).

Ensimmäinen 10 rottaa käsittävä erä anestet isoitiin ja nollahetkeksi määrättiin 15 minuuttia anestesian jälkeen; 1, 2, 3 ja 4 tunnin kuluttua mitattiin sapen määrät ja proteiinin ja kolesterolin määrät; saatuja keskimääräisiä lukuja pidettiin vertailupohjana.

Samanlaiset mittaukset suoritettiin neljällä erällä, joissa kussakin oli 6 rottaa, joloin erät oli käsitelty per os neljällä erilaisella annoksella keksinnön mukaista yhdistettä. Kaikissa tapauksissa laskettiin prosentuaalinen muutos käsittelemättömien eläinten vastaaviin arvoihin verrattuna.

Tämän jälkeen toimittiin samoin kolmella erällä, joissa oli kussakin 6 rottaa, jolloin erät oli käsitelty kolmella eri annoksella natr iumdehydrokolaattia. Molemmissa kokeissa saadut tulokäet on ilmoitettu seuraavassa taulukossa:

A

——Γ 63396

Ή I I

U + + I + + Λ Ή .1. ...... .1 ,.ι— — ι. . n I — Ρ ΙΟ ·Η C ro so so r- pm ro ρ

3 r-l «Η <Ν TT

P CQ + + + + l + i «4* .. - . .1 . - II. - - .. I ---

O tf H « Γ' SO (N

<H (N t*· < + + + + + + + ------p,--- n O ® I ' rr ι—ι ι—t a\ i U I + + + + <0 _ •H 1 2 3 " —————— P in

C PO Γ~ 10 SO tn » >H

3 (H ro in m iH

P CQ I + + + + + + ^--- 0 ro O O H r·» m

H rt Π ID P (N

< + + + + + + + m oo t-' m N N | +|| U + + + te ___ P 1/3 P «·

C (N o O °0 o O tN

3 m c" p pn ro P CQ + + + + + + + no_____________________ so io eri m id oo oo t m r-~ p p *r < + + + + + + +

Is tn h *r o

C_) Ή ro p p I

1 + I I + + P J" ———

P

C <n oo r~- ro rr o °o 3 m m o <Νΐησ> P l r-l OQ + + + + + + + —i m r~ -«r γί (N pn r~- PO r» 'a· •sr in to oo ρ < + + + + + + + tn o>

O m o O O OOO

C \ % % * % * % s

C tr pm m O m OOO

< g p cm in t~~ m o ^

P P

C 0) & C Oi 2 c <u e o

<U CC 3^-H

P Ρ Ρ φ POP

O tn tt J P M M P

3 .* .* o pfl m e-s <t> 3 3 03 fd g p_z χ: ρ 5 63396

Natriumdehydrokolaati1la käytettiin yhtenä annoksena yleisesti hyväksyttyä annosta 100 mg/kg ja yhtä pienempää ja yhtä suurempaa annosta.

Keksinnön mukaisella yhdisteellä käytettiin sopivina annoksina esikokeissa saatuja annoksia 25 ja 50 mg/kg sekä varmuuden vuoksi yhtä pienempää ja yhtä suurempaa annosta.

Keksinnön mukainen yhdiste ei aiheuta kolesterolin vapautumista suurella nopeudella; tämä on kuitenkin etu, kuten on osoitettu julkaisussa Feuillets de Biologie, 1977 - Voi. XVIII - n:o 97 -sivut 65 - 70.

Mitä taas tulee antamistapaan, niin oraalisessa tavassa suositellaan tabletteja ja gelatiinikapseleita; kukin yksikkö voi sisältää 0,05 - 0,25 g aktiivista ainesosaa happomuodossa; laskimonsisäisessä antamistavassa on suositeltu muoto yhdisteen jokin alkalimetalli-suola, jolloin annosmäärä on 0,25 - 0,50 g aktiivista ainesosaa per lääkepullo.

Annosmäärä ihmisille annettaessa on 0,0,5 - 0,25 g per diem oraalisessa antamistavassa ja 0,25 - 0,50 g per diem laskimonsisäisessä antamistavassa.

Keksintöä havainnollistetaan seuraavalla esimerkillä!

Esimerkki;

Yhden litran reaktioastiaan, joka on varustettu sekoitus-, lämmitys-ja jäähdytyslaitteilla, kaadettiin: 31,44 g (0,12 moolia) 2-isopropyyli 4-(α-tenoyyli)-5-metyyli feno lie 400 ml metyylietyy liketonia 33 ml etyylibromiasetaattia 24 g (0,19 moolia) kaliumkarbonaattia ja hieman kaliumjodidikiteitä.

Sen jälkeen seosta sekoitettiin ja refluksoitiin 4 tuntia. Tämän jälkeen se haihdutettiin kuiviin, uutettiin 400 mlrlla dietyyli-eetteriä, pestiin vedellä, haihdutettiin vielä kerran kuiviin 63396 i.

6 ja kiteytettiin uudelleen heksaanista.

Näin saatiin 38,4 g keksinnön mukaisen yhdisteen etyyliesteriä (saanto: 85 ft).

38,4 g (0,106 moolia) tätä esteriä, 22 g (0,55 moolia) puhdasta natriumhydroksidia ja 600 ml etanolia lisättiin 1 litran reaktio-astiaan, joka oli varustettu sekoitus- ja lämmityslaitteilla, ja sen jälkeen refluksoitiin 3 tuntia, haihdutettiin noin 400 ml:ksi, jäähdytetyin ja lisättiin sekoittaen 34 ml:aan etikkahappoa (10 ft ylimäärä).

30 minuutin sekoittamisen jälkeen seos suodatettiin ja sakka pestiin ja kiteytettiin uudelleen bentseenistä.

Näin saatiin 18,6 g (saanto: 85 ft) /2-isopropyy li-4-(2-tenoyyli)-5-metyyli/-fenoksietikkahappoa, jonka sp. = 147 - 148°C.

Vastaavia alkalimetallisuoloja saadaan haposta normaalilla tavalla.

*

Claims (1)

1. 63396 Patenttivaatimus Menetelmä sapeneritykseen vaikuttavan /2-isopr opyy li-4-(2-1 erwjyy- 1i-5-metyyli/-fenoksietikkahapon valmistamiseksi, jonka kaava I on: H C CH, \ / CH /\ 1' »I HOOC-CH- o—X )-c-^ y \ — / 1' s -\ 0 CH3 tunnettu siitä, että 2-isopropyyli-4-(α-tenoyyli)-5- metyylifenoli, jonka kaava on CH- CH3 \ / CH ho_A [l 1 I! -s π CHj saatetaan reagoimaan etyylimonobromiasetaatin kanssa, jonka kaava III on Br-H2C-C00C2H5 III re fluksoima1la ketoniliuottimessa ja sen jälkeen hydrolysoimalla näin 'saatu yhdiste.