JP2002527496A - 化学化合物 - Google Patents

化学化合物

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Abstract

(57)【要約】 新規な式（１）の化合物、ならびにそのエステル、塩、および生理学上機能的な誘導体が開示される。該化合物の製造方法および使用方法も開示される。これらの化合物の多くはＰＰＡＲαの選択的アクチベーターである。該化合物は肥満の治療に特に有用である。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の背景】発明の分野 本発明は化合物を活性化するある新規なＰＰＡＲα、それらの製造方法、該化
合物を含有する医薬組成物、および該化合物の治療薬としての使用に関する。
【０００２】背景技術 肥満は体脂肪の過剰な蓄積状態ということができ、主要な公衆衛生上の問題で
あると広く考えられている。肥満の治療には依然問題が残っている。
【０００３】 あるフィブラート系化合物がＷＯ９２／１０４６８に記載されている。かかる
化合物はアテローム性動脈硬化症の予防および治療に有用であるといわれている
。
【０００４】 ＰＣＴ公開ＷＯ９５／１８５３３では、ペルオキシソーム増殖剤により活性化
される受容体（「ＰＰＡＲ」）のアクチベーターおよびアンタゴニスト、ならび
にレチノイン酸受容体γのアクチベーターの同定方法が記載されている。この開
示には肥満の治療が述べられている。
【０００５】
【発明の概要】
要約すると、一つの態様において本発明は、下式（１）の化合物、ならびにそ
のエステル、塩、および生理学上機能的な誘導体を提供するものである。
【化１】 ［式中、ｍは０〜２０であり、Ｒ６は水素および下式からなる群から選択され、
【化２】 かつＲ８は下式からなる群から選択される
【化３】 ｛式中、ｙは０、１、または２であり、ａｌｋは各々独立に、水素または１〜６
個の炭素原子を含有するアルキル基であり、Ｒ基は各々独立に、水素、ハロゲン
、シアノ、−ＮＯ２、フェニル、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖もしくは分
枝鎖アルキルまたはフルオロアルキルであり、それは窒素、酸素または硫黄のよ
うなヘテロ原子を含有してもよいし、かつケトンまたはエステル、３〜７個の炭
素原子を含有するシクロアルキルのような官能基を含有してもよく、または隣接
する炭素原子と結合した２つのＲ基は、それらが結合している炭素原子とともに
、脂肪環族もしくは芳香環または多環構造系を形成していてもよく、そこで各々
示された環は水素ではないａｌｋ基もしくはＲ基をわずか３つしか持たない｝］
。 好ましくは式（１）の化合物はＰＰＡＲα活性化化合物である。
【０００６】 一般に式（１）の化合物はＰＰＡＲα活性化化合物であるため、ＰＰＡＲαに
より媒介される疾患、危険因子または病状、特に肥満および異常脂質血症の治療
に有用である。従って本発明のもう１つの態様では、ＰＰＡＲαにより媒介され
る疾患、危険因子または病状、特に肥満および異常脂質血症を治療する方法であ
って、その必要がある個体に治療上有効な量の式（１）のＰＰＡＲα活性化化合
物を投与することを含んでなる方法が提供される。本発明はＰＰＡＲαにより媒
介される疾患、危険因子または病状、特に肥満および異常脂質血症を治療する薬
剤を製造するための、式（１）のＰＰＡＲα活性化化合物の使用をさらに提供す
る。
【０００７】 本発明は治療に用いられる式（１）の化合物、および式（１）の化合物を含ん
でなる医薬組成物をさらに提供する。
【０００８】 本発明はまた、該化合物および本発明の医薬組成物の製造方法も提供する。
【０００９】 特に断りのない限り、本明細書においてアルキルという用語またはフルオロア
ルキルなどを含む用語は直鎖または分枝鎖のいずれかであってよい。例えば、３
−炭素アルキル基はｎ−プロピルまたはｉ−プロピルのいずれかであってよい。
【００１０】
【発明の具体的説明】 好ましくは式（１）の化合物はＰＰＡＲα活性化化合物である。さらに好まし
い化合物はＰＰＡＲα活性化化合物であることに加え、ＰＰＡＲαの選択的アク
チベーターであるものである。「ＰＰＡＲ活性化化合物」、または「ＰＰＡＲア
クチベーター」などは、実施例で示されるように、（下記トランスフェクション
アッセイにおいて）ヒトＰＰＡＲ（「ｈＰＰＡＲ」）αの５０％活性化を１０− ５ Ｍ以下の濃度で達成する化合物を意味する。「選択的」とは、実施例で示され
るように、
【数１】 の比が少なくとも１０であるようにＰＰＡＲγに優先してＰＰＡＲαを選択的に
活性化する化合物を意味する。この比が少なくとも１００であるような化合物が
最も好ましい。
【００１１】 好ましくは各Ｒ６および各Ｒ８は水素以外のＲ基がわずか２つしかなく、ａｌ
ｋ基がわずか２つしか持たない。最も好ましくは総てのａｌｋ基および総てのＲ
基が水素である。
【００１２】 特に好ましい化合物はｙが０であり、ｍが０〜６であり、かつ各ａｌｋおよび
各Ｒ基が水素であるものである。
【００１３】 式（１）の好適な化合物の例としては、 ２−（４−（２−（１−（４−ビフェニルエチル）−３−シクロヘキシルウレ
イド）エチル）フェニルチオ）−２−メチルプロピオン酸、 ２−（４−（２−（１−（２−（４−モルホリノフェニル）エチル）−３−シ
クロヘキシルウレイド）エチル）フェニルチオ）−２−メチルプロピオン酸、 ２−（４−（２−（１−（シクロヘキサンブチル）−３−シクロヘキシルウレ
イド）エチル）フェニルチオ）−２−メチルプロピオン酸、 ２−（４−（２−（１−ヘプチル−３−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレ
イド）エチル）フェニルチオ）−２−メチルプロピオン酸、 ２−（４−（２−（１−（２−クロロ−４−（２−トリフルオロメチルフェニ
ル）フェニルメチル）−３−（シクロヘキシル）ウレイド）エチル）フェニルチ
オ）−２−メチルプロピオン酸、 およびそのエステル、塩、ならびに生理学上機能的な誘導体である。
【００１４】 特に好ましい式（１）の化合物としては、 ２−（４−（２−（１−（４−ビフェニルエチル）−３−シクロヘキシルウレ
イド）エチル）フェニルチオ）−２−メチルプロピオン酸、 ２−（４−（２−（１−（２−（４−モルホリノフェニル）エチル）−３−シ
クロヘキシルウレイド）エチル）フェニルチオ）−２−メチルプロピオン酸、 ２−（４−（２−（１−（シクロヘキサンブチル）−３−シクロヘキシルウレ
イド）エチル）フェニルチオ）−２−メチルプロピオン酸 およびそのエステル、塩、ならびに生理学上機能的な誘導体である。
【００１５】 本発明の化合物は種々の方法により製造することができる。例えば、式（１）
の化合物は下式（２）、（３）および（４）の化合物を反応させて
【化４】 本発明の式（１）の化合物｛式中、Ｒ６、Ｒ８およびｍは上記の定義に同じ｝を
得ることにより製造することができる。また合成経路は下記実施例に例示してあ
る。
【００１６】 本発明の化合物はその医薬上許容される塩または溶媒和物の形で使用してもよ
い。式（１）の化合物の好ましい塩は生理学上許容されるものである。しかしな
がら生理学上許容されない塩も、本発明の化合物ならびにそれらの生理学上許容
される塩および生理学上機能的な誘導体の製造における中間体とし使用に関して
本発明の範囲内にある。
【００１７】 本明細書において「生理学上機能的な誘導体」とは、in vivoにおいて式（１
）の化合物またはその生理学上許容される塩のあるものに変換される化合物であ
る。
【００１８】 本発明の化合物の多くは１以上の立体中心を有している。本発明は光学的に豊
富な組成物ならびにラセミ混合物をはじめとする化合物の可能な立体異性体、互
変異性体および幾何異性体のあらゆるものを包含する。鏡像異性体として豊富な
組成物が望まれる場合、最終生成物の分割によるか、または異性体的に純粋な出
発材料または便宜な中間体のいずれかから立体特異的合成によって得ることがで
きる。最終生成物、中間体または出発材料の分割はいずれの好適な方法によって
行ってもよい。例えばStereochemistry of Carbon Compounds, by E. L. Eliel
(Mcgraw Hill, 1962) and Tables of Resolving Agents, by S. H. Wilen参照。
【００１９】 「治療」とは、一般に確立された疾患または症状の予防ならびに治療を包含す
る。さらに、治療に使用するために必要な本発明の化合物の量は治療される症状
の性質、ならびに患者の年齢および健康状態によって異なり、最終的には医師ま
たは獣医の判断によることが理解されよう。
【００２０】 ＰＰＡＲα、γおよびδはＰＰＡＲのサブタイプと認められている。ＰＰＡＲ
はＲＸＲとともに、ヘテロ二量体としてその標的遺伝子と結合することが分かっ
ている。本発明は肥満、異常脂質血症およびその他のＰＰＡＲαにより媒介され
る疾患、病状、または危険因子の治療に使用するＰＰＡＲα活性化化合物を提供
する。さらに詳しくは本発明はアルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、肥
満、炎症、癌、乾癬、膵臓炎、および様々な疾病危険因子の治療に有用なＰＰＡ
Ｒαアクチベーターを提供する。最も好ましくはＰＰＡＲαアクチベーターは選
択的である。疾病危険因子には異常脂質血症、トリグリセリド過剰血症、脂肪過
剰血症およびコレステロール過剰血症を包含する。例えばK. M. Anderson, et a
l., An Updated Coronary Risk Profile, AHA Medical/Scientific Statement S
cience Advisory, vol. 83, pp 356-362 (1991), W. P. Castilli, The Triglyc
eride Issue: A View From Farmingham, Am. Heart J., vol. 112, pp 432-437
(1986), M. Austin, Plasma Triglyceride and Coronary Heart Disease, Arte
riosclerosis and Thrombosis, vol. 11, pp 2-14 (1991), and J. J. Genest,
et al., Prevalence of Familial Lipoprotein Disorders in Patients With Pr
emature Coronary Artery Disease, vol. 85, pp 2025-2033 (1992)参照。ＰＰ
ＡＲαアゴニストは抗腫瘍活性を有することがすでに示されている。例えばSami
d et al., Biochem Pharmacol. (1996) 52, 659-667参照。ＰＰＡＲαアゴニス
トは抗炎症活性を有することがすでに示されている。例えばWahli et al., Natu
re (1996) 384, 39-43参照。ＰＰＡＲαアゴニストは抗アテローム性動脈硬化活
性を有することがすでに示されている。例えばStaels et al., Nature (1998) p
790参照。
【００２１】 認知される肥満の分類に関する臨床的かつ医生態学的尺度としては、身長（ｍ
）の二乗で割った体重（ｋｇ）と定義される体重指数（ＢＭＩ）がある。典型的
にはＢＭＩ２５〜３０では太りすぎ、＞３０で肥満とみなされる。本発明の治療
とは、一般にＢＭＩの約２９〜３１未満への低下をいう。しかしながら、いくぶ
ん体の肥満は連続したものであるため、肥満は分類することが本質的に難しく、
肥満の定義の区分点が必然的に任意であることを当業者であれば理解するであろ
う。しかしながら、一般的には本発明の治療は望ましくは肥満を防ぐか、または
ある程度まで緩和し、それによって患者の重大な健康状態の危険がもはやなくな
る。
【００２２】 所望の生物学的作用を達成するのに必要なＰＰＡＲαアクチベーターの量はも
ちろん多数の因子、例えば投与様式および受容者の正確な臨床状態によって異な
る。一般に、一日用量は０．０１ｍｇ〜１ｇ／ｋｇの範囲にあり、典型的には０
．１〜１００ｍｇ／ｋｇにある。静脈用量は、例えば０．００１ｍｇ〜０．１ｇ
／ｋｇの範囲にあり、典型的には０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇにある。これは便宜
には１分当たり０．１μｇ〜１ｍｇの注入として投与してもよい。この目的に好
適な注入液は、例えば１ｍｌ当たり０．０１μｇ〜０．１ｍｇを含有している。
単位投与形は、例えば０．０１μｇ〜１ｇのＰＰＡＲαアクチベーターを含有し
ている。従って注射用アンプルは、例えば０．０１μｇ〜０．１ｇを含有してお
り、錠剤またはカプセル剤のような経口投与可能な単位投与製剤は、例えば０．
１ｍｇ〜１ｇを含有している。
【００２３】 本発明の化合物は、それ自体化合物として、疾患または病状の治療に使用して
もよいが、好ましくは許容される担体とともに医薬製剤の形で提供される。担体
はもちろんその製剤の他の成分と適合するという意味で許容されなければならず
、受容者に有害であってはならない。担体は固体または液体、もしくはその双方
であってよく、好ましくはアクチベーターとともに単位用量製剤、例えばアクチ
ベーター０．０５重量％〜９５重量％を含有する錠剤として処方される。
【００２４】 製剤としては経口、直腸、局所、口内（例えば、舌下）および非経口（例えば
、皮下、筋肉内、皮内または静脈内）投与に好適なものが挙げられる。
【００２５】 経口投与に好適な製剤としては、カプセル剤、カシェ剤、トローチ剤または錠
剤のような個別単位で提供され、各々には所定量のＰＰＡＲαアクチベーターを
、粉末または顆粒として；液剤または水性もしくは非水性液中の懸濁液として；
または水中油または油中水エマルションとして、含有している。一般に製剤は有
効なＰＰＡＲαアクチベーターを液体または微粉固体担体、もしくはその双方と
均質かつ緊密に混合し、要すれば後に製品に成形することで調製してもよい。例
えば錠剤はＰＰＡＲαアクチベーターの粉末または顆粒を、所望により１種以上
の副成分とともに圧縮または成形することにより調製してもよい。圧縮錠剤は適
当な機械で、粉末または顆粒のような流動形態の化合物を、所望により結合剤、
滑沢剤、不活性希釈剤および／または界面活性／分散剤と混合して圧縮すること
により調製する。成形錠剤は適当な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化
合物を成形することにより調製する。
【００２６】 口内（舌下）投与に好適な製剤としては、香味基剤（通常スクロースおよびア
ラビアゴムもしくはトラガカントゴム）中にＰＰＡＲαアクチベーターを含んで
なるトローチ剤、およびゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラ
ビアゴムなどの不活性基剤中にアクチベーターを含んでなる香錠が挙げられる。
【００２７】 非経口投与に好適な本発明の製剤としては、便宜にはＰＰＡＲαアクチベータ
ーの滅菌水性製剤、好ましくは意図した受容者の血液と等張なものが挙げられる
。投与は皮下、筋肉内または皮内注射によってもなされるが、これらの製剤は静
脈内投与されることが好ましい。便宜には、かかる製剤をアクチベーターを水と
混合し、得られた溶液を滅菌し、血液と等張にすることで調製してもよい。一般
に、注射可能な本発明の組成物は０．１〜５重量％のアクチベーターを含有して
いる。
【００２８】 直腸投与に好適な製剤は、好ましくは単位用量坐剤として提供される。これら
はＰＰＡＲαアクチベーターを１種以上の通常の固体担体、例えばココアバター
と混合し、次いで得られた混合物を成形することで調製してもよい。
【００２９】 皮膚への局所塗布に好適な製剤としては、好ましくは軟膏、クリーム剤、ロー
ション剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアゾル剤、または油剤の形を取
る。用いてよい担体としては、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、
アルコール、およびその２種以上の組合せが挙げられる。一般に、ＰＰＡＲαア
クチベーターは組成物の０．１〜１５重量％の濃度、例えば０．５〜２重量％で
含有される。
【００３０】
【実施例】試験 以下の例は本発明を例示するものであり、本発明を限定するものではない。以
下の本発明の例は各々、１０−５Ｍ以下の濃度でｈＰＰＡＲαの５０％活性化を
示したので、ｈＰＰＡＲαのアクチベーターである。以下の例で示されるものな
どの標準固相合成法を用いて極めて多様な式（１）の化合物を調製することが可
能である。調製した化合物は後に下記トランスフェクションアッセイを用いて容
易に活性および選択性についてスクリーニングすることができる。これらの手法
を用いることにより、式（１）の化合物のいずれがＰＰＡＲαアクチベーターで
あり、式（１）の化合物のいずれが選択的ＰＰＡＲαアクチベーターであるかを
容易に決定することができる。さらに、極めて有効な下記結合アッセイを用いて
大量の化合物を迅速に予備スクリーニングでき、結合することがわかった化合物
を次ぎに活性および選択性についてスクリーニングすることができる。
【００３１】中間体１ ｔ−ブチル２−（４−ブロモフェニルチオ）−２−メチルプロピオネート エタノール（１０００ｍＬ）中、４−ブロモチオフェノール（１００ｇ；０．
５３モル）および水酸化カリウム（２９．５ｇ；０．５３モル）の混合物を、総
ての物質が溶けるまで攪拌した。ｔ−ブチル２−ブロモイソブチレート（１１７
．６ｇ；０．５３モル）を、温度を５５℃以下に保ちながら３０分間滴下した。
得られた混合物を１時間還流加熱し、次いで２３℃まで冷ました。沈殿（ＫＢｒ
）を濾別して溶媒を蒸発させた。残渣を水（１０００ｍＬ）と塩化メチレン（５
００ｍＬ）とで分液して有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ
て白色の固体を得た 。ヘキサンから結晶化して白色の固体を得た（１１９．８
５ｇ；６８％）。1 H-NMR (CDCl3) δ 7.41 (d, 2H, J=7.5 Hz), 7.35 (d, 2H, J=7.5 Hz), 1.40 (
s, 15H)。
【００３２】中間体２ ｔ−ブチル２−（４−（２−フタルイミドエテニル）フェニルチオ）−２−メチ
ルプロピオネート 封管内の中間体１（５０ｇ；１５０ミリモル）、Ｎ−ビニルフタルイミド（２
７．２ｇ；１５７ミリモル）、酢酸パラジウム（１．６８ｇ；７．５ミリモル）
、トリ−Ｏ−トリルホスフィン（３．０７ｇ；１５ミリモル）、およびトリエチ
ルアミン（４２ｍＬ）の混合物を、総ての固体が溶けるまでゆっくり加熱し、次
いで１１０℃で１５時間加熱した。溶媒を蒸発させて残渣を２Ｎ ＨＣｌ（３０
０ｍＬ）と酢酸エチル（３００ｍＬ）とで分液してセライトで濾過した。有機層
を分離して水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合した有機層をブライ
ン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をＥｔ
ＯＡｃ−ヘキサン−ＣＨ２Ｃｌ２を溶出剤として用いるクロマトグラフィーによ
り精製して黄色の固体を得た（４３．１４ｇ；６８％）。1 H-NMR (CDCl3) δ 7.90 (dd, 2H, J=3.3 Hz, J'=5.4 Hz), 7.76 (dd, 2H, J=3.
3 Hz, J'=5 Hz), 7.64 (d, 1H, J=15.3 Hz), 7.48 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.41 (d
, 2H, J=8.4 Hz), 7.37 (d, 1H, J=15.3 Hz), 1.45 (s, 6H), 1.43 (s, 9H)。
【００３３】中間体３ ｔ−ブチル２−（４−（２−フタルイミドエチル）フェニルチオ）−２−メチル
プロピオネート ＴＨＦ（６００ｍＬ）中、中間体２（４３．１ｇ；１００ミリモル）溶液を、
エタノール（１００ｍＬ）中、ウィルキンソン触媒（Wilkinson's Catalyst）（
トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムクロリド）（５ｇ）の懸濁液に加え
、この混合物を水素雰囲気下（２０ｐｓｉ）で５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ
て残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン−ＣＨ２Ｃｌ２を溶出剤として用いるクロマトグ
ラフィーにより精製して淡褐色の固体を得た（３７ｇ）。1 H-NMR (CDCl3) δ 7.82 (dd, 2H, J=3.4 Hz, J'=5.6 Hz), 7.70 (dd, 2H, J=3.
4 Hz, J'=5.6 Hz), 7.41 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.20 (d, 2H, J=8.0 Hz), 3.91 (
t, 2H, J=7.8 Hz), 2.98 (t, 2H, J=7.8 Hz), 1.40 (s, 9H), 1.39 (s, 6H)。
【００３４】中間体４ ｔ−ブチル２−（４−（２−アミノエチル）フェニルチオ）−２−メチルプロピ
オネート エタノール（５００ｍＬ）中、中間体３（２９．３ｇ；６９ミリモル）溶液を
、ヒドラジン水和物（２０ｇ；３５０ミリモル）で処理し、得られた混合物を１
時間還流加熱し、２３℃で１５時間放置した。得られた固体を濾別し、溶媒を蒸
発させ、残渣を１Ｎ ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）とエーテル（１３００ｍＬ）とで
分液した。有機層を分離し１Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）およびブラインで洗浄
し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて油状物質を得た（１９．９ｇ；９７％
）。1 H-NMR (CDCl3) δ 7.42 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.14 (d, 2H, J=8.0 Hz), 2.98 (
br, 2H), 2.78 (t, 2H, J=7.0 Hz), 2.51 (br, 2H), 1.41 (s, 15H)。
【００３５】中間体５ ｔ−ブチル２−（４−（２−（フルオレン−９−イルメチルオキシカルボニルア
ミノエチル）フェニルチオ）−２−メチルプロピオネート ジオキサン（１００ｍＬ）中、中間体４（３７．９ｇ；１３０ミリモル）溶液
を、水（２００ｍＬ）中、炭酸ナトリウム（１３．６ｇ；１３０ミリモル）溶液
で処理し、続いてジオキサン（１００ｍＬ）中、Ｆｍｏｃ−ＯＳｕ（４３．３ｇ
；１３０ミリモル）のスラリーで処理してこの混合物を２３℃で５時間攪拌した
。有機溶媒を蒸発させて残渣を１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。有機物質をＣＨ２Ｃ
ｌ２（２００ｍＬ２回）で抽出して、合した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、
蒸発させた。残渣を１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、次いで２０％ＥｔＯＡｃ−ヘ
キサンを溶出剤として用いるクロマトグラフィーにより精製してゴム質を得た（
４９．３ｇ；７４％）。1 H-NMR (CDCl3) δ 7.77 (d, 2H, J=7.6 Hz), 7.57 (d, 2H, J=7.6 Hz), 7.44 (
d, 2H, J=8.0 Hz), 7.31 (t, 2H, J=7.2 Hz), 7.13 (d, 2H, J=8.0 Hz), 4.77 (
m, 1H), 4.42 (d, 2H, J=6.8 Hz), 4.21 (t, 1H, J=6.8 Hz), 3.44 (q, 2H, J=6
.4 Hz), 2.81 (t, 2H, J=6.8 Hz), 1.44 (s, 6H), 1.42 (s, 9H)。
【００３６】中間体６ ２−（４−（２−（フルオレン−９−イルメチルオキシカルボニルアミノ）エチ
ル）フェニルチオ）−２−メチルプロピオン酸 ＴＦＡ（１３５ｍＬ）中、中間体５（２７．１ｇ；５２ミリモル）溶液および
ＣＨ２Ｃｌ２（１３５ｍＬ）を２３℃で５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣
をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶かし、水（１５０ｍＬ３回）とブライン（１
００ｍＬを２回）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて低融点固体を
得た（２２．９ｇ；９５％）。１ H-NMR(CDCl３；回転異性体によって不明瞭） δ 9.25 (br, 1H), 7.76 (d, 2H
, J=7.2 Hz), 7.56 (d, 2H, J=7.2 Hz), 7.46 (d, 2H, J=7.6 Hz), 7.39 (t, 2H
, J=7.2 Hz), 7.30 (t, 2H, J=7.2 Hz), 7.13 (d, 2H, J=7.6 Hz), 4.88 (br, 0
.6H), 4.54 (br, 0.4H), 4.40 (d, 1.2H, J=6.8 Hz), 4.19 (t, 0.8H, J=6.8 Hz
), 3.43 (q. 1.2H, J=6.4 Hz), 3.17 (br, 0.8H), 2.80 (t, 1.2H, J=7.2 Hz),
2.53 (br, 0.8 Hz), 1.50 (s, 6H),分析値：C, 68.97; H, 6.04; N, 2.95。 C２ ７ H２７NO４So0.5H２O 理論値：C, 68.91; H, 6.00; N, 2.98%
【００３７】中間体７ ＳＡＳＲＩＮ（商標）樹脂に装填した中間体６ ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中、中間体６（９．６６ｇ；２０．９３ミリモル）
、４−ジメチルアミノピリジン（２５６ｍｇ；２．０９３ミリモル）およびジイ
ソプロピルカルボジイミド（２．６３５ｇ；２０．８８ミリモル）溶液を２３℃
で１０分間攪拌した。ＳＡＳＲＩＮ（商標）樹脂（４．７ｇ；０．８９ミリモル
／ｇ；４．１８６ミリモル）を加えて得られた溶液を２３℃で１．５時間攪拌し
た。樹脂を濾過してＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し（１００ｍＬ３回）、次いでＣＨ２Ｃ
ｌ２（４０ｍＬ）中に懸濁してジイソプロピルエチルアミン（７ｍＬ）および無
水イソ吉草酸（４ｍＬ）で処理した。２３℃で１時間攪拌した後、樹脂を濾過し
てＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ３回）、ＤＭＦ（７５ｍＬ３回）、ＭｅＯＨ（７５ｍ
Ｌ３回）、次いでＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ３回）で洗浄して真空乾燥した。樹脂
の装填量はＦＭＯＣ分析基準により決定した（０．３〜０．４３ミリモル／ｇ）
。
【００３８】中間体８ ｔ−ブチルＮ−（シクロヘキシルブタノイル）−２−（４−（２−アミノエチル
）フェニルチオ）−２−メチルプロピオネート ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中、中間体４（７７ｇ；２６０．６ミリモル）お
よびシクロヘキサンブタノン酸（６６．５５ｇ；３９０．９ミリモル）溶液を、
ＨＯＢＴｏＨ２Ｏ（２０ｇ；１３０．７ミリモル）およびジイソプロピルカルボ
ジイミド（１１２．６ｇ；５２１．２ミリモル）で処理し、得られた溶液を２３
℃で１５時間攪拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、１Ｎ ＨＣｌおよびブラ
インで洗浄し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を２０％Ｅ
ｔＯＡｃ−ヘキサンを溶出剤として用いるクロマトグラフィーにより精製して白
色の固体を得た（１００．７ｇ；８６％）。1 H-NMR (CDCl3) δ 7.42 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.13 (d, 2H, J=8.0 Hz), 5.87 (
br s, 1H), 3.49 (q, 2H, J=6.8 Hz), 2.81 (t, 2H, J=7.2 Hz), 2.12 (t, 2H,
J=7.6 Hz), 1.73-1.52 (m, 7H), 1.41 (s, 15H), 1.26-1.07 (m, 6H), 0.84 (m,
2H)。
【００３９】中間体９ ｔ−ブチル２−（４−（２−（シクロヘキシルブチルアミノ）エチル）フェニル
チオ）−２−メチルプロピオネート ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、中間体８（５ｇ；５．９２ミリモル）溶液を、ＴＨＦ
中ボラン１Ｍ溶液（４０ｍＬ；４０ミリモル）で処理し、混合物を２３℃で１５
時間置いた。過剰なボランをｎ−ブタノール（２０ｍＬ）を注意深く加えて破壊
し、得られた溶液を２時間還流加熱した。溶媒を蒸発させて残渣をＥｔＯＡｃを
、次いで１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃを溶出剤として用いるクロマトグラフィー
により精製して油状物質を得た（３．７８ｇ；６６％）。1 H-NMR (CDCl3) δ 7.41 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.14 (d, 2H, J=8.0 Hz), 2.84 (
m, 4H), 2.61 (t, 2H, J=7.2 Hz), 2.05 (br, 1H), 1.65 (m, 6H), 1.41 (s, 15
H), 1.33-1.07 (m, 6H), 0.82 (m, 2H)。
【００４０】中間体１０ ｔ−ブチル２−（４−（２−（シクロヘキサンブチル）−３−シクロヘキシルウ
レイド）エチル）フェニルチオ）−２−メチルプロピオネート ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中、中間体９（５ｇ；１１．５ミリモル）およびシ
クロヘキシルイソシアネート（１．７３ｇ；１３．８ミリモル）溶液を、２３℃
で１８時間放置した。溶媒を蒸発させて残渣を１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを溶
出剤として用いるクロマトグラフィーにより精製して白色の固体を得た（５．３
ｇ；８３％）。1 H-NMR (CDCl3) δ 7.42 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.15 (d, 2H, J=8.1 Hz), 4.01 (
d, 1H, J=7.8 Hz), 3.61 (m, 1H), 3.39 (t, 2H, J=7.5 Hz), 3.03 (t, 2H, J=7
.5 Hz), 2.83 (t, 2H, J=7.5 Hz), 1.90 (m, 2H), 1.74-1.52 (m, 8H), 1.42 (s
, 15H), 1.50-0.96 (m, 15H), 0.85 (m, 2H)。
【００４１】例１ ２−（４−（２−（１−シクロヘキサンブチル）−３−シクロヘキシルウレイド
）エチル）フェニルチオ）−２−メチルプロピオン酸 ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中、中間体９（５ｇ；８．９６ミリモル）溶液およ
びＴＦＡ（４０ｍＬ）を、２３℃で４時間放置した。溶媒を蒸発させて半固体を
得、これを５〜２０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２を溶出剤として用いるクロマトグ
ラフィーにより精製して白色の固体を得た（３．７ｇ；８２％）。1 H-NMR (CDCl3) δ 9.05 (br, 1H), 7.44 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.15 (d, 2H, J=
8.0 Hz), 4.28 (br, 1H), 3.63 (br s, 1H), 3.41 (t, 2H, J=7.4 Hz), 3.01 (t
, 2H, J=7.6 Hz), 2.83 (t, 2H, J=7.2 Hz), 1.89 (m, 2H), 1.72-1.52 (m, 8H)
, 1.42 (s, 6H), 1.52-0.95 (m, 15H), 0.85 (m, 2H)。
【００４２】 以下の例は例１の製造に関して概略を示した手順を用いて製造した。例２ ２−（４−（２−（１−（４−ビフェニルエチル）−３−シクロヘキシル
ウレイド）エチル）フェニルチオ）−２−メチルプロピオン酸 一般法 ２−（４−（２−（置換ウレイド）エチル）フェニルチオ）−２−メチルプロピ
オン酸の製造の一般的な固相合成法 中間体７（０．４３ミリモル／ｇ）４０ｍｇをＤＭＦ中２０％ピペリジン１ｍ
Ｌに３０分間懸濁した。溶液を排出し、樹脂をＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ
、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、およびＤＭＦで洗浄した。カルボン酸（ＤＭＦ中１Ｍ
、０．１７ｍＬ）、ＨＯＢＴ（ＤＭＦ中１Ｍ、０．１７ｍＬ）、およびＤＩＣ（
ＤＭＦ中１Ｍ、０．１７ｍＬ）を加えた。懸濁液を混ぜ、次いで室温で２時間置
いた。溶液を排出して樹脂をＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、
およびＴＨＦで洗浄した。ＢＨ３ｏＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．５２ｍＬ）溶液
を加えた。懸濁液を混ぜ、次いで室温で１８時間置いた。溶液を排出して樹脂を
ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、およびＤＭＦで洗浄
した。イソシアネート（ＤＭＦ中１Ｍ、０．５２ｍＬ）溶液を加えた。懸濁液を
混ぜ、次に室温で１８時間置いた。溶液を排出して樹脂をＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２ 、ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、およびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。得られた
樹脂をＣＨ２Ｃｌ２中、１０％ＴＦＡ１ｍＬに３０分間懸濁した。溶液を濾過し
て濾液を蒸発させて２−（４−（２−（置換ウレイド）エチル）フェニルチオ）
−２−メチルプロピオン酸を得た。
【００４３】一般法 を用い、中間体７から以下の例を合成した。例３ ２−（４−（２−（１−（２−クロロ−４−（２−トリフルオロメチルフ
ェニル）フェニルメチル）−３−（シクロヘキシル）ウレイド）エチル）フェニ
ルチオ）−２−メチルプロピオン酸 中間体１１ ２−（４−（２−（フェニルメチルオキシカルボニルアミノ）エチル）フェノキ
シ）−２−メチルブタノン酸 ２−ブタノン（１７ｍＬ）中、４−（２−（フェニルメチルオキシカルボニル
アミノ）エチル）フェノール（５．７４ｇ；２１．１６ミリモル）溶液およびク
ロロホルム（６ｇ）を、水酸化ナトリウム（９．０ｇ；２２５ミリモル）および
２−ブタノン（６７ｍＬ）の混合物に、反応温度を３０度以下に保ちながら滴下
した。混合物を３０℃で４時間攪拌させた。エーテル（１００ｍＬ）を加えて得
られた固体を濾過して回収し、エーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。固体を水（
７０ｍＬ）に溶かし、残りのエーテルは蒸発除去した。１Ｎ塩酸を加えてｐＨを
１に調節し、得られた油状物質をジクロロメタン（５０ｍＬ３回）で抽出した。
合した抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて黄色の油状物質を得た（３
．８２ｇ；４９％）。1 H-NMR (CDCl3) δ 7.26 (s, 5H), 7.09 (d, 2H, J=7.9 Hz), 6.88 (d, 2H, J=8
.4 Hz), 5.09 (s, 2H), 4.75 (br s, 1H), 3.42-3.44 (m, 2H), 2.75 (t, 2H, J
=6.7 Hz), 1.92-2.00 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.04 (t, 3H, J=2.6 Hz)。 質量
分析 ES−, m/e (M+H)＋=372
【００４４】中間体１２ メチル２−（４−（２−（フェニルメチルオキシカルボニルアミノ）エチル）フ
ェノキシ）−２−メチルブチレート ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中、中間体１１（２．０ｇ；５．３８ミリ
モル）溶液を炭酸カリウム（２．２３ｇ；１６．１４ミリモル）およびヨウ化メ
チル（１．５４ｇ；１０．７６ミリモル）で処理し、得られた混合物を２３℃で
２時間攪拌した。混合物を濾過し、回収した固体を酢酸エチル（７０ｍＬ）で洗
浄した。濾液をブライン（５０ｍＬを４回）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）
、蒸発させた。残渣をヘキサン、次いで３３％酢酸エチル−ヘキサンを溶出剤と
して用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して無色の油状物質を得た
（１．２７ｇ：６１％）。1 H-NMR (DMSO-d6) δ 7.31 (m, 5H), 7.06 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.68 (d, 2H, J
=8.4 Hz), 4.98 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 2.62 (t, 2H, J=7.1 H
z), 1.86 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 0.86 (t, 3H, J=7.3 Hz)。 質量分析 ES＋,
m/e (M+Na)＋=408
【００４５】中間体１３ メチル２−（４−（２−アミノエチル）フェノキシ）−２−メチル酪酸酢酸塩 メタノール（５０ｍＬ）中、中間体１２（１．２７ｇ；３．２９ミリモル）お
よび酢酸（０．４ｇ）を、１０％パラジウムカーボンで処理し、水素雰囲気下（
５０ｐｓｉ）で２時間振盪した。触媒をセライトで濾過して溶媒を蒸発させ、 定量的収量の黄色の油状物質を得た（１．０４ｇ）。1 H-NMR (CDCl3) δ 7.06 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.77 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.70 (
br s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.02 (br s, 2H), 2.82 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.
92 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 0.96 (t, 3H, J=7.4 Hz)。 質量分析 ES＋, m/e (
M+H)＋=252
【００４６】中間体１４ メチル２−（４−（２−（２，４−ジニトロフェニルスルホニルアミノ)エチル
）フェノキシ）−２−メチルブチレート ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中、中間体１３（２ｇ；６．４２ミリモル）溶液を
飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理し、有機層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（
５０ｍＬ５回）で抽出し、合した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて
黄色の油状物質として遊離塩基を得た（１．６１ｇ；１００％）。これをＣＨ２ Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶かし、ピリジン（０．４５ｇ；５．６１ミリモル）およ
び２，４−ジニトロフェニルスルホニルクロリド（１．５ｇ；５．６１ミリモル
）で処理し、この混合物を２３℃で３時間攪拌した。水（６０ｍＬ）を加えて有
機層を分離し、水（４０ｍＬを３回）および飽和重炭酸ナトリウム（４０ｍＬ）
で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、残渣を１５〜２０％
ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを溶出剤として用いるクロマトグラフィーにより精製して
淡黄色の固体を得た（１．３８ｇ；５１％）。1 H-NMR (CDCl3) δ 8.63 (d, 1H, J=2.3 Hz), 8.49 (dd. 1H, J=8.4 Hz, J'=2.3
Hz), 8.07 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.89 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.54 (d, 2H, J=8.4
Hz), 5.34 (t, 1H, J=5.3 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.48 (q. 2H, J=8.3 Hz), 2.75
(t, 2H, J=6.6 Hz), 1.92 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 0.93 (t, 3H, J=7.5 Hz)。
【００４７】中間体１５ メチル２−（４−（２−（（２，４−ジニトロフェニルスルホニル）（ヘプト−
２−エン−１−イル）アミノ）エチル）フェノキシ）−２−メチルブチレート ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、中間体１４（３１５ｍｇ；０．６５４ミリモル）溶液
をトリフェニルホスフィン（３４３ｍｇ；１．３０８ミリモル）、ヘプト−２−
エン−１−オール（１５０ｍｇ；１．３０８ミリモル）、およびジエチルアゾジ
カルボキシレート（２２８ｍｇ；１．３０８ミリモル）で処理し、この混合物を
２３℃で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を１０〜１５％ＥｔＯＡｃ−ヘ
キサンを溶出剤として用いるクロマトグラフィーにより精製して半固体を得た（
４００ｍｇ；＞１００％）。ＴＬＣおよびＮＭＲは所望の化合物が１，２−（ジ
エトキシカルボニル）ヒドラジンとともに存在することを示す。
【００４８】中間体１６ メチル２−（４−（２−（ヘプト−２−エン−１−イルアミノ）エチル）フェノ
キシ）−２−メチルブタノエート ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中、中間体１５（４００ｍｇ；０．６５４ミリモル）
溶液をトリエチルアミン（１３２ｍｇ；１．３０８ミリモル）、およびメルカプ
ト酢酸（７８ｍｇ；０．８５ミリモル）で処理し、この混合物を２３℃で１時間
攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈して、水（２０ｍＬを３回）
および重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ４）、蒸発させて残渣を１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、次いで５０％Ｅｔ
ＯＡｃ−ヘキサン、次いでＭｅＯＨを溶出剤として用いるクロマトグラフィーに
より精製して油状物質を得た（１７７ｍｇ；中間体２４から７８％）。1 H-NMR (CDCl3) δ 7.06 (d, 2H, J=7.5 Hz), 6.75 (d, 2H, J=7.5 Hz), 5.59 (
m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.30 (d, 2H, J=6.3 Hz), 2.87 (m, 4H), 1.96 (m, 4H)
, 1.47 (s, 3H), 1.28 (m, 5H), 0.96 (t, 3H, J=7.6 Hz), 0.86 (t, 3H, J=6.9
Hz)。
【００４９】中間体１７ メチル２−（４−（２−（１−ヘプト−２−エニル−３−（２，４−ジフルオロ
フェニル）ウレイド）エチル）フェノキシ）−２−酪酸メチル 塩化メチレン（５ｍＬ）中、中間体１６（１５７ｍｇ；０．４５２ミリモル）
溶液を２，４−ジフルオロフェニルイソシアネート（１４０ｍｇ；０．９０４ミ
リモル）で処理し、この混合物を２３℃で１８時間放置した。溶媒を蒸発させて
残渣を１０％酢酸エチル−ヘキサン、次いで１５％酢酸エチル−ヘキサンを溶出
剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して黄色の半固体を得
た（２１２ｍｇ；９３％）（カラムで同時に溶出するビス−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）ウレアが混入）。1 H-NMR (CDCl3) δ 8.85 (br s, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.09 (d, 2H, J=8.4 Hz),
6.77-6.90 (m, 4H), 5.70 (m, 1H), 5.36 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.54 (t, 2
H, J=7.3 Hz), 2.84 (t, 2H, J=7.1 Hz), 1.55 (br s, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.2
5-1.35 (m, 5H), 0.96 (t, 3H, J=7.3 Hz), 0.88 (t, 3H, J=7.4 Hz)。 質量分
析 Cl/AP+, m/e (M+H)+=503
【００５０】放射性リガンド前駆体 ２−（４−（２−（１−ヘプト−２−エニル−３−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）ウレイド）エチル）フェノキシ）−２−メチルブタノン酸 メタノール（１５ｍＬ）中、中間体１７（３７０ｍｇ；０．７３６ミリモル）
溶液を１Ｎ ＮａＯＨ（７．５ｍＬ）で処理し、この混合物を還流で２時間加熱
した。混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化して酢酸エチル（２５ｍＬ３回）で抽出し
た。合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。
残渣を２０％酢酸エチル−ヘキサン、次いで酢酸エチルを溶出剤として用いるシ
リカゲルクロマトグラフィーにより精製して黄褐色の油状物質を得た（２８０ｍ
ｇ；７８％）。1 H-NMR (CDCl3) δ 7.95-8.09 (m, 1H), 7.14 (d, 2H, J=7.1 Hz), 6.90 (d, 2H
, J=7.4 Hz), 6.81 (d, 2H, J=5.2 Hz), 5.66 (m, 1H), 5.37 (m, 1H), 3.56 (t
, 2H, J=7.4 Hz), 2.87 (t, 2H, J=7.4 Hz), 2.00 (m, 4H), 1.44 (s, 3H), 1.2
7 (m, 6H), 1.03 (t, 3H, J=7.3 Hz), 0.88 (t, 3H, J=7.3 Hz)。 質量分析 ES ＋ , m/e (M+H)＋=489
【００５１】放射性リガンド ２−（４−（２−（２，３−ジトリチオ−１−ヘプチル−３−（２，４−ジフル
オロフェニル）ウレイド）エチル）フェノキシ）−２−メチルブタノン酸 無水ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中、放射性リガンド前駆体（１０ｍｇ）溶液を１０
％Ｐｄ／Ｃ（９．８ｍｇ）を含有する反応容器へ移した。反応容器を凍結−融解
−排気サイクルによって排気および脱気し、次いでトリチウムガスに曝した（１
０．１ Ｃｉ）。４時間後、この混合物をセライトで濾過し、蒸発させて残渣を
アセトニトリルに溶かした。この溶液の一部（０．８ｍＬ、２６．６ｍＣｉ）を
ＨＰＬＣ(Dynamax C8、アセトニトリル：０．１ＴＦＡ ４：１からアセトニト
リル：０．１ＴＦＡ ９：１勾配２５分、２３５ｎｍ）により精製した。純粋物
質を含有する画分を合して窒素下で蒸発させた。残渣をアセトニトリルに溶かし
て標題化合物の溶液を得た（８２．０ Ｃｉ／ミリモル、放射化学的純度９９％
）。
【００５２】 上記の放射性リガンドは、以下に記載する結合アッセイにおいて、トランスフ
ェクションアッセイで活性のある化合物もまたＰＰＡＲアルファのリガンドであ
ることを示すのに用いた。
【００５３】非放射性リガンド ２−（４−（２−（１−ヘプチル−３−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイ
ド）エチル）フェノキシ）−２−メチルブタノン酸 無水ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中、放射性リガンド前駆体（１０ｍｇ）溶液を１０
％Ｐｄ／Ｃ（９．８ｍｇ）を含有する反応容器へ移した。反応容器を凍結−融解
−排気サイクルによって排気および脱気し、次いで水素ガスに曝した。４時間後
、この混合物をセライトで濾過して蒸発させた。残渣を２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ
ｌ２を溶出剤として用いるクロマトグラフィーにより精製してゴム質を得た（７
ｍｇ）。
【００５４】中間体１８ ｔ−ブチル−２−［４−（２−（２−（４−モルホリニルフェニル）−１−オク
ソエチル）アミノエチル）フェニルチオ］−２−メチルプロピオネート ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中、中間体４（３．５４ｇ、１２ミリモル）およ
び（４−モルホリニルフェニル）酢酸（３．１ｇ，１４ミリモル）溶液に１−（
３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（２
．７ｇ；１４ミリモル）を加えた。この混合物を２３℃で４時間攪拌した。ＣＨ ２ Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈した後、この溶液を水（１００ｍＬ）で２回洗浄
し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
により精製して淡黄褐色の固体を得た（４．５ｇ；７５％）。 質量スペクトル(ES＋)499.1 (MH＋, 60%), 521.1 (M+Na＋, 100%); 1H-NMR (CDC
l3) δ 7.36 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.05(d, 2H, J=8.6 Hz), 6.99(d, 2H, J=7.9
Hz), 6.84 (d, 2H, J=8.5 Hz), 5.36 (br s, 1H), 3.87 (t, 4H, J=4.8 Hz), 3.
45 (s, 2H), 3.42 (q, 2H, J=6.4 Hz), 3.15 (t, 4H, J=4.8 Hz), 2.72 (t, 2H,
J=7.0 Hz), 1.42 (s, 15H)。
【００５５】中間体１９ ｔ−ブチル２−（４−（２−（１（２−（４−モルホリノフェニル）エチル）−
３−シクロヘキシルウレイド）エチル）フェニルチオ）−２−メチルプロピオネ
ート ０℃の中間体１８（３．８８ｇ、７．７８ミリモル）ＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液
に、ＴＨＦ中の１Ｍ ＢＨ３ＴＨＦ複合体（５４．４ｍＬ；５４．４ミリモル）
を加えた。この溶液を、ゆっくりと２３℃まで温めながら５時間攪拌した。０℃
まで冷却した後、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を滴下し、溶液を濃縮乾固した。得られ
た油状物質を、シクロヘキシルイソシアネート４ｍＬ（過剰）存在下でｎ−ブタ
ノール（５０ｍＬ）で３０分間還流した。冷却および濃縮し、粗生成物をヘキサ
ン中２０％〜８０％ＥｔＯＡｃを溶出剤として用いるシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより精製して無色で粘性のある油状物質を得た（２．８ｇ；６０％）。 質量スペクトル(ES＋)610.1 (MH＋, 60%), 632.1 (M+Na＋, 50%); 1H-NMR (d6-D
MSO) δ 7.33 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.18 (d, 2H, J=7.9 Hz), 7.02 (d, 2H, J=8
.6 Hz), 6.82 (d, 2H, J=8.6 Hz), 5.63 (d, 1H, J=7.8 Hz), 3.69 (t, 4H, J=4
.5 Hz), 3.4-3.2 (m, 5H + 水ピーク), 3.00 (t, 4H, J=4.5 Hz), 2.69 (t, 2H,
J=7.2 Hz), 2.57 (t, 2H, J=7.2 Hz), 1.65 (m, 4H), 1.53 (d, 1H, J=12.7 Hz
), 1.32 (s, 9H), 1.3 (s, 9H), 1.2-1.0 (m, 5H)。
【００５６】例４ ２−（４−（２−（１−（２−（４−モルホリノフェニル）エチル）−３−シク
ロヘキシルウレイド）エチル）フェニルチオ）−２−メチルプロピオン酸 ０℃のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中、中間体１９（２．７５ｇ、４．５ミリモ
ル）溶液に、ＴＦＡ：ＣＨ２Ｃｌ２ １：１ ６０ｍＬを加えた。溶液を６０分
間攪拌し、次いで２３℃まで温めてさらに６０分間攪拌した。濃縮乾固した後、
ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中の溶液としての粗生成物を、ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ溶
液でｐＨ＝〜７まで中和した。二相性の混合物を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で
洗浄し、合した有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２で、
次いでＣＨ２Ｃｌ２中１〜２０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフ
ィーで栗色の油状物質を得た。次ぎにほぼ脱色したＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２
１：１中１０％ＭｅＯＨを用いてシリカゲルショートプラグに通し、淡黄褐色の
泡沫固体を得た（２．０５ｇ；８２％）。 質量スペクトル(ES＋)554.1 (MH＋,100%), 576.1 (M+Na＋, 90%); 1H-NMR (d6-D
MSO) δ 7.33 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.18 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.04 (d, 2H, J=8
.6 Hz), 6.82 (d, 2H, J=8.2 Hz), 5.63 (d, 1H, J=7.7 Hz), 3.7 (t, 4H, J=4.
7 Hz), 3.3 (t, 2H, J=7.6 Hz), 3.23 (t, 2H, J=7.5 Hz), 3.00 (t, 4H, J=4.6
Hz), 2.69 (t, 2H, J=7.5 Hz), 2.58 (t, 2H, J=7.4 Hz), 1.66 (m, 4H), 1.54
(d, 1H, J=12.7 Hz), 1.31 (s, 6H), 1.2-1.0 (m, 5H)。
【００５７】中間体２０ ｔ−ブチルＮ−ヘプタノイル−２−（４−（２−アミノエチル）フェニルチオ）
−２−メチルプロピオネート ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中、中間体４（２９７ｍｇ；１．００６ミリモル）お
よびヘプタノン酸（１９６ｍｇ；１．５１ミリモル）溶液を、ＨＯＢＴｏＨ２Ｏ
（７７ｍｇ；０．５ミリモル）およびジイソプロピルカルボジイミド（２５３ｍ
ｇ；２．０１２ミリモル）で処理し、得られた溶液を２３℃で１５時間攪拌した
。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、有
機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）て蒸発させた。残渣を２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサ
ンを溶出剤として用いるクロマトグラフィーにより精製してゴム質を得た（２４
１ｍｇ）。1 H-NMR (CDCl3) δ 7.37 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.07 (d, 2H, J=8.0 Hz), 5.35 (
br s, 1H), 3.44 (m, 2H), 2.75 (t, 2H, J=7.0 Hz), 2.28 (t, 1H, J=7.5 Hz),
2.05 (t, 2H, J=7.7 Hz), 1.47-1.59 (m, 3H), 1.35 (m, 13H), 1.19 (m, 6H),
0.8 (m, 3H)。
【００５８】中間体２１ ｔ−ブチル２−（４−（２−（１−ヘプチル−３−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）ウレイド）エチル）フェニルチオ）−２−プロピオン酸メチル ＴＨＦ（５ｍＬ）中、中間体２０（２４１ｍｇ；０．５９２ミリモル）溶液を
、ＴＨＦ中ボラン１Ｍ溶液（４ｍＬ；４ミリモル）で処理し、この混合物を２３
℃で１５時間放置した。過剰なボランをメタノールを注意深く加えて破壊し、得
られた溶液を３０分間還流加熱した。溶媒を蒸発させて残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５
ｍＬ）に溶かし、２，４−ジフルオロフェニルイソシアネート（１８４ｍｇ；１
．１８４ミリモル）で処理し、２３℃で１５時間放置した。混合物を２Ｎ ＨＣ
ｌで洗浄し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ
−ヘキサンを溶出剤として用いるクロマトグラフィーにより精製して油状物質を
得た（２７０ｍｇ）。1 H-NMR (CDCl3) δ 8.03 (m, 1H), 7.44 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.18 (d, 2H, J=7
.8 Hz), 6.83 (m, 2H), 6.34 (br s, 1H), 3.52 (t, 2H, J=7.5 Hz), 3.19 (t,
2H, J=7.8 Hz), 2.92 (t, 2H, J=7.5 Hz), 1.59 (m, 2H), 1.41 (m, 13H), 1.3
(m, 9H), 0.88 (m, 3H)。
【００５９】例５ ２−（４−（２−（１−ヘプチル−３−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイ
ド）エチル）フェニルチオ）−２−メチルプロピオン酸 ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中、中間体２１（２７０ｍｇ；０．５０６ミリモル）
溶液およびＴＦＡ（３ｍＬ）を２３℃で４時間放置した。溶媒を蒸発させて半固
体を得た（２４０ｍｇ）。1 H-NMR (CDCl3) δ 7.99 (m, 1H), 7.45 (d, 2H, J=7.8 Hz), 7.20 (d, 2H, J=8
.1 Hz), 6.82 (m, 2H), 6.34 (br s, 1H), 3.53 (t, 2H, J=7.5 Hz), 3.16 (t,
2H, J=7.6 Hz), 2.92 (t, 2H, J=7.4 Hz), 2.20 (br, 2H), 1.85 (br, 2H), 1.7
5-1.52 (m, 4H), 1.42 (s, 6H), 1.45-1.15 (m, 11H), 0.87 (t, 3H, J=6.8 Hz)
。
【００６０】結合アッセイ： ｈＰＰＡＲαのリガンド結合ドメインに関する細菌発現プラスミドを作出する
ため、ヒンジをコードするｃＤＮＡおよびｈＰＰＡＲαリガンド結合ドメイン（
アミノ酸１６７〜４６８）をポリメラーゼ連鎖反応により増幅させ、増幅産物を
ｐＧＥＸ−２Ｔプラスミド(Pharmacia）のフレーム内に挿入した。ｈＰＰＡＲα
の増幅領域を配列確認した。 ＢＬ２１（ＤＥ３）ｐｌｙｓＳ細胞内でＧＳＴ−
ｈＰＰＡＲαを発現させ、細菌溶解バッファー（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ８．
０、２５０ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ、１％ＴｏｒｉｔｏｎＸ−１００）中
で細胞を凍結−融解した後、４０，０００ｘｇで３０分間遠心分離して抽出物を
調製した。この細菌抽出物にグリセロールを加えて最終濃度１０％とした。細菌
抽出物を１０％グリセロールを含有する細菌溶解バッファーで十分に透析した。
結合アッセイ物には、１０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、５０ｍＭ ＫＣｌ、
１０ｍＭ ＤＴＴを含有するバッファー中に、細菌抽出物（ＧＳＴ−ｈＰＰＡＲ
αを含む）５０μｇ、放射性リガンド６０ｎＭ、および１０μＭ非放射性リガン
ド（または比較例）かビヒクル単独（最終濃度０．１％ＤＭＳＯ）かのいずれか
を含んだ。結合反応物を４℃で２〜３時間インキュベートした。結合型の放射能
は１ｍｌ セファデックス(Sephadex)Ｇ−２５タンパク質脱塩カラム(Boehringe
r Mannheim)で溶出することによって遊離の放射能から分離した。結合型の放射
能はカラムのボイド容量に溶出したが、これを液体シンチレーション測定によっ
て定量した。
【００６１】結果 （データは３反復で実施したアッセイの平均値をｄｐｍで表したもの） 競合なし １４００００＋１０μＭ非放射性リガンド ２５０００ 特異的結合 １１５０００
【００６２】トランスフェクションアッセイ プラスミド：ＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲαキメラおよびＵＡＳ−ｔｋ−ＳＰＡＰリポ
ーター ＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲαおよびＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲガンマ発現構築体
は翻訳開始配列、およびｐＳＧ５発現ベクター(Stratagene）内の酵母(S.crevis
iae)転写因子ＧＡＬ４のアミノ酸１〜１４７と融合させた糖質コルチコイド受容
体アミノ酸１〜７６を含む。ｈＰＰＡＲαのアミノ酸１６７〜４６８またはｈＰ
ＰＡＲγのアミノ酸１９５〜４７５を、ｖｅｎｔポリメラーゼ(New England Bio
labs)を用いるポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって増幅させ、ＧＡＬ４配
列のＣ末端に挿入した。ＵＡＳ−ｔｋ−ＳＰＡＰリポーターにはｐＧ１２−ｔｋ
−ＳＰＡＰ(Berger et al, 1988)に挿入された５コピーのＧＡＬ４結合部位が含
まれる。
【００６３】トランスフェクションアッセイ：ＳＰＡＰリポーター トランスフェクション前１６〜２４時間、ＣＶ−１細胞を、９６ウェルプレー
ト(Costar)中、２．４ｘ１０４細胞／ウェルの密度で、１０％脱脂ウシ胎児血清
を添加したＤＭＥ培地に置いた。一般に、リポータープラスミド８．０ｎｇ、β
−ガラクトシダーゼ発現ベクター（ｐＣＨ１１０、Pharamacia）２５．０ｎｇ、
およびＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲαまたはＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲγ発現ベクター２．
０ｎｇを、キャリアＤＮＡ(pBluespcript, Stratagene)と混合して、ｏｐｔｉＭ
ＥＭ Ｉ培地(Life Technologies)１０ｍｌ中、ＤＮＡ総量８０ｎｇ／ウェルと
した。次にこれに９．３ｍｌｏｐｔｉＭＥＭ Ｉ培地およびリポフェクタミン(L
IPOFECTAMINE)（商標）( Life Technologies)０．７ｍｌを含む第２の混合物を
加えた。３０分後、さらなるｏｐｔｉＭＥＭ Ｉ培地８０ｍｌを加え、次ぎに合
した混合物を細胞に用いた。１６時間後、培地を１０％熱不活化脱脂ウシ胎児血
清および濃度１０−５Ｍの試験化合物を添加したＤＭＥ培地と交換した。２４時
間インキュベートした後、ＳＰＡＰ活性およびβガラクトシダーゼ活性を、培地
に基質混合物２００ｍｌ（１６ｍＭ ｏ−ニトロフェニル β−Ｄ−ガラクトピ
ラノシド(Sigma)、１２０ｎＭフルオレセインジホスフェート（Molecular Probe
s）、０．１６％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、１６０ｍＭジエタノールアミンｐＨ
９、４４．８ｍＭ ＮａＣｌ、および０．８ｍＭ ＭｇＣｌ２）を直接加えて測
定した。あるいは、アルカリ性ホスファターゼおよびβ−ガラクトシダーゼ活性
を標準的なプロトコールを用いて個別に測定した。要するに、０．５％Ｔｒｉｔ
ｏｎＸ−１００ ２５ｍｌを上清に加えて細胞を溶解した。４０ｍｌの細胞溶解
液に、β−ガラクトシダーゼ基質試薬２００ｍｌ（３６ｍＭ ｏ−ニトロフェニ
ルβ−Ｄ−ガラクトピラノシド、１．２５ｍＭ ＭｇＣｌ２、２．８ｍＭ Ｎａ
Ｃｌ、４．４Ｍ β−メルカプトエタノール）、またはアルカリ性ホスファター
ゼ基質試薬２００ｍｌ（２．５ｍＭ ｐ−ニトロフェニルホスフェート、０．５
ｍＭ ＭｇＣｌ２、２８ｍＭ ＮａＣｌ、１Ｍ ジエタノールアミン ｐＨ９．
８５）を加えて１時間インキュベートした。アルカリ性ホスファターゼ活性を、
対照化合物ＢＲＬ４９６５３で得られた最大誘導パーセントをトランスフェクシ
ョン効率の内部対照標準として働くβ−ガラクトシダーゼ活性に対して標準化し
たものとして表した。 参考文献；例えば、Berger, J., et al., (1988), Gene 66, 1-10を参照。
【００６４】 ５つの例のそれぞれが濃度１０−５Ｍ以下でｈＰＰＡＲαの５０％活性を示し
た。これら５つの例ではまた、上記の説明のように活性比が少なくとも１０であ
るように、ＰＰＡＲγに優先してＰＰＡＲαを選択的に活性化する。例１、２お
よび３は活性比が１００を上回った。
【００６５】 以下の齧歯類データは例５を用いて作成した。本実験の目的はＰＰＡＲαアク
チベーターが肥満および異常脂肪血症の治療に有効なことを証明することである
。
【００６６】異常脂肪血症の食餌誘発モデル Ｚｕｃｋｅｒ ｌｅａｎ雄ラットおよびＺｕｃｋｅｒ ｆａ／ｆａ雌ラットを
、３つの治療群に無作為化した。この無作為化はＴＫＥＬＡＤ高脂肪食餌療法を
３ヶ月行った後の血清トリグリセリド濃度を基にした。例５または好適なビヒク
ルの口腔胃管栄養による投与を高脂肪摂取の４ヶ月後に開始した。血漿グルコー
ス、乳酸、血清インスリンおよび脂質濃度を治療開始後７日目からはじめて４８
日目まで毎週入手した。各治療群からの代謝データを毎週回収した。ボディマス
組成のデクサスキャン測定は高脂肪食の４ヶ月後に得、ベースラインとして用い
た。治療によるボディマス組成の変化は本研究の終了時に反復測定して決定した
。
【００６７】 治療群Ａ：１日に２回（午前８時と午後４時頃）ビヒクルを投与した。 治療群Ｂ：１日に２回例５（０．１ｍｇ／ｋｇ）を投与した。 治療群Ｃ：１日に２回例５（０．３ｍｇ／ｋｇ）を投与した。
【００６８】 結果は以下の２つの表に要約される。
【００６９】
【表１】
【００７０】
【表２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06 3/10 3/10 9/10 １０１ 9/10 １０１ 17/06 17/06 25/28 25/28 29/00 29/00 35/00 35/00 Ｃ０７Ｄ 295/12 Ｃ０７Ｄ 295/12 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人 Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓ ｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇ ｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａ ｉｎ (71)出願人 ザ、ユニバーシティ、オブ、サウス、カロ ライナ ＴＨＥ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＯＦ Ｓ ＯＵＴＨ ＣＡＲＯＬＩＮＡ アメリカ合衆国サウスカロライナ州、コロ ンビア、スイート、501、バーンズ、ビル ディング、オフィス、オブ、テクノロジ ー、トランスファー (72)発明者 ピーター、ジョナサン、ブラウン アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ、グラクソ、ウェル カム、インコーポレッド内 (72)発明者 ジェームス、ムード、チャップマン アメリカ合衆国サウスカロライナ州、コロ ンビア、ユニバーシティ、オブ、サウス、 カロライナ、カレッジ、オブ、ファーマシ ー、デパートメント、オブ、ベーシック、 ファーマスーティカル、サイエンシーズ内 (72)発明者 ジェフリー、アラン、オプリンガー アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ、グラクソ、ウェル カム、インコーポレッド内 (72)発明者 ラドウィッグ、ウィリアム、スチュアート アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ、グラクソ、ウェル カム、インコーポレッド内 (72)発明者 ティモシー、マーク、ウィルソン アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ、グラクソ、ウェル カム、インコーポレッド内 (72)発明者 ゼンドン、ウー アメリカ合衆国ペンシルバニア州、マルバ ーン、ホワイトウッド、レーン、24 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 BC73 MA01 MA02 MA13 MA17 MA22 MA23 MA24 MA28 MA31 MA35 MA36 MA37 MA41 MA43 MA52 MA57 MA60 NA14 ZA16 ZA45 ZA66 ZA70 ZA89 ZB11 ZB26 ZC33 ZC35 ZC41 ZC75 4C206 AA01 AA02 AA03 JA34 KA01 MA01 MA02 MA04 MA14 MA33 MA37 MA42 MA43 MA48 MA55 MA56 MA57 MA61 MA63 MA72 MA77 MA80 MA83 MA86 NA14 ZA16 ZA45 ZA66 ZA70 ZA89 ZB11 ZB26 ZC33 ZC35 ZC41 ZC75 4H006 AA01 AA03 AB20 AB21 AB23 AB27 TA04 TB53 TC31

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下式（１）の化合物、またはそのエステル、塩もしくは生理学上機能的な誘導
    体。 【化１】 ［式中、ｍは０〜２０であり、Ｒ６は水素および下式からなる群から選択され、 【化２】 かつＲ８は下式からなる群から選択される 【化３】 ｛式中、ｙは０、１、または２であり、ａｌｋは各々独立に、水素または１〜６
    個の炭素原子を含有するアルキル基であり、Ｒ基は各々独立に、水素、ハロゲン
    、シアノ、−ＮＯ２、フェニル、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖もしくは分
    枝鎖アルキルまたはフルオロアルキルであり、それは窒素、酸素または硫黄のよ
    うなヘテロ原子を含有してもよいし、かつケトンまたはエステル、３〜７個の炭
    素原子を含有するシクロアルキルのような官能基を含有してもよく、または隣接
    する炭素原子と結合した２つのＲ基は、それらが結合している炭素原子とともに
    、脂肪環族もしくは芳香環または多環構造系を形成していてもよく、そこで各々
    示された環は水素ではないａｌｋ基もしくはＲ基をわずか３つしか持たない｝］
  2. 【請求項２】 ＰＰＡＲαのアクチベーターである、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 ＰＰＡＲαの選択的アクチベーターである、請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 各Ｒ６および各Ｒ８は、水素以外のＲ基がわずか２つしかなく、ａｌｋ基がわ
    ずか２つしか持たない、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ｙが０であり、ｍが０〜６であり、かつ各ａｌｋおよび各Ｒ基が水素である、
    請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 ２−（４−（２−（１−（４−ビフェニルエチル）−３−シクロヘキシルウレ
    イド）エチル）フェニルチオ）−２−メチルプロピオン酸、 ２−（４−（２−（１−（２−（４−モルホリノフェニル）エチル）−３−シ
    クロヘキシルウレイド）エチル）フェニルチオ）−２−メチルプロピオン酸、 ２−（４−（２−（１−（シクロヘキサンブチル）−３−シクロヘキシルウレ
    イド）エチル）フェニルチオ）−２−メチルプロピオン酸、 ２−（４−（２−（１−ヘプチル−３−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレ
    イド）エチル）フェニルチオ）−２−メチルプロピオン酸、 ２−（４−（２−（１−（２−クロロ−４−（２−トリフルオロメチルフェニ
    ル）フェニルメチル）−３−（シクロヘキシル）ウレイド）エチル）フェニルチ
    オ）−２−メチルプロピオン酸 、またはそのエステル、塩もしくは生理学上機能的な誘導体である、請求項１〜
    ４のいずれか一項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 ２−（４−（２−（１−（４−ビフェニルエチル）−３−シクロヘキシルウレ
    イド）エチル）フェニルチオ）−２−メチルプロピオン酸、 ２−（４−（２−（１−（２−（４−モルホリノフェニル）エチル）−３−シ
    クロヘキシルウレイド）エチル）フェニルチオ）−２−メチルプロピオン酸、 ２−（４−（２−（１−（シクロヘキサンブチル）−３−シクロヘキシルウレ
    イド）エチル）フェニルチオ）−２−メチルプロピオン酸、 またはそのエステル、塩もしくは生理学上機能的な誘導体である、請求項１〜５
    のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 治療に用いる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物を含んでなる、医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含んでなる、肥
    満または異常脂質血症を治療する方法。
  11. 【請求項１１】 該化合物がＲＸＲリガンドと同時に投与される、請求項１０に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物を有効量投与することを含んでな
    る、ＰＰＡＲαにより媒介される疾患、危険因子または病状を治療する方法。
  13. 【請求項１３】 前記疾患、危険因子または病状がアルツハイマー病、肥満、異常脂質血症、ア
    テローム性動脈硬化症、または糖尿病であるか、またはそれに関連している、請
    求項１２に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 ＰＰＡＲαにより媒介される疾患、危険因子または病状を治療する薬剤を製造
    するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  15. 【請求項１５】 前記疾患、危険因子または病状がアルツハイマー病、肥満、異常脂質血症、ア
    テローム性動脈硬化症、または糖尿病であるか、またはそれに関連している、請
    求項１４に記載の使用。
  16. 【請求項１６】 肥満または異常脂質血症を治療する薬剤を製造するための、請求項１〜７のい
    ずれか一項に記載の化合物の使用。
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