JP2007246474A - ベンゼン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
このような背景を受け、近年PPARαアゴニストに関して種々のカルボン酸誘導体が報告されている。例えば、特許文献[国際公開番号WO00/23407]及び非特許文献[J.Med.Chem.,42,3785(1999)及びBioorg.Med.Chem.Lett.,11,1225(2001)]には(フェニルチオ)酢酸誘導体が、特許文献[国際公開番号WO00/75103]及び非特許文献[Bioorg.Med.Chem.Lett.,12,333(2002)]には3−フェニルプロピオン酸誘導体が、特許文献[国際公開番号WO02/38553]及び非特許文献[J.Med.Chem.,46,5121(2003)]にはフェノキシ酢酸誘導体が、特許文献[国際公開番号WO02/28821]にはフェノキシ酢酸誘導体が、特許文献[国際公開番号WO96/15784]及び非特許文献[Am.J.Physiol.,283(3,Pt.2),H949(2002)]には2,2−ジクロロアルカンカルボン酸誘導体が、特許文献[国際公開番号WO01/90087]には1,3−ジオキサン−2−カルボン酸誘導体が、特許文献[国際公開番号WO02/096894]にはフェノキシ酢酸誘導体が報告されているが、いずれの化合物も、高脂血症の予防及び/又は治療薬として十分とは言えず、医薬品として満足出来るものではない。
すなわち、本発明の要旨は以下の通りである。
(1)一般式(I)
R1及びR2は同一又は異なって、水素原子、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキルオキシ基、ハロアルキルオキシ基、シアノ基、ニトロ基を;
R3及びR4は同一又は異なって、水素原子又はアルキル基を示し、又はR3及びR4は互いに結合してシクロアルキル基を形成し;
R5は水素原子又はアルキル基を;
R6は水素原子又はアルキル基を;
R7はアルキル基、ハロアルキル基又はアリール基を;
Qは酸素原子又は硫黄原子を示す。なお、前記基のうち、アルキル基、アリール基は、それぞれ置換基を有していてもよい。}を示し;
Yは酸素原子、硫黄原子、−NR8−、−CONR8−、−NR8CO−又はNHCONR8−(式中、R8は水素原子、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールオキシアルキル基又はヘテロアリールアルキル基を示す。)を;
Zはアリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基又はシクロアルキル基を示す。
なお、前記基のうち、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールオキシアルキル基又はヘテロアリールアルキル基は、それぞれ置換基を有していてもよい。〕で表されるベンゼン誘導体若しくはその薬剤上許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
[製造方法1]
一般式(II−1)で表されるアルコールと一般式(III−1)で表される脱離基を有するアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルを塩基の存在下にて反応させることで、一般式(I−1)で表されるエーテル化合物を得ることができる(工程1)。又は、アルキル鎖上に脱離基を有する一般式(II−2)で表される化合物を塩基の存在下、一般式(III−2)で表されるアルコール誘導体と反応させることで、一般式(I−1)で表されるエーテル化合物を得ることができる(工程2)。さらに本化合物を脱エステル化してカルボン酸体(I−2)へと変換することができる(工程3)。なお、原料化合物である化合物(II−1)、化合物(II−2)、化合物(III−1)又は化合物(III−2)は、通常、公知の方法により容易に合成される。
工程1及び工程2は、通常、塩基存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第3級ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどの水酸化アルカリ金属、水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの金属水素化物、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、4−ジメチルアミノピリジン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンなどのアミン類などが用いられる。塩基の使用量は、化合物(II−1)又は化合物(II−2)に対し、好ましくは1〜5モル当量である。反応温度は、通常、−50〜200℃、好適には−10〜100℃にて実施することができる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリドンなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
[製造方法2]
一般式(II−1)で表されるアルコールと一般式(III−3)で表されるアリールアルコール又はヘテロアリールアルコールをホスフィン類及びアゾジカルボン酸誘導体の存在下にて反応させることで、一般式(I−3)で表されるエーテル化合物を得ることができる(工程4)。さらに本化合物を脱エステル化してカルボン酸体(I−4)へと変換することができる(工程5)。なお、原料化合物である化合物(II−1)及び化合物(III−3)は、通常、公知の方法により容易に合成される。
工程4は、通常、ホスフィン類及びアゾジカルボン酸誘導体の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。ホスフィン類としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどが、アゾジカルボン酸誘導体としては、例えばアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボニルジピペラジンなどが用いられる。ホスフィン類及びアゾジカルボン酸誘導体の使用量は、化合物(II−1)に対し、好ましくは1〜5モル当量である。反応温度は、通常、−50〜150℃、好適には−10〜100℃にて実施することができる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
[製造方法3]
一般式(II−3)で表される第1級アミン(例えば、特許文献WO03074495に記載される方法に従い合成される)と一般式(III−1)で表される脱離基を有するアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルを塩基の存在下にて反応させることで、一般式(I−5)で表される第2級アミン化合物を得ることができる(工程6)。さらに本化合物を脱エステル化してカルボン酸体(I−6)へと変換することができる(工程7)。なお、原料化合物である化合物(III−1)は、通常、公知の方法により容易に合成される。
工程6は、工程1と同様の方法にて実施することができる。
[製造方法4]
製造方法3で合成される一般式(I−5)で表される第2級アミンと一般式(III−4)で表される脱離基を有するアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールオキシアルキル又はヘテロアリールアルキルを塩基の存在下にて反応させることで、一般式(I−7)で表される第3級アミン化合物を得ることができる(工程8)。もしくは、一般式(III−5)で表されるケトン化合物を反応させたのちに、還元反応に付すことにより、一般式(I−7)で表される第3級アミン化合物を得ることができる(工程9)。さらに本化合物を脱エステル化してカルボン酸体(I−8)へと変換することができる(工程10)。なお、原料化合物である化合物(III−4)又は化合物(III−5)は、通常、公知の方法により容易に合成される。
工程8は、工程1と同様の方法にて実施することができる。
[製造方法5]
製造方法1〜3で得られる一般式(I)のZがアリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基であり、そのアリール基又はヘテロアリール基の環上にハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの脱離基を有する化合物[一般式(I−9)で表される]と一般式(III−6)で表されるホウ素化合物又は一般式(III−7)で表されるスズ化合物を金属触媒の存在下にて反応させることで、一般式(I−10)で表されるアリール基又はヘテロアリール基を導入した化合物を得ることができる(工程11)。さらに本化合物を脱エステル化してカルボン酸体(I−11)へと変換することができる(工程12)。なお、原料化合物である化合物(III−6)又は(III−7)は、通常、公知の方法により容易に合成される。
工程11は、通常、金属触媒の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。この際、塩基を添加してもよい。金属触媒としては、例えば0価のパラジウム、2価のパラジウム、0価のニッケルなどが挙げられる。ここで、0価のパラジウム触媒としては、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムなどが、2価のパラジウム触媒としては、例えば酢酸パラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムなどが、0価のニッケル触媒としては、例えば1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンニッケルなどが挙げられる。トリフェニルホスフィン、トリス(o−トリル)ホスフィンなどの単座配位子、ジフェニルホスフィノプロパン、ジフェニルホスフィノブタンなどの二座配位子などを加えてもよい。塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、リン酸三カリウムなどのアルカリ金属リン酸塩などが挙げられる。ただし、R15−Sn(R17)3(III−7)との反応の場合には塩基を用いる必要はない。金属触媒の使用量は、化合物(I−9)に対し、例えば0.01〜1モル当量、好ましくは0.05〜0.5モル当量である。塩基の使用量は、化合物(I−9)に対し、例えば1〜20モル当量、好ましくは1〜10モル当量である。反応温度は、通常、0℃から溶媒の還流温度にて実施することができる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリドンなどのアミド類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、水などが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。R15−Sn(R17)3(III−7)との反応の場合には、非水系の溶媒中で行うのが好ましい。R15−B(OR16)3(III−6)又はR15−Sn(R17)3(III−7)の使用量は、化合物(I−9)に対し、例えば1〜5モル当量、好ましくは1〜3モル当量である。
[製造方法6]
一般式(I−9)で表される脱離基を有する化合物と一般式(III−8)で表されるアミン化合物を金属触媒及び塩基の存在下にて反応させることで、一般式(I−12)で表されるアミノ基を導入した化合物を得ることができる(工程13)。さらに本化合物を脱エステル化してカルボン酸体(I−13)へと変換することができる(工程14)。なお、原料化合物である化合物(III−8)は、通常、公知の方法により容易に合成される。
工程13は、非特許文献[J.Org.Chem.,65,1158(2000)]等に記載の方法を参考にして、アミノ化反応を行うことにより、一般式(I−12)で表されるアミン化合物を得ることができる。通常、金属触媒、金属配位子及び塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。金属触媒としては、例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、酢酸パラジウムなどが挙げられる。金属配位子をしては例えば2−(ジ−tert−ブチルフォスフィノ)ビフェニルなどが挙げられる。塩基としては、例えば炭酸セシウム、リン酸三カリウム、ナトリウム第3級ブトキシドなどが挙げられる。金属触媒の使用量は、化合物(I−9)に対し、例えば0.01〜1モル当量、好ましくは0.05〜0.5モル当量である。塩基の使用量は、化合物(I−9)に対し、例えば1〜5モル当量、好ましくは1〜2モル当量である。反応温度は、通常、0℃から溶媒の還流温度にて実施することができる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、メタノール、エタノールなどのアルコール類などが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。R18(R19)NH(III−8)の使用量は、化合物(I−9)に対し、例えば1〜5モル当量、好ましくは1〜3モル当量である。
[製造方法7]
一般式(II−4)で表される第1級アミン(例えば、特許文献WO03074495に記載される方法に従い合成される)と一般式(III−1)で表される脱離基を有するアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルを塩基の存在下にて反応させることで、一般式(II−5)で表される第2級アミン化合物を得ることができる(工程15)。本化合物と一般式(III−4)で表される脱離基を有するアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールオキシアルキル又はヘテロアリールアルキルを塩基の存在下にて反応させることで、一般式(II−6)で表される第3級アミン化合物を得ることができる(工程16)。もしくは、一般式(III−5)で表されるケトン化合物を反応させたのちに、還元反応に付すことにより、一般式(II−6)で表される第3級アミン化合物を得ることができる(工程17)。本化合物を脱メチル化反応に付すことで、一般式(II−7)で表されるフェノール化合物を得ることができる(工程18)。本化合物を一般式(IV)で表されるα−ハロエステル化合物を塩基の存在下にて反応させることで、一般式(I−7)で表されるエステル化合物を得ることができる(工程19)。最後に、本化合物を脱エステル化してカルボン酸体(I−8)へと変換することができる(工程20)。なお、原料化合物である化合物(III−1)、化合物(III−4)、化合物(III−5)又は化合物(IV)は、通常、公知の方法により容易に合成される。
工程15は、工程1と同様の方法にて実施することができる。
[製造方法8]
製造方法7で得られる化合物(II−6)のZ1の環上にハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの脱離基を有する化合物[一般式(II−8)で表される]と一般式(III−8)で表されるアミン化合物を金属触媒及び塩基の存在下にて反応させることで、一般式(II−9)で表されるアミノ基を導入した化合物を得ることができる(工程21)。本化合物を脱メチル化反応に付すことで、一般式(II−10)で表されるフェノール化合物を得ることができる(工程22)。本化合物を一般式(IV)で表されるα−ハロエステル化合物を塩基の存在下にて反応させることで、一般式(I−14)で表されるエステル化合物を得ることができる(工程23)。最後に、本化合物を脱エステル化してカルボン酸体(I−15)へと変換することができる(工程24)。なお、原料化合物である化合物(III−8)及び化合物(IV)は、通常、公知の方法により容易に合成される。
工程21は、工程13と同様の方法にて実施することができる。
[製造方法9]
一般式(II−11)で表される第1級アミンと一般式(III−1)で表される脱離基を有するアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルを塩基の存在下にて反応させることで、一般式(II−12)で表される第2級アミン化合物を得ることができる(工程25)。本化合物を還元反応に付すことにより、一般式(II−13)で表されるジアミン化合物を得ることができる(工程26)。本化合物と一般式(III−4)で表される脱離基を有するアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールオキシアルキル又はヘテロアリールアルキルを塩基の存在下にて反応させることで、一般式(II−14)で表される第3級アミン化合物を得ることができる(工程27)。本化合物を一般式(V)で表される無水スルホン酸化合物を塩基の存在下にて反応させることで、一般式(I−16)で表されるスルホンアミド化合物を得ることができる(工程28)。なお、原料化合物である化合物(II−11)、化合物(III−1)、化合物(III−4)又は化合物(V)は、通常、公知の方法により容易に合成される。
工程25は、工程1と同様の方法にて実施することができる。
また、このようにして得られる一般式(I)の化合物は必要により塩酸、臭化水素酸等の無機酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金属、ジシクロヘキシルアミン等の有機塩基、リジン、アルギニン等のアミノ酸と処理することによりそれらの塩とすることができる。
2−[4−(2−{(5−エチルピリミジン−2−イル)[(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]アミノ}エチル)フェノキシ]−2−メチルプロピオン酸 塩酸塩
2−(4−{2−[(5−エチルピリミジン−2−イル)アミノ]エチル}フェノキシ)−2−メチルプロピオン酸 tert−ブチルエステル
特許文献WO03074495に記載される方法に従い合成される2−[4−(2−アミノエチル)フェノキシ]−2−メチルプロピオン酸 tert−ブチルエステル3.0g及び2−クロロ−5−エチルピリミジン1.53gにN,N−ジイソプロピルエチルアミン1.38gを加え、130℃で6時間撹拌した。反応液を直接シリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸エチル=2:1)で精製することにより、表題化合物2.7gを無色油状物質として得た。
(実施例1−2)
2−[4−(2−{(5−エチルピリミジン−2−イル)[(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]アミノ}エチル)フェノキシ]−2−メチルプロピオン酸 tert−ブチルエステル
実施例1−1で合成される2−(4−{2−[(5−エチルピリミジン−2−イル)アミノ]エチル}フェノキシ)−2−メチルプロピオン酸 tert−ブチルエステル400mg及び特許文献特願2004−321347号明細書の参考例18で合成される4−(クロロメチル)−1−フェニル−1H−ピラゾール210mgをN,N−ジメチルホルムアミド5.0mLに溶解し、カリウムtert−ブトキシド140mgを添加し、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸エチル=4:1)で精製することにより、表題化合物400mgを無色油状物として得た。
(実施例1−3)
2−[4−(2−{(5−エチルピリミジン−2−イル)[(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]アミノ}エチル)フェノキシ]−2−メチルプロピオン酸 塩酸塩
実施例1−2で得られた2−[4−(2−{(5−エチルピリミジン−2−イル)[(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]アミノ}エチル)フェノキシ]−2−メチルプロピオン酸 tert−ブチルエステル400mgをジクロロメタン4.0mLに溶解し、トリフルオロ酢酸1.0mLを加え室温で20時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した(この時、目的物は酢酸エチル層に抽出されている)。10%クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸エチル=1:1〜0:1)で精製することにより得られる化合物をジエチルエーテルに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチルを作用させることにより表題化合物を得た。
MS:446(M++1)。
2−{[4−(2−{(5−エチルピリミジン−2−イル)[(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]アミノ}エチル)フェニル]チオ}−2−メチルプロピオン酸
MS:502(M++1)。
(4−{2−[{[1−(2−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル}(5−プロピルピリミジン−2−イル)アミノ]エチル}−2−メチルフェノキシ)酢酸
N−{[1−(2−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル}−N−[2−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)エチル]−5−プロピルピリミジン−2−アミン
特許文献WO03074495に記載される方法に従い合成される[2−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)エチル]アミンと2−クロロ−5−プロピルピリミジンを出発原料とし、実施例1−1と同様の方法によりN−[2−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)エチル]−5−プロピルピリミジン−2−アミンを得た。本化合物及び特許文献特願2004−321347号明細書の参考例18と同様の方法により合成される4−(クロロメチル)−1−(2−クロロフェニル)−1H−ピラゾールを出発原料とし、実施例1−2と同様の方法により表題化合物を得た。
(実施例3−2)
4−{2−[{[1−(2−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル}(5−プロピルピリミジン−2−イル)アミノ]エチル}−2−メチルフェノール
実施例3−1で合成されるN−{[1−(2−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル}−N−[2−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)エチル]−5−プロピルピリミジン−2−アミン500mgをジクロロメタン30mLに溶解し、氷冷下、三臭化ホウ素(1mol/L、ジクロロメタン溶液)2.1mLを滴下した。そのまま室温まで昇温し、2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、メタノールを加え再び減圧濃縮した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した(この時、目的物は酢酸エチル層に抽出されている)。10%クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸エチル=2:1)で精製することにより表題化合物320mgを得た。
(実施例3−3)
(4−{2−[{[1−(2−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル}(5−プロピルピリミジン−2−イル)アミノ]エチル}−2−メチルフェノキシ)酢酸
実施例3−2で合成される4−{2−[{[1−(2−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル}(5−プロピルピリミジン−2−イル)アミノ]エチル}−2−メチルフェノール320mg及びブロモ酢酸エチル174mgをN,N−ジメチルホルムアミド2.5mLに溶解し、酢酸セシウム339mgを加え80℃で2時間加熱した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸エチル=3:1)で精製することにより、(4−{2−[{[1−(2−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル}(5−プロピルピリミジン−2−イル)アミノ]エチル}−2−メチルフェノキシ)酢酸 エチルエステル400mgを無色油状物として得た。本化合物400mgをメタノール4mL及びテトラヒドロフラン4mLに溶解し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液2mLを加え室温で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、10%クエン酸水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸エチル=3:1〜0:1)で精製することにより、表題化合物243mgを白色固体として得た。
MS:520(M++1)。
2−[2−フルオロ−4−(2−{{[1−(3−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル}[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}エチル)フェノキシ]ブタン酸
MS:558(M++1)。
1−(4−{[ピリミジン−2−イル({1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)アミノ]メチル}フェノキシ)シクロブタンカルボン酸
MS:524(M++1)。
2−(4−{2−[ヘプチル(4−モルホリン−4−イルピリミジン−2−イル)アミノ]エチル}フェノキシ)−2−メチルプロピオン酸
MS:485(M++1)。
2−(4−{2−[ヘプチル(2−モルホリン−4−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}フェノキシ)−2−メチルプロピオン酸
MS:485(M++1)。
2−(4−{2−[ヘプチル(5−モルホリン−4−イルピリミジン−2−イル)アミノ]エチル}フェノキシ)−2−メチルプロピオン酸
2−(4−{2−[(5−ブロモピリミジン−2−イル)(ヘプチル)アミノ]エチル}フェノキシ)−2−メチルプロピオン酸 tert−ブチルエステル
特許文献WO03074495に記載される方法に従い合成される2−[4−(2−アミノエチル)フェノキシ]−2−メチルプロピオン酸 tert−ブチルエステルと5−ブロモ−2−クロロピリミジンを出発原料とし、実施例1−1と同様の方法により2−(4−{2−[(5−ブロモピリミジン−2−イル)アミノ]エチル}フェノキシ)−2−メチルプロピオン酸 tert−ブチルエステルを得た。本化合物及びヨウ化ヘプチルを出発原料とし、実施例1−2と同様の方法により表題化合物を得た。
2−(4−{2−[ヘプチル(5−モルホリン−4−イルピリミジン−2−イル)アミノ]エチル}フェノキシ)−2−メチルプロピオン酸 tert−ブチルエステル
窒素で置換した20mLねじ口試験管にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム73mg、2−(ジ−tert−ブチルフォスフィノ)ビフェニル47mg及びナトリウムtert−ブトキシド168mgを加え、そこへ実施例8−1で合成される2−(4−{2−[(5−ブロモピリミジン−2−イル)(ヘプチル)アミノ]エチル}フェノキシ)−2−メチルプロピオン酸 tert−ブチルエステル850mgとモルホリン208mgのトルエン(3.0mL)溶液を添加した。ふたを閉め、110℃で4時間撹拌した。室温まで冷却後、そのまま溶液をシリカゲルクロマトグラフィーに充填して精製(溶出溶媒;へキサン:酢酸エチル=4:1)することにより、表題化合物500mgを無色油状物として得た。
2−(4−{2−[ヘプチル(5−モルホリン−4−イルピリミジン−2−イル)アミノ]エチル}フェノキシ)−2−メチルプロピオン酸
実施例8−2で得られた2−(4−{2−[ヘプチル(5−モルホリン−4−イルピリミジン−2−イル)アミノ]エチル}フェノキシ)−2−メチルプロピオン酸 tert−ブチルエステル500mgをジクロロメタン10mLに溶解し、トリフルオロ酢酸2mLを加え室温で20時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した(この時、目的物は酢酸エチル層に抽出されている)。10%クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸エチル=1:1〜0:1)で精製することにより、表題化合物370mgを無色油状物として得た。
MS:485(M++1)。
2−(4−{2−[[5−(ジメチルアミノ)ピリミジン−2−イル](ヘキシル)アミノ]エチル}−2−フルオロフェノキシ)ブタン酸 トリフルオロ酢酸塩
5−ブロモ−N−[2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)エチル]−N−ヘキシルピリミジン−2−アミン
特許文献WO03074495に記載される方法に従い合成される[2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)エチル]アミンと5−ブロモ−2−クロロピリミジンを出発原料とし、実施例1−1と同様の方法により5−ブロモ−N−[2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)エチル]ピリミジン−2−アミンを得た。本化合物及びヨウ化ヘキシルを出発原料とし、実施例1−2と同様の方法により表題化合物を得た。
N2−[2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)エチル]−N2−ヘキシル−N5,N5−ジメチルピリミジン−2,5−ジアミン
実施例9−1で得られた5−ブロモ−N−[2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)エチル]−N−ヘキシルピリミジン−2−アミンとジメチルアミン塩酸塩を出発原料として実施例8−2と同様の操作(溶媒をtert−ブチルアルコールに変更)により表題化合物を得た。
2−(4−{2−[[5−(ジメチルアミノ)ピリミジン−2−イル](ヘキシル)アミノ]エチル}−2−フルオロフェノキシ)ブタン酸
実施例9−2で得られたN2−[2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)エチル]−N2−ヘキシル−N5,N5−ジメチルピリミジン−2,5−ジアミンを出発原料として、実施例3−2と同様の操作を行った後、2−ブロモブタン酸 エチルステルを原料とし、実施例3−3と同様の操作(一当量のトリフルオロ酢酸を添加後に精製)により、表題化合物を得た。
MS:447(M++1)。
(4−{2−[[5−(3−メトキシピロリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル](7−メチルオクチル)アミノ]エチル}−2−メチルフェノキシ)酢酸 トリフルオロ酢酸塩
MS:513(M++1)。
2−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシ]−2−メチルプロピオン酸 tert−ブチルエステル
4−(2−ヒドロキシエチル)フェノール5.0g及び2−ブロモ−2−メチルプロピオン酸 tert−ブチル24.0gをN,N−ジメチルホルムアミド100mLに溶解し、炭酸カリウム20gを加え80℃で5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸エチル=3:1〜1:1)で精製することにより、表題化合物4.8gを無色油状物として得た。
2−(4−{2−[(4’−フルオロビフェニル−4−イル)オキシ]エチル}フェノキシ)−2−メチルプロピオン酸 tert−ブチルエステル
実施例11−1で得られた2−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシ]−2−メチルプロピオン酸 tert−ブチルエステル500mg及び4’−フルオロビフェニル−4−オール420mgをテトラヒドロフラン10mlに溶解し、氷冷下、トリフェニルホスフィン760mg及びジアゾジカルボン酸ジエチル(40%トルエン溶液)1.2gを添加し、その後室温にて一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸エチル=4:1)で精製することにより、標記化合物260mgを無色油状物として得た。
2−(4−{2−[(4’−フルオロビフェニル−4−イル)オキシ]エチル}フェノキシ)−2−メチルプロピオン酸
実施例11−2で得られた2−(4−{2−[(4’−フルオロビフェニル−4−イル)オキシ]エチル}フェノキシ)−2−メチルプロピオン酸 tert−ブチルエステル260mgをジクロロメタン2mLに溶解し、トリフルオロ酢酸2mLを加え室温で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した(この時、目的物は酢酸エチル層に抽出されている)。10%クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸エチル=3:1〜1:1)で精製することにより、表題化合物162mgを白色固体として得た。
[実施例12]
2−[4−(2−{[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]オキシ}エチル)フェノキシ]−2−メチルプロピオン酸
2−(4−{2−[(5−ブロモピリジン−2−イル)オキシ]エチル}フェノキシ)−2−メチルプロピオン酸 tert−ブチルエステル
実施例11−1で得られた2−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシ]−2−メチルプロピオン酸 tert−ブチルエステル及び5−ブロモピリジン−2−オールを出発原料として用い、実施例11−2と同様な操作により表題化合物を得た。
2−[4−(2−{[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]オキシ}エチル)フェノキシ]−2−メチルプロピオン酸 tert−ブチルエステル
実施例12−1で得られた2−(4−{2−[(5−ブロモピリジン−2−イル)オキシ]エチル}フェノキシ)−2−メチルプロピオン酸 tert−ブチルエステル600mg及び4−フルオロフェニルホウ酸231mgをジオキサン8ml及び2mol/L炭酸ナトリウム4mlに溶解し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム80mgを加え4時間還流した。反応液を冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸エチル=10:1〜5:1)で精製することにより、表題化合物500mgを淡黄色油状物として得た。
2−[4−(2−{[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]オキシ}エチル)フェノキシ]−2−メチルプロピオン酸
実施例12−2で得られた2−[4−(2−{[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]オキシ}エチル)フェノキシ]−2−メチルプロピオン酸 tert−ブチルエステルを用い、実施例11−3と同様な操作により表題化合物を得た。
MS:396(M++1)。
2−[4−(2−{[5−(4−クロロフェニル)ピリミジン−2−イル]オキシ}エチル)フェノキシ]−2−メチルプロピオン酸
2−(4−{2−[(5−ブロモピリミジン−2−イル)オキシ]エチル}フェノキシ)−2−メチルプロピオン酸 tert−ブチルエステル
実施例11−1で得られた2−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシ]−2−メチルプロピオン酸 tert−ブチルエステル851mgをN,N−ジメチルホルムアミド10mlに溶解し、室温で5−ブロモ−2−クロロピリミジン587mgとカリウム tert−ブトキシド375mgを加え一夜撹拌した。反応液に水50mLを加えて撹拌したのちに酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸エチル=4:1〜1:1)で精製することにより表題化合物を558mg得た。
2−[4−(2−{[5−(4−クロロフェニル)ピリミジン−2−イル]オキシ}エチル)フェノキシ]−2−メチルプロピオン酸 tert−ブチルエステル
実施例13−1で得られた2−(4−{2−[(5−ブロモピリミジン−2−イル)オキシ]エチル}フェノキシ)−2−メチルプロピオン酸 tert−ブチルエステル326mg及び4−クロロフェニルホウ酸188mgを用い、実施例12−2と同様な操作により表題化合物を321mg得た。
2−[4−(2−{[5−(4−クロロフェニル)ピリミジン−2−イル]オキシ}エチル)フェノキシ]−2−メチルプロピオン酸
実施例13−2で得られた2−[4−(2−{[5−(4−クロロフェニル)ピリミジン−2−イル]オキシ}エチル)フェノキシ]−2−メチルプロピオン酸 tert−ブチルエステル用い、実施例11−3と同様な操作を行うことにより表題化合物を得た。
MS:413(M++1)。
2−メチル−2−{4−[2−({6−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン−3−イル}オキシ)エチル]フェノキシ}プロピオン酸
MS:447(M++1)。
2−メチル−2−[4−(2−{[4’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−3−イル]オキシ}エチル)フェノキシ]プロピオン酸
MS:461(M++1)。
(4−{2−[(4’−フルオロビフェニル−4−イル)オキシ]エチル}フェノキシ)酢酸
MS:367(M++1)。
2−(4−{[(4’−フルオロビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}フェノキシ)−2−メチルプロピオン酸
4−(2―tert−ブトキシ−1,1―ジメチル−2−オキソエトキシ)安息香酸
4−ヒドロキシ安息香酸 メチルエステル3.04g及び2−ブロモ−2−メチルプロピオン酸 tert−ブチル11.08mLをN,N−ジメチルホルムアミド200mLに溶解し、炭酸カリウム11.05gを加え80℃で7時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸エチル=3:1〜1:1)で精製することにより、4−(2−tert−ブトキシ−1,1−ジメチル−2−オキソエトキシ)安息香酸 メチルエステル2.585gを無色油状物として得た。これをメタノール30mLに溶解し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液30mlを加えて室温で一夜撹拌した。メタノールを留去後、残った水溶液をジエチルエーテルで洗浄した後、1mol/L塩酸水で酸性(pH1程度)とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を留去すると白色の固体が得られた。これをヘキサンに懸濁させて洗浄、ろ過後、乾燥して表題化合物を白色固体として2.157g得た。
2−[4−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]−2−メチルプロピオン酸 tert−ブチルエステル
実施例17−1で得られた4−(2―tert−ブトキシ−1,1―ジメチル−2−オキソエトキシ)安息香酸1.682gをテトラヒドロフラン10mLに溶解し、氷冷下ボラン−テトラヒドロフラン錯体溶液(1mol/L,テトラヒドロフラン溶液)12mLを滴下した後、室温で一夜撹拌した。これに氷冷下水を10mLを加えて10分撹拌した後、10%炭酸ナトリウム水溶液100mLを加えて1時間撹拌した。酢酸エチル100mlで抽出後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸エチル=7:3〜1:1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物質として1.447g得た。
2−(4−{[(4’−フルオロビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}フェノキシ)−2−メチルプロピオン酸
実施例17−2で得られた2−[4−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]−2−メチルプロピオン酸 tert−ブチルエステルを用いて実施例11―2、11―3と同様の操作を順次行うことにより表題化合物を得た。
MS:379(M++1)。
2−[4−(2−{(5−エチルピリミジン−2−イル)[(6−フェニルピリジン−3−イル)メチル]アミノ}エチル)フェノキシ]−2−メチルプロピオン酸
MS:497(M++1)。
N−[4−(2−{(5−エチルピリミジン−2−イル)[(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]アミノ}エチル)フェニル]−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド 塩酸塩
N−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−5−エチルピリミジン−2−アミン
4−ニトロフェネチルアミン塩酸塩を出発原料として用い、実施例1−1と同様の方法により得られる5−エチル−N−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]ピリミジン−2−アミン13gをエタノール150mL及びTHF50mLに溶解し、窒素雰囲気下で10%パラジウム炭素(含水)3.5gを加えた。系内を水素で置換し、室温で2時間撹拌した。セライトろ過により触媒を除き、母液を濃縮することにより、表題化合物を得た。
N−[4−(2−{(5−エチルピリミジン−2−イル)[(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]アミノ}エチル)フェニル]−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド 塩酸塩
実施例19−1で得られたN−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−5−エチルピリミジン−2−アミンを出発原料として用い、実施例1−2と同様の方法により得られるN−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−5−エチル−N−[(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]ピリミジン−2−アミン1.3gを塩化メチレン10mLに溶解し、室温にてトリエチルアミン396mgを加えた。氷冷下、無水トリフルオロメタンスルホン酸1.01gを滴下した。そのまま昇温し室温下で一晩撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸エチル=2:1)で精製することにより、無色油状物1.3gを得た。本化合物300mgを4mol/L塩酸−酢酸エチルを作用させることにより表題化合物230mgを得た。
MS:531(M++1)。
N−[4−(2−{(5−エチルピリミジン−2−イル)[(6−フェニルピリジン−3−イル)メチル]アミノ}エチル)フェニル]−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド
MS:556(M++1)。
Claims (1)
- 下記一般式(I)
〔式中、Aは下式
{式中、
R1及びR2は同一又は異なって、水素原子、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキルオキシ基、ハロアルキルオキシ基、シアノ基、ニトロ基を;
R3及びR4は同一又は異なって、水素原子又はアルキル基を示し、又はR3及びR4は互いに結合してシクロアルキル基を形成し;
R5は水素原子又はアルキル基を;
R6は水素原子又はアルキル基を;
R7はアルキル基、ハロアルキル基又はアリール基を;
Qは酸素原子又は硫黄原子を示す。なお、前記基のうち、アルキル基、アリール基は、それぞれ置換基を有していてもよい。}を示し;
Yは酸素原子、硫黄原子、−NR8−、−CONR8−、−NR8CO−又はNHCONR8−(式中、R8は水素原子、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールオキシアルキル基又はヘテロアリールアルキル基を示す。)を;
Zはアリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基又はシクロアルキル基を示す。
なお、前記基のうち、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールオキシアルキル基又はヘテロアリールアルキル基は、それぞれ置換基を有していてもよい。〕で表されるベンゼン誘導体若しくはその薬剤上許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
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